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FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

“SÍNDROME DRESS O REACCIÓN A FÁRMACOS CON EOSINOFILIA Y

SÍNTOMAS SISTÉMICOS ASOCIADA CON EL CONSUMO DE FÁRMACOS


ANTITUBERCULOSOS”.

DOCENTE: Q.F. JULIO RODRÍGUEZ ARIZÁBAL.

CURSO: FARMACOVIGILANCIA

INTEGRANTES:

 LILIANA PURIZACA JIMÉNEZ


 DEISY ROJAS LLANA
 JOSE LUIS RODRIGUEZ BARDALES
 MARIBEL VARGAS ESPINAL

SECCION: FB8N1

LIMA/ PERÚ

2018
INTRODUCCIÓN

Las reacciones de hipersensibilidad mediadas por células o de tipo IV son iniciadas por
linfocitos T específicos sensibilizados. Incluyen dos tipos de respuestas: las reacciones de
hipersensibilidad retardada iniciadas por linfocitos T CD4+ y las reacciones de citotoxicidad
directa mediadas por linfocitos T CD8+. En estas respuestas, como en todas las reacciones
de hipersensibilidad, los mecanismos inmunes generan injuria tisular. Los linfocitos T que
causan la injuria pueden ser autoreactivos o ser específicos para antígenos extraños.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

Se denominan reacciones de hipersensibilidad retardada (HSR) porque se manifiestan por


una respuesta inmune característica a las 24-48 hs. después del contacto con el antígeno en
individuos previamente sensibilizados. Estas reacciones son desencadenadas por linfocitos
T CD4+ de la subpoblación Th1 y en ocasiones linfocitos T CD8+. Ambos tipos celulares
secretan citoquinas que activan a los macrófagos, células efectoras finales de la reacción de
HSR. La injuria tisular es consecuencia de los productos de los macrófagos activados, entre
los que se destacan enzimas hidrolíticas, intermediarios reactivos del oxígeno, oxído nítrico y
citoquinas proinflamatorias.

Bases celulares

La reacción de HSR, como toda reacción de hipersensibilidad, implica dos etapas: una
primera etapa de sensibilización en la que el sistema inmune reacciona por primera vez
frente a un antígeno (Ag), y posteriores etapas de desencadenamiento tras la reexposición al
Ag.

En la etapa de sensibilización, el Ag es presentado a los linfocitos T vírgenes lo que produce


la activación, expansión y diferenciación de los linfocitos Ag-específicos en células efectoras
y de memoria.

La etapa de desencadenamiento de la HSR ocurre cuando el mismo Ag se presenta a una


población expandida de linfocitos T memoria y se desarrolla en tres fases sucesivas:
reconocimiento, activación y fase efectora.
Asi mismo, el síndrome DRESS fue descrito como dermatitis exfoliativa secundaria a
sulfanilamidas. En 1959, Saltzstein y Ackerman reportaron reacciones adversas cutáneas a
fármacos anticonvulsivos, que se distinguían por fiebre, eosinofilia, linfadenopatía y en
algunas ocasiones, hepatoesplenomegalia, las llamaron pseudolinfoma. Bocquet y
colaboradores definieron y caracterizaron a esta enfermedad y la nombraron síndrome
DRESS. La tasa de mortalidad de este síndrome, especialmente cuando se ven afectados
varios órganos y sistemas, es aproximadamente de 10%. Es un tipo de farmacodermia o
erupción cutánea severa, como también lo son el síndrome de Stevens-Johnson y la
necrólisis epidérmica tóxica.

La mayoría de las enfermedades exantemáticas se manifiestan durante la edad pediátrica.


En un elevado porcentaje de casos, los exantemas son de origen infeccioso viral. También,
pueden aparecer exantemas en el curso de otras infecciones, en enfermedades sistémicas o
estar relacionados con fármacos. Los mecanismos patogénicos implicados son: la
diseminación hematógena y posterior siembra en la epidermis, dermis o endotelio vascular
de los vasos sanguíneos de la piel; la acción de las toxinas; o los mecanismos
inmunológicos.

El exantema puede ser inmediato, previa sensibilización y mediado por IgE, a las pocas
horas de la administración, o retardado entre 7-14 días tras la exposición al fármaco.
CASO CLÍNICO

Niña, 3 años .Buen crecimiento y desarrollo acorde a su edad. Presenta primera crisis
epiléptica en apirexia, se inicia fenobarbital. Al 14º día de tratamiento fiebre de 39ºC axilar y
exantema máculopapular eritematoso generalizado que se interpreta como escarlatina y se
indica amoxicilina. Persiste febril por 72 horas agregando lesiones púrpuricas en manos y
pies (figuras 1 y 2). Labios agrietados. Adenomegalias cervicales y axilares. Hepatomegalia.
Ingresa a sala de internación pediátrica con diagnóstico presuntivo de púrpura febril de
probable etiología viral o farmacodermia, se suspende fenobarbital.

Analítica: Leucocitos 3.800/mm3, neutrófilos 27%, eosinófilos 5,8%; hemoglobina 10,2 g/dL;
plaquetas 58.000/mm3. PCR: 37 mg/L. Hepatograma: ASAT 213 UI/L, ALAT 71 UI/L, GGT
191 UI/L, F. alcalina 531 UI/L LDH 2729 UI/L. Proteínas totales 5,8 g/dL, Albúmina 3,1 g/dL.
Hemocultivo estéril. Serología para Epstein–Barr, hepatitis (A, B, C) y VIH no reactivos.

