RESUMEN

Introducción: los trastornos del oído interno, como la pérdida de audición, el tinnitus y la

enfermedad de Ménière, tienen un impacto significativo en la calidad de vida de las personas

afectadas. El tratamiento de tales trastornos es un desafío continuo. Los enfoques clínicos

actuales alivian los síntomas pero no restauran completamente la audición, y la búsqueda de

métodos terapéuticos más efectivos representa un área de interés urgente.

Áreas cubiertas: Treinta y cuatro patentes y solicitudes de patentes publicadas de 2011 a 2015

se seleccionaron de la base de datos de la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos

(USPTO) y la Propiedad Intelectual Mundial.

Organización (WIPO), que cubre nuevos enfoques para el tratamiento de trastornos del oído

interno descritos en la literatura de patentes: 1) identificación de nuevos agentes terapéuticos, 2)

desarrollo de liberación sostenida

 formulaciones, y 3) dispositivos médicos que facilitan la administración de dichos agentes al

oído interno.

Opinión de expertos: La búsqueda de tratamientos efectivos para los trastornos del oído

interno está en curso. La mayor comprensión de los mecanismos moleculares de la pérdida

auditiva, la enfermedad de Ménière y el tinnitus está impulsando

Desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Sin embargo, la entrega de estos agentes al oído

interno es un desafío continuo. En la actualidad, la combinación de un fármaco adecuado con un

modo apropiado de fármaco

la entrega es el enfoque clave de la investigación innovadora para curar los trastornos del oído

interno.

1. Introducción

El oído interno humano (IE) consta de elementos auditivos (cocleares) y vestibulares

(utrículo, sótulo y canales semicirculares), desempeñando así un papel clave en el procesamiento

de los sonidos y el mantenimiento del equilibrio. Los síntomas de los trastornos de la EI no se

limitan a la pérdida auditiva (LH), sino que también pueden consistir en vértigo y tinnitus [1].

Los trastornos de EI más comunes incluyen LH neurosensorial (SNHL), tinnitus y enfermedad

de Ménière (MD) [2]. A pesar de los avances recientes [2,3], la patología de estos trastornos no

se comprende completamente. Los tratamientos existentes pueden aliviar el malestar del

paciente, pero no detienen la progresión o necesariamente permiten una restauración completa de

la audición y el equilibrio. La combinación de agentes farmacológicos nuevos o existentes con

nuevos métodos de administración de fármacos ha surgido como un enfoque de investigación

actual.

Revisamos aquí las solicitudes de patentes relevantes y las patentes publicadas entre 2011 y

2015 obtenidas durante nuestra búsqueda en la base de datos de la USPTO y la OMPI.

Utilizamos una combinación de palabras clave que incluían trastornos de IE, administración de

fármacos, HL, tinnitus y MD [4–38]. Comenzamos con un breve resumen de las estructuras

anatómicas del oído humano y seguimos con una discusión de los avances recientes en el

tratamiento de los trastornos de EI publicados en la literatura de patentes, con énfasis en el

descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos y el desarrollo de nuevas formulaciones de

fármacos. . Las revisiones detalladas de dispositivos médicos para la administración de

medicamentos de IE se han informado anteriormente en otros lugares [3,39,40]

y están más allá del alcance de este artículo. En esta encuesta, solo abordaremos algunas

patentes relevantes relacionadas con este tema [6,21,25,30]. Una discusión sobre la contribución

potencial de los desarrollos recientes al tratamiento de los trastornos de la EI concluye la

revisión.

2. Consideraciones clínicas.

El oído humano se compone de tres partes, el oído externo, el oído medio y el IE (Figura 1).

La membrana timpánica (TM) separa el oído medio del oído externo [3,41]. El oído medio aloja

la cadena osicular, que comprende el malleus, el incus y el estribo. La trompa de Eustaquio

proporciona un conducto entre el oído medio y la vía aérea superior para permitir la ecualización

de la presión del oído medio [3].

