Maternal choline supplementation: A potential prenatal treatment for Down syndrome and

Alzheimer’s disease

Se estima que el síndrome de Down (SD) afecta a ~ 350,000 - 400,000 personas en los Estados
Unidos, con ~ 5,000 bebés nacidos cada año con el trastorno [1-5]. DS es causada por la
triplicación del cromosoma humano 21 (HSA21) y es la principal causa genética de
discapacidad intelectual (ID) [4, 6-8]. DS ha aumentado en prevalencia en los últimos 40 años,
de ~ 1: 1.100 en la década de 1970 a ~ 1: 650 en 2006 [4, 9]. La esperanza de vida de las
personas con SD también ha aumentado sustancialmente en los últimos años, desde ~ 12 años
de edad en la década de 1940, a la sexta y séptima década de la vida en la actualidad [10, 11].
Las personas con SD generalmente exhiben una dificultad intelectual significativa con la
disfunción más pronunciada en el aprendizaje y la memoria dependientes del hipocampo, la
función atencional y el lenguaje y las habilidades de comunicación [12, 13] (ver Marwan y
Edgin, artículo en este número). Se presume que el fenotipo es causado por la sobreexpresión
de> 550 genes y transcripciones de genes putativos que codifican proteínas, que incluyen> 160
transcripciones que codifican proteínas conocidas denominadas "regiones críticas de DS" [14].
Además de la función deteriorada del sistema nervioso central (SNC) durante el desarrollo y la
vida adulta, las personas con síndrome de Down desarrollan patología de la enfermedad de
Alzheimer (EA) a temprana edad media (con frecuencia en la tercera década de la vida),
incluyendo placas amiloides beta (Aβ). ovillos neurofibrilares (NFT), la degeneración de las
neuronas proselínicas basales colinérgicas (CBF) y anomalías endosomales tempranas [15-22].
En consonancia con estos cambios neurodegenerativos, se estima que el 50% -70% de los
individuos con SD mayores de cincuenta años muestran demencia clínica [5, 8, 17], aunque
estos pueden ser subestimados debido a la dificultad para diagnosticar demencia en personas
con DI [23]. Actualmente, no hay intervenciones terapéuticas que eviten o reviertan la ID, el
deterioro cognitivo relacionado con la edad o la patología cerebral en DS.

Murine trisomic models

Los modelos animales de DS brindan la oportunidad de dilucidar los mecanismos neuronales

subyacentes a los déficits cognitivos y neuropatológicos en DS y proporcionar paradigmas
experimentales para probar nuevas terapias (véase Granholm et al., Artículo en este número).
Se han diseñado una variedad de modelos de ratón que recapitulan aspectos de la
neuropatología DS y AD [24-27]. El modelo de ratón trisómico Ts65Dn es uno de los modelos
más ampliamente utilizados de DS y patología similar a AD. Ts65Dn son trisómicos para un
segmento del cromosoma 16 de ratón (MMU16) y el cromosoma 17 de ratón (MMU17),
ortólogos a HSA21. Notablemente, el extremo distal de MMU16 se transloca a <10% del
extremo centromérico de MMU17, creando un pequeño cromosoma de translocación [28-31].
Esta región segmentaria incluye información genómica proximal a la proteína precursora beta
amiloide (App) que se extiende a Myxovirus (virus de influenza) resistencia 1, proteína
inducible por interferón p78 (ratón) (Mx1) y exhibe ~ 55% de conservación genética de genes
codificadores de proteínas conocidos entre MMU16 y HSA21 [14, 30-32]. Es importante
destacar que estos ratones sobreviven hasta la edad adulta y exhiben cambios morfológicos,
bioquímicos y transcripcionales clave similares a los observados en los humanos DS y AD [27,
29-31, 33, 34]. Al igual que los humanos con DS, estos ratones nacen con basal intacta
prosencéfalo de neuronas colinérgicas (BFCN) [29, 35, 36], pero estas neuronas se atrofian a los
6 meses de edad, acompañadas de hipertrofia astrocítica y activación microglial [29, 36-38]. El
circuito colinérgico septohippocampal es particularmente vulnerable tanto en DS como en AD
[29, 36, 39-42] (ver Kelley et al., Artículo en esta edición).

