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CURSO: FARMACOVIGILANCIA
INTEGRANTES:
SECCION: FB8N1
LIMA/ PERÚ
2018
INTRODUCCIÓN
Las reacciones de hipersensibilidad mediadas por células o de tipo IV son iniciadas por
linfocitos T específicos sensibilizados. Incluyen dos tipos de respuestas: las reacciones de
hipersensibilidad retardada iniciadas por linfocitos T CD4+ y las reacciones de citotoxicidad
directa mediadas por linfocitos T CD8+. En estas respuestas, como en todas las reacciones
de hipersensibilidad, los mecanismos inmunes generan injuria tisular. Los linfocitos T que
causan la injuria pueden ser autoreactivos o ser específicos para antígenos extraños.
Bases celulares
La reacción de HSR, como toda reacción de hipersensibilidad, implica dos etapas: una
primera etapa de sensibilización en la que el sistema inmune reacciona por primera vez
frente a un antígeno (Ag), y posteriores etapas de desencadenamiento tras la reexposición al
Ag.
El exantema puede ser inmediato, previa sensibilización y mediado por IgE, a las pocas
horas de la administración, o retardado entre 7-14 días tras la exposición al fármaco.
CASO CLÍNICO
Niña, 3 años .Buen crecimiento y desarrollo acorde a su edad. Presenta primera crisis
epiléptica en apirexia, se inicia fenobarbital. Al 14º día de tratamiento fiebre de 39ºC axilar y
exantema máculopapular eritematoso generalizado que se interpreta como escarlatina y se
indica amoxicilina. Persiste febril por 72 horas agregando lesiones púrpuricas en manos y
pies (figuras 1 y 2). Labios agrietados. Adenomegalias cervicales y axilares. Hepatomegalia.
Ingresa a sala de internación pediátrica con diagnóstico presuntivo de púrpura febril de
probable etiología viral o farmacodermia, se suspende fenobarbital.
Analítica: Leucocitos 3.800/mm3, neutrófilos 27%, eosinófilos 5,8%; hemoglobina 10,2 g/dL;
plaquetas 58.000/mm3. PCR: 37 mg/L. Hepatograma: ASAT 213 UI/L, ALAT 71 UI/L, GGT
191 UI/L, F. alcalina 531 UI/L LDH 2729 UI/L. Proteínas totales 5,8 g/dL, Albúmina 3,1 g/dL.
Hemocultivo estéril. Serología para Epstein–Barr, hepatitis (A, B, C) y VIH no reactivos.
Niña, 3 años
Se indica amoxicilina.
Al 14º día de tratamiento
fiebre de 39ºC axilar y
exantema máculopapular
eritematoso ge- neralizado
que se interpreta como
escarlatina
Se inicia Ingresa a sala de internación pediátrica con
fenobarbital. diagnóstico presuntivo de púrpura febril de
probable etiología viral o farmacodermia, se
ANAMNESIS FARMACOLÓGICA
PRM: SEGURIDAD
Paciente Niña, 3 años Buen crecimiento
CAUSA: y desarrollo acorde a su edad, Presenta ALTA
REACCIÓN crisis epileptica en apirexia se inicia
ADVERSA AL tratamiento con fenobarbital. Los medicamentos
MEDICAMENTO: administrados
Labios agrietados.
Hepatomegalia.
EXAMENES DE LABORATORIO
Fiebre de 39ºC axilar.
O Leucocitos 3.800/mm3
neutrófilos 27%
eosinófilos 5,8%
hemoglobina 10,2 g/dL
plaquetas 58.000/mm3
PCR: 37 mg/L
ASAT 213 UI/L
ALAT 71 UI/L
GGT 191 UI/L
F. alcalina 531 UI/L
LDH 2729 UI/L.
