FARMACOLOGIA DEL SNC:

 El SN humano existen aprox. 100.000 millones de neuronas, cada una con 10.000
interconexiones en promedio.
 Estructura básica de una neurona: soma con dendritas, un axón (prolongación) y un botón
terminal con prolongaciones terminales.
 El impulso nervioso viaja desde el soma hacia el axón. En el soma la mayoría de las neuronas
del SNC tienen alrededor de 9-10 mil prolongaciones dendríticas.
 El SN humano es la estructura más compleja en el universo conocido.
 Las neuronas se comunican mediante señales químicas en las sinapsis

Las neuronas no contactan directamente una con otra (cada neurona esta separa de otra por la
hendidura sináptica) la información se origina en el soma, se dirige por el axón desciende hasta el
botón terminal, se liberan neurotransmisores contenidos en vesículas en el botón terminal hacia la
hendidura sináptica, esas vesículas se fusionan con la membrana terminal y la sustancia se libera al
espacio sináptico, donde hay receptores en la membrana postsinaptica y se origina un efecto en la
neurona postsinaptica. Que a su vez tiene que distinguir si es un impulso excitatorio o inhibitorio; lo
cual es un proceso de gran complejidad.

Cada neurona integra señales químicas de varias neuronas (10.000 interconexiones), usualmente
una neurona tiene que interpretar la informaciones de varias neuronas que llegan con un
neurotransmisor distinto, e informaciones distintas.

Se puede distinguir las señales neuroquímicas entre señales excitatorias, inhibitorias. Una señal
excitatoria es cuando el neurotransmisor que se libera, estimula la membrana postsinaptica, aumenta
la probabilidad de que la neurona postsinaptica desencadene un impulso nervioso.

Un neurotransmisor inhibitorio es uno que inhíbela probabilidad, lo cual hace la neurona

postsinaptica mas resistente, mas refractaria a iniciar la conducción de un impulso nervioso.

El modelo clásico del funcionamiento del SN es que existen sustancias excitadoras, inhibitorias y el
rol de cada neurona es funcionar como una pequeña computadora que integra la suma de las
señales excitatorias e inhibitorias y producir o no, un impulso nervioso.

Así como existen sust inhibitorias y excitatorias, también existen sustancias que actúan más como
neuromoduladores, que como neurotransmisores.

Un neuromodulador: es un sust. que directamente, no inhibe o provoca un impulso nervioso, sino

que varia la sensibilidad de la neurona a la acción de otros neurotransmisores. Existen decenas de
neuromoduladores, especialmente aminoácidos o derivados de aa, que funcionan tanto como
neurotransmisores como neuromoduladores. También pueden ser péptidos cortos naturales, entre
otros.

Las moléculas neurotransmisoras y sus receptores son blancos farmacológicos:

• La neuropsicofarmacología es un área vibrante de investigación básica y clínica.

Reglas fundamentales:
  Diagnóstico correcto

• Identificar síntomas diana (síntoma diana: es un problema concreto, observable clínicamente y

que se quiere eliminar) ej: insomnio, psicosis, ansiedad, convulsión.

• Evaluar efectos en síntomas diana y efectos adversos.

Principios elementales:

• Para el correcto uso de fármacos hipnóticos hay que comprender la fisiología normal del sueño y
conocer lo esencial del insomnio como problema clínico.

• Fármaco hipnotico es aquel que puede inducir el sueno.

• Para el correcto uso de fármacos ansiolíticos hay que estudiar la neurobiología de la ansiedad y
sus trastornos.

• Los ansiolíticos son los fármacos que sirven para eliminar la ansiedad adaptativa.

Fisiología del sueño:*

• El dormir forma parte de los ritmos circadianos normales del organismo (circardiano: ritmo que
dura 24h)

• Las estructuras neuroanatómicas más importantes que regulan la fisiologia del sueño se hallan
en el tronco cerebral. Donde es de gran importancia el sist. reticular activador que cuando envía
impulsos a la corteza cerebral, la despiertan. Al irse a dormir, se activan otros núcleos que
inhiben la función del sist. reticular activador, haciendo que disminuya el nivel de consciencia y
mediando la actividad.

• Existe una arquitectura normal del sueño en cuanto al funcionamiento neurobiológico.

