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Sustitución electrofilica aromática

Consiste en el desplazamiento de un grupo presente en el anillo, que parte sin su par de


electrones (electrófilo) por otro electrófilo más potente.

Aunque el grupo saliente, X+, es generalmente un protón, puede tratarse también de cualquier
ácido de Lewis.

En este caso, cuando el electrófilo ataca a un anillo aromático directamente sobre la posición del
sustituyente que actúa como grupo saliente, se dice que dicho ataque se produce sobre la posición
ipso

Para que una reacción Ar-SE pueda ocurrir, primero el electrófilo real debe producirse a partir del
uso del reactivo (mezcla). Entonces este electrófilo inicia la sustitución aromática. Se lleva a cabo,
independientemente de la naturaleza química del electrófilo, de acuerdo con un mecanismo de
dos pasos

En el primer paso de la reacción real de Ar-SE, se forma un catión de ciclohexadienilo sustituido a


partir del electrófilo y el compuesto aromático. Este catión y sus derivados se conocen
generalmente como sigma o complejo de Wheland. Los complejos Sigma se describen por al
menos tres formas de resonancia de iones de Carbonio

Existe una forma de resonancia adicional para cada sustituyente, que puede estabilizar la carga
positiva del complejo de Wheland mediante un efecto de donación de electrones pi (+ M). Esta
forma de resonancia es una fórmula de todo octeto.

En consecuencia, la formación de estos complejos es el paso determinante de la velocidad de las


reacciones de Ar-S. Esto, a su vez, significa que los complejos sigma son excelentes modelos para
el estado de transición de las reacciones de Ar-SE.

En el segundo paso de la reacción de Ar-SE, se regenera un compuesto aromático mediante la


escisión de un catión del átomo de C que reaccionó con el electrófilo. Muy a menudo, el catión
eliminado es un protón

En algunos casos, los cationes distintos del protón se eliminan del complejo sigma para
reconstituir el sistema aromático. El catión terc-butilo (Figura 5.1, X = ter-Bu) y el SO3 protonado
(Figura 5.1, X = SO3H) son adecuados para tal eliminación.

Cuando los últimos grupos son reemplazados en una reacción Ar-SE, tenemos el caso especial de
una sustitución ipso. Entre otras cosas, las sustituciones de ipso juegan un papel en las pocas
reacciones de Ar-S que son reversibles
El término complejo sigma se usa para describir un intermedio catiónico en el que el carbono en el
sitio de sustitución está unido tanto al electrófilo como al hidrógeno que se está desplazando. Sus
características electrónicas fundamentales se pueden describir en simples términos MO. El
intermedio es un sistema deslocalizado de electrones 4Pi que es electrónicamente equivalente a
un catión pentadienilo. Ya no hay conjugación cíclica.

El LUMO tiene nodos en C (2) y C (4) de la estructura pentadienilo y estos corresponden a las
posiciones meta para el sitio de sustitución en el anillo aromático. Como resultado, la carga
positiva del catión se encuentra en las posiciones orto y para al sitio de sustitución

Estas características electrónicas del intermedio sigma complejo también se muestran mediante
estructuras de resonancia

Termodinámica

El bromo (Br2) no pude reaccionar con un anillo aromático especialmente estable. El bromuro de
hierro u otro ácido de Lewis forma con el bromo un ion complejo, al mismo tiempo se forma un
catión bromo fuertemente electrofílico.

Los electrones pi del anillo bencénico son polarizados por el electrófilo y dos electrones son
usados para unir el átomo de Br. La carga positiva es repartida por todo el anillo, donde se conjuga
con los dobles enlaces. El resultado es un catión bencenonio que no tiene carácter aromático, lo
cuál implica un aumento de energía notable. La mayor densidad de carga positiva se encuentra en
las posiciones orto y para con respecto al Br.

En la segunda etapa de la bromación una base arranca el protón enlazado al único carbono del
anillo con hibridación sp3, en este caso el mejor candidato sería un anión Br- o el complejo FBr4-.
EL par de electrones sobrante se enlaza inmediatamente a uno de los carbonos adyacentes
cargados positivamente devolviendo la aromaticidad al anillo, el cual tiene ahora unido un átomo
de bromo como sustituyente. Ya que el proton tranferido da lugar a un producto muy estable la
energía de activación es pequeña y la reacción rápida.

Las reacciones de SEAr suelen ser favorables termodinámicamente.

Se utilizan catalizadores para hacer que la energía de activación sea sobrepasable y la reacción
transcurra a una velocidad razonable.

https://es.slideshare.net/tango67/aromaticidad-y-sustitucin-electroflica-aromtica/23

https://www.uam.es/departamentos/ciencias/qorg/docencia_red/qo/l13/mecsear.html

Regioselectividad

La regioselectividad es la preferencia de una dirección de creación de enlace químico o ruptura


sobre todas las demás direcciones posibles.

Tanto la regioselectividad como la velocidad de una sustitución aromática electrofílica se ven


afectados por los sustituyentes ya unidos al anillo de benceno.

Activantes: La densidad extra de electrones entregada al anillo por el sustituyente no se distribuye


de manera uniforme en todo el anillo, sino que se concentra en los átomos 2, 4 y 6, por lo que los
sustituyentes de activación también son directores de orto / para

Desactivantes: retiran electrones por resonancia disminuyen la densidad de electrones


especialmente en las posiciones 2, 4 y 6, dejando las posiciones 3 y 5 como las que tienen una
reactividad comparativamente más alta, por lo que estos tipos de grupos son meta directores

Cada átomo de H de un compuesto aromático donado-sustituido debe ser sustituido más


rápidamente por un electrófilo que un átomo de H en benceno

Los bencenos y electrófilos sustituidos por donador deberían producir mezclas de compuestos
aromáticos para y disustituidos en orto, en los que el producto para-disustituido se forma en una
cantidad mayor.

Cada átomo de H de un compuesto aromático sustituido con aceptor debe ser sustituido más
lentamente por un electrófilo que un átomo de H en benceno. El producto de sustitución debe ser
principalmente el compuesto aromático metadisubstituido. Entre los subproductos, el benceno
orto-disustituido debe predominar, mientras que prácticamente no se espera ningún subproducto.
Las carboboraciones son especies electrónicamente pobres con seis electrones en su
capa de valencia. Por lo tanto, cualquier sustituyente que pueda donar densidad de
electrones hacia el carbocatión se estabilizará. Esto incluye:
1. sustituyentes liberadores de electrones que pueden actuar como "sigma-
donantes" (por ejemplo, muchos grupos alquilo, que donan densidad de
electrones a través de efectos inductivos
2. átomos adyacentes con pares solitarios que pueden actuar como " donantes de pi " al
carbocatión
3. enlaces C-C adyacentes que pueden estabilizar el carbocatión a través de la deslocalización
de carga ("estabilización de resonancia", en otras palabras).

¿Y los factores que desestabilizan los carbocationes?


 cualquier sustituyente que elimine la densidad de electrones de un carbocatión,
como grupos fuertes de extracción de electrones

Metoxibenceno
Sustitución aromática electrofílica de metoxibenceno tiende a
dar orto- y para- productos con muy poco meta- . Esto es lo que sucede en la
nitración, por ejemplo

El paraproducto domina (60-70%), con ortopedia detrás (30-40%) y solo un rastro


de meta. ¿Por qué?
Aquí está el camino que conduce al ortoproducto . Rompemos un enlace pi C-C y
formamos un nuevo enlace C-E (donde E pretende representar un electrófilo
genérico), generando un carbocatión estabilizado por resonancia

Si miras detenidamente, debes tener en cuenta que podemos formar cuatro formas de
resonancia. Tres de ellos soportan carbocationes completos (en C1, C3 y C5), pero es el cuarto - la
forma de resonancia donde hay un enlace C = O pi - que es particularmente importante. ¿Por qué?
En esta forma de resonancia, todos los átomos de carbono tienen un octeto completo de
electrones. Eso es porque el oxígeno directamente unido al anillo puede donar un par solitario al
carbocatión adyacente, formando un enlace pi. Este es un ejemplo de donación pi .

Aquí está el camino para el ataque del electrófilo en la posición meta . Tenga en
cuenta la diferencia!

El ataque del electrófilo en C-3 da como resultado un carbocatión que puede


deslocalizarse mediante resonancia a C2, C4 y C6. Sin embargo, no hay forma de
"mover" el carbocatión a C1, lo que significa que no existe una forma razonable de
resonancia donde todos los átomos tengan octetos completos.
Esto hace que el meta- carbocatión intermedio mucho menos estable que
el orto- carbocatión intermedio.

Finalmente, aquí está la reacción que conduce al paraproducto:


Aquí podemos volver a dibujar formas de resonancia con carbocationes en C1, C3 y
C5, así como una cuarta forma de resonancia donde el átomo de oxígeno adjunto
dona un par de electrones al carbocatión en C1, lo que resulta en un octeto completo
en el carbono. Esta es una situación esencialmente igual que el orto intermedio.
Entonces, mediante el análisis de las formas de resonancia podemos ver que los carbocationes
intermedios resultantes de la adición de orto y para son considerablemente más estables que el
intermedio de la meta - adición.

Esto explica por qué es orto- y para- productos dominan, y la meta- producto es menor

El estado de transición que conduce a las orto- y para- productos de adición es


mucho más bajo en energía que la meta
Caso 2: CF3

¿Y qué hay de CF 3 ? ¿Por qué da metaproductos ?


Aquí está el camino que conduce al ortoproducto . Al igual que con
el orto intermedio anterior, podemos dibujar tres formas de resonancia colocando el
carbocatión en C1, C3 y C5, respectivamente.

Entonces, ¿qué es diferente en este caso?


Lo que es diferente es la presencia de un fuerte grupo de extracción de electrones
(CF 3 ) en C1, y esto cambia completamente el juego de pelota. Como dijimos , los
carbocationes son desestabilizados por los vecinos que retiran la densidad de
electrones. Por lo tanto, esperamos que esto sea un contribuyente de
resonancia muy pequeño , con el resultado de que la carga positiva solo se
deslocaliza en C3 y C5.

Hemos notado que CF 3 es un meta- director. Es razonable pensar que hay algo
sobre el meta , que lo hace particularmente estable. Al analizar el intermedio para
el metaproducto acontinuación, ¿puede ver por qué?

Hmmm. No hay intermedio donde un carbono tiene un octeto completo. No


hay formas de resonancia particularmente estables .
Por otro lado, tampoco hay formas de resonancia particularmente inestables . Dado
que la carga positiva se localiza en C2, C4 y C6, una situación donde la carga positiva
es directamente adyacente a la CF aceptor de electrones 3 grupo se evita. Y la carga
positiva se deslocaliza muy bien en todo el anillo, a diferencia de la orto- situación
anterior.
Entonces es un intermediario "menos malo" que el orto.
Por último, el para- intermedia tiene el mismo problema que el orto- ; un intermedio
con una carga positiva en C1, adyacente al CF 3

Esto da como resultado solo dos formas de resonancia importantes, lo que conduce a
un intermedio de carbocation menos deslocalizado (y por lo tanto menos estable).
En resumen: la meta carbocatión intermedio es más estable que o bien el orto - o
los apartados intermedios.
Pero no es porque el sustituyente en sí tenga ningún efecto estabilizador sobre
el metaintermedio. [Y como hemos visto, todos los sustituyentes meta- direccionales
están desactivando , lo que significa que disminuyen la velocidad de reacción en
relación con H].
Yo diría que es más útil pensar en la meta como menos inestable que
en orto y para .
De esta manera, no es tanto que CF 3 sea un meta- director, tanto que sea un "orto -
, para- evitar". "
¿Por qué los paraproductos se producen a un ritmo mayor que el orto ?
La respuesta es impedimento estérico.
El ataque en la posición para está menos obstaculizado por el sustituyente que el
ataque en las posiciones orto

