Anemias hemolíticas extra corpusculares

Son tipos de anemia regenerativas (IPR >3) producidas por una hemolisis en los
glóbulos rojos maduros de la sangre circulante y son adquiridas, no por un defecto
congénito, sino que aparecen en el desarrollo de la vida del individuo.
Estas anemias pueden clasificar por mecanismos inmunes y no inmunes
I- Inmunes
La lisis del glóbulo rojo se lleva a cabo sistema inmune y puede ser de dos maneras
a. Autoinmunes
Aquellas en las que el sistema inmune pierde la capacidad de auto-reconocimiento y
elabora anticuerpos para antígenos de glóbulo rojo. Estos anticuerpos (generalmente
del tipo IgG) presentan una actividad dependiente de la temperatura.
 Anticuerpos calientes
Estos tienen su reactividad optima a los 37 °c. Estas IgG son especificas contra
antígeno D (Rh) y fijan parcialmente el complemento por lo que causan hemolisis del
tipo extravascular, aunque en algunos casos puede fijar el complemente de forma total
Las causas de anemia en este tipo de anticuerpo son

 Primaria: idiopática-severa, pero autolimitantes que pueden durar varias

semanas a años.
 Secundaria: asociada con enfermedades subyacentes (neoplásicas,
lupus eritematoso sistémico, infección viral o bacteriana, enfermedad
inflamatoria crónica).
El diagnostico de laboratorio muestra:
 Glóbulos rojos normocíticos y normocrómicos
 Pueden observarse esferocitos, esquiocitos que indican hemolisis
 Reticulocitosis (anemia tipo regenerativa)
 Bilirrubina indirecta (por la hemolisis aumentada y extravascular)
 Aumento de urobilinógeno
 Prueba de Coombs directa: se utiliza para comprobar que los glóbulos rojos
están sensibilizados con IgG. Cuando la muestra sospechada entra en contacto
con el reactivo de Coombs que contiene anticuerpos-anti IgG estos se unen al
complemento o IgG enlazado a los glóbulos rojos disminuyendo la distancia
entre hematíes y ocasionando aglutinación dando la prueba como positiva.
El tratamiento se realiza con
 Glucocorticoides u otras drogas inmuno supresoras
 Esplenectomía

 Anticuerpos fríos
Este tipo de anticuerpos presentan actividad optima a temperaturas inferiores a los
37°c. Normalmente son benignos ya que por su amplitud térmica y baja
concentración no causan problemas, pero existen formas patológicas.
CRIOAGLUTININAS CRIOHEMOLISINA CRIOHEMOGLOBINURIA
PAROXISTICA
idiopático y crónico secundaria a infecciones asociada con
como neumonía por enfermedades virales y
micoplasma o sífilis
mononucleosis
Se produce por Se produce por Causada por anticuerpos
anticuerpos monoclonales anticuerpos IgM o IgG IgG bifásico ant-antÍgeno
IgM anti antígeno Li que se policlonales P
activa a 4°C
La Ig se une y fija el complemento, luego al pasar por la Anticuerpos bifásicos
circulación sistémica el anticuerpo se separa pero el porque actúan a dos
glóbulo rojo sigue unido al complemento y produce la temperaturas, así
hemolisis  a las 4°C se une al
glóbulo rojo, y activa el
complemento hasta el
C3
 A 37°C el anticuerpo se
separa, pero el c3 sigue
unido continuando la
cascada hasta su
totalidad
Características: Características Características
 Hemolisis extravascular  Hemolisis intravascular  Hemolisis
 No activa el  Activa el complemento extravascular
complemento totalmente  Activación total del
totalmente complemento
 La IgM puede unir  Hay fiebre,
varios glóbulos rojos escalofríos y
formando grumos que calambres
ocluyen microvasos abdominales
dando lugar a:
 Acrocianosis
de manos, pies
orejas y nariz
 Necrosis como
consecuencia
de la
disminución de
la circulación.
Diagnostico Diagnostico
 Prueba de Coombs  Eritrocitos
directa positiva normocíticos y
 Test de aglutininas normocrómicos
completas positivo  Reticulocitosis
 Hemoglobinemia
 Hemosideruria
 Bilirubinemia
 Test de
anticuerpos
bifásicos positivo
 B. Isoinmunes
Por la presencia de isoanticuerpos, dentro de ellas vamos a tener las reacciones
transfusionales. Dentro de las reacciones transfusionales vamos a tener dos tipos de
reacciones o hemólisis:

 Una que se da en forma aguda, a las pocas horas de realizada la transfusión

sanguínea. Estas hemólisis van a ser producidas por anticuerpos naturales (Ig
M), es decir, todos nosotros tenemos en la superficie de los glóbulos rojos,
antígenos del sistema ABO. A la vez, tenemos anticuerpos naturales en contra
del antígeno que no tenemos presente en nuestros glóbulos rojos. Esos
anticuerpos naturales, generalmente son del tipo Ig M, fijadores de
complemento.