El IE está formado por la cóclea y los órganos vestibulares, que comparten espacios fluidos

[41]. La cóclea se puede separar en tres compartimentos [2]. El scala tympani y el scala vestibuli

están llenos de perilinfa [3], mientras que el compartimiento medio (scala media) está lleno de

endolinfa. El órgano de Corti se encuentra en la membrana basilar en el medio de la escala y es

el sitio donde una señal de sonido se convierte en una señal electroquímica y se transmite al

cerebro a través del nervio auditivo [3]. Alberga células ciliadas internas (IHC) y células ciliadas

externas (OHCs) [2], las células sensoriales responsables de la audición y las células de soporte

circundantes (SC). HC coclear

Puntos destacados del artículo

● Los trastornos comunes del oído interno (por ejemplo, pérdida de audición, enfermedad de

Ménière y tinnitus) afectan a una parte significativa de la población mundial. Los tratamientos

actualmente disponibles generalmente mitigan los síntomas pero no restauran completamente la

audición en pacientes con alto nivel de éxito.

● El uso de un análisis de alto rendimiento o un examen de medicamentos bien aprobados

aprobados por la FDA para su uso en el tratamiento de otras enfermedades (p. Ej., S-ketamina,

gaciclidina, etc.), se dirige a los receptores involucrados en los mecanismos de los trastornos del

oído interno, según los investigadores compuestos potentes, varios de los cuales se han

desarrollado como compuestos de plomo ahora en evaluación en ensayos clínicos

 ● La administración local de medicamentos de interés tiene ventajas importantes para el

tratamiento de los trastornos del oído interno, ya que ofrece una precisión de la dosis y evita los

posibles efectos adversos asociados con la administración sistémica.

● Aunque nuevas formulaciones de fármacos con hidrogeles (por ejemplo, hialurónico

ácido, quitosán y poloxámero 407) permiten la liberación sostenida de medicamentos, este

proceso aún se basa principalmente en la difusión pasiva.

● El nuevo diseño de dispositivos médicos ofrece potencialmente soluciones para facilitar el

suministro de medicamentos al oído interno de manera bien regulada.

● Sigue habiendo un amplio margen para una mayor innovación en esta área emergente

prometedora con los desafíos futuros de la medicina personalizada para los trastornos otológicos

que probablemente requieran la invención de nuevos

Tecnologías localizadas de administración de fármacos.

Este cuadro resume los puntos clave contenidos en el artículo.

stán dispuestas de una manera dependiente de la frecuencia, en la que los HC en la base están

sintonizados a altas frecuencias, mientras que aquellos en el vértice son sensibles a bajas

frecuencias [3]. Los órganos vestibulares (laberinto vestibular) albergan los HC vestibulares.

Similar a la barrera hematoencefálica, la barrera hematoencefálica (BPB) sirve como barrera

física y bioquímica entre la circulación sistémica y la cóclea. Protege al oído del daño causado

por toxinas exógenas y endógenas en la circulación sistémica [3]. Sin embargo, también presenta

desafíos para la administración eficiente de fármacos de agentes terapéuticos desde la circulación

sistémica hasta la cóclea para el tratamiento. de trastornos del IE. Esto es particularmente

relevante para moléculas de alto peso molecular, hidrofílicas y cargadas [40]. Otras barreras para

la entrega de medicamentos al IE incluyen la TM, la ventana redonda (RW) y la ventana oval

(OW). El TM tiene un espesor total de 0.6 mm [44] y área de superficie de 80 mm2 en adultos

humanos [3].

RW y OW sirven como barreras membranosas semipermeables entre el oído medio y el scala

tympani y scala vestibuli, respectivamente. La membrana RW (RWM) tiene un grosor total de 70

µm [45] y un área de superficie de 2,2 mm2 en humanos [46]. Su estructura elástica acomoda los

cambios en la presión intracoclear creados por el movimiento del estribo dentro de la OW [3].

