Enfermedad Del Cangrejo

1/11/2018 Enfermedad del cangrejo - UpToDate
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Enfermedad del cangrejo
Autor: Thomas J Langan, MD

Editores de secciones: Marc C Patterson, MD, FRACP, Helen V Firth, DM, FRCP, DCH
Deputy Editor: John F. Dashe, MD, PhD
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por pares .
Revisión de literatura vigente hasta: sep 2018. | Este tema fue actualizado el 23 de noviembre de 2016.
INTRODUCCIÓN - La enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de células globoides) es un trastorno de almacenamiento lisosomal autosómico recesivo raro ( tabla 1 )
causado por la deficiencia de galactocerebrosidasa. Este tema repasará los aspectos clínicos de la enfermedad de Krabbe. Otros trastornos del almacenamiento lisosomal
se discuten por separado. (Consulte "Enfermedad de Fabry: manifestaciones neurológicas" y "Enfermedad de Gaucher: patogenia, manifestaciones clínicas y diagnóstico" y
"Leucodistrofia metacromática" y "Mucopolisacaridosis: características clínicas y diagnóstico" y "Mucopolisacaridosis: complicaciones" y "Información general sobre la
enfermedad de Niemann-Pick " .)
PATOLOGIA : la enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de células globoides) es un trastorno autosómico recesivo poco común causado por la deficiencia de la enzima
galactocerebrosidasa (GALC), también conocida como galactosilceramidasa. La galactocerebrosidasa es responsable de la hidrólisis liposomal de los galactolípidos
formados durante la mielinización de la materia blanca. Se supone que los cambios patológicos en el sistema nervioso central y periférico (formación de células globoides y
mielina disminuida) resultan de la naturaleza tóxica de la psicosina acumulada (galactosylsphingosine), que no puede degradarse debido a la deficiencia de
galactocerebrosidase [ 1,2 ]. Muchos aspectos de la fisiopatología de la enfermedad de Krabbe son desconocidos.
GENÉTICA : el gen de la galactosilceramidasa (GALC), también conocido como gen de la galactocerebrosidasa, se encuentra en el cromosoma 14q31 [ 3 ]. Se han
identificado más de 70 mutaciones GALC, incluidas numerosas pequeñas deleciones e inserciones, en pacientes con todos los tipos clínicos de enfermedad de Krabbe [ 1 ].
Algunas mutaciones resultan en el tipo infantil si se encuentran homocigotos o con otra mutación grave, y una mutación predice un fenotipo menos grave. Sin embargo, las
correlaciones genotipo-fenotipo no están bien establecidas para la enfermedad de Krabbe, con la excepción de los pacientes que son homocigotos para la eliminación más
común, o aquellos que tienen otras mutaciones de truncamiento, cambio de marco o sin sentido [ 4 ].
● Una eliminación de 30 kb es particularmente común [ 1,5 ]. Esta mutación constituye aproximadamente del 40 al 45 por ciento de los alelos mutantes en pacientes
infantiles en el norte de Europa y está presente en aproximadamente el 35 por ciento de los alelos mutantes en pacientes infantiles mexicanos.
● Aproximadamente la mitad de los pacientes con fenotipo juvenil o adulto son heterocigotos para la eliminación del gen de 30 kb [ 6 ]. Otras mutaciones en estos
pacientes pueden ocurrir en un alelo GALC de baja actividad [ 6 ]. Como ejemplo, algunos pacientes informados con al menos una copia de la mutación 809G han
tenido un fenotipo juvenil o adulto, independientemente de la mutación en el segundo alelo [ 7 ].
● Un análisis posterior de los genotipos de Krabbe encontró muchos de importancia desconocida y confirmó que predecir el momento del inicio de los síntomas, si es que
los hay, es extremadamente difícil en las personas con mayor riesgo [ 4 ].
Los obstáculos para correlacionar genotipos con fenotipos específicos incluyen la rareza de muchas mutaciones y la necesidad de un seguimiento muy prolongado de los
pacientes. Como ejemplo, en la experiencia de ocho años del Consorcio Krabbe del Estado de Nueva York, ninguno de los bebés que fueron homocigotos o heterocigotos
compuestos para p.T96A o p.Y303C, dos mutaciones asociadas previamente con síntomas de inicio tardío, desarrollaron cualquier síntoma de Krabbe [ 4 ]. No hay datos
disponibles que puedan determinar el riesgo que estos individuos tienen para desarrollar síntomas más allá de su primera década de vida.
EPIDEMIOLOGÍA : la incidencia de este trastorno se estimó originalmente en 1: 100,000 [ 1,3 ]. Más tarde, la evidencia de la acumulación de alrededor de dos millones de
casos por el Consorcio Krabbe del Estado de Nueva York indicó una incidencia de 1: 400,000 [ 8 ]. Una estimación más precisa de la incidencia en los Estados Unidos fue
