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La enfermedad depresiva es una enfermedad que afecta a m�ltiples sistemas, no s�lo

al SNC y al aparato ps�quico. Cursa con alteraciones en prote�nas protromb�ticas


como las trombglobulinas, con citokinas inflamatorias como IL-1, TNF y otras, y
cambios neurales y hormonales que justifican su consideraci�n como una enfermedad
compleja y no s�lo mental.

Por definici�n la depresi�n resistente tiene pobre respuesta a m�s de dos


antidepresivos, m�s all� de la definici�n que se tome. Hay evidencias que el
componente inflamatorio de la depresi�n afecta la recaptaci�n del neurotransmisor
en el sitio donde act�an los antidepresivos habituales y los propios mecanismos
inflamatorios aumentan el estr�s oxidativo y la actividad t�xica glutamat�rgica.

El Gaba es el principal neurotransmisor inhibidor en el Sistema Nervioso Central


con funciones inhibitorias de la liberaci�n de Serotonina y modulaci�n alost�rica
del receptor gaba�rgico.

El Sistema Septo Hipocampal ha sido vinculado directamente a la posibilidad de


evaluar las experiencias previas y as� evaluar los nuevos est�mulos como
amenazantes o no y as� responder con respuestas de ansiedad pertinente o
patol�gica.

El m�todo de diagn�stico por im�genes que pueda detectar cambios funcionales o


fisiopatol�gicos en el cerebro es una gran promesa en la evaluaci�n diagn�stica de
pacientes con EA. Una evaluaci�n m�s precisa del diagn�stico de la demencia
ayudar�, por un lado, a una mejor selecci�n de pacientes para una �terapia
antidemencial�, y por el otro a una planificaci�n pron�stica familiar. El estudio
in vivo del cerebro con PET con FDG es un procedimiento diagn�stico no invasivo
utilizado para la evaluaci�n de la actividad metab�lica cerebral de la glucosa,
considerada un �ndice de la funci�n y densidad sin�ptica; mientras que el
hipometabolismo cerebral de glucosa es un rasgo caracter�stico de
neurodegeneracion. Los pacientes con EA presentan un marcado descenso de la
actividad de la 18F-FDG en regiones t�mporo-parietales, corteza cingular posterior,
prec�neo, y, llegando a afectar en estadios avanzados de la enfermedad, la corteza
frontal, o la misma en la variante frontal de la enfermedad. Tambi�n sirve para el
diagn�stico de otros tipos de demencia, por ejemplo en la demencia de Cuerpos de
Lewy es caracter�stico el hipometabolismo posterior occipital.

A partir del uso de los biomarcadores de enfermedad de Alzheimer se conoci� que la


enfermedad comienza entre 10 a 25 a�os antes de la expresi�n cl�nica. As� se
redefinieron las etapas de la enfermedad y hoy se habla de una etapa de demencia
leve moderada y severa, una etapa de deterioro cognitivo leve y una etapa pre
sintom�tica. Este concepto revoluciona nuestra posici�n, ya que saber que el
proceso de enfermedad comienza muchos a�os antes de los primeros s�ntomas, tiene
consecuencias cl�nicas y terap�uticas muy relevantes, hoy la mayor�a de las drogas
de investigaci�n se dirigen a pacientes presintom�ticos, ya que el proceso de
sinaptosis es a�n precoz, y las drogas que detienen o retrasan la acumulaci�n de
amiloide son la esperanza de tambi�n retrasar la prosecuci�n del proceso y por ende
de los s�ntomas.

La demencia afecta a nivel mundial a unos 50 millones de personas, de las cuales


alrededor del 60% viven en pa�ses de ingresos bajos y medios. Cada a�o se registran
cerca de 10 millones de nuevos casos. Se calcula que entre un 5% y un 8% de la
poblaci�n general de 60 a�os o m�s sufre demencia en un determinado momento. Se
prev� que el n�mero total de personas con demencia alcance los 82 millones en 2030
y 152 millones en 2050. Buena parte de ese incremento puede achacarse al hecho de
que en los pa�ses de ingresos bajos y medios el n�mero de personas con demencia
tender� a aumentar cada vez m�s.

Tanto la validez anal�tica (que implica que un estudio sea estad�sticamente


significativo), la validez cl�nica (esto es que est� relacionado con alguna
patolog�a o tolerabilidad y respuesta a un f�rmaco) o que tenga utilidad cl�nica
(que sea �til para predecir o confirmar diagnostico o en la terap�utica
farmacol�gica) son aspectos fundamentales para llegar a la disponer de una prueba
gen�tica confiable.

Los mecanismos de activaci�n e inactivaci�n de genes que ocurren a trav�s de la


epigenetica son din�micos y reversibles. Esto explica por qu� algunos genes pueden
expresarse ante ciertas circunstancias o no. Tambi�n algunos genes son inactivados
de forma permanente, por ejemplo genes espec�ficos de cada tejido.

La heradabiliad disminuye significativamente cuando se calcula el valor a trav�s de


los estudios de asociaci�n, este fen�meno se denomina heredabilidad perdida. Y es
un t�rmino que se usa cuando un gen no pude explicar por si solo y de forma
fehaciente la herdabilidad de una enfermedad. Esta diferencia en el c�lculo es
observada al comparar la heredabilidad resultante de los estudios de gemelos y la
resultante de los estudios moleculares.