Cardiolipidologia PDF

Cardio-Lipidología
Lipidología con enfoque cardiovascular

Metabolismo, Dislipidemias, Aterogenesis-Regresión, Estratificación, Metas y Tratamiento
ERRNVPHGLFRVRUJ
Atlas Ilustrado 2012
Autor y Editor. Dr. Enrique C. Morales Villegas
Prólogo. Antonio M. Gotto Jr. MD, DPhil
Portada. Dr. Jorge Oseguera Moguel
Editorial.. Atheros-CIC. Aguascalientes, México
Dedicatoria
Dedico este libro a los estudiantes de Medicina de pregrado y de postgrado así como a los
Médicos Generales. A los primeros por ser ellos en quienes la semilla de la Cardio-Lipidología encuentra su
terreno más fértil, y a los segundos por ser ellos quienes tienen el 75% de la responsabilidad para lograr que
los individuos en riesgo de o con enfermedad cardiovascular tengan una mejor expectativa y calidad de vida.
La enseñanza, el aprendizaje y la práctica de una Medicina basada en la Prevención son
impostergables, siendo la Cardio-Lipidología el pivote de esta visión.
Indice
Prólogo por Antonio M. Gotto Jr. MD, DPhil
001-002 Introducción por el Autor
003-034 Capítulo 1. Metabolismo de lípidos y lipoproteínas

-Revisitando las bases de la fisiología-
. Generalidades
. Metabolismo exógeno de lípidos
. Metabolismo endógeno de lípidos
. Metabolismo reverso de lípidos
035-064 Capítulo 2. Dislipidemias

-Trastornos primarios, secundarios y mixtos-
. Generalidades
. Incremento de LDL
. Reducción de LDL
. Incremento de triglicéridos
. Incremento de LDL y triglicéridos
. Dislipidemias en México
. Incremento de HDL
. Reducción de HDL
065-086 Capítulo 3. Aterotrombogénesis y Ateroregresión

-La liga entre la Lipidología y la Cardiología-
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Cardio-Lipidología
. Generalidades
. LDL oxidado. Hipótesis fundamental
. Fases de la aterotrombogénesis
. Clasificación de la A.H.A para la aterosclerosis
. Ateroregresión
087-122
Capítulo 4. Salud, Riesgo, Estratificación y Metas
-Información esencial para el Médico actual-
. Generalidades
. Factores de riesgo, biomarcadores y bioimágenes
. Estratificación básica del riesgo cardiovascular
. Cálculo del riesgo a mediano plazo -10 años-
. Cálculo del riesgo a largo plazo
. Estratificación avanzada del riesgo cardiovascular
. Biomarcadores
. Bioimágenes
. Otros métodos de estratificación
. Metas terapéuticas en lípidos
123-189
Capítulo 5. Estatinas, Fibratos, Niacina y más
-Evidencias, controversias e investigaciones-
. Generalidades
. Estatinas
. Ezetimibe
. Fibratos
. Acidos grasos Omega-3
. Niacina
. Estrategias en investigación:
. Reductores de LDL
. Incrementadores de HDL
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Foreword to Cardio-Lipidología
Over the past several decades, our understanding of the relationship
between lipoprotein metabolism, atherosclerosis, and cardiovascular disease
has increased exponentially. It is now clear that elevated levels of serum
cholesterol increase risk for cardiovascular disease. Reduction of low-density
lipoprotein cholesterol levels with drug therapy has been shown in multiple
clinical trials to decrease cardiovascular risk. These advances have led to
improvements in the management of dyslipidemia and have contributed to an
age-adjusted decline in cardiovascular morbidity and mortality. Yet increases
in other risk factors, especially obesity and diabetes, threaten to reverse this
trend. In Mexico in particular, the prevalence of diabetes, obesity, and the
metabolic syndrome is rising dramatically. For example, between 1993 and
2006, the prevalence of diabetes in adults in Mexico increased from 6.7% to
14.4%, while the prevalence of metabolic syndrome increased from 27% to 37%.
These changes are likely to increase the burden of cardiovascular disease greatly
within the next 10-15 years.
Cardio-Lipidología, written by Dr. Enrique C. Morales Villegas, is a
comprehensive text on dyslipidemia and cardiovascular prevention with a
focus on Mexico. It provides the clinician with a clear guide to the management
of lipid disorders at a time when such texts are sorely needed. An authoritative
guide to lipidology, it offers a thorough overview of lipid metabolism, different
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forms of dyslipidemia, the development and progression of the atherosclerotic
plaque, cardiovascular risk stratification, and treatment options for
dyslipidemia. It contains a wealth of helpful illustrations, diagrams,
photographs, and tables to accompany the text, and the information is
presented in a way that is both accessible and easy to understand. I am sure that
Cardio-Lipidología will prove to be a valuable resource for the busy clinician.
Antonio M. Gotto, Jr., MD, DPhil

Weill Cornell Medical College
New York, NY
Spring 2012
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Introducción
Este libro nació con la idea de conjuntar 5 temas íntimamente vinculados y de gran
trascendencia en la Medicina moderna. El conocimiento aislado de estos temas no se justifica, por el
contrario, su dominio e integración le permiten al Médico llegar al momento crítico de la prescripción con
un alto grado de certeza.
El primer capítulo revisa el metabolismo de lípidos y lipoproteínas. Esta revisión de la
fisiología es crucial para el entendimiento de los trastornos en lípidos y lipoproteínas y especialmente para la
comprensión de la farmacología de las estrategias terapéuticas orientadas al tratamiento de las
dislipidemias. El segundo capítulo, sobre dislipidemias, está enfocado a la revisión de las causas primarias o
genéticas, secundarias y mixtas de los trastornos en colesterol total, colesterol-LDL, triglicéridos y
colesterol-HDL. Si bien en Endocrinología, el termino dislipidemia implica cualquier trastorno en los
lípidos, en Cardiología, el termino dislipidemia lleva intrínseca una connotación de aterogenicidad. Por esta
razón, este capítulo destaca aquellas dislipidemias pro-aterogénicas, con énfasis en la dislipidemia mixta tan
común en nuestro País; esta es la razón por la cual este libro se intitula“Cardio-Lipidología. Lipidología con
orientación cardiovascular”. El tercer capítulo sobre Aterogénesis y Ateroregresión es la liga natural entre la
Lipidología y la Cardiología. Como referí previamente, en la Medicina de nuestros días, los trastornos en
lípidos y lipoproteínas tendrían otro peso específico si no estuvieran vinculados con la Aterosclerosis y las
Enfermedades Cardiovasculares. Partiendo de la revisión de los conceptos de nivel fisiológico de LDL y
LDL oxidado como “patógeno mimetizado”, en este capítulo se revisan los fenómenos moleculares,
celulares, tisulares y estructurales que caracterizan a la Aterogénesis y a su contraparte la Ateroregresión. El
cuarto capítulo trata los conceptos de salud, riesgo, estratificación cardiovascular y metas en lípidos. La
salud cardiovascular ideal en el adulto es casi una utopía, en la mejor de las estadísticas sólo 1 de cada 100
adultos posee un estado ideal de salud cardiovascular, por lo tanto para orientar al 99% de la población
adulta carente de este ideal, el dominio de los conceptos de factor de riesgo, riesgo cardiovascular absoluto a
mediano y largo plazo y estratificación del riesgo cardiovascular general, es la mejor táctica que el Médico
Clínico tiene para plantear estrategias científicas orientadas a incrementar la expectativa y calidad de vida de
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Cardio-Lipidología
sus consultantes. Puesto que los niveles sanguíneos supra-fisiológicos de colesterol total, LDL y colesterol
no-HDL son los factores de riesgo con mayor evidencia básica, epidemiológica, clínica y terapéutica de
asociación con Aterosclerosis y Enfermedades Cardiovasculares, en este libro se analizan las metas
actuales, las controversias y las posibles propuestas futuras para el logro de dichas metas. Finalmente para
cerrar el ciclo de fisiología, fisiopatología, enfermedad, diagnóstico y tratamiento, el quinto capítulo está
dedicado al tratamiento farmacológico del riesgo cardiovascular a través de la modificación de lípidos y
lipoproteínas. En palabras del Dr. Alcocer Diaz-Barreiro “comprar salud artificial” es la mejor y quizá
única estrategia que tiene la mayoría de los adultos para alcanzar un estado “ideal” de salud. Por orden de
nivel de evidencia se revisan los siguientes grupos farmacológicos: estatinas y ezetimibe como fármacos
para reducir principalmente colesterol-LDL; fibratos y ácidos omega-3 como fármacos para reducir
preferencialmente colesterol no-HDL y triglicéridos, y niacina como el mejor fármaco disponible para
incrementar colesterol-HDL. Para todos los grupos farmacológicos se revisan mecanismos de acción y
efecto en lípidos, biomarcadores y bioimágenes -ateroregresión- así como los efectos en la reducción de
eventos clínicos en los diferentes escenarios estudiados, efectos adversos y controversias. Destacan las
controversias sobre estatinas e incremento de glucosa y A1c, y las indicaciones actuales para ezetimibe,
fibratos y niacina. Se revisan también las moléculas en investigación clínica con potencial para el
tratamiento de las dislipidemias, especialmente los inhibidores-moduladores de la CEPT, como el grupo
más avanzado en esta arena de la Cardio-Lipidología.
Así, este libro es una puesta al día sobre lípidos, lipoproteínas, dislipidemias, estratificación
cardiovascular, metas en lípidos y estrategias farmacológicas orientadas a reducir el riesgo cardiovascular a
través de la modificación eficiente de lípidos y lipoproteínas. La estructura del libro se caracteriza por un
texto con conceptos claros basados en evidencia, con referencias bibliográficas clásicas, de “punta” y/o de
consenso integradas al texto y una profusa ilustración a color. Todas las ilustraciones pueden ser
descargadas sin costo en www.cicags.com.mx. Sea pues esta obra, una contribución más al desempeño
científico y humanístico de nosotros los Médicos.
Enrique C Morales-Villegas
Aguascalientes, México
Primavera 2012
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Capítulo 1
Metabolismo de lípidos y lipoproteínas

Revisitando las bases de la fisiología
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Cardio-Lipidología
Generalidades
Este libro inicia con una sección frecuentemente omitida en los libros de Medicina Clínica, la
Fisiología. La fisiología del metabolismo de lípidos y lipoproteínas es la piedra de toque para poder entender
la detección, el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos de esta área del metabolismo intermedio tan
íntimamente ligada a la enfermedad cardiovascular.
El metabolismo de lípidos y lipoproteínas se ha dividido en tres apartados: metabolismo
exógeno, metabolismo endógeno y metabolismo reverso. El metabolismo exógeno estudia la digestión,
absorción, resíntesis y transporte de los lípidos ingeridos en la dieta y los que provienen de la bilis y los
detritus celulares del tracto gastrointestinal, del intestino -enterocito- hacia los tejidos periféricos en medios
hídricos como la linfa y el plasma. El metabolismo endógeno trata la síntesis de novo y el transporte de los
lípidos, del hígado -hepatocito- hacia los tejidos periféricos en un medio hídrico como el plasma. El
metabolismo reverso analiza la transportación del colesterol acumulado en las células, especialmente en los
macrófagos, de los tejidos periféricos hacia el hígado para su catabolismo y eliminación hepatobiliar,
igualmente en un medio hídrico como el plasma.
De esta forma, existen dos mecanismos -exógeno y endógeno- que proveen lípidos
hidrofóbicos o neutros como el colesterol esterificado y los triglicéridos, y lípidos anfipáticos o polares
como los fosfolípidos a todas las células de la economía. En contraparte, existe un mecanismo -reverso- que
permite la remoción, catabolismo y eliminación del exceso de colesterol acumulado en los tejidos
periféricos, y con ello mantiene un fino equilibrio entre metabolismo y catabolismo, especialmente de
colesterol. Estos objetivos fisiológicos requieren de mecanismos especiales o “pivote” que permitan que
los lípidos, moléculas no solubles en la linfa y el plasma puedan viajar desde sus células de origen
-enterocito, hepatocito y macrófago- hacia las células blanco. Esos mecanismos especiales comprenden la
síntesis de macromoléculas transportadoras de lípidos denominadas lipoproteínas; estas macromóleculas
contienen los lípidos a transportar y diversas proteínas -apoproteínas y proteínas asociadas-. Estas dos
últimas dan a la lipoproteína: estructura terciaria, hidrosolubilidad, sustrato de unión o protección a
enzimas hidrolíticas, sitio de reconocimiento por receptores de apoproteínas, estructura de unión con
transferidores de lípidos, etc.
Una vez armadas las lipoproteínas, existen una serie de procesos fisiológicos que permiten la
entrega o la captura de los lípidos, estos procesos fisiológicos al igual que los objetivos y los mecanismos
fisiológicos de cada apartado del metabolismo de los lípidos y lipoproteínas son revisados en este capítulo.
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Metabolismo normal de lípidos y lipoproteínas
Al final del día el propósito último de los metabolismos exógeno y endógeno es transportar
hacia los tejidos triglicéridos, colesterol y fosfolípidos. Los triglicéridos al hidrolizarse en la periferia donan
ácidos grasos y glicerol; los primeros, son sustratos de la betaoxidación para la generación de energía o bien
para la resíntesis de triglicéridos como fuente energética potencial y el segundo es sustrato para la
gluconeogénesis hepática; el colesterol es molécula fundamental para la formación de membranas
celulares, así como para la síntesis de hormonas esteroides, vitaminas liposolubles y sales biliares, en
contraparte su exceso y especialmente su acumulación y oxidación es el factor etiopatogénico más
importante de la aterosclerosis, por ende la gran importancia del metabolismo reverso del mismo;
finalmente los fosfolípidos al igual que los triglicéridos son donadores de ácidos grasos y como tales son
sustrato para la síntesis de múltiples moléculas de señalización intracelular y al igual que el colesterol son
moléculas constitutivas de las membranas celulares.
Así este capítulo centrado en los objetivos, mecanismos y procesos fisiológicos de los
metabolismos exógeno, endógeno y reverso de lípidos y lipoproteínas, es una puesta al día con orientación
clínica sobre este tema crucial en la Medicina moderna, la cual es sólo la base del conocimiento moderno
sobre lípidos, conocimiento en rápida y amplia expansión gracias al progreso en la conformación del Mapa
del Lipidoma Humano que en un futuro nos permitirá comprender mejor entre otras, la liga entre los
diferentes tipos de lípidos en el plasma humano -esteroles, glicerofosfolípidos, glicerolípidos,
esfingolípidos y ácidos grasos- y el estado de salud-enfermedad.
Quehenberger O, Dennis EA. The Human Plasma Lipidome. Review Article. New Engl J
Med 2011; 365:1812-1823.
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Cardio-Lipidología
Metabolismo exógeno de lípidos

Objetivo fisiológico. El objetivo fisiológico del metabolismo exógeno de lípidos y
lipoproteínas es la digestión, absorción, resíntesis y transporte de los lípidos ingeridos en la dieta, tanto
hidrofóbicos o neutros -colesterol esterificado y triglicéridos-, como anfipáticos o polares -colesterol libre y
fosfolípidos-, del intestino hacia los tejidos periféricos y el hígado, en medios hídricos como la linfa y el
plasma. También se incluye el metabolismo de los lípidos contenidos en la bilis y en los detritus de células
exfaceladas del tracto gastrointestinal.
Mecanismo fisiológico pivote. El mecanismo fisiológico, eje del metabolismo
exógeno de lípidos y lipoproteínas es la síntesis intestinal de macromoléculas transportadoras de lípidos
denominadas Quilomicrones -QM-, equivalentes intestinales de las VLDL hepáticas. Los QM están
constituidos por un “core” que al igual que las VLDL contienen los lípidos hidrofóbicos o neutros a
transportar -colesterol esterificado y triglicéridos- y un recubrimiento integrado por los lípidos anfipáticos
o polares -fosfolípidos, colesterol libre o no esterificado- y apoproteínas. Estas últimas le proporcionan a
los QM: estructura, hidrosolubilidad plasmática, sustrato para la acción o inhibición de enzimas hidrolíticas
y sitios de reconocimiento por receptores de lipoproteínas.
Procesos fisiológicos. Con fines didácticos, los procesos fisiológicos del metabolismo
exógeno de lípidos y lipoproteínas pueden segmentarse en: digestión, absorción y resíntesis intestinal de
lípidos; síntesis intestinal de QM; metabolismo linfático y plasmático de QM. A continuación se describe
cada uno de dichos procesos.
Digestión y absorción intestinal de grasas. Los triglicéridos, fosfolípidos y esteres de
colesterol ingeridos en la dieta, así como los contenidos en la bilis y en los detritus de células
gastrointestinales exfaceladas hacia la luz intestinal, son eficientemente hidrolizados por lipasas salivales,
gástricas y pancreáticas así como por fosfolipasas y esterasas de colesterol. Los productos de dicha
hidrólisis, especialmente ácidos grasos y colesterol no esterificado son emulsificados por los ácidos biliares
y transportados distalmente para su absorción. Los ácidos grasos son incluidos al enterocito por
transportación transmembranal facilitada y el colesterol no esterificado por transportación
transmembranal activa y selectiva, ambos a nivel del “borde en cepillo” del aspecto luminal recubierto de
mucina de los enterocitos en duodeno y yeyuno proximal. La proteína ligadora de ácidos grasos -FABP-
“fatty acid binding protein”, facilita en el enterocito el ingreso y la migración intracelular de los ácidos
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grasos y monoacilgliceroles. Los transportadores de colesterol de la luz intestinal hacia el enterocito son la
proteína 1 similar a la proteína Nieman Pick C1 -NPC1L1- y el receptor depredador SR-B1; así mismo se
han identificado a los cassettes ABCG5 y ABCG8 como transportadores de colesterol del enterocito hacia
la luz intestinal. Se han propuesto a los cassettes ABCA1como transferidores de colesterol del enterocito
hacia las HDL circulantes en la linfa. La fuente mayor de colesterol en el metabolismo exógeno es la bilis
-800-1200mg/día-, seguida del colesterol ingerido en la dieta -300-500mg/día- y el colesterol proveniente
de detritus celulares exfacelados hacia el tracto gastrointestinal -300mg/día-. Dentro del enterocito a nivel
del retículo endoplásmico liso, ácidos grasos, monoacilgliceroles, fosfatidilcolina y colesterol no
esterificado son reconstituidos como triglicéridos, fosfolípidos y colesterol esterificado por diversos
procesos enzimáticos.
Síntesis intestinal de Quilomicrones. El proceso fisiológico que inicia la síntesis de los QM
es la lipidación de la apoproteína B48 -apoB48-. La apoB48 es una proteína constitutiva derivada de un
proceso de edición post-transcripcional exclusivo del enterocito, en el cual un codón de paro trunca por
desaminación enzimática al RNA mensajero de la apoB100, resultando una proteína con solo 48% del
material transcripcional de la apoB100. Una vez sintetizada, la apoB48 es trasladada por proteínas
chaperonas de los ribosomas hacia el retículo endoplásmico liso. En el retículo endoplásmico liso, con la
colaboración de la MTP “microsomal transport protein”, la apoB48 es transformada en QM ricos en
triglicéridos, 85 a 92% de los lípidos contenidos en los QM son triglicéridos. Secuencialmente los QM son
lipidados con fosfolípidos -6% a 12%- y colesterol esterificado -1 a 3%-. Los QM formados en el retículo
endoplásmico liso son trasladados hacia el retículo endoplásmico rugoso y al aparato de Golghi en forma
de vesículas para su secreción hacia la circulación linfática que drena hacia el conducto torácico.
Metabolismo linfo-plasmático de QM. Los QM son secretados por el enterocito hacia la
circulación entero-linfática y de ahí acceden a través del conducto torácico hacia la circulación sistémica. En
la circulación sistémica los QM intercambian con las HDL, apoAI y apoAIV por apoCII, apoCIII y apoE.
Gracias a esta remodelación apoprotéica los QM son retenidos e hidrolizados especialmente en los
capilares de los tejidos adiposo y muscular. Al igual que para las VLDL, este proceso es mediado por la
interacción entre la apoE de los QM y los proteoglicanos de la membrana luminal de las células endoteliales,
sitio de anclamiento de la LPL. La interacción entre el sitio catalítico de la LPL y su sustrato, la apoCII de los
QM, promueve la hidrólisis de los triglicéridos contenidos en los QM. Los ácidos grasos liberados de los
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Cardio-Lipidología
Quilomicrón 1 Quilomicrón 2
Síntesis. Estructura primaria con apoB48 Síntesis. Acoplamiento de triglicéridos por MTP
Triglicéridos Triglicéridos
Colesterol Colesterol
B48 B48
Síntesis de un Quilomicrón
Fosfolípidos Fosfolípidos Imágenes que muestran la estructura primaria de un
QM con apoB48 y un QM en formación con la
incorporación de triglicéridos por acción de la MTP
Síntesis. Acoplamiento de fosfolípidos Síntesis. Acoplamiento y esterificación de CE y otras apo
Triglicéridos AI Triglicéridos
Colesterol
Colesterol Síntesis de un Quilomicrón
B48 ACAT2 B48 Imágenes que muestran un QM ya con triglicéridos
y con la incorporación de fosfolípidos y un QM ya
con triglicéridos y fosfolípidos y con la
Fosfolípidos Fosfolípidos incorporación de colesterol esterificado por acción
de la ACAT2
AIV
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Intercambio periférico de apoproteínas Interacción apo CII - lipoproteínlipasa
Metabolismo de un Quilomicrón CIII AI CIII

Imágenes que muestran un QM secretado hacia la
circulación, intercambiando apoproteínas; ganancia Betaoxidación-ATP
de apoE, apoCII y apoCIII y pérdida de apo AI y TGS-Lipogénesis
apo AIV y un QM anclado al endotelio por la
atracción entre proteoglicanos y apoE y por la E B48 E B48
acción de apoAV y GPIHDLBPI. Este anclamiento
permite la unión en apoCII de la LPL y su acción
1.- Proteoglicanos Ácidos grasos libres
hidrolítica sobre TG con liberación de AGL y Glicerol
2.- ApoA-V
glicerol GPI-HDL-BP1
CII AIV CII
LpL
1 2 2
Quilomicrón remanente 7 Quilomicrón remanente 8

Interacción apo CII - lipasa hepática Reconocimiento en apoE por LRP1
Metabolismo de un Quilomicrón Síntesis de VLDL

Imágenes que muestran un QM anclado al Gluconeogénesis
endotelio de los capilares hepáticos por la atracción
entre proteoglicanos y apoE. Este anclamiento E B48 B48
permite la unión de la HL y su acción hidrolítica
sobre TG con liberación de AGL y glicerol y un
1.- Proteoglicanos Ácidos grasos libres
QM remanente reconocido en apoE y removido de Glicerol
la circulación por los receptores tipo LDLR y/o
LRP CII
HL E
1
Hepatocito
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Cardio-Lipidología
QM hacia la circulación, migran hacia el subendotelio y son incorporados por difusión transmembranal o a
través de transportadores específicos -CD36- a las células adiposas para la síntesis de triglicéridos como
fuente energética potencial y/o a las células musculares esqueléticas y/o cardiacas para la formación de
ATP a través de la vía metabólica de la betaoxidación; un porcentaje variable de ácidos grasos se une a
albumina y es transportado a otros tejidos. De esta forma se cumple el principal objetivo fisiológico del
metabolismo exógeno de los QM, dotar en el estado prandial de ácidos grasos a las células de alto consumo
energético -miocitos esquelético y cardiaco- y a las células de almacenamiento energético -adipocitos-. Los
QM depletados de triglicéridos son denominados QM remanentes; en su recirculación hepática, los QM
remanentes son rehidrolizados por la lipasa hepática -HL- “hepatic lipase” y eficientemente son
reconocidos en apoE por los receptores LRP1 y LDLR y removidos por el hepatocito para su catabolismo
hepatobiliar. A diferencia de la apoB100, la apoB48 de los QM no es reconocida por receptores de
membrana.
Mathews CK, Van Holde KE y Ahern KG. Metabolismo lipídico 1: ácidos grasos,
triacilgliceroles y lipoproteínas. En Bioquímica. 3ª edición 2002; capítulo 18. Editores Chistopher K
Mathews, K E Van Holde y Kevin G Ahern. Tsimikas S and Mooser V. Molecular biology of lipoproteins
and dyslipidemias. In Molecular Basis of Cardiovascular Diseases. Edition 2004; Chapter 21. Editor
Kenneth R Chien. Choi BG, Badimon JJ and Fuster V. Lipoprotein metabolism and vascular biology. In
Therapeutic Lipidology. Edition 2007; chapter 1. Editors Michael H Davidson, Peter P Toth and Kavin C
Maki. Aguilar-Salinas CA, Gomez RA y Gómez FJ. Definición de una dislipidemia. En Dislipidemias.
De lo clínico a lo molecular. Edición 2008; capítulo 1. Editores Carlos A Aguilar, Rita A Gomez y Francisco
J Gómez. Wang DHQ and Cohen DE. Absorption and excretion of cholesterol and other sterols. In
Clinical Lipidology. Edition 2009; chapter 3. Editor Christie M Ballantyne.
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Metabolismo endógeno de lípidos

Objetivo fisiológico. El objetivo fisiológico del metabolismo endógeno de lípidos y
lipoproteínas es el transporte de los lípidos hidrofóbicos o neutros -colesterol esterificado y triglicéridos:
constituidos por 3 ácidos grasos y glicerol- y de los lípidos anfipáticos o polares -colesterol libre y
fosfolípidos: fosfatidilcolina y esfingomielina- del hígado hacia los tejidos periféricos en un medio hídrico
como el plasma.
Mecanismo fisiológico pivote. El mecanismo fisiológico eje del metabolismo
endógeno de lípidos y lipoproteínas, es la síntesis hepática de macromoléculas transportadoras de lípidos
denominadas VLDL “very low density lipoprotein”. Las VLDL están constituidas por un “core” que
contiene los lípidos hidrofóbicos o neutros a transportar -colesterol esterificado y triglicéridos- y un
recubrimiento integrado por los lípidos anfipáticos o polares -fosfolípidos, colesterol libre o no
esterificado- y apoproteínas. Estas últimas le proporcionan a la VLDL: estructura, hidrosolubilidad
plasmática, sustrato para la acción o inhibición de enzimas hidrolíticas y sitios de reconocimiento por
receptores de lipoproteínas.
Procesos fisiológicos. Con fines didácticos, los procesos fisiológicos del metabolismo
endógeno de lípidos y lipoproteínas pueden segmentarse en: síntesis hepática de VLDL; metabolismo
plasmático de lipoproteínas con apoB100; metabolismo celular de LDL vía LDLR; metabolismo celular de
LDL-modificado vía receptores depredadores. A continuación se describe cada uno de dichos procesos.
Síntesis hepática de VLDL. El proceso fisiológico que inicia la síntesis de las VLDL es la
lipidación de la apoproteína B100 -apoB100-. La apoB100 es una proteína constitutiva de 550 kDa, no
intercambiable, codificada por el gen aPOB localizado en el cromosoma 2, formada por 4,536 aminoácidos
dispuestos en 4 dominios amfipáticos con 2 hojas β lipofílicas y 2 hélices α. Una vez sintetizada, la apoB100
es trasladada por proteí nas chaperonas -heat shock protein- de los ribososmas hacia el retí culo
endoplásmico liso. En el retículo endoplásmico liso, con la colaboración de la MTP “microsomal
triglyceride transfer protein”, la apoB100 es lipidada y transformada secuencialmente en: pre-VLDL
o VLDL primordial, VLDL2 o VLDL pobre en triglicéridos y VLDL1 o VLDL rica en triglicéridos. La
apoB100 no lipidada por la MTP es proteolizada. El pool hepático de ácidos grasos no esterificados es el
principal activador de la síntesis de triglicéridos y por ende de la actividad de la MTP, la lipidación de la
apoB100 y la síntesis de VLDL. La adición de fosfatidilcolina y de colesterol esterificado -por acción de la
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Cardio-Lipidología
enzima esterificadora de colesterol ACAT2 “acylCoA cholesterol acyl transferasa 2”-, concluye la
lipidación de las VLDL. Las VLDL2 y especialmente las VLDL1 ricas en triglicéridos y formadas en el
retículo endoplásmico liso son trasladadas para su secreción hacia el retículo endoplásmico rugoso y al
aparato de Golghi en forma de vesículas. Este último proceso es un transporte activo dependiente de una
GTPasa -Sar1- y de una proteína recubridora COPII “coatamer protein II”.
Metabolismo plasmático de lipoproteínas apoB100. Las VLDL son secretadas por el
hepatocito hacia el espacio de Disse y de ahí hacia la circulación sistémica. Las VLDL no son hidrolizadas
en el espacio de Disse gracias a que: la apoE -ligando de los receptores LRP1- “LDLR related protein-1” se
encuentra oculta en la estructura terciaria de las VLDL recién secretadas; las VLDL recién secretadas son
ricas en apoCIII -apoproteína inhibidora de lipoproteínlipasa-; los capilares hepáticos tienen una baja
concentración de lipoproteínlipasa -LPL-. En la circulación periférica las VLDL son retenidas e
hidrolizadas especialmente en los capilares de los tejidos adiposo y muscular -tejidos productores de LPL-.
Este proceso es mediado por la interacción entre la apoE de la VLDL y los proteoglicanos de la membrana
luminal de las células endoteliales, sitio de anclamiento de la LPL. La interacción entre el sitio catalítico de la
LPL y su sustrato, la apoCII de las VLDL, promueve la hidrólisis de los triglicéridos contenidos en las
VLDL. Los ácidos grasos liberados de las VLDL hacia la circulación, migran hacia el subendotelio y son
incorporados por difusión transmembranal o a través de transportadores específicos -CD36- a las células
adiposas para la síntesis de triglicéridos como fuente energética potencial y/o a las células musculares
esqueléticas y/o cardiacas para la formación de ATP a través de la vía metabólica de la betaoxidación. De
esta forma se cumple el primer objetivo fisiológico del metabolismo endógeno de las VLDL, dotar de
ácidos grasos a las células de alto consumo energético -miocitos esquelético y cardiaco- y a las células de
almacenamiento energético -adipocitos-. Recientemente se han identificado otras moléculas que modulan
la interacción entre la LPL y la apoCII, entre ellas están la apoAV y la GPIHBP-1 “glycosyl phosphatidyl
inositol anchored HDL binding protein 1”, ambas con acción sinérgica a la LPL; por el contrario las
angiopoietin-like proteins 3 y 4 “angptl3” y “angptl4”, tienen una acción antagónica a la LPL.
Las VLDL depletadas parcialmente de triglicéridos son denominadas IDL “intermediate
density lipoprotein”. La remodelación periférica de las IDL favorece la exposición de las apoE y apoB100.
En su recirculación hepática, la atracción entre la apoE y los proteoglicanos de la membrana luminal de los
sinusoides hepáticos permite la acción hidrolítica de la HL “hepatic lipase” sobre triglicéridos y
12 ERRNVPHGLFRVRUJ
fosfolípidos; secuencialmente, las IDL son reconocidas en apoE y apoB100 por los receptores LRP1 y
LDLR y captadas por el hepatocito para su catabolismo hepatobiliar.
Las lipoproteínas apoB100 que escapan al fenómeno hidrolítico y catalítico de “red de pescar
hepático”, se caracterizan por un contenido muy bajo de triglicéridos y alto de colesterol esterificado, y son
denominadas LDL “low density lipoprotein”. Las LDL recirculan sistémicamente y son reconocidas por
los receptores LDLR periféricos y/o hepáticos para la incorporación del colesterol esterificado al
metabolismo celular. De esta forma se cumple el segundo objetivo fisiológico del metabolismo endógeno
de las VLDL, dotar de colesterol esterificado a las células para la formación de membranas celulares y/o la
síntesis de hormonas esteroides o ácidos biliares.
Mathews, K E Van Holde y Kevin G Ahern. Tsimikas S and Mooser V. Molecular biology of
lipoproteins and dyslipidemias. In Molecular Basis of Cardiovascular Diseases. Edition 2004; Chapter 21.
Editor Kenneth R Chien. Choi BG, Badimon JJ and Fuster V. Lipoprotein metabolism and vascular
biology. In Therapeutic Lipidology. Edition 2007; chapter 1. Editors Michael H Davidson, Peter P Toth
and Kavin C Maki. Aguilar-Salinas CA, Gomez RA y Gómez FJ. Definición de una dislipidemia. En
Dislipidemias. De lo clínico a lo molecular. Edición 2008; capítulo 1. Editores Carlos A Aguilar, Rita A
Gomez y Francisco J Gómez. Pownall HJ and Gotto Jr AM. Human plasma lipoprotein metabolism.
Regulation and clearance of apolipoprotein B-containing lipoproteins. In Clinical Lipidology. Edition
2009; chapter 1 and chapter 2. Editor Christie M Ballantyne.
Metabolismo celular de colesterol vía LDLR. Antes de iniciar este apartado vale la pena
recordar que fueron Joseph Goldstein y Michael Brown los descubridores de gran parte de los conceptos
aquí expresados.
El descubrimiento de Goldstein y Brown del receptor para LDL o LDLR y las implicaciones
clínicas de dicho descubrimiento, los hicieron merecedores del premio Nobel en Medicina y Fisiología en
1985. El colesterol esterificado transportado en las LDL es incorporado al metabolismo celular a partir del
reconocimiento de la apoB100 por los receptores LDL de las membranas celulares. La unión apoB100-
LDLR es un proceso altamente selectivo que explica 75% de la captación de las LDL; el otro 25% depende
de la captación por receptores depredadores de LDL modificado -ver siguiente apartado-.
ERRNVPHGLFRVRUJ 13
Cardio-Lipidología
Very Low Density Lipoprotein 1 Very Low Density Lipoprotein 2

Síntesis. Estructura primaria con apoB100 Síntesis. Acoplamiento de triglicéridos por MTP
Triglicéridos Triglicéridos
Colesterol Colesterol
B100 B100 Síntesis de una VLDL
Imágenes que muestran la estructura primaria de
Fosfolípidos Fosfolípidos una VLDL con apoB100 y una VLDL en
formación con la incorporación de triglicéridos por
acción de la MTP
Very Low Density Lipoprotein 3 Very Low Density Lipoprotein 4

Síntesis. Acoplamiento de fosfolípidos Síntesis. Acoplamiento y esterificación de CE y otras apo
Triglicéridos CIII Triglicéridos
Colesterol
Colesterol Síntesis de una VLDL
B100 E ACAT2
B100 Imágenes que muestran una VLDL ya con
triglicéridos y con la incorporación de fosfolípidos,
y una VLDL ya con triglicéridos y fosfolípidos y
Fosfolípidos Fosfolípidos con la incorporación de colesterol esterificado por
acción de la ACAT2
CII
14 ERRNVPHGLFRVRUJ
Very Low Density Lipoprotein 5 Intermediate Density Lipoprotein 6

Interacción apo CII - lipoproteínlipasa Interacción apoCII - lipasa hepática
Metabolismo de una VLDL a IDL
Imágenes que muestran una VLDL secretada hacia
la circulación, anclada al endotelio de los capilares
CIII
por la atracción entre proteoglicanos y apoE y por
la acción de apoAV y GPIHDLBPI. Este Betaoxidación-ATP Síntesis VLDL
anclamiento permite la unión en apoCII de la LPL TGS-Lipogénesis Gluconeogénesis
y su acción hidrolítica sobre TG con liberación de
AGL y glicerol y una IDL anclada al endotelio de E B100 E B100
los capilares hepáticos por la atracción entre
proteoglicanos y apoE. Este anclamiento permite la
1.- Proteoglicanos Ácidos grasos libres 1.- Proteoglicanos Ácidos grasos libres
unión de la HL y su acción hidrolítica sobre TG 2.- ApoA-V Glicerol Glicerol
con liberación de AGL y glicerol GPI-HDL-BP1
CII
LpL
LpL CII
HL
LpL
1 2 2 1
Low Density Lipoprotein 7 Low Density Lipoprotein 8

Depleción de triglicéridos Reconocimiento por LDLR
Metabolismo de una IDL a LDL

E B100 E
Imágenes que muestran una IDL depletada de TG
o LDL con un centro lipídico rico en colesterol
esterificado, reconocida en apoB100 y removida de
la circulación por los receptores tipo LDLR.
B100
Células
ERRNVPHGLFRVRUJ 15
Cardio-Lipidología
Los receptores para LDL o LDLR son proteínas de 5 dominios ancladas en estructuras
membranales denominadas hoyos de clatrina, constituidas por la proteína clatrina. Las LDL con un “core”
conteniendo un promedio de 1,600 moléculas de colesterol esterificado y un recubrimiento de fosfolípidos,
colesterol libre y una molécula de apoproteína B100, en conjunto con su receptor y con fragmentos del
hoyo de clatrina son incluidas en las células por endocitosis. En el endosoma así formado, el cual contiene
LDL, LDLR y moléculas de clatrina, una reducción en el pH permite la disociación del LDLR, el cual se
recicla cada 10 minutos durante su vida media de 20 horas o bien es proteolizado por acción de la PCSK9
“proprotein convertase subtilisin kexin type 9”. Por fusión membranal, el contenido de LDL de los
endosomas es vertido hacia lisosomas. En estos organelos la apoB100 y la clatrina son hidrolizadas hacia
aminoácidos y el colesterol esterificado es desterificado. El colesterol libre liberado de los lisosomas es
resterificado en el citoplasma por acción de la ACAT2 o bien es transferido hacia el sistema retículo
endoplásmico a través de un proceso de reciente caracterización denominado transporte hidrofóbico, en el
cual participan 2 proteínas de unión a colesterol, las proteínas de Nieman Pick C2 y C1. La concentración de
colesterol no esterificado en las membranas del sistema retículo endoplásmico es la variable que modula a
manera de “feed-back” la síntesis y la captación celulares de colesterol. El factor de transcripción SREBP2
“sterol regulatory element binding protein 2”, es una proteína unida a la membrana del retículo
endoplásmico. Esta proteína es transportada con su proteína ancla o SCAP “SREBP cleavage activating
protein” hacia el aparato de Golghi. En este organelo por acción de 2 proteasas, S1P y S2P “site 1 protease”
y site 2 protease”, el fragmento transcripcional del SREBP2 es liberado y migra hacia el núcleo donde
codifica para la producción de enzimas relacionadas con la síntesis de colesterol, especialmente la
HMGCoAR y para la síntesis de LDLR. De esta forma una concentración infra-fisiológica de colesterol en
las membranas del retículo endoplásmico dispara la síntesis y la captación celulares de colesterol. En
sentido opuesto, una concentración fisio o suprafisiológica de colesterol en las membranas del retículo
endoplásmico activa a la ACAT2 para la formación y almacenamiento citoplasmático de esteres de
colesterol e inhibe la ruptura del binomio SCAP-SREBP2, suprimiendo de esta forma la síntesis y la
captación celulares de colesterol.
Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990; 343:425-430.
Goldstein JL, Brown MS. History of Discovery. The LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;
29:431-438. Goldstein JL, Brown MS. Hidrophobic Handoff mechanism. Nobel Laureate Lecture.
16 ERRNVPHGLFRVRUJ
American Heart Association Meeting. Chicago Ill. Novembre 15 2010.