Al 21 día en apirexia con normalización del hemograma y enzimograma hepático se otorga


alta sin tratamiento anticomicial y seguimiento en policlínica de neuropediatría
DATOS ANTECED. SIGNOS Y EXÁMENES
GENERALES MÓRBIDOS SÍNTOMAS COMPLEMENTARIOS DE
LABORATORIO
Paciente: Niña A los 14 dias de  Leucocitos 3.800/mm3
Edad: 3 No refiere tratamiento  neutrófilos 27%
años presenta:  eosinófilos 5,8%
Buen  Fiebre 39ºC  hemoglobina 10,2 g/dL
 plaquetas 58.000/mm3
crecimiento y  Exantema  PCR: 37 mg/L
desarrollo máculopapular  ASAT 213 UI/L
acorde a su eritematoso  ALAT 71 UI/L
edad generalizado.  GGT 191 UI/L
 Lesiones  F. alcalina 531 UI/L
púrpuricas en  LDH 2729 UI/L.
manos y pies.  Proteínas totales 5,8 g/dL,
 Labios  Albúmina 3,1 g/dL.,
agrietados.
 Adenomegalias
cervicales y
axilares.
 Hepatomegalia
Análisis de la Línea de Tratamiento

Niña, 3 años

Persiste febril por 72 horas agregando


lesiones púrpuricas en manos y pies.
Labios agrietados. Adenomegalias
cervicales y axilares. Hepatomegalia.

Se indica amoxicilina.
Al 14º día de tratamiento
fiebre de 39ºC axilar y
exantema máculopapular
eritematoso ge- neralizado
que se interpreta como
escarlatina
Se inicia Ingresa a sala de internación pediátrica con
fenobarbital. diagnóstico presuntivo de púrpura febril de
probable etiología viral o farmacodermia, se

Buen crecimiento y suspende fenobarbital.


desarrollo acorde a
su edad. Presenta
primera crisis
epiléptica en apirexia

ANAMNESIS FARMACOLÓGICA

MEDICAMENTOS DOSIS VIA DE DIA 14 DEL TTO CON FENOBARBITAL


DIARIA ADMINISTRACION

FENOBARBITAL No refiere Oral Presenta fiebre de 39ºC axilar y exantema


máculopapular eritematoso generalizado que
se interpreta como escarlatina y Se indica
AMOXICILINA

CLASIFICACION DE PRM SEGÚN MINNESOTA

INDICACION MEDICAMENTO RESULTADOS

Crisis epiléptica Fenobarbital Efectivo / No seguro

Escarlatina Amoxicilina Efectivo / No seguro


PRM:

TIPO DE PRM DESCRIPCIÓN PRIORIDAD

PRM: SEGURIDAD
Paciente Niña, 3 años Buen crecimiento
CAUSA: y desarrollo acorde a su edad, Presenta ALTA
REACCIÓN crisis epileptica en apirexia se inicia
ADVERSA AL tratamiento con fenobarbital. Los medicamentos

MEDICAMENTO: administrados

REACCIÓN Al 14º día de tratamiento presenta, fiebre producen reacciones

ALÉRGICA de 39ºC axilar y exantema de hipersensibilidad.


máculopapular eritematoso generalizado
PRM: REAL

PRM 1. SINDROME DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV (DRESS) POR FENOBARBITAL

A los 14 dias de tratamiento presenta:

S  exantema máculopapular eritematoso generalizado.

 lesiones púrpuricas en manos y pies.

 Labios agrietados.

 Adenomegalias cervicales y axilares.

 Hepatomegalia.

EXAMENES DE LABORATORIO
 Fiebre de 39ºC axilar.
O  Leucocitos 3.800/mm3
 neutrófilos 27%
 eosinófilos 5,8%
 hemoglobina 10,2 g/dL
 plaquetas 58.000/mm3
 PCR: 37 mg/L
 ASAT 213 UI/L
 ALAT 71 UI/L
 GGT 191 UI/L
 F. alcalina 531 UI/L
 LDH 2729 UI/L.
 Proteínas totales 5,8 g/dL,
 Albúmina 3,1 g/dL.,
 hepatitis (A, B, C) Hemocultivo estéril. Serología para Epstein–Barr

Paciente niña, 3 años. Presenta primera crisis epiléptica en apirexia, se inicia


fenobarbital. Al 14º día de tratamiento fiebre de 39ºC axilar y exantema
A máculopapular eritematoso generalizado y sintomas y signos mencionados.
Ingresa a sala de internación pediátrica con diagnóstico presuntivo de
púrpura febril de probable etiología viral o farmacodermia, se suspende
fenobarbital.
Al 21 día en apirexia con normalización del hemograma y enzimograma
hepático se otorga alta sin tratamiento anticomicial y seguimiento en
policlínica de neuropediatría se sospecha síndrome de hipersensibilidad por
fenobarbital.

SINDROME DE HIPERSENSIBILIDAD(DRESS)
El síndrome de DRESS es un síndrome potencialmente letal que incluye una
reacción cutánea grave, fiebre, anomalías hematológicas (eosinofilia o
linfocitos atípicos) e involucro de órganos internos. Existen además
manifestaciones graves de inicio tardío que se presentan entre la segunda y
la sexta semana después de administrar el fármaco responsable, y todos sus
componentes pueden persistir o agravar el síndrome, aun tras haber
descontinuado el fármaco causante.
El síndrome DRESS es una reacción de hipersensibilidad, idiosincrática y
que no muestra relación con las dosis (reacción adversa a fármaco de tipo B)
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia estimada de este síndrome clínico es de 1 a 1000 por cada 10
000 exposiciones farmacológicas, y su incidencia es de 0.4 casos por 1 000
000 habitantes en la población general. Entre los fármacos anticonvulsivos,
los aromáticos (como la carbamazepina, la lamotrigina y la fenitoína) se
asocian con mayor frecuencia al desarrollo de DRESS, en comparación con
los no aromáticos.
En una revisión de la literatura, en la que se verificaron 131 publicaciones
independientes que incluían 172 casos de síndrome de DRESS, se
encontraron 44 fármacos relacionados con el desarrollo de esta entidad.
Entre los fármacos más comúnmente relacionados con el DRESS se
encuentran la carbamacepina (27 % de los casos), el alopurinol (11 %), la
lamotrigina (6 %), el fenobarbital (6 %) y la fenitoína (4 %).