Proteínas totales 5,8 g/dL,
Albúmina 3,1 g/dL.,
hepatitis (A, B, C) Hemocultivo estéril. Serología para Epstein–Barr
SINDROME DE HIPERSENSIBILIDAD(DRESS)
El síndrome de DRESS es un síndrome potencialmente letal que incluye una
reacción cutánea grave, fiebre, anomalías hematológicas (eosinofilia o
linfocitos atípicos) e involucro de órganos internos. Existen además
manifestaciones graves de inicio tardío que se presentan entre la segunda y
la sexta semana después de administrar el fármaco responsable, y todos sus
componentes pueden persistir o agravar el síndrome, aun tras haber
descontinuado el fármaco causante.
El síndrome DRESS es una reacción de hipersensibilidad, idiosincrática y
que no muestra relación con las dosis (reacción adversa a fármaco de tipo B)
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia estimada de este síndrome clínico es de 1 a 1000 por cada 10
000 exposiciones farmacológicas, y su incidencia es de 0.4 casos por 1 000
000 habitantes en la población general. Entre los fármacos anticonvulsivos,
los aromáticos (como la carbamazepina, la lamotrigina y la fenitoína) se
asocian con mayor frecuencia al desarrollo de DRESS, en comparación con
los no aromáticos.
En una revisión de la literatura, en la que se verificaron 131 publicaciones
independientes que incluían 172 casos de síndrome de DRESS, se
encontraron 44 fármacos relacionados con el desarrollo de esta entidad.
Entre los fármacos más comúnmente relacionados con el DRESS se
encuentran la carbamacepina (27 % de los casos), el alopurinol (11 %), la
lamotrigina (6 %), el fenobarbital (6 %) y la fenitoína (4 %).
FISIOPATOLOGIA
Se plantea que se debe a un exceso de metabolitos tóxicos originados por
alteraciones genéticas o medioambientales en la vía de detoxificación
farmacológica.Varios son los fármacos implicados, los más frecuentes son
los anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
primidona y lamotrigina)
El sistema enzimático del citocromo p450 (CYP 450) es el encargado de
metabolizar los agentes anticonvulsivantes en metabolitos tóxicos y la
enzima epóxido hidrolasa es la encargada de la detoxificación de ellos.
Individuos genéticamente susceptibles pueden tener una menor actividad de
esta enzima. Esta susceptibilidad genética podría estar mediada por el
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) como se informa en un estudio
de pacientes chinos, donde todos los casos de hipersensibilidad a la
carbamazepina compartían el marcador genético HLA-B*1502 . Por lo tanto
la disminución de la actividad de la epóxido hidrolasa lleva a la acumulación
de intermediarios reactivos que actúan como neoantígenos e inician una
reacción autoinmune sobre los órganos que producen las enzimas del CYP
450, como la piel, hígado, estómago, intestinos y pulmones . También
ocasionan daño oxidativo a las células con la consiguiente activación de la
producción de citoquinas y apoptosis.
El síndrome DRESS es el resultado de una respuesta de hipersensibilidad
retardada, mediada por linfocitos, que en una primera fase sucedería la
activación de los linfocitos CD4+ y CD8+ por las células presentadoras de
antígenos que previamente estuvieron en contacto con el antígeno (fármaco
y sus metabolitos). Se produce liberación de citoquinas como IL4 e IL5 con la
consiguiente inflamación de la piel.
FACTORES DE RIESGO
Entre los factores de riesgo del síndrome DRESS se encuentran:
La Edad
Alcoholismo,
Medicación Hepatotóxica Concomitante,
Empleo De Drogas Intravenosas,
Intolerancia Previa A Isoniacida,
Embarazo Y Puerperio Temprano, Entre Otros
Pacientes sensibilizados o que ya han padecido un síndrome DRESS, la
instauración del cuadro es mucho más precoz Fisiopatología 1
Se desconoce la fisiopatología del síndrome DRESS, pero podrían intervenir diferentes
mecanismos, tales como:
1. la predisposición genética, Estadísticamente, es más frecuente ver el Síndrome de
Dress en acetiladores rápidos y en la descendencia negroide.
2. defectos de eliminación del fármaco empleado,
3. alteraciones inmunológicas e infecciones asociadas como el herpes virus tipo 6.