Nivel fisiológico de LDL. Este concepto encierra gran relevancia, especialmente porqué su
entendimiento le da lógica a la idea de que los niveles supra-fisiológicos de LDL son condición “sin-
equanon” para la aterogénesis. En palabras de Goldstein y Brown “es muy difícil producir aterosclerosis
por cualquier medio experimental a menos que el nivel plasmático de colesterol este elevado”. Desde 1978
los autores referidos demostraron que una concentración de 25mg/dl de LDL en el plasma es suficiente
para lograr una concentración intersticial de LDL -10% de la concentración en plasma- que sature a los
receptores celulares de LDL e inhiba la síntesis y la captación de colesterol al bloquear la síntesis de la
HMGCoAR y de los receptores de LDL.
En otras palabras 25mg/dl de LDL es una concentración biológicamente activa para cubrir las
funciones celulares dependientes del colesterol contenido en las LDL. Especies animales como los
roedores, ovejas, bovinos, conejos, perros y gatos tienen valores de LDL 25mg/dl; los camellos, puercos,
leones y los humanos recién nacidos o cazadores-recolectores tienen valores de LDL entre 25 y 50mg/dl.
En condiciones naturales, ninguna de dichas especies desarrolla aterosclerosis. Como se analizará en el
apartado de aterogénesis, 25mg/dl de LDL es una concentración 5 veces menor a la concentración de LDL
considerada poblacionalmente “normal” -125mg/dl-. Estudios de la cinética de LDL han demostrado que
la brecha entre el valor fisiológico y el valor poblacional “normal” de LDL no obedece a un incremento en
la síntesis de LDL, dicha brecha se explica principalmente por una reducción en el catabolismo de la
lipoproteína por represión de los receptores de LDL secundaria a la sobreingesta de colesterol y otras
variables en investigación; por lo tanto el incremento en el catabolismo de LDL por sobre-expresión de los
LDLR es una de las estrategias más eficientes para acercar hacia su valor fisiológico la cifra de LDL.
D Reichl, NB Myant, Brown MS, Goldstein JL. Biologically active Low Density
Lipoprotein in human peripheral lymph. J Clin Invest 1978; 61:64-71. Goldstein JL, Brown MS.
Lipoprotein Receptors: Genetic defense against atherosclerosis. Clinical Research 1982; 30:417-426.
Metabolismo celular de colesterol vía receptores depredadores. En 1979 Joseph
Goldstein y Michael Brown demostraron in-vitro que el LDL nativo modificado por acetilación era
rápidamente captado por macrófagos peritoneales; sin embargo la acetilación de LDL in-vivo nunca ha
podido ser demostrada. En los 80´s diversos grupos de investigadores, especialmente el equipo de trabajo
de Daniel Steiberg y Joseph Wiztum en la Jolla, California, demostraron que la oxidación del LDL durante
ERRNVPHGLFRVRUJ 17
Cardio-Lipidología
LDL
Ce 1 2
B100
LDLR
Hoyos de Clatrina
Ce
B100
Endosoma Reconocimiento y endocitosis de LDL

Imágenes que muestran una LDL reconocida en
apoB100 por el receptor tipo LDLR anclado en un
hoyo de clatrina y una LDL incluida a la célula por
endocitosis junto con su receptor y fragmentos del
Hepatocito Hepatocito hoyo de clatrina
3 4
Reciclamiento de LDLR
Lisosoma
Ce Ce
B100 B100
Endosoma
Ce
Endosoma Reciclamiento de LDLR
B100
Imágenes que muestran al LDLR abandonando el
endosoma para su reciclamiento hacia la membrana
del hepatocito y la fusión membranal entre un
endosoma y un lisosoma con transferencia del
Hepatocito Hepatocito contenido de LDL hacia este último
18 ERRNVPHGLFRVRUJ
5 6
Lisosoma
Resterificación
Movilización intracelular de colesterol ACAT2
Imágenes que muestran la proteolísis de la apoB100

Ce Ce
«Acorazamiento» por NP2-1
y la desesterificación del colesterol esterificado de la
B100
LDL. Una fracción del colesterol desesterificado es AA NP2 - NP1
resterificado por acción de la ACAT2 y la fracción Proteolisis

C C
no esterificada es acorazada por las proteínas NP2 y Desterificación

NP1 Hepatocito Ce Hidrolasa Hepatocito
7 8
Gen R-LDL
Inhibición de la síntesis de LDLR
Imágenes que muestran la transferencia del Gen HMGCoAR SREBP
colesterol desesterificado del centro hidrofóbico del SCAP
Retículo Endoplásmico
binomio NP2-NP1 hacia las membranas del Aparato de Golghi
Retículo Endoplásmico
Aparato de Golghi
sistema retículo endoplásmico-aparato de Golghi y C C
como la concentración fisiológica de colesterol
desterificado en dichos organelos es la señal que NP2 - NP1
mantiene secuestrado al factor de transcripción C
SREBP2 e inhibida la síntesis de LDLR e

HMGCoAR
Hepatocito Transporte Hidrofóbico
Hepatocito
ERRNVPHGLFRVRUJ 19
Cardio-Lipidología
su exposición a células endoteliales en cultivo generaba LDL oxidado -OxLDL-, el cual era ávidamente
captado por macrófagos. A partir de este descubrimiento, el grupo de Steinberg-Witzum y otros,
especialmente en Oslo, Cleveland, Nueva York y Dallas han demostrado que el OxLDL es una
macromolécula con homología a la pared celular de bacterias gram positivas y a la membrana de células
apoptóticas, las cuales al igual que el OxLDL, tienen la capacidad de activar en los macrófagos la expresión
de receptores depredadores -SR-A, CD-36, SR-B1, CD-68, SR-PSOX y LOX-1. En condiciones
fisiológicas, la acción depredadora de OxLDL del macrófago permite captar en promedio 25% del LDL
circulante y eliminarlo vía el metabolismo reverso de colesterol -ver más adelante-. Así mismo los
macrófagos con participación de moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad son células
“presentadoras” de OxLDL a los linfocitos; ante este estímulo antigénico los linfocitos producen
anticuerpos tipo IgM, IgG y diversas linfocinas dirigidas contra OxLDL.
El OxLDL se genera a partir del LDL nativo por acción de diversos sistemas enzimáticos
oxidativos, entre ellos lipoxigenasas, mieloperoxidasas, NADPH-oxidasa y óxido nítrico sintasa
desacoplada. Tanto los receptores depredadores como los anticuerpos IgM e IgG e incluso pentraxinas
como la PCR, reconocen al OxLDL en su componente fosfocolina oxidada. Esta misma molécula es el
ligando de la pared celular bacteriana y de las membranas de células apoptóticas. A la fecha, la hipótesis de
que el OxLDL, específicamente su componente fosfocolina oxidada, es un epítope de patrones
moleculares de reconocimento de patógenos o PAMPs y de patrones de reconocimiento de daño
membranal celular o DAMPs, con capacidad de activar una respuesta de inmunidad innata y adaptativa, es
una hipótesis ampliamente validada y que explica otra vía de degradación de LDL.
El desbalance entre la generación de OxLDL y la capacidad de eliminarlo vía el metabolismo
reverso de colesterol ocasiona la formación de macrófagos pletóricos de OxLDL -células espumosas-. La
asociación entre la formación de células espumosas y la aterogénesis será tratada ampliamente en el capítulo
3 de este libro que trata sobre aterotrombogénesis.
Steinberg D and Witztum J. History of Discovery.Oxidized low-density lipoprotein and
atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:2311-2316.
20 ERRNVPHGLFRVRUJ
LDL ox LDL ox
Ce 1 Ce 2
B100 B100
SR-A
Reconocimiento de LDL oxidado

Imágenes que muestran la llegada de una molécula
de LDL oxidado a la membrana del macrófago y la
expresión en la membrana del macrófago de un
receptor depredador tipo SR-A, originalmente
descrito por Goldstein y Brown. Este receptor
reconoce al LDL oxidado como un epítope de Macrófago
Macrófago
PAMPs o DAMPs
LDL ox LDL ox
Linfocito
Ce 3 Ce 4
CMH II
B100 B100
LDL ox LDL ox
Exposición de LDL oxidado Ce Ce
Imágenes representando la inclusión al macrófago B100 B100
del LDL oxidado por fagocitosis no inhibida -a Metabolismo reverso

diferencia de los LDLR, los receptores LDL ox
depredadores no se autoregulan- y como el LDL Ce
oxidado con la participación de proteínas del B100
sistema mayor de histocompatibilidad propicia la

presentación del LDL oxidado como un antígeno a
linfocitos T y B Macrófago Macrófago
ERRNVPHGLFRVRUJ 21
Cardio-Lipidología
Metabolismo reverso de lípidos

Objetivo fisiológico. El objetivo fisiológico del metabolismo reverso de lípidos es la
transportación del colesterol acumulado en las células, especialmente en los macrófagos, desde los tejidos
periféricos hacia el hígado para su metabolismo y eliminación hepatobiliar, en un medio hídrico como el
plasma. Este proceso fue denominado transporte reverso de colesterol en 1968 por Glomset. Es
importante recordar que el colesterol es una molécula que si bien es sintetizada por las células, no puede ser
degradada por las mismas. Por lo tanto el metabolismo reverso de colesterol es uno de los mecanismos más
importantes en los seres vivos para eliminar el exceso de este lípido.
Mathews, K E Van Holde y Kevin G Ahern.
Recientemente se han descrito otros mecanismos para la eliminación del colesterol vía enteral,
sin la participación hepatobiliar. El denominado TICE “trans intestinal cholesterol excretion” es un
mecanismo alterno al transporte reverso de colesterol “clásico”. Este mecanismo fue recientemente
revisado por Brufau y Cols y no es tratado in extenso en este apartado.
Brufau G, Groen AK and Kuipers F. Reverse cholesterol transpor revisited. Contribution of
biliary versus intestinal cholesterol excretion. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31:1726-1733.
Mecanismo fisiológico pivote. El mecanismo fisiológico eje del metabolismo reverso
de colesterol es la síntesis hepática e intestinal de moléculas aceptoras, transportadoras y eliminadoras de
colesterol denominadas HDL “high density lipoprotein”. Las HDL se originan a partir de pro-apoAI,
primordio constituido fundamentalmente por la apoproteína AI o apoAI. La apoAI una vez secretada por
el hepatocito y/o enterocito, desarrolla su potencial aceptor, transportador y eliminador de colesterol por
medio de los procesos fisiológicos que se describen adelante.
Tsimikas S and Mooser V. Molecular biology of lipoproteins and dyslipidemias. In
Molecular Basis of Cardiovascular Diseases. Edition 2004; chapter 21. Editor Kenneth R Chien. Choi BG,
Badimon JJ and Fuster V. Lipoprotein metabolism and vascular biology. In Therapeutic Lipidology.
Edition 2007; chapter 1. Editors Michael H Davidson, Peter P Toth and Kavin C Maki. Brewer Jr HB.
High Density Lipoprotein metabolism. In Clinical Lipidology. Edition 2009; chapter 4. Editor Christie M
Ballantyne.
Procesos fisiológicos. Con fines didácticos, los tres procesos fisiológicos del
22 ERRNVPHGLFRVRUJ
metabolismo reverso de colesterol pueden segmentarse en: captación de LDL oxidado por los macrófagos
vía receptores depredadores; síntesis y expresión de cassettes para la transferencia de colesterol de los
macrófagos hacia las HDL; metabolismo plasmático de las HDL que incluye: eliminación de colesterol vía
directa a través de SR-B1 hepáticos; eliminación de colesterol vía directa a través de LRP1 hepáticos;
eliminación de colesterol vía indirecta con mediación de la CEPT. A continuación se describe cada uno de
dichos procesos y como corolario se tratarán algunos aspectos relevantes de las HDL más allá de los
relacionados con el transporte reverso de colesterol.
Captación de LDL oxidado por los macrófagos vía receptores depredadores. Como ya
fue referido en el apartado de metabolismo endógeno, en condiciones fisiológicas, aproximadamente 25%
de las LDL son captadas en su forma de LDL oxidadas por los receptores SR-A, CD-36 y otros receptores
depredadores de los macrófagos.
Steinberg D and Witztum J. History of Discovery. Oxidized low-density lipoprotein and
atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:2311-2316.
Síntesis y expresión de cassettes transferidores de colesterol. En el macrófago una
fracción del colesterol libre derivado del catabolismo de las LDL oxidadas es esterificado por acción de la
enzima ACAT1 “acylCoA cholesterol acyl transferasa 1” y almacenado como “gotas lipídicas” en el
citoplasma, la fracción no esterificada es transferida hacia las HDL. El acúmulo intracelular de colesterol
libre y oxisterol -colesterol oxidado- en el macrófago es el “gatillo” para la activación de los receptores
nucleares LXR “liver X receptors” y su heterodimerización con los RXR “retinoid X receptors”. Este
binomio de factores de transcripción nuclear codifica para la síntesis de los cassettes ABCA1 “ATP binding
cassette A1” y ABCG1 “ATP binding cassette G1”. Ambos cassettes propician 75% del flujo centrífugo de
colesterol del macrófago hacia las HDL. El ABCA1 es el principal cassette transferidor de colesterol; el
mecanismo de este proceso involucra diversas moléculas que regulan el tráfico de colesterol libre desde los
endosomas hacia la membrana celular a través del sistema retículo endoplásmico-aparato de Golghi y
constituyen un verdadero “reóstato celular” de colesterol. La unión de la apoA1 al ABCA1 y a la ATP-
sintasa de la membrana celular, con consumo de ATP, promueve el flujo centrífugo de colesterol libre de las
membranas del macrófago hacia la apoA1. Este proceso puede llevarse a cabo en la membrana celular o en
las membranas de los endosomas por internalización del complejo ABCA1-apoA1. En este último, el
ABCA1 es reciclado y la apoA1 con su cargo de colesterol libre es retroendocitada.
ERRNVPHGLFRVRUJ 23
Cardio-Lipidología
1
2
SR CD-36 Macrófago SR CD-36 Macrófago
Lisosoma
Resterificación
LDL ox ACAT2 Metabolismo reverso de colesterol
Imágenes que muestran la inclusión del LDL
Ce Ce Ce
oxidado al macrófago y su inclusión a un lisosoma

B100 B100
AA
con la proteolísis de la apoB100 y la
Proteolisis
C desesterificación del colesterol esterificado del LDL.
Desterificación Una fracción del colesterol desesterificado es
Ce Hidrolasa
resterificado por acción de la ACAT2
3 4
SR CD-36 Macrófago SR CD-36 Macrófago

ABCA1
Gen ABCA1-ABCG1
Metabolismo reverso de colesterol
LXR-RXR
Imágenes que muestran el acorazamiento del
colesterol libre o desesterificado por las proteínas
C C NP2 y NP1 y su transferencia del centro
C C
Retículo Endoplásmico Retículo Endoplásmico
hidrofóbico hacia las membranas del sistema
Lisosoma Aparato de Golghi Lisosoma Aparato de Golghi retículo endoplásmico-aparato de Golghi. En el
NP2 - NP1
macrófago esta es la señal induce la actividad de los
C C
factores de transcripción LXR-RXR para la síntesis
de cassettes transferidores de colesterol
24 ERRNVPHGLFRVRUJ
preß-HDL aHDL3
LCAT
5 Ce Ce
6
C C
AI AI
SR CD-36 SR CD-36
ABCA1 ATP-sintasa ABCG1
C C
Transferencia del colesterol a HDL
Flujo centrífugo de colesterol Flujo centrífugo de colesterol
Imágenes que muestran como la unión de la preβ-
HDL al transferidor ABC-A1 con participación de C C
ATP-sintasa induce el flujo centrifugo de colesterol C C

C C C
C
del macrófago hacia la HDL naciente y como la C C
C C
LCAT esterifica el colesterol de la preβ-HDL y la Retículo Endoplásmico Retículo Endoplásmico
transforma en una HDL3, la cual en su unión al Lisosoma Aparato de Golghi Lisosoma Aparato de Golghi
transferidor ABCG1 continúa el flujo centrífugo de
colesterol del macrófago hacia la HDL en
maduración
Macrófago Macrófago
aHDL2 aHDL2
LCAT LCAT
Ce Ce
7 Ce Ce
8
C C
AI AI
SR CD-36 SR CD-36
SR-B1
C C
Transferencia de colesterol a HDL Flujo centrífugo de colesterol Flujo centrífugo de colesterol
Imágenes que muestran como la acción C C
esterificadora de LCAT transforma la HDL3 en C C

C C C
C
HDL2, ésta en su unión al transferidor C C
C C
bidireccional SR-B1 consolida el flujo centrífugo de Retículo Endoplásmico Retículo Endoplásmico
colesterol del macrófago hacia la HDL madura y Lisosoma Aparato de Golghi Lisosoma Aparato de Golghi
puede incrementar aún más su contenido de
colesterol por difusión directa de colesterol del
macrófago hacia la HDL Macrófago Macrófago
ERRNVPHGLFRVRUJ 25
Cardio-Lipidología
El ABCG1 es un cassette menos estudiado que el ABCA1, el cual, al igual que el ABCA1
promueve el flujo centrífugo de colesterol libre y también de fosfolípidos del macrófago hacia las αHDL.
La función del reóstato de colesterol en el macrófago y el balance entre flujo y eflujo mantiene
concentraciones fisiológicas de colesterol en las membranas celulares e inhibe la exposición y activación de
los receptores TLR “toll like receptors” localizados en “rafts” de la membrana celular y endosomal-
lisosomal. Este mecanismo mantiene inactivas a las cadenas enzimáticas de activación de los factores de
transcripción pro-inflamatorios como el NFkB. En resumen, el acúmulo de colesterol y oxisterol en el
macrófago activa la heterodimerización de los factores de transcripción LXR-RXR y la síntesis de los
transferidores ABCA1 y ABCG1. Ambos cassettes facilitan el flujo centrífugo de colesterol y limitan en el
macrófago la exposición de los receptores TLR a sus ligandos, impidiendo la activación de factores de
transcripción pro-inflamatorios como el NFkB. De esta forma el papel depredador de colesterol de las
HDL evita la formación de células espumosas; cuando este mecanismo disfunciona -por causas genéticas
como la enfermedad de Tangier o por causas ambientales como el exceso en el consumo de colesterol-,
inicia la actividad inflamatoria a partir del macrófago convertido en célula espumosa, como se verá en el
capítulo 3 que concierne a la aterogénesis.
Schmitz G and Grandl M. History of Discovery. The molecular mechanisms of HDL and
associated vesicular trafficking mechanisms to mediate cellular lipid homeostasis. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2009; 29:1718-1722. Yvan-Charbet L, Wang N and Tall AR. Role of HDL, ABCA1, and
ABCG1 transporters in cholesterol efflux and inmune responses. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;
30:139-143.
Existen dos mecanismos más que contribuyen al flujo reverso de colesterol. La difusión
transmembranal pasiva de colesterol por gradiente de concentración y la transferencia de colesterol del
macrófago hacia las HDL a través del receptor depredador SR-B1 “scavenger receptor B type 1”. Este
último receptor tiene la capacidad de transferir colesterol de las células hacia las HDL y visceversa; esta
capacidad depende de la localización del SR-B1. En los macrófagos, el SR-B1 promueve el flujo centrífugo
de colesterol y en los hepatocitos promueve la captación hepática y la eliminación hepatobiliar del lípido.
Amén de su participación en el flujo reverso de colesterol, el SR-B1 y su interacción con las HDL regula
varios de los mecanismos cardioprotectores de la lipoproteína; por ejemplo en la célula endotelial la unión
apoAI-SR-B1 promueve la producción de óxido nítrico.
26 ERRNVPHGLFRVRUJ
Saddar S, Mineo C and Shaul PW. Signaling by the high affinity HDL receptor scavenger
receptor B type 1. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:144-150.
Metabólismo plasmático de las HDL.Una vez analizados los procesos que permiten la
captación del exceso de colesterol-LDL circulante por los macrófagos y la síntesis de transferidores de
colesterol de los macrófagos hacia las HDL circulantes, analizaremos como estas lipoproteínas de alta
densidad concluyen el proceso de transporte reverso de colesterol a través de los siguientes 3 mecanismos.
. Eliminación de colesterol vía directa a través de SR-B1 hepáticos. Como se refirió al
principio de este apartado, las HDL nacientes o pro-apoAI están constituidas fundamentalmente por la
apoproteína AI. La apoAI, a diferencia de la apoB100, es una proteína intercambiable, codificada en el
cromosoma 11, constituida por 243 aminoácidos dispuestos en una región globular y 11 hélices α lipofílicas.
La apoAI una vez secretada por el hepatocito y/o enterocito, desarrolla secuencialmente su potencial
aceptor, transportador y eliminador de colesterol. En su circulación sistémica, la interacción de la apoA1
con el transferidor ABCA1 y la ATP-sintasa de membrana de los macrófagos, promueve por el mecanismo
ya analizado más del 50% del flujo centrífugo de colesterol hacia la apoA1 y la transforma en una preβ-
HDL. La apoA1 de la preβ-HDL activa a la enzima LCAT “lecithin cholesterol acyl transferase”-proteí na
asociada a la lipoproteína- y con su participación, el colesterol libre contenido en la preβ-HDL es
esterificado y concentrado en el “core” hidrofóbico de la lipoproteí na, transformándola en una αHDL
inmadura o αHDL3 con capacidad para captar más colesterol libre de los macrófagos. Así la αHDL3 al
interactuar de nuevo con los macrófagos y aceptar colesterol libre y fosfolí pidos a través de los cassettes
ABCG1 y/o los receptores SR-B1, promueve al máximo su capacidad aceptora de colesterol. Cabe
mencionar que el papel de los ABCG1 en el humano aún es controversial. Las αHDL maduras o αHDL2,
en su circulación sistémica son remodeladas por acción de las proteí nas asociadas PLTP “phospholipid
transfer protein” y CEPT “cholesterol ester transfer protein” -ver adelante- y en su circulación hepática
son hidrolizadas por la HL “hepatic lipase” y reconocidas por los SR-B1, localizados en la membrana basal-
lateral de los hepatocitos, los cuales promueven el flujo selectivo del colesterol esterificado del “core” de la
αHDL2 hacia el hepatocito para su metabolismo y/o eliminación hepatobiliar en forma de ácidos biliares.
A diferencia de los receptores LRP1 o LDLR que captan por endocitosis a la lipoproteína completa, los SR-
B1 sólo captan el colesterol esterificado contenido en las αHDL2, facilitando de esta forma la recirculación
de la lipoproteína. Por este mecanismo denominado vía directa del flujo reverso de colesterol se elimina
ERRNVPHGLFRVRUJ 27
Cardio-Lipidología
aHDL2
LCAT
Ce Ce
1 2
Ce
AI AI
SR-B1 SR-B1
Ce
Absorción selectiva de colesterol
Ce
Eliminación hepática de colesterol
Imágenes que muestran como la HDL2 transfiere
SR-B1
SR-B1
Ce Ce Ce selectivamente hacia el hepatocito su contenido de
Metabolismo y/o Eliminación colesterol gracias a la participación del SR-B1, y
como este mismo receptor localizado en la
membrana hepato-biliar elimina el colesterol hacia
Hepatocito Hepatocito el aspecto biliar del hepatocito
aHDL2
Ce Ce
1 2
Ce
E
LRP1 LRP1
Endocitosis
Endocitosis de HDL
Ce Ce
Ce
E
Eliminación hepática de colesterol
Catabolismo de HDL Imágenes que muestran como la HDL2 es
reconocida en apoE y endocitada por el hepatocito,
y como una vez endocitadala lipoproteína es
Hepatocito Hepatocito catabolizada en el interior del hepatocito
28 ERRNVPHGLFRVRUJ
aproximadamente el 75% del colesterol acumulado en los tejidos periféricos.

. Eliminación de colesterol vía directa a través de LRP1 hepáticos. En forma similar al
proceso descrito previamente, un pequeño porcentaje de colesterol se elimina por HDL que contienen
apoA1 y apoE. Estas apoproteínas apoA1-E son reconocidas en apoE por los receptores hepáticos LRP1
de igual forma que lo son las IDL con apoE -ver apartado de metabolismo endógeno-.
. Eliminación de colesterol vía indirecta con mediación de la CEPT. En promedio un
20% de colesterol acumulado en los tejidos periféricos se elimina por esta vía. Las αHDL2, a través de su
proteína asociada CEPT “cholesterol ester transfer protein”, transfieren colesterol esterificado hacia las
apoproteínas B100 -en condiciones fisiológicas preferencialmente a las LDL-, a cambio, las αHDL2
pueden ser cargadas con triglicéridos . De esta forma el colesterol esterificado transferido de las αHDL2
hacia las lipoproteinas apoB100 es eliminado con mayor rapidez al ingresar al metabolismo endógeno
revisado en el apartado previo. Las HDL pobres en colesterol y ricas en triglicéridos son hidrolizadas por las
lipasas LPL, EL “endothelial lipase” y HL y recicladas y/o catabolizadas por vía hepática y/o renal.
Aguilar-Salinas CA, Gomez RA y Gómez FJ. Definición de una dislipidemia. En
Gomez y Francisco J Gómez. Brewer Jr HB. High Density Lipoprotein metabolism. In Clinical
Lipidology. Edition 2009; chapter 4. Editor Christie M Ballantyne.
Recientemente se ha descrito que la CEPT es una proteína asociada a las αHDL que no
transfiere únicamente colesterol esterificado de las αHDL2 hacia las lipoproteínas con apoB100
-transporte heterotípico-. La CEPT también transfiere colesterol de las αHDL3 “inmaduras” hacia las
αHDL2 “maduras”. Este transporte denominado homotí picofavorece la maduración de una fracción de
las αHDL3 hacia αHDL2 y la transformación de otra fracción de las αHDL3 hacia preβ-HDL. En su
conjunto el transporte homotí picosinergiza al transporte heterotí picoe incrementa el flujo de colesterol
del macrófago hacia las HDL. Como se verá en la sección de tratamiento, la inhibición completa de ambos
tipos de transporte vía CEPT -homotípico y heterotípico- podría ser una estrategia menos eficiente que la
inhibición parcial o modulación, con inhibición específica del transporte heterotípico sin afección del
homotípico.
Niesor EJ. Different effects of compounds decreasing cholesteryl ester transfer protein
activity on lipoprotein meabolism. Current Opinion in Lipidology 2011; 22:000-000. Khera AV, Cuchel
ERRNVPHGLFRVRUJ 29
Cardio-Lipidología
HDL2 HDL2 HDL3

Ce Ce
Ce Ce Ce Ce Ce Ce
AI AI AI
1 CETP Ce Heterotípico 2 CETP Ce Heterotípico
CEPT. Transferencia heterotípica

Ce Ce Imágenes que muestranla acción de la CEPT en la
transferencia heterotípica de colesterol de las HDL2
E Ce B100 E Ce B100 LDLR hacia las LDL -condición fisiológica- y como la
Ce Ce
HDL2 que transfirió colesterol hacia las LDL puede
adoptar de nuevo su roll de HDL3 aceptora de
colesterol del macrófago
LDL LDL
HDL3 pre HDL HDL3
Ce Ce Ce Ce Ce
CEPT. Transferencia homotípica
AI AI AI Imágenes que muestran la acción de la CEPT en la
transferencia homotípica de colesterol de las HDL3
1 CETP Ce Homotípico 2 CETP Ce Homotípico hacia las HDL2 y como la acción de la CEPT en la
transferencia homotipica permite que una fracción
de HDL3 por acción de la proteína
HDL2 HDL2 transferidoramadure y se transforme en una HDL2
y otra fracción “involucione” hacia preβ-HDL con
Ce Ce alta capacidad aceptora de colesterol. .
Ce Ce Ce Ce
AI AI
30 ERRNVPHGLFRVRUJ
M, de la Llera-Mora M et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and

atherosclerosis. N Engl J Med 2011; 364:127-35.
HDL más allá del transporte reverso. Las lipoproteínas denominadas como HDL
no sólo participan en el transporte reverso de colesterol, conservar esta visión de las HDL sería un gran
error conceptual. Por estudios proteómicos con espectrometría de masas, se ha descrito que
independientemente de las apoproteínas: apoA1 con 6 isoformas, apoAII, apoAIV con 6 isoformas, apoE
con 6 isoformas, apo M con 2 isoformas, ApoCII, ApoCIII con 3 isoformas; las HDL contienen varias
decenas de proteínas denominadas asociadas. En un proteoma normal, se han descrito entre las más
importantes a las siguientes proteínas asociadas: PAFAH “platelet activating factor acetyl hidrolase”,
sPLA2 “secretory phospho lipase A2”, MPO “mielo peroxidase”, SAA1 “serum amiloid A1”, PLTP
“phospholipid transfer protein”, PON1 “paroxonase 1”, CEPT “cholesterol ester transfer protein”, LCAT
“lecithin cholesterol acyl transferase”, etc. A la fecha se propone que la identidad de las HDL sea clasificada
por el contenido de sus proteínas asociadas y que estas sean agrupadas en “clusters funcionales”: proteínas
asociadas a metabolismo y transporte de lípidos, proteínas asociadas a inmunidad innata y sistema de
complemento, proteínas-factores de crecimiento, proteínas de unión a hormonas, proteínas asociadas con
la hemostasis, etc. De esta forma, más allá de la visión clásica de las HDL, el conocimiento extenso y
profundo del proteoma de las HDL en condiciones de salud y enfermedad en conjunto la aplicación de
estudios funcionales como el flujo de colesterol del macrófago hacia las HDL, nos permitirá en un futuro
entender mejor, entre otras, la paradoja actual, aún no resuelta entre el efecto cardioprotector en los
estudios epidemiológicos de los niveles espontáneamente altos de HDL vs el potencial y esperado efecto
cardioprotector de los niveles farmacológicamente elevados de HDL.
Davidsson P, Hulthe J, Fagerberg B and Camejo G. Proteomics of apolipoproteins and
associated proteins from plasma High-Density Lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:156-
163.
ERRNVPHGLFRVRUJ 31
Cardio-Lipidología
Eliminación Hepatobiliar
Bilis, ingesta y descamación celular
Hepatocito
LDLR
LRP1
Enterocito Secreción QM
Resíntesis de Ce, TG y PL
LPL
Entrega ácidos grasos

Miocitos y Adipocitos QM remanente
HL

Hepatocitos QM remanente
Metabolismo exógeno
Flujograma propuesto por el autor del Metabolismo
Exógeno de colesterol
32 ERRNVPHGLFRVRUJ
Hígado Secreción VLDL

SR-B1 LDLR
LRP1 LRP1
LPL

Miocitos y Adipocitos IDL
HL

Hepatocitos LDL
SR-A CD36
LDLR
Metabolismo endógeno
Entrega colesterol
Células: membranas y hormonas
OxLDL
Macrófago
Endógeno de colesterol TRC vía HDL
ERRNVPHGLFRVRUJ 33
Cardio-Lipidología
Hígado Secreción apoA1

SR-B1 LDLR Intestino
LRP1 LRP1
ABCA1
Recoge colesterol
Macrófago
LCAT
preß-HDL
ABCG1
Recoge colesterol
Macrófagos
LCAT
HDL3
SR-B1-Difusión CEPT homo
Recoge colesterol
Macrófagos
LCAT-PLTP
HDL2
CEPT hetero
Metabolismo reverso
LDL Reverso de colesterol
34 ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 2
Dislipidemias
Trastornos primarios, secundarios y mixtos
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cardio-Lipidología
Generalidades
Literalmente hablando Dislipidemia es toda alteración en los lípidos, sea esta pro-aterogénica,
anti-aterogénica o neutra. Sin embargo la liga contemporánea entre lípidos, aterosclerosis y enfermedad
cardiovascular le ha dado al termino dislipidemia un sentido aterogénico; en otras palabras en el contexto
actual, dislipidemia se conceptualiza como toda aquella alteración de los lípidos sanguíneos que incrementa
el riesgo de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular.
En este apartado abordaremos la clasificación de las dislipidemias con un enfoque etiológico.
Por su importancia, en primer orden se enuncian las principales características de la clasificación de
Fredrickson, Levy y Less; a continuación abordaremos las dislipidemias asociadas a incremento y reducción
de LDL, las dislipidemias asociadas a incremento y reducción de triglicéridos, las dislipidemias asociadas a
incremento de LDL y triglicéridos y finalmente se analizarán las dislipidemias asociadas a incremento y
reducción de HDL. Por su alta frecuencia y gran impacto aterogénico, las dislipidemias en México,
especialmente las relacionadas a obesidad central y síndrome metabólico son tratadas con amplitud en un
apartado especial.
Este capítulo será fácilmente comprensible en tanto se tengan las bases fisiológicas revisadas
en el capítulo previo, por lo que recomendamos estudiar y comprender los aspectos relacionados con el
metabolismo normal de los lípidos en sus apartados de metabolismo exógeno, endógeno y reverso, este
ejercicio permitirá una óptima integración entre el conocimiento de la fisiología y la comprensión de la
fisiopatología de los lípidos sanguíneos.
Clasificación de Fredrickson. Esta clasificación propuesta en el año 1967 por
Fredrickson, Levy y Less y adoptada por la Organización Mundial de la Salud, se basó en la descripción del
aspecto visual de la muestra de plasma tomada en ayuno, después de 18 a 24 horas de refrigeración; la
inspección 100% descriptiva permite suponer un incremento de QM por la presencia de una capa superior
“cremosa” o bien un incremento de VLDL por un plasma de aspecto turbio; dicho análisis es
complementado con ultracentrifugación del plasma y electroforesis de lipoproteínas.
Con esta metodología las Dislipidemias fueron clasificadas por Fredrickson y la Organización
Mundial de la Salud en los siguientes fenotipos.
Tipo I. Aspecto cremoso en la capa superior con aspecto claro de las capas inferiores. Implica
incremento de QM con colesterol total normal y triglicéridos incrementados.
Tipo IIA. Aspecto claro. Implica incremento de LDL con VLDL normal con colesterol total
36 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
incrementado y triglicéridos normales.

Tipo IIB. Aspecto claro o discretamente turbio. Implica incremento de LDL y VLDL con
colesterol total y triglicéridos incrementados.
Tipo III. Aspecto cremoso en la capa superior delgada con capas inferiores turbias. Implica
incremento de IDL con colesterol total y triglicéridos incrementados.
Tipo IV. Aspecto turbio. Implica incremento de VLDL con colesterol total normal o
incrementado y triglicéridos incrementados.
Tipo V. Aspecto cremoso en la capa superior con aspecto turbio de las capas inferiores.
Implica incremento de QM y VLDL con colesterol total y triglicéridos incrementados.
Esta clasificación es relevante ya que sin tener un carácter diagnóstico etiológico y sin incluir a
las HDL, fue el punto de partida para la estructuración en el diagnóstico de los trastornos en lípidos y
lipoproteínas.
Fredrickson DS, Levy RI, Less RS. Fat transport in lipoproteins; an integrated approach to
mechanisms and disorders. N Engl J Med 1967; 276:34-43. Gotto Jr AM. Evaluación del riesgo y reducción
de los factores de riesgo. En diagnóstico y tratamiento actual de los trastornos lipídicos. 3ª edición; capítulo
3. Editor Antonio M. Gotto. Gornik HL and Plutzky J. Dyslipidemia. In Atlas of Cardiovascular Risk
Factors. Edition 2006; chapter 8. Editor J Michael Gaziano.
ERRNVPHGLFRVRUJ 37
Cardio-Lipidología
Incremento de LDL
Dislipidemias primarias y secundarias. Efecto aterogénico alto.
Estos trastornos tienen un fenotipo IIA de la clasificación de Fredrickson, Levy y Less con
colesterol total 200mg/dl y LDL 130mg/dl, con triglicéridos 150mg/dl y HDL 60mg/dl. Se
subclasifica como hipercolesterolemia grave aquella con colesterol total 300mg/dl y LDL 160mg. Los
trastornos primarios del metabolismo de los lípidos que ocasionan estas dislipidemias son los siguientes.
Alteración en el receptor de LDL
Hipercolesterolemia Familiar Homocigota. Es un trastorno autosómico dominante que
afecta ambos alelos del gen del receptor LDL -LDLR-, determina alteraciones cuantitativas y/o cualitativas
en la totalidad de dichos receptores, su prevalencia es 1/1,000,000 individuos y su fenotipo lipídico se
caracteriza por cifras de LDL entre 500mg/dl y 1,000mg/dl, asociadas a la presencia de arco corneal,
xantomas tendinosos y aterosclerosis precoz manifestada por eventos cardiovasculares en la infancia -se
han reportado casos de infarto miocárdico a los 18 meses de edad- y adolescencia.
Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota. Al igual que la previa es un trastorno
autosómico dominante que afecta sólo un alelo del gen del receptor LDL, determina alteraciones
cuantitativas y/o cualitativas en aproximadamente 50% de dichos receptores, su prevalencia es 1/500
individuos y su fenotipo lipídico se caracteriza por cifras de LDL entre 250mg/dl y 500mg/dl, asociadas a la
presencia de arco corneal, xantomas tendinosos y aterosclerosis precoz manifestada por eventos
cardiovasculares en la etapa adulta temprana. En promedio 5% de los individuos con infarto miocárdico
antes de los 60 años de edad tienen este trastorno.
Se han descrito más de 600 mutaciones en el gen del receptor LDL, las cuales han sido
agrupadas en 5 clases. Clase 1. Síntesis nula del receptor. Clase 2. Trastornos en la traslación del receptor del
retículo endoplásmico hacia el aparato de Golghi y/o la membrana celular. Clase 3. Trastornos en la unión
del receptor con apoB100 y reconocimiento normal de apoE. Clase 4. Trastornos en la internalización del
receptor por defectos en su unión a los hoyos de clatrina. Clase 5. Trastornos en la disociación entre el
receptor y el endosoma. En México Robles-Osorio y Cols., publicaron 46 casos de Hipercolesterolemia
Familiar.
Alteración en la proteína adaptadora -ARH-
Hipercolesterolemia Autosómica Recesiva. Es un trastorno autosómico recesivo que
afecta al -los- gen -es- de la proteína adaptadora de unión entre el receptor LDL y la proteína clatrina o
38 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
proteína ARH-l, determina alteraciones en la unión de LDL con su receptor, su prevalencia es muy baja y su
fenotipo lipídico depende de su expresión homo o heterocigota, con cifras de LDL entre 250mg/dl y
1,000mg/dl, asociadas a la presencia de arco corneal, xantomas tendinosos y aterosclerosis precoz,
manifestada por eventos cardiovasculares en la adolescencia o en la edad adulta. En México Canizales y
Cols., publicaron 1 familia con esta alteración.
Alteración en la apoproteína B100
Es un trastorno que afecta al gen de la apoB100, determina la síntesis anormal de apoB100, la
cual es disfuncional para su unión con el receptor LDL, siendo normal la unión entre dicho receptor y
apoE, su prevalencia es variable, en promedio 1/750 individuos, su fenotipo lipídico es similar al de la
Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota, asociado también a la presencia de arco corneal, xantomas
tendinosos y aterosclerosis precoz. Se han descrito 3 tipos de mutaciones en este trastorno. En México
Robles-Osorio y Cols., publicaron 1 caso de esta alteración.
Alteración -ganancia de función- en la PCSK9
Hipercolesterolemia Autosómica Dominante. Es un trastorno que afecta el gen de la
PCSK9 -proprotein convertase subtilisin kexin type 9-, determina la expresión a la alta en la función de la
PCSK9 -proteasa que proteoliza al receptor LDL-, por lo tanto, el incremento de función de la PCSK9
provoca un mayor catabolismo y reducción de receptores LDL con incremento de LDL circulante, su
prevalencia es muy baja y su fenotipo lipídico se caracteriza por cifras de LDL entre 250mg/dl y
1,000mg/dl, asociadas a la presencia de arco corneal, xantomas tendinosos y aterosclerosis precoz,
manifestada por eventos cardiovasculares en la adolescencia o en la edad adulta. En México Canizales y
Cols., publicaron 1 familia con la mutación de sobre-expresión de la PCSK9.
Sitoesterolemia
Es un trastorno que afecta los genes de los cassettes ABCG5 y ABCG8 -cassettes
transportadores de esteroles-, determina alteraciones en la absorción intestinal y la excreción biliar de
esteroles neutros; específicamente en la sitoesterolemia se incrementa la absorción intestinal y se reduce la
excreción biliar de esteroles neutros derivados de plantas con incremento en su concentración plasmática,
lo cual ocasiona la regulación a la baja de los receptores LDL e incremento secundario en el nivel de LDL en
el plasma, su prevalencia es muy baja y su fenotipo lipídico se caracteriza por cifras de LDL 250mg/dl e
incremento de sitoesteroles, asociados a la presencia de arco corneal, xantomas tendinosos y aterosclerosis
ERRNVPHGLFRVRUJ 39
Cardio-Lipidología
precoz, manifestada por eventos cardiovasculares en la adolescencia y edad adulta.

Hiperlipidemia familiar combinada
Originalmente descrita por Goldstein y Brown, es un trastorno oligogénico -varios genes-, con
influencia ambiental, se ha propuesto como mecanismo un incremento en la expresión de los genes
reguladores de la síntesis de VLDL y de los genes moduladores del catabolismo de dichas lipoproteínas,
específicamente de apoB100 y apoCIII, su prevalencia es 1/100-200 individuos en la población general y
1/10-15 individuos con enfermedad cardiovascular precoz, su fenotipo lipídico se caracteriza por
elevaciones percentila 90 en las cifras de apoB100 - 110mg/dl- y elevaciones variables en las cifras de
colesterol - 200mg/dl- y triglicéridos - 150mg-; la elevación de la apoB100 y el incremento de la
fracción densa y pequeña de las LDL -patrón β- son hallazgos característicos de esta dislipidemia, la cual no
se asocia a la presencia de arco corneal ni xantomas tendinosos. Existe una coexistencia no causal con
disfunción metabólico-hemodinámica secundaria a resistencia a la insulina e incremento en el riesgo de
aterosclerosis precoz, manifestada por eventos cardiovasculares en la edad adulta con agregación familiar.
Hipercolesterolemia familiar poligénica
Es un trastorno con agregación familiar sin una alteración genética identificada, su fenotipo
lipídico se caracteriza por cifras de LDL 200mg/dl en varios miembros de una familia e incremento en el
riesgo de aterosclerosis precoz, manifestada por eventos cardiovasculares en la edad adulta con agregación
familiar.
Patologías con dislipidemia secundaria e incremento de las LDL

Síndrome nefrótico
Hipotiroidismo
Colestasis
Síndrome metabólico
Ingesta alta de grasas saturadas y/o colesterol
Diabetes mellitus tipo 1 en descontrol
Fármacos: Tiazidas, isotretinoina, corticoesteroides, ciclosporina y esteroides anabólicos.
40 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
Causas primarias de incremento de LDL
Denominación Alteración LDL mg/dl Signos

Hipercolesterolemia Gen R-LDL 500-1000
500-1,000 Arco corneal y xantomas
tendinosos.
Familiar Homocigota Aterosclerosis muy precoz
Hipercolesterolemia Gen R-LDL 250-500 Arco corneal y xantomas
tendinosos.
Familiar Heterocigota Aterosclerosis precoz
Hipercolesterolemia Gen prot. ARH 250-1000
tendinosos.
Autosómica Recesiva Aterosclerosis precoz
Alteración apoB100 Gen apoB100 250-500 Arco corneal y xantomas
tendinosos.
Aterosclerosis precoz
Hipercolesterolemia Gen PCSK9 250-1000
tendinosos.
Autosómica Dominante . Ganancia de función
Sitoesterolemia Gen ABCG5 y G8 =250
250 Arco corneal y xantomas
tendinosos.
? Sitoesteroles Aterosclerosis precoz
Incremento primario de LDL Hiperlipidemia Familiar Oligogénico Patrón beta Asociación a Sx.M.
La tabla enuncia las Dislipidemias de origen Combinada ? apoB100
genético determinantes de incremento de LDL. Se
enuncia denominación, alteración genética, cifras de Hipercolesterolemia Poligénica =200
200 Aterosclerosis precoz
LDL, signos clínicos y grado de asociación a Familiar Poligénica
Aterosclerosis. Para mayor información ver texto
ERRNVPHGLFRVRUJ 41
Cardio-Lipidología
Reducción de LDL
Dislipidemias primarias y secundarias. Efecto anti-aterogénico.
Estos trastornos tienen un fenotipo lipídico caracterizado por colesterol total 150mg con
disminución de LDL, VLDL e IDL y con HDL variable. Los trastornos primarios del metabolismo de los
lípidos que ocasionan estas dislipidemias son los siguientes.
Abetalipoproteinemia
Es un trastorno autosómico recesivo que afecta al gen de la MTP -mycrosomal transfer
protein-, proteína encargada de la lipidación de QM y VLDL, determina alteraciones cuantitativas y
cualitativas en la síntesis de QM y VLDL, su prevalencia es muy baja y su fenotipo lipídico está en función
del genotipo; el genotipo heterocigoto tiene cifras normales de colesterol, triglicéridos y lipoproteínas, el
genotipo homocigoto tiene cifras muy bajas de colesterol y triglicéridos e indetectables de QM, VLDL,
IDL y LDL, asociadas a protección aterogénica aunque con deficiencia de vitaminas liposolubles -las
vitaminas E, A y K normalmente son transportadas por QMs y VLDL-, acantocitosis, retinitis pigmentosa
y degeneración neuromuscular precoz.
Hipobetalipoproteinemia Familiar
Es un trastorno autosómico dominante que afecta en forma heterocigota u homocigota al gen
de la apoB100, determina alteraciones cuantitativas y/o cualitativas en la síntesis y/o catabolismo de
apoB100 con incapacidad para el ensamble de VLDL a partir de apoB100 e incremento en la concentración
intra-hepatocito de triglicéridos, fosfolípidos y colesterol; este acúmulo de lípidos ocasiona en el hígado:
represión de la síntesis de colesterol y del receptor LDL, incremento en la síntesis de cassettes ABCG5 y
ABCG8 con incremento en la excreción biliar de colesterol, y en el enterocito reducción en la absorción
intestinal de colesterol; su prevalencia es muy baja y su fenotipo lipídico se caracteriza por cifras de apoB100
y LDL percentila 50, asociadas a protección aterogénica; el genotipo homocigoto se caracteriza por
cifras prácticamente indetectables de apoB100 y LDL, asociadas a deficiencia de vitaminas liposolubles,
acantocitosis, retinitis pigmentosa y degeneración neuromuscular similares a las observadas en la
Abetalipoproteinemia. Se han descrito varias decenas de mutaciones en el gen de la apoB100.
Alteración -pérdida de función- en la PCSK9
Es un trastorno que afecta el gen de la PCSK9 -proprotein convertase subtilisin kexin type 9-,
determina la expresión a la baja en la función de la PCSK9 -proteasa que proteoliza al receptor LDL-, por lo
42 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
tanto la reducción de función de la PCSK9 provoca reducción del catabolismo e incremento de receptores
LDL con disminución de LDL circulante, su prevalencia es de 2% en población afro-americana y su
fenotipo lipídico se caracteriza por cifras de LDL <80mg/dl, asociadas a una reducción de 80% en el riesgo
relativo de eventos cardiovasculares.
Patologías con dislipidemia secundaria y reducción de las LDL

Desnutrición
Vegetarianismo estricto
Síndromes de malabsorción intestinal
Insuficiencia hepática
Inmunoglobulinopatías
Síndromes mieloproliferativos
Enfermedades infiltrativas de sistema retículo endotelial
Hipertiroidismo
Sepsis
Aguilar-Salinas CA, Gomez RA y Gómez FJ. Abordaje diagnóstico de las dislipidemias. En
Gomez y Francisco J Gómez. Tsimikas S and Mooser V. Molecular biology of lipoproteins and
dyslipidemias. In Molecular Basis of Cardiovascular Diseases. Edition 2004; chapter 21. Editor Kenneth R
Chien. Cuchel M, Qasim A and Rader D. Genetic disorders of lipoprotein metabolism. In Therapeutic
Lipidology. Edition 2007; chapter 2. Editors Michael H Davidson, Peter P Toth and Kavin C Maki.
Brunzell JD. Genetic dyslipidemia. In Clinical Lipidology. Edition 2009; chapter 6. Editor Christie M
Ballantyne. Gornik HL and Plutzky J. Dyslipidemia. In Atlas of Cardiovascular Risk Factors. Edition
2006; chapter 8. Editor J Michael Gaziano.
ERRNVPHGLFRVRUJ 43
Cardio-Lipidología
Causas primarias de reducción de LDL
Denominación Alteración LDL mg/dl Signos

Abetalipoproteinémia
Abetalipoproteinemia Gen MTP Indetectable Deficiencia de vitaminas E,
A y K, acantocitosis,
retinitis pigmentosa y
neuropatia degenerativa.
Protección aterogénica.
Hipobetalipoproteinemia Gen apoB100 = Percentil 50 Deficiencia de vitamina E,
A y K, acantocitosis,
retinitis pigmentosa y Reducción primaria de LDL
neuropatia degenerativa. La tabla enuncia las Dislipidemias de origen
Protección aterogénica. genético determinantes de reducción de LDL. Se
enuncia denominación, alteración genética, cifras de
Alteración PCSK9 Gen PCSK9 = 80 Protección aterogénica.
LDL, signos clínicos y grado de asociación a
. Pérdida
Perdida de función Aterosclerosis. Para mayor información ver texto
44 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
Incremento de triglicéridos
Dislipidemias primarias y secundarias. Efecto aterogénico variable.
Estos trastornos tienen un fenotipo variable de la clasificación de Fredrickson, Levy y Less:
tipo I o V en la deficiencia de LPL y apoCII por incremento de QM, VLDL y TG 500mg/dl y tipo IV en
las hipertrigliceridemia familiar, hiperlipidemia familiar combinada e hipertrigliceridemias secundarias por
incremento de VLDL con TG 200mg/dl. Se subclasifica como hipertrigliceridemia grave aquella con
triglicéridos 500mg/dl y colesterol <200mg/dl con una relación 5:1 entre triglicéridos y colesterol total,
puesto que las lipoproteínas de muy baja densidad -VLDL- contienen 5 moléculas de triglicéridos por cada
molécula de colesterol. Los trastornos primarios del metabolismo de los lípidos que ocasionan estas
dislipidemias son los siguientes.
Deficiencia de lipoproteínlipasa -LPL-
Es un trastorno autosómico recesivo -rara vez dominante- que afecta al gen de la LPL -lipasa
que hidroliza los TG contenidos en QM, VLDL e IDL-, sin afectación de la lipasa hepática -HL-, determina
deficiencia en la hidrólisis de los triglicéridos contenidos en las lipoproteínas referidas, su prevalencia es
muy baja, aproximadamente 1/1,000,000 individuos y su fenotipo lipídico se caracteriza por
quilomicronemia y cifras de TG 1,000mg/dl desde la infancia, asociadas a la presencia de xantomas
eruptivos, lipemia retiniana, hepatoesplenomegalia, incremento en el riesgo de pancreatitis recurrente en la
infancia -aparentemente por conglomerados de ácidos grasos, lisolecitina y albumina en los capilares
pancreáticos- y asociación controversial a eventos cardiovasculares.
Se han descrito más de 60 mutaciones en el gen de la LPL, asociadas con alteraciones en la
síntesis celular, secreción hacia el espacio endotelial, anclamiento a los proteoglicanos y/o acción
hidrolítica de la LPL sobre la apoCII de VLDL y QM; se agrupan como mutaciones clase I las asociadas a la
ausencia de LPL y clase II o III las asociadas a alteraciones en su función.
Deficiencias de apoCII y apoAV
La deficiencia de apoCII es un trastorno autosómico dominante o recesivo que afecta al gen de
la apoCII -apoproteína sustrato para la acción de la LPL-, la variante homocigota determina un patrón
similar a la deficiencia de LPL con deficiencia en la hidrólisis de triglicéridos contenidos en QM y VLDL, su
prevalencia es muy baja -se ha reportado menor a la de la deficiencia de LPL- y su fenotipo lipídico se
caracteriza por quilomicronémia y cifras de TG 1,000mg/dl de aparición más tardía que en la deficiencia
ERRNVPHGLFRVRUJ 45
Cardio-Lipidología
de LPL, generalmente en la adolescencia, asociadas a la presencia de xantomas eruptivos, lipemia retiniana,

hepatoesplenomegalia, incremento en el riesgo de pancreatitis recurrente en la adolescencia o la edad
adulta temprana y asociación controversial a eventos cardiovasculares. Recientemente se ha descrito la
deficiencia de apoAV -sustrato accesorio para la acción de la LPL sobre apoCII- como un trastorno con un
fenotipo similar a la deficiencia de apoCII.
Hipertrigliceridemia familiar
Es un trastorno familiar de etiología no determinada -probable sobreproducción hepática de
TG y VLDL ricas en triglicéridos-, autosómico dominante, con prevalencia variable, en promedio 1/500-
1,000 individuos y fenotipo lipídico caracterizado por elevación de VLDL con cifras de TG entre 250mg/dl
y 1,000mg/dl con colesterol total y HDL normales, aunque el primero puede estar elevado y las segundas
disminuidas en forma directamente proporcional al incremento de TG; existe una asociación con síndrome
metabólico y DM2 que incrementan el riesgo de eventos cardiovasculares.
Hiperlipidemia familiar combinada.
Ya descrita con anterioridad.
Patologías con dislipidemia secundaria e incremento de TG