Etapas del Sueño

• Sueño NO-MOR

• Etapa I, Etapa II, Etapa III y IV, (Sueño ondas lentas)

• Sueño MOR o REM

Estas etapas del sueño se registran en el EEG. Un fármaco hipnótico ideal, seria aquel que no
alterara a arquitectura del sueño. Pero no existe tal fármaco, hay fármacos que alteran
medianamente la estructura y otros que la alteran totalmente.

Insomnio: Incapacidad para conciliar y/o mantener el sueño o percepción subjetiva de ello. Genera
fatiga, disforia, ansiedad, falta de energía, disminución del nivel de alerta

Es de importancia diferenciar los diferentes tipos de insomnio: Debido a que existen fármacos
que actúan en el insomnio de mantenimiento o en el insomnio de conciliación.

• De conciliación: Latencia prolongada para inicio del sueño (lo normal es que el sueño se
logre en -30min)
 • De mantenimiento: Numerosos despertares o disminución de la duración del tiempo total de
sueño.

Clasificación temporal del insomnio:

• Insomnio agudo: Menor o igual a 30 días. Asociado a algún agente ambiental o situacional.

• Insomnio crónico: Más de 30 días. Existen una serie de áreas que el médico debe explorar,
porque el hecho de tener +30 d con insomnio, implica otras áreas. Se puede colocar el
hipnótico, pero no se resuelve el problema de base. Trastornos psiquiátricos, enfermedades
crónicas.

• Etiología del insomnio: situacional, debido a enfermedad médica (dolor), debido a

enfermedad psiquiátrica (depresión mayor o trastorno de ansiedad), apnea del sueño (donde
se producen microdespertares y posteriormente percepción de insomnio), fármacos
(ppalmente estimulante, con act. adrenérgicas, antigripales, hormonas tiroideas), trastorno del
ritmo circadiano (menos frecuente), psicofisiológico, mioclono nocturno.

Terapia farmacológica: crónico más de 30 dias

El insomnio agudo debe ser tratado siempre, para evitar que evolucione a insomnio crónico,
porque no se puede predecir qué porcentaje de las personas que tienen insomnio agudo van a
evolucionar a insomnio crónico.

• El insomnio agudo usualmente no se requiere más de unos pocos días o semanas de tto.

• 1 de cada 10 personas a nivel mundial tiene insomnio crónico, este insomnio crónico requiere
una evaluación destinada a buscar las causas. El tto es más complejo.

• No existe el hipnótico ideal.

Hipnóticos

• Barbitúricos: Pentobarbital, Secobarbital, Fenobarbital. YA NO SE UTILIZAN PARA TRATAR

EL INSOMNIO.

Se descubrieron en el siglo XX, en el siglo XIX se utilizaban opiáceos. El problema de los

barbitúricos es que se desarrolla dependencia, y a medida que se utilizan se necesita aumentar la
dosis, debido a que dejan de hacer efecto, y son altamente tóxicos.

Los opiáceos producen analgesia y euforia.

• Agonistas de los receptores benzodiacepínicos: Benzodiacepinas y Compuestos “Z”: son

ansiolíticas, pero se pueden utilizar el en tto. del insomnio. SON LAS QUE MAS
COMUNMENTE SE UTILIZAN.

• Melatonina: (hormona que se secreta en la epífisis y tiene que ver con la regulación del ritmo
circardiano. La melatonina se utiliza como ttto cuando el insomnio es causado por ej: por un
cambio del uuso horario y alteración del ritmo circardiano) y agonistas.

• Ramelteon
 • Eszopiclone (no esta disp. En venezuela)

• Otros: antipsicóticos, antidepresivos (SOLO LO UTILIZAN LOS ESPECIALISTAS)

YA NO SE UTILIZAN PARA TRATAR EL INSOMNIO

Sistema gabaérgico: el GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el encéfalo (zonas

relacionadas con la neurobiología del sueño a través del neurotransmisor acidogaba-aminobutirico),
y las benzodiazepinas y el los compuestos z actúan en ella.

Existen 3 neurotransmisores gaba: GABA a, GABA b, GABA c.

El gaba b tiene importancia en los relajantes musculares.