COMPLICACIONES
Las complicaciones pueden incluir miocarditis/miositis, pericarditis, nefritis intersticial,
granulomatosis necrosante y vasculitis renal, encefalitis o meningitis, colitis y tiroiditis. El
compromiso multiorgánico es potencialmente mortal, casi siempre inicia 1-2 semanas
después de la aparición de la erupción, y puede ser sintomático o asintomático. 1
Se ha informado de estados de choque y síndrome de distrés respiratorio, así como
hipotensión, pirexia, hepatitis y falla renal por reacción a hidantoína.
Después de linfadenopatía, el compromiso hepático es la complicación visceral más
común (50-60%), y a menudo es posible detectar hepatomegalia durante la exploración
física.
Se ha descrito que ocurre daño renal en 11% de los pacientes, manifestándose con
cuadros muy diversos que incluyen desde hematuria leve y nefritis hasta falla renal.
Las principales complicaciones neurológicas son meningitis y encefalitis. La
meningoencefalitis ocurre de 2 a 4 semanas después de establecerse DRESS y puede
ocasionar convulsiones, cefalea, trastornos del habla y coma.
La hemorragia gastrointestinal puede ser una complicación de inicio repentino, casi
siempre secundaria a úlceras por citomegalovirus (CMV).
La tiroiditis autoinmune se ha identificado como una complicación a largo plazo.
Pese al manejo oportuno con esteroides, la mortalidad del síndrome DRESS oscila entre
10% y 20% como consecuencia del compromiso multiorgánico. Las enzimas hepáticas se
reducirán significativamente 90 días después de iniciado el cuadro, en tanto que la
eosinofilia podría comenzar a disminuir a partir del día 14. La literatura informa de casos
que requirieron de trasplante hepático de emergencia 15 días después del diagnóstico de
DRESS, Otras complicaciones a considerar incluyen reacciones secundarias del
tratamiento, diabetes mellitus y síntomas psicóticos.
DIAGNÓSTICO
No existe ninguna prueba definitiva que permita identificarlo, por lo que han sido
establecidos una serie de criterios que ayudan al diagnóstico del síndrome de DRESS.
Por ello, según Bocquet en 1996 estableció ciertos criterios de diagnóstico:
1. Erupción cutánea
2. Anormalidades hematológicas:
eosinofilia (mayor de 1,500/mm3)
linfocitosis atípica
leucocitosis (mayor de 15000 /mm3)
3. Compromiso sistémico:
adenopatías >2cm de diámetro
hepatitis (transaminasa elevadas 2 veces el valor normal)
nefritis intersticial
neumonitis intersticial
carditis
fiebre.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial del síndrome DRESS incluye numerosas enfermedades:
Síndrome de Steven Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: ambas ocurren 1 a 3
semanas después de la administración del fármaco. Hay fiebre y compromiso
multiorgánico pero sin eosinofilia ni linfocitosis atípica.
Enfermedad de Kawasaki: se presenta con fiebre, linfoadenopatías y rash, pero no
es inducida por fármacos ni tiene eosinofilia.
Enfermedad de Still: es una enfermedad autoinmune, caracterizada por fiebre,
erupción máculo-papulosa, adenomegalias. No tiene relación con fármacos.
Infecciones virales: EBV, HIV, CMV, hepatitis. Sepsis, linfomas, leucemias,
colagenosis, vasculitis, síndrome hipereosinófilico.
TRATAMIENTO:
Corticoides:
Prednisona de 1 – 2mg /kg/días
metilprednisolona de 1g/día por tres días
Las dosis de estos corticoides deben de disminuir paulatinamente a lo largo de 6 a 8
semanas para prevenir la recurrencia de síntomas (hay que tener en mente que estas
sustancias inhiben el efecto de IL-5 en la acumulación de eosinófilos in vivo, lo cual podría
explicar, al menos parcialmente sus beneficios en el tratamiento del síndrome
hipereosinofílico idiopático)
Con este tratamiento se produce una mejoría importante de síntomas y parámetros de
laboratorios, pero sólo varios días después de iniciada la terapia.