FISIOPATOLOGIA
Se plantea que se debe a un exceso de metabolitos tóxicos originados por
alteraciones genéticas o medioambientales en la vía de detoxificación
farmacológica.Varios son los fármacos implicados, los más frecuentes son
los anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
primidona y lamotrigina)
El sistema enzimático del citocromo p450 (CYP 450) es el encargado de
metabolizar los agentes anticonvulsivantes en metabolitos tóxicos y la
enzima epóxido hidrolasa es la encargada de la detoxificación de ellos.
Individuos genéticamente susceptibles pueden tener una menor actividad de
esta enzima. Esta susceptibilidad genética podría estar mediada por el
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) como se informa en un estudio
de pacientes chinos, donde todos los casos de hipersensibilidad a la
carbamazepina compartían el marcador genético HLA-B*1502 . Por lo tanto
la disminución de la actividad de la epóxido hidrolasa lleva a la acumulación
de intermediarios reactivos que actúan como neoantígenos e inician una
reacción autoinmune sobre los órganos que producen las enzimas del CYP
450, como la piel, hígado, estómago, intestinos y pulmones . También
ocasionan daño oxidativo a las células con la consiguiente activación de la
producción de citoquinas y apoptosis.
El síndrome DRESS es el resultado de una respuesta de hipersensibilidad
retardada, mediada por linfocitos, que en una primera fase sucedería la
activación de los linfocitos CD4+ y CD8+ por las células presentadoras de
antígenos que previamente estuvieron en contacto con el antígeno (fármaco
y sus metabolitos). Se produce liberación de citoquinas como IL4 e IL5 con la
consiguiente inflamación de la piel.
FACTORES DE RIESGO
Entre los factores de riesgo del síndrome DRESS se encuentran:
 La Edad
 Alcoholismo,
 Medicación Hepatotóxica Concomitante,
 Empleo De Drogas Intravenosas,
 Intolerancia Previa A Isoniacida,
 Embarazo Y Puerperio Temprano, Entre Otros
 Pacientes sensibilizados o que ya han padecido un síndrome DRESS, la
instauración del cuadro es mucho más precoz Fisiopatología 1
Se desconoce la fisiopatología del síndrome DRESS, pero podrían intervenir diferentes
mecanismos, tales como:
1. la predisposición genética, Estadísticamente, es más frecuente ver el Síndrome de
Dress en acetiladores rápidos y en la descendencia negroide.
2. defectos de eliminación del fármaco empleado,
3. alteraciones inmunológicas e infecciones asociadas como el herpes virus tipo 6.

LAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS


Suelen aparecer entre las 2 y 8 semanas de exposición al fármaco. Las lesiones dérmicas
en el síndrome DRESS pueden ir desde un exantema maculopapular confluente y
pruriginoso céfalo caudal, descamativo, hasta la confluencia de lesiones y eritrodermia;
dichas lesiones pueden evolucionar a dermatitis exfoliativa. El edema facial periorbitario
es frecuente y junto con la fiebre son signos iniciales de este síndrome. 1
El compromiso mucoso es poco frecuente, y se manifiesta con queilitis, conjuntivitis,
erosiones orales y genitales.
Entre las manifestaciones no dermatológicas
 Fiebre,
 Adenopatías,
 Alteraciones hematológicas (eosinofilia, leucocitosis, anemia hemolítica)
 Daño visceral (hepatitis, nefritis).
 Elevación de transaminasas 1
• Las adenopatías, localizadas o generalizadas, son una manifestación clínica muy
frecuente (hasta en el 75% de los pacientes). El examen patológico de las mismas suele
2
mostrar una hiperplasia linfoide benigna con cambios reactivos.
• Hematológicamente, se presentan leucocitosis con linfocitos atípicos (30%), eosinofilia
(más de 1.500/mm³) en el 70% de los pacientes, y en algunos, anemia hemolítica con
2
Coombs negativo e hiperglobulinemia policlonal .
• Hepatitis (50%). Se han descrito también nefritis túbulo-intersticial, distrés respiratorio,
miocarditis, tiroiditis, pancreatitis, miositis, meningitis, parotiditis, hepato-esplenomegalia y
shock.

COMPLICACIONES
Las complicaciones pueden incluir miocarditis/miositis, pericarditis, nefritis intersticial,
granulomatosis necrosante y vasculitis renal, encefalitis o meningitis, colitis y tiroiditis. El
compromiso multiorgánico es potencialmente mortal, casi siempre inicia 1-2 semanas
después de la aparición de la erupción, y puede ser sintomático o asintomático. 1
Se ha informado de estados de choque y síndrome de distrés respiratorio, así como
hipotensión, pirexia, hepatitis y falla renal por reacción a hidantoína.
Después de linfadenopatía, el compromiso hepático es la complicación visceral más
común (50-60%), y a menudo es posible detectar hepatomegalia durante la exploración
física.
Se ha descrito que ocurre daño renal en 11% de los pacientes, manifestándose con
cuadros muy diversos que incluyen desde hematuria leve y nefritis hasta falla renal.
Las principales complicaciones neurológicas son meningitis y encefalitis. La
meningoencefalitis ocurre de 2 a 4 semanas después de establecerse DRESS y puede
ocasionar convulsiones, cefalea, trastornos del habla y coma.
La hemorragia gastrointestinal puede ser una complicación de inicio repentino, casi
siempre secundaria a úlceras por citomegalovirus (CMV).
La tiroiditis autoinmune se ha identificado como una complicación a largo plazo.
Pese al manejo oportuno con esteroides, la mortalidad del síndrome DRESS oscila entre
10% y 20% como consecuencia del compromiso multiorgánico. Las enzimas hepáticas se
reducirán significativamente 90 días después de iniciado el cuadro, en tanto que la
eosinofilia podría comenzar a disminuir a partir del día 14. La literatura informa de casos
que requirieron de trasplante hepático de emergencia 15 días después del diagnóstico de
DRESS, Otras complicaciones a considerar incluyen reacciones secundarias del
tratamiento, diabetes mellitus y síntomas psicóticos.