de 1: 250,000, según lo determinado por el análisis de los certificados de defunción [ 9 ]. Sin embargo, hasta 1: 6000 individuos pueden tener una actividad enzimática
disminuida y genotipos de importancia incierta [ 2,4]]. La incidencia de la enfermedad de Krabbe es presumiblemente la de la variante infantil temprana, invariablemente
fatal, con mayor probabilidad de aparecer como causa de muerte. La incidencia de casos de inicio tardío, que pueden tener una supervivencia prolongada con síntomas
más indolentes, aún no se puede determinar.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS : la mayoría de los pacientes con enfermedad de Krabbe presentan síntomas en los primeros seis meses de vida; aproximadamente el 10
por ciento presente más adelante en la vida, incluida la edad adulta. En todos los pacientes se produce una neuropatía sensitiva motora periférica, pero las formas de inicio
temprano están dominadas por síntomas relacionados con la disfunción del sistema nervioso central.
Inicio infantil : los síntomas generalmente se desarrollan desde las edades de dos a cinco meses con la enfermedad de Krabbe de inicio infantil [ 10 ]. Las
manifestaciones incluyen irritabilidad, retraso o regresión del desarrollo, espasticidad de las extremidades, hipotonía axial, reflejos de ausencia, atrofia óptica y microcefalia [
10-12 ]. Con el tiempo, aparecen convulsiones y se producen espasmos extensores tónicos tras la estimulación con luz, sonido o tacto. Estos niños regresan rápidamente a
una condición de descerebración, y la mayoría muere antes de cumplir los dos años de edad.
Inicio juvenil : los pacientes con enfermedad de inicio juvenil generalmente presentan debilidad, pérdida de habilidades y pérdida de la visión. Los pacientes infantiles y
juveniles tardíos regresan a un ritmo impredecible, pero todos quedan gravemente incapacitados y mueren de dos a siete años después del diagnóstico.
Aparición en el adulto - enfermedad de inicio adulto puede manifestarse inicialmente por pérdida de destreza manual, la quema de parestesias en las extremidades,
debilidad, o neuropatía sensorial motor periférica con pérdida de la sensibilidad distal y atrofia muscular con escoliosis [ 5,13 ]. Algunos adolescentes y adultos tienen
síntomas limitados a la debilidad sin deterioro intelectual, mientras que otros se quedan en cama y continúan deteriorándose mental y físicamente [ 14 ].
Neuroimagen : en niños con enfermedad de Krabbe de inicio infantil, las anomalías más frecuentes de la IRM son la sustancia blanca cerebral profunda, el núcleo
dentado y la materia blanca del cerebelo ( imagen 1 ) [ 10,15,16 ]. En aquellos con enfermedad de Krabbe de inicio juvenil y adulto, la RM cerebral puede mostrar atrofia y
aumento de la señal de T2 que involucra las regiones parieto-occipital ( imagen 2 ) y / o tractos corticoespinales ( imagen 3 ), mientras que el dentado y el cerebelo
generalmente se salvan [ 15, 17 ]. Estas observaciones están respaldadas por los hallazgos de un estudio retrospectivo que revisó los hallazgos iniciales de IRM en el
cerebro de un registro internacional de la enfermedad de Krabbe [ 15]]. Las anomalías en la RM diferían según la edad de inicio:
● Entre los 39 sujetos con enfermedad de Krabbe de inicio infantil temprano (0 a 6 meses), el aumento de la intensidad de la señal de T2 afectó predominantemente a la
sustancia blanca cerebral periventricular / centro semiovale, hilio dentado y materia blanca cerebelosa
https://www.uptodate.com/contents/krabbe-disease/print?search=Lysosomal%20storage%20disease&source=search_result&selectedTitle=13~53&usage_type… 1/11
● Entre los 10 sujetos con inicio infantil tardío (7 a 12 meses), las anomalías más frecuentes fueron el aumento de la señal de T2 en la sustancia blanca cerebral
periventricular / centro- semiovale, tálamo y dentación
● Entre los 11 sujetos con inicio de 1 a 10 años, las áreas más frecuentes de aumento de la señal de T2 fueron la región parieto-occipital, el cuerpo calloso posterior y la
sustancia blanca cerebral periventricular / semiovale centrum
● Entre cuatro sujetos con inicio en adolescentes y adultos (> 11 años), tres tuvieron un aumento de la señal T2 restringida a las vías corticoespinales
La TC con cabeza con mayor frecuencia muestra un aumento de la señal en los ganglios basales o tálamo. En un informe de niños sintomáticos con enfermedad de Krabbe
infantil temprana, las imágenes por resonancia magnética fueron anormales en 32 de 42 (76 por ciento) y las tomografías computarizadas del cerebro en 10 de 15 (67 por