Si los síntomas no remiten o empeoran pese al uso de esteroides orales, puede recurrirse
a:
Metilprednisolona (30mg/kg IV, durante 3 días)
Inmunoglobulina IV (IGIV)
Plasmaféresis
Combinación de estas estrategias.
No hay que olvidar que las terapias de inmunosupresión pueden incrementar el riesgo de
complicaciones infecciosas y sepsis.
Otras medidas terapéuticas:
antipiréticos para controlar la fiebre.
esteroides tópicos para aliviar los síntomas cutáneos.
FENOBARBITAL
Mecanismo de acción:
El canal de GABA es un canal para el cloruro que tiene cinco células en su entrada.
Cuando los barbitúricos se fijan al canal de GABA ocasionan la apertura prolongada del
canal, lo que permite el paso de iones cloruro en las células en el cerebro, aumentando la
carga negativa y alterando el voltaje en las neuronas. Este cambio en el voltaje hace a las
neuronas resistentes a los impulsos nerviosos ocasionando su depresión.
Indicaciones
Propiedades farmacológicas
Antiepiléptico barbitúrico que se caracteriza por su probada eficacia terapéutica, larga
duración de efecto, baja toxicidad y costo reducido. Al igual que otros barbitúricos, puede
producir todos los grados de depresión del sistema nervioso central, que varían de
sedación ligera a coma profundo. A diferencia de otros barbitúricos, su efecto
anticonvulsivo es relativamente selectivo, ya que se presenta a dosis subhipnóticas. Esta
acción se relaciona con su capacidad para inhibir la transmisión monosináptica y
polisináptica en el sistema nervioso central, y también con su capacidad para aumentar el
umbral al estímulo eléctrico de la corteza cerebral. El mecanismo por el cual inhibe las
convulsiones incluye el reforzamiento de la inhibición sináptica por interacción directa con
los receptores GABAA. Por otro lado, el fenobarbital disminuye las concentraciones
séricas de bilirrubina, efecto relacionado con la inducción de la transferasa de glucuronil,
enzima que conjuga la bilirrubina. El fenobarbital se absorbe bien cuando se administra
por vía oral, y la sal sódica se absorbe más rápido y por completo que el ácido libre. Su
efecto por esta vía se inicia en 1 a 2 h y persiste por 10 a 12 h. El fenobarbital se
distribuye ampliamente en líquidos y tejidos, y alcanza concentraciones elevadas en
cerebro, hígado y riñones. Con la administración repetida en los adultos se logra una
concentración plasmática promedio de 10 μg/ml y de 5 a 7 μg/ml en los niños. Se une
moderadamente (20 a 45%) a las proteínas plasmáticas, se biotransforma por el sistema
microsómico hepático, y sus productos se eliminan en orina y heces. Su vida media
promedio es de 79 h.
Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Distribución
Eliminación
Contraindicaciones y precauciones
somnolencia
dolor de cabeza
mareos
FENOBARBITAL
excitación o aumento de la actividad (especialmente en
niños)
náuseas
vómitos
AMOXICILINA
Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de la amoxicilina depende de la dosis, variando entre el 75 y
90%.
En un intervalo de dosis entre 250 mg y 1000 mg, la biodisponibilidad (parámetros: AUC y
Cmax) es linealmente proporcional a la dosis. A las dosis más altas, disminuye el grado de
absorción. La absorción no está afectada por la ingesta concomitante de comida. La
administración oral de una dosis única de 500 mg de amoxicilina da lugar a
concentraciones plasmáticas de 6 - 11 mg/l. Tras la administración de una dosis única de
3 g de amoxicilina, las concentraciones en plasma alcanzan los 27 mg/l. Las
concentraciones máximas en plasma se encuentran aproximadamente a las 1-2 horas
después de la administración.