De acuerdo con estos cambios neurodegenerativos, los déficits cognitivos más pronunciados en
humanos con ratones DS y Ts65Dn pertenecen a funciones moduladas por los dos principales
sistemas de proyección del cerebro anterior colinérgico: (a) función de memoria explícita,
modulada por proyecciones que surgen de las neuronas colinérgicas de la medial núcleo
septal / extremidad vertical de la banda diagonal (MSN / VDB) que inervan el hipocampo [36,
43-45] y (b) atención y memoria de trabajo, modulada por proyecciones que surgen de las
neuronas colinérgicas localizadas en el núcleo basal de Meynert (NBM) / substantia innominata
(NBM / SI) que se proyectan a la corteza frontal [46-48]. Al igual que en los humanos con SD, el
funcionamiento cognitivo en ratones Ts65Dn disminuye durante la edad adulta, coincidiendo
con la pérdida del fenotipo BFCN [36, 45, 49]. Usando el modelo de ratón Ts65Dn de DS / AD,
nuestro grupo ha identificado una nueva intervención terapéutica putativa que ofrece una gran
promesa para mejorar el resultado cognitivo y ofrecer neuroprotección al sistema de
proyección colinérgica en DS; es decir, complementa la dieta materna con colina adicional
durante el embarazo y la lactancia

Beneficial effects of increased dietary maternal choline intake

La colina es una molécula compuesta por tres grupos metilo unidos covalentemente al átomo
de nitrógeno de la etanolamina, que sirve como molécula precursora de varios metabolitos [50,
51]. La colina se clasifica como un nutriente esencial, lo que significa que la ingesta dietética de
este nutriente es necesaria para una salud adecuada, aunque es producida hasta cierto punto
por el cuerpo [52, 53]. La colina se distribuye ampliamente en la cadena alimenticia, pero los
productos animales generalmente son una fuente más concentrada que las plantas.

La demanda de colina es extremadamente alta durante el desarrollo prenatal. El suministro de

colina es de particular importancia para el cerebro en desarrollo porque es necesario para la
biosíntesis de la acetilcolina (Ach), un neurotransmisor clave para múltiples funciones
cerebrales, incluida la regulación de la proliferación, diferenciación, migración, maduración,
plasticidad, supervivencia y formación de sinapsis neuronales [54-56] Además, la colina
proporciona un sustrato para la formación de fosfatidilcolina y esfingomielina, elementos clave
de las membranas neuronales [50, 57, 58]. La colina es también la principal fuente dietética de
grupos metilo. Como donante de metilo, la colina juega un papel importante en la regulación
de la expresión génica a través de mecanismos epigenéticos [56, 59-62].

Las recomendaciones dietéticas para la colina se publicaron por primera vez en 1998 por el
Institute of Medicine [63]. El nivel de ingesta recomendado para adultos, 425 y 550 mg / día
para mujeres y hombres, respectivamente, se basó en el nivel estimado de ingesta de colina
necesaria para evitar el daño hepático [63]. Para las mujeres embarazadas, la recomendación
adecuada de ingesta de colina aumentó a 450 mg / día; el aumento de 25 mg / día durante el
embarazo se basó en la acumulación fetal y placentaria de colina derivada principalmente de
modelos animales [63]. Varias líneas de evidencia indican que estas recomendaciones actuales
pueden no ser suficientes para satisfacer las altas demandas del embarazo. Por ejemplo,
durante el embarazo, las reservas de colina materna en roedores que consumen una dieta de
comida normal se agotan a medida que la colina se transporta a través de la placenta hacia el
feto [64-68]. Además, las mujeres embarazadas que consumen colina a un nivel ligeramente
superior a las recomendaciones de ingesta actuales (480 mg / d) han disminuido las
concentraciones circulantes de varios metabolitos de colina en relación con las mujeres no
embarazadas [69]. El aumento del consumo de colina materna durante el embarazo a 930 mg /
d aumenta los biomarcadores del metabolismo de la colina, pero no alcanza los niveles
observados en mujeres no embarazadas [69]. Además, el aumento de la ingesta de colina
materna (480 a 930 mg / d) no aumenta la excreción urinaria de colina, una biomolécula
soluble en agua, lo que indica que los niveles de ingesta más altos no exceden los
requerimientos metabólicos [69]. En comparación, los biomarcadores del estado del folato en
este mismo estudio no difirieron entre las participantes embarazadas y las no embarazadas, y
las mujeres embarazadas excretaron una cantidad sustancial de su consumo total de folato en
la orina [70]. Por lo tanto, la demanda de colina durante el embarazo parece ser
extremadamente alta y es probable que exceda las recomendaciones actuales de ingesta de
colina [58].

La evidencia funcional más poderosa de que las recomendaciones actuales para la ingesta de
colina pueden no ser suficientes para el desarrollo fetal óptimo y el funcionamiento cognitivo
de por vida de la descendencia se deriva de los estudios que utilizan modelos animales.
Numerosos estudios que utilizan roedores demuestran efectos beneficiosos duraderos del
aumento de la ingesta de colina materna durante el embarazo en varios índices de la función
cerebral de la descendencia [71-80]. Específicamente, el suplemento de la dieta materna con
colina adicional (~ 4 veces más alta que la encontrada en la comida normal de laboratorio)
mejora la memoria y la cognición espacial en la descendencia, un beneficio que se vuelve más
pronunciado con el envejecimiento [81, 82]. La mejora del aprendizaje / memoria espacial en
la progenie de las madres suplementadas con colina probablemente se deba a cambios
concomitantes en los circuitos septohipocampales, que incluyen (i) el tamaño y la forma de las
neuronas MSN / VDB, que se correlacionan con la función de la memoria [83, 84]; (ii) cambio
alterado de Ach y expresión del transportador de colina en el circuito septohipocampal [85,
86]; (iii) cambios en la neurogénesis del hipocampo, la migración, la expresión génica y los
niveles de neurotrofina [76, 87 - 90]; (iv) los cambios en los campos dendríticos y la densidad
de la columna vertebral en la circunvolución dentada y la región CA1 del hipocampo [91]; (v) un
umbral reducido para provocar la potenciación a largo plazo del hipocampo, un cambio
putativo subyacente a la formación de memoria [92, 93]; (vi) alteraciones en las enzimas
metabolizadoras de Ach [71, 94]; (vii) aumento de la respuesta del hipocampo a la estimulación
colinérgica [94, 95]; y (viii) aumento de la proliferación de células progenitoras del hipocampo y
disminución de la apoptosis en estas células [55, 77, 87]. En resumen, suplementar la dieta
materna con colina adicional durante el desarrollo prenatal produce cambios duraderos y
organizativos en la estructura y función del sistema septohipocampal de maneras consistentes
con la mejora mencionada anteriormente en la función de la memoria también producida por
esta manipulación dietética temprana.

Los informes también indican que suplementar la dieta materna con colina adicional durante el
embarazo de ratas y ratones normales conduce a mejoras duraderas en la función atencional
de la descendencia [75, 96]. En una tarea de detección de señal, que pone a prueba la atención
o la vigilancia, las crías de las madres suplementadas con colina obtuvieron respuestas
significativamente más correctas a los ensayos de señal (Hits) que los ratones control (nacidos
de madres con una dieta de control) [96]. La evidencia convergente de un efecto de MCS en la
atención también se proporcionó utilizando una tarea de 5 tiempos de reacción en serie (5-
CSRTT) [75]. En esta tarea, uno de los cinco puertos se ilumina brevemente después de un
retraso variable, y se recompensa al ratón por hacer una perforación en el puerto iluminado. La
imprevisibilidad de la ubicación y el tiempo de presentación de la señal exige una gran
demanda de atención enfocada y control de los impulsos. Los ratones nacidos de represas
suplementadas con colina fueron significativamente más rápidos que los controles para
dominar la primera tarea de atención, lo que implicó retrasos variables previos a la localización
[75] (figura 1A). Tomados en conjunto, estos resultados sugieren un beneficio de MCS en la
función atencional. Aunque se sabe poco sobre los sustratos neurobiológicos subyacentes a las
mejoras en la atención observadas en descendientes de madres suplementadas con colina
durante el embarazo y / o la lactancia, un mecanismo plausible es que MCS mejora el
funcionamiento y / o eficiencia de BFCN localizados dentro del NBM / SI a la neocorteza (p. ej.,
corteza frontal y parietal).

Effects of MCS on spatial cognition, hippocampal neurogenesis, and BFCNs

Además de los beneficiosos efectos cognitivos de MCS en ratas y ratones normales, esta
intervención dietética temprana proporciona efectos neuroprotectores duraderos y atenúa el
deterioro cognitivo en una amplia variedad de modelos de enfermedades de roedores, incluido
el envejecimiento [73, 82, 97-99], exposición prenatal al alcohol [100-102], epilepsia [103-105],
excitotoxicidad [106, 107], síndrome de Rett [108-111] y, en particular, DS [74-76, 112].

Para probar la hipótesis de que MCS mejoraría el aprendizaje espacial y la memoria en DS,
capacitamos a compañeros de camada Ts65Dn y disomic normal (2N) en un laberinto radial de
brazo (RAWM) que contiene 6 brazos que irradian desde un área de elección central. En esta
tarea, los animales deben usar señales extra laberinto para ubicar una plataforma de escape
oculta al final de uno de los brazos. Los ratones Ts65Dn nacidos de diques suplementados con
colina exhibieron mejoras de por vida en el aprendizaje espacial, desempeñándose casi tan
bien como sus compañeros de camada 2N [74, 76] (figura 2A, B). Además, MCS parcialmente
normalizó la neurogénesis hipocámpica adulta [76], evidenciada por un mayor número de
células que contienen doblecortina (DCX), un marcador para las neuronas recién nacidas,
dentro de la circunvolución dentada (Fig. 2C, D). MCS también ofreció protección a BFCNs en el
núcleo del septo medial (MSN) [74], que típicamente exhibe cambios atróficos a los ~ 6 meses
de edad [29, 36, 41, 113, 114]. Específicamente, la colina acetiltransferasa-inmunorreactiva
(ChAT-ir) número de BFCN y la densidad dentro del MSN se incrementó en la descendencia
Ts65Dn nacido de las represas suplementadas con colina en comparación con los nacidos de
madres en una dieta de control [74] (Fig. 2E). Es importante destacar que la neurogénesis
hipocámpica adulta y la densidad de BFCNs se correlacionaron significativamente con índices
de cognición espacial (Fig. 2D, F), apoyando el concepto de que la cognición espacial mejorada
producida por suplementos de colina materna puede deberse a la normalización de BFCN y la
estructura y función del hipocampo [ 74, 76].

La neuroprotección de BFCNs y la restauración de la neurogénesis hipocampal adulta

observada en ratones Ts65Dn nacidos de madres suplementadas con colina pueden estar
mediados parcialmente por neurotrofinas. Específicamente, la restauración fenotípica de
BFCNs puede reflejar un mayor soporte de neurotrofinas para estas neuronas, que se atrofian
en ratones trisómicos, al menos en parte, debido al transporte retrógrado alterado del factor
de crecimiento nervioso (NGF) [29, 36-38, 115]. Curiosamente, la descendencia normal de rata
adulta de las madres suplementadas con colina exhibe un aumento de los niveles cerebrales de
NGF y del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en relación con los nacidos de
madres no suplementadas [77, 116]. Además, la administración intracerebroventricular de NGF
revierte la atrofia de BFCN en ratones Ts65Dn [38]. Colectivamente, estos datos sugieren que
MCS mejora la neuroprotección derivada del objetivo de Ts65Dn BFCNs, lo que resulta en una
restauración de las funciones dependientes de estas neuronas y sus proyecciones hacia el
hipocampo y la corteza frontal. La normalización de la neurogénesis hipocampal en ratones
Ts65Dn producidos por suplementos de colina materna [76] (Fig. 2C, D), puede reflejar niveles
elevados de BDNF en la formación del hipocampo. BDNF, que se ha demostrado que aumenta
en respuesta a la suplementación de colina materna en roedores normales [117], aumenta la
supervivencia de las neuronas recién proliferadas [118, 119] y juega un papel importante en el
aprendizaje espacial y la memoria [120] (ver Iluta y Cuello artículo en este número).

Estos efectos beneficiosos de MCS pueden deberse a cambios cerebrales organizacionales,

secundarios al papel de la colina como precursor de la fosfatidilcolina, un componente
principal de las membranas celulares, y su papel como precursor de Ach, una señal
ontogenética importante [71, 79, 94] . Los efectos beneficiosos de MCS también pueden estar
relacionados con modificaciones epigenéticas con efectos duraderos en la expresión génica,
secundarios al papel de la colina como donante de metilo [121-124]. Como se señaló
anteriormente, la colina tiene un papel principal como donante de metilo a través de la ruta
betaína-metionina [50] y las alteraciones en los niveles dietéticos de colina durante el
desarrollo temprano pueden producir efectos de por vida en la expresión génica a través de
metilación del ADN y modificaciones de histonas. ] Este tipo de efecto se ha descrito en el
modelo de regulación temprana de la vida latente (LEARn), que sugiere que las intervenciones
nutricionales y de atención materna temprano en la vida pueden modificar los genes
relacionados con la enfermedad y / o la enfermedad más adelante en la vida a través de
mecanismos epigenéticos [ 126, 127]. En resumen, al desempeñar papeles clave en varios
procesos epigenéticos y no genéticos fundamentales, la disponibilidad de colina durante la vida
prenatal puede ejercer efectos de por vida sobre la estructura y la función del cerebro. Puede
surgir la pregunta de si la suplementación con colina tendría efectos funcionales ante la
fortificación generalizada de los alimentos con folato, otro nutriente de metilo que también
puede donar grupos metilo para la metilación del ADN. Sin embargo, es importante tener en
cuenta que el folato es solo un portador de grupos metilo, mientras que la colina es una fuente
[128]. En un reciente estudio de intervención con colina que involucró a mujeres embarazadas,
los donantes de metilo derivados de colina se agotaron incluso en condiciones de exceso de
consumo de folato [69, 70]. Aunque el folato y la colina pueden modular la metilación del ADN,
el folato no puede reemplazar a la colina como fuente de grupos metilo durante el embarazo,
ni puede servir como sustrato para la biosíntesis de fosfolípidos y acetilcolina.