En orto- y para- Además, hay una forma de resonancia donde el carbocatión termina
directamente unido al sustituyente.
En la meta -adición, el carbocatión termina en el carbono adyacente al carbono unido
al sustituyente

Todos los grupos activadores son orto-para -directores. Estos grupos pueden donar
densidad de electrones a un carbocatión adyacente a través de efectos inductivos
(también llamados "sigma-donation", como con grupos alquilo) y / o donación de pi,
donde la donación de un par solitario de un oxígeno o nitrógeno adjunto proporciona
una resonancia clave forma donde todos los carbonos tienen un octeto completo
La mayoría de los grupos desactivadores son meta directores. Se retiran electrones
densidad a través de un carbocatión adyacente a través de ser “sigma-aceptores”
(tales como el CF aceptor de electrones 3 grupo, o el amonio [-NR 3 + ] grupo) y / o
“aceptores PI”, tales como nitro, carbonilo o grupos sulfonilo. Las carbocationes son
desestabilizadas por vecinos pobres en electrones.
Los halógenos son sustituyentes desactivantes , lo que significa que la velocidad de
sustitución aromática electrófila disminuye cuando un halógeno reemplaza a
hidrógeno (H) como sustituyente. Esto refleja su alta electronegatividad, retirando la
densidad de electrones del anillo
A primera vista, esto puede parecer que les impide ser directores de orto-para. ¡Pero
lo son!

La clave para un sustituyente ser un para- orto-, frente meta- director es la


estabilidad de los orto- y para - carbocationes intermedios frente
a la meta- carbocatión intermedio.
Podemos racionalizar el orto- , para- dirigir capacidad de halógenos señalando que
estos átomos se han unido pares libres, y puede (aunque mal) actúan como pi-
donantes. Esto resulta en una forma de resonancia donde el carbono tiene un octeto
completo.
En CH 3 , el átomo de carbono es más electronegativo (2.5) que el hidrógeno
(2.2). Esto significa que el carbono atrae un poco más que una parte igual de la
densidad de electrones del enlace covalente con H, lo que da como resultado una
carga negativa parcial (δ - ) sobre el carbono y una carga positiva parcial (δ + ) sobre el
hidrógeno. Esta carga negativa parcial está entonces disponible para ser donada a un
átomo adyacente. Por lo tanto, tendemos a pensar en CH 3 como una especie rica en
electrones; un electrón - donante .
1. Nitrógeno y oxígenos con pares solitarios : aminas (NH 2 , NHR, NR 2 ), fenol
(OH) y su base conjugada O - son grupos activadores muy fuertes debido a la
donación de pi (resonancia). Alcoxi, amida, grupos éster menos fuertemente
activantes.
2. Grupos alquilo - (sin grupos de extracción de electrones). Moderadamente activa
a través del efecto inductivo.
3. Halógenos : moderadamente desactivante. La naturaleza de extracción de
electrones (altamente electronegativa) compensa la donación de densidad de
electrones a través de un par solitario.
4. Átomos con enlaces pi a grupos electronegativos - Fuerte
desactivación. NO 2 , CN, SO 3 H, CHO, COR, COOH, COOR, CONH 2 . Todos los
pi-aceptores.
5. Grupos de extracción de electrones sin enlaces pi o pares solitarios - Fuerte
desactivación. CF 3 , CCl 3 , y NR 3 (+). Puro efecto inductivo

https://en.wikipedia.org/wiki/Electrophilic_aromatic_substitution

https://en.wikipedia.org/wiki/Electrophilic_aromatic_directing_groups

https://es.slideshare.net/tango67/aromaticidad-y-sustitucin-electroflica-aromtica/23

https://www.uam.es/departamentos/ciencias/qorg/docencia_red/qo/l13/searsust.html

https://www.masterorganicchemistry.com/2017/11/09/electrophilic-aromatic-substitution-the-
mechanism/

https://www.masterorganicchemistry.com/2018/02/02/understanding-ortho-para-meta-
directors/
https://www.masterorganicchemistry.com/2018/01/29/ortho-para-and-meta-directors-in-
electrophilic-aromatic-substitution/

https://www.masterorganicchemistry.com/2018/03/05/why-are-halogens-ortho-para-directors/

https://www.masterorganicchemistry.com/2017/09/26/activating-and-deactivating-groups-in-
electrophilic-aromatic-substitution/

CAREY

Los halógenos son más electronegativos que el carbono, y el dipolo de enlace carbono-halógeno
se opone al desarrollo de carga positiva en el anillo. En general, la reactividad hacia los electrófilos
se reduce.

Sin embargo, los pares de electrones no compartidos en el halógeno pueden estabilizar


preferencialmente los orto y para TS por resonancia. Como resultado, los sustituyentes se
desactivan, pero sin embargo, la dirección orto-para.

Los efectos orto, para directores y activadores contra los meta directores y desactivadores se
pueden describir en la terminología de MO. La discusión puede enfocarse ya sea en el complejo
sigma o en el reactivo aromático. De acuerdo con el postulado de Hammond, sería más apropiado
enfocarse en el intermedio en el caso de reacciones que tienen Ea relativamente alta y un TS
tardío.

En tales casos, el TS debe ser muy similar al intermedio ciclohexadienilo. Para electrófilos
altamente reactivos, donde el Ea es bajo, puede ser más apropiado considerar al TS como muy
similar al reactivo aromático.

Examinemos la descripción MO de los efectos de los sustituyentes de ambas perspectivas.