Distribución
La unión de la amoxicilina a las proteínas es de aproximadamente el 17%. Los niveles
terapéuticos del medicamento se alcanzan rápidamente en el suero, tejido pulmonar,
secreciones bronquiales, fluido del oído medio, bilis y orina. En meninges sanas, la
amoxicilina difunde mal en el líquido cerebroespinal. En las meninges inflamadas, puede
alcanzarse una concentración de aproximadamente el 20% de la concentración en la
sangre. La amoxicilina cruza la placenta y se excreta en pequeñas dosis en la leche
materna.
Biotransformación y eliminación
La principal vía de excreción de la amoxicilina es el riñón. Aproximadamente el 60-80% de
una dosis oral de amoxicilina se elimina en la forma activa original por la orina dentro de
las seis horas de la administración, excretándose una pequeña fracción en la bilis.
Aproximadamente el 7-25% de la dosis administrada se metaboliza a ácido peniciloico
inactivo. La semivida en el suero de pacientes con una función renal normal es de
aproximadamente 1a1,5 horas.
En pacientes con un estadío final de fallo renal, la semivida oscila entre 5 a 20 horas. La
sustancia es hemodializable.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Con los métodos químicos es habitual la detección de falsos positivos debido a las
elevadas concentraciones de amoxicilina en orina. Amoxicilina Kern Pharma, por vía oral,
puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales, por lo que se deben tomar las
precauciones adecuadas.
REACCIONES ADVERSAS:
Se han utilizado datos de numerosos ensayos clínicos para determinar la frecuencia de
las reacciones adversas de muy frecuentes a raras. Las frecuencias asignadas a las
reacciones adversas muy raras se determinaron principalmente utilizando datos post-
comercialización y se refieren a la tasa de comunicación más que a la verdadera
frecuencia.
Infecciones e infestaciones:
Muy raras: Como con otros antibióticos, reacciones alérgicas graves incluyendo edema
angioneurótico, anafilaxis (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo), enfermedad del suero y vasculitis. El tratamiento debe suspenderse ante la
aparición de cualquier tipo de reacción por hipersensibilidad (ver también Trastornos del
tejido de la piel y subcutáneo)
Trastornos gastrointestinales:
Poco frecuentes: Vómitos Muy raras: Candidiasis mucocutánea y colitis asociada con el
uso de antibióticos (incluyendo colitis pseudomembranosa y colitis hemorrágica). Se ha
descrito alteración en la coloración de los dientes en niños tratados con la suspensión.
Una correcta higiene bucal puede ayudar a prevenir esta alteración ya que normalmente
se puede eliminar con el cepillado.
Trastornos hepatobiliares:
Muy raras: Hepatitis e ictericia colestática. Aumento moderado de AST y/o ALT.
Poco frecuentes: Prurito y urticaria Muy raras: Reacciones cutáneas como eritema
multiforme y síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, dermatititis
exfoliativa bullosa y pustulosis exantemática generalizada aguda.
En cuadro clínico severos, deben ser manejados con corticoides sistémicos, ya sea
dexametasona (entre 15 y 20 mg al día) o prednisolona (entre 0.5 y 0.7 mg/kg/día),
durante 8 semanas. Posteriormente, la dosis se irá disminuyendo de manera
progresiva.