DIAGNÓSTICO
No existe ninguna prueba definitiva que permita identificarlo, por lo que han sido
establecidos una serie de criterios que ayudan al diagnóstico del síndrome de DRESS.
Por ello, según Bocquet en 1996 estableció ciertos criterios de diagnóstico:
1. Erupción cutánea
2. Anormalidades hematológicas:
 eosinofilia (mayor de 1,500/mm3)
 linfocitosis atípica
 leucocitosis (mayor de 15000 /mm3)
3. Compromiso sistémico:
 adenopatías >2cm de diámetro
 hepatitis (transaminasa elevadas 2 veces el valor normal)
 nefritis intersticial
 neumonitis intersticial
 carditis

 fiebre.

Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial del síndrome DRESS incluye numerosas enfermedades:
 Síndrome de Steven Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: ambas ocurren 1 a 3
semanas después de la administración del fármaco. Hay fiebre y compromiso
multiorgánico pero sin eosinofilia ni linfocitosis atípica.
 Enfermedad de Kawasaki: se presenta con fiebre, linfoadenopatías y rash, pero no
es inducida por fármacos ni tiene eosinofilia.
 Enfermedad de Still: es una enfermedad autoinmune, caracterizada por fiebre,
erupción máculo-papulosa, adenomegalias. No tiene relación con fármacos.
 Infecciones virales: EBV, HIV, CMV, hepatitis. Sepsis, linfomas, leucemias,
colagenosis, vasculitis, síndrome hipereosinófilico.

TRATAMIENTO:
Corticoides:
 Prednisona de 1 – 2mg /kg/días
 metilprednisolona de 1g/día por tres días
Las dosis de estos corticoides deben de disminuir paulatinamente a lo largo de 6 a 8
semanas para prevenir la recurrencia de síntomas (hay que tener en mente que estas
sustancias inhiben el efecto de IL-5 en la acumulación de eosinófilos in vivo, lo cual podría
explicar, al menos parcialmente sus beneficios en el tratamiento del síndrome
hipereosinofílico idiopático)
Con este tratamiento se produce una mejoría importante de síntomas y parámetros de
laboratorios, pero sólo varios días después de iniciada la terapia.
Si los síntomas no remiten o empeoran pese al uso de esteroides orales, puede recurrirse
a:
 Metilprednisolona (30mg/kg IV, durante 3 días)
 Inmunoglobulina IV (IGIV)
 Plasmaféresis
 Combinación de estas estrategias.
No hay que olvidar que las terapias de inmunosupresión pueden incrementar el riesgo de
complicaciones infecciosas y sepsis.
Otras medidas terapéuticas:
 antipiréticos para controlar la fiebre.
 esteroides tópicos para aliviar los síntomas cutáneos.

FENOBARBITAL

El fenobarbital es un barbitúrico con propiedades depresoras del sistema nervioso central.


Se utiliza como sedante e hipnótico, y en dosis subhipnóticas como anticonvulsivante.

Mecanismo de acción:

Los barbitúricos, incluyendo al fenobarbital, tienen un efecto depresor del sistema


nervioso central que es dependiente de la dosis. Actúan uniéndose al receptor GABAA
facilitando la neurotransmisión inhibidora.

Inhibe la transmisión sináptica mediada por GABA.

El canal de GABA es un canal para el cloruro que tiene cinco células en su entrada.
Cuando los barbitúricos se fijan al canal de GABA ocasionan la apertura prolongada del
canal, lo que permite el paso de iones cloruro en las células en el cerebro, aumentando la
carga negativa y alterando el voltaje en las neuronas. Este cambio en el voltaje hace a las
neuronas resistentes a los impulsos nerviosos ocasionando su depresión.

Indicaciones

Epilepsia: crisis tonicoclónicas generalizadas, crisis parciales simples. Estados


convulsivos agudos asociados a estado epiléptico, eclampsia, meningitis, tétanos,
ingestión de estricnina.ambién es conocido con el nombre de fenobarbitona.

Propiedades farmacológicas
Antiepiléptico barbitúrico que se caracteriza por su probada eficacia terapéutica, larga
duración de efecto, baja toxicidad y costo reducido. Al igual que otros barbitúricos, puede
producir todos los grados de depresión del sistema nervioso central, que varían de
sedación ligera a coma profundo. A diferencia de otros barbitúricos, su efecto
anticonvulsivo es relativamente selectivo, ya que se presenta a dosis subhipnóticas. Esta
acción se relaciona con su capacidad para inhibir la transmisión monosináptica y
polisináptica en el sistema nervioso central, y también con su capacidad para aumentar el
umbral al estímulo eléctrico de la corteza cerebral. El mecanismo por el cual inhibe las
convulsiones incluye el reforzamiento de la inhibición sináptica por interacción directa con
los receptores GABAA. Por otro lado, el fenobarbital disminuye las concentraciones
séricas de bilirrubina, efecto relacionado con la inducción de la transferasa de glucuronil,
enzima que conjuga la bilirrubina. El fenobarbital se absorbe bien cuando se administra
por vía oral, y la sal sódica se absorbe más rápido y por completo que el ácido libre. Su
efecto por esta vía se inicia en 1 a 2 h y persiste por 10 a 12 h. El fenobarbital se
distribuye ampliamente en líquidos y tejidos, y alcanza concentraciones elevadas en
cerebro, hígado y riñones. Con la administración repetida en los adultos se logra una
concentración plasmática promedio de 10 μg/ml y de 5 a 7 μg/ml en los niños. Se une
moderadamente (20 a 45%) a las proteínas plasmáticas, se biotransforma por el sistema
microsómico hepático, y sus productos se eliminan en orina y heces. Su vida media
promedio es de 79 h.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Prácticamente el 80 % de fenobarbital administrado por vía oral se absorbe por el tracto


digestivo; el pico máximo plasmático aparece a las 8 horas en el adulto y a las 4 horas en
el niño. La vida media plasmática es de 50 a 140 h en el adulto y de 40 a 70 h en
pacientes pediátricos, estando prolongada en el caso de pacientes de edad avanzada o
pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Distribución

Se difunde por todo el organismo, especialmente al cerebro debido a su liposolubilidad.


Atraviesa la barrera placentaria y también pasa a la leche materna. Su unión a proteínas
plasmáticas es de un 60 % en el niño y ligeramente inferior en el adulto (50 %).

La concentración plasmática para obtener efecto terapéutico es de 15 a 40 ?g/ml. Los


niveles tóxicos superan los 50 ?g/ml.

Eliminación

Parte del fármaco se metaboliza en el hígado y se trasforma en un derivado sulfo o


glucuroconjugado. Alrededor del 25 % se elimina por vía renal de forma inalterada.

La farmacocinética de fenobarbital puede verse modificada por la variabilidad


interindividual, así como por la administración concomitante de otros antiepilépticos.

En tratamientos combinados es necesario tener en cuenta la capacidad de inducción


enzimática de fenobarbital.

Contraindicaciones y precauciones

Contraindicado en casos de hipersensibilidad a los barbitúricos, porfiria manifiesta o


latente, insuficiencia hepática o renal grave. Considerar la proporción de riesgo-beneficio
en casos de anemia intensa, asma, diabetes mellitus, abuso de fármacos, hipertiroidismo,
depresión mental, tendencias suicidas, dolor agudo o crónico, enfermedad respiratoria,
pacientes debilitados.

Su administración intravenosa puede producir depresión respiratoria intensa, apnea,


laringospasmo, caída de la presión arterial. Es necesario determinar periódicamente la
función hematopoyética, hepática y renal. Aumenta los efectos depresores y la depresión
del centro respiratorio de otros hipnóticos-sedantes, opioides, antihistamínicos,
fenotiazinas, antidepresores tricíclicos, alcohol.

Estimula la degradación enzimática de diversos medicamentos, como acetaminofeno,


anticoagulantes orales, corticosteroides, digitálicos, antidepresivos tricíclicos,
carbamazepina, anticonceptivos orales. Varios fármacos (inhibidores de la MAO, ácido
valproico, disulfiram) disminuyen su metabolismo y, en consecuencia, aumentan su
toxicidad. Su administración repetida produce tolerancia, por inducción enzimática, y
dependencia física y psíquica. Cuando se decida suspender su administración, reducir la
dosis paulatinamente para evitar manifestaciones de carencia o de rebote.

Medicamento Efectos Adversos

 somnolencia

 dolor de cabeza

 mareos
FENOBARBITAL
 excitación o aumento de la actividad (especialmente en
niños)

 náuseas

 vómitos

Posología y forma de administración


Las dosis habitualmente utilizadas son:
• Adultos: de 50 a 400 mg de fenobarbital al día, en 2 o 3 tomas.
• Población pediátrica: en función del peso y repartido en 1 o 2
tomas:
• <20 kg: 5 mg/kg/día
• entre 20 y 30 kg: de 3 a 4 mg/kg/día
• >30 kg: de 2 a 3 mg/kg/día
Si el tratamiento se prolonga, se debe instaurar un tratamiento
profiláctico contra el raquitismo.

AMOXICILINA

Los antibióticos beta-lactámicos como la amoxicilina son bactericidas. Actúan inhibiendo


la última étapa de la síntesis de la pared celular bacteriana uniéndose a unas proteínas
específicas llamadas PBPs (Penicillin-Binding Proteins) localizadas en la pared celular.
Mecanismo de acción:

Actúan inhibiendo la última étapa de la síntesis de la pared celular bacteriana uniéndose a


unas proteínas específicas llamadas PBPs (Penicillin-Binding Proteins) localizadas en la
pared celular. Al impedir que la pared celular se construya correctamente, la amoxicilina
ocasiona, en último término, la lisis de la bacteria y su muerte.

La amoxicilina no resiste la acción hidrolítica de las beta-lactamasas de muchos


estafilococos, por lo que no se usa en el tratamiento de estafilococias. Aunque la
amoxicilina es activa frente a los estreptocos, muchas cepas se están volviendo
resistentes medíante mecanismos diferentes de la inducción de b-lactamasas, por lo que
la adición de ácido clavulánico no aumenta la actividad de la amoxicilina frente a estas
cepas resistentes.

Dado que muchos otros gérmenes se están volviendo resistentes a la amoxicilina, se


recomienda realizar un antibiograma antes de instaurar un tratamiento con amoxicilina,
siempre que ello sea posible

Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de la amoxicilina depende de la dosis, variando entre el 75 y
90%.
En un intervalo de dosis entre 250 mg y 1000 mg, la biodisponibilidad (parámetros: AUC y
Cmax) es linealmente proporcional a la dosis. A las dosis más altas, disminuye el grado de
absorción. La absorción no está afectada por la ingesta concomitante de comida. La
administración oral de una dosis única de 500 mg de amoxicilina da lugar a
concentraciones plasmáticas de 6 - 11 mg/l. Tras la administración de una dosis única de
3 g de amoxicilina, las concentraciones en plasma alcanzan los 27 mg/l. Las
concentraciones máximas en plasma se encuentran aproximadamente a las 1-2 horas
después de la administración.

Distribución
La unión de la amoxicilina a las proteínas es de aproximadamente el 17%. Los niveles
terapéuticos del medicamento se alcanzan rápidamente en el suero, tejido pulmonar,
secreciones bronquiales, fluido del oído medio, bilis y orina. En meninges sanas, la
amoxicilina difunde mal en el líquido cerebroespinal. En las meninges inflamadas, puede
alcanzarse una concentración de aproximadamente el 20% de la concentración en la
sangre. La amoxicilina cruza la placenta y se excreta en pequeñas dosis en la leche
materna.

Biotransformación y eliminación
La principal vía de excreción de la amoxicilina es el riñón. Aproximadamente el 60-80% de
una dosis oral de amoxicilina se elimina en la forma activa original por la orina dentro de
las seis horas de la administración, excretándose una pequeña fracción en la bilis.
Aproximadamente el 7-25% de la dosis administrada se metaboliza a ácido peniciloico
inactivo. La semivida en el suero de pacientes con una función renal normal es de
aproximadamente 1a1,5 horas.
En pacientes con un estadío final de fallo renal, la semivida oscila entre 5 a 20 horas. La
sustancia es hemodializable.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Está indicado en el tratamiento de las infecciones microbianas en las siguientes


localizaciones, causadas por microorganismos sensibles a amoxicilina (ver sección 5.1): -
Infecciones del tracto respiratorio superior: faringoamigdalitis estreptocócica aguda y
crónica, sinusitis aguda, sinusitis crónica en niños, otitis media. - Infecciones del tracto
respiratorio inferior: bronquitis aguda de origen bacteriano, exacerbación aguda de
bronquitis crónica, neumonía adquirida en la comunidad. - Infecciones
odontoestomatológicas. - Infecciones del tracto gastrointestinal: fiebre tifoidea y
paratifoidea (incluyendo el tratamiento de los portadores crónicos). - Infecciones del tracto
genitourinario: cistitis aguda no complicada, uretritis gonocócica, pielonefritis, bacteriuria
asintomática en la embarazada, aborto séptico, sepsis puerperal. - Enfermedad de Lyme o
borreliosis, en el tratamiento de la infección precoz localizada y diseminada,
correspondientes a los estadíos 1 (eritema crónico migrans aislado) y 2 (con
manifestaciones generalizadas asociadas). - Infecciones de la piel y tejidos blandos
incluyendo impétigo, erisipela, celulitis e infecciones de la herida quirúrgica. - Infecciones
del tracto y vesícula biliar, como colecistitis aguda y colangitis. - Tratamiento de
erradicación de Helicobacter pylori en asociación con un inhibidor de la bomba de
protones y otro antibiótico (claritromicina, metronidazol). - Profilaxis de endocarditis
bacteriana en pacientes de riesgo sometidos a procedimientos dentales, del tracto
respiratorio y de piel y tejidos blandos (ver sección 4.2). Pacientes de riesgo son aquellos
que han padecido episodios previos de endocarditis, con enfermedad valvular cardíaca,
válvula protésica o anormalidades estructurales del corazón así como los trasplantados de
corazón que desarrollan valvulopatía.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

No se recomienda la administración simultánea con probenecid. Probenecid disminuye la


secreción tubular renal de amoxicilina. El uso concomitante con amoxicilina puede
producir un aumento y prolongación de los niveles sanguíneos de amoxicilina. Debe
evitarse la administración simultánea de antibióticos bacteriostáticos (tetraciclinas,
cloranfenicol, macrólidos o sulfamidas) por la posibilidad de que se produzca antagonismo
debido a su diferente mecanismo de acción. La administración conjunta de amoxicilina y
anticoagulantes orales (acenocumarol) puede aumentar la acción del anticoagulante, con
riesgo de hemorragia. Debe monitorizarse periódicamente el tiempo de protrombina (ver
sección 4.4.). Se ha descrito un aumento en la frecuencia de erupción cutánea entre los
pacientes que reciben amoxicilina, concurrentemente con alopurinol en comparación con
los pacientes que no reciben ambos fármacos.

La administración simultánea de amoxicilina y metrotexato puede aumentar las


concentraciones plasmáticas del metrotexato, y reducir el aclaramiento renal de
metotrexato. Se recomienda que cuando se compruebe la presencia de glucosa en orina,
durante el tratamiento con amoxicilina, se utilicen métodos enzimáticos (glucosa oxidasa).

Con los métodos químicos es habitual la detección de falsos positivos debido a las
elevadas concentraciones de amoxicilina en orina. Amoxicilina Kern Pharma, por vía oral,
puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales, por lo que se deben tomar las
precauciones adecuadas.

REACCIONES ADVERSAS:
Se han utilizado datos de numerosos ensayos clínicos para determinar la frecuencia de
las reacciones adversas de muy frecuentes a raras. Las frecuencias asignadas a las
reacciones adversas muy raras se determinaron principalmente utilizando datos post-
comercialización y se refieren a la tasa de comunicación más que a la verdadera
frecuencia.

La mayoría de los efectos adversos enumerados a continuación no son específicos de la


amoxicilina y pueden producirse cuando se emplean otras penicilinas.

Infecciones e infestaciones:

Muy raras: candidiasis mucocutánea.

Trastornos de la sangre de del sistema linfático:

Muy raras: Leucopenia reversible (incluyendo neutropenia grave o agranulocitosis),


trombocitopenia reversible y anemia hemolítica. Aumento del tiempo de coagulación y del
tiempo de protrombina (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo).

Trastornos del sistema inmunológico:

Muy raras: Como con otros antibióticos, reacciones alérgicas graves incluyendo edema
angioneurótico, anafilaxis (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo), enfermedad del suero y vasculitis. El tratamiento debe suspenderse ante la
aparición de cualquier tipo de reacción por hipersensibilidad (ver también Trastornos del
tejido de la piel y subcutáneo)

Trastornos del sistema nervioso:

Muy raras: Hipercinesia, mareos y convulsiones. Las convulsiones pueden presentarse en


pacientes con insuficiencia renal o en aquellos pacientes tratados con dosis altas.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: Diarrea y náuseas

Poco frecuentes: Vómitos Muy raras: Candidiasis mucocutánea y colitis asociada con el
uso de antibióticos (incluyendo colitis pseudomembranosa y colitis hemorrágica). Se ha
descrito alteración en la coloración de los dientes en niños tratados con la suspensión.
Una correcta higiene bucal puede ayudar a prevenir esta alteración ya que normalmente
se puede eliminar con el cepillado.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raras: Hepatitis e ictericia colestática. Aumento moderado de AST y/o ALT.

La significación del aumento de AST y/o ALT no está aclarada.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: Erupciones cutáneas.

Poco frecuentes: Prurito y urticaria Muy raras: Reacciones cutáneas como eritema
multiforme y síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, dermatititis
exfoliativa bullosa y pustulosis exantemática generalizada aguda.

Trastornos renales y urinarios: Muy raras: Nefritis intersticial, cristaluria.

P  La suspensión temprana del fármaco responsable es la medida terapéutica más


eficaz para evitar la progresión del daño orgánico

 se puede dar tratamiento con corticoides tópicos y antihistamínicos.

 En cuadro clínico severos, deben ser manejados con corticoides sistémicos, ya sea
dexametasona (entre 15 y 20 mg al día) o prednisolona (entre 0.5 y 0.7 mg/kg/día),
durante 8 semanas. Posteriormente, la dosis se irá disminuyendo de manera
progresiva.
OBJETIVOS ACCIONES RESULTADOS REVISION DEL
TERAPEUTICOS PROPUESTAS PLAN
 Suspender el  Se puede dar  Evaluación y Paciente mejora
fármaco tratamiento con seguimiento al
Pcte de ALTA
fenobarbital corticosteroide paciente
 Revertir los
tópicos y
signos y antihistamínicos
síntomas del ya sea
síndrome de dexametasona o
hipersensibilidad prednisolona
EVALUAR Y REVISAR EL PLAN DE ASISTENCIA

RAM: SINDROME DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV POR FENOBARBITAL

A.- Criterio de Evaluación Descripción del caso clínico Número Puntaje

a) Secuencia temporal COMPATIBLE 1 +2

Tiempo: Paciente niña de 03 años con crisis epiléptica


que sufre una reacción adversa de hipersensibilidad
retardada después de la administración de
fenobarbital.

Después de los 14 dias días de administración.

Hasta el dia 21 de su tratamiento encontrándose ya en


aprexia normalización de hemograma y enzimograma
hepático.
b) Conocimiento previo RAM BIEN CONOCIDA: Raro pero potencialmete grave 1 +2

Fuentes de información:

En la actualidad la lista de medicamentos capaces de


provocar el SHF es cada vez mayor, los primeros casos
se describieron con los antiepilépticos aromáticos, y
de hecho en numerosas revisiones y artículos, se
denomina sondrome de hipersensibilidad a
anticonvulsivantes. La defenilhidantoina el
fenobarbital y la carbamazepina son los anticomicales
clásicos que con mas frecuencia se han asociado a SHF
junto con las sulfonamidas.

Los datos epidemiológicos estiman que el 10-20% de


los pacientes hospitalizados y el 7% de la población en
general puede padecer una reacción medicamentosa.
Las reacciones de hipersensibilidad representan un
tercio de todas las reacciones medicamentosas.
Algunos trabajos en pacientes tratados con
anticonvulsivantes refieren que 1 de cada 1000 a
10000 pueden padecer un SHF.

FUENTE: síndrome de hipersensibilidad a fármacos

www.elsevier.es/es-revista-seminarios-fundacion-
española-reumatologia-274-articulo-sindrome-
hipersensibilidada-farmacos-13102384

c) Efecto de retiro RAM MEJORA: 1 +2

La suspensión del tratamiento con fenobarbital al


tercer dia de inicio de la reacción de
hipersensibilidada obtuvo mejoría y posterior alta sin
tratamiento anticomicional y seguimiento en clínica
de neuropeditria

d) Efecto de reexposición NO HAY REEXPOSICION INFORMACION INSUFICIENTE 3 0

No habido reexposicion

e) Causas alternativas NO HAY INFORMACION SUFICIENTE PARA 4 +1


DESCARTAR UNA EXPLICACION ALTERNATIVA.

OTRO MEDICAMENTO: NO HAY

PATOLOGIA: es una respuesta inmunitaria que causa


daño al organismo mediadas por linfocitos TCD4 YCD8

f) Factores contribuyentes SI HAY: 1 +1

Paciente: hipersensibilidad

g) Exploraciones SI HAY: 1 +1
complementarias

Puntaje total DEFINIDA +9

Gravedad MODERADA Tipo B

FORMATO

NOTIFICACIÓN DE SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS


PARA PROFESIONALES DE SALUD
CONFIDENCIAL
A. DATOS DEL PACIENTE
Nombres o iniciales: N/R
Edad: 3 AÑOS Sexo □F□M Peso (Kg) ……… Historia Clínica y/o DNI:……………

Establecimiento:
Diagnóstico Principal: (PRESUNTIVO) PURPURA FEBRIL CIE10:

B. REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS (Si Ud. desea notificar un error de medicación, problema de calidad u otro
puede utilizar este formato)
Describir la reacción adversa Fecha de inicio de RAM: _
SINDROME DE HIPERSENSIBILIDAD(DRESS) 1_14./__dia_./___tto.__
Fecha final de RAM: ___21./__dia_./__sin
tto.___
Niña, 3 años. Buen crecimiento y desarrollo acorde a su Gravedad de la RAM(Marcar con X)
□ Leve x□ Moderada □
Grave
edad. Presenta primera crisis epiléptica en apirexia, se inicia Solo para RAM grave (Marcar con X)
□ Muerte. Fecha ___./___./_____
fenobarbital. Al 14º día de tratamiento fiebre de 39ºC axilar y
□ Puso en grave riesgo la vida del
exantema maculopapular eritematoso generalizado, con paciente
□ Produjo o prolongó su hospitalización
lesiones purpúricas en manos y pies, labios agrietados. □ Produjo discapacidad/incapacidad
□ Produjo anomalía congénita
Adenomegalias cervicales y axilares. Hepatomegalia. Desenlace(Marcar con X)
□ Recuperado □ Recuperado con
secuela
□ No recuperado □ Mortal □
Desconocido
EXAMENES DE LABORATORIO
 Fiebre de 39ºC axilar.
 Leucocitos 3.800/mm3
 neutrófilos 27%
 eosinófilos 5,8%
 hemoglobina 10,2 g/dL
 plaquetas 58.000/mm3
 PCR: 37 mg/L
 ASAT 213 UI/L
 ALAT 71 UI/L
 GGT 191 UI/L
 F. alcalina 531 UI/L
 LDH 2729 UI/L.
 Proteínas totales 5,8 g/dL,
 Albúmina 3,1 g/dL.,

Otros datos importantes de la historia clínica, incluyendo condiciones médicas preexistentes, patologías concomitantes (ejemplo
alergias, embarazo, consumo de alcohol, tabaco, disfunción renal/hepática, etc.)