 Una que se da en forma tardía, la cual aparece entre el día 2 - 10 de realizada

la transfusión. En realidad, estas son reacciones secundarias a otros tipos de
antígenos de la membrana del glóbulo rojo. Se van a dar en personas que hayan
estado en contacto previamente con este antígeno, que puede ser en personas
que previamente han recibido una transfusión incompatible, o también, en el
caso de mujeres que han tenido hijos con grupo sanguíneo diferente al de ellas.
En este caso, la respuesta inmune es mediada por una Ig G.

Dentro de las reacciones por isoanticuerpos, vamos a tener también, la incompatibilidad

materno-fetal. En este caso, vamos a tener dos tipos de incompatibilidades:

• Incompatibilidad mediada por el sistema ABO: se da en el caso en el que la

madre tiene un grupo sanguíneo, por ejemplo A, y el feto es de otro grupo sanguíneo,
por ejemplo B. En si mismo, este cuadro es poco severo porque como recién dijimos,
los anticuerpos naturales del tipo ABO, son del tipo Ig M.

• Incompatibilidad del tipo Rh: Se va a dar lugar cuando tenemos una madre de
tipo Rh(-), es decir, no tiene el antígeno D en la superficie de sus glóbulos rojos;
mientras que el padre, es Rh (+). En el caso del antígeno Rh, no hay anticuerpos
naturales en contra de este antígeno, es decir, solamente los vamos a tener cuando
haya una sensibilización en la madre, por lo tanto, en el primer embarazo, vamos a tener
un feto Rh (+), vamos a tener pequeñas mezclas de sangre durante el embarazo, y una
mezcla fuerte de sangre durante el nacimiento del niño. Entonces, durante el primer
embarazo, nosotros tenemos que puede llegar a haber una pequeña muestra de sangre,
se va a producir un anticuerpo anti Rh de tipo Ig M, pero que no va a atravesar la
placenta, y por lo tanto, no va a llegar al niño. Ahora bien, una vez que el niño nace, ahí
sí, hay una mezcla de sangre un poco más marcada, la madre se va a sensibilizar contra
el antígeno Rh y va a generar células de memoria. Estas células de memoria, en un
segundo embarazo, nuevamente de un niño Rh (+), ahora sí, al contactar durante el
embarazo con esa pequeña cantidad de sangre del feto, con esos glóbulos rojos Rh (+),
esas células de memoria van a reaccionar, van a producir Ig G, las cuales si van a
atravesar la placenta, y, esa Ig G va a llegar al feto y va a producir hemólisis de los
glóbulos rojos en forma intrauterina. De esta forma, tenemos anticuerpos anti Rh de tipo
Ig G que van a pasar al feto, y van a producir hemólisis de los glóbulos rojos del feto.
Esto va a generar una hiperbilirrubinemia en el feto. Mientras el feto está dentro del útero
materno, no hay problema porque la bilirrubina pasa al torrente sanguíneo ya que es
capaz de atravesar la placenta, de forma que la madre es capaz de conjugarla y
eliminarla. Entonces, en el caso de la incompatibilidad Rh, el cuadro va a ser de leve a
severo. La hemólisis es de tipo extravascular. Esta hemólisis va a llevar a un cuadro de
anemia, a una hipoxia de tipo tisular, lo cual puede llevar a la muerte tisular o a estados
hemorrágicos. Además, esa hipoxia va a llevar a una mayor carga cardíaca, con lo cual,
vamos a tener una falla cardíaca en el feto. A la vez, vamos a tener una eritropoyesis
de tipo extramedular, con una hiperplasia del sistema retículo endotelial, con hepato y
esplenomegalia. Esta hepato y esplenomegalia van a llevar a una insuficiencia hepática,
con una ictericia hemorrágica con edema, y puede llegar a la hidropesía fetal y a ala
muerte del feto. En cuanto al laboratorio vamos a tener: anemia, reticulocitos, glóbulos
rojos nucleados, bilirrubina indirecta aumentada.