El TS se parece al intermedio, un ion ciclohexadienilio sustituido. El electrófilo ha localizado un par
de electrones para formar el nuevo enlace sigma. Los orbitales de Hückel son los mismos que para
el sistema de pentadienilo, como se muestra en la Figura 9.2.

Un sustituyente puede estabilizar el catión por donación de electrones. El LUMO es Este


orbital tiene sus coeficientes más altos en los carbonos 1, 3 y 5 del sistema pentadienilo,
que son las posiciones que están en orto y para para la posición ocupada por el
electrófilo. Los sustituyentes electrosustractores en las posiciones 2 y 4 (meta) estabilizan
el sistema mucho menos, debido a los nodos en estos carbonos en el LUMO.
Si consideramos un sustituyente aceptor pi, vemos que dicho sustituyente desestabiliza
fuertemente el sistema cuando ocupa la posición 1, 3 o 5 en el catión pentadienilo. El
efecto desestabilizador es menor en la posición 2 o 4. Las conclusiones extraídas por esta
interpretación MO son las mismas que las de los argumentos de resonancia. Los
sustituyentes de ERG se estabilizarán más en el TS que conduce a la sustitución de orto-
para. Los sustituyentes de EWG serán menos desestabilizadores en el TS que conducen
a la sustitución meta.
Ahora pasemos al caso de un electrófilo altamente reactivo, donde esperamos un TS
temprano. En este caso, se espera que la distribución de la densidad de carga y los
coeficientes de la característica HOMO del reactivo aromático sean factores principales
que rigen la orientación del ataque electrofílico.
el TS debe parecerse a los reactivos y, de acuerdo con la teoría orbital de la frontera, el
electrófilo atacará la posición con el mayor coeficiente del HOMO. El caso del
metoxibenceno (anisol) puede tomarse como un ejemplo de una molécula reactiva.
Los cálculos de MO colocan al orbital de oxígeno de un solo par más bajo en energía que
los orbitales 2 e 3 que conducen al diagrama MO en la Figura 9.3.

La degeneración de los dos orbitales pi ocupados más altos se rompe porque el grupo
metoxi interactúa preferentemente con uno de ellos. El otro tiene un nodo en el sitio de
sustitución metoxi
La reactividad y la selectividad están determinadas en gran medida por la posición del TS
en la coordenada de reacción. Con electrófilos altamente reactivos, el TS llegará
temprano en la coordenada de reacción como en la Figura 9.7ª. El TS se parece más a
los reactivos más de cerca que el intermedio. La carga positiva en el anillo es pequeña y,
como resultado, la interacción con el grupo sustituyente es relativamente débil. Sin
embargo, el sustituyente también efectúa la distribución de electrones en el reactivo, lo
que puede causar selectividad de posición.
Con un electrófilo menos reactivo, el TS se alcanza más tarde, como en la Figura 9.7b. El
enlace al electrófilo está más completamente formado y hay una carga positiva sustancial
en el anillo. Esta situación da como resultado efectos de sustituyentes más fuertes. Estos
argumentos siguen las líneas generales del postulado de Hammond

Reinar
Reactividad y regioselectividad en reacciones Ar-S de compuestos aromáticos sustituidos
por donadores: Cada átomo de H de un compuesto aromático sustituido por el donante
debe ser sustituido más rápidamente por un electrófilo que por un átomo de H en el
benceno; Los bencenos y electrófilos sustituidos por donador deberían producir mezclas
de compuestos aromáticos para y disustituidos en orto, en los que el producto para-
disustituido se forma en una cantidad mayor. Solo se esperan rastros del producto de
metadisustitución, aunque un benceno sustituido por un donador se sustituye más
rápidamente en el átomo de meta C que el benceno en sí mismo en cualquiera de sus
átomos de C.
Reactividad y regioselectividad en reacciones Ar-SE de compuestos aromáticos
sustituidos aceptor: Cada átomo de H de un compuesto aromático sustituido con aceptor
debe ser sustituido más lentamente por un electrófilo que un átomo de H en benceno; El
producto de sustitución debe ser principalmente el compuesto aromático
metadisubstituido. Entre los subproductos, el benceno orto-disustituido debería
predominar, mientras que prácticamente no se espera ningún subproducto

Aunque lo que se afirma en la Sección 5.1.3 es de hecho completamente correcto, uno


podría pensar que el análisis de la distribución de carga parcial en el sustrato aromático
podría permitir, también, una predicción al menos cualitativamente correcta de la
reactividad y la regioselectividad en SE-Ar reacciones
Sin embargo, esta opinión no puede mantenerse, ya que un análisis de la velocidad y la
regioselectividad de las reacciones de Ar-S con naftaleno muestra claramente. No hay
carga parcial positiva ni parcial negativa en las dos posiciones no equivalentes 1 y 2 de
naftaleno, que están preparadas para la sustitución electrófila. En consecuencia, se
podría predecir que los electrófilos reaccionan con naftaleno sin regiocontrol. Además,
esto debería ocurrir con la misma velocidad de reacción con la que reacciona el benceno.

Reacciones de sustitución electrofílica específicas


Nitración
Grupos NO2 son introducidos en compuestos aromáticos a través de una reacción SE-Ar
con ácido nítrico (nitración). La molécula de HNO3 por si mismo es un electrófilo débil que
solo los compuestos aromáticos más ricos en electrones pueden reaccionar con él.
Los compuestos aromáticos moderadamente activados necesitan ácido nítrico
concentrado para la nitración. Bajo esas condiciones el NO3- and H2NO3+ son
producidos en el equilibrio de autoprotólisis. The catión NO2+ (ion nitronio) es
considerablemente mejor electrófilo que la molecula de HNO3, es formado por la
eliminación de una molecula de agua del H2NO3+.
Para el benceno, los alquilbencenos y compuestos menos reactivos, los reactivos más
comunes son una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrado.
Para sustratos activos, la reacción puede ocurrir solo con ácido nítrico o en agua, ácido
acético, anhídrido acético o cloroformo.
Paso 1: generación del electrófilo