• Interesa conocer el receptor GABA A por su relación especial con el sueño y la ansiedad (o
sea, el blanco farmacológico de la mayoría de los hipnóticos)

• El receptor GABAa esta constituido por 5 unidades proteicas con un canal de iones de cloruro
desde el exterior al interior de la neurona lo que hace que se interpolarice la neurona, este
receptor se activa cuando un ligando se une a su sitio de unión, causa un cambio de
conformación en la estructura del receptor que permite que se haga permeable al paso de
iones de cloruro. Normalmente para que una neurona comience a transmitir un impulso
nervioso por todo el axón, tiene que cambiar el voltaje interno de la neurona y tiene que ser
progresivamente más positivo. Normalmente el voltaje interno de una neurona en reposo es
negativo (-70-80mV) cuando comienza a recibirse señales excitatorias en la neurona, se
abren canales de Na+, como el Na+ es positivo el voltaje se va haciendo positivo, al llegar al
umbral de activación se empieza a desencadenar el impulso nervioso.

• El receptor gaba actúa inhibiendo de la siguiente forma: al abrir canales de iones de

cloruro, comienza entrar Cl (con carga negativa), por lo que se hace más negativo el interior
de la neurona (hiperpolariza), haciendo más difícil que se excite para producir el impulso
nervioso.

Se encuentran receptores GABA A en casi todas la regiones del encéfalo principalmente en regiones
cerebrales vinculadas al sistema de alerta y de ansiedad (amígdalas cerebrales).

Al receptor gaba además de unirse el GABA también se pueden unir los barbitúricos, los esteroides,
las benzodiacepinas.

Diferencias entre el receptor GABA a tipo omega 1 o BZ1 y omega 2 o BZ2: dependiendo del
tipo de subunidad que conforme al receptor, se pueden encontrar 2 poblaciones: los receptores de
tipo omega 1 tienen mayor densidad en las zonas que tienen que ver directamente con el sueño. Los
receptores omega 2 están distribuidos en casi toso el SNC, por ende, también se encuentran en las
zonas que controlan el movimiento, la memoria.

Barbitúricos: YA NO SE UTILIZAN PARA TRATAR EL INSOMNIO

• Bajo índice terapéutico

• Intoxicación severa en sobredosis

 • Interacciones medicamentosas

• Rápido desarrollo de tolerancia (se desarrolla dependencia)

• Elevado riesgo de fármaco dependencia.

• Moduladores alostéricos positivos de GABA a dosis terapéuticas, se unen directamente en el

receptor GABA. En sobredosis, los barbitúricos abren directamente el receptor GABA (son
agonistas).

• El diazepan a dosis normales y en sobredosis no producen un mayor efecto del que puede
lograr el gabba endógeno.

Agonistas del receptor benzodiacepínico: (BZ1 y BZ2)

Benzodiacepinas: Midazolam, Triazolam (vida media corta, se han utilizado para tratar el
insomnio de conciliación)

Flurazepam, Nitrazepam (vida media más larga) otras

Compuestos “Z”: Zopiclona, Zolpidem, Zaleplon (después de cierto tiempo generan

dependencia, pero siguen estando cerca de lo que se llama un hipnótico ideal)

Receptor benzodiacepínico: Receptor GABAA: 2 2 1

Tanto las benzodiacepinas como los receptores z, ambos son agonistas de los receptores GABA A,
ambos funcionan como moduladores alostericos positivos.

Las benzodiacepinas tienen afinidad tanto por el receptor BZ1 como por el receptor BZ2.

El receptor GABA A que está implicado en el sueño, ayudan a dormir a la persona. Hay receptores
GABA A que van a inhibir los sensores que inducen el sueno, pero como también hay afinidad por
los receptores tipo 2 en otras áreas del SNC (en el cerebelo, lóbulos prefrontales, en el hipocampo,
otras) entonces, también aumentan ahí la actividad inhibitoria, por lo que va a venir el efecto...
además de tener sueño la persona, también va a estar torpe, para caminar, le cuesta hablar, prestar
atención. También puede haber efectos adversos porque también va a aumentar la actividad
inhibitoria en esos sitios.

Las benzodiacepinas existe una afinidad similar en cada uno de los tipos, es decir, que dan sueño, y
también afectan las funciones donde intervienen los receptores tipo 2.