DM en descontrol
Alcohol
Uremia
Diálisis peritoneal
Sepsis
Lipodistrofias
Mieloma múltiple
Lupus eritematoso sistémico
Glucogenosis
Acromegalia
Fármacos: Diuréticos, bloqueadores-beta, anticonceptivos, estrógenos, isotretinoina,
esteroides anabólicos, inhibidores de proteasas.
46 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
Causas primarias de incremento de triglicéridos
Denominación Alteración TG mg/dl Signos

Deficiencia de LPL Gen LPL =1000
1,000 Xantomas eruptivos, lipemia
retiniana, hepato y
esplenomegalia.
Alto riesgo de pancreatitis.
Riesgo cardiovascular
controversial.
Deficiencia de apoCII Gen apoCII =1000
1,000 Xantomas eruptivos, lipemia
retiniana, hepato y
Deficiencia de apoV Gen apoAV esplenomegalia.
Alto riesgo de pancreatitis.
Incremento primario de triglicéridos controversial.
La tabla enuncia las Dislipidemias de origen
genético determinantes de incremento de Hipertrigliceridemia Poligénico 250-1000
250-1,000 Asociación a Sx.M y DM2
triglicéridos.Se enuncia denominación, alteración Familiar
genética, cifras de TG, signos clínicos y grado de
Hiperlipidemia Oligogénico =150mg
150mg Asociación a Sx.M
asociación a Aterosclerosis. Para mayor Aterosclerosis precoz
información ver texto Familiar Combinada
Aguilar-Salinas CA, Gómez RA y Gómez FJ. Abordaje diagnóstico de las dislipidemias. En

2006; chapter 8. Editor J Michael Gaziano.
ERRNVPHGLFRVRUJ 47
Cardio-Lipidología
Incremento de LDL y triglicéridos

Dislipidemias primarias y secundarias. Efecto aterogénico alto.
Estos trastornos tienen un fenotipo III -disbetalipoproteinemia- y IIB de la clasificación de
Fredrickson, Levy y Less con colesterol total 200mg/dl, triglicéridos 150mg/dl y HDL 60mg/dl.
Los trastornos primarios del metabolismo de los lípidos que ocasionan estas dislipidemias son los
siguientes.
Disbetalipoproteinemia
Es un trastorno autosómico generalmente recesivo -existen casos dominantes- que determina
la ausencia o defectos de la síntesis de apoE -la isoforma disfuncional más frecuente es la apoE2- y por lo
tanto existe ausencia o alteración en el reconocimiento en apoE de los QM, VLDL e IDL por sus
receptores específicos -LDLR y LRP- con incremento en el nivel y tiempo de circulación de dichas
lipoproteínas, su prevalencia es baja con 0.5% de prevalencia en individuos con historia de infarto
miocárdico y su fenotipo lipídico se caracteriza por cifras de colesterol y triglicéridos “igualadas”entre
450mg/dl y 700mg/dl con LDL normal; dicha equalización se explica porque tanto remanentes de QM
como IDL contienen concentraciones iguales de colesterol y triglicéridos, asociadas
“patognomónicamente” a la presencia de xantomas estriados palmares, también pueden existir xantomas
tuberosos en codos, nudillos y rodillas y xantomas eruptivos con aterosclerosis precoz manifestada por
eventos cardiovasculares tempranos por compromiso de cualquier territorio arterial -supra o infra-
diafragmático-.
Las isoformas anómalas de apoE además de modificar el reconocimiento de QM remanentes,
VLDL e IDL por los receptores LDL y LRP, también incrementan la síntesis hepática de VLDL y reducen
la actividad de la LPL, ambos mecanismos contribuyen al incremento en el tiempo de circulación de VLDL.
Así mismo cualquier condición que comprometa la función de los receptores de LDL -obesidad, DM2,
hipotiroidismo etc- sinergiza la expresión de este trastorno.
Hiperlipidemia familiar combinada
Ya descrita con anterioridad.
Patologías con dislipidemia secundaria e incremento de LDL y TG
Obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2. Ver siguiente apartado de
dislipidemias en México.
48 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
Dislipidemias en México
Por la alta prevalencia de obesidad en nuestro país y por el gran impacto aterogénico de la
dislipidemia asociada a ella, en este apartado se tratará en detalle este común y grave problema de salud
pública.
Prevalencia de obesidad en México. En México de acuerdo al reporte de ENSANUT 2006,
62.9% de los hombres y 83.8% de las mujeres >20 años de edad cumplen el criterio de la IDF -International
Diabetes Federation- de obesidad visceral o central -perímetro abdominal 90cm y 80cm en hombres y
mujeres respectivamente-. La prevalencia de obesidad central en adultos es sólo el continuo del mismo
fenómeno en la infancia y adolescencia. En un estudio longitudinal reciente, individuos Israelies evaluados
inicialmente a los 17 años de edad y seguidos en promedio hasta los 45 años de edad, se observó que en
dicho lapso de tiempo hubo un incremento promedio de 15kg o 4 unidades de IMC. Al comparar el quintil
1 vs el quintil 5 de incremento ponderal se estableció una asociación directamente proporcional con el
incremento en las cifras de presión arterial, glucosa, triglicéridos, colesterol LDL, TGO, TGP y tabaquismo
y con la reducción en las cifras de colesterol HDL y actividad física y aumentos de 2.7 y 5.4 en el radio de
riesgo para DM2 y enfermedad aterosclerosa coronaria confirmada por angiografía coronaria.
Así la obesidad central en el 74.2% de la población mexicana adulta representa el sustrato más
frecuente para el desarrollo de resistencia a la insulina y sus manifestaciones hemodinámicas -disfunción
endotelial e HTA- y metabólicas -dislipidemia y disglucemia-, procesos interactuantes conocidos como
factores de riesgo cardiovascular mayores, ya que ocasionan daño endotelio-vascular, enfermedad
cardiovascular, invalidez y muerte.
Epidemiología de las dislipidemias en México. En México en la muestra ENSANUT
2006 -encuesta más reciente en nuestro país- de 4040 individuos entre 20 y 69 años de edad, estudiados tras
un ayuno de 9 a 12 horas, las concentraciones medias de los lípidos sanguíneos fueron colesterol 198.5
mg/dl, triglicéridos 139.6 mg/dl, colesterol HDL 39.0 mg/dl, colesterol no-HDL 159.5 mg/dl y colesterol
LDL 131.5 mg/dl.
La anormalidad aislada más común fue la hipoalfalipoproteinemia -colesterol HDL < 40
mg/dl-; su prevalencia fue 60.5% -IC 95% 58.2-62.8%-. La hipercolesterolemia -colesterol 200 mg/dl-
fue la segunda anormalidad en frecuencia, con 43.6% -IC 95% 41.4-46.0%-. La hipertrigliceridemia - 150
ERRNVPHGLFRVRUJ 49
Cardio-Lipidología
mg/dl- fue observada en 31.5% -IC 95% 29.3-33.9%-. Cifras de colesterol LDL >130 mg/dl fueron
reportados en 41.4% -37.6-45.3%- en hombres y 50.0% -46.7-53.3%- en mujeres con un promedio de
46.0 % -43.5-48.6%-. Valores de colesterol no-HDL >160 mg/dl fueron reportados en 39.1% -35.3-
43.0%- en hombres y 45.3% -42.0-48.6%- en mujeres con un promedio de 42.4% -39.9-45.0%-.
La dislipidemia mixta con elevación simultánea de colesterol y triglicéridos -dislipidemia
altamente aterogénica- fue reportada en 18.2% -IC 95% 16.3-20.2%- de la población, con una prevalencia
máxima en la población entre 40-49 años. La combinación de hipertrigliceridemia e
hipoalfalipoproteinemia fue reportada en 18.3% de la población con una prevalencia mayor en los hombres
-p < 0.01-. La hipercolesterolemia aislada fue reportada en 25.3% y la hipertrigliceridemia aislada en 13.3%
de la población.
De la muestra referida 1,534 individuos tenían sobrepeso y 1,240 obesidad; las anormalidades
en los lípidos no difirieron entre ambos grupos, siendo la prevalencia de hipertrigliceridemia,
hipoalfalipoproteinemia y dislipidemia mixta significativamente mayor en los individuos con sobrepeso u
obesidad en comparación a individuos con IMC <25kg/m2. Lo anterior indica que en México la
dislipidemia aparece aún con bajos índices de adiposidad, muy probablemente por una susceptibilidad
genética propia de nuestra etnia, en la cual se han reportado una serie de genotipos “precipitadores” de
dichos trastornos metabólicos.
En resumen se estima que en México, 20.5, 14.8, 10.6 y 6.1 millones de individuos tienen
hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta respectivamente; la
gran mayoría de ellos ->90%- sin diagnóstico ni tratamiento, realmente éllo constituye un gran reto
epidemiológico cuya consecuencia es la epidemia de enfermedades cardiovasculares. En el año 2010 el
INEGI en su reporte de mortalidad 2009 informó 78,000 muertes asociadas a Diabetes Mellitus y 111,000
muertes asociadas a Enfermedades Cardiovasculares; en total 189,000 fallecimientos secundarios al
binomio Diabetes Mellitus-Enfermedades Cardiovasculares -un fallecimiento en promedio cada 2.5
minutos-.
Obesidad como disparador de resistencia a la insulina, disfunción metabólica y
hemodinámica. Los tejidos de reserva energética y de respuesta inmune están íntimamente relacionados y
tienen un origen común. En la mosca Drosophila ambos tejidos están contenidos en un órgano
denominado cuerpo graso, en los seres superiores dichos sistemas están representados por el tejido adiposo
50 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
HDL <40mg
Mujeres CT < 200mg
Hombres TG < 150mg
80% 80%
60% 60%
Obesidad y Dislipidemias en México
Las gráficas muestran la prevalencia de obesidad 83.8 40% 40%
central por perímetro abdominal >80cm en mujeres 62.9 60.5
y >90cm en hombres -criterio IDF- y la prevalencia 20% 20% 43.6
de dislipidemias aisladas por orden de frecuencia de 31.5
acuerdo a ENSANUT 2006
CT <200mg
LDL <130mg CT-TG <200mg- <150mg
no-HDL <160mg TG-HDL <150mg-<40mg
80% 80%
60% 60%
Dislipidemias en México 40% 40%
Las gráficas muestran las prevalencias de
hipercolesterolemia total, hipercolesterolemia-LDL, 43.6 41.4 39.1 20% 20%
hipercolesterolemia no-HDL y dislipidemias mixtas 18.2 18.3
de acuerdo a ENSANUT 2006
ERRNVPHGLFRVRUJ 51
Cardio-Lipidología
y el tejido linfohemático. Ante un reto infeccioso, la respuesta inmune -de alto consumo energético- se
inicia gracias a la liberación de energía -ácidos grasos- acumulada en forma de triglicéridos en el tejido
adiposo; en caso requerido dicha respuesta inmune puede sostenerse debido al establecimiento de un
estado transitorio de resistencia a la insulina mediado por moléculas secretadas por monocitos y linfocitos
-vg TNFα, IL6 etc.-.
Por dicho mecanismo se propicia un “switch energético” en el cual, los sustratos energéticos
-ácidos grasos- no se acumulan como triglicéridos en los adipocitos y son derivados directamente para el
sostén de la respuesta inmune. Este estado fisiológico y transitorio de resistencia a la insulina cede una vez
que la respuesta y la agresión inmunes también ceden. Así en su origen el tejido adiposo fue un sistema
concebido para almacenar -lipogénesis- y en su momento liberar -lipolisis- sustratos energéticos en un
medio ambiente que ofrecía escasas fuentes de energía y un alto grado de estrés ambiental. A mayor
eficiencia para almacenar-liberar sustratos energéticos, mayor posibilidad de sobrevivencia -hipótesis del
gen ahorrador-.
En nuestros días la premisa anterior ha cambiado. El medio ambiente actual se caracteriza por
un exceso de fuentes hiperenergéticas y un bajo nivel de estrés ambiental condicionantes de obesidad
-hiperplasia e hipertrofia de tejido adiposo- y detonante de un estado de inflamación subclínica y crónica
denominada Metainflamación -MI-. La obesidad, especialmente la visceral genera MI en el momento en el
cual las adipocitos rebasan su límite fisiológico para la captación de ácidos grasos y la síntesis de
triglicéridos. En esta condición de estrés celular adipocitario, mitocondrias y retículo endoplásmico, a través
de la producción de radicales libres de O2 activan vías enzimáticas de señalización intracelular que
modifican el fenotipo del adipocito. Con fines didácticos, la MI puede dividirse en tres etapas.
Primera etapa. El estrés oxidativo adipocitario, es el detonante que activa cascadas
enzimáticas inflamatorias como: IKK “Inhibitor NFkB Kinase”, JNK “Janus Kinase” y AP1 “Activated
Protein 1”, las cuales provocan la regulación a la alta de factores de transcripción “primitivos”. En el
adipocito se regula a la alta el NFkB -factor de transcripción maestro inflamatorio-, revirtiendo su genotipo
al de un preadipocito con un fenotipo inflamatorio, similar al de los monocitos. Esta desdiferenciación del
adipocito hacia su fenotipo inflamatorio es factible dado el origen común de los tejidos adiposo y
linfohemático. Así el adipocito “reacciona” ante la agresión metabólica convirtiéndose en una célula
inflamatoria con capacidad para la producción de moléculas como la MCP1 -proteína 1 quimiotáctica de
52 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
Reserva Energética
Tejido adiposo
Adipocitos
Drosophila
Energía e Inmunidad
Imágenes que muestran el cuerpo graso -órgano Leucocitos Adipocitos Mamíferos
primitivo de regulación energética e inmunológica-
en la mosca Drosophila y la diferenciación del Cuerpo graso
rudimentario cuerpo graso en los sistemas de Leucocitos
regulación energética -tejido adiposo- y de
respuesta inmunológica -tejido linfohemático- en
los mamíferos
Respuesta Inmune
Tejido linfohemático
Reserva Energética Reserva Energética

Tejido adiposo Tejido adiposo
Adipocitos Adipocitos
Energía e Inmunidad
Imágenes que muestran la colaboración entre el
tejido adiposo como donador de ácidos grasos y el
Señal inhibitoria
tejido linfohématico como receptor de dicho Ingesta Liberación AGL Switch Energético
sustrato energético para el inicio de la respuesta RI transitoria
inmune y el switch energético con resistencia a la
insulina fisiológica y transitoria durante la respuesta Leucocitos Leucocitos
inmune. En el switch, los ácidos grasos se derivan
directamente hacia el tejido linfohemático sin ser
procesados por el tejido adiposo
Respuesta Inmune Respuesta Inmune
Tejido linfohemático Tejido linfohemático
ERRNVPHGLFRVRUJ 53
Cardio-Lipidología
Sobreflujo AGL
Hiperplasia, Hipertrofia y Estrés

Imágenes que muestran la hiperplasia e hipertrofia
del tejido adiposo visceral secundarias al
incremento de sustratos energéticos. Este
Hiperplasia-Hipertrofia Stress RE-M-Oxidativo crecimiento de la masa de tejido adiposo es
sostenido por neovascularización inducida por los
factores de transcripción HIF y VEGF. El estrés
celular adipocitario secundario al exceso de
sustratos energéticos condiciona la activación de
cascadas enzimáticas “primitivas” que inducen la
síntesis del factor de transcripcion NFkB
HIF-VEGF IKK. JNK. AP1…NFkB
Diapedesis de monocitos Síntesis de TNFa
Desdiferenciación adipocitaria
Imágenes que muestran la desdiferenciación de
adipocitos maduros en adipocitos inmaduros o
Monocitos Monocitos preadipocitos productores de moléculas
inflamatorias como la MCP1, mediadora de
atracción por diapédesis de monocitos circulantes
hacia el tejido adiposo visceral. La desdiferenciación
de los adipocitos es potenciada por moléculas como
el TNF-alfa producido por los monocitos con
mayor expresión de NFkB y represión de PPAR-
gamma en los adipocitos
NFkB TNFa-R… NFkB. PPAR-gamma
Síntesis de MCP1 Inhibición síntesis de adiponectina
54 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
Citoquinas: TNFa
TNF-alfa
Cross-Talk adipocito-monocito RBP4
Imágenes que muestran el “cross talk” entre Monocitos Monocitos Resistina
adipocitos desdiferenciados y monocitos e incluso Preadipocitos 1-2 Preadipocitos 1-2 Isoprostanos
linfocitos Th1 en el tejido adiposo visceral. El Leptina
resultado final del “cross talk”es un incremento
estromal de moléculas inflamatorias y reducción en Adiponectina
la síntesis de adiponectina. Este complejo molecular
proinflamatorio circula vía portal hacia el hígado, se
amplifica en él y de ahí se difunde sistémicamente
Adiponectina
R-TNFa
TNFa
Citoquinas y Resistencia a la Insulina Receptor de Insulina
Receptor de Insulina
Imágenes que muestran el efecto directo del TNF-
alfa sobre el receptor para insulina y sus sustratos. TNFa Fosforilados en Serina e inactivados IKK, JNK, AP1 Stress Celular
La fosforilación del complejo receptor-sustratos en
Serina en lugar de Tirosina inhibe la activación Sustratos de Receptor Sustratos de Receptor
fisiológica de la cascada enzimática inducida por la
insulina. El efecto indirecto del TNF-alfa y los
ácidos grasos y la activación de cascadas AGL
enzimáticas inflamatorias en paralelo trans-

R-CD36
fosforilan al complejo receptor-sustratos e inhiben
la respuesta normal a la insulina
ERRNVPHGLFRVRUJ 55
Cardio-Lipidología
monocitos- y otras citoquinas. Por acción de la MCP1, monocitos y otras células inflamatorias como los
linfocitos Th1migran por diapédesis desde la circulación sanguínea hacia el estroma adiposo visceral con el
objetivo de reforzar la respuesta inflamatoria iniciada por el preadipocito. Este fenómeno es favorecido por
la síntesis de factores de transcripción angiogénicos como: HIF “Hypoxia Induced Factor” y VEGF
“Vascular Endothelial Growth Factor” con neovascularización del tejido adiposo hiperplásico e
hipertrófico.
Segunda etapa. La interacción celular o “cross talk” entre preadipocitos, monocitos y
linfocitos Th1, sostiene un estado inflamatorio parácrino, centralizado al estroma adiposo visceral. Entre
las moléculas inflamatorias producidas dentro del estroma adiposo visceral inflamado destacan: RBP4
“retinoid binding protein 4”, Resistina, Isoprostanos, IL6, TNF-alfa etc.-, de ellas, la más importante y
originalmente descrita por Hotamisligil, es el TNF-alfa “tumor necrosis factor-alfa”. Esta potente
citoquina es ligando de sus receptores específicos TNF-alfa-R1 y TNF-alfa-R2, expresados en la
membrana celular de los adipocitos desdiferenciados o preadipocitos; la activación de estos receptores
sostiene la estimulación de las cascadas enzimáticas que retroalimentan el fenotipo inflamatorio o
inmaduro de los adipocitos e inhiben el fenotipo metabólico o maduro del adipocito a través de la
regulación a la baja de los receptores de membrana para insulina y de los receptores nucleares tipo PPAR-
gamma que codifican entre otras, la síntesis de adiponectina -molécula con múltiples acciones
eumetabólicas y eucardiovasculares-. Así el estroma adiposo visceral se transforma en un “adiposoma
inflamatorio”.
Tercera etapa. El ambiente inflamatorio que en un inicio se limitó al “adiposoma
inflamatorio” se torna sistémico gracias a la comunicación venosa portal del estroma adiposo visceral con
el flujo sanguíneo sistémico. A su paso por el hígado, el fenómeno inflamatorio se amplifica por la
participación de las células de Küppfer. El resultado final es un exceso sistémico de ácidos grasos y
moléculas inflamatorias más una deficiencia de moléculas antinflamatorias, iniciado por trastornos en el
metabolismo intermedio y condicionante de resistencia a la insulina, en una palabra Metainflamación. La
resistencia a la insulina tanto en las células del eje metabólico -adipocito, hepatocito, miocito- como en las
células endoteliales, obedece esencialmente a la transfosforilación en serina y no en tirosina de los sustratos
del receptor para insulina -IRS-. Esta fosforilación anómala puede ser directa sobre el receptor de insulina
y/o sus sustratos por acción de moléculas como el TNF-alfa y/o indirecta a través de cascadas enzimáticas
56 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
Exceso de Energía
Sobreingesta + Sedentarismo
Hipertrofia-Hiperplasia 1ª etapa
Estrés adipocitario
Metainflamación y RI. Algoritmo
Diagrama que resume las tres etapas de la
Metainflamación. Etapa 1. Estrés celular cuando la
hipertrofia e hiperplasia adipocitaria dejan de ser
suficientes para compensar el exceso de sustratos Hipoxia Inflamación 2ª etapa
energéticos. Etapa 2. Actividad celular inflamatoria Neovascularización Metainflamación
y neovascularización reactiva con la constitución de Adiposoma Inflamatorio
un “adiposoma inflamatorio”. Etapa 3. Resistencia
sistémica a la insulina inducida por el exceso de
moléculas inflamatorias y la deficiencia de
adiponectina proveniente del “adiposoma Resistencia a la Insulina 3ª etapa
inflamatorio” Disfunción hemodinámico-metabólica
inflamatorias activadas por la unión de diversos ligandos a sus receptores específicos -vg ácidos grasos
sobre CD36, angiotensina II sobre AT1, AGEs sobre RAGEs e incluso el propio TNF-alfa sobre TNF-alfa
R1 o R2, etc.-.
Fisiopatología de la dislipidemia mixta asociada a obesidad central. La dislipidemia
mixta generada por el continuo obesidad visceral-MI-RI se caracteriza por incremento de triglicéridos mas
reducción de colesterol-HDL mas colesterol total normal con incremento “oculto” de la fracción de
colesterol-LDL” denso y pequeño; este patrón lipídico es altamente aterogénico por lo que también ha sido
denominado Dislipidemia Aterogénica -DLA-. El origen de esta DLA tiene un fondo genético de nivel
variable, sin embargo la modulación por el medio ambiente juega un papel etiopatogénico fundamental. El
incremento en la síntesis y la reducción en el catabolismo de las VLDL son los ejes de la DLA tal como se
analiza a continuación.
Incremento en la síntesis de VLDL vouyant. El continuo ya revisado de obesidad central-
MI-RI propicia la proliferación de adipocitos viscerales desdiferenciados, incapaces de captar ácidos grasos
y sintetizar triglicéridos a partir de ellos; en consecuencia el exceso de ácidos grasos circulantes es un gran
ERRNVPHGLFRVRUJ 57
Cardio-Lipidología
sustrato para la síntesis hepática de VLDL ricas en triglicéridos o vouyant. En el hepatocito del individuo
con RI coexisten: sobre-expresión del factor de transcripción SREBP-1c el cual codifica la producción de
enzimas determinantes de la síntesis de triglicéridos, reducción en el catabolismo de la apoB100 -esqueleto
para la lipidación de las VLDL- e incremento en la síntesis de apoCIII -apoproteína protectora de la acción
hidrolítica de la LPL-. De esta forma, el exceso de ácidos grasos circulantes -sustrato- en conjunto con las
referidas tres modificaciones hepáticas que incrementan el metabolismo y disminuyen el catabolismo de las
VLDL favorecen la síntesis, secreción y concentración plasmática de VLDL vouyant o VLDL enriquecidas
de triglicéridos.
Reducción en el catabolismo de VLDL vouyant. Colateralmente a lo descrito en el párrafo
anterior, en el estado de RI coexiste subexpresión de LPL y sobrexpresión de CETP, lo primero en sinergia
con la sobrexpresión de apoCIII disminuye el catabolismo de las VLDL circulantes, incrementando su
tiempo de circulación, y lo segundo incrementa el intercambio de triglicéridos por colesterol con las HDL.
Las VLDL ricas en triglicéridos “donan” triglicéridos a las HDL y “reciben” colesterol de ellas. Así las
VLDL vouyant por la acción hidrolítica de LPL y especialmente de HL se transforman secuencialmente en
IDL y lipoproteínas de pequeño tamaño y alta densidad, denominadas LDL densas y pequeñas o de patrón
beta -altamente aterogénicas-; las HDL ricas en triglicéridos, también por la acción hidrolítica de LPL y de
HL se transforman en HDL inmaduras; este fenómeno que afecta la calidad de las HDL se potencia con la
reducción en la síntesis y por ende en la cantidad de apoAI y HDL secundarias a la deficiencia de
adiponectina y de ABC-A1 en el adipocito, propias del estado de RI.
En resumen, el incremento en la producción de VLDL rica en triglicéridos, si bien, compensa
transitoriamente el exceso de ácidos grasos circulantes, a la postre determina al menos tres mecanismos
aterotrombogénicos, a saber: exceso en la concentración de ácidos grasos circulantes, los cuales por si
mismos retroalimentan la RI -teoría tóxico lipolítica de Wang-; incremento en la concentración de
lipoproteínas ricas en TG y especialmente de la fracción más aterogénica de las lipoproteínas apoB100, las
LDL densas y pequeñas -teoría infiltrativa de Zilversmit-; deficiencia en la cantidad y calidad de las HDL.
Así, como se analizará en el apartado de Aterogénesis, la DLA “per se” en sinergia con la
disfunción endotelial y la disglucemia son los tres factores de lesión endotelio-vascular que explican la alta
prevalencia e incidencia de enfermedad cardiovascular en los individuos con sobrepeso y obesidad,
subgrupo que es mayoritario en nuestro país. Si en eras paleolíticas se cumplía la premisa “a mayor
58 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
CII CII
Dislipidemia Aterogénica
Imágenes que muestran los mecanismos inductores
de la Dislipidemia Aterogénica. Síntesis 1 E B100
incrementada de VLDL rica en triglicéridos:
E B100
incremento del sustrato, sobre-expresión de la
maquinaria de síntesis y protección del catabolismo
periférico. Catabolismo reducido: reducción de LPL
y sobre-expresión de apoCIII 1.- Lipolisis TAV -TAS: AG
2.- Síntesis de TG : SREBP-1c CIII 5.- Hidrólisis apoCIII CIII
8
3.- Catabolismo de apoB100 LpL
4.- Síntesis de apoCIII
VLDL vouyant CII LDL densa y pequeña
Dislipidemia Aterogénica Ce
Imágenes que muestran el efecto de sobre-
expresión de la CEPT. Las VLDL-IDL vouyant
donan triglicéridos a las HDL y estas donan E Ce Ce CeB100
colesterol esterificado a las VLDL-IDL. El E Ce B100
resultado final de la acción de la CEPT es que las Ce
VLDL-IDL reducen su tamaño e incrementan su
densidad transformándoseen LDL densas y
pequeñas y las HDL maduras ricas en colesterol se
transforman en HDL inmaduras propensas a la
hidrólisis y la eliminación renal CIII AI
CEPT
HDL madura AI HDL inmadura
Ce Ce
Ce
ERRNVPHGLFRVRUJ 59
Cardio-Lipidología
eficiencia para almacenar-liberar sustratos energéticos, mayor posibilidad de sobrevivencia”, en

nuestra era esa premisa se ha invertido “a mayor restricción para almacenar-liberar sustratos
energéticos, mayor posibilidad de sobrevivencia libre de eventos cardiovasculares”.
2006; chapter 8. Editor J Michael Gaziano. Aguilar-Salinas CA, Gómez-Pérez FJ, Rull J, Villalpando
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2011; 124:1663-1672. Mc Gilliducay FC, Reylly MP, Rader D. Adipose modulation of HDL
cholesterol. Implications for obesity, HDL metabolism and cardiovascular disease. Circulation 2011;
124:1602-1605.
ERRNVPHGLFRVRUJ
60
Dislipidemias
Incremento de HDL
Dislipidemias primarias y secundarias. Efecto anti-aterogénico variable
Estos trastornos no fueron incluidos en la clasificación de Fredrickson y se caracterizan por
HDL >60mg/dl. Los trastornos primarios del metabolismo de los lípidos que ocasionan estas
dislipidemias son los siguientes.
Deficiencias de Cholesterol Ester Transfer Protein -CEPT-
Hiperalfalipoproteinémia familiar. Es un trastorno autosómico recesivo o dominante que
afecta al gen de la CEPT -proteína transferidora de esteres de colesterol por triglicéridos entre las HDL y las
VLDL-IDL-LDL-, determina un menor catabolismo de las HDL con incremento en todas sus fracciones
circulantes y reducción en la síntesis de LDL con incremento en la expresión de receptores LDL y
disminución variable de LDL circulante; en población japonesa su prevalencia es relativamente alta -2 a
27%- y su fenotipo lipídico se caracteriza por cifras de HDL que oscilan de 40 a 120mg/dl, asociadas a una
controversial protección cardiovascular, la cual en el estudio Honolulu fue más probable con cifras de HDL
entre 60 y 80mg/dl y menos probable con cifras <40mg/dl o >80mg/dl -fenómeno de curva U-.
Se han identificado al menos 17 mutaciones en el gen de la CEPT, las cuales determinan
diferentes estructuras moleculares de la proteína y probablemente efectos biológicos también variables; los
individuos homocigotos carecen de actividad de la CEPT en tanto los heterocigotos conservan entre 50 y
75% de la actividad de la transferasa.
Condiciones con incremento secundario de HDL
Estrógenos
Ejercicio aeróbico
Dosis bajas de alcohol -1 ración al día-.
Colestasis
Fármacos: corticoesteroides, fenitoina, insulina.
Interrupción de tabaquismo
Fármacos inhibidores de CEPT
Fármacos moduladores de CEPT
Otros fármacos incrementadores de HDL -niacina-
ERRNVPHGLFRVRUJ
61
Cardio-Lipidología
Reducción de HDL
Dislipidemias primarias y secundarias. Efecto aterogénico variable
Estos trastornos al igual que el incremento de HDL no fueron incluidos en la clasificación de
Fredrickson y se caracterizan principalmente por HDL bajo. Los trastornos primarios del metabolismo de
los lípidos que ocasionan estas dislipidemias son los siguientes.
Alteración en el transferidor ATP Binding Cassette -ABC-A1-
Hipoalfalipoproteinemia familiar. Es un trastorno autosómico dominante que afecta en
forma heterocigota al gen del ABC-A1, determina una disminución en la transferencia de colesterol del
macrófago hacia la apoA1 con disminución en la síntesis de HDL y reducción en todas sus fracciones
circulantes, su fenotipo lipídico se caracteriza por cifras de HDL por abajo del percentil 10 -en México
<23mg/dl en hombre y <26mg/dl en mujeres-, no necesariamente asociadas a un incremento en el riesgo
de eventos cardiovasculares. En vías a establecer el diagnóstico de hipoalfalipoproteinemia aislada o
primaria deben descartarse causas secundarias de HDL bajo -ver adelante- e investigar el fenotipo lipídico
familiar en busca de otros casos asociados.
Enfermedad de Tangier. Es un trastorno autosómico dominante que afecta en forma
homocigota al gen del ABC-A1, determina una incapacidad para la transferencia de colesterol del
macrófago hacia la apoAI la cual es catabolizada en la circulación sin evolucionar a formas maduras de
HDL -preβ-HDL, α-HDL, HDL3 etc- con proliferación subendotelial de macrófagos “espumosos”, su
fenotipo lipídico se caracteriza por cifras de HDL por abajo del percentil 5 -<10mg/dl-, LDL bajo y
triglicéridos altos, asociadas a infiltración por macrófagos espumosos en amígdalas -orange tonsils-,
hígado, bazo, ganglios linfáticos y mucosa intestinal con alteraciones hematológicas, incremento en el
riesgo de eventos cardiovasculares y neuropatía de presentación variable -mono o polineuropatía, simétrica
o asimétrica, intermitente o progresiva-.
Se han identificado al menos 100 mutaciones en el gen del ABC-A1 con expresiones biológicas
diversas que van desde el estado asintomático con reducción de HDL -20 a 40mg/dl- hasta la enfermedad
de Tangier.
Alteración en la Lecitin Cholesterol Acyl Transferase -LCAT-
Enfermedad de “ojo de pescado” y enfermedad de Norum. Son trastornos autosómicos,
recesivos que afectan al gen de la LCAT, determinan disminución en la esterificación del colesterol
contenido en las formas inmaduras de HDL -preβ-HDL y α-HDL-, por deficiencia de αLCAT en la
62 ERRNVPHGLFRVRUJ
Dislipidemias
enfermedad de “ojo de pescado” o deficiencia para la esterificación del colesterol en todo tipo de
lipoproteínas -HDL, VLDL, IDL y LDL-, por deficiencia de α y β-LCAT en la enfermedad de Norum con
disminución en la síntesis de HDL y reducción en todas sus fracciones circulantes con un fenotipo lipídico
que se caracteriza por cifras de HDL <10mg/dl, no asociadas según Norum y Cols. a incremento en el
riesgo de eventos cardiovasculares aunque con opacidades corneales en la enfermedad de “ojo de pescado”
y con dicho signo más anemia hemolítica, hematuria, proteinuria e insuficiencia renal en la enfermedad de
Norum. Esta última complicación se atribuye al depósito renal de lipoproteínas ricas en colesterol y
fosfolípidos no esterificados.
Se han descrito al menos 45 mutaciones en el gen de la LCAT con fenotipos variables en
función del grado de deficiencia de la α y/o β actividad de la LCAT.
Alteraciones en apoAI
Son trastornos autosómicos, que afectan al gen de la apoAI, determinan un espectro que va
desde la ausencia en la síntesis de apoAI con ausencia de síntesis de HDL hasta mutaciones en la estructura
de la apoproteína con tipos especiales de apoAI como la apoAI Milán o la apoAI París con HDL
funcionales, su fenotipo lipídico se caracteriza por reducción de HDL en las variedades como apoAI Milan
o París hasta ausencia completa de apoAI y HDL, esta última asociada a incremento en el riesgo de eventos
cardiovasculares, xantomas planos y opacidades corneales; los tipos apoAI Milán y París tienen
generalmente un efecto cardioprotector.
Se han descrito múltiples mutaciones en el gen de la apoAI con fenotipos variables en función
del grado de deficiencia de la síntesis de la apoproteína.
Condiciones con reducción secundaria de HDL
Tabaquismo
Obesidad-síndrome metabólico
Estrés
Infecciones
Enfermedades sistémicas: neoplasias, hepatopatías
Fármacos: andrógenos, progestágenos, probucol, corticoesteroides, bloqueadores-beta,
diuréticos especialmente tiazídicos -hidroclorotiazida-.
ERRNVPHGLFRVRUJ 63
Cardio-Lipidología
Causas primarias de modificaciones de HDL
Denominación Alteración HDL mg/dl Signos Modificaciones primarias de HDL

La tabla muestra las Dislipidemias de origen
Hiperalfalipoproteinemia
Hiperalfalipoproteinémia Gen CEPT 40-120 Protección cardiovascular genético determinantes de incremento, reducción o
controversial -60-80mg-.
(60-80mg). variaciones en las HDL. Se enuncia denominación,
Familiar
alteración genética, cifras de HDL, signos clínicos y
Hipoalfalipoproteinemia
Hipoalfalipoproteinémia Gen ABC-A1 < Percentil 10 Riesgo cardiovascular grado de asociación a Aterosclerosis. Para mayor
. Heterocigoto controversial información ver texto
Familiar
Enfermedad de Tangier Gen ABC-A1 < Percentil 5 Infiltración de células
. Homocigoto espumosas: amígdalas,
hígado, bazo, ganglios,
mucosas intestinales;
alteraciones hematológicas,
neuropatía etc.
Aterosclerosis precoz.
Enfermedad de «ojo de Gen LCAT <10 Opacidades corneales,
anemia hemolítica,
pescado». α-LCAT
. a-LCAT hematuria, proteinuria e
Enfermedad de Norum αß-LCAT
. aß-LCAT IRC.
controversial.
Ausencia apoAI Gen apoAI Ausencia Opacidades corneales y
xantomas planos.
Alteraciones apoAI Gen apoAI 10-40 Protección cardiovascular
. Milán
. París
Gomez y Francisco J Gómez. Cuchel M, Qasim A and Rader D. Genetic disorders of lipoprotein
metabolism. In Therapeutic Lipidology. Edition 2007; chapter 2. Editors Michael H Davidson, Peter P
Toth and Kavin C Maki. Assmann G and Seedorf U. High-density lipoprotein mutations. In Clinical
Lipidology. Edition 2009; chapter 7. Editor Christie M Ballantyne.
64 ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 3
Aterotrombogénesis y Ateroregresión
La liga entre la Lipidología y la Cardiología
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cardio-Lipidología
Generalidades
La Aterosclerosis ha sido calificada como una enfermedad creada por el hombre -man-made
disease-, paradójicamente esta enfermedad se ha convertido en la “asesina número 1” de las generaciones
humanas que la hemos creado. La evolución de aterosis hacia aterotrombosis es un continuo biológico que
inicia desde la concepción, evoluciona y puede complicarse en algún momento de la vida de cualquier
individuo. Su espectro histopatológico va desde el hallazgo microscópico de un macrófago en el
subendotelio fagocitando LDL oxidado, hasta aquel visible en la sala de autopsia con una placa
aterosclerosa rota que irrumpe trombosada en la luz arterial del tronco coronario izquierdo.
A partir de la aterosis, el proceso evoluciona, desde las fases iniciales de la aterogénesis como
lesiones tipos I, II y III, hasta la aterosclerosis “madura” con lesiones tipos IV, V, VII y VIII, o las más
graves, las lesiones tipo VI, constituidas por placas aterosclerosas complicadas por trombosis in situ. La
evolución de la Aterosclerosis es variable y directamente asociada a la precocidad, intensidad y cronicidad
de los factores de lesión endotelio-vascular o factores de riesgo cardiovascular. De ellos, el desbalance entre
el depósito de LDL -especialmente su fracción oxidada- en el subendotelio y el transporte reverso de
colesterol del subendotelio hacia el hígado a favor del primero, es el factor más importante en la génesis y
evolución de la enfermedad.
En este apartado se revisará con cierta amplitud la hipótesis aterogénica fundamental,
originalmente propuesta por Joseph Goldstein y Michael Brown y consolidada por Daniel Steinberg,
Joseph Witztum y colaboradores sobre la modificación por oxidación de las LDL. Esta hipótesis es hoy por
hoy la que mejor explica el mecanismo etiopatogénico “pivote” de los cambios citológicos e histológicos
que caracterizan al continuo que inicia con la aterosis y eventualmente concluye con la ruptura y trombosis
de una placa aterosclerosa. Para algunos autores como Roberts no existen diez ni más factores de riesgo
cardiovascular, existe sólo uno, y ese es la hipercolesterolemia; este concepto que podría parecer radical o
LDL-céntrico se sustenta entre otras, en tres observaciones con sólidos fundamentos básicos y clínicos: a)
en el ser humano, la hipercolesterolemia como factor único -vg niños con Hipercolesterolemia Familiar-, es
suficiente para generar Aterosclerosis y causar infartos miocárdicos a edades tan tempranas como los 18
meses, por el contrario individuos con hipocolesterolemia a lo largo de toda su vida -vg individuos con la
mutación de pérdida de función de la PCSK9- tienen un riesgo muy bajo de Aterosclerosis y de eventos
cardiovasculares; b) la hipercolesterolemia incrementa proporcionalmente la fracción oxidada de LDL; c) el
LDL oxidado es un epítope de patrones moleculares asociados a patógenos o PAMPs y de patrones
66 ERRNVPHGLFRVRUJ
moleculares asociados a daño celular o DAMPs, y como tal es capaz de invocar una respuesta inflamatoria
endotelio-vascular, la cual a diferencia de la iniciada por PAMPs y DAMPs no es autolimitada y
generalmente es precoz, crónica e intensa.
A continuación de la revisión de la hipótesis fundamental del LDL oxidado, se analizarán los
aspectos más importantes sobre las respuestas celulares inflamatorias que caracterizan a la aterogénesis y a
la aterotrombogénesis. La activación de la inmunidad innata por epítopes como el OxLDL y su
amplificación por la inmunidad adquirida es un verdadero engaño a la biología endotelio-vascular por un
“patógeno mimetizado” que es el LDL oxidado, cuya consecuencia histológica, la formación de una placa
aterosclerosa -para algunos un granuloma con lípidos- sería irrelevante e incluso inocente; sin embargo su
ubicación subendotelial y su tendencia a la ruptura con exposición de su contenido a la luz vascular,
trombosis y oclusión arterial en los órganos vitales, es lo que erradica la inocencia de las placas
aterosclerosas, y al mismo tiempo en ello radica su importancia en la Medicina actual. Finalmente en este
capítulo se presentará la clasificación anatomopatológica de la Aterosclerosis propuesta por Herbert C
Stary y evidencias clásicas y recientes sobre Ateroregresión.
De esta forma en este capítulo continuaremos la secuencia didáctica que inició en el capítulo 1
con la revisión del metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas y continuó en el capítulo 2 con el análisis de
los trastornos primarios y secundarios en dicha área del metabolismo intermedio, cuya consecuencia más
importante, la que liga a la Lipidología con la Cardiología, es la aterotrombogénesis que aquí nos ocupa.
Stary HC. Hystologic classification of human atherosclerotic lesions. Atherotrombosis and
Coronary Heart Disease: pp 441-449. Editors Fuster V, Topol E and Nabel E. Edition 2004, Elsevier.
Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Inflammation in atherosclerosis. State of the art paper. J Am Coll
Cardiol 2009; 54:2129-2138. Steinberg D and Witztum J. History of Discovery. Oxidized low-density
lipoprotein and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:2311-2316. O´Donnel CJ and
Nabel EG. Genomics of Cardiovascular Medicine. Review Article. New Engl J Med 2011; 365:2098-2109.
Artensein AW and Opal SM. Proprotein Convertases in health and disease. Mechanisms of disease. N
Engl J Med 2011; 365:2507-2518. Nabel EG and Braunwald E. A tale of coronary artery disease and
myocardial infarction. 200 NEJM Anniversary article. N Engl J Med 2012; 366:54-63.
ERRNVPHGLFRVRUJ 67
Cardio-Lipidología
LDL oxidado. Hipótesis fundamental