2.1 Pérdida de audición

La LH afecta a más del 17% de los adultos en los EE. UU. [47]. Los adultos mayores se ven

afectados de manera desproporcionada, ya que dos tercios de la población mayor (70 años o más)

vive con presbiacusia o HL relacionada con la edad. La HL se puede segregar en conductiva

(conducción dañada al IE), neurosensorial (daño a las estructuras del IE sensoriales y no

sensoriales), o mixta. Los defectos genéticos pueden contribuir a la HL [48]. Otros factores,

como el envejecimiento, la exposición al ruido, la infección y las toxinas exógenas, se han

relacionado como causas de la SNHL [2].

Los estudios histopatológicos del hueso temporal humano clásico realizados por Schuknecht

demostraron que la presbiacusia está relacionada con la pérdida de HC coclear, neuronas de

ganglio espiral coclear (SGN) y células de la estría vascular (una estructura en la pared coclear
lateral crítica para el mantenimiento iónico graduados en endolinfa), con muchos especímenes

que muestran una pérdida mixta de las tres poblaciones [49]. Estudios más recientes sugieren que

la sinaptopatía coclear, o la pérdida de sinapsis entre las IHC y las neuronas sin una IHC

manifiesta o pérdida neuronal, puede disminuir aún más la transmisión efectiva de la señal a

través de la cóclea [50]. La sinaptopatía coclear también puede ser parte de la

Proceso de envejecimiento en humanos [51]. Aunque se ha demostrado que la exposición al

ruido acelera la pérdida de sinapsis en modelos animales [52], las SGN pueden persistir durante

años o incluso décadas después de la pérdida sináptica [53], un hallazgo que ha intensificado el

interés en las terapias para regenerar la función sináptica [54].

2.2 Tinnitus

El tinnitus se define como la experiencia de una percepción auditiva en ausencia de un

estímulo externo. La percepción se describe a menudo como "timbre", aunque los individuos

pueden describir sonidos que van desde zumbidos, silbidos o incluso música [55]. En la gran

mayoría de los casos, el lugar de generación del acúfeno probablemente se encuentre dentro de

las neuronas de orden superior aguas arriba del IE. Esta noción se apoya en la observación de

que la mejora de la audición puede conducir a una disminución de la gravedad del tinnitus.

Además, la cirugía que requiere cortar los nervios vestibular y auditivo (por ejemplo, la

resección del schwannoma vestibular) no elimina el tinnitus preexistente [56]. Se estima que 24

millones de estadounidenses han experimentado tinnitus [39,55]. La asociación más común con
el tinnitus es la LH, ya sea a través del ruido, la edad o la exposición a drogas ototóxicas [55,57].

Dicho esto, no todos los pacientes con LH presentan acúfenos [57]. De hecho, cualquier

consideración del tinnitus como síntoma debe reconocer que la "intensidad" de la percepción está

íntimamente relacionada con la respuesta psicológica de la persona que experimenta la

percepción. Por lo tanto, la gravedad del tinnitus puede manifestarse a través de síntomas como

ansiedad, molestia, depresión e insomnio, todos los cuales pueden disminuir significativamente

la calidad de vida de las personas afectadas [57]. Algunos estudios han sugerido un efecto

beneficioso sobre el tinnitus después del uso de inyecciones intratimpánicas de dexametasona en

el tratamiento de la LH o la LM repentinas [58,59]. Para los muchos individuos afectados en los

que la audición no se puede mejorar adecuadamente, los enfoques clínicos actuales brindan

tratamiento de los síntomas mediante el enmascaramiento del ruido y la terapia psicológica [60].