Paso 2: Ataque sobre el anillo aromático formando un intermediario catiónico

Paso 3: desprotonación

La presencia de ácido sulfúrico acelera la reacción, es un catalizador que hace que la


nitración sea más rápida.
El ácido sulfúrico reacciona con acido nítrico para formar el ion nitronio (NO2+), un
poderoso electrófilo. El ácido sulfúrico protona el grupo OH del acido nítrico, haciendo que
se desprende una molecula de agua y formando un ion nitronio. El ion nitronio reacciona
con benceno para formar un complejo sigma. La pérdida de un protón del complejo sigma
da lugar a nitobenceno.
Sulfonacion
La molécula de H2SO4 como tal probablemente funcione como el electrófilo real solo en
reacciones con ácido sulfúrico diluido. Si el ácido sulfúrico se usa concentrado o fumante,
que contiene mucho mejores electrófilos
Uno de estos electrófilos, el ácido sulfúrico protonado (H3SO4+) es producido por
auroprotolisis del ácido sulfúrico. Otro es el acido disulfurico (H2S2O7) producido por
condensación de dos moléculas de acido sulfúrico. La deshidratación del acido sulfúrico
protonado (H3SO4+) da un tercer buen electrófilo (HSO3+) que se puede generar
alternativamente por la protonación de la fracción SO3 del acido sulfúrico fumante
La reacción de sulfonación tiene un alcance muy amplio y muchos hidrocarburos aromáticos
(incluidos los sistemas de anillos fusionados), haluros de arilo, éteres, ácidos carboxílicos,
aminas, aminas aciladas, cetonas, compuestos nitro y ácidos sulfónicos han sido
sulfonados.
La sulfonación a menudo se logra con ácido sulfúrico concentrado, pero también puede
hacerse con ácido sulfúrico fumante, SO3, ClSO2OH, ClSO2NMe2 / In (OTf) u otros
reactivos
Al igual que con la nitración (11-2), los reactivos de una amplia variedad de actividades
están disponibles para adaptarse a sustratos altamente activos y altamente inactivos.
Friedel-Crafts
El benceno reaccionaba con halogenuros de alquilo, en presencia de ácidos de Lewis
como el AlCl3 o FeCl3 para obtener alquilbencenos.
Electrófilos adecuados y cómo reaccionan con compuestos aromáticos
Los compuestos aromáticos activados se pueden alquilar mediante reacciones Ar-Se
(alquilación de Friedel-Crafts). Reactivos adecuados son ciertos:
- haluros de alquilo o sulfonatos de alquilo en presencia de cantidades catalíticas de
un ácido de Lewis
- alcoholes en presencia de cantidades catalíticas de un ácido de Brønsted
- alquenos que pueden convertirse por cantidades catalíticas de un ácido de
Brønsted directamente (es decir, por protonación) o indirectamente (ver la primera
reacción en la Figura 3.56) en un ion carbenio
Por lo tanto, los reactivos adecuados son todos los haluros de alquilo, sulfonatos de
alquilo, alcoholes y alquenos que dan cationes de terc-alquilo o bencilo con los aditivos
enumerados en la lista anterior. En consecuencia, el compuesto aromático reacciona con
estas especies a través de una reacción SN1.
La alquilación de los anillos aromáticos, llamada alquilación de Friedel-Crafts, es una
reacción de muy amplio alcance. Los reactivos más importantes son haluros de alquilo,
alquenos y alcoholes, pero también se han empleado otros tipos de reactivos.
Los haluros terciarios son sustratos particularmente buenos, ya que forman carbocaciones
terciarias relativamente estables
Los alquenos son agentes alquilantes especialmente buenos, generalmente proceden de
la formación de una carbocación intermedia que reacciona con el anillo aromático rico en
electrones, y el producto final (39) incorpora un H y Ar de ArH a un doble enlace C-C.
Muchas variaciones son posibles. Esta reacción se realizó en un líquido iónico, utilizando
Sc (OTf) como catalizador.
Los alcoholes son más activos que los haluros de alquilo, pero si se usa un catalizador de
ácido de Lewis, se requiere más catalizador, ya que el catalizador se compleja con el
grupo OH. Sin embargo, los ácidos protónicos, como el H2SO, a menudo se usan para
catalizar la alquilación con alcoholes.
Para todos los tipos de reactivos, el orden de reactividad es bencílico alílico> terciario>
secundario> primario
es importante tener en cuenta que los grupos OH, OR, NH, etc., no facilitan la reacción,
ya que la mayoría de los catalizadores ácidos de Lewis se coordinan con estos grupos
básicos
Aunque los fenoles dan las reacciones de Friedel-Crafts habituales, orientando orto y
para, la reacción es muy mala para los derivados de la anilina. Sin embargo, las aminas
pueden sufrir la reacción si los alquenos se utilizan como reactivos y las anilidas de
aluminio como catalizadores.
El intermedio para la alquilación de Friedel-Crafts es una carbocación, y el
reordenamiento a un catión más estable puede ser bastante fácil. Por lo tanto, la
reorganización del sustrato alquilo se produce con frecuencia y es una importante
limitación sintética de la alquilación de Friedel-Crafts.
Un uso importante de la reacción de alquilación de Friedel-Crafts es para efectuar el cierre
del anillo. El método más común es calentar con cloruro de aluminio un compuesto
aromático que tenga un grupo halógeno, hidroxi o alqueno en la posición adecuada,
como, por ejemplo, en la preparación de tetralina.
Para los tres tipos de reactivos más importantes, estas reacciones son:
ACILACIÓN