En la Naturaleza el colesterol y las lipoproteínas transportadoras del mismo, especialmente las
LDL son moléculas vitales y no fueron diseñadas para inducir Aterosclerosis. Por ello antes de abordar la
hipótesis de la aterogénesis a partir de la modificación por oxidación de las LDL, vale la pena recordar los
siguientes conceptos revisados en el capítulo 1.
Nivel fisiológico de LDL nativo. Este concepto encierra gran relevancia, especialmente
porque su entendimiento da lógica a la idea de que los niveles suprafisiológicos de LDL son condición “sin-
equanon” para la aterogénesis. En palabras de Goldstein y Brown “es muy difícil producir aterosclerosis
por cualquier medio experimental a menos que el nivel plasmático de colesterol este elevado”. Desde 1978
los autores referidos demostraron que una concentración en el plasma de 25mg/dl de LDL es suficiente
para lograr una concentración intersticial de LDL de 2.5mg/dl, la cual satura los receptores celulares de
LDL e inhibe la síntesis y la captación de colesterol al bloquear la síntesis de la HMGCoAR y de los
receptores de LDL.
En otras palabras 25mg/dl de LDL en el plasma es una concentración biológicamente activa
para cubrir las funciones celulares dependientes del colesterol contenido en las LDL. Especies animales
como los roedores, ovejas, bovinos, conejos, perros y gatos tienen valores de LDL 25mg/dl; los
camellos, puercos, leones y los humanos recién nacidos o cazadores-recolectores tienen valores de LDL
entre 25 y 50mg/dl. En condiciones naturales, ninguna de dichas especies desarrolla aterosclerosis. Es claro
que una concentración de LDL de 25mg/dl es 500% menor a la concentración de LDL considerada
poblacionalmente “normal” -131.5mg/dl en México-. Estudios de la cinética de las LDL han demostrado
que la brecha entre el valor fisiológico y el valor poblacional “normal” de LDL no obedece a un incremento
en la síntesis de LDL, dicha brecha se explica principalmente por una reducción en el catabolismo de la
lipoproteína por represión de los receptores de LDL secundaria a la sobreingesta de colesterol y otras
variables en investigación. De esta forma la brecha entre la cifra fisiológica de LDL -25 a 50mg/dl- y la cifra
real de LDL, en promedio 130mg/dl, -en nuestro país 131.5mg/dl- es linear y directamente proporcional al
riesgo de Aterosclerosis y Enfermedad Cardiovascular.
D Reichl, NB Myant, Brown MS, Goldstein JL. Biologically active Low Density
Lipoprotein in human peripheral lymph. J Clin Invest 1978; 61:64-71. Goldstein JL, Brown MS.
Lipoprotein Receptors: Genetic defense against atherosclerosis. Clinical Research 1982; 30:417-426.
LDL oxidado “un patógeno mimetizado”. En 1979 Joseph Goldstein y Michael Brown
68 ERRNVPHGLFRVRUJ
Niveles de LDL en mamíferos y humanos
LDL en mamíferos
En esta gráfica se muestran los niveles de LDL en
plasma en los mamíferos no humanos y en los
humanos. Esta información publicada hace 20 años
por Goldstein y Brown es capital para entender que
el nivel promedio de LDL en una población
-131.5mg/dl en México-, no equivale al nivel Cortesía de Joseph L Goldstein and Michael S Brown.
deseable o fisiológico, el cual es 50mg/dl LDL Receptors. Genetic Defense Against Atherosclerosis. Clinical Research 1982; 30;417-426.
demostraron in-vitro que el LDL modificado por acetilación, a diferencia del LDL nativo, era rápidamente
captado por macrófagos peritoneales; sin embargo la acetilación de LDL in-vivo es un proceso biológico
no factible. En los 80´s diversos grupos de investigadores, especialmente el equipo de trabajo de Daniel
Steinberg y Joseph Witztum en la Jolla, California, demostraron que la oxidación de las LDL durante su
exposición a células endoteliales en cultivo generaba LDL oxidado -OxLDL-, el cual era ávidamente
captado por macrófagos. A partir de este descubrimiento, el grupo de Steinberg-Witztum y otros,
especialmente en Oslo, Cleveland, Nueva York y Dallas confirmaron que el OxLDL es una macromolécula
con homología a la pared celular de bacterias Gram positivas y a la membrana de células apoptóticas, las
cuales al igual que el OxLDL, tienen la capacidad de activar en los macrófagos la expresión de receptores
depredadores -SR-A, CD-36, SR-B1, CD-68, SR-PSOX y LOX-.
ERRNVPHGLFRVRUJ 69
Cardio-Lipidología
En condiciones fisiológicas, la acción depredadora de OxLDL del macrófago permite captar

en promedio 25% del LDL circulante y eliminarlo vía metabolismo reverso de colesterol -ver capítulo 1-.
Así mismo, un subtipo de macrófagos -células dendríticas-, con participación de moléculas del sistema
mayor de histocompatibilidad son células “presentadoras” de OxLDL a los linfocitos T y B; ante este
estímulo antigénico los linfocitos producen diversas linfocinas y anticuerpos “naturales” tipo IgM e IgG
dirigidos contra OxLDL. El OxLDL in-vivo se genera a partir del LDL nativo por acción de diversos
sistemas enzimáticos oxidativos, entre ellos lipoxigenasas, mieloperoxidasas, NADPH-oxidasa y óxido
nítrico sintasa desacoplada. Tanto los receptores depredadores como los anticuerpos IgM e IgG e incluso
pentraxinas como la PCR, reconocen al OxLDL en su componente fosfocolina. Esta misma molécula es el
ligando común de la pared celular bacteriana y de las membranas de células apoptóticas. A la fecha, la
hipótesis de que el OxLDL, específicamente su componente fosfocolina, es un epítope de patrones
moleculares de reconocimiento de patógenos o PAMPs y de daño membranal celular o DAMPs, con
capacidad de activar una respuesta de inmunidad innata y adquirida, es una hipótesis ampliamente validada
y explica la fisiología del catabolismo del OxLDL y la fisiopatología de la génesis de la Aterosclerosis.
Tsimikas S, Glass CK, Steinberg D, Witztum J. Lipoprotein oxidation, macrophages,
immunity and atherogenesis. In Molecular Basis of Cardiovascular Diseases. Edition 2004, Saunders;
Chapter 22. Editor Kenneth R Chien.
De macrófago “removedor” a macrófago “inflamatorio”. Hasta cierto límite fisiológico
el colesterol contenido en el OxLDL es removido y eliminado vía transporte reverso de colesterol -ver
capítulo 1-. Más allá de dicho límite, el macrófago modifica su fenotipo de un macrófago “removedor” de
colesterol hacia el de un macrófago “inflamatorio”. Esta transformación o selección fenotípica del
macrófago se genera cuando existe desequilibrio entre la concentración citoplasmática de colesterol en el
macrófago y la capacidad de las HDL para promover el flujo centrífugo de colesterol. Ello ocasiona
incremento en la concentración intracelular de colesterol, reducción en la fluidez de las membranas
celulares y formación de “rafts” en la membrana celular y en la membrana de los lisosomas de los
macrófagos. Estos “rafts” o balsas membranales son estructuras que facilitan el anclamiento de múltiples
receptores primitivos o Tool Like Receptors -TLR-. La exposición de los TLR y la unión con ligandos como
LPS -lipopolysacharids-, AGEs, apoCIII, etc., inicia cascadas enzimáticas que concluyen con la proteolisis
de las proteínas inhibidoras de los más importantes factores de transcripción inflamatorios; por ejemplo la
70 ERRNVPHGLFRVRUJ
proteolisis del IkB -Inhibitor of NFkB- y la liberación del NFkB, dicta al núcleo del macrófago la síntesis de
más de un centenar de moléculas inflamatorias como MCP1, MCSF, selectinas P, E y L, e inmunoglobulinas
de adhesión celular -VCAM, ICAM, PECAM-, PCR, etc.
De esta forma la esencia de la aterogénesis puede explicarse por un exceso suprafisiológico de
LDL que origina un incremento de OxLDL y otras moléculas en estudio -apoBDS-1-, con sobrecarga
funcional al macrófago; o bien una deficiencia cuali o cuantitativa en los procesos celulares -macrófago-
dependientes- o moleculares -HDL-dependientes- involucrados en el flujo centrífugo o reverso de
colesterol. Uno de ellos o la combinación de ambos mecanismos determinan procesos citológicos de tipo
inflamatorio que cuando se gestan a nivel endotelio-vascular dan pie a cambios histológicos denominados
Aterosclerosis.
Yvan-Charbet L, Wang N and Tall AR. Role of HDL, ABCA1, and ABCG1 transporters in
cholesterol efflux and immune responses. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:139-143. Ketelhunt
DF, Rios FJO, Wang Y et al. Identification of a Danger-Associated Peptide from apoB100 -apo BDS-1-
that triggers innate proatherogenic responses. Circulation 2011; 124:2433-2443.
preß-HDL Tooll Like Receptors

C
AI
SR CD-36
ABCA1
Macrófago removedor vs inflamatorio Gen ABCA1-ABCG1
Imagen que muestra como un macrófago con NFkB
fenotipo removedor, ante una concentración C
fisiológica de colesterol, activa factores de LXR-RXR
transcripción tipo LXR-RXR que favorecen el flujo C Ce
C C
C
reverso de colesterol. El macrófago ante una C B100 C
concentración suprafisiológica de colesterol, vira a Retículo Endoplásmico
Ret Retículo Endoplásmico
su fenotipo inflamatorio con expresión membranal Lisosoma Aparato de Golghi Lisosoma Aparato de Golghi
de TLR y activación de factores de transcripción C
tipo NFkB que retroalimentan la respuesta
inflamatoria
Macrófago «removedor» Macrófago «inflamatorio»
ERRNVPHGLFRVRUJ 71
Cardio-Lipidología
Fases de la aterotrombogénesis
Fase de infiltración monocitaria -inmunidad innata-. La teoría inflamatoria de la
Aterosclerosis originalmente propuesta por Rusell Ross en los 70´s y corroborada por múltiples
investigadores, ahora es incontrovertible y de ella se conocen la mayoría de los procesos moleculares,
celulares e histológicos, mismos que revisaremos a continuación.
El gradiente de LDL entre la luz vascular y el subendotelio y las características anatómicas de
los cojinetes endocárdicos son las dos principales determinantes de la migración de las LDL de la luz
vascular hacia regiones arteriales ateropronas. Las LDL son “atrapadas” preferencialmente en el aspecto
externo de las bifurcaciones arteriales por los siguientes mecanismos: atracción eléctrica entre la carga
positiva de la apoB100 y la carga negativa del grupo sulfato de los abundantes proteoglicanos de la matriz
subendotelial de los cojinetes endocárdicos, ausencia de vasa vasorum en el subendotelio que impide el
“barrido” de las LDL del subendotelio hacia la circulación, secreción de moléculas como LPL,
esfingomielasa secretoria -sSMase-, fosfolipasa A2 secretoria -sPLA2- y otras que propician oxidación,
proteolisis y lipolisis de las LDL .
Las LDL retenidas en el subendotelio, generalmente son modificadas “in-situ”, y al igual que
activan el fenotipo inflamatorio del macrófago nativo, activan el fenotipo inflamatorio de la célula
endotelial. La célula endotelial expuesta a OxLDL reprime su fenotipo fisiológico y expresa su fenotipo
inflamatorio -de respuesta al daño- con síntesis y expresión de moléculas de adhesión celular tipo selectina
P, E y L; con ello se propicia el rodamiento lento de leucocitos y plaquetas sobre la membrana luminal del
endotelio. Esta acción de rodamiento se logra por la “atracción” entre el ligando celular SLe -sialina Lewis-
y las selectinas endoteliales; el efecto adhesivo de las selectinas es relativamente débil y breve; moléculas de
adhesión tipo inmunoglobulina como VCAM, ICAM y PECAM, otorgan una acción de adhesión intensa y
prolongada gracias a la atracción entre dichas inmunoglobulinas y sus ligandos celulares tipo integrina de la
familia VLA, especialmente el VLA4 expresado en monocitos y linfocitos, no así en neutrófilos. Una vez
adheridos al endotelio, leucocitos, plaquetas y mastocitos liberan citoquinas y autacoides que fosforilan a las
proteínas contráctiles del citoesqueleto endotelial incluyendo a la proteína de unión caderina, con ello, las
células endoteliales se contraen en sentido centrípeto, sus uniones intercelulares “apretadas” se tornan laxas
y se “abre paso” para la migración de macromoléculas y células sanguíneas inflamatorias -monocitos,
linfocitos, etc.-, de la luz vascular hacia el subendotelio.
La migración de monocitos o diapédesis del aspecto luminal del endotelio hacia el
72 ERRNVPHGLFRVRUJ
subendotelio, es inducida por moléculas quimiotácticas como la MCP1 -Monocyte Chemoatractant

Protein 1-; en el subendotelio, los monocitos proliferan por efecto de moléculas tipo citoquina con afecto
mitogénico como el MCSF -Monocyte Colony Stimulant Factor-, ambas moléculas MCP1 y MCSF son
sintetizadas por monocitos y células endoteliales activadas. Los monocitos migrados y multiplicados en el
subendotelio, especialmente la subpoblación de fenotipo proinflamatorio con el marcador de membrana
PSGL -P Selectin Glycoprotein Ligand-, retroalimentan los procesos de inmunidad innata originalmente
activados por OxLDL. Esta subpoblación de monocitos a diferencia de la subpoblación sin el fenotipo
PSGL, por acción de factores de transcripción como el NFkB sintetizan y expresan múltiples receptores
primitivos tipo TLR -CD14 para LPS, TLR4, TLR2 para apoCIII, SR-A y LOX para OxLDL, RAGES para
AGEs entre los más importantes- y sintetizan moléculas como proteasas, RLO2, IL1, TNF-alfa etc., y así
retroalimentan la conducta celular inflamatoria innata que se complementa con la participación de la
respuesta celular inflamatoria inmunomodulada o adquirida que se comenta enseguida.
Fase de infiltración linfocitaria -inmunidad adquirida-. La subpoblación de monocitos
denominados células dendríticas, es reconocida como una estirpe de células “presentadoras” de antígenos a
los linfocitos T. Las células dendríticas tienen la capacidad de presentar a los linfocitos T complejos
antigénicos formados como PAMPs, DAMPs o bien OxLDL; el tipo de respuesta celular está en función de
la población de linfocitos T estimulada. Las subpoblaciones de linfocitos CTL -Cytolitic T Cell- son células
“asesinas” de la célula que hospeda al antígeno; los linfocitos T “helper” Th1 y Th17 sintetizan citoquinas
como interferon-gamma y TNF-alfa que sinergizan la respuesta inflamatoria; los linfocitos T “helper” Th2
sintetizan citoquinas como IL4 y si bien aún es controversial, antagonizan la respuesta inflamatoria de los
linfocitos Th1 y Th17; la acción antinflamatoria de los linfocitos Th2 es favorecida por la subpoblación de
linfocitos T “regulators” que sintetizan citoquinas como IL10 y otras moléculas inhibidoras de
metaloproteinasas, PDGF o factor de crecimiento derivado de plaquetas que propicia la atracción de
células musculares lisas, su transformación en fibroblastos y la producción de tejido fibroso, TGF-beta o
factor beta de crecimiento y transformación, el cual induce una respuesta fibroproliferativa y de
calcificación al codificar la síntesis de la proteína morfogenética y el factor básico de crecimiento
fibroblástico -bFGF-, que induce una reacción proliferativa de fibroblastos. Finalmente los linfocitos B
cuando son activados por la presentación de OxLDL sintetizan anticuerpos contra este epítope, con un
efecto final anti-aterogénico.
ERRNVPHGLFRVRUJ 73
Cardio-Lipidología
OxLDL OxLDL Disfunción y activación endotelial

Imagen que muestra como el LDL oxidado reprime
en la célula endotelial la síntesis de ON, siendo ello
el principal marcador de disfunción endotelial. El
LDL oxidado a través de receptores como LOX,
Reducción en la síntesis de ON Moléculas de adhesión activa en la célula endotelial su fenotipo
inflamatorio con síntesis y expresión de moléculas
de adhesión
Disfunción endotelial Activación endotelial
M-CSF
OxLDL Monocitos. Diapedesis y mitogénesis

Imagen que muestra la adhesión de monocitos
MCP-1 MCP-1 - circulantes a los segmentos de endotelio activados y
la acción citoquinética de moléculas como la MCP1
que induce la migración o diapédesis de monocitos
hacia el subendotelio. Los monocitos infiltrados en
el subendotelio, se multiplican por la acción
citomitogénica de moléculas como el MCSF
Diapédesis de monocitos Infiltración y reproducción monocitaria
74 ERRNVPHGLFRVRUJ
Linfocitos y Neovascularización
Imagen que muestra como al igual que para los
monocitos, la adhesión de linfocitos circulantes a Linfocitos Th1 HIF-VEGF
los segmentos de endotelio activados, es

complementada por la acción citoquinética de
macrófagos activados “presentadores” de antígenos
como OxLDL. La acción de interferón-gamma y el - -
incremento de volumen con hipoxia intraplaca
activan la síntesis de moléculas angiogénicas como
HIF y VEGF que inducen la angiogénesis de vasa-
vasorum 2ª a partir de la vasa-vasorum 1ª o
adventicial
Infiltración linfocitaria Neovascularización intraplaca
Proteinasas
Hemorragia intraplaca y ruptura Eritrocitos F. Tisular
Imagen que muestra la ruptura de la vasa-vasorum
2ª con hemorragia intraplaca, acúmulo de colesterol
libre y hemoglobina que producen crecimiento e
inflamación acelerados. La preponderancia de - -
macrófagos y linfocitos con fenotipo inflamatorio
Th1 determina la proteolisis de la cubierta fibrosa y
la ruptura de la placa con trombosis secundaria. La
repercusión de la trombosis está en función de
factores intrínsecos y sistémicos
Hemorragia Intraplaca Ruptura de placa y trombosis
ERRNVPHGLFRVRUJ 75
Cardio-Lipidología
El balance entre la actividad celular de monocitos proinflamatorios, linfocitos T tipo CTL,

Th1, Th17 versus la actividad celular de monocitos antiinflamatorios, linfocitos Th2, T “regulators” y
linfocitos B, dictará el resultado entre la susceptibilidad a la ruptura vs la estabilidad intrínseca de la placa
aterosclerosa. Extrínsecamente el estrés hemodinámico, la inflamación sistémica condicionada por otros
factores de lesión endotelio-vascular como hipertensión arterial, hiperglucemia, etc., y las infecciones son
entre otros, gatillos para precipitar la ruptura de la placa aterosclerosa.
Fase de ruptura de placa. El centro de una placa aterosclerosa contiene una mezcla de
fragmentos celulares resultantes de la muerte celular por apoptosis, especialmente de macrófagos, con
detritus conteniendo colesterol libre, colesterol esterificado, colesterol cristalizado y factor tisular
producido por el macrófago y liberado tras su apoptosis. La ruptura de la capa fibrosa de la placa
aterosclerosa, la exposición de los componentes de la matriz subendotelial y la liberación del contenido de
la placa aterosclerosa inician los procesos de trombosis patológica.
Los mecanismos reconocidos para explicar la ruptura de la capa fibrosa de una placa
aterosclerosa son la fractura por factores extrínsecos “de fuera hacia dentro”, la erosión del aspecto luminal
de la placa aterosclerosa y la fractura por hemorragia intraplaca “de dentro hacia fuera”. Los determinantes
de la vulnerabilidad para la ruptura de una placa aterosclerosa son los siguientes. Estructurales. La
apoptosis de las células endoteliales con denudación endotelial es una causa frecuente de trombosis en
regiones con flujo sanguíneo no laminar. Por otra parte, el tamaño del centro necrótico de la placa
aterosclerosa se relaciona directamente con la fragilidad de la misma, principalmente si su localización es
excéntrica. El grosor de la capa fibrosa se asocia inversamente con la fragilidad de la placa aterosclerosa. En
contra del sentido común, la mayor probabilidad de un evento de trombosis arterial, no está en relación
directa con el grado de estenosis luminal, las placas con mayor probabilidad de ruptura y trombosis son
aquellas con una remodelación positiva o centrífuga, con poca pérdida de la luz vascular y por ende con una
mayor tensión radial. Un centro necrótico que ocupa más de 40% del volumen de la placa y es excéntrico
hacia el “hombro” de la misma, en donde la capa fibrosa generalmente es delgada, es un marcador de alta
probabilidad de ruptura. Inflamatorios. La acumulación de macrófagos conteniendo OxLDL y linfocitos
CTL, Th1 y Th17 hacia las zonas excéntricas de la placa aterosclerosa, favorece su ruptura en esta región
dadas las características inflamatorias y proteolíticas que se han referido. Angiogénicos. Como fue
analizado con anterioridad, en procesos como la aterosclerosis, el incremento progresivo del grosor de la
76 ERRNVPHGLFRVRUJ
Tipo de placas por USG y Eventos Cardiovasculares

Tipo de placa y eventos 20 18.2
Greg Stone con el estudio PROSPECT demostró Característica presente
in-vivo que la carga de ateroma, el diámetro luminal 16.4
Incidencia en % de ECV
mínimo y el grosor de la capa fibrosa de la placa Característica ausente
aterosclerosa son los 3 principales determinantes de
15
eventos cardiovasculares subsecuentes. Estos datos
prospectivos confirman los hallazgos 10.2
anatomopatológicos retrospectivos generalmente 10
“post-mortem” y anticipan el gran potencial de los
métodos de imagen invasivos y no invasivos en la
predicción de eventos cardiovasculares 4.9
5
1.7 1.7 1.9
1.3
0
Capa fibrosa delgada Capa fibrosa delgada Capa fibrosa delgada Capa fibrosa delgada
Diámetro luz < 4 mm2 Cor ateroma < 70% Diámetro luz < 4 mm2
Cor ateroma < 70%
H.R 3.9 6.5 10.8 11.0
Valor P <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
Prevalencia 46.7 15.9 10.1 4.2
placa ocasiona hipoxia tisular intraplaca que incita la síntesis de factores de transcripción angiogénicos
como HIF -Hipoxia Induced Factor- y VEGF -Vascular Endothelial Growth Factor-. La vasa-vasorum
intraplaca, generada a partir de la vasa-vasorum primaria o adventicial es una estructura vascular con un
endotelio activado, de elevada permeabilidad y susceptible a la ruptura, lo cual favorece la acumulación
rápida de elementos formes de la sangre -hemorragia intraplaca-. Especialmente los eritrocitos contribuyen
al crecimiento acelerado y eventualmente a la ruptura de la placa dado su alto contenido de colesterol libre
en la membrana eritrocitaria que a la postre será oxidado y la liberación de hemoglobina con formación de
complejos hem-haptoglobina-2, que al igual que el OxLDL son proinflamatorios. Dichos procesos hacen
de la angiogénesis intraplaca un mecanismo cada vez más reconocido como factor de ruptura de la placa
aterosclerosa de “dentro hacia fuera”.
ERRNVPHGLFRVRUJ 77
Cardio-Lipidología
Los datos anatomopatológicos referidos con anterioridad, generalmente retrospectivos y

post-mortem, recientemente han sido confirmados por estudios prospectivos in-vivo con el empleo de
ultrasonido intracoronario en escala de grises y radiofrecuencia. En el estudio PROSPECT, en individuos
post-SICA, hasta un 50% de eventos cardiovasculares subsecuentes se originaron en segmentos arteriales
coronarios diferentes al segmento “índice”, con placas aterosclerosas que en promedio tenían 30% de
estenosis angiográfica, siendo: un centro ateromatoso de 70% del volumen de la placa, un área luminal
mínima 4mm2 o una capa fibroateromatosa delgada, los principales predictores de eventos
cardiovasculares en individuos con aterosclerosis establecida e historia de un SICA.
Fase de trombosis. La ruptura de la placa aterosclerosa con exposición de la matriz
subendotelial y el contenido del corazón necrótico de la misma, activa rápida e intensamente la
trombogénesis. En un endotelio activado por la acción de las selectinas e inmunoglobulinas de adhesión se
favorece la adhesión plaquetaria; así mismo se pierde el flujo sanguíneo laminar y la electronegatividad del
endotelio y por lo tanto existe una atracción electrostática entre la plaqueta y el subendotelio favorecida por
la falta de síntesis de acción de óxido nítrico, prostaciclina y ecto-ADPasa y el exceso de endotelina 1 y
tromboxano A2. La adhesión y activación plaquetaria se consolida por la exposición de moléculas de la
matriz subendotelial como colágena, factor de VW y otras proteínas, y su unión a los receptores
plaquetarios tipo integrina como el Ia-IIa para la colágena o el Ib-IX-X para el factor de VW. Las plaquetas
así activadas liberan sus gránulos intracitoplasmáticos con tromboxano A2, adenosina y trombina. Estas
moléculas retroalimentan la activación plaquetaria por su unión a los receptores plaquetarios de membrana
asociados a proteínas G: receptores TP-alfa para el tromboxano A2; P2Y1, P2Y12 y P2X-1 para la
adenosina y PAR 1-3-4 para la trombina. Finalmente la activación por fosforilación de cascadas
enzimáticas dependientes de fosfolipasas C con incremento de calcio en el citoplasma plaquetario y
expresión del receptor tipo integrina o glucoproteína IIb-IIIa consolida la agregación plaquetaria por la
formación de uniones plaqueta-plaqueta, plaqueta-fibrinógeno y plaqueta-factor de VW.
Una vez formado el trombo plaquetario, su estabilización por una red de fibrina está
determinada por la pérdida de la capacidad de síntesis endotelial del inhibidor del factor tisular y por la gran
liberación de este factor contenido en la placa aterosclerosa. El factor tisular tras su unión al factor VIIa,
acelera la formación del factor Xa y este transforma al factor II o protrombina en factor IIa o trombina.
Finalmente la trombina convierte al fibrinógeno en fibrina, macromolécula que a manera de red estabiliza al
78 ERRNVPHGLFRVRUJ
trombo plaquetario. En forma inversa al proceso activado de la coagulación, la fibrinolisis fisiológica está
inhibida, existiendo deficiencia de AHPT y sobreproducción del inhibidor 1 de activador de plasminógeno
-PAI1-. Así la ruptura de la capa fibrosa y la exposición del contenido de la placa aterosclerosa al torrente
sanguíneo, se caracteriza por adhesión, activación y agregación plaquetaria aceleradas, coagulación exaltada
y fibrinolisis inhibida, resultado un estado trombogénico causante de la gran mayoría de muertes súbitas
y/o síndromes isquémicos agudos.
La repercusión funcional de un trombo depende de su localización, la velocidad de formación,
su tamaño y otras variables extrínsecas al trombo como: vasoreactividad del segmento arterial
comprometido, características de la circulación colateral, preacondicionamiento miocárdico a la isquemia,
eficiencia de los mecanismos fisiológicos y/o farmacológicos antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes
y trombolíticos, entre otras condiciones. En base a lo anterior, el concepto de placa vulnerable se ha
trasladado de una visión centrada al tipo de placa aterosclerosa hacia el concepto de paciente vulnerable, en
el cual el ambiente sistémico de cada individuo modula la trombogenicidad y repercusión funcional de una
o varias placas aterosclerosas.
Activación-lesión endoteilal
Perdida de flujo laminar
Perdida de electronegatividad endotelial
Reducción de síntesis de ON, PGI y ADP-asa
Incremento de síntesis de E1 y TxA2
+
Ruptura de placa y exposición-liberación de ligandos a receptores plaquetarios
VWF Colagena TxA2 ADP Trombina Fibrinógeno
Trombogénesis
La ruptura de la placa aterosclerosa es el evento
final que dispara el gatillo para la trombosis. Sin
embargo existen diversos componentes pro- GP Ibß-IX-V GP Ia-IIa ( a2ß1) TxA2-R P2Y12 PAR1 GP IIb-IIIa (aIIbß3)
trombogénicos que preceden y/o acompañan a la +

ruptura de la placa aterosclerosa, entre ellos: Activación vía extrínseca de la coagulación
activación y lesión endotelial, expresión de +
múltiples ligandos de receptores plaquetarios, Inhibición de la fibrinolisis
activación extrínseca de la coagulación e inhibición
de la fibrinolisis son los más importantes
Trombosis
ERRNVPHGLFRVRUJ 79
Cardio-Lipidología
Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis. N Engl J Med 1976; 295:369-77.
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80 ERRNVPHGLFRVRUJ
Clasificación de la A.H.A para la aterosclerosis

Inicialmente propuesta por Stary, la clasificación micro y macroscópica de la aterosclerosis que
aquí se presenta es la clasificación avalada por la American Heart Association.
Tipos de lesiones:
I Caracterizada por macrófagos aislados en el subendotelio, con lípidos fagocitados, sin
lípidos extracelulares ni distorsión de la anatomía arterial.
II Caracterizada por macrófagos agrupados en el subendotelio, con lípidos fagocitados, sin
lípidos extracelulares ni distorsión de la anatomía arterial.
III Caracterizada por macrófagos infiltrando estructuras para y subendoteliales, con lípidos
fagocitados, lípidos extracelulares y distorsión incipiente de la anatomía arterial.
IV Ateroma clásico.
V Ateroma con fibrosis incipiente.
VI Ateroma complicado con erosión, hemorragia, ruptura y/o trombo.
VII Ateroma con calcificación predominante.
VIII Ateroma con fibrosis predominante.
Evolución. Las lesiones tipo I, II, III y IV evolucionan en forma progresiva, sin embargo una
vez constituida una lesión tipo IV, esta puede hacer la transición hacia otros tipos de lesiones más avanzadas
sin una secuencia cronológica. Las lesiones tipo I, II y III no tienen manifestaciones clínicas por sí mismas.
Las lesiones tipo IV y V pueden transformarse en lesiones tipo VI que son características de los síndromes
isquémicos agudos. Las lesiones tipo VII y VIII pueden ser clínicamente silentes o causar síndromes
isquémicos, generalmente estables y en raras ocasiones agudos.
Lesiones tempranas tipo I y II. Macroscópicamente descritas como puntos y/o estrías
grasas, las lesiones tipo I y II están formadas por macrófagos aislados o acúmulos de macrófagos cargados
de lípidos. Pueden coexistir también células musculares lisas, linfocitos y mastocitos nativos del espacio
subendotelial cargados de lípidos, no existen lípidos extracelulares y la estructura endotelial, subendotelial,
media y adventicia arteriales están conservadas. Estas lesiones no provocan estenosis de la luz arterial y se
detectan a lo largo de toda la vida desde la infancia hasta la edad adulta. Su prevalencia en lactantes y
adolescentes es de 45% y 70% respectivamente. La coexistencia de factores de riesgo cardiovascular acelera
su progresión hacia lesiones de tipo III y IV.
Lesiones intermedias tipo III. Macroscópicamente similares a las estrías grasas, están
ERRNVPHGLFRVRUJ 81
Cardio-Lipidología
formadas por macrófagos cargados de lípidos y restos de macrófagos apoptóticos con lípidos y detritus
celulares en el espacio subendotelial, la estructura subendotelial esta distorsionada y en forma incipiente se
ve afectada la capa media y la adventicia arteriales. Estas lesiones no provocan estenosis de la luz arterial y
son el preámbulo de lesiones tipio IV.
Lesiones intermedias tipo IV y V. Denominadas ateromas clásicos, macroscópicamente
están formadas por macrófagos cargados de lípidos, linfocitos y restos de macrófagos apoptóticos con
lípidos y detritus celulares en el espacio subendotelial formando un corazón necrótico, limitado por una
delgada capa constituida por proteoglicanos de la matriz intercelular y células musculares lisas. La
estructura del subendotelio está francamente distorsionada al igual que la media y adventicia arteriales.
Estas lesiones son proclives a la ruptura y se han descrito dos tipos de proceso adaptativo que reducen su
vulnerabilidad a la ruptura. El primero es la elongación centrífuga con ruptura de la lámina elástica externa.
Esta remodelación denominada positiva o Glagowiana, limita la potencial obstrucción de la luz arterial y se
complementa con el segundo proceso adaptativo que es la formación de una capa de tejido fibroso
alrededor del centro necrótico, la cual se desarrolla gracias a la transformación fibroblástica de las células
musculares lisas productoras de colágena. Por su estructura, grado de inflamación y contenido de vasa-
vasorum secundaria, las lesiones tipo IV-V pueden romperse y/o erosionarse, y propiciar la transformación
en una lesión tipo VI.
Lesiones complicadas tipo VI. La erosión y/o ruptura de una placa aterosclerosa, induce la
trombosis mural del segmento comprometido y con ello la obstrucción súbita de una arteria. Dicho trombo
puede lisarse por los mecanismos trombolíticos ya analizados o bien reorganizarse y contribuir al
crecimiento intermitente de la placa aterosclerosa.
Lesiones tardías tipo VII-VIII. Cuando una placa aterosclerosa contiene más de 50% de
cálcio se denomina tipo VII o calcificada. Si el contenido es predominantemente tejido fibroso, la
denominación será de una lesión tipo VIII o fibrótica.
Stary HC. Atlas de progresión y regresión de la aterosclerosis. Segunda edición 2003. Ed.
Parthenon Publishing.
82 ERRNVPHGLFRVRUJ
Tipos de placa aterosclerosa

Bifurcación de arteria descendente anterior con
cojinete o engrosamiento endocárdico fisiológico
-sitio ateroprono-. Arteria descendente anterior
proximal con lesión aterosclerosa tipo IV o ateroma
clásico, estadísticamente presente en 1 de cada 4
individuos mayores de 25 años de edad
Arteria normal Arteria con lesión tipo IV
Tipos de placa aterosclerosa

Arteria descendente anterior proximal con lesión
aterotrombótica tipo VI causante de muerte súbita.
Arteria descendente anterior proximal con lesión
aterosclerosa tipo VIII con estenosis significativa y
causante de angor pectoris estable
Arteria con lesión tipo VI
Arteria con lesión tipo VII-VIII
ERRNVPHGLFRVRUJ 83
Cardio-Lipidología
Ateroregresión
Al igual que los cambios anatomopatológicos del proceso aterotrombogénico, también están
descritos aquellos que caracterizan a la regresión de una placa aterosclerosa y le dan racional a las estrategias
farmacológicas para lograr tal fin. En estudios con monos Macacus Rhesus se han descrito dos etapas de la
ateroregresión, una fase temprana y una tardía. Con el advenimiento del ultrasonido intravascular se ha
podido confirmar que los cambios en animales son reproducibles en el ser humano.
Fase temprana. Esta fase se observa en Macacus Rhesus al mantener la concentración de
colesterol total en suero por debajo de 180 mg/dl durante un lapso de 3 a 6 meses. Histológicamente se
caracteriza por la degradación de los lípidos de la matriz subendotelial, lo cual induce la involución de
lesiones tipo I y II. En lesiones tipo III y IV amén de la reducción de lípidos en la matriz subendotelial,
también se ha documentado su reducción en el interior de los macrófagos y células musculares lisas con
apoptosis de los mismos y cese de su proliferación.
Fase tardía. Descrita en Macacus Rhesus al sostener la concentración de colesterol total en
suero por debajo de 180 mg/dl por más de 6 meses. Se caracteriza por la transformación de lesiones tipo IV
y V en lesiones tipo VII y VIII con escasa o nula celularidad y un corazón necrótico escaso o nulo, sustituido
por tejido fibroso y/o cálcio. Este cambio morfológico reduce la vulnerabilidad para la ruptura de una placa
aterosclerosa, por lo cual es una involución benéfica y factible de lograr en un escenario clínico, y explica
por ejemplo, el incremento en la densidad de cálcio en placas aterosclerosas meses después del tratamiento
con estatinas.
Ateroregresión en humanos. Tras varios decenios de evaluar la aterosclerosis coronaria en
forma semi o cuantitativa por medios angiográficos, el advenimiento del USG intracoronario ha permitido
una aproximación más precisa en el estudio de la Aterosclerosis in-vivo. Por USG intracoronario y
radiofrecuencia es posible evaluar el diámetro luminal mínimo, el porcentaje de ateroma, el grosor de la
capa fibrosa e incluso los componentes del ateroma; esta información facilita la calificación y la
cuantificación de las placas aterosclerosas, siendo factible demostrar cambios en la calidad de la placa o
placas aterosclerosas así como cambios en el volumen de la mismas.
El primer estudio con USG intra-coronario que hizo evidente la estabilización en el volumen
de la placa aterosclerosa e incluso la regresión del mismo fue el estudio REVERSAL. En este estudio se
confirmó que la regresión en el volumen de la placa aterosclerosa se mueve en función directa a la
reducción del nivel circulante de LDL y de PCR -a mayor reducción del binomio, mayor posibilidad de
84 ERRNVPHGLFRVRUJ
10.16mm2
6.19mm2
Ateroregresión
Modificado del estudio REVERSAL, USG
intracoronario con lesión aterosclerosa basal con un
área de ateroma de 10.16mm2
USG basal Esquema de USG basal
Ateroregresión
Modificado del estudio REVERSAL, el USG
intracoronario de control después de 18 meses de
tratamiento con estatina muestra regresión de la
placa aterosclerosa basal con reducción de cerca de 5.81mm2
50% del área de ateroma
5.96mm2
USG post-estatina Esquema de USG post-estatina
ERRNVPHGLFRVRUJ 85
Cardio-Lipidología
ateroregresión-. Posteriormente los estudios METEOR con USG carotideo para evaluar el grosor intima-
media carotideo, ASTEROIID, ERASE y JAPAN-ACS, entre otros estudios con USG intracoronario han
confirmado la factibilidad de la ateroregresión. Como fue comentado previamente, el estudio PROSPECT
con USG-intracoronario y radiofrecuencia permitió clasificar la proclividad a la complicación de la placa
aterosclerosa y a eventos cardiovasculares basado en tres características: área luminal mínima, carga de
ateroma y grosor de la capa fibrosa.
El estudio más reciente sobre ateroregresión en el humano es el estudio SATURN. Este
estudio reportó que en individuos con aterosclerosis coronaria y enfermedad cardiovascular, en un tiempo
promedio de 2 años, en dos terceras partes de los individuos es factible inducir ateroregresión
estadísticamente significativa. Esta meta se alcanzó al lograr niveles de LDL 70mg/dl con el empleo de
estatinas -atorvastatina 80mg y rosuvastatina 40mg- , el porciento de volumen de ateroma se redujo en
promedio 1%, equivalente a 5mm3 de ateroma, sin diferencias significativas entre ambas estatinas.
De esta forma, la ateroestabilización y la ateroregresiónson dos procesos clínicamente
deseables que se mueven en función de la reducción de LDL y de los marcadores de inflamación endotelio-
vascular. Nuevas tecnologías como la MRI -magnetic resonance imaging- y la PET -positron emission
tomography- permiten en forma no invasiva el estudio de la anatomía de la placa aterosclerosa y su
actividad inflamatoria, siendo ambos métodos útiles en el análisis de la eficiencia de diversas estrategias
terapéuticas anti-Aterosclerosis -ver capítulo 5-.
Herbert C Stary. Atlas de progresión y regresión de la aterosclerosis. Segunda edición 2003.
Ed. Parthenon Publishing. Stephen J Nicholls, Christie M Ballantine, Phillip J Barter et al. SATURN
trial. N Engl J Med 2011; published on line 15 november 2011.
86 ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 4
Salud, Riesgo, Estratificación y Metas

Información esencial para el Médico actual
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cardio-Lipidología
Generalidades
La tendencia de este siglo en Medicina Cardiovascular está evolucionando de la Medicina
enfocada al individuo de alto riesgo y/o con enfermedad cardiovascular, hacia la Medicina Preventiva. La
Medicina Cardiovascular de hoy es un abanico que inicia con la Cardiología Preventiva Primordial y
concluye con la Rehabilitación Cardiovascular. Así mismo existen dos grandes líneas de acción, la línea de
acción individual propia del Médico Clínico frente a su consultante, y la creciente y en rápida
transformación línea de acción poblacional, en la cual la participación multisectorial complementa el
enfoque individual con el poblacional y tiene como objetivo reducir significativamente la epidémica morbi-
mortalidad por enfermedades cardiovasculares.
En este capítulo daremos prioridad a la Estratificación del Riesgo Cardiovascular -ERCV-
como la mejor táctica que tiene el Médico Clínico para construir una estrategia orientada a reducir en sus
consultantes la probabilidad de un evento cardiovascular.
Antes de iniciar nuestro capítulo sobre ERCV y como sustento al mismo, vale la pena repasar
algunas ideas sobre el concepto de Salud Cardiovascular Ideal. En el año 2010 la Asociación Americana de
Corazón planteó el concepto de salud cardiovascular ideal. Esta idea de tipo motivacional tiene el propósito
de comunicar a la población cual es el perfil ideal de salud cardiovascular. La iniciativa intenta reorientar en
una forma propositiva la idea del riesgo cardiovascular. Ambos enfoques persiguen el mismo fin, motivar a
las poblaciones civil y médica sobre la imperiosa necesidad de ir en búsqueda de una mejor salud
cardiovascular alrededor del orbe. El perfil ideal de salud cardiovascular propuesto por la AHA está
integrado por siete características, cuatro de ellas son conductas de vida y tres son variables, dos metabólicas
y una hemodinámica.
Específicamente, un individuo con una salud cardiovascular ideal es aquel sin historia
de hábito tabáquico al menos durante el año previo a la evaluación, con un IMC <25 kg/m2, que
practica actividad física moderada al menos 30 minutos o intensa al menos 15 minutos cinco días a
la semana y consume una dieta sana. Lo anterior en conjunto con un nivel de colesterol total
<200mg/dl sin tratamiento; glucosa de ayuno <100mg/dl sin tratamiento; y tensión arterial
<120/80mmHg sin tratamiento.
De acuerdo a una reciente publicación de Claudia Bambs y colaboradores, en población adulta
caucásica con edad promedio de 59 años, 0.1%, sólo 1 de cada 1000 individuos adultos reúne las siete
características del perfil de salud cardiovascular ideal y menos de 10% reúnen de 5 a 7 características. En
88 ERRNVPHGLFRVRUJ
otras palabras, el 90% de los individuos adultos tienen estados de salud cardiovascular regulares o malos. En
el mismo orden de ideas, a principios del 2012 se publicó el análisis de 14,515 individuos 20 años de edad
incluidos en la cohorte NHANES 2003-2008, divididos por estratos de 20-39 años, 40-64 años y 65 años
de edad. Utilizando el constructo de Salud Cardiovascular Ideal de la AHA se demostró que menos de 1%
de los individuos tenía una Salud Cardiovascular Ideal, con una reducción en el número de conductas de
vida y variables ideales en relación directa con el incremento de edad. En orden de frecuencia las conductas
de vida ideales fueron: tabaquismo negativo, actividad física, IMC <25kg/m2 y dieta sana; y en el mismo
orden las variables fueron: glucosa <100mg/dl, colesterol total <200mg/dl y presión arterial
<120/80mmHg. Ford a finales de enero del 2012, en el análisis de 7,622 individuos 20 años de edad
incluidos en la cohorte NHANES 1999-2002 correlacionada con la mortalidad de dicha cohorte en el 2006,
demostró la relación inversa y significativa entre el número de conductas de vida y variables ideales y la
mortalidad cardiovascular; comparando individuos con 5 variables óptimas, aquellos con 0 variables
óptimas tuvieron un incremento en el riesgo de mortalidad cardiovascular de 88% y 78% de mortalidad
total.
Siendo evidente y universal el pobre estado de salud cardiovascular de la población adulta,
desde un enfoque clínico, el cálculo individualizado del riesgo cardiovascular y su manejo con
modificaciones conductuales más el empleo científico -basado en evidencia de eficacia, seguridad,
tolerancia, adherencia y costo/eficiencia- de fármacos para la optimización de lípidos, glucosa y presión
arterial se plantean como la mejor táctica y estrategia, que como Médicos Clínicos, podemos adoptar para
atenuar el grave impacto de nuestro ominoso perfil de riesgo cardiovascular. Estas iniciativas son la
justificación de este capítulo.
Bambs C, Kip KE, Dinga A, Mulukutla SR, Aiyer AN, Reis SE. Low Prevalence of “Ideal
Cardiovascular Health” in a Community-Based Population. The Heart Strategies Concentrating on Risk
Evaluation -Heart SCORE- Study. Circulation 2011; 123:850:857. Yancy CW. Is Ideal Cardiovascular
Health Attainable?. Editorial. Circulation 2011; 123:835-837. Shay CH,Ning H, Allen NB, Carnethon
MR, Chiuve SE, Greenlund KJ et al. Status of Cardiovascular Health in US Adults. Prevalence Estimates
from the NHANES 2003-2008. Circulation 2012; 125:45-56. Ford ES, Greenlund KJ, Hong Y. Ideal
Cardiovascular Health and Mortality from All Causes and Diseases of the Circulatory System among
Adults in the United States. Circulation 2012 online January 30.
ERRNVPHGLFRVRUJ 89
Cardio-Lipidología
Factores de riesgo, biomarcadores y bioimágenes