¿Cómo se hace el Dx prenatal?:

En primer lugar, hay que averiguar el grupo sanguíneo de los padres, antecedentes de
embarazos previos, antecedentes de abortos posibles. Grupo sanguíneo y fenotipo
paterno.
Investigación de anticuerpos presentes en la madre: para esto se va a hacer la prueba
de Coombs indirecta en donde vamos a chequear la presencia de anticuerpos de tipo Ig
G en le suero materno utilizando glóbulos rojos Rh (+) de modo de ver la unión del
antígeno al anticuerpo, y luego se utiliza un anticuerpo secundario anti Ig G de modo de
ver la aglutinación de esos glóbulos rojos en el caso de que haya presencia del
anticuerpo en la sangre materna. Esta es la denominada prueba de Coombs indirecta.
Titulación del nivel de anticuerpos.
Estudio de líquido amniótico en el caso de que tengamos positividad en los anticuerpos
de la madre. El estudio de líquido amniótico es una manera de evaluar el nivel de
hemólisis que está teniendo ese feto, y el riesgo fetal que está corriendo. Para eso, lo
que se hace, es una amniocentesis, y se hace un barrido espectral del líquido amniótico
de manera de evaluar la absorbancia que va a tener la bilirrubina y la hemoglobina
durante este barrido. Normalmente, en el barrido espectral, vamos a ver una especie de
recta con pendiente negativa, mientras que en el caso de que tengamos hemólisis, se
va a ver un pico, especialmente a una absorbancia de 450 nm. Este delta de
absorbancia, es decir, este valor entre la diferencia de lo que sería normal y el valor real
que tiene, lo vamos a ubicar en una tabla o esquema de Liley, el cual es un esquema
de tres zonas (zona 1, zona 2 y zona 3), las cuales nos van a indicar el riesgo que está
corriendo ese feto. Si tenemos un delta de absorbancia relativamente bajo, nos va a
caer dentro de la zona A o 1, en donde el feto tiene bajo riesgo. Tenemos la zona
intermedia, en la que tenemos mayor absorbancia, mayor cantidad de oxihemoglobina,
y también tenemos la zona 3 en la que hay un alto riesgo fetal.
 En función del título de anticuerpos, y de la zona en la que esté ubicado el delta de
absorbancia de la oxihemoglobina, se va a decidir el tratamiento a seguir, es decir, si se
va a hacer un adelanto del parto, si se va a hacer una transfusión intrauterina. De esta
forma tenemos, es decir, se hace la Coombs indirecta a la madre. En caso de
positividad, se repite a los 21 días. El título de anticuerpos puede ser:

 Bajo (≤ 1/16): en este caso se lo va monitoreando directamente por ecografía, y

puede llegar al parto a término.
 Mediano (1/32 - 1/128)
 Alto (> 1/256).