ciento) [ 10 ].
Los estudios de electrodiagnóstico - estudios neurofisiológicos son anormales en la mayoría de los niños con enfermedad de Krabbe inicio infantil. Los estudios de
conducción nerviosa (NCS) muestran una marcada disminución de la velocidad de conducción nerviosa tanto motora como sensitiva en la mayoría de los pacientes con
aparición infantil, incluso en la enfermedad presintomática, y en el 20 por ciento de los pacientes con enfermedad de aparición tardía [ 18,19 ].
En la serie más grande publicada de 27 niños con enfermedad de Krabbe con edades comprendidas entre un día y ocho años que fueron evaluados con estudios de
electrodiagnóstico, se hicieron las siguientes observaciones [ 20 ]:
● Los estudios de conducción nerviosa fueron anormales en 25 (93 por ciento). Las anomalías se encontraron con mayor frecuencia con las respuestas sensoriales
sensuales, las latencias de onda F, las velocidades de conducción del motor y las latencias distales del motor (82, 85, 82 y 76 por ciento, respectivamente). No se
observó bloqueo de conducción en ningún niño.
● En los 24 niños con la forma infantil temprana, la NCS fue anormal en 23 (96 por ciento) y se encontraron anomalías marcadas en la NCS en tres neonatos de menos
de un mes de edad; El más joven tenía un día de edad y era asintomático.
● Entre nueve niños con electroencefalografía normal o pruebas de potencial evocado, NCS fue anormal en cinco (56 por ciento).
● La gravedad de las anomalías en las pruebas de NCS se correlacionó con la gravedad de la enfermedad clínica. Estos resultados sugieren que la gravedad de las
anomalías del NCS puede correlacionarse con el grado de afectación del sistema nervioso central.
Los niños sintomáticos con frecuencia presentan anomalías en el tronco cerebral y en los potenciales visuales evocados, así como en la electroencefalografía [ 19 ].
Líquido cefalorraquídeo : la concentración elevada de proteína cefalorraquídeo (LCR) es una característica, pero no una característica universal de la enfermedad de
Krabbe, y se cree que se produce debido a la degradación de la mielina asociada con el trastorno. En un registro de 25 niños sintomáticos con enfermedad de Krabbe
infantil temprana que tuvieron una punción lumbar, los niveles elevados de proteína del LCR estaban presentes en 23 (92 por ciento) [ 10 ].
Patología : patológicamente, están presentes desmielinización de nervios periféricos y células globoides multinucleadas periódicas con ácido Schiff positivo. La
hipomielinización ocurre en la forma de inicio temprano y la desmielinización segmentaria en el tipo de inicio tardío. La microscopía electrónica muestra inclusiones lamelares
curvilíneas en células de Schwann e histiocitos. Los hallazgos patológicos en el sistema nervioso central incluyen células globoides, pérdida generalizada de mielina y
pérdida casi total de oligodendroglia.
DIAGNÓSTICO : el diagnóstico definitivo de la enfermedad de Krabbe se realiza mediante la medición de la actividad de la galactocerebrosidasa (GALC; también conocida
como galactosilceramidasa) en leucocitos aislados de sangre total o fibroblastos de piel cultivada [ 21 ]. Los valores típicos en pacientes con enfermedad de Krabbe son <5
por ciento del valor normal. Desafortunadamente, la actividad residual no es un indicador de tipo clínico o pronóstico.
Además, las pruebas genéticas moleculares están disponibles para confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Krabbe [ 1 ] y también son útiles para el asesoramiento
genético si los genotipos de los padres están disponibles, a pesar de la información limitada sobre las relaciones genotipo-fenotipo. (Ver 'Genética' arriba.)
El diagnóstico prenatal para parejas en riesgo se realiza midiendo la actividad GALC en una muestra de vellosidades coriónicas o en amniocitos cultivados [ 21 ]. El
diagnóstico prenatal también se puede lograr mediante el análisis genético molecular si se conocen ambas mutaciones causantes de la enfermedad [ 22 ].
Todos los hermanos de casos confirmados de enfermedad de Krabbe deben analizarse preferiblemente durante el período prenatal o en el período inmediato de recién
nacido para determinar la actividad de GALC, y también con pruebas genéticas moleculares, si es posible, particularmente si se conoce el perfil genético del probando. Los
hermanos asintomáticos mayores que tienen deficiencia de galactocerebrosidasa deben observarse con atención, pero estos pacientes pueden no presentar síntomas o
requerir tratamiento debido a la heterogeneidad.