En ausencia de un perfil ideal de salud cardiovascular en el 99% de los individuos adultos, la
ERCV es una tarea obligada para cualquier Médico Clínico. Antes de presentar los métodos para cumplir
con dicha tarea, es importante revisar los conceptos vigentes sobre los factores de riesgo cardiovascular,
biomarcadores, bioimágenes y el valor predictor de enfermedad cardiovascular de todos ellos.
Factores de riesgo cardiovascular -FRCV-. Se considera a la hipercolesterolemia, la
hipertensión arterial y la hiperglucemia -Hx3- como la triada de los principales factores de riesgo para el
desarrollo de enfermedad arterial aterosclerosa, siendo la hipercolesterolemia-LDL el eje etiopatogénico y
las otras dos moduladores sinérgicos -ver capítulo 3-. La activación y disfunción endotelio-vascular, pueden
ser documentadas por la positividad de los biomarcadores de inflamación y/o disfunción endotelial, reflejo
del “switch off-on” en el status endotelio-vascular, de uno de reposo hacia otro activado por los FRCV. La
evolución de daño funcional hacía daño endotelio-vascular estructural, caracteriza a las diferentes etapas de
la aterosclerosis. Esta enfermedad podría cursar subclínica durante toda la vida de un individuo, pero
también podría detectarse por métodos de imagen o bioimágenes antes de alcanzar el horizonte clínico, o
bien alcanzar este y dar alguna manifestación clínica aguda como un SICA por aterotrombosis, o crónica
como angor pectoris por estenosis arterial hemodinámicamente significativa.
Dado que la edad de un individuo es un indicador del tiempo de exposición a los FRCV con
una susceptibilidad modulada por la herencia, el género y el medio ambiente, resulta lógico que estas
últimas y el tabaquismo sean junto con la triada Hx3 los siete FRCV principales o clásicos. El algoritmo
Framingham y su versión Framingham General 2008 basado en los siete FRCV referidos, será analizado
con detalle en este capítulo.
D Ágostino RB, Vasan RS, Pencina MJ, Wolf PA, Cobain M, Massaro J, Kannel WB.
General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care. The Framingham Heart Study. Circulation
2008; 117:743-753.
Biomarcadores y bioimágenes. Se define a un biomarcador o bioimagen, como una
característica que es posible medir objetivamente y que representa un proceso fisiológico o patológico, o
bien la respuesta a una intervención terapéutica farmacológica o de otra índole. En la predicción del riesgo
cardiovascular, los biomarcadores y las bioimágenes son complemento, nunca sustituto de los FRCV
clásicos. El poder de discriminación 0.75 de los métodos de predicción que incluyen en un puntaje total la
suma del valor predictor de: edad, sexo, tabaquismo, cifras de colesterol, tensión arterial y glucosa, hasta hoy
90 ERRNVPHGLFRVRUJ
no ha sido mejorado por algún biomarcador o bioimagen aislados, ni por métodos multimarcador basados
en ellos. En el año 2009, el “US Preventive Services Task Force” y la “National Academy of Clinical
Biochemestry” concluyeron que la evidencia actual es insuficiente para sustentar que el balance
beneficio/riesgo de los nuevos biomarcadores-bioimágenes pueda justificar su empleo sobre el uso de los
métodos fundados en los FRCV clásicos. La indicación actual de los biomarcadores y/o bioimágenes en la
ERCV será tratada en este capítulo, con énfasis en su utilización para la ERCV en el individuo asintomático,
basada en la última guía publicada por la AHA en conjunto con la ACCF en el 2010 para la valoración del
riesgo cardiovascular en el individuo asintomático.
U.S. Preventive Services Task Force. Recommendation Statement. Using
Nontraditional Risk Factors in Coronary Heart Disease Risk Assessment. Ann Intern Med 2009; 151:474-
482. National Academy of Clinical Biochemistry. Emerging Biomarkers for Primary Prevention of
Cardiovascular Disease and Stroke. Washington, DC. National Academy of Clinical Biochemistry; 2009.
Greenland P, Alpert JS, Beller GA, Benjamin EJ, Budoff MJ, Fallad Z et al. 2010 ACCF/AHA
Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults: Executive Summary. A report
of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines. Circulation 2010; 122:2748-2764.
Valor predictivo de FRCV, biomarcadores y bioimágenes. La estadística médica actual
aplicada a la predicción del riesgo cardiovascular tiene una alta exigencia para la validación de un nuevo
biomarcador, bioimagen o método -algoritmo- para la predicción de enfermedad cardiovascular. Dado que
métodos como Framingham, iniciado en 1961 por William Kannel, validado y perfeccionado a los largo de
50 años y tres generaciones, son hasta hoy la “regla de oro” en la predicción del riesgo de enfermedades
cardiovasculares, los nuevos biomarcadores, bioimágenes y/o métodos de predicción tienen que demostrar
superioridad o al menos optimización sobre el perfil predictor de los primeros. Para cumplir lo anterior los
biomarcadores y/o métodos candidatos deben reunir los siguientes requisitos: prueba de concepto;
validación prospectiva; valor incremental basado en su poder de discriminación, calibración y
reclasificación sobre el método a comparar -en la mayoría de los estudios, el método de Framingham-;
utilidad clínico-terapéutica y balance costo/eficiencia.
De las características previas, aquellas que definen el valor incremental: discriminación,
calibración y reclasificación son las más importantes. La discriminación se refiere a la capacidad de
ERRNVPHGLFRVRUJ 91
Cardio-Lipidología
un biomarcador-bioimagen-algoritmo para predecir dentro de una población con niveles de riesgo

diferentes, quienes desarrollaran una enfermedad cardiovascular -sensibilidad- y quienes no lo harán
-especificidad-. Un valor de 1.0 en el modelo estadístico C, corresponde a una prueba con una
discriminación perfecta o de 100%; un valor de 0.5 corresponde a una prueba con una discriminación
equivalente a un “volado” es decir 50%. El método de Framingham basado en los siete FRCV clásicos
posee un valor de discriminación promedio de 0.75, es decir discrimina correctamente en un 75% de las
ocasiones quien, en una población con diferentes niveles de riesgo, cursará con la enfermedad y quién no.
Por lo tanto un nuevo biomarcador-bioimagen-algoritmo de predicción, al menos debe tener una
discriminación de 0.75 o bien incrementar significativamente ->0.05-, la discriminación del método de
referencia. La calibración se refiere a la capacidad de un biomarcador-bioimagen-algoritmo para
comprobar que el número de casos observados de una enfermedad en una población con diferentes niveles
de riesgo, es igual al número de casos pronosticados. Una calibración es adecuada cuando el valor de la P en
el modelo estadístico de Hosmer-Lomeshow es >0.05; este valor implica que no existe una diferencia
Características requeridas para la adopción de un nuevo Biomarcador

Característica Concepto
1.- Prueba de concepto Correlaci ón etio, fisio y anatomopatol
Correlación anatomopatológica
ógica
2.- Validacióón
n prospectiva
prospectiva Correlaci ón entre
Correlación entre elel biomarcador
biomarcadory ylos
loseventos
eventosclínicos
cl ínicos
3.- Valor incremental Capacidad de incrementar el valor predictor
predictor
a) Discriminación
Discriminaci ón Predecir casos verdaderos positivos y verdaderos negativos
b) Calibración
Calibraci ón negativos
Predecir casos a observar
Biomarcadores. Validación clínica
c) Reclasificación
Reclasificaci ón Mover con certeza casos de un nivel de riesgo a otro En esta tabla se enumeran las 5 características
básicas propuestas por Hlatky que debe reunir un
4.- Utilidad clínico-terapéutica
cl ínico-terapéutica La aplicación
aplicaci ón impacta
impacta en
en lala incidencia
incidencia de
de eventos
eventos clínicos
cl ínicos nuevo biomarcador para ser considerado en la
5.- Balance costo/eficiencia Balance favorable incluyendo los costos derivados clínica; la mayoria de los nuevos biomarcadores
sólo reúnen las 2 primeras
92 ERRNVPHGLFRVRUJ
significativa entre los casos de la enfermedad pronosticados y los casos observados. Un modelo de
predicción puede ser recalibrado para una población diferente a la que le dio origen; para ello es necesario
conocer la prevalencia de los FRCV y de enfermedad cardiovascular en la población índice. La
reclasificación se refiere a la capacidad de un biomarcador-bioimagen-algoritmo para mover a un individuo
o una población de un nivel de riesgo dado hacia otro nivel; la reclasificación puede ser hacia arriba o hacia
abajo, es decir hacia niveles de riesgo superior o inferior. Puesto que es importante comprobar que el caso
reclasificado efectivamente tuvo el comportamiento del nivel de riesgo reclasificado, Michael Pencina ha
propuesto el empleo del Indice de Reclasificación Neta o NRI, el cual indica el valor de los casos bien
reclasificados menos los casos mal reclasificados; en este sentido un valor de 0 equivale a una reclasificación
mala, en la cual el número de casos bien reclasificados es igual al número de casos mal reclasificados. A
mayor numerador sobre denominador el NRI será mejor, un valor mínimo aceptable es de 10.
De esta forma un nuevo biomarcador, bioimagen o algoritmo de predicción de enfermedad
cardiovascular debe tener con la enfermedad en cuestión: asociación etiopatogénica -prueba de concepto-;
asociación epidemiológica -validación prospectiva-; valor incremental basado en su poder de
discriminación, calibración y reclasificación e idealmente demostración de modificar favorablemente el
curso clínico-terapéutico así como el balance costo/eficiencia en el diagnóstico y/o tratamiento de la
enfermedad.
Hlatky MA, Greenland P, Arnett DK, Ballantyne CM, Criqui MH, Elkind MSV et al.
Criteria for Evaluation of Novel Markers of Cardiovascular Risk. A Scientific Statement from the
American Heart Association. Circulation 2009; 119:2408-2419. Lloyd-Jones DM. Cardiovascular Risk
Prediction. Basic Concepts, Current Status and Future Directions. Circulation 2010; 121:1768-1777. de
Lemos JA, Rohatgi A. Separating the Contenders from the Pretenders. Competitive High-Throughput
Biomarker Screening in Large Population-Based Studies. Editorial. Circulation 2010; 121:2381-2383.
Cooney MT, Dudina A, DÁgostino R, Graham IM. Cardiovascular Risk-Estimation Systems in
Primary Prevention. Do they differ?. Do they make a difference?. Can we see the future?. Circulation 2010;
122:300-310. Wang TJ. Assessing the Role of Circulating, Genetic, and Imaging Biomarkers in
Cardiovascular Risk Prediction. Circulation 2011; 123:551-565. Pletcher MJ, Pignone M. Evaluating the
Clinical Utility of a Biomarker. A Review of Methods for Estimating Health Impact. Circulation 2011;
123:1116-1124.
ERRNVPHGLFRVRUJ 93
Cardio-Lipidología
Estratificación básica de riesgo cardiovascular

La elaboración de sistemas para predecir eventos cardiovasculares, como el de Framingham
nacido en 1961 y basado en la incorporación y ponderación del valor predictivo de variables inmutables
como edad, género y otras mutables susceptibles de tratamiento como hipercolesterolemia, hipertensión
arterial, hiperglucemia -Hx3- y tabaquismo, nos han dado el potencial de calcular el riesgo cardiovascular
“per se”, tratar a los factores que lo determinan y disminuir la probabilidad estadística de un evento
cardiovascular fatal y/o invalidante.
Kannel WB, Dawber TR, Kagan A, Revotskie N, Stokes JI. Factors of Risk in the
Development of Coronary Heart Disease -Six Year Follow-Up Experience-: the Framingham Study. Ann
Intern Med 1961; 55:33-50. DÁgostino RB, Grundy S, Sullivan LM, Wilson P. Validation of the
Framingham Coronary Heart Disease Prediction Scores: Results of a Multiple Ethnic Group
Investigation. JAMA 2001; 286:180-187. D Ágostino RB, Vasan RS, Pencina MJ, Wolf PA, Cobain M,
Massaro J, Kannel WB. General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care. The Framingham
Heart Study. Circulation 2008; 117:743-753.
Antes de revisar los diferentes métodos de Estratificación básica del Riesgo Cardiovascular
-EbRCV-, es importante resaltar que en un escenario como el consultorio médico, se han de tener en cuenta
las siguientes premisas.
Premisa 1.- Independientemente de su condición clínica y/o motivo de consulta médica, la
primera posibilidad de enfermedad y/o muerte en cualquier individuo adulto es la secundaria a patología
cardiovascular. Por ejemplo, en México en el año 2009 murieron 189, 000 mexicanos, 1 cada 180 segundos
por diabetes mellitus y/o enfermedad cardiovascular. Muchas de esas muertes pudieron haberse prevenido
si el riesgo cardiovascular se hubiera evaluado y tratado 10, 20 o probablemente 30 años antes de
convertirse en una enfermedad cardiovascular.
Premisa 2.- El individuo con una enfermedad cardiovascular conocida y/o síntomas o signos
cardiovasculares, es un sujeto de riesgo alto con una probabilidad estadística superior al 2% anual de un
nuevo evento y/o muerte cardiovascular. En este escenario más allá de estratificar, importa tratar
intensamente todos los FRCV modificables y la enfermedad cardiovascular “per se” de acuerdo a las guías
terapéuticas vigentes.
Premisa 3.- El individuo 20 años de edad, hombre o mujer, sin conocimiento de una
enfermedad cardiovascular, asintomático y/o asignológico cardiovascular es el prototipo en quien la
94 ERRNVPHGLFRVRUJ
Método ATP III y Framingham 2008
Framingham 2008
ATP-III
Riesgo 10 años Riesgo 10 años
<10% Riesgo 10 años >
=20%, DM y/o ECV
10% - <20%
Algoritmo ATP III-Framingham 2008
En este algoritmo se conjuntan las nuevas Riesgo 10 años
propuestas de cálculo de riesgo a largo plazo en los Riesgo a largo plazo Biomarcador >>20%
20%
individuos de riesgo bajo a 10 años y la
reclasificación basada en biomarcadores y/o Bioimágen
Bioimagen
bioimágenes en los individuos de riesgo intermedio
a 10 años
Reclasificación Reclasificación
EbRCV tiene su mayor importancia e impacto. En México el 50% de la población adulta está incluida entre
los 20 y 35 años de edad. En este tipo de individuos, una vez calculado el riesgo cardiovascular, surgen varias
opciones de acuerdo al nivel de riesgo cardiovascular estimado.
a) El riesgo cardiovascular es bajo o 1% anual. Generalmente no se requiere ningún otro
estudio, una evaluación anual y un estilo sano de vida son suficientes. Michael Pencina propone en este
subgrupo de individuos, realizar el cálculo del riesgo a 30 años -ver adelante-.
b) El riesgo cardiovascular es intermedio o de 1-<2% anual. En este subgrupo, la realización de
biomarcadores como la PCR y/o bioimágenes como el ICC, nos permitirá reclasificar hacia el riesgo alto
“reclasificación hacia arriba” en promedio a 15-20% de individuos con la denominada estratificación
avanzada del riesgo cardiovascular -EaRCV- basada en el empleo de biomarcadores y/o bioimágenes
complementarias a la EbRCV -ver adelante-.
c) El riesgo cardiovascular es alto o 2.0% anual. No se requiere ningún otro estudio como
biomarcadores y/o bioimágenes, el foco se dirigirá al tratamiento óptimo de los FRCV. En el tratamiento de
los FRCV se dará prioridad a aquellos factores con asociación causal, evidencia de beneficio terapéutico y
relación beneficio/costo positiva: tabaquismo, hipercolesterolemia, hipertensión arterial e hiperglucemia.
ERRNVPHGLFRVRUJ 95
Cardio-Lipidología
Cálculo del riesgo a mediano plazo -10 años-

Framingham Clásico. Sin negar la relevancia de diversos algoritmos para el cálculo del riesgo
cardiovascular, entre ellos el PROCAM, la guía Británica-Neo Zelanda, los del Reino Unido, QRISK y
ASSIGN y el SCORE ampliamente validado en Europa y recomendado por las Guías ESC-EAS para la
ERCV, el método Framingham en sus diferentes versiones, incluyendo la más reciente del 2008, integra la
cohorte con mayor seguimiento, validación, “tecnología” estadística y calibración para la etnia hispana, por
ello se ha seleccionado para su revisión y ejemplificación en este libro y es sugerido por el autor para su
aplicación en el consultorio.
Basado en modelos estadísticos de regresión multivariable, los investigadores del proyecto
Framingham, originalmente seleccionaron entre más de dos centenas, a las variables que tenían una mayor
asociación positiva con la incidencia de un primer evento cardiovascular coronario: angor pectoris, infarto
miocárdico y/o muerte cardiovascular. Las variables seleccionadas por su “peso predictor” fueron género y
edad como variables inmutables o no susceptibles de tratamiento, y como variables mutables, por ende
susceptibles de tratamiento: colesterol total, colesterol-HDL, tensión arterial sistólica, diabetes mellitus y
tabaquismo. Este esquema de predicción de un primer evento clínico cardiovascular, en individuos sin
evidencia de enfermedad cardiovascular clínica, es susceptible de calibración de acuerdo a la prevalencia de
factores de riesgo y enfermedad cardiovascular en una población dada.
Algunos aspectos son importantes para entender la trascendencia de un sistema de predicción
de eventos cardiovasculares como el de Framingham.
a) Este sistema predice un evento cardiovascular, no la magnitud de la aterosclerosis. La
predicción de aterosclerosis es denominada predicción diagnóstica y debe diferenciarse de la predicción de
eventos cardiovasculares “Aterosclerosis vemos, eventos no sabemos”.
b) El nivel de riesgo cardiovascular, indica la magnitud necesaria de la intervención sobre los
FRCV con el fin de evitar un evento cardiovascular clínico. En su esencia la ERCV está enfocada al
tratamiento óptimo de los FRCV, no a la indicación de estudios intervencionistas.
c) El tratamiento y la optimización y/o erradicación de las variables mutables como: colesterol
total y/o colesterol-LDL, colesterol-HDL, tensión arterial, glucemia y tabaco, es hasta hoy nuestra mejor
estrategia para reducir la carga global de enfermedad cardiovascular y brindar una vida más larga y de mayor
calidad a los individuos.
Dawber TR, Kannel WB. The Framingham Study. An Epidemiological Approach to
96 ERRNVPHGLFRVRUJ
Coronary Heart Disease. Circulation 1966; 34:553-555. Mark DB. Screening Tests. In Atlas of
Cardiovascular Risk Factors; pp 39-55. Editors Gaziano JM, Braunwald E. Editoria. Current Medicine LLC
2006. Anderson KM, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB. An Updated Coronary Risk Profile: A
Statement for Health Professionals. Circulation 1991; 83:356-362. Greenland P, Smith SC, Grundy SM.
Improving Coronary Heart Disease Risk Assessment in Asymptomatic People: Role of Traditional Risk
Factors and Noninvasive Cardiovascular Tests. Circulation 2001; 104:1863-1867. Wilson PW,
DÁgostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kanel WB. Prediction of Coronary Heart
Disease Using Risk Factor Categories. Circulation 1998; 97:1837-1847. Morales-Villegas E.
Estratificación del Riesgo Cardiovascular. No todos tenemos el mismo riesgo, estratificar es la clave. En
Endocardiocrinología 1ª Edición 2005. Capítulo 7. Editor Enrique Morales-Villegas. Editorial. Rupestre.
Framingham General 2008. Ralph D´ Agostino a la cabeza del equipo Framingham, publicó
en febrero del 2008, el método llamado Framingham General. Este método está validado en hombres y
mujeres entre 30 y 75 años de edad, sin evidencia de enfermedad cardiovascular clínica y utiliza las mismas
siete variables del Framingham Clásico. Las ventajas de la versión 2008 sobre la 1998 son las siguientes.
1.-A diferencia de la versión Framingham 1998, la cual permite predecir sólo eventos
coronarios, este método permite calcular el riesgo general de eventos cardiovasculares, incluyendo:
arteriales coronarios, arteriales carotideo-vertebrales, arteriales periféricos e insuficiencia cardiaca. Sin
duda este es un avance, ya que un Médico Clínico y su consultante desean saber el riesgo de cualquier evento
cardiovascular mayor, no sólo el riesgo de un evento coronario.
2.-En conjunto con el cálculo del nivel de riesgo absoluto, también es posible calcular la edad
cardiovascular de un individuo. El concepto de edad cardiovascular tiene gran implicación en la
sensibilización del consultante ante su nivel de riesgo cardiovascular. En otras palabras, comentarle a una
mujer de 60 años de edad que su riesgo cardiovascular a 10 años es de 10% o 1% por año, puede ser
subjetivo y poco intuitivo. Por el contrario decirle que la edad calculada de su sistema cardiovascular es de 75
años, cuando su edad cronológica es 15 años menor, es más objetivo, tiene un mayor impacto emocional, y
por lo tanto será más sencillo para el Médico Clínico inducir cambios conductuales favorables, incluyendo
la adherencia al tratamiento.
3.-Es factible calcular el riesgo cardiovascular general sin parámetros de laboratorio,
sustituyendo colesterol-total y el colesterol-HDL por el IMC. Esta última aproximación en el cálculo del
ERRNVPHGLFRVRUJ 97
Cardio-Lipidología
riesgo cardiovascular no se recomienda de rutina, sin embargo puede ser útil en algunos escenarios médicos
que no cuentan con un laboratorio clínico.
D Ágostino RB, Vasan RS, Pencina MJ, Wolf PA, Cobain M, Massaro J, Kannel WB.
General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care. The Framingham Heart Study. Circulation
2008; 117:743-753.
El ABC para la aplicación del Framingham. Tanto para la aplicación del Framingham
Clásico como la versión 2008, el autor propone el siguiente A B C ejemplificado en este capítulo con un
caso clínico de un hombre fumador de 61 años de edad.
Análisis. Consiste en adquirir la información de los siete FRCV.
Balance. Una vez adquirida la información de los siete FRCV, se otorga un puntaje a cada uno
de ellos de acuerdo a la tabla de puntuación para el género correspondiente.
Cálculo. En función de la puntuación de cada FRCV, se procede al cálculo de la puntuación
total y con ella es posible obtener el riesgo cardiovascular general absoluto a 10 años, así como la edad
cardiovascular. El primero nos sirve de guía para establecer las metas terapéuticas para LDL, colesterol no-
HDL y tensión arterial e incluso para sustentar la prescripción profiláctica de Aspirina. El HDL no tiene
metas terapéuticas en base a la ERCV, sin embargo en bases epidemiológicas y observacionales, existen
niveles deseables y como ya se comentó el cálculo de la edad cardiovascular es un concepto intuitivo que
favorece la comunicación entre el Médico Clínico y su consultante.
Mark DB. Screening Tests. In Atlas of Cardiovascular Risk Factors; pp 39-55. Editors
Gaziano JM, Braunwald E. Editorial Current Medicine LLC 2006. Morales-Villegas E. Estratificación del
Riesgo Cardiovascular. Del síntoma al genoma. En Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas. 1ª
Edición 2010-11. Capítulo 4. Editor Enrique Morales-Villegas. Editorial Atheros.
98 ERRNVPHGLFRVRUJ
Framingham General 2008. Tabla para género femenino

Puntos Edad HDL Colesterol TAS noTx TAS Tx Tabaco DM
-03 <120
-02 60+
-01 50-59 <120
00 30-34 45-49 <160 120-129 No No
01 35-44 160-199 130-139

02 35-39 <35 140-149 120-129
03 200-239 130-139 Si
04 40-44 240-279 150-159 Si
05 45-49 280+ 160+ 140-149
06 150-159
07 50-54 160+
08 55-59
09 60-64
10 65-69
11 70-74
Framingham 2008
Tabla Framingham 2008 para mujeres. Puntuación 12 75+
para cada factor de riesgo cardiovascular
ERRNVPHGLFRVRUJ 99
Cardio-Lipidología
Framingham General 2008. Riesgo Absoluto y Edad Vascular

Puntos Grupo riesgo Puntos Edad vascular
-02-
-02 -01
-01 1.0
-01 -30
00 1.2 01 31
01 1.5
02 34
02 1.7
03 2.0 03 36
04 2.4
04 39
05 2.8
06 3.3 05 42
07 3.9
06 45
08 4.5
09 5.3 07 48
10 6.3
08 51
11 7.3
12 8.6 09 55
13 10.0
10 59
14 11.7
15 13.7 11 64
16 15.9
12 68
17 18.5
18 21.5 13 73 Framingham 2008
Tablas Framingham 2008 para mujeres. A la
19 24.8 14 79 izquierda la tabla para el cálculo del riesgo absoluto
20 28.5 a 10 años y sus categorías de riesgo bajo -verde-,
15+ 80+ intermedio -ambar- y alto -rojo-. A la derecha la
21+ 30+
tabla para el cálculo de la edad vascular
100 ERRNVPHGLFRVRUJ
Framingham General 2008. Tabla para género masculino

Puntos Edad HDL Colesterol TAS noTx TAS Tx Tabaco DM
-02 60+ <120
-01 50-59
00 30-34 45-49 <160 120-129 <120 No No
01 35-44 160-199 130-139
02 35-39 <35 200-239 140-159 120-129
03 240-
240-279 160+ 130-139 Si
04 280+ 140-159 Si
05 40-44 160+
06 45-49
07
08 50-54
09
10 55-59
11 60-64
12 65-69
13
14 70-74
Framingham 2008
Tabla Framingham 2008 para hombres. Puntuación 15 75+
para cada factor de riesgo cardiovascular
ERRNVPHGLFRVRUJ 101
Cardio-Lipidología
Framingham General 2008. Riesgo Absoluto y Edad Vascular

Puntos Grupo riesgo Puntos Edad vascular
-03-
-03 -01
-00 -30
-02 1.1
-01 1.4
00 30
00 1.6 01 32
01 1.9 02 34
02 2.3
03 36
03 2.8
04 3.3
04 38
05 3.9 05 40
06 4.7 06 42
07 5.6
07 45
08 6.7
09 7.9
08 48
10 9.4 09 51
11 11.2 10 54
12 13.2
11 57
13 15.6
14 18.4
12 60
15 21.6 13 64
16 25.3 14 68
17 29.4
Framingham 2008
15 72 Tablas Framingham 2008 para hombres. A la
18+ 30+ izquierda la tabla para el cálculo del riesgo absoluto
16 76 a 10 años y sus categorías de riesgo bajo -verde-,
17+ 80+ intermedio -ambar- y alto -rojo-. A la derecha la
tabla para el cálculo de la edad vascular
102 ERRNVPHGLFRVRUJ
Ejemplo clínico. Análisis

Factor de riesgo A: Análisis
Sexo-Edad Hombre-61 años
Colesterol 180 mg/dl
HDL 47 mg/dl
TAS sin Tx. 124 mmHg
TAS con Tx. ---
Tabaquismo Si
Framingham 2008 ejemplo
Se presentan los valores requeridos de los factores Diabetes Mellitus No
de riesgo cardiovascular para aplicar el algoritmo de Puntuación total
Framingham 2008 en un hombre de 61 años de Riesgo estimado
edad. Este paso A constituye el Análisis de los
valores Edad vascular
Ejemplo clínico. Balance

Factor de riesgo A: Análisis B: Balance
Sexo-Edad Hombre-61 años 11 puntos
Colesterol 180 mg/dl 01 punto
HDL 47 mg/dl 00 puntos
TAS sin Tx. 124 mmHg 00 puntos
TAS con Tx. --- ---
Tabaquismo Si 04 puntos
Se presentan los valores en puntos para cada factor Diabetes Mellitus No 00 puntos
de riesgo cardiovascular analizado de acuerdo al Puntuación total
algoritmo de Framingham 2008 en un hombre de Riesgo estimado
61 años de edad. Este paso B constituye el Balance
de los valores Edad vascular
ERRNVPHGLFRVRUJ 103
Cardio-Lipidología
Ejemplo clínico. Cálculo

Factor de riesgo A: Análisis B: Balance C: Cálculo
TAS sin Tx. 124 mmHg 00 puntos
TAS con Tx. --- ---
Tabaquismo Si 04 puntos
Se presentan los valores de la puntuación total, el
Diabetes Mellitus No 00 puntos riesgo absoluto estimado a 10 años y la edad
Puntuación total 16 puntos vascular de acuerdo a los pasos A y B del algoritmo
Riesgo estimado 25.3% a 10 años de Framingham 2008 en un hombre de 61 años de
edad. Este paso C constituye el Cálculo de las
Edad vascular 76 años resultantes de los valores
Ejemplo clínico. Cálculo modificado sin tabaquismo

Factor de riesgo A: Análisis B: Balance C: Cálculo
TAS sin Tx. 124 mmHg 00 puntos Framingham 2008 ejemplo
TAS con Tx. --- --- Se presentan los valores de la puntuación total, el
Tabaquismo No 00 puntos riesgo absoluto estimado a 10 años y la edad
vascular de acuerdo a los pasos A y B del algoritmo
Diabetes Mellitus No 00 puntos de Framingham 2008 en un hombre de 61 años de
Puntuación total 12 puntos edad después de haber eliminado el tabaquismo.
Riesgo estimado 13.2% a 10 años En este paso C se puede apreciar la modificación
favorable tanto en el riesgo estimado a 10 años
Edad vascular 60 años
como en la edad vascular
104 ERRNVPHGLFRVRUJ
Cálculo del riesgo a largo plazo

Partiendo del concepto de Namby y Ballantyne de que “10 años no es una vida” y que
especialmente en hombres menores de 50 años o mujeres menores de 60 años de edad, el riesgo
cardiovascular calculado a 10 años frecuentemente luce bajo o insignificante, se han propuesto dos nuevas
visiones para minimizar esta situación de “miopía” en la ERCV.
Nambi V, Ballantyne CM. Risky Business. Ten years is not a life. Editorial. Circulation
2009; 119:362-364.
Cálculo del riesgo a los 50 años de edad. Esta propuesta fue publicada originalmente en el
2006 por Donald Lloyd-Jones y Colaboradores y es denominada cálculo de riesgo cardiovascular “de por
vida”. Lloyd-Jones consideró cuatro factores de riesgo cardiovascular clásicos: tensión arterial sistólica,
tensión arterial diastólica, colesterol total y tabaquismo; no incluyó a la diabetes mellitus por considerarse
un factor de riesgo a plazo intermedio. Para el diseño de este método se evaluaron individuos que a los 50
años de edad permanecían sin evidencia de enfermedad cardiovascular clínica. En ellos, el perfil de riesgo
cardiovascular estimado a los 50 años, fue correlacionado con la probabilidad de sobrevivir libre de eventos
cardiovasculares hasta los 95 años. De acuerdo a este método, el perfil de riesgo se divide en 5 estratos
mutuamente excluyentes:
1.-Perfil con las cuatro variables en nivel ideal. Tensión arterial sistólica <120mmHg sin
tratamiento, diastólica<80mmHg sin tratamiento, colesterol total <180mg/dl sin tratamiento, no fumador
y sin diabetes mellitus.
2.-Perfil con una o más variables subóptimas. Tensión arterial sistólica 120-139mmHg sin
tratamiento, diastólica 80-89mmHg sin tratamiento, colesterol total 180-199mg/dl sin tratamiento, no
fumador y sin diabetes mellitus.
3.-Perfil con una o más variables altas. Tensión arterial sistólica 140-159mmHg sin tratamiento,
diastólica 90-99mmHg sin tratamiento, colesterol total 200-239mg/dl sin tratamiento, no fumador y sin
diabetes mellitus.
4.-Perfil con un FRCV presente. Tensión arterial sistólica 160mmHg virgen o tratada
independientemente de la cifra, diastólica 100mmHg virgen o tratada independientemente de la cifra,
colesterol total 240mg/dl virgen a tratamiento o tratado independientemente de la cifra, tabaquismo y/o
diabetes mellitus.
5.-Perfil con dos o más FRCV presentes.
ERRNVPHGLFRVRUJ 105
Cardio-Lipidología
Lloyd-Jones DM, Leip EP, Larson MG, DÁgostino RB, Beiser A, Wilson PWF et al.
Prediction of Lifetime Risk for Cardiovascular Disease by Risk Factor Burden at 50 Years of Age.
Circulation 2006; 113:791-798.
Basado en este método a finales de enero del 2012 fueron publicados los resultados del
Proyecto Global de Riesgo Cardiovascular “de por vida”. En este proyecto meta-analítico se incluyeron 18
estudios con 257,384 individuos hombres y mujeres, blancos y negros evaluados por decenios entre los 45 y
los 75 años de edad. Los resultados principales de este estudio son los siguientes.
a) De la población analizada, sólo 5% tuvo el perfil ideal -grupo 1- y dos terceras partes
tuvieron perfiles con 1 o más FRCV -grupos 4 y 5-. Existió incremento en la prevalencia de DM e HTA y
reducción de tabaquismo, sin cambio en el nivel de colesterol, en relación directa a la edad. Sin embargo en
igualdad de variables, el impacto de los FRCV es similar independientemente de la edad. En otras palabras,
tener un perfil ideal a los 45 años o a los 75 años de edad implica un mejor pronóstico que tener un perfil con
variables subóptimas, altas o 1 o más FRCV. En generaciones nacidas más recientemente, existe una
tendencia a menor número de variables subóptimas, altas y/o FRCV relacionados con tabaquismo, lípidos
e HTA y mayor número de DM.
b) Los FRCV clásicos conservan su efecto de riesgo cardiovascular en forma directamente
proporcional al número de FRCV y al tiempo de exposición a ellos. Por ejemplo, un hombre de 55 años de
Clasificación de las variables según Lloyd-Jones
Variable Óptima Subóptima Alta FRCV

1.- T.A.S. mmHg <120 120-139 140-159 > 160 o Tx
2.- T.A.D. mmHg <080 080-089 090-099 > 100 o Tx
Riesgo de “por vida”
3.- C.T. mg/dl <180 180-199 200-239 > 240 o Tx En esta tabla se muestran las 5 variables propuestas
por Lloyd-Jones para estratificar el riesgo
4.- Tabaquismo Negativo Negativo Negativo Positivo cardiovascular de “por vida”. Se muestran los
valores para clasificar las variables como óptima,
5.- D.M. Negativo Negativo Negativo Positivo subóptima, alta o como FRCV
106 ERRNVPHGLFRVRUJ
edad con un perfil óptimo tendría un riesgo de muerte cardiovascular a los 80 años de edad de 4.7%,
comparado con un riesgo de 29.6% si el perfil fuera de 2 o más FRCV; de muerte cardiovascular o infarto
miocárdico no fatal de 3.6% vs 37.5% y de enfermedad vascular cerebral fatal o no fatal de 2.3% vs 8.3%; en
una mujer de 55 años de edad los riesgos de los eventos referidos serían de 6.4% vs 20.5%; 1% vs 18.3% y
5.3% vs 10.7%.
c) El porcentaje de variables subóptimas, altas y/o de FRCV es mayor en individuos negros
que en blancos. Sin embargo en igualdad de variables, el impacto de los FRCV es similar en individuos
negros que en blancos.
Berry JD, Dyer A, Cai X, Garside DB, Ning H et al. Lifetime Risk of Cardiovascular
Disease. N Engl J Med 2012; 366:321-329.
Riesgo de Eventos Cardiovasculares Totales asociados a Aterosclerosis

Modelo « Life Time Risk Pooling Proyect » para hombre y mujer
Hombres Todas >1 >1 1 >2
Óptimas Subóptima Alta FRCV FRCV
45 hacia 80 años 1.4 31.2 39.6 39.6 49.5
55 hacia 80 años 14.6 19.7 33.9 32.2 46.8
65 hacia 90 años 29.5 29.4 38.2 37.2 49.5
75 hacia 90 años 17.5 22.8 28.9 36.1 38.5
Mujeres Todas >1 >1 1 >2

Riesgo de “por vida” Óptimas Subóptima Alta FRCV FRCV
En esta tabla se muestran para hombres y mujeres 45 hacia 80 años 4.1 12.2 15.6 20.2 30.7
los riesgos cardiovasculares de 45 y 55 hacia 85
años y de 65 y 75 hacia 90 años en relación a la
55 hacia 80 años 10.1 13.3 15.3 16.7 29.2
clasificación de las variables propuestas por Lloyd- 65 hacia 90 años 12.4 25 29.3 31.9 38.7
Jones y evaluadas 257,384 individuos del Proyecto
Global de Riesgo Cardiovascular de “por vida” 75 hacia 90 años 12.4 19.9 21.8 29.4 36.3
ERRNVPHGLFRVRUJ 107
Cardio-Lipidología
El mensaje de estos estudios es simple, el nivel de riesgo cardiovascular con que se llega a los 45
o 55 años de edad implicará un premio o un costo a pagar en el mediano y largo plazo. Por lo tanto, el cálculo
de riesgo “de por vida”, permite plantear a cualquier individuo de 20 años de edad la necesidad de la
prevención, detección y/o tratamiento de las variables de riesgo cardiovascular lo más precoz posible,
mucho antes de los 45 o 55 años de edad, con el objetivo de llegar a dicha edad con una buena perspectiva
cardiovascular para la edad adulta avanzada y en la vejez.
Cálculo del riesgo a 30 años. Michael Pencina como primer autor, publicó en el 2009 el
método para el cálculo del riesgo cardiovascular a 30 años. El sentido de esta visión, también está enfocado
a predecir el riesgo cardiovascular a largo plazo. La población estudiada fueron individuos entre 20 y 59
años de edad sin historia de enfermedad cardiovascular clínica. Las variables analizadas fueron las clásicas
de Framingham: edad, sexo, tensión arterial sistólica virgen a tratamiento o en tratamiento, colesterol total,
colesterol-HDL, diabetes mellitus y tabaquismo; también se incluyó el índice de masa corporal como un
marcador de adiposidad. Las conclusiones más importantes de esta publicación son las siguientes:
a) A mayor número de FRCV, mayor probabilidad de un evento cardiovascular en la
proyección de 10 años hacia 30 años.
b) A menor edad y mayor número de FRCV, mayor amplificación en la probabilidad de un
evento cardiovascular en la proyección de 10 años hacia 30 años; por ejemplo un individuo de 25 años de
edad con múltiples FRCV, tiene un riesgo cardiovascular calculado a 10 años de 5%, el cual daría una falsa
impresión de salud cardiovascular, sin embargo proyectado a 30 años, cuando tenga 55 años su riesgo será
de 40%, una amplificación del riesgo de 800% que elimina la falsa imagen de salud cardiovascular y sustenta
la relevancia de la estratificación y el control temprano de los FRCV. Es deseable que el cálculo del riesgo
cardiovascular y el tratamiento de los FRCV sea lo más temprano posible, en el “Statement” AHA-ACCF
publicado la última semana del 2010, se propuso que la estratificación y en su caso el tratamiento preventivo
inicien a partir de los 20 años de edad en hombres y mujeres.
c) El índice de masa corporal tiene valor únicamente como una variable integrada al resto de los
FRCV, como variable aislada, el IMC tiene un poder predictor pobre y es posible calcular el riesgo
cardiovascular en ausencia de parámetros de laboratorio, sin embargo al igual que lo planteó DÁgostino si
bien es factible, no es ideal.
Recientes reportes de los estudios ARIC, CARDYA y MESA, han mostrado que en individuos
108 ERRNVPHGLFRVRUJ
Modelo de Michael Pencina

0.9
0.8
% estimado de riesgo de ECV

0.7 Riesgo estimado a 10 años
Riesgo estimado a 30 años
0.6
Amplificación del riesgo de 10 a 30 años
0.5
0.4
0.3
Riesgo a 30 años 0.2
En esta tabla se muestra para un hombre de 45 0.1
años el cálculo de riesgo a 10 años- -barras verdes-
y a 30 años -barras rojas- de acuerdo a la ausencia o
0.0
presencia de dislipidemia, HTA, tabaquismo y DM. Dislipidemia No Si Si Si Si
Las barras negras representan la amplificación del Hipertensión No No Si Si Si
riesgo de 10 hacia 30 años, destacando la
importancia de calcular el riesgo en un horizonte Tabaquismo No No No Si Si
más allá de los 10 años Diabetes No No No No Si
<50 años de edad, la prevalencia de aterosclerosis subclínica fue significativamente mayor en individuos
con riesgo bajo a corto plazo y riesgo alto a largo plazo, comparado con individuos con riesgo bajo a corto y
largo plazo, en conjunto con los ya analizados reportes NHANES 1999-2002, 2003-2008 y el Proyecto
Conjunto del Riesgo Cardiovascular “de por vida”, está justificado incorporar el cálculo del riesgo
cardiovascular a largo plazo en individuos con riesgo bajo a 10 años.
Pencina MJ, DÁgostino RB, Larson MG, Massaro JM, Vasan RS. Predicting the 30-Year
Risk of Cardiovascular Disease. The Framingham Heart Study. Circulation 2009; 119:3078-3084. Berry
JD, Liu K, Folsom AR, Lewis CE, Carr JJ, Polak JF et al. Prevalence and Progression of Subclinical
Atherosclerosis in Younger Adults with Low Short-Term but High Lifetime Estimated Risk for
Cardiovascular Disease. The Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study -CARDYA Study-
and Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis -MESA Study-. Circulation 2009; 119:382-389.
ERRNVPHGLFRVRUJ 109
Cardio-Lipidología
Estratificación avanzada de riesgo cardiovascular

En diciembre del 2010 fue publicada la Guía Conjunta AHA-ACCF para la estratificación del
riesgo cardiovascular en el individuo asintomático y sin historia de enfermedad cardiovascular. Este
documento recopiló, analizó y sintetizó en forma de Guías la mejor bibliografía sobre biomarcadores y
bioimágenes en la estratificación del riesgo cardiovascular publicada hasta el año 2010, clasificando en la
forma convencional AHA-ACCF, el nivel de indicación como I, II y III y el tipo de evidencia como A, B y
C. En forma sencilla podríamos considerar que las indicaciones clase I son ampliamente recomendadas, las
indicaciones clase II son recomendadas a la luz del juicio clínico individualizado y las indicaciones clase III
NO son recomendadas. El nivel de evidencia A es aquel basado en bibliografía sólida, un nivel C en
bibliografía débil y un nivel B en bibliografía aceptable.
Greenland P, Alpert JS, Beller GA, Benjamin EJ, Budoff MJ, Fallad Z et al. 2010
ACCF/AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults: Executive
Summary. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association
Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2010; 122:2748-2764.
De esta Guía se desprende que la única recomendación con indicación clase I es la siguiente:
1.- Estratificación del riesgo cardiovascular con métodos como Framingham, SCORE,
PROCAM o Reynolds. Los autores recomiendan su realización en todo individuo, hombre o mujer de 20
años de edad o mayor. La integración de la historia de enfermedad cardiovascular precoz en familiares de
primer orden -padres e hijos- debe ser parte de este proceso.
A continuación revisaremos de acuerdo a la Guía referida, el tipo de indicación y el nivel de
evidencia de los 6 biomarcadores y las 10 bioimágenes con mayor evidencia:
Biomarcadores
1.- Lípidos, lipoproteínas y apoproteínas
a) La determinación de lípidos, lipoproteínas, apoproteínas más allá de colesterol total, HDL,
LDL y no-HDL y triglicéridos tiene indicación Clase III con nivel de evidencia C.
2.- Proteína C reactiva
a) La determinación de PCR en hombres de 50 años de edad o más, o en mujeres de 60 años de
edad o más con LDL <130mg/dl, sin terapia modificadora de lípidos, sin criterios de alto riesgo
cardiovascular -incluye DM- y sin causas no cardiovasculares para el incremento de PCR tiene indicación
Clase IIa con nivel de evidencia B. Su utilidad es la indicación potencial de estatinas en individuos que por
110 ERRNVPHGLFRVRUJ
EbRCV podrían no tenerla.

b) La determinación de PCR en hombres de menos de 50 años o en mujeres de menos de 60
años y riesgo intermedio en la EbRCV tiene indicación Clase IIb con nivel de evidencia B.
c) La determinación de PCR en individuos de alto riesgo tiene indicación Clase III con nivel de
evidencia B.
d) La determinación de PCR en hombres de menos de 50 años o en mujeres de menos de 60
años y riesgo bajo en la EbRCV tiene indicación Clase III con nivel de evidencia B.
3.- Microalbuminuria
a) La determinación de microalbuminuria en individuos con HTA y/o DM tiene indicación
Clase IIa con nivel de evidencia B.
b) La determinación de microalbuminuria en individuos sin HTA ni DM con riesgo
intermedio en la EbRCV tiene indicación Clase IIb con nivel de evidencia B.
4.- Hemoglobina Glicosilada -A1c-
a) La determinación de A1c en individuos sin DM tiene indicación Clase IIb con nivel de
evidencia C.
b) La determinación de A1c en individuos con DM tiene indicación Clase IIb con nivel de
evidencia B.
5.- Lipoproteína Fosfolipasa Asociada A2 -Lp-PLA2-
a) La determinación de Lp-PLA2 en individuos con riesgo intermedio en la EbRCV tiene
indicación Clase IIb con nivel de evidencia B.
6.- Péptido natriurético atrial -BNP-
a) La determinación de BNP tiene indicación Clase III con nivel de evidencia B.
7.- Genotipo
a) La determinación del genotipo tiene indicación Clase III con nivel de evidencia B.
En base a este análisis sobre la evidencia en biomarcadores se podría concluir que como
complemento a la EbRCV las opciones con mejor perfil son la PCR -inciso 2a y 2b- y la Microalbuminuria,
especialmente en individuos con HTA o DM- inciso 3a-, considerando que el individuo con DM, en
términos generales en EbRCV se considera de riesgo alto.
ERRNVPHGLFRVRUJ 111
Cardio-Lipidología
Biomarcadores. Utilidad en la clínica. ACCF-AHA 2010
Biomarcador Indicación Evidencia Observaciones

Estratificación básica II B 20 años
Hx familiar de ECV II B 20 años
PCR IIa B 50-60-LDL <130
PCR IIb B <50-60-RCV

<50-60- RCV 10%-<20%
10-
PCR III B RCV 20%-DM y/o ECV
PCR III B <50-60-RCV <10%
Microalbumina IIa B Con HTA y/o DM
Microalbumina IIb B Sin HTA ni DM
A1c IIb C Sin DM
A1c IIb B Con DM Biomarcadores en asintomáticos