La reacción es de amplio alcance. Se pueden usar otros reactivos distintos de los haluros
de acilo, incluidos ácidos carboxílicos, anhídridos y cetenos.
La acilación de Friedel-Crafts generalmente implica la reacción de un haluro de acilo, un
catalizador de ácido de Lewis y el reactivo aromático. Varias especies pueden funcionar
como el electrófilo activo, dependiendo de la reactividad del compuesto aromático
Para los compuestos aromáticos activados, el electrófilo activo puede ser un ión acilio con
carga positiva discreta o un complejo formado entre el haluro de acilo y los catalizadores
ácidos de Lewis.
Para benceno y compuestos aromáticos menos reactivos, se cree que el electrófilo activo
es un ion acilio protonada o un ión acilio complejado por un ácido de Lewis.
La carga positiva en los iones acilio se deslocaliza en el átomo de oxígeno.
Esta deslocalización se demuestra por la corta longitud del enlace O-C en iones acilio, lo
que implica una contribución importante de la estructura que tiene un enlace triple
Los iones aril acilio también se estabilizan por deslocalización de la carga en el anillo
aromático.
La acilación de Friedel-Crafts generalmente se evita mediante la metadirección de grupos.
De hecho, el nitrobenceno se utiliza a menudo como un disolvente para la reacción.
Muchos sistemas heterocíclicos, incluidos furanos, tiofenos, piranos y pirroles.
Sustitución nucleofilica aromática

Ninguno de los mecanismos principales para la sustitución nucleófila en compuestos


saturados es accesible para la sustitución en los anillos aromáticos
La geometría del anillo de benceno impide una reacción de tipo SN2 en el lado posterior.
El lóbulo posterior del orbital sp2 se dirige hacia el centro del anillo. Un mecanismo de
inversión está excluido por la geometría del anillo.
Un mecanismo SN1 es muy costoso en términos de energía porque un catión
directamente en un anillo de benceno es muy inestable. Un carbocation de arilo se
localiza en un orbital sp2 que es ortogonal al sistema pi, por lo que no hay estabilización
disponible de los electrones pi.
Hay varios mecanismos por los cuales puede ocurrir una sustitución aromática nucleofílica
neta. En esta sección discutimos el mecanismo de adición-eliminación y los mecanismos
de eliminación-adición.
Esto permite la adición del nucleófilo al anillo aromático sin desplazar ninguno de los
sustituyentes existentes. Si se produce un ataque en una posición ocupada por un grupo
saliente potencial, la sustitución neta puede ocurrir por un segundo paso en el que el
grupo saliente es expulsado
En general, la sustitución aromática nucleófila es una reacción energéticamente exigente,
incluso cuando están presentes sustituyentes de extracción electrónica.
El proceso interrumpe el sistema pi aromático. Sin un EWG presente, la sustitución
aromática nucleófila ocurre solo en condiciones de reacción extremas.
El papel del grupo saliente en la determinación de la velocidad de reacción es algo
diferente de la sustitución SN2 y SN1 en los grupos alquilo. En esos casos, la fuerza de
unión es generalmente el factor dominante, por lo que el orden de reactividad de los
halógenos es I> Br> Cl> F
En la sustitución aromática nucleófila, la formación del intermedio de adición suele ser el
paso determinante de la velocidad, por lo que la facilidad de la ruptura del enlace C − X no
afecta a la velocidad. Cuando este es el caso, el orden de reactividad es a menudo F> Cl>
Br> I. Este orden es el resultado del efecto polar del halógeno. Los dipolos de enlace más
fuertes asociados con los halógenos más electronegativos favorecen la etapa de adición
y, por lo tanto, aumentan las velocidades generales de reacción.
Reacciones de SN catalizadas por protones en el carbono carboxilo
La figura 6.5 muestra el tercer mecanismo importante de las reacciones de Sn en el
carbono carboxilo. Se relaciona con las reacciones de sustitución catalizadas por protones
de nucleófilos débiles con agentes acilantes débiles.
Cuando los agentes acilantes débiles se protonan en reacciones de equilibrio rápido en el
oxígeno del carboxilo, se convierten en agentes acilantes considerablemente más
reactivos, los iones carboxonio.
Incluso las cantidades catalíticas de ácido pueden aumentar la velocidad de reacción
debido a este efecto porque incluso una pequeña fracción de equilibrio del ion carboxonio
altamente reactivo puede reaccionar fácilmente con el nucleófilo.
Debido a que la protonación del material de partida continúa suministrando una cantidad
de equilibrio del ión carboxonio, todo el agente acilante reacciona gradualmente a través
de este intermedio para dar el producto SN. Las esterificaciones catalizadas por protones
de ácidos carboxílicos o la hidrólisis catalizada por ácido de amidas ejemplifican el
mecanismo de sustitución de la Figura 6.5.
La ley de velocidad para las reacciones SN en el carbono carboxílico de acuerdo con el
mecanismo que se muestra en la Figura 6.5 se puede derivar de la siguiente manera:
Cuanto mayor es la constante de velocidad kadd para la formación del intermedio
tetraédrico, más rápido reacciona un agente acilante con los nucleófilos

El agente de acilación R — C (= O) - X es generalmente más alto en energía, cuanto más