2.3 Trastornos vestibulares y enfermedad de Ménière.

Los trastornos vestibulares pueden caracterizarse en general por ser de origen periférico o

central [61]. Los trastornos vestibulares periféricos como DM, vértigo posicional paroxístico

benigno, neuritis vestibular, laberintitis, schwannoma vestibular, fístula linfática y síndrome de

dehiscencia del canal semicircular superior [61] afectan la IE y el nervio vestibular. En esta

revisión,

nos centramos en MD.

 el compartimento endolinfático de la escala scala, lo que lleva al término hidrops

endolinfático [2,62,63]. Por lo tanto, el tratamiento para la DM aumenta de la restricción

dietética de la sal y los diuréticos a tratamientos destructivos, como la aplicación local de

gentamicina, que es un antibiótico ototóxico que daña preferentemente las HC vestibulares o, en

última instancia, la cirugía laberintectomía ablativa [62]. Como los pacientes con frecuencia

están incapacitados durante los ataques, la DM tiene consecuencias significativas para la calidad

de vida del paciente [63]. Por ejemplo, en el Reino Unido, la Agencia de licencias de conducir y

vehículos exige la divulgación de todos los pacientes con DM a la agencia y sus compañías de

seguros de automóviles; los pacientes no pueden conducir hasta que los ataques cesen durante un

período de 3 meses [62].

3. Identificación y desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.

De las patentes revisadas surgieron algunos receptores o proteínas clave, incluidos los canales

de iones potasio dependientes de voltaje, los receptores de glutamato, los inhibidores de la vía de

señalización de desarrollo Notch y otros objetivos relevantes (Tabla 1).

3.1 canales activados por voltaje de iones

 La transducción de señales de HC se basa en el mantenimiento de un gradiente iónico entre el

entorno intracelular y extracelular y se facilita mediante canales iónicos que coordinan el flujo de

potasio. Por lo tanto, la búsqueda de agentes terapéuticos se ha centrado en Kv3 (Figura 2a), una

familia de canales de iones de potasio dependientes de voltaje, que incluye Kv3.1, Kv3.2, Kv3.3

y Kv3.4 [64]. Estos canales facilitan la rápida repolarización y se abren poco después del pico de

despolarización, lo que permite recuperar el potencial de membrana hasta niveles por debajo del

umbral. Esto permite la despolarización de alta frecuencia [64]. En este sentido, la ausencia de

miembros de la familia Kv3 se ha asociado con HL [65]. Autifony Therapeutics, Ltd. informó

sobre el desarrollo de una biblioteca de compuestos que incluye muchas clases de compuestos,

como hidantoína, triazoles y derivados de imidazolidinadiona [14,19,36,37]. Estos compuestos

exhiben una amplia gama de actividades, ya sea negativa o positiva.

moduladores de Kv3.1 y Kv3.2 [20,37]. Se ha informado que los moduladores positivos de

Kv3 son potencialmente efectivos en el tratamiento de la SNHL (compuesto 19, 30; no se

muestra), mientras que los moduladores negativos de Kv3 pueden ser útiles para el tratamiento

de la hiperacusia, una condición en la cual los pacientes son altamente sensibles a la libre

Calidad y volumen del sonido (compuesto 87, 88; no se muestra)

3.2 Receptores de glutamato (GluRs)

 El glutamato, un aminoácido no esencial, desempeña un papel clave en la transmisión de

señales neurales [71]. Hay dos tipos de GluRs, ionotrópicos (iGluRs) y GluRs metabotrópicos

(mGluRs). Tras la unión del glutamato, estos canales se abren y permiten la

2+

[37]. En este sentido, el compuesto X, que se muestra como 1 en la Figura 2,

afluencia de cationes como el ca

Para iniciar un potencial de acción.

actuando como un modulador Kv3.1 o Kv3.2, se reportó que disminuía

Las altas concentraciones de glutamato pueden conducir a la excitotoxicidad

2+

HL en un modelo de chinchilla cuando se administra después de la exposición al ruido.

y exceso de Ca
 afluencia. Esto puede conducir en última instancia a la activación

claro [19]. Sus actividades terapéuticas, evaluadas a través de su efecto en la disminución de

la inhibición de prepulso, se investigaron más a fondo en ratones de edad avanzada que presentan

deficiencias en el procesamiento temporal auditivo asociado con HL inducida por ruido (NIHL),

mostrando una protección significativa contra el cambio de umbral permanente después de la

exposición al ruido [14] . Los resultados sugieren que este compuesto se puede usar para mejorar

el procesamiento temporal auditivo en pacientes con presbiacusia o para tratar el tinnitus crónico

asociado con NIHL. Autifony Therapeutics, Ltd. ha utilizado este enfoque para desarrollar Aut-

00063, cuya estructura no ha sido divulgada. Está formulado como un fármaco oral que

actualmente se encuentra en ensayos de Fase 2a para el tratamiento del acúfeno subjetivo y la

presbisis [66].