OBJETIVOS ACCIONES RESULTADOS REVISION DEL
TERAPEUTICOS PROPUESTAS PLAN
Suspender el Se puede dar Evaluación y Paciente mejora
fármaco tratamiento con seguimiento al
Pcte de ALTA
fenobarbital corticosteroide paciente
Revertir los
tópicos y
signos y antihistamínicos
síntomas del ya sea
síndrome de dexametasona o
hipersensibilidad prednisolona
EVALUAR Y REVISAR EL PLAN DE ASISTENCIA
Fuentes de información:
www.elsevier.es/es-revista-seminarios-fundacion-
española-reumatologia-274-articulo-sindrome-
hipersensibilidada-farmacos-13102384
No habido reexposicion
Paciente: hipersensibilidad
g) Exploraciones SI HAY: 1 +1
complementarias
FORMATO
Establecimiento:
Diagnóstico Principal: (PRESUNTIVO) PURPURA FEBRIL CIE10:
B. REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS (Si Ud. desea notificar un error de medicación, problema de calidad u otro
puede utilizar este formato)
Describir la reacción adversa Fecha de inicio de RAM: _
SINDROME DE HIPERSENSIBILIDAD(DRESS) 1_14./__dia_./___tto.__
Fecha final de RAM: ___21./__dia_./__sin
tto.___
Niña, 3 años. Buen crecimiento y desarrollo acorde a su Gravedad de la RAM(Marcar con X)
□ Leve x□ Moderada □
Grave
edad. Presenta primera crisis epiléptica en apirexia, se inicia Solo para RAM grave (Marcar con X)
□ Muerte. Fecha ___./___./_____
fenobarbital. Al 14º día de tratamiento fiebre de 39ºC axilar y
□ Puso en grave riesgo la vida del
exantema maculopapular eritematoso generalizado, con paciente
□ Produjo o prolongó su hospitalización
lesiones purpúricas en manos y pies, labios agrietados. □ Produjo discapacidad/incapacidad
□ Produjo anomalía congénita
Adenomegalias cervicales y axilares. Hepatomegalia. Desenlace(Marcar con X)
□ Recuperado □ Recuperado con
secuela
□ No recuperado □ Mortal □
Desconocido
EXAMENES DE LABORATORIO
Fiebre de 39ºC axilar.
Leucocitos 3.800/mm3
neutrófilos 27%
eosinófilos 5,8%
hemoglobina 10,2 g/dL
plaquetas 58.000/mm3
PCR: 37 mg/L
ASAT 213 UI/L
ALAT 71 UI/L
GGT 191 UI/L
F. alcalina 531 UI/L
LDH 2729 UI/L.
Proteínas totales 5,8 g/dL,
Albúmina 3,1 g/dL.,
Otros datos importantes de la historia clínica, incluyendo condiciones médicas preexistentes, patologías concomitantes (ejemplo
alergias, embarazo, consumo de alcohol, tabaco, disfunción renal/hepática, etc.)
Hepatomegalia.
C. MEDICAMENTO(S) SOSPECHOSO(S)
Nombre comercial o Dosis/ Vía de Fecha Fecha Motivo de
Laboratorio Lote
genérico frecuencia Adm. inicio final prescripción
fenobarbital x x Dia 14 Dia 21 epilepsia
No No
Suspensión (Marcar con X) Si No Reexposición (Marcar con X) Si No
aplica aplica
(1) ¿Desapareció la reacción al suspender x (1).¿Reapareció la reacción al administrar x
el medicamento? nuevamente el medicamento?
(2).¿Desapareció la reacción al disminuir x (2).¿El paciente ha presentado anteriormente la x
la dosis? reacción al medicamento?
D. MEDICAMENTOS CONCOMITANTES UTILIZADOS EN LOS 3 ÚLTIMOS MESES(excluir medicamentos para tratar la reacción
adversa)
Nombre comercial o Dosis/ Motivo de
Vía de Adm. Fecha inicio Fecha final
genérico frecuencia prescripción
fenobarbital 1er al 14 epilepsia
amoxicilina 72 h Infecciones
ATC
5.
1. 2. ORGANOS Y 3. 4. GRAVED 6.
ATC FARMACO OMS SISTEMAS RAM CAUSALIDAD AD TIPO
Trastornos
generales de Síndrome de
todo el hipersensibilidad
N03AA02 Fenobarbital 1810 organismo (0712) Definida Grave B
N: Sistema Nervioso
NO3: Antiepilépticos
NO3A: Antiepilépticos
J: Antiinfecciosos
J01CA04: Amoxicilina.
CONCLUSION
Las reacciones de hipersensibilidad mediadas por células o de tipo IV son iniciadas por
linfocitos T específicos sensibilizados por el Fenobarbital generando un síndrome DRESS en
el paciente niño de 3 años de edad produciendo una reacción adversa grave a fármacos y
potencialmente fatal.
SUGERENCIA
Evaluar ajustes de dosis para minimizar las reacciones medicamentosas como la que
presento el paciente.
REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA