Síntesis asimétrica.

Cuando creamos un nuevo centro estereogénico en una molécula previamente

aquiral utilizando reactivos aquirales (el ejemplo que conocimos en el capítulo 16
fue la adición de CN a los aldehídos), obtenemos una mezcla racémica porque los
estados de transición que conducen a los dos enantiómeros son enantioméricos.
por lo tanto igual en energía.

La síntesis diastereoselectiva, por otro lado, se basa en hacer los estados de

transición para las reacciones que conducen a diferentes diastereoisómeros tan
diferentes en energía como sea posible y, por lo tanto, favorecen la formación de un
diastereoisómero sobre otro. Conoció este tipo de estereoselectividad en el Capítulo
33. Este es un ejemplo simple: PhLi se agrega a esta cetona para dar un
diastereoisómero del alcohol terciario y no el otro. El ataque a una u otra cara de la
cetona conduce a estados de transición diastereoméricos: esto es quizás más obvio
cuando te das cuenta de que uno es un ataque axial y otro ecuatorial. Un diagrama
de energía para este tipo de reducción aparece en la página siguiente.

Ahora, volvamos al principio de resolución y veamos cómo podemos idear una

manera de mejorarlo que no nos obligue a desechar el 50% de nuestro producto.
La resolución funciona porque la unión de un agente de resolución
enantioméricamente puro al sustrato racémico distingue los dos enantiómeros del
sustrato como diastereoisómeros (los diastereoisómeros son químicamente
diferentes; los enantiómeros no lo son). ¿Podemos usar esta misma idea para hacer
dos estados de transición enantioméricos (y por lo tanto iguales en energía) en
estados diastereoisoméricos (que por lo tanto serán desiguales en energía)? Si
podemos, se favorecerá el estado de transición de menor energía y obtendremos
más de un enantiómero que el otro.

La respuesta es definitivamente sí. Lo que se necesita es una molécula

enantioméricamente pura o parte de una molécula que estará presente durante la
reacción e interactuará con el estado de transición de la reacción de tal manera que
controle la formación del nuevo centro estereogénico. . Esta molécula podría ser un
reactivo o un catalizador, o podría estar unida covalentemente al material de partida.
Consideraremos todas estas posibilidades, primero como un experto, y verá que
realmente son las formas más poderosas y versátiles de hacer compuestos
enantioméricamente puros.
Auxiliares quirales

El producto de una reacción de Diels-Alder entre ciclopentadieno y acrilato de

bencilo debe ser necesariamente racémico, ya que ambos reactivos son aquirales.
Aunque solo se forma un diastereoisómero, el producto endo, debe formarse como
una mezcla exacta de enantiómeros 50:50.
Ahora vea qué sucede si reemplazamos el grupo éster bencílico aquiral con una
amida derivada del aminoácido natural valina (Capítulo 49). La diastereoselectividad
sigue siendo la misma, pero el entorno quiral creado por el enantiómero único unido
covalentemente al dienófilo tiene un efecto notable: solo se forma un enantiómero
del producto.

En lo que respecta a la estereoselectividad, el paso clave es la reacción de Diels

Alder: en cada caso, el dieno (ciclopentadieno, mostrado en negro) se agrega a
través del dienófilo, un derivado del ácido acrílico. Como era de esperar de lo que
dijimos en el Capítulo 35, ambas reacciones son diastereoselectivas porque
generan principalmente el producto endo. En el primer ejemplo, eso es todo lo que
hay que decir: el producto que se forma es necesariamente racémico porque todos
los materiales de partida en la reacción fueron aquiral. Pero, en el segundo ejemplo,
se adjunta un auxiliar quiral verde a uno de los materiales de partida. Contiene otro
centro estereogénico y es enantioméricamente puro; de hecho, se realizó mediante
una estrategia de agrupación quiral a partir del aminoácido (S) -valina (ver más
abajo). Puede ver que tiene un efecto considerable en la reacción: el centro
estereogénico adicional significa que ahora hay dos posibles productos endo
diastereoisoméricos, pero solo uno está formado.

Este aducto se forma
como un único
diastereoisómero.
la eliminación del
auxiliar quiral revela
este compuesto
como un
enantiómero único

ninguno de este
enantiómero está
formado

El auxiliar quiral era enantioméricamente puro: cada molécula tenía la misma

configuración en su centro estereogénico. Ese centro no estuvo involucrado en la
reacción de Diels-Alder, por lo que todos los productos tendrán la misma
configuración en el centro estereogénico en la parte verde de la molécula. Por lo
tanto, si se forma un diastereoisómero del producto, todos los centros
estereogénicos de ese producto deben tener una configuración única; en otras
palabras, el producto es diastereoisomérica y enantioméricamente puro. Y cuando
hacemos el paso final de la secuencia, para eliminar el auxiliar quiral, permanece la
pureza enantiomérica, a pesar del hecho de que hemos eliminado su fuente. En
general, mediante la unión secuencial y la eliminación del auxiliar, hemos hecho el
mismo producto pero como un solo enantiómero.
Esto es lo que queremos decir con una estrategia auxiliar quiral.
1. Un compuesto enantioméricamente puro (generalmente derivado de un producto
natural simple como un aminoácido), llamado auxiliar quiral, se une al material de
partida.
2. Se lleva a cabo una reacción diastereoselectiva que, debido a la pureza
enantiomérica del auxiliar quiral, proporciona solo un enantiómero del producto.
3. El auxiliar quiral se elimina mediante, por ejemplo, hidrólisis, dejando el producto
de la reacción como un solo enantiómero. Los mejores auxiliares quirales (de los
cuales el ejemplo anterior es uno) se pueden reciclar, por lo que aunque se
necesitan cantidades estequiométricas, no hay desperdicio.
Le hemos presentado este auxiliar quiral antes que cualquier otro porque se usa
más comúnmente que cualquier otro. Es un miembro de la familia de auxiliares
oxazolidinona (el nombre del anillo heterocíclico) desarrollado por David Evans en
la Universidad de Harvard, y se fabrica de forma fácil y económica a partir del
aminoácido (S) -valina. No solo es económico, sino que también puede reciclarse.
El último paso de la ruta anterior, la transesterificación con alcohol bencílico,
regenera el auxiliar listo para su reutilización.

Los auxiliares quirales más versátiles también deberían estar disponibles como
ambos enantiómeros. Ahora, para la valina derivada de esta, este no es el cas - (R)
-valine es bastante caro ya que no se encuentra en la naturaleza. Sin embargo, al
comenzar con el compuesto natural (y barato) de norefedrina, podemos hacer un
auxiliar que, aunque no sea enantiomérico con el derivado de (S) -valina, actúa
como si lo fuera. Aquí está la síntesis del auxiliar.

Y aquí está promoviendo la misma reacción asimétrica de Diels-Alder, pero dando

el producto enantiomérico.

¿Cómo cumplen sus funciones estos auxiliares? Si volvemos al auxiliar derivado de

la valina y extraemos el dienófilo portador auxiliar coordinado con el ácido de Lewis,
se puede ver claramente que el grupo isopropilo protege la cara posterior del
alqueno del ataque: cuando el ciclopentadieno se mueve, debe acercarse desde el
cara frontal (y recuerde que se alineará para obtener la máxima estabilización orbital
secundaria y, por lo tanto, le dará el producto endo).

Tenga en cuenta que el auxiliar también tiene el efecto de fijar la conformación del
enlace simple negro como s-cis (introdujimos esta nomenclatura en la página 000).
Un ataque en la cara superior del compuesto trans s daría el producto
enantiomérico.

Una reacción de Diels Alder catalizada con ácido de Lewis (AlCl3) con un
ciclopentadieno sustituido, pero todavía aquiral, da un solo enantiómero del aducto.
La sensación de asimetría inducida en la reacción se ve más claramente si
redibujamos el producto con "R" para representar el auxiliar quiral. El grupo fenilo
en el auxiliar protege la parte posterior del dienófilo (según se dibuja), de modo que
el dieno debe agregarse desde el frente para dar uno de los enantiómeros posibles.

Corey utilizó los cuatro centros quirales creados en la reacción para proporcionar
los centros quirales alrededor del anillo de ciclopentanona de las prostaglandinas
(una familia de compuestos implicados en la inflamación; consulte el Capítulo 51).
Después de la hidroxilación del enolato del éster, se eliminó el auxiliar, esta vez por
reducción. La escisión de Diol con peryodato (mencionada al final del Capítulo 35)
proporcionó una cetona que se sometió a la oxidación de Baeyer-Villiger en el lado
más sustituido para dar una lactona hidrolizable. La yodolactonización dio una
ciclopentanona sustituida que Corey usó como material de partida para varias
síntesis importantes de prostaglandinas.
Un auxiliar quiral
es un grupo o unidad estereogénico que se incorpora temporalmente en un
compuestoorgánico para controlar el resultado estereoquímico de la síntesis. [1] [2]
La quiralidad presente en el auxiliar puede sesgar la estereoselectividad de una o
más reacciones posteriores. El auxiliar puede ser típicamente recuperado para uso
futuro. Esquema general para emplear un auxiliar quiral en síntesis asimétrica La
mayoría de las moléculas biológicas y dianas farmacéuticas existen como uno de
dos posibles enantiómeros ; en consecuencia, las síntesis químicas de productos
naturales y agentes farmacéuticos se diseñan con frecuencia para obtener el
objetivo en forma enantioméricamente pura. [3] Los auxiliares quirales son una de
las muchas estrategias disponibles para los químicos sintéticos para producir
selectivamente el estereoisómero deseado de un compuesto dado. [4] Los
auxiliares quirales fueron introducidos por EJ Corey en 1975 [5] con 8-fenilmentol
quiral y por BM Trost en 1980 con ácido mandélico quiral. El compuesto de mentol
es difícil de preparar y, como alternativa, el trans-2-fenil-1-ciclohexanol fue
introducido por JK Whitesell en 1985.

Síntesis asimétrica
Los auxiliares quirales se incorporan en rutas sintéticas para controlar la
configuración absoluta de los centros estereogénicos. La síntesis de citovaricina de
David Evans , considerada un clásico, utiliza auxiliares quirales de oxazolidinona
para una reacción de alquilación asimétrica y cuatro