La evidencia preliminar indica que la psicosina puede estar elevada en la sangre de los pacientes con enfermedad de Krabbe sintomática. Si esto se confirma
prospectivamente en un número suficiente de pacientes, la psicosina puede surgir como una prueba diagnóstica útil. (Ver 'Otros biomarcadores' a continuación.)
Detección en recién nacidos : un método para la detección en recién nacidos utiliza la espectrometría de masas en tándem para analizar directamente la
galactocerebrosidasa en manchas de sangre seca para la detección de la enfermedad de Krabbe [ 23 ]. Esta técnica de detección se requiere en tres estados de EE. UU.
(Nueva York, Kentucky y Misuri) [ 24,25 ]. Sin embargo, la utilidad de la detección es desconocida porque ni la actividad de la enzima ni el conocimiento de la mutación
genética pueden predecir de manera confiable el fenotipo. Además, el beneficio a largo plazo del trasplante de sangre del cordón umbilical no se conoce completamente.
(Consulte 'Trasplante de células madre hematopoyéticas' a continuación).
En un análisis de casi 2 millones de recién nacidos que fueron examinados en Nueva York desde 2006 hasta 2014, se hicieron las siguientes observaciones [ 4,8 ]:
● Se identificaron una o más mutaciones GALC conocidas o potencialmente patógenas en 348 bebés, que fueron remitidos para atención especializada y pruebas
confirmatorias.
● Pruebas de confirmación por pruebas de GALC de leucocitos dividieron este grupo en bebés con riesgo alto (n = 14), riesgo moderado (n = 37), riesgo bajo (N = 92) y
aquellos considerados sin riesgo (n = 203) para Krabbe enfermedad; Dos bebés se perdieron durante el seguimiento.
● Entre los 14 bebés en alto riesgo, el diagnóstico de enfermedad de Krabbe infantil temprana se confirmó en cinco. De estos, cuatro fueron sometidos a trasplante de
células madre hematopoyéticas (TCMH) entre los 42 y 41 días de vida. En el último seguimiento, tres bebés habían muerto, dos por complicaciones del TCMH y uno por
manifestaciones de la enfermedad de Krabbe no tratada. De los dos sobrevivientes que tuvieron HSCT, uno no fue ambulatorio con un retraso global grave en el
desarrollo, mientras que el otro requirió una silla de ruedas y tuvo retrasos significativos en el desarrollo en todos los dominios.
● Dos bebés que cumplen con los criterios actuales para el trasplante no fueron tratados porque sus padres rechazaron la recomendación de los médicos. Ninguno de
estos bebés desarrolló enfermedad infantil temprana de Krabbe; habrían sido sometidos innecesariamente a los riesgos del trasplante.
● En el último seguimiento, el número de niños asintomáticos considerados con riesgo moderado o alto de desarrollar la enfermedad de Krabbe de aparición tardía fue
de 46. Debido a que el riesgo de enfermedad de aparición tardía no se conoce en estos niños, es posible que deban seguirse por décadas.
Estos resultados plantean preocupaciones importantes acerca de la utilidad y la base ética de la evaluación del recién nacido para detectar la enfermedad de Krabbe, ya
que la prueba de detección tiene una alta tasa de resultados positivos falsos y no existe un tratamiento eficaz comprobado. Estos problemas podrían ocasionar daños (por
ejemplo, ansiedad e incertidumbre) en familias de niños asintomáticos que tienen un riesgo moderado o alto de aparición tardía de la enfermedad. Estos resultados también
muestran la posibilidad de someter a los bebés no destinados a desarrollar una enfermedad temprana a un tratamiento que tenga una mortalidad significativa. Un editorial
relacionado con la experiencia publicada en Nueva York incluso llamó al abandono de los exámenes de detección de recién nacidos para detectar la enfermedad de Krabbe
[ 26 ]. (Consulte la sección "Evaluación del recién nacido", sección "Criterios para el programa de detección" .)
A pesar de estas brechas en el conocimiento y los resultados decepcionantes del programa de Nueva York, la evaluación de recién nacidos para la enfermedad de Krabbe
ha sido aprobada en varios estados más. Los grupos de defensa han argumentado ante las legislaturas estatales que un tratamiento como el trasplante de células madre
hematopoyéticas, que puede retardar la progresión y prolongar la supervivencia aunque no sea curativo, es preferible a la progresión inexorable y la muerte temprana en
casos infantiles no tratados de la enfermedad de Krabbe. Dado que, en consecuencia, se evaluarán más bebés y, como algunos estudios sugieren que el tratamiento
temprano tiene el potencial de mejorar los resultados (ver "Administración" a continuación), se están examinando las estrategias para un diagnóstico rápido.
Otros biomarcadores : una barrera importante para el diagnóstico rápido y preciso es la alta tasa de falsos positivos para el cribado neonatal de Krabbe [ 4 ]. Además,
las pruebas de diagnóstico descritas anteriormente, como la resonancia magnética, la punción lumbar y los exámenes de electrodiagnóstico, son difíciles de obtener en los
recién nacidos y es posible que no estén disponibles rápidamente. En consecuencia, ha habido un interés considerable en determinar si el Krabbe infantil temprano tiene
una firma que pueda predecir qué pacientes se volverán sintomáticos.
La psicosina (galactosylsphingosine) ha surgido como un candidato para un biomarcador predictivo tan rápidamente disponible [ 2 ]. Trabajando con nuestros
colaboradores en Mayo Clinic y el Departamento de Salud del Estado de Nueva York, hemos demostrado que un análisis estadístico de la actividad enzimática de la
galactocerebrosidasa (GALC) y la psicosina sanguínea podrían eliminar el problema falso positivo y proporcionar un diagnóstico preciso y temprano, reduciendo el daño de
Tratamiento a un bebé cada 25 años en los Estados Unidos [ 27 ]. Sin embargo, se necesitan más estudios prospectivos para confirmar si las pruebas de psicosina y GALC
de esta manera se convertirán en el estándar para la detección precisa del recién nacido para la enfermedad de Krabbe.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL : el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Krabbe infantil es amplio e incluye una serie de afecciones neurodegenerativas que pueden
presentarse con retraso del neurodesarrollo y anomalías de la sustancia blanca en los estudios de neuroimagen ( algoritmo 1 ) [ 1,28,29 ]:
● Enfermedad de Alexander (ver "Enfermedad de Alexander" )
● Deficiencia de aspartoacylase (ver "Deficiencia de aspartoacylase (enfermedad de Canavan)" .)
● GM1 gangliosidoses
● Gangliosidosis GM2
● Encefalopatía por VIH (ver "Infección pediátrica por VIH: clasificación, manifestaciones clínicas y resultados", sección sobre 'Encefalopatía por VIH' ).
● Leucodistrofia metacromática (ver "Leucodistrofia metacromática" )
● Hipoglucemia neonatal (consulte "Patogenia, detección y diagnóstico de la hipoglucemia neonatal" )
● Lipofuscinosis ceroide neuronal
● Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (ver "Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher" )
● Síndrome de Sjögren-Larsson (ver "Síndrome de Sjögren-Larsson" )
● Adrenoleucodistrofia ligada al X (ver "Adrenoleucodistrofia" )
● Trastorno del espectro de Zellweger (ver "Trastornos peroxisomales", sección sobre 'Síndrome de Zellweger' )
Distinguir la enfermedad de Krabbe de estos trastornos puede ser difícil, aunque generalmente se puede hacer un diagnóstico basado en los resultados de las pruebas
genéticas metabólicas y / o moleculares dirigidas [ 1,28 ]. En nuestra experiencia, la irritabilidad extrema a menudo precede a los signos motores de la enfermedad de
Krabbe infantil, con un aumento del tono muscular que se observa a continuación. Estos síntomas a menudo avanzan rápidamente en los primeros dos o tres meses de
vida. En la medida en que el tratamiento sea efectivo, es más beneficioso si se usa antes de que surjan estos primeros síntomas. (Ver 'Gestión' a continuación.)
MANEJO : actualmente no hay disponibles opciones terapéuticas específicas para pacientes sintomáticos con la forma infantil de la enfermedad de Krabbe. En tales
casos, la atención de apoyo es la única opción viable para controlar la irritabilidad y la espasticidad [ 1 ]. La evidencia disponible, discutida con mayor detalle a continuación,
sugiere pero no establece que el trasplante de células madre hematopoyéticas sea beneficioso para la forma infantil de Krabbe si se realiza antes del inicio de los síntomas,
y posiblemente sea beneficioso para pacientes con enfermedad de Krabbe de inicio juvenil [ 30, 31 ].
Trasplante de células madre hematopoyéticas : los estudios preliminares han informado efectos clínicos beneficiosos al utilizar el trasplante de células madre
hematopoyéticas para tratar la forma infantil de Krabbe. Estos incluyen una reducción en la carga de los síntomas y el deterioro cognitivo, pero solo si el trasplante se
realiza antes del inicio de los síntomas [ 31 ]. Sin embargo, el beneficio en la supervivencia, en oposición a la carga de síntomas, es discernible en los niños tratados
después de la aparición de los síntomas [ 32 ].
El tratamiento de la enfermedad de Krabbe utilizando células madre hematopoyéticas se ha convertido en un procedimiento más seguro con el desarrollo de técnicas como
la tipificación precisa del antígeno leucocitario humano (HLA), el agotamiento de los linfocitos T del donante y la sangre del cordón umbilical. Sin embargo, el trasplante de
células madre requiere una terapia mielosupresora y no está exento de riesgo potencial. Además, no se ha establecido un beneficio a largo plazo para esta intervención.
Los siguientes informes ilustran la gama de hallazgos.
● Un informe publicado en 2005 examinó el efecto del trasplante de sangre de cordón umbilical de donantes no relacionados en 11 asintomáticos (edades de 12 a 44
días) y 14 recién nacidos sintomáticos (edades de 142 a 352 días) con la enfermedad infantil de Krabbe [ 31 ]. Todos los pacientes recibieron quimioterapia
mieloablativa antes del trasplante. Se anotaron las siguientes observaciones:
• En una mediana de seguimiento de tres años, los 11 niños que recibieron trasplantes como recién nacidos asintomáticos permanecieron vivos y demostraron una
progresión normal de la mielinización central mediante RM [ 31 ]. En 10 de estos niños que tenían evaluaciones neurocognitivas después del trasplante, todos
tenían lenguaje apropiado para su edad, y nueve tenían función cognitiva apropiada para su edad. De cierta preocupación, cuatro tuvieron retrasos leves a
moderados en la función motora gruesa. Estos hallazgos contrastaron con la progresión de la enfermedad observada en un grupo de control no tratado de
pacientes de registro, la mayoría de los cuales experimentaron espasticidad, ceguera y muerte abrumadoras de uno o dos años de edad. (Ver 'Inicio infantil'
arriba.)
• A una mediana de seguimiento de 3,4 años, solo sobrevivieron 6 de los 14 bebés sintomáticos en el momento del trasplante; la tasa de supervivencia para este
grupo no se consideró estadísticamente diferente de la supervivencia entre los controles no tratados [ 31 ]. Ninguno de los pacientes sobrevivientes del grupo
sintomático demostró una mejora apreciable en ningún dominio de la función neurocognitiva.
● Un estudio de casos y controles de 2016 con información actualizada de nuestro registro demostró una mejora sostenida de más del doble en la probabilidad de
supervivencia para los niños que fueron trasplantados (n = 16) en comparación con los que no fueron trasplantados (n = 69), incluso si el trasplante se realizó después
de que los síntomas se hicieron evidentes [ 32 ].
● En un estudio inicial, el trasplante de células madre hematopoyéticas se realizó en cinco niños con enfermedad de Krabbe (uno con tipo infantil asintomático y cuatro
con enfermedad de inicio tardío) [ 30 ]. El injerto se produjo en todos los pacientes y se restablecieron los niveles normales de galactocerebrosidasa de leucocitos. En
los cuatro pacientes con enfermedad de inicio tardío, el deterioro del SNC se revirtió, mientras que en el paciente con enfermedad de inicio infantil no aparecieron
signos ni síntomas. La RM cerebral mostró una disminución en la intensidad de la señal en tres pacientes estudiados antes y después del trasplante.
● El trasplante de células madre hematopoyéticas también puede mejorar las anomalías de la conducción nerviosa periférica, especialmente si se realiza dentro del
primer mes de vida [ 33 ]. Pero el diagnóstico rara vez se hace tan temprano, a menos que un hermano anterior haya sido afectado.
El advenimiento del trasplante de células madre hematopoyéticas para la enfermedad de Krabbe infantil presenta un dilema terapéutico, ya que el procedimiento parece
proporcionar un beneficio máximo solo cuando se realiza en la etapa presintomática. Sin embargo, no hay una manera confiable de predecir el fenotipo en la enfermedad de
Krabbe infantil temprana basada en una baja actividad de galactocerebrosidasa o genotipo, y algunos niños no tratados con baja actividad de galactocerebrosidasa y dos
mutaciones genéticas en el programa de detección del Estado de Nueva York han permanecido asintomáticos [ 10]. La intervención temprana con trasplante de células
madre hematopoyéticas en estos casos probablemente se habría considerado "exitosa". Además, no se han documentado curas de los pacientes sintomáticos, y ningún
estudio adicional ha confirmado los datos iniciales del trasplante. Por lo tanto, informamos a los posibles candidatos y sus familias de la opción de trasplante de células
madre hematopoyéticas, teniendo cuidado de señalar su beneficio incierto y los riesgos potenciales.
Los tratamientos de investigación para la enfermedad de Krabbe incluyen agentes orales que podrían servir como activadores de la actividad enzimática residual [ 34,35 ].
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de células globoides) es un raro trastorno autosómico recesivo causado por la deficiencia de galactocerebrosidasa (GALC),
● La
también conocida como galactosilceramidasa. Se supone que los cambios patológicos en el sistema nervioso central y periférico (formación de células globoides y
mielina disminuida) resultan de la naturaleza tóxica de la psicosina acumulada (galactosylsphingosine), que no puede degradarse debido a la deficiencia de GALC. (Ver
'Fisiopatología' arriba y 'Genética' arriba.)
● La mayoría de los pacientes con enfermedad de Krabbe presentan síntomas dentro de los primeros seis meses de vida; aproximadamente el 10 por ciento presente
más adelante en la vida, incluida la edad adulta. En todos los pacientes se produce una neuropatía sensitiva motora periférica, pero las formas de inicio temprano
están dominadas por síntomas relacionados con la disfunción del sistema nervioso central. La enfermedad de inicio infantil se asocia con irritabilidad, retraso o
regresión del desarrollo, espasticidad de las extremidades, hipotonía axial, reflejos de ausencia, atrofia óptica y microcefalia. Las convulsiones y los espasmos
extensores tónicos eventualmente aparecen. Típicamente, hay una regresión rápida a una condición de decerebración y muerte en la mayoría de los casos antes de
los dos años de edad. (Ver 'Manifestaciones clínicas' arriba).
● El diagnóstico definitivo de la enfermedad de Krabbe se realiza mediante la medición de la actividad GALC en leucocitos aislados de sangre total o fibroblastos de piel
cultivada. Los valores típicos en pacientes con enfermedad de Krabbe son <5 por ciento de lo normal. (Vea 'Diagnóstico' arriba).
● Aún no se dispone de terapias uniformemente efectivas para pacientes con la enfermedad de Krabbe. Si bien la evidencia preliminar sugiere que el trasplante de
células madre hematopoyéticas es beneficioso para la forma infantil si se realiza antes de la aparición de los síntomas, actualmente no existe una forma establecida de
predecir el fenotipo antes de que aparezcan los síntomas en estos bebés, y algunos tendrán síntomas mínimos o ningún tratamiento sin tratamiento. Hay pruebas
limitadas de que los niños sintomáticos con la enfermedad de Krabbe de aparición tardía (juvenil) pueden beneficiarse del trasplante incluso después de la aparición de
los síntomas. (Consulte 'Trasplante de células madre hematopoyéticas' más arriba).
AGRADECIMIENTOS : el personal de redacción de UpToDate agradece a Robert P. Cruse, DO y Thomas J. Langan, MD, que contribuyeron a una versión anterior de esta
revisión del tema.
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Tema 6188 Versión 11.0
GRÁFICOS
Trastornos de almacenamiento lisosomal con neuropatía periférica asociada
Trastorno Herencia Gene Características clínicas
Enfermedad de XLR GLA Aparición a los 10 años de edad, angioqueratomas, neuropatía periférica de fibras pequeñas, ardor en palmas y plantas de
fabry los pies, hipohidrosis o anhidrosis, distrofia corneal asintomática, compromiso cardíaco con progresión de la enfermedad.
Enfermedad del AR GALC Inicio habitual en los primeros seis meses de vida, neuropatía sensorial motora periférica, retraso del desarrollo, hipotonía,
cangrejo rigidez de las extremidades, atrofia óptica, microcefalia, irritabilidad
Leucodistrofia AR TIERRA Inicio tardío del lactante: inicio habitual entre los 6 y 24 meses de edad, regresión de las habilidades motoras, dificultad
metacromática PSAP para caminar, ataxia, hipotonía, atrofia óptica, neuropatía periférica, ausencia o disminución de los reflejos tendinosos
profundos
Inicio juvenil: inicio entre 4 y 8 años, alteración de la marcha, deterioro intelectual, ataxia, signos de neurona motora
superior, neuropatía periférica
Inicio en adultos: demencia entre los 16 años y la edad adulta tardía, disfunción motora progresiva lenta
Enfermedad de Niemann-Pick
Niemann- AR SMPD1 Hepatoesplenomegalia, dificultades en la alimentación, pérdida de las habilidades motoras tempranas, pérdida de la función
Pick tipo A neurológica rápidamente progresiva, neuropatía periférica rara, manchas macular rojo cereza
Niemann- AR SMPD1 Aparición de hepatomegalia en la infancia o la infancia, trombocitopenia, enfermedad pulmonar intersticial, anomalías
Pick tipo B lipídicas, neuropatía periférica rara
AR: autosómico recesivo; ARSA: gen de arilsulfatasa A; GALC : gen de galactocerebrosidasa; GLA: gen alfa galactosidasa A; PSAP: gen de la prosaposina; SMPD1: gen de la
esfingomielina fosfodiesterasa 1; XLR: recesivo ligado al X.
Gráfico 56567 Versión 6.0
RM cerebral de un bebé de ocho meses con enfermedad de