C. Anemia hemolítica inducida por drogas

Definición:
es un trastorno sanguíneo que ocurre cuando un medicamento activa el sistema de
defensa del cuerpo (sistema inmunitario) para atacar a sus propios glóbulos rojos. Esto
hace que los glóbulos rojos se descompongan más temprano de lo normal, un proceso
llamado hemolisis
Nombre alternativos: Anemias hemolíticas inmunitarias secundarias a medicamentos
Causas:
En algunos casos, un medicamento puede hacer que el sistema inmunitario crea
erróneamente que los glóbulos rojos son sustancias extrañas y peligrosas .El cuerpo
responde creando anticuerpos para atacar a sus propios GB. Dichos anticuerpos se
adhieren a estos GB y hacen que se descompongan demasiado temprano.
Los fármacos que pueden causar este tipo de anemia hemolítica incluyen:
 Antibióticos más comunes
-Cefalosporinas, Dapsona, Levodopa, Levofloxacina, Metildopa, Niitrofurantoina
 Algunos Antiinflamatorios no esteroides
-Penicilinas y sus derivados, Fenazoporinas (pyridium), Quinidina
 Una forma poco frecuente es la anemia hemolítica causada por la diferencia de
glucosa -6 fosfato deshidrogenasa (G-6-PD). En este caso, la descomposición
de los glóbulos rojos se debe a cierto tipo de estrés en la célula y ni al sistema
inmunitario del cuerpo. La anemia hemolítica inducida por medicamentos es
poco frecuente en niños.
Síntomas:
a) Orina oscura
b) Fatiga
c) Palidez de la piel
d) Frecuencia cardiacas rápidas
e) Dificultad para respirar
f) Piel amarillenta y esclerótica de los ojos (ictericia)
Pruebas y exámenes
Un examen físico puede mostrar una esplenomegalia. Se puede hacer muchos
exámenes de sangre y orina para ayudar a diagnosticar esta infección.
Los exámenes pueden incluir:
 Conteo de reticulocitos absoluto para determinar si los glóbulos rojos sanguíneos
se están produciendo en la médula ósea a una tasa apropiada
 Prueba de Coombs directa o indirecta para detectar la presencia de anticuerpos
que reaccionen contra los glóbulos rojos causandoles la muerte
 Niveles de bilirrubina indirecta para verificar si hay ictericia
 Conteo de glóbulos rojos
 Haptoglobina sérica para verificar si los glóbulos rojos están siendo destruidos
muy temprano.
 Hemoglobina en orina para verificar la hemólisis
Tal como se vio, para la determinación desde el laboratorio, se puede usar la Coombs
directa, la cual va a dar positivo en los tres casos, pero recordar en el segundo
mecanismo, el anticuerpo de Coombs, el reactivo de Coombs, es dirigido contra el C3b
y no contra la Ig.
Estos mecanismos son de una inmunidad cruzada que se produce debido a que el
medicamento es capaz de producir una reacción inmunológica que va a atacar por
último, al glóbulo rojo.
1) En primer lugar se tiene un mecanismo de tipo hapteno, en donde la droga se
va a absorber a la membrana del glóbulo rojo, esa droga es capaz de inducir una
reacción inmune con producción de anticuerpos (Ig G), y, el anticuerpo va a ir a
unirse a la droga que está absorbida sobre el glóbulo rojo, y de esa manera, va
a quedar sensibilizado el glóbulo rojo, y cuando pasa por el sistema retículo
endotelial, es captado por los macrófagos y es eliminado de circulación,
 produciendo por lo tanto, una hemólisis de tipo extravascular. La penicilina y la
estreptomicina son dos medicamentos capaces de producir este tipo de
anticuerpos o de reacción. PAD (+).
2) El segundo mecanismo es por la producción de inmunocomplejos. En este caso,
la droga en circulación, produce la reacción inmune, se une el anticuerpo a la
droga, y luego, este complejo antígeno-anticuerpo, es el que se va a adsorber
en la membrana del glóbulo rojo. En este caso, el tipo de anticuerpo que se
genera contra estas drogas que generalmente son la quinidina y la fenacetina,
son anticuerpos de tipo Ig G o Ig M, pero son capaces de activar al complemento
en forma completa, dándonos en este caso, una hemólisis de tipo intravascular.
PAD (+) para C3b.
3) El tercer mecanismo es el mecanismo directamente autoinmune en donde la
metil dopa, que es la droga que genera este tipo de reacciones en un alto
porcentaje de pacientes que consumen este medicamento, y a la vez, es el más
frecuente, es decir, dentro de la reacción inmunológica producidas por drogas
dijimos que había tres mecanismos, y este mecanismo, es el más frecuente, es
decir, un 70% de los casos de anemias producidas por drogas, se debe a este
mecanismo autoinmune. En este caso se producen anticuerpos del tipo Ig G
contra la metil dopa, los cuales van a dar reacción cruzada contra algún
determinante antigénico del glóbulo rojo, es decir, no es que la metil dopa se una
al glóbulo rojo, sino que hay una reacción cruzada, por lo tanto, el glóbulo rojo
va a quedar nuevamente sensibilizado, y vamos a tener una hemólisis de tipo
extravascular. PAD (+).