baja es la estabilización de resonancia de su doble enlace C = O por el sustituyente X
El intermedio tetraédrico es generalmente más bajo en energía cuanto más se estabiliza
por un efecto inductivo (–I) de extracción de electrones del grupo saliente X o por un
efecto anomérico.
Estabilización del sustrato
La tabla 6.1 enumera los agentes acilantes que pueden reaccionar con nucleófilos sin
protonación previa. Están dispuestos desde la parte superior a la inferior en orden de
disminución de la estabilización de resonancia del doble enlace C = O. En la sección
anterior se indicó brevemente que los derivados del ácido carboxílico R-C (= O) -X pierden
esa parte de su estabilización de resonancia que el grupo X había proporcionado al doble
enlace C = O del sustrato cuando reaccionan con el nucleófilo. Para formar el intermedio
tetraédrico.
El ion carboxilato tiene la mayor estabilización de resonancia a aproximadamente 30 kcal /
mol. Como se esperaba, es el agente de acilación más débil de todos y reacciona solo
como compuestos de organolitio como nucleófilos. Las amidas también están
significativamente estabilizadas por resonancia (estabilización ≈ 22 kcal / mol)
En consecuencia, también son agentes de acilación bastante pobres. Sin embargo,
reaccionan no solo con compuestos de organolitio sino también con reactivos de Grignard
y donantes de hidruros y, en condiciones más severas, con NaOH o aminas. En ácidos
carboxílicos y ésteres carboxílicos, el doble enlace C = O exhibe una estabilización de
resonancia de aproximadamente 14 kcal / mol (entrada 3).
Por lo tanto, ambos compuestos son considerablemente más reactivos que las amidas
con respecto a los nucleófilos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que esto es cierto
para los ácidos carboxílicos solo en ausencia de una base.
Las bases, por supuesto, los desprotonan para producir iones carboxilato. La disminución
en la estabilización de resonancia del grupo carboxilo en los agentes acilantes
carboxilato> amida carboxílico> carboxílico (éster) especificado anteriormente es causada
por la disminución en el efecto donador de electrones pi (+ M) del sustituyente en el
carbono carboxilo en el orden O -> NR2, NRH, NH> OAlk, OH
Todos los demás derivados de ácido carboxílico en la Tabla 6.1, en los que el grupo
saliente está unido al carbono carboxílico a través de un átomo de O, son cada vez
mejores agentes acilantes que los ésteres alquílicos del ácido carboxílico (entrada 3) en el
orden del éster fenílico del ácido carboxílico (entrada 4) <acilisourea (entrada 7) <ácido
carboxílico mixto / anhídrido del ácido carbónico (entrada 8) <anhídrido del ácido
carboxílico (entrada 9) ≤ anhídrido del ácido carboxílico mixto
La razón de este aumento en la reactividad es la disminución de la estabilización de
resonancia del doble enlace C = O que reacciona por el par de electrones libres en el
átomo O vecino. En la serie de compuestos mencionada anteriormente, este par de
electrones está disponible en un grado cada vez más limitado para estabilizar el doble
enlace C = O de reacción.
Esto se debe a que este par solitario también proporciona estabilización de resonancia a
un segundo doble enlace C = Het adyacente. Tenga en cuenta que la estabilización de
resonancia de ese segundo doble enlace C = Het se retiene completamente en el
intermedio tetraédrico del agente acilante. En consecuencia, la existencia de esta
resonancia no conduce a ninguna disminución en la reactividad del agente acilante.
La demanda en el par solitario del átomo de O unido por el segundo enlace doble C = Het
de los agentes acilantes en cuestión es naturalmente más pronunciada, cuanto mayor es
el efecto de extracción de electrones pi (–M) del segundo grupo C = Het.
Las amidas carboxílicas, los ésteres carboxílicos y los ácidos carboxílicos reaccionan con
los nucleófilos heteroátomos estables en ácido en una solución neutra mucho más
lentamente a través del mecanismo de la Figura 6.2 que en una solución ácida a través
del mecanismo de la Figura 6.5. En una solución ácida, sus derivados de ión carboxonio,
que resultan de la protonación reversible del oxígeno carboxilo, actúan como precursores
del intermedio tetraédrico.
De acuerdo con la discusión anterior en esta sección, esto podría sorprenderlo al
principio. Los perfiles de energía de la figura 6.6 resuelven la aparente contradicción. Las
formas protonadas de los agentes acilantes en cuestión son de hecho más altas en
energía que las formas no protonadas correspondientes, a pesar de la mayor
estabilización de resonancia de las primeras. En consecuencia, en todos los sistemas
mencionados, solo una pequeña fracción de la amida, éster o ácido presente está
protonada.
En realidad, la razón de la eficacia de la catálisis de protones de estas sustituciones es
bastante diferente. En presencia de protones en exceso, el intermedio tetraédrico es
similar a un alcohol (reacción B en la Figura 6.6), mientras que en ausencia de protones
en exceso (es decir, en soluciones básicas o neutras), es similar a un alcóxido (reacción A
en Figura 6.6). Al ser bases fuertes, los alcóxidos son especies de alta energía en
comparación con sus ácidos conjugados, los alcoholes. En consecuencia, las reacciones
de SN en soluciones ácidas hacen disponibles intermedios tetraédricos B más estables
que en el caso de soluciones no ácidas, donde tendrían la estructura A
Estabilización del intermediario tetraédrico
El intermedio tetraédrico es el modelo de estado de transición de la etapa de
determinación de la velocidad para cualquiera de los mecanismos de sustitución más
importantes en el carbono carboxilo.
En las reacciones de SN que tienen lugar de acuerdo con los mecanismos de las Figuras
6.2 o 6.4, este intermedio tetraédrico es un alcóxido (A en la Figura 6.7), y para las que
tienen lugar de acuerdo con la Figura 6.5 es un alcohol (B en la Figura 6.7).
Según el postulado de Hammond, la formación de estos intermedios debería favorecerse
cinéticamente cuando experimentan un efecto sustituyente estabilizador. Si se comparara
la reactividad de una variedad de agentes acilantes hacia un nucleófilo de referencia,
cualquier diferencia de velocidad, que sería atribuible a la estabilización diferencial de los
intermedios respectivos A o B, se debería solo a un efecto sustituyente del grupo saliente
X del Agente acilante.
Resulta que la naturaleza de este efecto sustituyente depende de si se trata de la
estabilización del alcóxido A o del alcohol B.
En el intermedio A de la Figura 6.7, que es un alcóxido, la carga negativa en el oxígeno
del alcóxido debe estabilizarse. El grupo saliente X hace esto por su efecto inductivo de
extracción de electrones (–I), y cuanto mayor sea este efecto, mejor será la estabilidad del
grupo saliente. Los mayores efectos –I son ejercidos por X = piridinio y X = Cl.
Por lo tanto, las sales de N-acilpiridinio y los cloruros carboxílicos reaccionan con los
nucleófilos a través de intermediarios tetraédricos especialmente bien estabilizados A.
Otro efecto, uno estéreoelectrónico, también está involucrado en la estabilización de los
intermedios tetraédricos.
La estabilidad del intermedio B de la figura 6.7, que es un alcohol, está menos
influenciada por el grupo X saliente y, en cualquier caso, no principalmente a través de su
efecto -I (porque ya no es importante deslocalizar el exceso de carga de un centro
aniónico) . No obstante, el sustituyente X puede incluso estabilizar un intermedio
tetraédrico neutro B. Lo hace a través de un efecto estereoelectrónico. Este efecto se
conoce como el efecto anomérico, porque es muy importante en la química del azúcar.
Lo hace a través de un efecto estereoelectrónico. Este efecto se conoce como el efecto
anomérico, porque es muy importante en la química del azúcar. Los efectos anoméricos
pueden ocurrir en compuestos que contienen el elemento estructural: Het1 — Csp3 —
Het2
Los sustituyentes "Het" deben ser átomos de halógeno o grupos unidos al átomo C central
a través de un átomo O o N. Además, hay una condición más para la aparición de un
efecto anomérico: el grupo: Het1 debe orientarse de tal manera que el par de electrones
libres indicado ocupe un orbital orientado antiperiplanar al enlace C-Het2
En la teoría de MO, el conformador A mencionado del compuesto que contiene: Het1-C-
Het permite el solapamiento entre el orbital atómico en el sustituyente Het1, que acomoda
el par solitario, y el orbital  * C-Het2-Het (ver fórmula C en la figura 6.8).
Esta superposición reduce la energía del orbital atómico (diagrama en la Figura 6.8, arriba
a la derecha). Como sabemos, esto es más eficaz cuanto más estrecha es la brecha de
energía entre los orbitales superpuestos. Los pares de electrones no enlazantes tienen
una mayor energía en nitrógeno que en oxígeno y en oxígeno que en flúor.
La parte inferior de la Figura 6.8 muestra la aplicación de nuestras consideraciones de la
subestructura general: Het1 — Csp3 — Het2 a la subestructura específica HO — Csp3 —
X del intermedio tetraédrico B de las reacciones SN de la Figura 6.7.
Esto nos permite indicar lo siguiente: los grupos salientes adecuados X pueden estabilizar
el intermedio B a través de un efecto anomérico. Esta estabilización aumenta al aumentar
la electronegatividad del grupo saliente X.
En otras palabras: cuanto mayor sea la electronegatividad del grupo saliente X en el
agente acilante R-C (= O) -X, mejor estabilizado será el intermedio tetraédrico de una
reacción SN en el carbono carboxílico.
Si este intermedio tetraédrico es un alcóxido y se estabiliza inductivamente o si es un
alcohol y se estabiliza a través de un efecto anomérico, solo juega un papel en la
magnitud de la estabilización.