Efectos de MCS en la atención y la reactividad emocional

Los estudios de niños con síndrome de Down revelan déficits en la atención selectiva y
sostenida, que progresivamente empeoran durante la adolescencia y la edad adulta [129, 130].
De acuerdo con la investigación en DS humana, nuestros estudios revelaron disfunción
atencional en ratones Ts65Dn utilizando la serie de tareas 5-CSRTT [47, 75]. Ratones Ts65Dn
cometieron una alta proporción de errores de omisión (casos de falta de la breve señal visual),
y fueron típicamente fuera de la tarea (sin atender a los puertos) durante el período de retraso
antes de la presentación de cue [47, 75].
Los estudios posteriores de nuestro grupo demostraron que el complemento de la dieta
materna con colina adicional mejoró sustancialmente la atención en la descendencia Ts65Dn.
En la serie de tareas de atención 5-CSRTT, el rendimiento de la descendencia trisómica de las
presas suplementadas con colina fue marcadamente superior a sus equivalentes nacidos de
madres con una dieta de control [75] (Fig 1 A, B). En particular, se observó la mejoría mayor
para la precisión de la respuesta, particularmente en tareas con indicaciones relativamente
breves, que colocan demandas significativas en la atención enfocada [75]. Estas tareas también
revelaron efectos interesantes de la suplementación con colina materna sobre la reactividad
emocional de la descendencia Ts65Dn. En estas tareas, las ratas y los ratones generalmente
cometen más errores y exhiben latencias de respuesta más largas en los ensayos, que siguen
un error que en los ensayos que siguen una respuesta correcta. Estos efectos se agravan en los
ratones Ts65Dn en relación con los compañeros de camada 2N [47, 75], lo que demuestra una
mayor reacción a la frustración de cometer un error y / o no recibir una recompensa esperada.
Es importante destacar que la suplementación con colina materna redujo significativamente la
indecisión de los ratones Ts65Dn para iniciar la siguiente prueba después de un error [75],
indicativo de una regulación mejorada de la emoción y / o afecto negativo (Fig. 1C). Poco se
sabe acerca de la base neural de la disfunción atencional o afectiva en ratones Ts65Dn o la base
de la normalización de MCS de estos comportamientos. Es posible que la densidad reducida de
ChAT-ir y / o pan-neurotrofina receptor p75NTR-ir BFCN en el NBM / SI visto en estos ratones
[74] desempeña un papel en su disfunción atencional, sobre la base de la evidencia de que
estos índices son correlacionado con el rendimiento atencional (observaciones no publicadas).
También encontramos que las neuronas ChAT-ir dentro del NBM / SI eran significativamente
más grandes en los ratones Ts65Dn más viejos en comparación con los ratones 2N de la misma
edad. Curiosamente, el tamaño de neuronas ChAT-ir dentro de la neurona NBM / SI se
correlacionó inversamente con el rendimiento atencional en ratones 2N y trisómicos, lo que
sugiere que el aumento del tamaño de estas neuronas es una respuesta de neuroplasticidad
colinérgica asociada a disfunción atencional (ver Kelley et al., Artículo en este asunto).
Colectivamente, estos hallazgos sugieren que las anomalías en el sistema colinérgico
basocortical pueden al menos en parte subyacer a la disfunción atencional de los ratones
Ts65Dn.

Effects of MCS on choline metabolism

Para obtener más información sobre los mecanismos subyacentes a los beneficios de la
suplementación con colina materna, probamos la hipótesis de que el metabolismo de la colina
difiere entre ratones Ts65Dn y sus compañeros de camada 2N, y que MCS ejerce efectos
duraderos sobre el metabolismo de la colina tanto en la descendencia Ts65Dn como en la 2N.
La colina marcada isotópicamente (metil-d9-colina) se administró en el agua de bebida de crías
trisómicas adultas de 16 meses de edad y sus compañeras de camadas 2N nacidas de madres
que consumían una dieta control o complementada con colina [57]. Los enriquecimientos de
los metabolitos d9-colina derivados de colina intacta y los metabolitos d3 + d6-colina (Fig. 3A),
que se producen cuando los grupos metilo derivados de colina son utilizados por la
fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa (PEMT), se midieron en hígado, plasma, y en la corteza
frontal, el hipocampo, el cerebelo y el cerebro anterior basal [57]. Tanto la descendencia
Ts65Dn como la descendencia 2N de suplementación con colina versus dienos sin
suplementación con colina exhibieron un 60% más de actividad de PEMT hepática, que
funciona en la síntesis de novo de colina y produce fosfatidilcolina (PC) enriquecida en ácido
docosahexaenoico (DHA) [57]. Se detectó un enriquecimiento significativamente mayor de los
metabolitos d3 + d6 derivados de PEMT en regiones hepáticas, plasmáticas y cerebrales
selectas, incluidos el cerebro anterior basal, el hipocampo, la neocorteza y el cerebelo en
ambos genotipos, pero en mayor medida en los descendientes adultos Ts65Dn [57] (Fig. 3B). La
descendencia de las madres suplementadas con colina también mostró mayores
enriquecimientos de metabolitos d9 en hígado, plasma y regiones cerebrales, incluyendo
hipocampo, neocorteza y cerebelo (Fig. 3C). MCS ejerce efectos duraderos sobre el
metabolismo de la colina de la descendencia, incluida la regulación positiva de la vía hepática
PEMT y el acceso mejorado de colina y PEMT-PC al cerebro [57]. Estos hallazgos indican que el
metabolismo de colina está permanentemente alterado por MCS en descendientes trisómicos
con evidencia de partición preferencial de colina hacia el cerebro. Por lo tanto, parece que el
aumento de la ingesta de colina por las madres gestantes con un feto trisómico puede ayudar a
normalizar su aberrante metabolismo de la colina, que a su vez puede contribuir a la mejora de
la función cognitiva producida por el SQM. Los efectos organizativos de MCS pueden reflejar
una mayor demanda de productos PEMT (por ejemplo, colina y DHA) entre las crías adultas
Ts65Dn, lo que es consistente con un requisito de colina más elevado [58, 69]. En resumen, el
aumento del suministro hepático de PEMT-PC y sus ácidos grasos asociados al cerebro puede
ser un mecanismo mediante el cual la suplementación con colina materna induce beneficios
cognitivos de por vida en el modelo de ratón Ts65Dn de DS y AD, así como en descendencia
normal. Estos datos generados utilizando los ratones Ts65Dn pueden tener un efecto de
traducción directo para las mujeres embarazadas, especialmente aquellas que llevan un feto
DS.