Hepatomegalia.

C. MEDICAMENTO(S) SOSPECHOSO(S)
Nombre comercial o Dosis/ Vía de Fecha Fecha Motivo de
Laboratorio Lote
genérico frecuencia Adm. inicio final prescripción
fenobarbital x x Dia 14 Dia 21 epilepsia

No No
Suspensión (Marcar con X) Si No Reexposición (Marcar con X) Si No
aplica aplica
(1) ¿Desapareció la reacción al suspender x (1).¿Reapareció la reacción al administrar x
el medicamento? nuevamente el medicamento?
(2).¿Desapareció la reacción al disminuir x (2).¿El paciente ha presentado anteriormente la x
la dosis? reacción al medicamento?

El paciente recibió tratamiento para la reacción □ Si □x No Especifique: se suspende el fenobarbital y mejora.

En caso de sospecha de problemas de calidad indicar: Nº Registro Sanitario: Fecha de vencimiento___./___./_____.

D. MEDICAMENTOS CONCOMITANTES UTILIZADOS EN LOS 3 ÚLTIMOS MESES(excluir medicamentos para tratar la reacción
adversa)
Nombre comercial o Dosis/ Motivo de
Vía de Adm. Fecha inicio Fecha final
genérico frecuencia prescripción
fenobarbital 1er al 14 epilepsia
amoxicilina 72 h Infecciones

E. DATOS DEL NOTIFICADOR


Nombres y apellidos:
Teléfono: Correo electrónico:

Profesión: Fecha de notificación___./___./_____. N° Notificación:


Nota: En caso de reacciones adversas graves el Comité de Farmacovigilancia deberá complementar la información
mediante el “Informe de investigación de sospecha de reacción adversa grave”
“Este documento es válido sólo para el Sistema Peruano de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia”

ATC

5.
1. 2. ORGANOS Y 3. 4. GRAVED 6.
ATC FARMACO OMS SISTEMAS RAM CAUSALIDAD AD TIPO
Trastornos
generales de Síndrome de
todo el hipersensibilidad
N03AA02 Fenobarbital 1810 organismo (0712) Definida Grave B

N: Sistema Nervioso

NO3: Antiepilépticos

NO3A: Antiepilépticos

NO3AA: Barbitúricos y Derivado


NO3AA02: Fenobarbital

J: Antiinfecciosos

J01: Antibacterianos para uso sistémico

J01C: Antibacteriales Beta-lactamicos, penicilinicos

J01CA: Penicilinicos de amplio espectro.

J01CA04: Amoxicilina.

CONCLUSION

Las reacciones de hipersensibilidad mediadas por células o de tipo IV son iniciadas por
linfocitos T específicos sensibilizados por el Fenobarbital generando un síndrome DRESS en
el paciente niño de 3 años de edad produciendo una reacción adversa grave a fármacos y
potencialmente fatal.

Debe sospecharse de DRESS ante la presencia de erupción morbiliforme, signos de


compromiso hepático, fiebre, hipereosinofilia y linfadenopatía, la cual es controlada con la
inmediata suspensión del fármaco causante (fenobarbital).

SUGERENCIA
 Evaluar ajustes de dosis para minimizar las reacciones medicamentosas como la que
presento el paciente.

 Análisis constantes de sus niveles de transaminasas séricas y hematograma.

REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA

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y otros trastornos por hipersensibilidad. Manual MSD. [Internet]. [citado 9 de
setiembre de 2018]. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es-
pe/professional/inmunolog%C3%ADa-y-trastornos-al%C3%A9rgicos/enfermedades-al
%C3%A9rgicas,-autoinmunitarias-y-otros-trastornos-por-
hipersensibilidad/hipersensibilidad-a-los-f%C3%A1rmacos

2. Smith D. factores de riesgo de reacciones adversas a medicamentos. Reacciones


adversas a los fármacos. Manual MSD. [Internet]. [citado 9 de Setiembre de 2018].
Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es-pe/hogar/f
%C3%A1rmacos/reacciones-adversas-a-los-f%C3%A1rmacos/factores-de-riesgo-de-
reacciones-adversas-a-medicamentos

3. Audicana M, Ortega N, García P, Uriel O. Prevención y tratamiento de alergia a los


fármacos. Desensibilización. [Internet]. [citado 9 de Setiembre de 2018]. Disponible
en: www.seaic.org/wpcontent/plugins/download-monitor/download.php?
id=69_Medicamentos_PxTxDesensibilizacion.pdf complicaciones en la
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4. Goodman y Gilman. Quimioterapia de tuberculosis, enfermedad causada por el


complejo de Mycobacterium avium y lepra. Las bases farmacológicas terapéuticas. 12
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legal. Poder judicial. vol. 28 (1), marzo 2011. Costa rica. [Internet]. [citado el 11 de
Setiembre de 2018]. Disponible en:
http://www.scielo.sa.cr/pdf/mlcr/v28n1/art8v28n1.pdf

6. Ficha técnica de Gardenal 50 mg comprimidos. La información detallada y actualizada


de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es Enero
2018

7. Ficha técnica de Amoxicilina Sandoz 1000 mg comprimidos. La información detallada


y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)
http://www.aemps.gob.es Mayo 2014

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