Los compuestos z (zaleplon y zolpidem): tienen afinidad prevalente por el receptor BZ1
(presentes mayormente en las zonas que tienen que ver con el sueño y no hay tanta presencia en
las zonas que controlan funciones motoras o cognitivas), por lo tanto al unirse al receptor GABA 1
van a producir la función gabaergica, sin producir efectos adversos motores ni cognitivos.

La zolpiclona: tiene afinidad al igual que las benzodiacepinas por ambos receptores, pero no son
iguales, debido a que tienen una alta afinidad por el receptor tipo 1, que la que tienen por el B Z2.

Compuestos “Z”:
 • Menor potencial de abuso que las benzodiacepinas y que los barbitúricos.

• Mínimo o nulo rebote, no obstante corta duración de acción y T1/2 (nulo rebote o insomnio de
rebote: al momento en el que se deja en medicamento, la persona no puede dormir, también
puede ocurrir que luego de tomarse el medicamento, la persona duerme y cuando se acaba el
efecto, la persona despierta súbitamente y ya no puede dormir).

• No alteran la arquitectura del sueño.

• No tienen utilidad clínica como antiepilépticos, ansiolíticos o relajantes musculares (porque

tienen afinidad por el receptor BZ1.

• pueden potenciar el efecto de otros depresores del SNC.

• Empeoran trastornos respiratorios asociados al sueño.

Zoplicona

• Buena y rápida absorción por V.O

• Vida media: 3,5-6,5 horas (vida media más larga de os compuestos Z)

• Metabolismo hepático oxidativo, genera metabolitos activos, se excreta sin cambios por orina
sólo un 5%

• Menos efectos colaterales que BDZ

• Dosis habitual: 7,5mg

• Depresión mortal: > 90mg.

Zolpidem: Selectivo por receptor BZD1 , de uso mas frecuente

• Buena y rápida absorción por V.O (existe una presentación de liberación prolongada, que
aumenta la eficacia del insomnio de mantenimiento)

• Metabolismo pre sistémico (F = 70%)

• Vida media: 2,4 - 3,2 horas (no se produce efecto rebote)

• Metabolismo hepático oxidativo, metabolitos inactivos, depuración disminuida en ancianos

• menos efectos colaterales que BDZ

• Dosis habitual: 5-10mg Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5mg

Zaleplon: Selectivo por receptor BZD1 (NO HAY EN VZLA)

• Buena y rápida absorción por V.O, alimentos con contenido graso disminuyen la velocidad de
absorción.

• Metabolismo pre sistémico (F = 30%)

• Vida media: 1 hora

 • Es uno de los únicos hipnóticos que está aprobado para el medio de la noche.

• Metabolismo hepático oxidativo.

• Menos efectos colaterales que BDZ.

Influencia en las Etapas del sueño

Benzodiacepinas:

Etapa 1 Abolición etapas 3 y 4

Etapa 2 Latencia y Número ciclos MOR

Existen diferencias entre el sueño REM y no REM. El sueño no-REM tiene que ver con el descanso
físico del cuerpo y la regeneración del mismo. En cambio el sueño REM sirve para activar partes
irrelevantes del cerebro, para desechar lo que no le sirve.

Las Benzodiazepinas disminuyen el número de ciclos de sueño REM.

Los compuestos Z generan incremento del sueño REM y no hay disminución del sueño de ondas
lentas.

Benzodiacepinas (BZDs) son moduladores alostericos positivos del receptor GABA tanto en el BZ1
como en el BZ2

• Todas las BZDs tienen efecto hipnótico.

• La elección de una BZD se basa en sus características farmacocinéticas (si hay insomnio de
conciliación o de mantenimiento, la vida media…)

• Clásicamente se usan el midazolam, triazolam, nitrazepam y flurazepam.

• Actualmente hay mayor heterogeneidad en la elección.

• Tienen buena distribución.

• Duración de acción corta luego de dosis única debido a redistribución

(Inclusive benzodiacepinas de T1/2 prolongada)

• Agentes de acción corta: Poca o nula depresión residual

• Benzodiacepinas de acción breve: Provocan más rebote (triazolam)

• Hipnóticos de T1/2 prolongada tienden a acumularse y provocar depresión residual

Contraindicaciones y precauciones:

• Apneas del sueño (se le recomienda a la persona bajar de peso)

• EPOC (depende del avance de la enfermedad, usualmente se pueden usar si la persona no

usa tanque de respiración)
 • Ancianos (debido a su baja afinidad por los receptores, afectando principalmente las funciones
cognitivas).