Estos hallazgos brindan aliento a que los suplementos de colina materna pueden ser muy
prometedores como tratamiento prenatal para DS. Una advertencia a las inferencias
traduccionales, sin embargo, es que el modelo murino Ts65Dn es solo trisómico para
aproximadamente 88/161 ortólogos en HSA21, y también incluye aproximadamente 50 genes
codificados triplicados que no se triplican en HSA21 [14]. Aunque los cambios cognitivos y
morfológicos seleccionados observados en ratones Ts65Dn son similares a los encontrados en
DS humanos, las futuras investigaciones de MCS están garantizadas empleando modelos
trisómicos recientemente generados, que incluyen las líneas de ratón Dp16 y Dp16 / Dp17 /
Dp10 [25, 131, 132]. Cada uno de estos modelos trisómicos tiene sus propias limitaciones, pero
en conjunto es probable que arrojen una mayor comprensión del potencial de MCS como
terapia para DS.

Se necesitan estudios moleculares y celulares adicionales para delinear la base mecanística de

los efectos beneficiosos de MCS. Por ejemplo, se pueden emplear estudios de microarrays o
secuenciación de ARN de BFCN dentro de los subcampos de neuronas colinérgicas discretas
para determinar el efecto de MCS en clases seleccionadas de transcritos y / o ARN no
codificantes relacionados con la supervivencia celular y la neuroplasticidad. Los estudios
futuros probablemente identificarán genes específicos que exhiben marcas epigenómicas (ADN
y metilación de histonas), así como transcripciones que muestran cambios duraderos en la
expresión génica después de la suplementación con colina. Estos datos moleculares y celulares
deben correlacionarse con medidas de comportamiento que incluyan puntos finales cognitivos
para establecer enlaces funcionales.
Conclusiones

En resumen, los datos revisados aquí demuestran que la suplementación con colina perinatal
atenúa varias de las alteraciones cognitivas, afectivas y neuroquímicas observadas en ratones
Ts65Dn, lo que sugiere que MCS merece consideración como una terapia potencial que podría
reducir la gravedad de la disfunción en DS humanos. Aunque se necesitan ensayos clínicos para
determinar si se observan efectos similares en humanos con síndrome de Down, algunos
informes anecdóticos de mujeres que aumentan su consumo de colina durante el embarazo
con un feto con síndrome de Down son muy alentadores. Estos informes sugieren que estos
bebés alcanzan hitos más similares a los bebés normales que los bebés con DS sin
suplementación con colina (http://www.delaneyskye.com). A la luz de la creciente evidencia de
que todos los embarazos se beneficiarían del aumento de la ingesta de colina materna, este
tipo de recomendación podría administrarse a todas las mujeres embarazadas, proporcionando
una intervención muy temprana para los fetos DS, que también podría incluir bebés nacidos de
madres que no saben que llevan un feto DS.