En esta tabla se muestra la propuesta AHA-ACCF
Lp-PLA2 IIb B RCV 10%-<20% 2010 para el empleo de biomarcadores en la
estratificación del riesgo del individuo asintomático.
BNP III B No indicado
Nótese que sólo la estratificación básica y el
interrogatorio de ECV precoz tienen indicación
Genotipo III B No indicado
clase I
Bioimágenes
1.- ECG en reposo:
a) La realización de ECG de reposo en individuos con HTA y/o DM tiene indicación Clase IIa
con nivel de evidencia C.
b) La realización de ECG de reposo en individuos sin HTA ni DM tiene indicación Clase IIb
con nivel de evidencia C.
2.- ECG de esfuerzo
a) La realización de ECG de esfuerzo en individuos sedentarios de riesgo intermedio en la
112 ERRNVPHGLFRVRUJ
EbRCV para la evaluación de su capacidad física tiene indicación Clase IIb con nivel de evidencia B.
3.- Ecocardiograma trans-torácico en reposo
a) La realización de ecocardiograma para determinar HVI en individuos con HTA tiene
b) La realización de ecocardiograma para determinar HVI en individuos sin HTA tiene
indicación Clase III con nivel de evidencia C.
4.- Ecocardiograma trans-torácico de estrés
a) La realización de ecocardiograma de estrés en individuos de riesgo bajo o intermedio tiene
4.- Grosor íntima-media carotidea -IMT-
a) La determinación de IMT en individuos de riesgo intermedio en la EbRCV tiene indicación
Clase IIa con nivel de evidencia B. Deben cumplirse los requisitos de operador-equipo determinados por
las guías respectivas.
5.- Indice tobillo-brazo -ITB-
a) La determinación de ITB en individuos de riesgo intermedio en la EbRCV tiene indicación
6.- Indice de calcio coronario -ICC-
a) La determinación de ICC en individuos de riesgo intermedio 10%-<20% tiene indicación
b) La determinación de ICC en individuos de riesgo intermedio “bajo” -6%-<10%- tiene
c) La determinación de ICC en individuos de riesgo bajo -<6%- tiene indicación Clase III con
nivel de evidencia B.
d)La determinación de ICC en individuos 40 años de edad con DM tiene indicación Clase
IIa con nivel de evidencia B.
7.- Reserva vasodilatadora braquial -RVB-
a) La determinación de RVB tiene indicación Clase III con nivel de evidencia B.
8.- Rigidez arterial
a) La determinación de rigidez arterial tiene indicación Clase III con nivel de evidencia C.
ERRNVPHGLFRVRUJ 113
Cardio-Lipidología
Bioimágenes. Utilidad en la clínica. ACCF-AHA 2010
Bioimagen Indicación Evidencia Observaciones

ECG en reposo IIa C Con HTA y/o DM
ECG en reposo IIb C Sin HTA ni DM
ECG de esfuerzo IIb B RCV 10%-<20%

10- <20% sedentario
ECO en reposo HVI IIb B Con HTA
ECO en reposo HVI III C Sin HTA
ECO de estrés III C RCV <20%
IMT IIa B RCV 10%-<20%
ITB IIa B RCV 10%-<20%
ICC IIa B RCV 10%-<20%
ICC IIb B RCV 6%-<10%
ICC III B RCV <6%
ICC IIa B DM
=40
40 años con DM
RVB III B No indicado
Rigidez arterial III C No indicado
Gamagrafía de estrés IIb C RCV =20%,

20%, DM, ICC 400
=400 Bioimágenes en asintomáticos
Gamagrafía de estrés III C RCV <20% En esta tabla se muestra la propuesta AHA-ACCF
2010 para el empleo de bioimágenes en la
Angiotomografía III C No indicado
estratificación del riesgo del individuo asintomático.
Nótese que ninguna de ellas tiene indicación clase I,
RMN III C No indicado
la mayoría son clase II y III
114 ERRNVPHGLFRVRUJ
9.- Gamagrafía miocárdica de estrés

a) La realización de gamagrafía de estrés en individuos de riesgo alto con historia familiar de
enfermedad cardiovascular precoz, DM y/o ICC 400 UA tiene indicación Clase IIb con nivel de
evidencia C.
b) La realización de gamagrafía de estrés en individuos de riesgo bajo o intermedio tiene
10.- Angiotomografía coronaria
a) La realización de angiotomografía tiene indicación Clase III con nivel de evidencia C.
11.- Resonancia magnética nuclear -RMN-
b) La realización de RMN tiene indicación Clase III con nivel de evidencia C.
Otros métodos de estratificación.
Método de Reynolds-Ridker. El grupo de la Universidad de Harvard, encabezado por el
Dr. Paul Ridker y con el patrocinio de la Fundación Donald W. Reynolds y el NHLBI, propuso la
incorporación de la PCR de alta sensibilidad y la historia familiar de eventos cardiovasculares tempranos,
para optimizar la valoración del riesgo cardiovascular en población sin evidencia de enfermedad
cardiovascular clínica y/o diabetes mellitus. El denominado índice de Reynolds fue validado originalmente
en población femenina y en noviembre del 2008 apareció publicada su validación en población masculina.
Evidencias sólidas han confirmado que un valor de PCR > 3 mg/lt, de 1-3 mg/lt y < 1 mg/lt, confieren de
manera significativa e independiente, un riesgo cardiovascular alto, intermedio y promedio.
Ridker integrando a los factores de riesgo cardiovascular “clásicos” el valor de PCR y la historia
familiar de eventos cardiovasculares antes de los 60 años en familiares de primer orden, demostró que es
factible reclasificar entre 15% y 20% de individuos a un subgrupo de riesgo mayor. Sin entrar en detalles
sobre las características requeridas para un nuevo algoritmo, ya analizados al principio de este capítulo, el
método de Reynolds es especialmente útil en los individuos que por el método de Framingham tienen una
probabilidad de un evento cardiovascular de 6%-<10% ó 10%-<20%. En el primer subgrupo, 9% son
reclasificados hacia el subgrupo de riesgo intermedio y del subgrupo de riesgo intermedio, 8% son
reclasificados hacia el subgrupo de riesgo alto. Esta reclasificación “hacia arriba” de 17% de un subgrupo
de la población tiene implicaciones terapéuticas significativas, ya que el umbral terapéutico para LDL,
colesterol no-HDL y presión arterial se modifican “hacia abajo” con la reclasificación, es decir se hacen más
ERRNVPHGLFRVRUJ 115
Cardio-Lipidología
estrictos. Un aspecto muy importante sobre la reclasificación es la reclasificación “hacia abajo”, es decir
reclasificar a individuos del subgrupo de riesgo alto hacia un riesgo intermedio o del subgrupo de riesgo
intermedio hacia un riesgo bajo. Esta reclasificación al contrario de la reclasificación “hacia arriba”, implica
un riesgo potencial, ya que al “bajar” a un individuo a un subgrupo de riesgo más bajo, su meta terapéutica
se eleva, es decir se hace menos estricta. El principal cuestionamiento a la adopción de esta conducta es que
al incrementar el umbral terapéutico a valores menos exigentes, el individuo podría quedar desprotegido a
largo plazo, especialmente porque el seguimiento en el que se fundamenta el método de Reynolds es de sólo
7 años, no comparable con el seguimiento de varios decenios de métodos como el de Framingham.
En base a lo anterior, en la clínica no se recomienda adoptar la conducta de reclasificar
“hacia abajo”. En la reclasificación “hacia arriba” no existe dicho riesgo, ya que en esta conducta el
incremento en la exigencia terapéutica es congruente con la tendencia actual de establecer niveles “meta”
más estrictos o fisiológicos para todos los factores de riesgo cardiovascular modificables.
-
Método de Reynolds-Ridker . Reclasificación en hombres
Basada en PCR + historia familiar de ECV precoz
Framingham 2008
ATP-III
Riesgo Riesgo Riesgo Reynolds-Ridker en hombres
En esta tabla se observa como a partir de los 4
<6% 6%-<10% Riesgo =20%, DM y/o ECV grupos de riesgo propuestos por Ridker, las
reclasificaciones con validez clínica son aquellas del
10% - <20% subgrupo de riesgo de 6% a <10% hacia riesgo
intermedio y del subgrupo de riesgo intermedio
9.2% 8.0% hacia riesgo alto; en total 17.2%. Las
reclasificaciones entre los subgrupos de bajo riesgo
no tienen impacto y la reclasificación hacia abajo no
Reclasificaciones hacia arriba con impacto clínico se recomienda en la clínica
116 ERRNVPHGLFRVRUJ
Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook RN. Development and Validation of Improved
Algorithms for the Assessment of Global Cardiovascular Risk in Women: the Reynolds Risk Score. JAMA
2007; 297:611-619. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, Gaziano JM, Cook NR. C-Reactive Protein and
Parenteral History Improve Global Cardiovascular Risk Prediction. The Reynolds Risk Score for Men.
Circulation 2008; 118:2243-2251.
Método de Laval-Després. El grupo del Instituto de Corazón de Quebec, encabezado por el
Dr. Jean Pierre Després, ha propuesto la incorporación de la adiposidad central o visceral, en su expresión
de cintura abdominal >102cm en hombres y >88cm en mujeres ->90cm y >84cm en hombres y mujeres
latinos-, para una mejor valoración del riesgo cardiovascular. Para este grupo de trabajo, la coexistencia de
adiposidad central más triglicéridos >150 mg/dl o “cintura hipertrigliceridémica”, es un binomio clínico,
sencillo, económico y con un alto valor predictor para inferir la existencia de un riesgo cardiovascular
incrementado por factores metabólicos no considerados dentro de los clásicos.
En su propuesta el grupo de Quebec conserva el resto de FRCV“clásicos”: colesterol total y/o
colesterol-LDL, colesterol-HDL, hipertensión arterial, diabetes mellitus, edad, sexo masculino y
tabaquismo, dejando incluso cabida a otros factores de riesgo cardiovascular en validación. Esta propuesta
brinda al clínico una buena herramienta para la predicción de eventos cardiovasculares. Efectivamente la
coexistencia de adiposidad central más triglicéridos >150mg/dl, es un signo dual, sensible y específico para
intuir que la adiposidad visceral ha condicionado metainflamación, resistencia a la insulina, disfunción
endotelial y metabólica, y por tanto un riesgo cardiovascular mayor al calculado tradicionalmente. En este
contexto, la “cintura-hipertrigliceridémica”, cuando se acompaña de otros factores de riesgo cardiovascular
“clásicos”, indicará una probabilidad de un evento cardiovascular mayor a la calculada sólo por estos
últimos. La propuesta de Després, quizá fue la primera propuesta formal para integrar en uno, dos
conceptos hasta hace poco tiempo separados e incluso antagónicos, el método de Framingham y la
clasificación de Síndrome Metabólico. Actualmente está fuera de toda controversia el que ambos conceptos
se vinculan sinérgicamente entre sí. Por ejemplo, un individuo de riesgo alto por enfermedad
cardiovascular, si desarrollará síndrome metabólico se transformaría en un individuo de riesgo muy alto.
Després JP, Lemieux I. Abdominal Obesity and Metabolic Syndrome. Nature 2006;
444:881-887.
ERRNVPHGLFRVRUJ 117
Cardio-Lipidología
Metas terapéuticas de lípidos

En espera de los resultados de los mega-ensayos clínicos que investigan el tratamiento
poblacional del riesgo cardiovascular con estrategias como la poly-pill o la poli-cap -ver capítulo 5-, en la
Medicina Clínica, la EbRCV y la EaRCV son las tácticas clínicas de mayor utilidad en un consultorio
médico, ellas nos permite establecer las estrategias terapéuticas para cumplir con nuestra meta más
importante como Médicos, la cual consiste en mostrarle a todo individuo una vía para que su vida sea larga
y de calidad.
En este apartado se hará una integración clínico-práctica de los conceptos expresados en los
tres documentos más importantes en esta arena terapéutica: las Guías aún vigentes del Panel de
Tratamiento del Adulto número III -ATP-III modificado-, las Guías Conjuntas EAS-ESC 2011 y las Guías
Conjuntas ACCF-AHA2011. En su esencia las tres Guías están basadas en la mejor evidencia científica y
aunque emplean diferentes algoritmos de ERCV, conceptualmente son similares con diferencias sutiles en
la interpretación del peso específico de la evidencia.
Third Report of the National Cholesterol Education program -NCEP- Expert Panel
on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Adult Treatment
Panel III. Final Report. Circulation 2002; 106:3141-3421. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer
HB Jr, Clark LT, Huninghake DB et al. Implications of Recent Clinical Trials for the National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239.
Reiner Z, Catapano AL, De Becker G, Graham I, Taskinen M, Wiklund O, Agewall S et al. The Task
Force for the Management of Dyslipidemias of the ESC-EAS. Eur Heart J 2011; 32:1769-1818. Smith SC,
Benjamin EJ, Bonow RO, Braun LT, Creager MA, Franklin BA et al. AHA/ACCF Secondary
Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular
Disease: 2011 Update. Circulation 2011; 124: published on line 29 November 2011.
Guías y Lípidos
Ante la reciente publicación de las Guías EAS-ESC -junio 2011- y las Guías AHA-ACCF
-noviembre 2011- y en vísperas de la publicación en “combo” del ATP IV en conjunto con el JNC8 y las
Guías para el manejo del sobrepeso y la obesidad, son válidas las siguientes consideraciones en relación a las
metas lipídicas:
1.- La Aterosclerosis es una enfermedad que inicia con la concepción y es progresiva a lo largo
de la vida de un individuo. Por lo tanto la predicción de los eventos cardiovasculares derivados de la
118 ERRNVPHGLFRVRUJ
Aterosclerosis y la prevención y/o control de los FRCV, debería ser precoz, óptima e indefinida.
2.- La brecha entre el nivel fisiológico de LDL -<50mg/dl- y el nivel promedio en una
población -130mg/dl- es el factor de riesgo más importante para la génesis de la Aterosclerosis. Por lo
tanto, en prevención primordial, primaria y secundaria se debe privilegiar el concepto de que el nivel
deseable de dicha lipoproteína es el más cercano al valor fisiológico.
3.- La adopción o modificación del estilo de vida hacia uno saludable debe ser una indicación
médica universal; el empleo clínicamente juicioso -basado en evidencia- de fármacos como las estatinas es
la estrategia terapéutica que hasta hoy tiene sustento en los escenarios de prevención primaria y secundaria.
Considerando a la herencia, el género y la edad como variables no modificables, el ideal en
prevención cardiovascular sería que todo individuo tuviera a lo largo de su vida el nivel óptimo de las
variables modificables de riesgo cardiovascular más importantes: colesterol total <180mg/dl, tensión
arterial sistólica y diastólica <120mmHg y <80mmHg en ausencia de hábito tabáquico; concepto esencial
de la Prevención Primordial. Dado que como ya se presentó, este perfil ideal es escaso en la población
adulta, se ha establecido un nivel mínimo deseable para cada variable en función del riesgo cardiovascular
estimado para un individuo; concepto esencial de la Prevención Primaria.
Considero importante destacar que, la aplicación individual del concepto de meta terapéutica
tiene cierta artificialidad, especialmente por el establecimiento de puntos de corte “arbitrarios” para
variables que son continuas y por su vinculación a la influencia de análisis de costo/eficiencia. En otras
palabras, el riesgo cardiovascular inicia con niveles inferiores a los establecidos como “metas” para todos
los FRCV y las metas se han establecido en función del cociente: costo del tratamiento/costo e incidencia
del evento cardiovascular potencialmente evitado. Una estrategia terapéutica o el logro de una meta será
costo/eficiente en la medida que el costo del tratamiento sea menor. Considerando lo anterior es oportuno
mencionar que las metas ATP III para lípidos se establecieron en la época que las estatinas eficientes no
eran genéricas y por lo tanto tenían un costo “alto”.
Así, por ejemplo, la meta terapéutica para LDL en un análisis de costo/eficiencia se estableció
en <160mg/dl para la población de riesgo cardiovascular bajo. Esta decisión estuvo influida por la
incidencia baja de eventos cardiovasculares en esta población y el costo alto que tendría tratar a todos los
individuos en riesgo bajo con estatinas “caras” si se estableciera, por ejemplo una meta terapéutica
<130 mg/dl o <100mg/dl. Sin embargo, que pasaría si una estatina eficiente -eficaz, segura, tolerada y con
ERRNVPHGLFRVRUJ 119
Cardio-Lipidología
alta adherencia- fuera gratis o de bajo costo, lógicamente el análisis de costo/eficiencia permitiría reducir el
nivel de la meta terapéutica de LDL hacia los valores más cercanos a los fisiológicos, independientemente
del nivel de riesgo cardiovascular -concepto poly-cap de Prevención Primaria-.
Los aspectos referidos: aterosclerosis enfermedad pediátrica como inductor de tácticas para la
prevención, detección y control precoz de los FRCV; nivel fisiológico de LDL como inductor de estrategias
conductuales-farmacológicas que eviten el desarrollo de aterosclerosis o bien que induzcan su
estabilización y/o regresión; costo/eficiencia de la estatinas como inductor de estrategias para el uso de
estatinas eficientes, están en juego en la elaboración entre otras muchas iniciativas, de las nuevas Guías a
proponer por el 4º Panel para el Tratamiento del Adulto o ATP IV cuya meta global es la reducción en la
incidencia de eventos cardiovasculares en el transcurso de este decenio. Dicho lo anterior, a continuación se
revisan las metas lipídicas de acuerdo a las Guías vigentes.
Black HR, Wilson PWF. Should We Still be LDL-Centric. Medscape Cardiology;
www.medscape.com; posted 27 December 2011.
Meta primaria -LDL-
Este apartado se complementa con el capítulo 5 de terapéutica farmacológica. Existe consenso
universal en las tres Guías referidas de que la reducción de las LDL dado su roll etiopatogénico y opciones
terapéuticas eficientes, debe ser la estrategia primaria del tratamiento. Las metas terapéuticas, hasta ahora
están determinadas por el perfil de riesgo cardiovascular; a mayor riesgo, menor nivel de LDL.
El ATP-III y las Guías AHA-ACCF establecen como meta terapéutica de LDL: <160 mg/dl
en riesgo bajo; <130mg/dl en riesgo intermedio; <100mg/dl o reducción 30% en riesgo alto y opcional
<70 mg/dl o reducción 50% en riesgo muy alto: enfermedad cardiovascular con Diabetes Mellitus,
síndrome metabólico, tabaquismo y/o SICA.
La Guía EAS-ESC establecen como meta terapéutica de LDL: <70mg/dl o reducción 50%
en individuos de riesgo muy alto que incluye: enfermedad cardiovascular documentada, DM2 o DM1 con
daño a órgano blanco, individuos con depuración de creatinina <60ml/min/1.73m2 o un valor en el
algoritmo SCORE 10%; <100mg/dl en individuos de riesgo alto que incluye: dislipidemia familiar, HTA
“severa” o un valor en el algoritmo SCORE 5% a <10%; <115mg en individuos de riesgo intermedio
que incluye: un valor en el algoritmo SCORE 1% a <5%. En promedio el valor del algoritmo SCORE
120 ERRNVPHGLFRVRUJ
Metas para LDL, no-HDL y apo-B100

Guías ATP-III-2003-04/ACCF-AHA 2011 y ESC-EAS 2011
ATP-III Riesgo Riesgo Riesgo Riesgo

ACCF-AHA <10% 10%-<20% 20% muy alto
Meta 1: LDL <160mg/dl <130mg/dl <100mg/dl <070mg/dl
Metas Americanas vs Europeas Meta 2: No-HDL <190mg/dl <160mg/dl <130mg/dl <100mg/dl

Las metas para LDL y no-HDL en los grupos
de riesgo muy alto y alto son esencialmente ESC-EAS Riesgo Riesgo Riesgo Riesgo
iguales en ambas Guías; las diferencias radican Risk-SCORE <1% 1-<5 5-<10 10
en las características para clasificar el riesgo
como muy alto y en el peso específico que se le Meta 1: LDL --- <115mg/dl <100mg/dl <070mg/dl
da a las mismas evidencias; en los individuos de
riesgo intermedio la diferencia es de 15mg/dl y Meta 1´: Apo-B100 --- --- <100mg/dl <080mg/dl
las Guías Europeas no proponen umbrales
específicos para los individuos de riesgo bajo Meta 2: No-HDL --- <145mg/dl <130mg/dl <100mg/dl
multiplicado por 3 en hombres y por 4 en mujeres da el valor equivalente en el algoritmo Framingham; se

debe considerar que el algoritmo SCORE predice eventos cardiovasculares fatales, en tanto el algoritmo
Framingham predice eventos cardiovasculares fatales y no fatales.
En las Guías ESC-EAS se plantea el uso alterno de la meta terapéutica de apoB100 con cifras
<80mg/dl y <100mg/dl en los individuos de riesgo muy alto y alto respectivamente. Como se mencionó en
el apartado de uso de biomarcadores y bioimágenes en el individuo asintomático, la determinación de
apoproteínas se considera por la AHA-ACCF como una indicación Clase III con nivel de evidencia C.
En esencia y dado que ambas escuelas basan sus Guías en la evidencia existente, las metas
terapéuticas son similares en función del algoritmo de estratificación utilizado y el riesgo cardiovascular de
cada individuo: <70mg/dl o reducción 50% en el individuo de riesgo muy alto; <100mg/dl o reducción
30% en el individuo de riesgo alto; <130 ó <115mg/dl en el individuo de riesgo intermedio -ver
información complementaria en el capítulo 5-.
ERRNVPHGLFRVRUJ 121
Cardio-Lipidología
Meta secundaria -no-HDL-

Para ambas escuelas, el nivel de colesterol no-HDL es la segunda meta terapéutica en lípidos.
Puesto que 150 a 200mg/dl de triglicéridos representan en promedio 30mg/dl de colesterol contenido en
las lipoproteínas apoB100 -VLDL e IDL-, ambas potencialmente aterogénicas -ver capítulo 2 y 3-, las
Guías ESC-EAS recomiendan el cálculo del colesterol no-HDL con triglicéridos 150mg/dl en tanto el
ATP-III y la Guía AHA-ACCF con triglicéridos 200mg/dl. En ambas Guias, las metas terapéuticas para
colesterol no-HDL son las metas para LDL más un valor de 30: <100mg/dl en el individuo de riesgo muy
alto; <130mg/dl en el individuo de riesgo alto; <160mg/dl en el individuo de riesgo intermedio.
Nivel deseable de HDL
El incremento farmacológico del nivel de HDL es hasta hoy una estrategia controversial y no
existen niveles de meta terapéutica. Si bien en bases epidemiológicas y observacionales un nivel alto y
espontáneo de HDL - 40mg/dl en hombres y 50mg/dl en mujeres- lleva implícita una menor
prevalencia de enfermedad cardiovascular, la evidencia sobre el beneficio de incrementar
farmacológicamente el colesterol-HDL aún es inconsistente. Esta aseveración tiene al menos 2 ejemplos
recientes y paradójicos. El programa ILLUMINATE con torcetrapib vs placebo mostró en su fase III que
el inhibidor de CEPT, incrementó significativamente el nivel basal de HDL, sin embargo la
morbimortalidad cardiovascular también fue mayor. El estudio AIM-HIGH con niacina de liberación
prolongada vs placebo -con dosis de 50mg de niacina- mostró que en individuos con enfermedad
cardiovascular y terapia óptima con estatinas -LDL <70mg/dl-, la adición de niacina no es superior a
placebo en la reducción de morbimortalidad cardiovascular.
El consenso actual en relación a HDL es intensificar las conductas de vida sana y esperar los
resultados de estudios en marcha con diversas estrategias farmacológicas incrementadoras de HDL
-Niacina + Laropiprant, Anacetrapib, Dalcetrapib, Evacetrapib, agonistas PPAR-delta, péptidos miméticos
de apoAI etc-. Así mismo es muy relevante considerar que la clasificación de las HDL a través del estudio de
su proteoma y su calidad funcional -vg capacidad de flujo de colesterol macrófago-HDL, efecto
antinflamatorio, efecto antioxidante etc. - nos permitirá conocer las características cuali y cuantitativas pro y
anti-aterogénicas de esta compleja lipoproteína -ver capítulo 5-.
122
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 5
Estatinas, Fibratos, Niacina y más

Evidencias, controversias e investigaciones
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cardio-Lipidología
Generalidades
Este capítulo de terapéutica clínica está orientado a la reducción del riesgo cardiovascular a
través del tratamiento farmacológico de las Dislipidemias. Como fue presentado en el capítulo 4 sobre
estratificación del riesgo cardiovascular, el Médico Clínico debe basar la prescripción de fármacos en la
estratificación individual del riesgo cardiovascular; así mismo debe establecer una estrategia que contemple
la optimización secuencial de los niveles de LDL, colesterol no-HDL e idealmente colesterol HDL. En este
capítulo se revisarán los siguientes grupos terapéuticos.
Fármacos reductores de LDL. Las estatinas son los fármacos de aplicación clínica más
eficientes para la reducción de LDL. Se revisarán sus mecanismos de acción para la reducción de LDL,
reducción de biomarcadores de inflamación endotelio-vascular y la inducción de citoprotección; así mismo
se revisarán las evidencias sobre ateroregresión y reducción de eventos cardiovasculares en prevención
primaria y prevención secundaria en síndromes coronarios estables, síndromes coronarios inestables,
intervención coronaria percutánea y enfermedad vascular cerebral. Los datos con aplicación clínica sobre
ezetimibe también serán revisados.
Fármacos reductores de triglicéridos y colesterol no-HDL. Los fibratos, si bien con
indicaciones aún controversiales, son los fármacos de aplicación clínica más eficientes para la reducción de
triglicéridos y colesterol no-HDL. Se revisarán sus mecanismos de acción para la reducción de triglicéridos,
colesterol no-HDL y biomarcadores de inflamación endotelio-vascular; así mismo se revisarán las
evidencias sobre reducción de eventos cardiovasculares en prevención primaria y prevención secundaria,
con foco en su papel como fármacos adyuvantes a las estatinas en individuos con triglicéridos elevados y
HDL bajo residuales al tratamiento óptimo con estatinas. Los datos más importantes con aplicación clínica
sobre ácidos omega-3 también serán revisados.
Fármacos incrementadores de HDL. La niacina, aún después de 56 años de uso clínico,
también tiene indicaciones aún controversiales, sin embargo es el fármaco de aplicación clínica más
eficiente para incrementar HDL. Se revisará su mecanismo de acción para incrementar el HDL; así mismo
se revisarán las evidencias sobre eventos cardiovasculares en prevención primaria y secundaria con énfasis
en su papel como fármaco adyuvante a las estatinas en individuos de alto riesgo con HDL bajo persistente.
Fármacos en investigación. Este es un campo en gran actividad en los tres rubros
terapéuticos. Se enunciarán las moléculas, estudios y resultados publicados de las diferentes moléculas para
la reducción de LDL, reducción de colesterol no-HDL y triglicéridos e incremento de HDL.
124
ERRNVPHGLFRVRUJ
Estatinas
Mecanismo de acción y efecto en lípidos
La primera estatina fue extraída del Penicillum citrinum por el Dr. Akira Endo en los años 70s.
Este investigador basado en el conocimiento sobre la síntesis de colesterol a partir deAcyl y Acetyl CoA,
demostró que la compactina bloquea la síntesis de colesterol al competir con la Hidroxi Metil Glutaril CoA
por el sitio catalítico de su reductasa. Ahora se sabe que todas las estatinas compiten eficientemente con la
HMGCoA por el sitio catalítico de la HMGCoAR y que este mecanismo inhibe el paso metabólico de
HMGCoA hacia mevalonato, molécula precursora de la síntesis de colesterol, isoprenoides y otras
moléculas. El descubrimiento de Akira Endo se complementó y tomó sentido clínico con los estudios de
Joseph Goldstein y Michael Brown; ambos Investigadores descubrieron al receptor para LDL y
describieron los conceptos de endocitosis mediada por receptor, autoregulación del receptor y reciclaje del
receptor. Estos conceptos que son tratados in extenso en el capítulo 1 sobre metabolismo de lípidos y
lipoproteínas, revolucionaron la Medicina y les hicieron merecedores del premio Nobel de Medicina y
Fisiología en 1985.
Al inhibir la HMGCoAR, las estatinas reducen la concentración de LDL por los siguientes
mecanismos: reducción de la síntesis hepática de colesterol, la lipidación de apoB100 y por ende de la
síntesis de VLDL, precursora de IDL y LDL; reducción en la concentración de colesterol libre en las
membranas del hepatocito con activación del factor de transcripción SREBP2 e incremento en la síntesis y
expresión del receptor de LDL; incremento en la captación hepática de LDL por LDLR con aumento en la
eliminación hepatobiliar de colesterol esterificado.
Endo A. The discovery and development of HMGCoA reductase inhibitors. J Lipid Res 1992;
33:1569-1582. Brown MS, Goldstein JL. A tribute to Akira Endo, discoverer of a “Penicillin” for the
cholesterol. Atherosclerosis 2004 Supp -5-:13-16. Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated
pathway for cholesterol homeostasis. Nobel Lecture 9 December 1985. Downloaded
www.nobelprices.com. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990;
343:425-430. Goldstein JL, Brown MS. The LDL receptor. History of discovery. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2009; 29:431-438.
La eficacia reductora de LDL de las estatinas está en relación directa con el número de enlaces
que estas moléculas establecen con el sitio catalítico de la HMGCoAR, esta homología entre la estructura
tridimensional de las estatinas y la región catalítica de la HMGCoAR, se traduce en coeficientes de 50% de
125
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cardio-Lipidología
inhibición de la acción de la HMGCoAR o IC50 de 6.8, 12 y 15.2nM/L para pitavastatina, rosuvastatina y

atorvastatina respectivamente. En la clínica, la comparación de la eficacia de las estatinas para reducir LDL
debe basarse en la bioequivalencia de sus dosis. En términos generales 4mg de pitavastatina -dosis
terapéutica máxima- tiene la misma eficacia que 10mg de rosuvastatina o 20mg de atorvastatina, siendo las
dosis terapéuticas máximas 40mg para rosuvastatina y 80mg para atorvastatina.
La reducción media de LDL, está en función de la estatina y su dosis. Dosis de 10mg de
atorvastatina, 5mg de rosuvastatina o 2mg de pitavastatina logran una reducción media de 37.5%, en tanto
que dosis de 20mg, 10mg y 4mg producen una reducción media de 42.5%; cada duplicación de la dosis de
cualquier estatina, agrega un 6% a 8% de reducción de LDL y 4% de reducción media de colesterol no-
HDL. Este efecto de las estatinas es independiente de la hidrofilicidad por difusión facilitada por
polipéptidos transportadores de aniones orgánicos u OATP o lipofilicidad por difusión directa
transmembrana y permite calcular desde un inicio cual será la dosis óptima de una estatina en función del
nivel basal de LDL, la meta de acuerdo al nivel de riesgo y la brecha terapéutica. Por ejemplo, un individuo
con DM2 y colesterol LDL de 150mg/dl con una meta de LDL <100mg/dl y una brecha de 50mg/dl,
requerirá una dosis de alguna estatina que reduzca al menos 33.3% -150mg/dl = 100% por lo tanto
50mg/dl x 100 / 150 = 33.3- el nivel basal de LDL; 20mg de atorvastatina, 10mg de rosuvastatina o 4mg de
pitavastatina serían buenas opciones con un excelente margen terapéutico.
Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Comparison of the efficacy and safety of
rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses -STELLAR Trial-. Am J Cardiol
2003; 92:152-160. McKenney JM, Jones PH, Adamczyk MA et al. Comparison of the efficacy of
rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin in achieving lipid goals. Results from the
STELLAR Trial. Curr Med Res Opin 2003; 19:689-698. Nicholls SJ, Brandrup-Wognsen G, Palmer M,
Barter PJ. Meta-analysis of comparative efficacy of increasing dose of atorvastatin versus rosuvastatin
versus simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids -from VOYAGER-. Am J Cardiol 2010; 105:69-
67. Saito Y. Critical appraissal of the role of pitavastatin in treating dyslipidemias and achieving lipid goals.
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clinical impact of pitavastatin: comparative studies with other statins on LDL-C and HDL-C. Expert Opin
Pharmacother 2012, February 15, PubMed.gov, published ahead of print.
126
ERRNVPHGLFRVRUJ
1 2
Hepatocito Hepatocito
HMGCoA HMGCoA
Lipidación
Estatinas. Mecanismo de acción Colesterol VLDL
Se esquematiza como la estatina al ocupar el
HMG-CoA-R E
E Colesterol HMG-CoA-R E B100
sitio catalítico de la HMGCoAR inhibe la

Mevalonato Mevalonato
síntesis de mevalonato y con ello la síntesis de
colesterol. La inhibición de la síntesis de
colesterol, disminuye la lipidación de apoB100 y
la síntesis de VLDL
LDL
3 Ce 4
B100
Hepatocito Hepatocito R-LDL

Gen R-LDL Gen R-LDL
R-LDL
Estatinas. Mecanismo de acción SREBP SREBP2
Se esquematiza como la estatina al inhibir la
síntesis de colesterol, reduce la concentración Col Col
del lípido en las membranas del retículo
Colesterol
endoplásmico-aparato de Golghi, siendo esta la Retículo Endoplásmico Retículo Endoplásmico
señal para la desrepresión del factor de Aparato de Golghi Aparato de Golghi
transcripción SREBP2 y la síntesis de
receptores para LDL. Este mecanismo
incrementa el catabolismo de LDL circulante
127
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cardio-Lipidología
Efecto reductor de colesterol LDL

Dosis equipotentes entre Rosuvastatina, Atorvastatina y Pitavastatina
Dosis en mg Rosuvastatina Atorvastatina Pitavastatina

05 = 10 = 2 -38.8% -35.5% -38.5%
Estatinas. Dosis equivalentes
10 = 20 = 4 -44.1% -41.4% -45.0% Se enuncian las dosis equivalentes de las tres
estatinas con mayor eficiencia para reducir las
20 = 40 -49.5% -46.2% LDL. El conocimiento de estos valores y de la
brecha terapéutica permite el cálculo de la dosis
40 = 80 -54.7% -50.2% apropiada de cada estatina
Mecanismo de acción y efecto en biomarcadores

Biomarcadores. Las estatinas no sólo reducen la concentración de LDL. Como se refirió con
anterioridad, la inhibición de la síntesis de mevalonato por las estatinas también bloquea la síntesis de
isoprenoides -farnesil y geranilpirofosfato-. En el fenómeno de activación endotelio-vascular, los
isoprenoides tienen una participación importante. En la célula endotelial, la unión de LDL oxidado a su
receptor LOX1 dispara la activación de su genotipo-fenotipo inflamatorio. El switch intracelular para este
proceso es la isoprenilación de las proteínas G pequeñas o tipo smg -small G proteins-. Estas proteínas son
denominadas G por su contenido de Guanosina; en estado inactivo las smg se encuentran “flotando” en el
citoplasma celular unidas a GDP -guanosin di phosphate- y su activación enzimática depende de la
presencia de isoprenoides y un factor de intercambio -guanosin exchange factor o GEF-. Con la
participación de ambas moléculas el GDP adquiere un grupo fosfato y se transforma en GTP -guanosin
three phosphate-. Así, las smg con GTP migran hacia la membrana celular, se anclan en ella e inician como
GTPasas, la fosforilación de diversas cascadas enzimáticas inflamatorias. Las smg se dividen en varias
familias incluyendo las denominadas Ras, Rho y Rab, cada una de ellas estimula procesos celulares
específicos que constituyen al fenómeno inflamatorio.
Por lo tanto, las estatinas al inhibir la síntesis de isoprenoides, reducen la isoprenilación de las
proteínas smg e interrumpen en grado variable la activación inflamatoria iniciada por la unión de LDL
oxidado al receptor LOX1 y/o la de otros ligandos como angiotensina II al unirse al receptor AT1, AGEs al
unirse a los receptores AGEs o RAGEs, etc.
128
ERRNVPHGLFRVRUJ
LDL
1 2
Lox
smg
Isoprenilación
K HMGCoA
Estatinas. Mecanismo de acción
Se esquematiza la cascada enzimática inflamatoria HMG-CoA-R E Isoprenoides
de la célula endotelial, la cual es similar a la activada
en otras estirpes celulares inflamatorias. Especial NFkB
Mevalonato
importancia tiene la isoprenilación de las proteínas
smg o proteínas G pequeñas. Al igual que la
estatinas inhiben la síntesis de colesterol, inhiben la Célula endotelial
MCP1, MCSF
ICAM, VCAM, PCR, etc Célula endotelial
síntesis de isoprenoides
LDL LDL
3 4
Lox Lox
smg
Isoprenilación Isoprenilación
HMGCoA HMGCoA K
Estatinas. Mecanismo de acción
Se esquematiza como la estatina al inhibir la síntesis
HMG-CoA-R E Isoprenoides HMG-CoA-R E Isoprenoides
de isoprenoides, inhibe la isoprenilación de las NFkB
proteínas smg y con ello bloquea en grado variable Mevalonato Mevalonato

la activación de las cascadas enzimáticas
inflamatorias. El resultado final es la reducción en MCP1, MCSF
los denominados biomarcadores de inflamación Célula endotelial Célula endotelial ICAM, VCAM, PCR, etc
129
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cardio-Lipidología
En este mismo escenario el grupo de Jain demostró in-vitro que las estatinas favorecen en la
célula endotelial la expresión del factor de transcripción KLF2 y con ello la síntesis de eNOS y la actividad
de la cascada enzimática PI3Kinasa-Akt2-eNOS. De esta forma, las estatinas incrementan la síntesis
endotelial de óxido nítrico y su acción como molécula que impide la proteolisis del IkB, favoreciendo el
“secuestro” intracitoplasmático del factor de transcripción proinflamatorio NFkB.
Casey PJ. Protein lipidation in cell signaling. Science 1995; 268:221-225. Zhang FL, Casey
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Weidinger F. HMG-CoA reductase inhibitors regulate inflammatory transcription factors in human
endothelial and vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:58-66. McFarlane
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Pharmacol Toxicol 2005; 45:89-118. Banerjee S, Mir S, Lin Z, Hamik A, Atkins GB, Das H, Banerjee
P, Kumar A, Jain MK. Kruppel-Like Factor 2 as a novel mediator of statin effects in endothelial cell.
Circulation 2005; 112:720-726. Atlas de Estatinas, Aterotrombosis y Pleiotropismo. 1a. Edición 2005.
Autor y Editor Morales Enrique. Editorial Atheros-CIC.
Estos mecanismos explican por qué el efecto antinflamatorio de las estatinas va más allá de la
reducción de LDL y/o LDL oxidado, su acción antinflamatoria está en función de su potencial para inhibir
procesos fundamentales de la activación celular inflamatoria. En el animal de experimentación y en el
individuo con aterosclerosis, se han publicado múltiples evidencias que demuestran que las estatinas
atenúan el proceso inflamatorio endotelio-vascular propio de la aterosclerosis en forma independiente,
aunque sinérgica con la reducción de LDL. Las evidencias van desde la multi-referida reducción de
biomarcadores inflamatorios como la PCR, hasta la demostración experimental y en el ser humano de la
atenuación del proceso inflamatorio en placas aterosclerosas. En el animal de experimentación, en el
modelo animal de aterosclerosis aortocoronaria precoz en conejos, las estatinas al compararse en forma
ciega con placebo, logran disminuir en forma aguda la infiltración monocitaria en zonas de aterosclerosis
aortocoronaria; este fenómeno experimental equivale a la reducción aguda de la señal de actividad
inflamatoria intraplaca en aortas de individuos con Aterosclerosis tratados con estatinas. Rudd empleó
130
ERRNVPHGLFRVRUJ
PET -18-FDG-/CT pre y post estatina

18-FDG positivo
basal
18-FDG negativo
Estatinas. Inhibición de inflamación
24 hr post-estatina
Esta imagen de PET con 18-FDG en aorta de un
ser humano con aterosclerosis muestra claramente
la desaparición de la señal de inflamación -media
luna amarilla en aorta- 24 horas después de la
administración de una carga de estatina -efecto
LDL-independiente-
como marcador de actividad inflamatoria a la 18 fluoro deoxiglucosa y como método de imagen la

tomografía por emisión de positrones y publicó que la administración aguda de estatinas reduce
significativamente la señal del trazador de inflamación en las placas aterosclerosas; esta atenuación en la
actividad inflamatoria sucede en días y no se explica por modificaciones significativas en la concentración
de LDL.
Kircher MF, Grimm J, Swirski FK, Libby P, Gerszten RE, Allport JR et al. Noninvasive in
vivo imaging of monocyte trafficking to atherosclerotic lesions. Circulation 2008; 117:388-395. Rudd
JHF, Hyafil F, Fayad ZA. Inflammation imaging in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;
29:1009-1016.
Mecanismo de acción y efecto en citoprotección
Las estatinas han demostrado en animales de experimentación un efecto cardioprotector,
específicamente miocitoprotector, el cual se sustenta en mecanismos que van más allá de su acción
reductora de LDL y antinflamatoria. Este efecto se relaciona con la activación de dos sistemas enzimáticos
de protección celular, la denominada RISK pathway “reperfusion ischemic salvage kinases pathway” y la
AMPK “AMP activated kinase”.
131
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cardio-Lipidología
RISK pathway. La producción de óxido nítrico por activación de la cascada enzimática

PI3Kinasa-Akt2-eNOS es un proceso fisiológico exaltado en los tejidos sometidos a un incremento en
la demanda de O2 -preacondicionamiento isquémico-. Existe evidencia sobre la activación indirecta de
dicha cascada enzimática tras la administración aguda de estatinas. Bell y Yellon publicaron en el 2003 que
en ratas de experimentación sometidas a isquemia-reperfusión miocárdicas, el cociente del tejido
miocárdico necrótico/isquémico post-reperfusión se reduce con la administración pre-isquemia de una
carga de atorvastatina. Sin embargo dicho efecto cardioprotector se atenúa significativamente cuando la
estatina se administra en forma crónica pre-isquemia. Esta reducción del efecto cardioprotector se
correlacionó con incremento significativo en la síntesis y expresión de PTEN “phosphatase tensin”,
fosfatasa con efecto antagónico a PI3k. El hallazgo más importante de esta serie de experimentos fue la
demostración de que la recarga con estatina logró reducir significativamente el cociente de tejido
necrótico/isquémico, hallazgo asociado a represión de PTEN y re-expresión de PI3K con incremento en la
producción de óxido nítrico. Como se verá más adelante, estas evidencias dieron racional y nombre al
estudio ARMYDA-RECAPTURE.
Bell RM, Yellon DM. Atorvastatin administered at the onset of reperfusion and independent
of lipid lowering protects the myocardium by up-regulating a pro-survival pathway. J Am Coll Cardiol 2003;
41:508-515. Mensah K, Mocanu MM, Yellon DM. Failure to protect the myocardium against
ischemia/reperfusion injury after chronic atorvastatin treatment is recaptured by acute atorvastatin
treatment: a potential role for phosphatase and tensin homolog deleted onchromosome ten? J Am Coll
Cardiol 2005; 45:1287-1291. Ludman A, Venugopal V, Yellon DM, Hausenloy DJ. Statins and
cardioprotection. More than just lipid lowering. Pharmacology and Therapeutics 2009; 122:30-43. Ellis
SG, Anwaruddin S. Recapturing the magic. Revisiting the pleiotropic effects of statins in percutaneous
coronary revascularization. Editorial Comment. J Am Coll Cardiol 2009; 54:558-560. Hauseloy DJ,
Yellon DM. Cell membrane repair as a mechanism for ischemic preconditioning?. Editorial. Circulation
2010; 121:2547-2549.
AMPK o kinasa activada por AMP. Esta enzima es considerada el switch energético de la
célula isquémica. En la célula isquémica existe una reducción en el cociente ATP/AMP con incremento en
la concentración citoplasmática de AMP. Este sustrato es la señal que activa a la subunidad gamma de la
AMPK y con ello esta kinasa inicia la fosforilación de los transportadores de glucosa -GLUT4- y de ácidos
132 ERRNVPHGLFRVRUJ
Glucosa Ácidos grasos
E E
GLUT4 CD36
PI3k-Akt2 AMPK
eNOS
Estatinas. Citoprotección Glucolisis Betaoxidación
Se esquematiza la activación indirecta por la
estatina de la cascada enzimática PI3K-eNOS-
ON en la célula endotelial. Por acción ON ATP
vasodilatadora del ON se incrementa el aporte
de sustratos energéticos al miocito y por
activación de AMPK, el miocito ve favorecida la Célula endotelial Cardiomiocito
incorporación y utilización de glucosa y ácidos
grasos para la formación de ATP
RISK pathway AMPKinasa
grasos -CD36- así como de las enzimas clave de las vías de la glucolisis y la betaoxidación. Por este
mecanismo, en la célula isquémica, la activación fisiológica de la AMPK incrementa el ingreso y la
utilización de glucosa y ácidos grasos libres para la producción de ATP.
Existe evidencia de que moléculas como la adiponectina, la metformina y las estatinas son
activadores indirectos de la AMPK, ejerciendo con ello un efecto cardioprotector, especialmente en
escenarios de isquemia miocárdica.
Young LH. AMP-activated protein kinase conducts the ischemic stress response orchestra.
Basic Science for Clinicians. Circulation 2008; 117:832-840.
Resumiendo, la RISK pathway y la AMPK son activadas in-vitro por las estatinas en una forma
independiente a su efecto reductor de colesterol e isoprenoides y propician la miocito-protección,
especialmente ante la isquemia post-reperfusión. La RISK pathway incrementa la producción de óxido
nítrico e induce vasodilatación en los tejidos isquémicos, la AMPK al activar transportadores de glucosa y
ERRNVPHGLFRVRUJ 133
Cardio-Lipidología
ácidos grasos así como enzimas claves de la glucolisis y betaoxidación, incrementa el ingreso y la utilización
celular de glucosa y ácidos grasos, con lo cual se optimiza la eficiencia energética de la célula isquémica.
Mecanismo de acción y efecto en ateroregresión
El fenómeno de la ateroregresión es un proceso factible, no solamente en el animal de
experimentación, también en el ser humano con aterosclerosis coronaria -ver capítulo 3-. Este hecho
depende del grado de reducción de LDL, pero también del grado de reducción de la inflamación endotelio-
vascular.
Como evidencias representativas de este concepto basta revisar las gráficas con los resultados
de los estudios REVERSAL, ASTEROID, ERASE, JAPAN-ACS y SATURN. En estos estudios clínicos se
demostró que la ateroregresión coronaria estudiada por ultrasonido intra-arterial, está directa y
sinérgicamente relacionada con la reducción de LDL e inflamación endotelio-vascular; a mayor reducción
de ambos parámetros, mayor ateroregresión. Los índices más altos de ateroregresión y la rapidez de la
misma, se mueven en función del tiempo de inicio, dosis, lapso de administración y estatina empleada.
Hasta ahora atorvastatina 80mg, rosuvastatina 40mg y pitavastatina 4mg son las estatinas con evidencia
para sostener el concepto y la indicación de ateroregresión.
Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA et al.
REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on
progression of coronary atherosclerosis. A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1071-1080.
Nissen SE, Tuscu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela WJ, Tsai J et al. REVERSAL
Investigators. Statin therapy, LDL cholesterol, C-Reactive Protein and coronary artery disease. N Engl J
Med 2005; 352:29-38. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM et al.
ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary
atherosclerosis: the ASTEROID trial. J Am Med Assoc 2006; 295:1556-1565. Rodés-Cabau J, Tardif JC,
Cossette M, Bertrand OF, Ibrahim R, Larose E et al. ERASE trial.Acute effects of statin therapy on
coronary atherosclerosis following acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2009; 104:750-757. Hibi K,
Kimura K, Morimoto T, Hiro T, Miyauchi K et al. JAPAN-ACS trial. Clinically evident polyvascular
disease and regression of coronary atherosclerosis after intensive statin therapy in patients with ACS: Serial
intravascular ultrasound from the Japanese assessment of pitavastatin and atorvastatin in JAPAN-ACS
trial. Atherosclerosis 2011 www.elsevier.com/locate/atherosclerosis. Nicholls SJ, Ballantyne CM,
134 ERRNVPHGLFRVRUJ
LDL Progresión vs Regresión