II. Anemias hemolíticas no inmunes

A. Agentes infecciosos
Malaria y Babesiosis son 2 enfermedades producidas por protozoos del género
Plasmodium y Babesia respectivamente. La malaria se transmite a partir de la picadura
de la hembra del mosquito Anopheles y la babesiosis a partir de picadura de garrapata,
transfusión de sangre o a nivel trans-placentario. La malaria es una enfermedad
potencialmente moral y su incidencia es elevada en regiones tropicales. El impacto de
la babesiosis es mucho menor. Actúan principalmente modificando los eritrocitos.
Provocan un cuadro febril. El espectro clínico es amplio y en el caso de la malaria puede
llegar a ser grave y mortal. La técnica diagnóstica de elección es el examen de sangre
al microscopio. Existen múltiples opciones de tratamiento. Es esencial que este sea
precoz y se incide en la prevención de la transmisión de la malaria.
Infecciones como la hepatitis, el virus Ebstein Barr, la fiebre tifoidea, la neumonía de
micoplasma o el E. coli y los estreptococos son responsables de la anemia hemolítica
en ciertos casos.
B. Microangiopáticas
Son un tipo de anemia hemolítica producto de la dificultad en la circulación a nivel de
los capilares pequeños por lesiones micro circulatorias que causan la ruptura de los
hematíes.
1. Purpura trombótica trombocitopénica (PTT)
 Esta enfermedad es producto de un defeco en la actividad de la metaloproteinasa
ADAMS13 responsable de la ruptura del factor von Willebrand proteína que actúa en la
agregación plaquetaria uniendo a las plaquetas en el inicio de la coagulación. Esta
agregación plaquetaria espontanea activa la cascada de coagulación dando lugar a
trombos hialinos que obstruyen la microcirculación dificultando el paso de los glóbulos
rojos produciendo hemolisis y daño endotelial.
Formas de PTT
 Idiopática: de tipo autoinmune con generación de anticuerpos anti-ADAMS13
 Heredada existen mutaciones en el gen ADAMS13 y se llama síndrome de
Upshaw-Schülman.
Clínica
 Anemia
 Trombocitopenia (por la formación trombos ricos en plaquetas)
 Alteración neurológica
 Fiebre y disfunción renal
 Sangrado en la piel y mucosas
Diagnóstico de laboratorio
 Bilirrubina indirecta y LDH aumentada
 Frotis de sangre (esquistocitos y reticulocitos)
 Nivel de actividad de ADAMS13 <5%
 Electroforesis del factor vW
 Coombs negativo
 Anemia con trombocitopenia sin leucopenia

II. Síndrome urémico hemolítico

patología asociada al consumo de alimentos en mal estado o mal cocinados en los que
puede estar presente bacterias. Éstas, al llegar al intestino, van a colonizary a producir
toxinas que dañan las vellosidades intestinales y cuando logran romperla pared de los
vasos sanguíneos que están irrigando la zona pasan a la circulación produciendo la
adherencia plaquetaria al inhibir a la enzima ADAMS13. Los depósitos de fibrina
obstruyen microcapilares dando lugar hemolisis microangiopática
TIPOS DE SUH
•SUH típico – Asociado a diarrea. Entero-hemorrágico debido a infección
•SUH atípico – No asociado a diarrea. Infección por neumococo.
•SUH debido a anormalidades del complemento

El SUH típico está caracterizado por la combinación de:

 insuficiencia renal aguda: ya que la obstrucción se lleva a cabo a nivel renal

(depósito de fibrina en glomérulo)
 Trombocitopenia: por la adherencia plaquetaria
 Diarrea sanguinolenta.: por el daño a las microvellosidades intestinales
Agente etiológico común
  E. Coli entero-hemorrágica serotipo O157:H7
 Shigella dysenteriae tipo 1
Presentación clínica usual

 Palidez
 Oliguria
 Diarrea sanguinolenta
Complicación

 Falla en el sistema renal y respiratorio

 Alteraciones neurológicas (convulsiones incluso coma)
Resultados de laboratorio
 Trombocitopenia (0 a 100.000 plaquetas/mm3)
 Disminución del fibrinógeno y demás factores de coagulación
 Hemoglobina <10 g/dl
 Presencia esquiocitos
 Prueba de Coombs directa negativa (SUH de origen no inmune)
 Aumento de creatinina en suero por encima del límite normal (deterioro de la
función renal)
 Elevación de LDH y disminución de haptoglobina (hemolisis intravascular)

C. Macroangiopatías
Mecánicas en donde el glóbulo rojo se va a destruir en circulación debido a que la
circulación no es normal en estos pacientes, que puede ser de tipo:

 Microangiopáticas (prótesis cardíacas). En el caso de las prótesis cardíacas, las

cuales generan un disturbio en la circulación en la zona en la que está la prótesis,
el glóbulo rojo se lisa provocando una hemólisis de tipo intravascular.

 Por Malformaciones genéticas

 Por Anomalías en el corazón o grandes vasos causando hemolisis RBC

 Por hemoglobinuria de la marcha es rara pero está dada en personas que

realizan ejercicios físicos violentos en superficies dura (correr) en donde el
glóbulo rojo también se va a ver agredido en forma física.
-injurias térmicas: grandes quemaduras generan daño en la espectrina, ( es una proteína
más importante de los eritrocitos) produciendo lisis intravascular.

 Microangiopáticas (púrpura trombótica trombocitopénica y síndrome urémico

hemolítico). El glóbulo rojo va a ver impedida su circulación a nivel de los
capilares pequeños