• Embarazadas (elevan levemente la probabilidad de anomalías craneales en el feto y labio

leporino).

• Antecedentes depresión o abuso drogas o son alcohólicos (debido a la dependencia de

sustancias, porque tienen una mayor probabilidad de desarrollar dependencia a las BZD).

• Uso de otros depresores del SNC.

• Conductores, pilotos, controladores aéreos (porque requieren buena habilidad motora)

Antidepresivos:

• Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α1

• Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α2 Bloqueo Histamina H1

Trazodona y mirtazapina, son los únicos que están aprobados para el uso de ptes con apnea del
sueno.

Nuevos hipnóticos

Melatonina:

• Trastornos del sueño y del ritmo circadiano (Horario nocturno de trabajo, Jetlag)
• Ceguera (por pérdida de la toma de la luz solar para tener una percepción del tiempo)
• Envejecimiento (la glándula pineal secreta menos melatonina)
• Insomnio primario
• Niños hiperactivos con déficit de atención

Ramelteon (de venta libre)

Eszopiclone (fracción activa (isómero S) de la zopiclone del compuesto Z)

Receptores de melatonina:

Existen varios, pero de importancia los MT1 Y MT2 acoplados a proteínas G porque son los que
tienen que ver con la regulación del ritmo circardiano

• MT1: Hipotálamo y vasos sanguíneos

• MT2: Regulación de ritmos circadianos respuesta inflamatoria y fisiología de la retina, así

como dilatación de las coronarias

• MT3 acoplado a una quinona reductasa y tiene respuesta inflamatoria

Agonistas de melatonina:

Ramelteon: Agonista de los receptores MT1 y MT2 y es utilizado para el insomnio de conciliación.
Eszopiclone: es el Isómero-S-de Zopiclona y funciona para la Inducción y mantenimiento del sueño
(insomnio de conciliación y de mantenimiento). Vida media de 5-7 hr

Puntos a recordar…

• Hay que diagnosticar tipo y causa del insomnio.

• No existe el hipnótico ideal.

• Los compuestos Z preservan mejor la arquitectura del sueño.

• Las BZD son la segunda mejor opción (si hay problemas de ansiedad).

• El insomnio crónico requiere tto especializado usualmente.

Ansiolíticos

• Los ansiolíticos son drogas usadas para tratar problemas asociados a la ansiedad.
Idealmente, alivian o suprimen el síntoma ansiedad sin producir sedación o sueño (excepto
las BDZ que producen sueno)

• Los trastornos por ansiedad ocupan el primer lugar en la epidemiología psiquiátrica mundial.

Ansiedad normal: Se denomina ansiedad a la sensación subjetiva de aprehensión ante un peligro

real o aparente (ansiedad adaptativa), acompañada de cambios físicos de activación fisiológica
(activación del sist. Simpático).

Ansiedad anormal: Es anormal cuando interfiere con el bienestar de la persona y no cumple su

función natural (que es la función adaptativa). Ahí es cuando se utilizan los ansiolíticos.

Trastornos por ansiedad:

Los más frecuentes son las fobias simples, trastornos adaptativos con síntomas ansiosos. También
incluyen la ansiedad generalizada (+ de 6mss continuos de ansiedad), el pánico (por momentos), la
fobia social (angustia por lo que piensen las otras personas), el trastorno obsesivo-compulsivo y
otros.

Neurobiología de la ansiedad:

• Los principales neurotransmisores relacionados a la ansiedad son la serotonina (5-HT),

noradrenalina (NA) y el ácido gama-aminobutírico (GABA), alguno de estos son los blancos de
los ansiolíticos.

• El sistema límbico y especialmente la amígdala procesan centralmente la experiencia

emocional de la ansiedad.

• La NA tiene un efecto general activador (y es el ppal neurotransmisor en el locus coeruleus) y

la serotonina (5-HT) se relaciona a los circuitos de inhibición y evitación.

• El GABA actúa como inhibidor de los sistemas centrales de la alerta y la ansiedad.