2 Placebo
% cambio de volumen de ateroma

CAMELOT Pravastatina
REVERSAL
Placebo
1 STRADIVARIUS
Placebo
Atorvastatina A-plus
Estatinas. Ateroregresión 0 REVERSAL
Rosuvastatina Atorvastatina-Placebo
Esta gráfica resume los estudios con USG
intracoronario enfocados al estudio de la ASTEROID ILLUSTRATE
ateroregresión coronaria. El último estudio de la Atorvastatina 80mg
saga, SATURNO corroboró la factibilidad de la -1 SATURNO
ateroregresión con la utilización de rosuvastatina p ns
40mg o atorvastatina 80mg, sin existir diferencias Rosuvastatina 40mg
entre ambas estatinas. Lograr un LDL <70mg/dl es SATURNO
el punto donde la ateroregresión es factible -2
40 60 80 100 120
LDL promedio mg/dl
Barter PJ, Chapman J, Erbel RM, Libby P et al. SATURN trial. Effect of two intensive statin
regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med 2011 www.nejm.org.
Efecto en reducción de eventos clínicos.
Prevención primaria. La reducción de colesterol y de biomarcadores, la citoprotección
miocárdica e incluso la ateroregresión serían hechos irrelevantes en ausencia de reducción de eventos
cardiovasculares. En individuos con diversos niveles de riesgo cardiovascular -en su mayoría intermedio y
alto-, sin antecedente de enfermedad cardiovascular, la historia de las estatinas ha sido documentada por los
meta-análisis 2005 y 2010 del grupo colaborativo en colesterol. En esta arena clínica los tres estudios
clínicos de mayor relevancia son los estudios ASCOT-LLA, CARDS y JUPITER. El estudio ASCOT-LLA
demostró que en población con hipertensión arterial y al menos otro factor de riesgo cardiovascular,
atorvastatina a dosis de 10mg reduce el riesgo de un primer evento cardiovascular en 36% con una
ERRNVPHGLFRVRUJ 135
Cardio-Lipidología
Riesgo intermedio Riesgo alto Riesgo alto

Rosuvastatina 20mg Atorvastatina 10mg Atorvastatina 10mg
JUPITER ASCOT CARDS
Estatinas. Prevención primaria
Esta gráfica muestra el perfil de los individuos
00 incluidos y los resultados en reducción de LDL
y de eventos cardiovasculares de los tres
10 49% 44% 35% 36% 31% 35% estudios más importantes en prevención
primaria con estatinas. La utilización de
20 estatinas en individuos con DM y/o HTA de
alto riesgo o en individuos con riesgo
30 cardiovascular intermedio y PCR alta, garantiza
un beneficio costo/eficiente con el empleo de
40 estatinas
50 LDL Riesgo LDL Riesgo LDL Riesgo

60 108 a 055 133 a 087 118 a 078
53mg 46mg 40mg
reducción media de LDL de 35% -133mg/dl a 87mg/dl-. El estudio CARDS publicó que en población con
DM2 y al menos otro factor de riesgo cardiovascular, atorvastatina a dosis de 10mg disminuye el riesgo de
un primer evento cardiovascular en 35% con una reducción media de LDL de 31% -118 mg/dl a 78 mg/dl-
y en forma independiente al nivel basal de LDL. El estudio JUPITER evidenció que en población de riesgo
intermedio, 45% de la cohorte con Síndrome Metabólico, con LDL <130mg/dl y PCR >2mg/lt,
rosuvastatina 20mg reduce el riesgo de un primer evento cardiovascular en 44% con una reducción media
de LDL de 49% -108 a 55mg/dl-. Los tres estudios corroboran que la reducción del riesgo de un primer
evento cardiovascular, está en relación directa con la disminución de LDL y es independiente al nivel basal
del mismo; en estos tres estudios 1% de reducción de LDL determinó en promedio 1% de reducción del
riesgo cardiovascular. En el meta-análisis 2005 de estatinas vs placebo esta relación fue de 1mg/dl de
reducción de LDL por 0.55% de reducción de riesgo, independientemente del valor basal de LDL. El 26 de
marzo 2012 Ference presentó los resultados de un análisis en individuos con nueve SNPs asociados a
niveles bajos de LDL desde el nacimiento; estos individuos tuvieron una reducción del riesgo
cardiovascular de 1.42% por cada mg de reducción de LDL. Esto significa que tener un nivel bajo de LDL
desde el nacimiento, es tres veces más protector cardiovascular que adquirir dichos niveles en la edad adulta.
136 ERRNVPHGLFRVRUJ
Este trabajo abre nuevas interrogantes sobre las tácticas y estrategias idoneas para alcanzar una reducción
máxima del riesgo cardiovascular.
Cholesterol Treatment Trialist -CTT- Collaboration. Efficacy and safety of cholesterol-
lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of
statins. Lancet 2005; 366:1267-78. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR on behalf ASCOT-LLA
Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who
have average or lower-than average cholesterol concentration, in the Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm -ASCOT-LLA-. A multicentre randomized controlled trial. Lancet
2003; 361:1149-1158. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN on behalf CARDS
Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study -CARDS-. Multicentre randomized placebo-controlled trial.
Lancet 2004; 364:665-696. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gotto AM, Kastelein
JJP et al. JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with
elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008; 359:2195-2207. Cholesterol Treatment Trialist -CTT-
Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data
from 170,000 participants in 26 randomized trials. Lancet 2010; 376:1670-1681. Ference B. Start
Lowering LDL in Childhood. American College of Cardiology 61st Annual Scientific Sesion.
Al igual que lo comentado para la ateroregresión, en prevención primaria la reducción dual de
LDL y PCR, también se asocia a un mayor beneficio que aquel alcanzado por la reducción aislada de LDL.
En este sentido, el subanálisis LDL-PCR del estudio JUPITER reportó una reducción del riesgo
cardiovascular de 65% en la sub-población que logró una reducción de LDL <70mg/dl + PCR <1mg/lt
durante el tratamiento con estatinas.
Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Gotto AM, Kastelein JJP et al. JUPITER
Study Group. Reduction in C-Reactive Protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after
initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009; 373:1175-1182.
Prevención secundaria. La historia de éxito terapéutico de las estatinas, también incluye a los
individuos con historia de un evento cardiovascular. El uso óptimo de estatinas reduce en forma
significativa el riesgo de un evento cardiovascular subsecuente. En este apartado la evidencia abarca los
siguientes escenarios clínicos.
ERRNVPHGLFRVRUJ 137
Cardio-Lipidología
Síndromes coronarios estables. En individuos con antecedente de enfermedad

cardiovascular y un curso clínico estable, el beneficio de las estatinas también quedó plasmado en los meta-
análisis 2005 y 2010 del grupo colaborativo en colesterol. Los estudios HPS, IDEAL y TNT han sido los
más importantes en este escenario clínico; de ellos, el estudio TNT por ser el más reciente, con seguimiento
a largo plazo y con resultados estadísticamente significativos es quizá el más relevante en esta arena
terapéutica. Este estudio comparó atorvastatina 80mg contra atorvastatina 10mg en individuos con
enfermedad coronaria estable y demostró que el tratamiento con atorvastatina 80mg vs atorvastatina 10mg
reducía significativamente la probabilidad de un evento cardiovascular subsecuente. Este logro terapéutico
fue especialmente significativo en el subgrupo de individuos que alcanzó un nivel de LDL <70mg/dl
durante el tratamiento con estatinas. En su más reciente reporte de eventos cardiovasculares, el mismo
grupo de investigadores TNT comunicó que el beneficio de la dosis de 80mg de atorvastatina se mantiene a
largo plazo con reducción de 19% -estadísticamente significativa- en la incidencia de eventos
cardiovasculares subsecuentes, sin incremento significativo en la incidencia de eventos adversos. En el
meta-análisis 2010 de estatinas a dosis “bajas” vs estatinas a dosis “altas”, la conclusión fue similar a la del
2005, en promedio cada reducción de 1mg/dl de LDL, reduce 0.58% -22% por 38mg/dl- el riesgo de un
evento cardiovascular, independientemente del nivel basal de LDL. En otras palabras y basado en un
ejemplo de la vida real, un individuo con DM2 con LDL de 150mg/dl, al ser tratado por ejemplo con
atorvastatina 80mg o rosuvastatina 40mg y reducir a 75mg/dl -50%- su nivel de LDL, logra una reducción
de 43.5% -75mg/dl x 0.58- en su riesgo de un evento cardiovascular, sin incremento en el riesgo de otros
eventos adversos serios, especialmente cáncer o hemorragia cerebral.
La Rosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten
H, Kastelein JJ, Sheperd J, Wenger NK. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable
coronary disease. N Engl J Med 2005; 352:1425-1435. Pedersen TR, Faergerman O, Kastelein JJ,
Olson AG, Tiskkanen MJ, Holme I et al. IDEAL Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose
simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized
controlled trial. JAMA 2005; 294:2437-2445. La Rosa JC, Grundy SM, Kastelein JJ, Kostis JB, Greten
H. Treating to New Targets -TNT- Steering Committee and Investigators. Safety and efficacy of
atorvastatin induced very low density lipoprotein cholesterol levels in patients with coronary heart disease -
a post hoc analysis of the Treating to New Targets Study-. Am J Cardiol 2007; 100:747-752. La Rosa JC,
138 ERRNVPHGLFRVRUJ
Meta-análisis Ference B
2010-CTT SNP- LDL
00 Estatinas vs Genética
Independientemente del escenario clínico y del
10 valor basal de LDL, cada 38mg -1mmol- de
reducción de LDL con estatinas, equivale a 22% de
reducción del riesgo relativo de un evento
20 cardiovascular; en otras palabras cada mg/dl de
Riesgo reducción de LDL, disminuye 0.57% el riesgo
30 22% relativo de un evento cardiovascular. Ference
documentó que este beneficio casi se triplica en
40 LDL
individuos con patrones genéticos determinantes de
LDL bajo desde el nacimiento
50 38mg
Riesgo
54%
Deedwania PC, Shepherd J, Wagner NK, Greten H, DeMicco DA et al. Comparison of 80mg versus
10mg of atorvastatin on occurrence of cardiovascular events after the first event -from the TNT trial-. Am
J Cardiol 2010; 105:283-287.
A la fecha y como se comentó en el capítulo 4, en individuos con antecedente de enfermedad
cardiovascular existe cierta discrepancia en relación a las metas de LDL entre las Guías AHA-ACCF de
Prevención Secundaria, publicadas en noviembre del año 2011 y las Guías Europeas ESC-EAS publicadas
en junio del 2011. En el fondo esta controversia es sólo conceptual y vale la pena analizar este punto con
más detalle.
Las Guías Americanas consideran como individuos de riesgo alto a aquellas personas con
antecedente de enfermedad cardiovascular, en ausencia de diabetes mellitus, tabaquismo, síndrome
metabólico, especialmente con dislipidemia aterogénica y/o síndrome coronario agudo,
en este subgrupo de individuos se propone una meta de LDL <100mg/dl como indicación Clase I con
nivel de evidencia C. Esta recomendación está sustentada en los estudios HPS, IDEAL, TNT, el meta-
análisis 2010 del CTT y las guías ATP-III. Se consideran como individuos de riesgo muy alto a aquellas
personas con antecedente de enfermedad cardiovascular, en presencia de diabetes mellitus,
ERRNVPHGLFRVRUJ 139
Cardio-Lipidología
tabaquismo, síndrome metabólico, especialmente con dislipidemia aterogénica y/o síndrome

coronario agudo; en este sub-grupo se propone una meta de LDL <70mg/dl o una reducción 50%
como una indicación Clase IIa con nivel de evidencia B. Esta recomendación está sustentada básicamente
en los estudios TNT, IDEAL, el meta-análisis 2010 del CTT, PROVE-IT, el meta-análisis 2006 de Cannon y
el sub-análisis LDL-PCR de PROVE-IT.
Las Guías Europeas consideran como individuos de riesgo muy alto a todo individuo con
antecedente de enfermedad cardiovascular, independientemente de la ausencia o presencia de
otro factor de riesgo; se incluyen también en este grupo individuos con DM2, DM1 con daño a órgano
blanco, insuficiencia renal moderada-severa y/o un SCORE 10%; en este grupo de individuos se
propone una meta de LDL <70mg/dl o una reducción 50% como una indicación Clase I con nivel de
evidencia A. Esta recomendación está sustentada fundamentalmente en los estudios IDEAL, TNT y el
meta-análisis 2010 del CTT.
Dado que los estudios en los que se basan ambas Guías son los mismos, siendo mayor la
evidencia conjuntada por las Guías Americanas, la diferencia en metas es conceptual ya que en el fondo la
mayor diferencia es el hecho de que las Guías Europeas consideran siempre como de muy alto riesgo a un
individuo con antecedente de enfermedad cardiovascular. La otra diferencia entre ambas Guías es menor y
consiste en el “peso específico” otorgado a las mismas evidencias; para los proponentes de las Guías
Americanas los estudios referidos sólo son suficientes para dar una indicación de Clase IIa con nivel de
evidencia B, en tanto que para los de las Guías Europeas son suficientes para otorgar una indicación Clase I
con nivel de evidencia A, a la meta de LDL <70mg/dl o reducción 50%. Al final del día e
independientemente de complejas evaluaciones de costo-eficiencia, la gran mayoría de los individuos con
antecedente de enfermedad cardiovascular tendrán alguna otra variable de riesgo y será deseable una meta
de LDL <70mg/dl o al menos una reducción 50% en el nivel basal de LDL.
Para los individuos de riesgo intermedio las Guías Americanas recomiendan una meta de LDL
<130mg/dl -potencialmente <100mg/dl en el ATP IV-, en tanto que las Guías Europeas recomiendan una
meta de LDL <115mg/dl; nuevamente diferencias limítrofes.
Reiner Z, Catapano AL, De Becker G, Graham I, Taskinen M, Wiklund O, Agewall S et
al. The Task Force for the Management of Dyslipidemias of the ESC-EAS. Eur Heart J 2011; 32:1769-
140 ERRNVPHGLFRVRUJ
1818. Smith SC, Benjamin EJ, Bonow RO, Braun LT, Creager MA, Franklin BA et al. AHA/ACCF
Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic
Vascular Disease: 2011 Update. Circulation 2011; 124: published on line 29 November 2011.
Síndromes coronarios agudos. Al igual que el estudio TNT en síndromes coronarios
estables, el estudio PROVE-IT, inspirado por el resultado del estudio MIRACL, es el icono del beneficio
terapéutico de las estatinas en síndromes coronarios agudos. El estudio PROVE-IT comparó atorvastatina
80mg contra pravastatina 40mg en individuos después de un síndrome coronario agudo y demostró que el
tratamiento con atorvastatina 80mg vs pravastatina 40mg reducía significativamente la probabilidad de un
evento cardiovascular post-SICA. Los subanálisis del estudio PROVE-IT en función de LDL, PCR y
neopterina -molécula soluble de activación monocitaria-, arrojaron datos que modificaron en el año 2007
las guías de tratamiento para este tipo de individuos de riesgo muy alto. En PROVE-IT el subgrupo de
individuos que alcanzó en el día 30 después del evento clínico índice un nivel de LDL <70mg/dl + PCR
<2mg/lt tuvo la incidencia más baja de infarto miocárdico o muerte cardiovascular post-SICA;
2.4 eventos por cada 100 individuos tratados por año, comparada con 4.6 en el subgrupo cuyo LDL
70mg/dl + PCR 2mg/lt. Un subgrupo ideal resultó aquel cuyo LDL fue <70mg/dl + PCR <1mg/lt;
en este subgrupo, la incidencia de infarto miocárdico o muerte cardiovascular fue de 1.9 eventos por cada
100 individuos tratados por año. El análisis de la relación entre el régimen terapéutico y el logro de la meta
dual de colesterol LDL <70 mg/dl + PCR <2 mg/lt, demostró que en el grupo que alcanzó la doble meta
-20% del total-, el subgrupo de atorvastatina 80mg llegó a esta doble meta en 8 de cada 10 casos en tanto que
pravastatina 40mg en 2 de cada 10 casos.
Shwartz G, Olson A, Ezekowitz M et al. Atorvastatin effects on recurrent acute coronary
syndromes. J Am Med Assoc 2001; 285:1711-1718. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ,
Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM. Intensive versus moderate lipid
lowering with statins after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2004; 350:1495-1504. Ridker PM,
Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, Mc Cabe CH et al. PROVE-IT. TIMI 22 Investigators.
C-Ractive Protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005; 352:20-28. Ray KK,
Morrow DA, Sabatine MS, Shui A, Rifai N, Cannon CP, Braunwald E. Long term prognostic value of
neopterin: a novel marker of monocyte activation in patients with acute coronary syndromes. Circulation
2007; 115:3071-3078.
ERRNVPHGLFRVRUJ 141
Cardio-Lipidología
13 Estudios, 3,341 Pacientes con Estatinas en ICP

Estudio Escenario Intervencionista Tratamiento con Estatina
ARMYDA Original ACS Non ACS Atorvastatina vs Placebo
N 153 naive (76/77) 40mg/7 days pre-PCI
NAPLES I ACS 8% Non ACS 92% Varias estatinas vs Control
N 451 naive (226/225) Diferentes dosis >72hr pre-PCI
NAPLES II ACS 2% Non ACS 98% Atorvastatin vs Control
Atorvastatina
N 668 naive (338/330) 80mg/24hr pre-PCI
ARMYDA-ACS Non STEMI ACS Atorvastatina vs Placebo
ARMYDA-RECAPTURE Non STEMI ACS 47% Non ACS 53% Atorvastatin vs Placebo
Atorvastatina
N 383 preTx (192/191) 120mg/12hr pre-PCI
Korean Non STEMI Non STEMI ACS Rosuvastatina vs Control
Korean STEMI STEMI ACS Atorvastatin a dosis alta vs baja
N 171 naive (86/85) 80mg vs 10mg en PCI primaria
Vaselka Non ACS Atorvastatina vs Control
Bozbas Non ACS Pravastatina 2 dosis vs Placebo
N 93 naive 10mg vs 40mg/7days pre PCI
Konoshita Non ACS Atorvastatina a dosis baja vs intermedia
N 42 naive 5-20mg/14 días pre PCI
Jia STEMI ACS 29% Simvastatina a dosis baja vs alta
N 228 naive Non STEMI ACS 71% 20mg vs 80mg/7 días pre-PCI
Hara Non STEMI ACS Atorvastatina vs Placebo
N 37 naive y pre-Tx 20mg/24hr pre-PCI
Cay Non ACS Rosuvastatina vs Placebo
N 299 naive 40mg/24 hr pre-PCI
142 ERRNVPHGLFRVRUJ
Si bien diversos análisis post-hoc y meta-análisis sobre el efecto terapéutico de las estatinas en
individuos con SICA han comunicado resultados controversiales, la solidez de los resultados de los
estudios controlados MIRACL y PROVE-IT dieron fundamento como una indicación Clase I con un nivel
de evidencia A, a la administración precoz de una estatina a dosis óptima con la meta doble de LDL
<70mg/dl + PCR <2mg/lt. En su reporte de eventos cardiovasculares subsecuentes, los investigadores de
PROVE-IT reportaron el mismo hallazgo ya comentado para TNT, el beneficio de atorvastatina 80mg se
mantuvo a largo plazo con una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de eventos
cardiovasculares subsecuentes, sin incremento clínicamente significativo de eventos adversos.
In the AHA Guidelines and Scientific Statements Handbook. Editor Fuster V. Edition
2009. Chapter 2; pp 25-45 and 3; pp 46-90. Murphy SA, Cannon CP, Wiviott SD, McCabe CH,
Braunwald E. Reduction in recurrent cardiovascular events with intensive-lowering statin therapy
compared with moderate-lipid lowering statin therapy after acute coronary syndromes from the PROVE-
IT. TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2009; 54:2363-2365.
Intervención coronaria percutánea e infarto peri-procedimiento. En el año 2011 en las
Guías AHA-ACCF-SCAI sobre Intervención Coronaria Percutánea -ICP- quedó plasmada como una
indicación Clase IIa con nivel de evidencia A, el uso de estatinas a dosis altas -carga o recarga- antes de un
procedimiento de ICP en individuos vírgenes a estatinas, y IIa-B en individuos en tratamiento con ellas.
Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, Bailey SR, Bittl JA, Cercek B et al. 2011 ACCF-
AHA-SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. Executive Summary. Circulation 2011;
124:000-000 http://circ.ahajournals.org November 11 2011.
Esta nueva indicación para el uso de estatinas nació con estudios observacionales como el de
Chang, maduró con estudios aleatorizados, especialmente con los proyectos Italianos ARMYDA y
NAPLES y los estudios Coreanos, y se consolidó con el análisis paciente por paciente de los 3,341
individuos incluidos en los trece estudios publicados hasta el año 2010 en esta arena terapéutica, publicado
por Patti y Colaboradores en abril 2011.
Chang SM, Yazbeck N, Lakkis NM. Use of statins prior to percutaneous coronary
intervention reduces myonecrosis and improves clinical outcome. Cathether Cardiovasc Interv 2004;
62:193-197. Pasceri V, Patti G, Nusca A, Pristipino C, Richichi G, Di Sciascio G. ARMYDA
Investigators. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary
ERRNVPHGLFRVRUJ 143
Cardio-Lipidología
intervention: results from the ARMYDA -Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during
Angioplasty- study. Circulation 2004; 110:674-678. Patti G, Chello M, Pasceri V, Colonna D, Nusca A,
Miglinico M et al. Protection from procedural myocardial injury by atorvastatin is associated with lower
levels of adhesion molecules after percutaneous coronary intervention. Results from the ARMYDA-
CAMs -Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty-Cell Adhesion Molecules-.
J Am Coll Cardiol 2004; 48:1560-1566. Briguori C, Colombo A, Airoldi F. Statin administration before
percutaneous coronary intervention: impact on periprocedural myocardial infarction. Eur Heart J 2004;
25:1822-1828. Briguori C, Visconti G, Focaccio A, Golia B, Chieffo A, Castelli A et al. Novel
Approaches for Preventing or Limiting Events -Naples II trial-. Impact of a single high loading dose of
atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2009; 54:00-00. Patti G, Pasceri
V, Colonna G, Miglionico M, Fischetti D, Sardella G et al. Atorvastatin pretreatment improves
outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary
intervention. Results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1272-1278. Di
Sciascio G, Patti G, Pasceri V, Gaspardone A, Colonna G, Montinaro A. Efficacy of atorvastatin
reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention. Results of the
ARMYDA-RECAPTURE randomized trial. J Am Coll Cardiol 2009; 54:558-565. Yun KH, Jeong MH,
Oh SK, Rhee SJ, Park EM, Lee EM et al. The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin
before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes. Int J Cardiol 2009;
137:246-251. Kim JS, Kim J, Choi D, Lee CJ, Lee SH, Ko YG et al. Efficacy of high-dose atorvastatin
loading before primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial
infarction. J Am Coll Cardiol Intv 2010; 3:332-339. Patti G, Cannon CP, Murphy SA, Mega S, Pasceri V,
Briguori C et al. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary
intervention. A collaborative patient-level meta-analysis of 13 randomized studies. Circulation 2011;
123:1622-1632.
El grupo italiano encabezado por Germano DiSciascio inició con su primer estudio
ARMYDA en el año 2004 -primer autor Pasceri- la saga de 13 estudios clínicos que hoy sustentan el
concepto de preacondicionamiento miocárdico por estatinas ante la isquemia advertida. Es importante
destacar que el infarto miocárdico peri-procedimiento es frecuente, su incidencia se ha reportado tan alta
como 70% -media 35%-, en su etiopatogenia participan entre otros factores el estado endotelio-vascular
144 ERRNVPHGLFRVRUJ
Meta-Análisis. Estatinas e IMP-MACES

20 NNT 20 20 NNT 19
15 15 12.6
11.9
10 10 7.4
Estatinas. Reducción de IMP
En el meta-análisis de Patti y colaboradores, la
7.0
conclusión es sencilla. El empleo de estatinas antes
de una ICP en forma de carga o recarga evita un 05 Estatina Placebo
05 Estatina Placebo
infarto miocárdico peri-procedimiento 1 de cada 20
ocasiones y evita una muerte, revascularización no
programada y/o IMP 1 de cada 19 ocasiones
IMP CPK-MB >3 MACE-30
p 0.00001-RR 44% p 0.00001-RR 44%
del territorio comprometido, la microembolización espontánea e inducida por el trinomio catéter-balón-

Stent con compromiso de la microcirculación distal, complicaciones mecánicas trans-intervención y la
capacidad del miocardio para responder ante la isquemia trans y post-reperfusión. El infarto miocárdico
peri-procedimiento, aun con elevación aislada de CPK-MB o troponinas, se asocia a deterioro en el
pronóstico. La morbimortalidad reportada a mediano y largo plazo tiene una asociación directamente
proporcional con la magnitud de la elevación de los marcadores de daño miocárdico peri-intervención
coronaria percutánea. A partir del 2007 el criterio diagnóstico de infarto miocárdico asociado a
intervención coronaria percutánea o tipo 4A, es la elevación mayor a 3 veces sobre el valor máximo normal
de CPK-MB y/o troponinas -antes del 2007 el criterio era la elevación mayor a 2 veces-.
Thygesen K, Alpert JS, White HD, on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF
Task Force for the Redifinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial
infarction. Eur Heart J 2007; 28:2535-2538. Prasad A, Herrmann J. Myocardial Infarction due to
Percutaneous Coronary Intervention. Review Article. New Engl J Med 2011; 364:453-464.
En el meta-análisis referido se incluyeron 3,341 individuos de los trece estudios publicados
ERRNVPHGLFRVRUJ 145
Cardio-Lipidología
sobre el efecto de las estatinas administradas antes de una ICP en cualquier tipo de escenario clínico; las
conclusiones del mismo fueron las siguientes: la delta de PCR -pre y post-ICP-, la incidencia de mionecrosis
post-ICP, la incidencia de infarto miocárdico asociado a la ICP y los eventos de revascularización y muerte
cardiovascular fueron significativamente menores en el grupo de individuos tratados con estatinas
comparados con el grupo de individuos control o tratados con placebo. El beneficio de las estatinas fue
mayor en individuos con PCR elevada pre-ICP así como en individuos con síndromes coronarios
inestables. El NNT para evitar un infarto miocárdico peri-ICP es de 20 y de 19 el NNT para evitar un
evento cardiovascular mayor peri-ICP. Sin lugar a duda el beneficio de la administración de una carga o
recarga de estatinas en esta arena clínica de riesgo muy alto, está demostrado y como fue referido, está
reflejado en las Guías 2011 AHA-ACCF-SCAI de ICP con una indicación Clase IIa con nivel de evidencia
B en individuos vírgenes a estatinas y IIa-B en individuos en tratamiento con estatinas, siendo la carga o la
recarga con atorvastatina 120mg la dosis más estudiada.
Morales-Villegas E, Di Sciascio G, Briguori C. Statins: Cardiovascular risk reduction in
Percutaneous Coronary Intervention-basic and clinical evidence of hyperacute use of statins-. Review
Article. Int J of Hypertension Volume 2011, article ID 904742.
Enfermedad vascular cerebral. El estudio SPARCL -Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels- publicado en el 2006, demostró que en individuos sin enfermedad
coronaria clínica, con enfermedad vascular cerebral o isquemia cerebral transitoria en los 6 meses previos a
su inclusión al estudio y LDL entre 100mg/dl y 190 mg/dl -medio 137mg/dl-, la administración de
atorvastatina 80mg al día comparada con placebo, redujo significativamente la incidencia subsecuente de
eventos cerebrovasculares fatales y no fatales así como de eventos cardiovasculares totales y
revascularización arterial coronaria. La incidencia de eventos cerebrovasculares fatales y no fatales fue de
11.2% en el brazo atorvastatina contra 13.1% en el brazo placebo, lo que equivalió a una reducción relativa
de 16%, reducción absoluta de 2.2% y p de 0.03. Los eventos cerebrovasculares de origen isquémico -
infarto cerebral- mostraron una reducción especialmente significativa del riesgo relativo de 22%. Los
eventos cardiovasculares totales -incluyendo eventos coronarios y revascularización arterial coronaria-
tuvieron una reducción absoluta de 3.5%. El NNT fue de 46 para evitar en 5 años un evento
cerebrovascular y 29 y 32 para evitar en el mismo lapso de tiempo un evento cardiovascular y una
revascularización arterial coronaria respectivamente. No existió diferencia significativa en mortalidad.
146 ERRNVPHGLFRVRUJ
El nivel de LDL durante el estudio en el grupo tratado con atorvastatina fue de 73mg/dl contra
129mg/dl en el grupo placebo. Esta reducción de colesterol LDL mostró una correlación significativa con
la reducción de eventos cerebrovasculares de origen isquémico, eventos coronarios y procedimientos de
revascularización arterial coronaria. La asociación entre eventos cerebrovasculares hemorrágicos y
estatinas no fue concluyente, sin embargo se recomienda precaución en el uso de estos fármacos en
individuos con historia y/o un evento cerebrovascular hemorrágico. No existieron diferencias clínicamente
significativas en los niveles de enzimas hepáticas y musculares, así como tampoco en eventos adversos
musculoesqueléticos. El meta-análisis 2010 del CTT y el meta-análisis colaborativo publicado por
Hackman en 2011, corroboraron los resultados del estudio SPARCL con una reducción promedio de 16%
en el riesgo de enfermedad vascular cerebral, estadísticamente significativa a favor de los subgrupos de
individuos tratados con dosis “altas” de estatinas, sin incremento en el riesgo de hemorragia cerebral.
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels -SPARCL
Investigators-. High dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355:
549-559. Cholesterol Treatment Trialist -CTT- Collaboration. Efficacy and safety of more intensive
lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomized trials.
Lancet 2010; 376:1670-1681. Hackman DG, Woorward M, Newby K, Bath DL, Shao M, Smith EE et
al. Statins and Intracerebral Hemorrhage. Collaborative Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation
2011; 124: 2233-2242.
Artritis reumatoide. Siendo la AR una enfermedad crónica, incapacitante, autoimmune y con
un riesgo cardiovascular incrementado, el empleo de estatinas con el objetivo de reducir la actividad
inflamatoria de la enfermedad ha mostrado resultados controversiales. Sin embargo, recientemente fue
publicado el primer estudio observacional sobre el efecto de estatinas en prevención cardiovascular
primaria y secundaria en individuos con AR. La exposición a estatinas en individuos con AR sin
enfermedad cardiovascular, redujo la cifra de colesterol total en 16% y el riesgo cardiovascular en 55%; este
efecto no se observó en individuos con AR y enfermedad cardiovascular. Estos hallazgos abren una
potencial nueva indicación al uso de estatinas en enfermedades inflamatorias.
Sheng X, Murphy MJ, MacDonald TM, Wei L. Effectiveness of statins on total cholesterol
and cardiovascular disease and all-cause mortality in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. J Rheumatol
2012 39:32-40.
ERRNVPHGLFRVRUJ 147
Cardio-Lipidología
Efectos adversos
Las estatinas como todo grupo farmacológico tienen efectos adversos.
En relación a los más importantes, en este capítulo se han referido las evidencias que descartan
el incremento en el riesgo de cáncer y de enfermedad vascular cerebral hemorrágica.
En cuanto al incremento de enzimas hepáticas 3 ULN, están bien identificados los factores
que incrementan el riesgo de dicho evento adverso: dosis altas especialmente simvastatina 80mg, bajo peso,
sexo femenino, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, hipotiroidismo e interacción farmacológica. La
baja incidencia de dicho evento adverso -1.4% vs 1.1% al comparar con placebo y 1% a 3% al comparar
dosis “bajas vs dosis “altas”-, su transitoriedad y la infima asociación a insuficiencia hepática grave -1 en 1
millón personas-año de tratamiento-, cifra similar a la incidencia de insuficiencia hepática grave en la
población general, han motivado la reciente recomendación de la FDA que sugiere realizar determinación
de enzimas hepáticas antes de iniciar tratamiento con estatinas, sin necesidad de un monitoreo rutinario
posterior, a menos que surjan signos y/o síntomas de lesión hepática.
La miopatía o elevación de CPK 10ULN asociada a síntomas tiene una incidencia de 5 por
100,000 personas-año de tratamiento y la rabdomiolisis de 1.6 por 100,000 personas-año tratamiento, este
evento adverso está asociado a ciertos polimorfismos -SLCO1B1- que determinan subexpresión de los
transportadores hepáticos de estatinas o OATP1B1.
En resumen, el daño hepático y el daño muscular asociados a estatinas son muy poco
frecuentes, son previsibles y generalmente no se asocian a desenlaces fatales.
McKenney JM, Ganz P, Wiggins BS, Saseen JS. Statins. In Clinical Lipidology. Chapter
22. Editor Christie M Ballantine. Editorial Saunders Elsevier. Edition 2009.
Incremento de glucosa. Sin lugar a duda, en la actualidad, este es el principal “talón de
Aquiles” de las estatinas. Con el antecedente de estudios como HPS, ASCOT-LLA y JUPITER que
mostraron una tendencia a mayor incidencia de DM2 de novo en los grupos tratados con estatinas, el meta-
análisis más balanceado en este campo, es el realizado por Naveed Sattar, publicado en el 2010. Este meta-
análisis mostró un incremento de 9% en el riesgo relativo de Diabetes Mellitus de novo en los grupos de
estudio tratados con estatinas vs los grupos placebo con un NNH de 255 y un NNT de 5, lo anterior implica
que se requiere tratar a 255 individuos para inducir un caso de Diabetes Mellitus de novo contra 5
148 ERRNVPHGLFRVRUJ
individuos para evitar un evento cardiovascular mayor. Una relación 50 a 1 entre el beneficio cardiovascular
y el riesgo metabólico. Kausik Ray en su meta-análisis de estudios de dosis “altas” vs dosis “bajas” de
estatinas, informó que el riesgo relativo de Diabetes Mellitus de novo es dosis dependiente, sin embargo
esta conclusión no fue confirmada por el meta-análisis de David Waters de los estudios TNT, IDEAL y
SPARCL. Más recientemente Annie Culver, informó un desproporcionado incremento de 48% en el riesgo
relativo de DM2 de novo en mujeres post-menopausicas tratadas con estatinas vs las no tratadas con dichos
fármacos. Este estudio ha sido “de-construido” y se considera un estudio con múltiples sesgos intrínsecos a
su diseño observacional, en una población muy selectiva -mujeres de 50 a 75 años de edad- entre las cuales
sólo un 7% recibió tratamiento con estatinas -probable sesgo de selección-.
Partiendo del meta-análisis de Sattar, así como de otras evidencias acerca del “potencial
diabetogénico” de las estatinas, vale la pena hacer las siguientes consideraciones.
1.- La reducción del riesgo relativo de eventos cardiovasculares con el empleo científico de
estatinas es de 0.58% por cada mg/dl de reducción de LDL, siendo esta relación linear e independiente del
nivel basal de LDL. Basados en el ejemplo de un individuo con riesgo cardiovascular alto y un nivel basal de
LDL de 150mg/dl, la reducción de 75mg/dl -50%- de LDL, le reduce su riesgo relativo de un evento
cardiovascular en 43.5%.
2.- Asumiendo como valido el incremento de 9% en el riesgo relativo de DM2, el individuo de
nuestro ejemplo, al soslayar la prescripción de una estatina, tendría la oportunidad de evitar un riesgo
relativo de 9% para DM2, sin embargo, también perdería la oportunidad de reducir 43.5% su riesgo
relativo de un evento cardiovascular.
3.- Si bien existe evidencia experimental de incremento de A1c relacionada con reducción en la
secreción de insulina a incremento en la resistencia a la insulina secundaria al empleo de estatinas,
especialmente lipofílicas, dicho incremento es de 2% a 5% -dosis dependiente- sobre el nivel basal de A1c.
Los mecanismos propuestos para este fenómeno son una reducción Ca-dependiente en la secreción de
insulina y/o inhibición en la fosforilación de los GLUT4. Lo anterior implica que un individuo con una A1c
de 6.4% podría incrementar dicho valor a 6.72% y cruzar el umbral diagnóstico de DM2.
4.- En la historia de la terapéutica orientada a la reducción del riesgo cardiovascular, en orden
de importancia, las estrategias que tienen mayor impacto positivo son: la reducción de LDL, la reducción de
la tensión arterial y aún con un valor controversial, la reducción de la A1c.
ERRNVPHGLFRVRUJ 149
Cardio-Lipidología
5.- Por lo anterior, la recomendación de los expertos es no modificar nuestra

prescripción de estatinas siempre y cuando ella se base en la evidencia científica reflejada en las
Guías. Entre las recomendaciones dadas en febrero del 2012 por la FDA también se encuentra la
adición de una advertencia sobre la posibilidad de incremento de glucosa y/o A1c con el empleo
de estatinas, la cual se tiene que ponderar en bases individuales.
Koh KK, Quon MJ, Han SH, Lee Y, Kim SJ, Shin EK. Atorvastatin causes insulin
resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardio 2010;
55:1209-1216. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA et al. Predictors of new-onset diabetes in patients
treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2011; 57:1535-
1545- Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-
analysis of randomized statin trials. Lancet 2010; 375:735-742. Culver AL, Ockene IS, Balasubramarian
R et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women Health Initiative.
Arch Intern Med 2012; 172:144-152. FDA communication on line 28 February 2012. Minder CM, Blaha
MJ, Horne A, Michos ED, Kaul S, Blumenthal RS. Evidence-based use of statins for prymary prevention
of cardiovascular disease. Am J Med 2012; 125:440-446.
Estatinas e Hiperglucemia
Esta gráfica resume el meta-análisis de Sattar. El
documentó en una población de 91,140 individuos
N RR NNH NNT un incremento del riesgo relativo para DM2 de
novo de 9% con un NNH o Número Necesario de
Tratar para producir 1 nuevo caso de DM2 de 255 y
91,140 +9% 255 5.4 un NNT o Número Necesario de Tratar para evitar
1 caso de ECV -fatal o no fatal- de 5.4. En otras
palabras un beneficio cardiovascular 50 veces mayor
que el riesgo metabólico.
150 ERRNVPHGLFRVRUJ
Ezetimibe
El ezetimibe es un inhibidor de la absorción de colesterol a nivel intestinal. Como
monoterapia, el ezetimibe reduce en forma modesta las LDL -10% a 15%-. En combinación con estatinas,
el efecto reductor de LDL se sinergiza en grado significativo en función de la estatina y de la dosis empleada.
El ezetimibe es una molécula con alta afinidad por la permeasa de colesterol Nieman-Pick-C1-L1. Esta
proteína de membrana es la encargada de permear el colesterol de la luz intestinal hacia el enterocito; de esta
forma el ezetimibe al competir con el colesterol exógeno por la permeasa NP-C1-L1, disminuye la tasa de
absorción de colesterol y el sustrato para la síntesis de lipoproteínas apo-B100.
Mecanismo de acción y efecto en biomarcadores-bioimágenes
El efecto de ezetimibe sobre biomarcadores tiene evidencia negativa y limitada. En relación a
ateroregresión, en el estudio ENHANCE en individuos con hipercolesterolemia familiar, la combinación
de ezetimibe 10mg más simvastatina 40mg vs placebo más simvastatina 40mg, no fue estadísticamente
superior en la modificación del grosor íntima-media carotídeo,-objetivo primario-.
Kastelein JJP, Akdim F, Stroes ESG, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AFH et al
for the ENHANCE Investigators. Simvastatin with ezetimibe in familiar hypercholesterolemia. N Engl
J Med. 2008; 358:1431-1443.
Efecto en reducción de eventos clínicos
En combinación con simvastatina los dos estudios relevantes son los siguientes.
Estudio SEAS. Este protocolo fue el primero en evaluar el efecto de la combinación
ezetimibe más simvastatina sobre eventos cardiovasculares. En este estudio, en individuos con estenosis
valvular aórtica, la combinación de ezetimibe 10mg más simvastatina 40mg vs placebo más simvastatina 40
mg, no fue estadísticamente superior en la reducción del objetivo primario: combo de muerte
cardiovascular, cirugía de remplazo valvular aórtico, infarto miocárdico no fatal, hospitalización por angor
inestable, angioplastía coronaria, cirugía de revascularización coronaria y/o enfermedad cerebrovascular
no hemorrágica, -35.5% vs 38.2% con p ns-. En el análisis por objetivos secundarios, la única diferencia
significativa a favor de la terapia combinada fue una menor tasa de revascularización coronaria. Sin
embargo, dicha diferencia se vio ensombrecida por un incremento significativo -p 0.01- en la incidencia de
cáncer en el grupo de terapia combinada -105 vs 70 casos-.
ERRNVPHGLFRVRUJ 151
Cardio-Lipidología
Estudio SHARP. Este estudio evaluó el efecto de la combinación ezetimibe 10mg más
simvastatina 20mg vs placebo sobre eventos cardiovasculares en individuos 40 años de edad con
creatinina 1.7mg/dl en hombres y 1.5mg/dl en mujeres. En el diseño de este estudio, durante el primer
año de seguimiento existieron 3 brazos de tratamiento: ezetimibe 10mg más simvastatina 20mg, placebo
más simvastatina 20mg y placebo más placebo; al final del primer año, el brazo placebo más simvastatina
20mg fue “switcheado” 50% y 50% a los brazos ezetimibe 10mg más simvastatina 20mg y placebo más
placebo. El objetivo primario del estudio: combo de muerte cardiovascular, infarto miocárdico no fatal,
enfermedad vascular cerebral no hemorrágica no fatal y revascularización arterial, tuvo una incidencia de
11.3% en el grupo de terapia combinada vs 13.4% en el grupo placebo con una reducción del riesgo relativo
de 17% con p 0.0021. En relación a la seguridad de la combinación, en este estudio no se documentó
exceso en la incidencia de cáncer -hallazgo concordante con el meta-análisis de los estudios con ezetimibe-,
así como tampoco en la incidencia de elevación de enzimas hepáticas, miopatía y/o rabdomiolisis. La
conclusión de este estudio es que la combinación referida es una alternativa al empleo de estatina sola. Al
igual que lo mostró este estudio, el meta-análisis 2010 del CTT demostró una reducción de 20% en el riesgo
relativo de eventos cardiovasculares por cada 38mg/dl de reducción de LDL con estatinas en individuos
con insuficiencia renal. En espera de los resultados del estudio IMPROVE-IT, el consenso actual para el
uso de ezetimibe en combinación con estatinas es el siguiente. Ezetimibe puede asociarse a una estatina
cuando el inhibidor de la HMGCoAR a su dosis óptima no alcance la meta de LDL o bien no sea tolerado;
una tercera indicación de la combinación sería en individuos con el perfil SHARP.
González CA, Rubio-Guerra AF, Pavia A, Redding FJ, Cervantes JL, Zacarias JL et al.
Effectiveness and safety of ezetimibe added to statin therapy in patients with primary dyslipidemia not
achieving the LDL-C treatment goal on statin monotherapy. Clin Drug Invest 2007; 27:333-337. Rossebo
AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K et al for the SEAS Investigators.
Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008; 359:1343-
1356. Baignet C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C et al for the SHARP
Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with
chronic kidney disease -Study of Heart and Renal Protection-; a randomized placebo-controlled trial.
Lancet; published on line June 9 2011.
152 ERRNVPHGLFRVRUJ
Fibratos
Los fibratos son moléculas agonistas de los receptores nucleares PPAR-alfa. Issemann y Green
en 1990 describieron la proliferación de peroxisomas en hepatocitos de ratas por un efecto activador de
ciertas moléculas derivadas del ácido fíbrico, sobre un subgrupo de receptores nucleares pertenecientes a la
“súper-familia” de los receptores para hormonas esteroides. Estos receptores a la postre fueron
denominados PPAR-alfa o Receptores-alfa Activadores de Proliferación de Peroxisomas.
Issemann I, Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily
by peroxisome proliferators. Nature 1990; 347:645-650.
Los peroxisomas son organelos rudimentarios, primordios de las mitocondrias, cuyas
funciones básicas en especies inferiores son: la peroxidación de sustancias citotóxicas, la betaoxidación de
los ácidos grasos para su transformación en acetil-CoA sin incorporación a la fosforilación oxidativa y la
inactivación del exceso de especies reactivas de oxígeno. En el ser humano, las funciones de los
peroxisomas son desarrolladas con mayor eficiencia por las mitocondrias, en las cuales, la betaoxidación de
los ácidos grasos es seguida por la incorporación de acetil-CoA al ciclo del ácido tricarboxilico para la
generación de moléculas donadoras de electrones y la síntesis de fosfatos de alta energía -ATP- en el
proceso bioquímico de la fosforilación oxidativa.
Purdue PE, Lazarow PB. Peroxisome biogénesis. Annu Rev Cell Dev Biol 2001; 17:701-752.
Tabak HF, Brakkman I, Distel B. Peroxisomes: simple in function but complex in manteinance. Trends
Cell Biol 1999; 9:447-453.
En el tejido muscular, la fuente principal de energía son los ácidos grasos; el miocito forma
ATP primariamente a partir de ácidos grasos. Las VLDL, IDL y QM ricas en triglicéridos son hidrolizadas
por acción de la lipoproteínlipasa -LPL-; los ácidos grasos derivados de dicha hidrólisis difunden por
transporte transmembrana hacia el citoplasma del miocito y actúan como ligandos naturales y activadores
de los receptores nucleares PPAR-alfa. La activación de los PPAR-alfa y su heterodimerización con los
receptores nucleares RXR propicia la unión del heterodimero PPAR-RXR con elementos nucleares de
respuesta de proliferación peroxisómica -PPER- e induce o reprime la transcripción de múltiples genes. En
el miocito induce los genes para la síntesis y la expresión de las enzimas que participan en la β-oxidación. Las
3 enzimas más importantes en dicho proceso son la acyl sintasa, que transforma a los ácidos
grasos en acyl-CoA; la carnitin acyl-CoA tranferasa I que transfiere la acyl-CoA hacia la matriz mitocondrial
ERRNVPHGLFRVRUJ 153
Cardio-Lipidología
Peroxisomas hepáticos
Peroxisomas
Microfotografía de peroxisomas en hígado de
rata. Isseman y Green demostraron que estos
organelos rudimentarios proliferan por efecto
de derivados del ácido fíbrico. Este hallazgo
publicado en 1990 dio nombre a una amplia
familia de receptores nucleares antes
“huérfanos” y ahora conocidos como PPAR
con tres subfamilias alfa, beta/delta y gamma
y la carnitin acyl-CoA transferasa II que transforma a la acyl-CoA en acetil-CoA en la matriz mitocondrial.