Las observaciones en las Secciones 6.2.2 y 6.2.3 se pueden resumir de la siguiente


manera: los grupos salientes X fuertemente electronegativos hacen que el agente acilante
R — C (= O) —X sea reactivo porque proporciona poca o ninguna estabilización de
resonancia al doble C = O. Enlace del agente acilante, y porque estabilizan el intermedio
tetraédrico inductivamente o mediante un efecto anomérico.
https://es.khanacademy.org/science/organic-chemistry/carboxylic-acids-derivatives/acid-
derivatives-jay/v/nucleophilic-acyl-substitution

MULTIPLES SUSTITUYENTES
Cuando hay dos omás sustituyentes, éstos ejercen un efecto combinado en la
reactividad del anillo aromático. Si los grupos se refuerzan entre sí, el resultado es fácil de
predecir.

En el m-xileno hay dos posiciones orto respecto a un grupo metilo y una posición para
respecto al otro grupo. La SE-Ar se produce principalmente en estas dos posiciones
equivalentes. Podría haber alguna sustitución en la posición entre los metilos (orto) pero
esta estericamente impedida y es menos reactiva que las otras dos posiciones
En el p-nitrotolueno, el grupo metilo dirige un electrófilo hacia sus posiciones orto,
mientras que el grupo nitro dirige dicho electrófilo hacia las mismas posiciones ya que
ambas están en meta.
Cuando los efectos directores de dos o más sustituyentes son contrarios, es más difícil
predecir el ataque del electrófilo. En muchos casos, se obtienen mezclas de productos;
por ejemplo, el o-xileno está activado en todas las posiciones, por lo que da lugar a
mezclas de productos de sustitución.

Cuando hay un grupo activante y otro desactivante, el grupo activante generalmente dirige
la sustitución. Se podría hacer la siguiente generalización: los grupos activantes
generalmente son directores más fuertes que los grupos desactivantes.
Resulta de ayuda clasificar los sustituyentes en tres clases, desde más fuertes a más
débiles.
1. Los orto y para directores poderosos que estabilizan los complejos sigma a partir
de la resonancia. Ej. –OH, -OR y NR2
2. Los orto y para-directores moderados, como los grupos alquilo y los halogenks
3. Todos los meta directores
Si dos sustituyentes orientan a un electrofilo atacante a diferentes posiciones en la
reacción, predomina la orientación del sustituyente más activante. Si los dos se
encuentran dentro de la misma clase (son igualmente activantes), se suelen producir
mezclas de productos.
En la siguiente reacción, el grupo más fuerte predomina y dirige el sustituyente entrante.
El grupo metoxilo es un activante y director más fuerte que el grupo nitro, por lo que la
sustitución será en orto y para respecto al metoxilo. Los efectos estéricos dificultan la
sustitución en la posición orto respecto a ambos grupos (metoxilo y nitro), ya que está
estericamente impedida y es de difícil acceso para el ataque electrofilico.