Otro potencial objetivo del canal de potasio para la manipulación es la familia de canales Kv7

(anteriormente KCNQ), con cinco subtipos diferentes (Kv7.1–5). Al igual que la familia Kv3, los

canales Kv7 desempeñan un papel clave en la señalización neural, y sus moduladores se

desarrollaron como fármacos antiepilépticos [67]. Kv7.4 se expresa en el IE con un papel

putativo para mantener un gradiente entre la concentración de iones K + intracelular y

extracelular en la cóclea. Por lo tanto, la disfunción de Kv7.4 da como resultado SNHL [68], y

las mutaciones en Kv7.4 se han asociado con sordera hereditaria [69,70]. Los conocidos

moduladores de KCNQ, la retigobina, la flupirtina, el XE-991 y la linorpirdina se han

investigado como posibles agentes terapéuticos para tratar la SNHL (2-5, respectivamente) [17].
 de proteasas y caspasas, causando la muerte celular [71]. N-metil-

El receptor de D-aspartato (NMDA), un iGluR, se ha teorizado para impulsar el daño

excitotóxico después de un trauma del sistema nervioso [71]. Con respecto a la IE, eventos como

la exposición a salicilato y el trauma por ruido también pueden causar una liberación excesiva de

glutamato de las IHC y una sobreestimulación de los receptores de NMDA, lo que resulta en

excitotoxicidad en las neuronas auditivas primarias [72].

En este sentido, Auris Medical AG ha informado el uso de derivados de arilcicloalquilamina

como antagonistas de NMDA para contrarrestar la excitotoxicidad neuronal auditiva.

Específicamente, se eligió S-ketamina (6), un antagonista no competitivo del receptor de NMDA

utilizado clínicamente como agente anestésico y analgésico, para ser el fármaco activo en una

formulación de fármaco patentada (AM-101) [27]. Esta formulación se está investigando

actualmente en ensayos clínicos de Fase 3 para el tratamiento del tinnitus periférico agudo [73].

Auris y Otonomy también investigaron la gaciclidina, otro antagonista del receptor NMDA, por

su potencial para tratar el tinnitus [13,16]. Otros miembros de la familia iGluR, incluidos el ácido

α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxa- zolepropiónico (AMPA) y los receptores de kainita, son

dianas terapéuticas potenciales debido a su posible participación en la excitotoxicidad neural [71]

. Por lo tanto, CNQX (8), un antagonista competitivo del receptor AMPA / kainita, también está

siendo investigado por su eficacia en el tratamiento de la SNHL [16].

Los mGluRs son receptores acoplados a la proteína G cuya función principal es iniciar una

cascada de señalización o afluencia de cationes en células neurales

 Después de la activación desencadenada por la unión de Glu. Al igual que con iGluRs, la

sobreestimulación de mGluRs también puede resultar en excitotoxicidad [71]. Friedman et al.

informó el uso de 4- [1- (2-Fluoro-3-piridinil) -5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il] -3,6-dihidro-N-

metilo -N- (1-metiletil) -1 (2H) -piridincarboxamida (FTIDC), un antagonista alostérico mGluR

del grupo 1 altamente potente y selectivo, en el tratamiento de la presbiacus (9, 29). En un

pequeño estudio inicial, tres pacientes mayores con presbiacusia fueron tratados con FTIDC y

experimentaron una mejoría en la audición [29]. Otros moduladores de mGluRs, como AMN082

(10), un agonista alostérico GluR7 selectivo, también se han investigado por su efecto sobre el

tratamiento de la HL [16].

3.3 Regeneración de células capilares.