Krabbe
Resonancia magnética cerebral de un lactante de ocho meses que

muestra anomalías clásicas cerebelares / dentadas (A). Hay un aumento
de la señal que involucra la materia blanca cerebral periventricular y
profunda (B y C).
RMN: resonancia magnética.
Cortesía de la Dra. Patricia Duffner.
Gráfico 64081 versión 4.0
RM cerebral de un niño de dos años con enfermedad de

Krabbe
Resonancia magnética cerebral de un niño de 2 años que presentaba

pérdida visual, mostrando imágenes axiales de T2 desde el nivel del cerebro
medio (A) hasta el tálamo (C). Hay un aumento de la señal en la materia
blanca profunda y periventricular, que afecta predominantemente a los
lóbulos occipital y parietal.
Cortesía de la Dra. Patricia Duffner.
Gráfico 52319 Versión 7.0
Resonancia magnética cerebral de una niña de cuatro años con enfermedad

de Krabbe
Las imágenes de resonancia magnética cerebral (A) y coronales (B) con recuperación de la
inversión del cerebro con resonancia magnética muestran cambios de señal hiperintensos
simétricos bilaterales que afectan los tractos corticoespinales. (C) La RM sagital potenciada en
T2 muestra la señal hiperintensa a lo largo del tracto corticoespinal desde el área cortical que
se extiende hacia la cápsula interna.
RMN: resonancia magnética.
Reproducido con permiso de: Sehgal R, Sharma S, Sankhyan N, et al. Participación selectiva del tracto
corticoespinal en la enfermedad de Krabbe de inicio tardío. Neurología 2011; 77: e20. Derechos de autor
© 2011 Lippincott Williams & Wilkins.
Gráfico 71266 versión 7.0
Algoritmo de RMN para el diagnóstico de trastornos de la sustancia blanca.
RM: resonancia magnética; SNP: sistema nervioso periférico; C ADASIL: arteriopatía autosómica dominante cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía.
Reproducido con permiso de: Schiffmann R, van der Knaap MS. Artículo invitado: un enfoque basado en la RM para el diagnóstico de trastornos de la sustancia blanca. Neurología 2009; 72:
Gráfica 65871 Versión 13.0
https://www.uptodate.com/contents/krabbe-disease/print?search=Lysosomal%20storage%20disease&source=search_result&selectedTitle=13~53&usage_typ… 10/11
Divulgaciones del contribuyente

Thomas J. Langan, MD Nada que divulgar Marc C Patterson, MD, FRACP Subvención / Investigación / Apoyo en ensayos clínicos: Vtesse [Niemann-Pick C
(Cyclodextrin)]. Consejos consultores / asesores: Actelion [Niemann-Pick C (Miglustat)]; Agios [CGD]; Alexion [Enfermedades lisosomales generales, deficiencia de lipasa
ácida lisosómica (Sebelipase alfa)]; Amicus [Fabry, Gaucher, Pompe (Migalastat)]; IntraBio [Enfermedades lisosomales generales y trastornos atáxicos]; Novartis [MS];
Orphazyme [enfermedad de Niemann-Pick, tipo C]; Shire [MLD]; Vtesse [enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (ciclodextrina)]. Propiedad de capital / Opciones sobre
acciones: IntraBio [Enfermedades lisosomales generales y trastornos atáxicos]. Otros intereses financieros: Sage [Honorario como editor en jefe de Journal of Child
Neurology and Child Neurology Open]. Helen V Firth, DM, FRCP, DCH Nada que revelar John F Dashe, MD, PhD Nada que revelar
Las revelaciones de los contribuyentes son revisadas para los conflictos de interés por el grupo editorial. Cuando se encuentran, estos se abordan examinando un proceso
de revisión multinivel y los requisitos para que se proporcionen referencias que respalden el contenido. El contenido apropiadamente referenciado es requerido por todos
los autores y debe cumplir con los estándares de evidencia UpToDate.
Política de conflicto de intereses.
https://www.uptodate.com/contents/krabbe-disease/print?search=Lysosomal%20storage%20disease&source=search_result&selectedTitle=13~53&usage_typ… 11/11

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1/11/2018 Enfermedad del cangrejo - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Autor: Thomas J Langan, MD

● Enfermedad de Alexander (ver "Enfermedad de Alexander" )

● Deficiencia de aspartoacylase (ver "Deficiencia de aspartoacylase (enfermedad de Canavan)" .)

● Leucodistrofia metacromática (ver "Leucodistrofia metacromática" )

● Hipoglucemia neonatal (consulte "Patogenia, detección y diagnóstico de la hipoglucemia neonatal" )

● Lipofuscinosis ceroide neuronal

● Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (ver "Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher" )

● Síndrome de Sjögren-Larsson (ver "Síndrome de Sjögren-Larsson" )

● Adrenoleucodistrofia ligada al X (ver "Adrenoleucodistrofia" )

Los siguientes informes ilustran la gama de hallazgos.

El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de Suscripción y Licencia .

Tema 6188 Versión 11.0

Trastornos de almacenamiento lisosomal con neuropatía periférica asociada

Trastorno Herencia Gene Características clínicas

Gráfico 56567 Versión 6.0

RM cerebral de un bebé de ocho meses con enfermedad de

Resonancia magnética cerebral de un lactante de ocho meses que

RMN: resonancia magnética.

Cortesía de la Dra. Patricia Duffner.

Gráfico 64081 versión 4.0

RM cerebral de un niño de dos años con enfermedad de

Resonancia magnética cerebral de un niño de 2 años que presentaba

Cortesía de la Dra. Patricia Duffner.

Gráfico 52319 Versión 7.0

Resonancia magnética cerebral de una niña de cuatro años con enfermedad

RMN: resonancia magnética.

Gráfico 71266 versión 7.0

Algoritmo de RMN para el diagnóstico de trastornos de la sustancia blanca.

Gráfica 65871 Versión 13.0

Divulgaciones del contribuyente

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