La acetil-CoA se incorpora al ciclo del ácido cítrico y posteriormente a la fosforilación oxidativa, con la
producción de 8.2 moléculas de ATP por cada molécula de ácido graso.
Plutzky J. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors.In Hypertension Primer.Third
Edition.USA. Editorial Lippincott Williams and Wilkins Editors Izzo JL, Black HR 2003:60-62. Alberts B,
Johnson A, Lewis J. Cell chemistry and biosynthesis In Molecular Biology of The Cell. 4th Edition USA.
Editorial Garland Science. Editors Alberts B, Johnson A, Lewis J et al. 2002:47-128.
Este proceso naturalmente activado por los ácidos grasos, puede ser activado por agonistas
sintéticos de los PPAR-alfa como los fibratos. Los efectos clínicos de los fibratos se explican a través de los
siguientes mecanismos -ver capítulo 1 y 2, apartado de dislipidemia aterogénica-.
Reducción de triglicéridos. Los fibratos, en los hepatocitos inhiben la síntesis de apoCIII
-apoproteína inhibidora de la LPL-; en los adipocitos, miocitos y hepatocitos incrementan la síntesis de
LPL, de los transportadores de ácidos grasos -CD36 y FABP- y de apoAV -apoproteína facilitadora de la
hidrólisis de triglicéridos- y en los hepatocitos y miocitos incrementan la síntesis de acyl-CoA sintasa y
carnitin acyl-CoA sintasa I y II -enzimas claves en la síntesis de acetyl-CoA- e inhiben la de acyl-CoA-
carboxilasa y sintasa de ácidos grasos -enzimas clave en la síntesis de ácidos grasos a partir de acetyl-CoA .
De esta forma los fibratos incrementan la lipolisis de lipoproteínas ricas en triglicéridos -VLDL, IDL y
QM- y el pool de ácidos grasos para la síntesis de acyl-CoA, la transformación de acyl-CoA en acetil-CoA y
154 ERRNVPHGLFRVRUJ
1 2
A
A A
CD36 CD36
A
A
A A
Acidos grasos. Agonistas PPAR PPARa PPARa
Se esquematiza como las ácidos grasos por
RXR
transporte transmembrana en el citoplasma
agonizan al receptor PPAR-alfa y este se
heterodimeriza con el receptor RXR, integrando
el heterodimero PPAR-RXR
Miocito Miocito
3 4
A A A
CD36 CD36 CD36
Acidos grasos. Agonistas PPAR

El heterodimero PPAR-RXR migra al núcleo y se A A A
fusiona con fragmentos de DNA conocidos como Betaoxidación Betaoxidación
elementos de respuesta a PPAR o PPRE. En el
A A
miocito la activación de los PPRE induce la síntesis PPARa Acyl-sintasa PPARa
Acyl-sintasa
Carnitil-acyl-Coa-transferasa I
de diversas proteínas como los transportadores Gen Carnitil-acyl-Coa-transferasa I Gen Carnitin-acyl-CoA-transferasa II
RXR RXR CD36
CD36 y FABP y enzimas clave de la betaoxidación.
Carnitin-acyl-CoA-transferasa II
FABP
El objetivo de este proceso es la utilización de los PPER PPER
Activador
Activador
ácidos grasos en la formación de fosfatos de alta
energía o ATP Miocito Miocito
ERRNVPHGLFRVRUJ 155
Cardio-Lipidología
la incorporación de esta a la fosforilación oxidativa para la formación de ATP; en paralelo inhiben la síntesis
de ácidos grasos a partir de acetyl-CoA. Como resultado final se disminuye la concentración de
lipoproteínas ricas en triglicéridos y el sustrato de ácidos grasos para la síntesis hepática de triglicéridos, la
lipidación de apoB100 y la formación de VLDL. En estudios clínicos randomizados, el fenofibrato y su
metabolito activo, el ácido fenofíbrico -agonista PPAR-alfa- en comparación con placebo reduce
triglicéridos de -26.7% a -35.5% vs +1.3% a +13.6%; colesterol total -5.2% a -26.9% vs -3.7% a +1.6% y
LDL +1.2% a -32.5% vs -5.6% a +0.5%; así mismo reduce significativamente -p <0.05- las
concentraciones de apoB100, VLDL, no-HDL y apo CIII con incremento en el tamaño de las LDL. La
reducción de triglicéridos y el incremento de HDL -ver adelante- son proporcionales a los niveles basales de
ambos; a mayor nivel de triglicéridos, mayor reducción de triglicéridos e incremento de HDL.
Incremento de HDL. En el hepatocito, los fibratos incrementan la síntesis de apoAI,
apoAII, PLTP y receptor SR-B1 e inhiben la actividad de CEPT; en el macrófago, incrementan la síntesis
del transferidor ABC-A1. En su conjunto estos efectos favorecen el incremento de HDL y su acción de
transporte reverso de colesterol. En estudios clínicos randomizados, el fenofibrato y su metabolito activo,
el ácido fenofíbrico -agonista PPAR-alfa- en comparación con placebo incrementa HDL de +8% a +13%
vs -3.7% a +1.3% e incrementa significativamente -p <0.05- las concentraciones de apo AI y apoAI.
En base a estas evidencias en 1993, el fenofibrato fue aprobado en Estados Unidos para el
tratamiento de la hipertrigliceridemia severa, en 1999 fue aprobado para su uso conjunto con estatinas para
el tratamiento de la hipercolesterolemia y para el control de la hipoalfalipoproteinemia y en el 2008, el ácido
fenofíbrico fue aprobado para su uso clínico con las mismas indicaciones que el fenofibrato. Estas
indicaciones fueron autorizadas en base a la modificación favorable del perfil lipídico, en ausencia de
evidencias sobre eventos cardiovasculares.
Chapman MJ. Fibrates: therapeutic Review. Br J Diabetes Vasc Dis 2006; 6:11-19. Fruchart
JC, Duriez P. Mode of action of fibrates in the regulation of trygliceride and HDL-cholesterol
metabolism. Drugs today -Barc- 2006; 42:39-63. Barter PJ, Rye KA. Is there a role for fibrates in the
management of dyslipidemia in the metabolic syndrome?. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28:39-46.
Goldfine AB, Kaul S, Hiatt WR. Fibrates in the treatment of dyslipidemias. Time for a reassessment.
New Engl J Med 2011; 365:481-484. Keating GM. Fenofibrate. A Review of its lipid-modifying effects in
dyslipidemia and its vascular effects in type 2 Diabetes Mellitus. Am J Cardiovasc Drugs 2011; 11:227-247.
156 ERRNVPHGLFRVRUJ
Mecanismos que explican la reducción de VLDL y TG
? Síntesis ? Lipolisis ? Betaoxidación

Acidos Grasos VLDL-IDL-QM Acidos grasos
? Acyl-CoA
Acyl-CoA-carboxilasa
carboxilasa ? Lipoproteínlipasa ? CD36 y FABP
? Sintasa de ácidos grasos ? Apoproteína CIII ? Acyl-sintasa
Acyl sintasa
? Apoproteína AV ? Carnitin-acyl-CoA-trans
Carnitin acyl-CoA trans I
? Carnitin-acyl-CoA-trans
Carnitin acyl-CoA trans II
? Sustrato ? Hidrólisis periférica ? Metabolísmo

Metabolismo
Síntesis de VLDL VLDL-IDL-QM Acidos grasos
Mecanismos que explican el incremento de HDL

? Síntesis Remodelación Movilización
Fibratos. Efectos en lípidos Apoproteinas
Apoproteínas PLTP-CEPT ABCA1-SRB1
Los fibratos como agonistas de los receptores ? Apoproteína AI ? PLTP ? ABCA1
PPAR-alfa a través de los mecanismos
enunciados en las tablas, provocan respuestas ? Apoproteína
Apoproteina AII ? CEPT ? ? SRB1
biológicas cuyo resultado final es la reducción
de triglicéridos y VLDL y el incremento de ? Apoproteínas ? Maduración ? TRC
HDL Síntesis de HDL HDL3-HDL2 Macrófago-Hepatocito

Biomarcadores. Los fibratos independientemente de sus efectos lipídicos tienen otras
acciones que potencialmente podrían contribuir a reducir el riesgo cardiovascular. A continuación se
enumeran las acciones “pleiotrópicas” de los fibratos. Dislipidemia. Reducción en la concentración de
fibrinógeno, PAI-1, PCR, IL6, IL1-beta, TNF-alfa, MCP1, ICAM, LpPLA2 e incremento de PON1 y
adiponectina; también se ha documentado reducción de ácido úrico, incremento de homocisteina e
incremento en la vasodilatación arterial dependiente de endotelio. Síndrome metabólico. Reducción de
fibrinógeno, PAI-1, PCR, IL6, IL1-beta, TNF-alfa, MCP1, ICAM, VCAM, LpPLA2, viscosidad sanguínea
ERRNVPHGLFRVRUJ 157
Cardio-Lipidología
postprandial e incremento de adiponectina. Diabetes Mellitus. Reducción de fibrinógeno, PCR e

incremento en homocisteina y en vasodilatación arterial dependiente de endotelio. La mayoría de las
acciones extra-lipídicas de los fibratos se relacionan con el agonismo PPAR-alfa en estirpes celulares
involucradas en los procesos inflamatorios y aterotrombogénicos. En dichas estirpes celulares, incluyendo
adipocitos desdiferenciados, monocitos y linfocitos del estroma adiposo visceral del individuo con
obesidad central, el agonismo PPAR-alfa estimula PPER con efecto represor de los genes que dictan la
síntesis de moléculas inflamatorias; excepción a esta regla sería el incremento en la síntesis de adiponectina
y PON1. Sin embargo, la disección de estas acciones de aquellas secundarias a la reducción de las fracciones
lipídicas inflamatorias y aterogénicas -VLDL-IDL-LDL- y/o al incremento de HDL, así como su
trascendencia clínica, es difícil de establecer.
Al igual que drogas como metformina, adiponectina y estatinas, los fibratos tienen un efecto
activador indirecto de la AMPK. Este efecto no está relacionado con su agonismo PPAR-alfa y se traduce
en efectos antinflamatorios y antiapoptóticos especialmente relacionados con la activación de cascadas
enzimáticas celulares pro-supervivencia como la PI3K-Akt-eNOS con incremento en la producción de
óxido nítrico con sus múltiples acciones autócrinas, parácrinas y endócrinas.
Bioimágenes. El efecto de los fibratos en ateroregresión evaluado por angiografía coronaria
cuantitativa y USG carotideo es neutro -estudios LOCAT, BECAIT y DAIS-
Fruchart JC. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha -PPAR-alfa-: at the crossroads
of obesity, diabetes and cardiovascular disease. Atherosclerosis 2009; 201:1-8. Tomizawa A, Hattori Y,
Inoue T et al. Fenofibrate suppresses microvascular inflammation and apoptosis through adenosine
monophosphate-activated protein kinase activation. Metabolism 2011; 60:513-522.
En la introducción de este capítulo se comentó que la información actual sobre fibratos es
controversial y ello obedece al siguiente hecho. Los dos estudios más recientes sobre el uso de fibratos en
individuos con DM2 -FIELD y ACCORD-, en su cohorte general no demostraron que el fibrato -FIELD-
y la adición del fibrato a estatina -ACCORD-, al compararse con placebo, disminuyera significativamente el
objetivo primario de ambos estudios -incidencia de eventos cardiovasculares-.
Dichos resultados han suscitado la controversia en relación a la autorización para el uso clínico
de fibratos, basada sólo en la modificación favorable del perfil lipídico. Las conclusiones y las racionales de
158 ERRNVPHGLFRVRUJ
F AMPK PI3k-eNOS-ON
Fibratos. Efectos “pleitrópicos”
Los fibratos en forma paralela a sus efectos Fibrinógeno
F TNF-alfa
lipídicos producen ciertos efectos PPARa IL6-PCR
antinflamatorios. Los mecanismos para Gen
IL1-beta
MCP1
RXR
explicarlos son la activación indirecta de la ICAM
VCAM
AMPK y la activación en estirpes celulares PPER LpPLA2
inflamatorias de PPRE represores de los genes
Represor
de moléculas o biomarcadores de inflamación Célula inflamatoria
dicha controversia son presentadas en este apartado.

Más allá de los estudios con fibratos de la era pre-estatinas -World Health Organization
Clofibrate Study, Helsinki Heart Study con gemfibrozil, Veterans Affairs High-Density Lipoprotein
Intervention Trial con gemfibrozil y Bezafibrate Infarction Prevention Study, cuyo diseño se aparta
sustancialmente de la práctica actual del tratamiento en el individuo con riesgo cardiovascular alto en
prevención primaria y/o del individuo en prevención secundaria, a continuación se hará un análisis sobre la
estatus actual y las recomendaciones de las organizaciones regulatorias en salud sobre el uso clínico de los
fibratos.
Estudio FIELD -Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes-. Este
estudio incluyó entre los años 1998 y 2000 a 9,765 individuos con DM2 con y sin enfermedad
cardiovascular. En forma doble-ciega y aleatorizada se asignó un grupo a tratamiento con placebo y otro
con fenofibrato 200mg; los valores de triglicéridos de la cohorte general oscilaron entre 90 y 450mg/dl con
una media de 156mg/dl. El objetivo primario del estudio fue mostrar una reducción significativa en la
incidencia de infarto miocárdico y/o muerte cardiovascular. En un seguimiento promedio de 5 años, el
objetivo primario sucedió en 288 de 4,900 individuos en el grupo placebo y en 256 de 4,895 individuos en el
grupo fenofibrato -5.9% vs 5.2%- con un HR de 0.89 -IC 95% 0.75 a 1.05- con valor de p de 0.89. En otras
palabras una reducción relativa del riesgo de infarto miocárdico y/o muerte cardiovascular de 11%,
estadísticamente no significativa.
ERRNVPHGLFRVRUJ 159
Cardio-Lipidología
Estudio ACCORD -Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-. Este estudio en

su brazo de intervención sobre lípidos, incluyo entre los años 2001 y 2005 a 5,518 individuos con DM con y
sin enfermedad cardiovascular y tratamiento óptimo con estatinas. En forma doble-ciega y aleatorizada se
asignó un grupo a tratamiento con placebo y otro con ácido fenofíbrico 160mg; los valores de triglicéridos
de la cohorte general fueron <400mg/dl -criterio de inclusión- con una media de 162mg/dl. El objetivo
primario del estudio fue mostrar una reducción significativa en la incidencia de infarto miocárdico no fatal,
enfermedad vascular cerebral no fatal y/o muerte cardiovascular. En un seguimiento promedio de 4.7 años,
el objetivo primario sucedió en 310 de 2,765 individuos en el grupo placebo y en 291 de 2,753 individuos en
el grupo de ácido fenofíbrico -11.2% vs 10.6%- con un HR de 0.92 -IC 95% 0.79 a 1.08- con p de 0.32. Lo
anterior equivale a una reducción relativa del riesgo de infarto, “stroke” y/o muerte cardiovascular de 8%,
estadísticamente no significativa.
Dado el reporte de los estudios “antiguos” con fibratos sobre un mayor beneficio en los
subgrupos de individuos con dislipidemia mixta, en ambos estudios se pre-estableció un sub-análisis de la
población con triglicéridos altos y HDL bajo; los resultados de ambos subanálisis son los siguientes.
Estudio FIELD -sub-análisis en dislipidemia mixta-. Incluyo 21% de la cohorte general
-2,050 individuos- con triglicéridos 204mg/dl y HDL <50mg/dl y <40mg/dl en mujeres y hombres
respectivamente. El objetivo primario sucedió en 173 de 970 individuos en el grupo placebo y en 141 de
1,044 individuos en el grupo fenofibrato -17.8% vs 13.5%- con un HR de 0.73 -IC 95% 0.58 a 0.91- con
valor de p de 0.053. En otras palabras una reducción relativa de 27% en el riesgo de infarto miocárdico y/o
muerte cardiovascular, estadísticamente en el margen de la significancia.
Estudio ACCORD -sub-análisis en dislipidemia mixta-. Incluyó 17% de la cohorte
general -9,380 individuos- con triglicéridos 204mg/dl y HDL 34mg en mujeres y hombres. El
objetivo primario sucedió en 79 de 456 individuos en el grupo placebo y en 60 de 485 individuos en el grupo
fenofibrato -17.3% vs 12.4%- con un HR de 0.69 -IC 95% 0.49 a 0.97- con valor de p de 0.057. Las cifras
referidas equivalen a una reducción relativa de 31% en el riesgo de infarto miocárdico y/o muerte
cardiovascular, también estadísticamente en el margen de la significancia.
Keech A, Simes RJ, Barter PJ, Best J, Scott R, Taskinen MR et al. Effects of long-term
fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9,795 people with type 2 diabetes mellitus -the FIELD trial-
: randomized controlled trial. Lancet 2005; 366:1849-1861. The ACCORD Study Group. Effects of
160 ERRNVPHGLFRVRUJ
Estudio FIELD Estudio ACCORD

Fibratos. Beneficio potencial
RRR de Eventos Cardiovasculares

Los subanálisis prestablecidos de los estudios
FIELD y ACCORD muestran claramente el 11% 8% -7.5%
beneficio de los fibratos en la población con
DM2 sin dislipidemia, a diferencia de aquella General
subpoblación con triglicéridos altos más HDL
bajo. A la fecha se acepta que los fibratos son
27% General
ns 31% p ns -15%
fármacos indicados en individuos con -22.5%

dislipidemia mixta residual al uso óptimo de
estatinas
-30%
TG 204+HDL 40-50 TG 204+HDL 34
p 0.053 p 0.057
combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362:1563-1574. Goldfine AB,
Kaul S, Hiatt WR. Fibrates in the treatment of dyslipidemias. Time for a reassessment. New Engl J Med
2011; 365:481-484.
Con esta información, los analistas de la Food and Drug Administration han concluido los
siguientes puntos en relación al uso clínico de fibratos.
1.- En individuos con DM el beneficio de la adición de fibratos al tratamiento óptimo
con estatinas aún no está confirmado por la evidencias.
2.- En individuos con DM y dislipidemia mixta -triglicéridos >200mg/dl + HDL
<40mg/dl en hombres o <50mg/dl en mujeres- el beneficio de la adición de fibratos al
tratamiento óptimo con estatinas no puede descartarse en base a las evidencias.
3.- Se sugiere el empleo de fibratos en individuos de alto riesgo en prevención primaria
o bien en prevención secundaria con dislipidemia mixta residual al tratamiento óptimo con
estatinas. En individuos con hipertrigliceridemia grave - 500mg/dl- los fibratos tienen
indicación Clase I en la prevención de pancreatitis, independientemente del riesgo
cardiovascular.
De esta forma, en un escenario clínico la recomendación basada en las evidencias revisadas, las
propuestas de las agencias regulatorias y las Guías vigentes serían las siguientes:
ERRNVPHGLFRVRUJ 161
Cardio-Lipidología
a) Cumplir la meta de LDL.

b) Medir colesterol no-HDL cuando persista un valor de triglicéridos 150mg/dl -Guía
Europea- o 200mg/dl -Guía Americana-. Si el valor de colesterol no-HDL está por arriba de la meta de
acuerdo al nivel del riesgo cardiovascular, las opciones terapéuticas son incrementar la dosis de estatina si
aún existe margen terapéutico -recordar que la duplicación en la dosis de estatina reduce 4% el valor de
colesterol no-HDL-, si ello no fuese suficiente para lograr la meta, la adición de fibrato tienen indicación II
con nivel de evidencia B, otras opciones serían niacina o ácidos omega 3.
c) En individuos con triglicéridos 500mg, los fibratos tienen indicación Clase I con nivel de
evidencia C.
Reiner Z, Catapano AL, De Becker G, Graham I, Taskinen M, Wiklund O, Agewall S et
al.The Task Force for the Management of Dyslipidemias of the ESC-EAS. Eur Heart J 2011; 32:1769-
1818. Smith SC, Benjamin EJ, Bonow RO, Braun LT, Creager MA, Franklin BA et al. AHA/ACCF
Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic
Vascular Disease: 2011 Update. Circulation 2011; 124: published on line 29 November 2011.
Efectos adversos
Los principales efectos adversos reportados son: incremento transitorio y reversible de
creatinina y homocisteina, incremento de INR en individuos anticoagulados, incremento en el riesgo de
elevación de enzimas hepáticas y CPK en terapia combinada con estatinas e incremento en el riesgo de
coleslitiasis. Se recomienda la determinación de GFR y el ajuste de la dosis de fibrato -50% con GFR 30-
60ml/min, interrupción con <30ml/min-, monitoreo de INR en individuos anticoagulados y enzimas
hepáticas y CPK en individuos en tratamiento combinado con estatinas.
Jones PH. Fibrates. In Clinical Lipidology. Chapter 26. Editor Christie M Ballantine. Editorial
Saunders Elsevier. Edition 2009.
162 ERRNVPHGLFRVRUJ
Acidos grasos omega-3

La ubicación de la doble ligadura en la estructura terciaria de un ácido graso, define la
denominación del mismo. Omega-3 si ella está a 3 posiciones del carbono Omega o terminal u Omega-6 si
lo está a 6 posiciones del carbono terminal. Los ácidos grasos Omega-3 son de origen vegetal -ácido
linoleico- o marino -eicosapentanoico o EPA, docosapentaenoico o DPA y docohexaenoico o DHA-.
Dosis diarias de 3 a 4 gramos de EPA o DHA producen reducciones entre 25% y 35% en el nivel de
triglicéridos; esta disminución es directamente proporcional al nivel basal de triglicéridos. Los ácidos grasos
Omega-3 no modifican directamente el nivel de LDL, la reducción de LDL en individuos con un nivel alto
de VLDL “vouyant” es el reflejo de la reducción en la síntesis y el incremento en el catabolismo de dicha
lipoproteína; en otras palabras, la reducción en el nivel de triglicéridos ocasiona disminución en la síntesis de
VLDL y por lo tanto reducción secundaria de LDL determinada por la reducción en la síntesis de VLDL.
En individuos con un nivel muy alto de triglicéridos la administración de ácidos grasos Omega-3 puede
originar un incremento “paradójico” de LDL “vouyant”. El efecto de los ácidos grasos Omega-3 en el nivel
de HDL es neutro.
Tras las publicaciones clásicas de Bang y Dyerberg en los 70´s sobre el perfil anti-aterogénico y
anti-trombogénico de la tribu esquimal Inuit y tras 30 años de investigación básica y clínica, ahora
conocemos diversos mecanismos de acción con múltiples efectos biológicos de los ácidos grasos Omega-3,
entre ellos, los mecanismos más importantes que explican la modificación del perfil de lípidos son los
siguientes. Los ácidos grasos Omega-3 inhiben la transcripción de las enzimas que regulan la síntesis
hepática de triglicéridos DAGAT1-2 -di acyl glicerol acyl transferasa 1-2- y PAPH -phosphatidic acid
phospho hidrolasa- e inhiben la lipasa adipocitaria sensible a hormonas. Ambos efectos se explican por la
inhibición del factor de transcripción SREBP -sterol regulatory element binding protein-. Así mismo se ha
descrito que los ácidos grasos Omega-3 activan la transcripción de las enzimas que regulan la beta-
oxidación al actuar como agonistas de los PPAR-alfa -efecto fibrato-like- e incrementan la actividad de la
lipoproteinlipasa; esta enzima hidroliza los triglicéridos contenidos en las VLDL e IDL. A través de estos 4
mecanismos los ácidos grasos Omega-3 producen su efecto terapéutico al disminuir la síntesis hepática de
triglicéridos y fosfolípidos, principales lípidos en la síntesis de VLDL; inhibir de la hidrólisis adipocitaria de
triglicéridos dependiente de catecolaminas e incrementar la hidrólisis periférica de VLDL “vouyant”.
Dyerberg J, Bang HO, Stoffersen B, Moncada S, Vane JR. Eicosapentanoic acid and
ERRNVPHGLFRVRUJ 163
Cardio-Lipidología
prevention of thrombosis and atherosclerosis?. Lancet 1978; 2:117-119. De Caterina R. n-3 fatty acids in
cardiovascular disease. Review Article. N Engl J Med 2011; Published on line June 23 2011.
Es relevante referir que más importante que la modificación a los biomarcadores inducida por
los Omega-3, ellos mismos son marcadores de riesgo cardiovascular. El nivel de EPA y DHA en suero y en
la membrana del eritrocito tienen una asociación inversa al riesgo cardiovascular. En bioimágenes de
ateroregresión la información es escasa.
Harris WS, Jacobson TA. Omega-3 fatty acids. In Clinical Lipidology. Chapter 27; pp 326-
338. Editor Ballantyne C. Edition Saunders 2009.
Efectos sobre eventos cardiovasculares
Se han publicado múltiples estudios sobre el efecto clínico de los ácidos grasos Omega-3, gran
parte de ellos han sido estudios observacionales, abiertos, no aleatorizados y/o controlados; entre los
estudios con mejor diseño y mayor trascendencia están los siguientes:
Estudio GISSI-Prevenzione. Este ensayo comparó en forma abierta la terapia de EPA y
DHA 1 gramo contra un grupo control; también existió un brazo con vitamina E y otro con Omega-3 más
vitamina E. La población estudiada fueron individuos con infarto miocárdico en los tres meses previos a la
selección. El objetivo primario fue analizar la incidencia del combinado: muerte, infarto miocárdico no fatal
y/o enfermedad vascular cerebral no fatal, entre los grupos de tratamiento. En la comparación entre los
grupos Omega-3 vs control, el resultado del objetivo primario mostró una reducción del riesgo relativo de
15% a favor del grupo Omega-3, estadísticamente significativa -p <0.02-, con una llamativa reducción de
21% del riesgo de la mortalidad total temprana y de 44% en muerte súbita hacia el 3º y 4º mes de
tratamiento. Estos resultados abrieron la puerta al concepto de “acción antiarrítmica” de los Omega-3.
Este concepto no ha sido confirmado en estudios “ad-hoc”. Por otra parte, los resultados no se asociaron a
una diferencia en el perfil de lípidos, entre ambos grupos. El resto de los objetivos secundarios no tuvieron
diferencia significativa entre ambos grupos. La principal crítica a este ensayo fue su diseño abierto y el alto
porcentaje de abandono ->25%-. El grupo de vitamina E no mostró beneficio al compararse con el grupo
control.
Estudio JELIS. Este estudio de prevención primaria y secundaria, comparó en forma abierta
la terapia de EPA 1.8 gramos más estatinas contra “dieta japonesa habitual” más estatinas, en 14,981
164 ERRNVPHGLFRVRUJ
individuos sin y 3,664 con enfermedad cardiovascular e hipercolesterolemia -colesterol total >250mg/dl-.
El objetivo primario fue analizar la incidencia del combinado: muerte cardiovascular, infarto miocárdico no
fatal, angina inestable y/o revascularización, entre el grupo de Omega-3 y el grupo “dieta japonesa
habitual”. El resultado mostró en el subgrupo de prevención secundaria, no así en el de prevención
primaria, una reducción del riesgo del objetivo primario de 19% a favor del grupo Omega-3,
estadísticamente significativo -p 0.01-. Entre los objetivos secundarios, la reducción de 19% del riesgo de
infarto miocárdico no fatal y de 14% de angina inestable fueron estadísticamente significativos. En base a
este perfil de protección cardiovascular, surgió el concepto de “estabilización de placa aterosclerosa” para
los Omega-3. La principal crítica a este ensayo fue su diseño abierto, la administración no controlada de
estatinas y el que la “dieta habitual japonesa” es por si misma alta en Omega-3, con un contenido entre 800 y
1,000 mg de Omega-3, lo cual probablemente explica la baja incidencia de eventos cardiovasculares en el
grupo control -8 veces menor al observado en grupos control de dieta “occidental”- y atenúe la diferencia
en el objetivo primario entre ambos grupos de tratamiento.
Estudio GISSI-HF. Este protocolo comparó en forma aleatoria la terapia de EPA y DHA 1
gramo contra placebo en individuos con insuficiencia cardiaca clase II-IV de la NYHA. El objetivo
primario fue analizar la incidencia de muerte total y el combinado: muerte cardiovascular y/o
hospitalización por indicación cardiovascular, entre en grupo de Omega-3 y el grupo placebo. El resultado
mostró una reducción del riesgo de mortalidad total de 9%, estadísticamente significativa aunque limítrofe
-0.04-, así como una reducción del riesgo de muerte cardiovascular y/o hospitalización por indicación
cardiovascular de 8% a favor del grupo Omega-3, estadísticamente significativo -p 0.009-. La etiología de
las muertes cardiovasculares fueron “falla eléctrica” presumida o falla cardiaca progresiva. Así como, para
los estudios GISSI-Prevenzione y JELIS, en este estudio se plantearon varias hipótesis del efecto
“cardiomiocito protector” de los Omega-3.
Estudio Alfa-Omega. Este protocolo comparó en forma aleatoria, doble-ciego, la terapia
suplementaria de EPA mas DHA 400mg, ALA -ácido alfa-linoleico- 2 gramos, EPA mas DHA y ALA y
placebo en individuos entre 60 y 80 años con historia de infarto miocárdico. El objetivo primario fue
analizar la incidencia de eventos cardiovasculares totales y revascularización, entre los diferentes grupos de
suplementación y el grupo placebo. El resultado de este estudio fue negativo, los tres grupos de
suplementación no mostraron reducción del objetivo primario al compararse con placebo. La principal
ERRNVPHGLFRVRUJ 165
Cardio-Lipidología
crítica a este estudio fue las dosis bajas de EPA y DHA y altas de ALA en la suplementación
Marchioli R, Barzi F, Bomba E. Early protection against sudden death by 3-n polyunsatured
fatty acids after myocardial infarction. Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo
Studio della Sopravvivenza nell´Ínfarto Miocardico -GISSI-Prevenzione-. Circulation 2002; 105:1897-
1903. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary
events in hypercholesteroleamic patients -JELIS-. A randomized open-label, blinded end point analysis.
Lancet 2007; 369:1090-1098. Tavazzi I, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Effect of n-3 polyinsaturated
fatty acids in patients with chronic heart failure -the GISSI-HF trial-: a randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Lancet 2008; 372:1223-1230. Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM. n-3 fatty acids and
cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med 2010; 363:2015-2026.
En base a las evidencias referidas, las indicaciones aprobadas por la AHA para el uso de los
ácidos grasos Omega-3, son las siguientes:
1.- En el tratamiento de la hipertrigliceridemia grave con >500mg/dl con una dosis
sugerida de 4 gramos de EPA y DHA.
2.- En individuos con insuficiencia cardiaca, se recomienda el consumo de 1 gramo de
EPA y DHA; en individuos sin insuficiencia cardiaca y sin hipertrigliceridemia, se recomienda el
consumo de comidas ricas en Omega-3 al menos 2 veces a la semana.
3.- Como alternativa a fibratos en individuos con elevación de colesterol no-HDL
residual a estatinas a dosis óptima.
Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease:
new recommendations from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;
23:151-151. Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, Bittner V, Criqui MH, Ginsberg HN et al.
Tryglicerides and cardiovascular disease. A Scientific Statement from the American Heart Association.
Circulation 2011; 123:2292-2333.
166 ERRNVPHGLFRVRUJ
Niacina
La niacina es un derivado de la nicotinamida -vitamina B3-. Es un agonista de los receptores de
membrana asociados a proteínas G denominados HM74A, también conocidos como GPR109A. Estos
receptores de membrana se expresan principalmente en adipocitos, hepatocitos y macrófagos, incluyendo
las células de Langerhans que son macrófagos de la dermis. Las acciones en las diferentes estirpes celulares
son las siguientes. Adipocito. La niacina en el adipocito activa al receptor HM74A asociado a una proteína
Gi o inhibidora la cual regula a la baja la síntesis de AMPc e inhibe a la lipasa adipocitaria. La inhibición de
esta enzima bloquea la hidrólisis de triglicéridos inducida por hormonas contra-reguladoras y por lo tanto
disminuye el sustrato de ácidos grasos libres para la síntesis de VLDL “vouyant”. Hepatocito. La niacina
en el hepatocito reduce la tasa de catabolismo de la apo-A1 y HDL2, el mecanismo de este proceso no está
bien definido. En forma similar a la inhibición de la lipasa adipocitaria, la niacina en el hepatocito inhibe a la
DAGAT1, enzima participante en la síntesis de triglicéridos y VLDL. La disminución en la síntesis de
VLDL “vouyant” tiene como reflejo una reducción en la actividad de la CEPT. En su conjunto, la reducción
en la liberación de ácidos grasos, la inhibición de la DAGAT1 y la regulación a la baja de la CEPT
promueven la reducción de la concentración en suero de VLDL “vouyant” y un efecto positivo en la
remodelación de las HDL. Macrófago. La niacina en el macrófago activa al receptor HM74A asociado a
una proteína Gi que transactiva a proteínas Gq o quelantes. Estas proteínas inducen la actividad de la
fosfolipasa A2 o PLA-2, enzima que facilita la síntesis de ácido araquidónico. Se ha publicado que uno de los
metabólitos de esta molécula, específicamente el 15PGJ2 es un agonista selectivo y potente de los PPAR-
gamma del macrófago, siendo este factor de transcripción el que induce en el macrófago la síntesis de CD-
36 y ABC-A1, depredador y transferidor de colesterol respectivamente y explicación plausible del efecto
positivo de la niacina sobre el trasporte reverso de colesterol. Macrófago dérmico -célula de
Langerhans-. La niacina al agonizar al receptor HM74A en el macrófago de la dermis, como ya se comentó
estimula a la PLA-2 y con ello la producción de ácido araquidónico que por acción de la COX-1 se
transforma en prostaglandina E2 y D2. En forma parácrina, la prostaglandina-D2 migra a la capa muscular
media arteriolar y estimula al receptor D1 de la célula muscular lisa ocasionando vasodilatación y el
característico flushing asociado a niacina.
Lorenzen A, Stannek C, Lang H, Andrianov I, Kalvinsh U, Schwabe U. Characterization of a G
protein-coupled receptor for nicotinic acid. Mol Pharmacol 2001; 59:349-357. Zhang Y, Robert S,
ERRNVPHGLFRVRUJ 167
Cardio-Lipidología
Mecanismos de acción de la Niacina
Niacina
Receptor HM74A
Hepatocito Adipocito Macrófago Niacina. Mecanismo de acción
La niacina es un agonista de los receptores de
DAGAT-1 Lipasa Adipocitaria PLA-2 membrana asociados a proteínas G
denominados en el humano HM74A. Su
Síntesis de triglicéridos Liberación de ácidos grasos CD-36 y ABC-A1 activación en diversas estirpes celulares produce
diversas respuestas biológicas. Las más
importantes son la disminución de la síntesis de
VLDL CEPT HDL triglicéridos, la inhibición de la lipolisis
adipocitaria y la síntesis y expresión de CD36 y
Catabolismo apoAI y HDL2 ABC-A1. En forma directa e indirecta ello
reduce triglicéridos y VLDL e incrementa HDL
Mecanismos inductor e inhibidores del Flushing
Niacina
Receptor HM74A
C. Langerhans Niacina. Flushing
La niacina como agonista de los receptores
PLA-2 HM74A, también es agonista de dichos
receptores en las células de Langerhans en la
Acido araquidónico dermis, ello incrementa la síntesis de PG-D2, la
Cox-1 Aspirina cual en forma parácrina estimula los receptores
D1 del miocito vascular y ocasiona
Prostaglandina D2 R.D1 Miocito Flushing vasodilatación. La aspirina y el laropiprant son
dos estrategias para inhibir dicho efecto sin
afectar los efectos del fármaco sobre el perfil de
Laropiprant
lípidos
168 ERRNVPHGLFRVRUJ
Foxworthy P, Emkey R, Oler K, Jennifer O, Thomas HL, Wang H, Erik WS, Marion KM, Patrick
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59. In Hypertensión Premier. Edition 2003. AHA. Editors Izzo JL, Black HR.
La principal acción lipídica de la niacina es el incremento de HDL. El incremento de HDL con
una dosis promedio de 2 gramos de niacina oscila entre 25% y 35%. Al día de hoy está catalogada como el
fármaco de uso clínico que logra el mayor incremento de HDL. La niacina reduce entre 10% y 25% los
triglicéridos y las diferentes fracciones de las lipoproteínas apo-B-100, incluyendo a la lipoproteína -a-.
Brown BG, Canner PL, McGovern ME, Guyton JR, Carlson LA. Nicotinic Acid. In
Clinical Lipidology. Chapter 25; pp 298-314. Editor Ballantyne Ch. Edition Saunders 2009.
La niacina tiene una larga e importante historia en la investigación sobre ateroregresión. El
estudio CLAS, combinando niacina y colestipol fue el primer estudio que utilizó la angiografía coronaria
cuantitativa para evaluar la factibilidad de ateroregresión coronaria. Posteriormente se han publicado al
menos una decena de estudios clínicos con metodología diferente pero con el mismo objetivo, demostrar la
ateroregresión con niacina sola o en combinación con otros fármacos como colestipol y estatinas de
“primera generación” -estudios CLAS, CLAS-II, UC-SCOR, FATS, SCRIP, HARP, FATS-TRx10, HATS,
AFREGS y ARBITER-2, 3 y 6-.
Estos estudios fundaron conceptos que ahora son pilares en la terapéutica cardiovascular,
entre ellos los más relevantes son los siguientes. El nivel de LDL, HDL y presión arterial sistólica son
ERRNVPHGLFRVRUJ 169
Cardio-Lipidología
variables con asociación significativa a la evolución de la aterosclerosis; la ateroregresión es un fenómeno

factible; la incidencia de eventos cardiovasculares está en relación directa con la intensidad del tratamiento
farmacológico. Si bien estos conceptos ahora suenan elementales, en los 90s sentaron las bases de la terapia
actual de la aterosclerosis. Más allá del análisis individual de los estudios referidos, el meta-análisis publicado
por Greg Brown en el 2007, permite integrar la información de 50 años de investigación clínica en esta área.
En este meta-análisis Brown evaluó la factibilidad de progresión o regresión de la aterosclerosis coronaria y
analizó los 12 estudios con mejor diseño. Incluyó estudios con cinco estrategias terapéuticas -placebo,
fibratos, estatinas, estatinas más resina y niacina más otros fármacos-. Las dos estrategias que se asociaron a
regresión de la aterosclerosis coronaria fueron las estatinas más resina y la niacina más estatinas o resina. En
forma opuesta, el placebo favoreció la progresión más importante de la aterosclerosis coronaria, seguido de
la monoterapia con fibratos y estatinas de primera generación. El corolario de este meta-análisis fue que el
predictor con mayor potencia estadística para la regresión de la aterosclerosis coronaria, es la suma de
reducción de LDL más incremento HDL, logrado por una estrategia farmacológica. Para confirmar esta
observación fue diseñado el estudio ARBITER-6.
Brown BG, Zhao XQ, Cheung MC. Should both HDL cholesterol and LDL cholesterol be
targets for lipid therapy?. A review of current evidence. J Clin Lipidology 2007; 1:88-94.
El estudio ARBITER-6 partió de un cuestionamiento de gran importancia clínica: ¿en
individuos con enfermedad cardiovascular clínica o riesgo cardiovascular alto y tratamiento óptimo con
estatinas y LDL en meta <100 mg/dl, la estrategia de reducir aún más el LDL con ezetimibe será superior a
la estrategia de incrementar el HDL con niacina?. Resultado, la estrategia de reducir el nivel de LDL con
ezetimibe fue inferior a incrementar el nivel de HDL con niacina. La aterosclerosis en este estudio fue
evaluada por ultrasonido carotideo de alta resolución. El grupo tratado con niacina 2 gramos fue
comparado con el grupo tratado con ezetimibe 10mg. En el primero el HDL incrementó 18.4% en tanto en
el segundo el LDL disminuyó 19.2%. El grosor medio y máximo del binomio íntima-media carotídea tuvo
regresión estadísticamente significativa en el grupo niacina, en tanto que el grupo
ezetimibe tuvo tendencia a la progresión. Estos cambios correlacionaron con una mayor incidencia de
eventos cardiovasculares en el grupo ezetimibe -análisis no pre-establecido-. Si bien este estudio ha sido
controvertido, su resultado está bien fundamentado y apoyado por los resultados de otros estudios
recientes como el estudio de Oxford, en el cual la evaluación del grosor carotideo con resonancia magnética
170 ERRNVPHGLFRVRUJ
Estudio ARBITER-6
Cambio en el grosor íntima-media carotideo
Ezetimibe 10mg
00
Cambio en el GIMC en mm
Estudio ARBITER-6
Niacina 2 gramos Utilizando el USG carotídeo y la medición del
grosor íntima-media como subrrogado de
Aterosclerosis, los Investigadores de este
estudio demostraron que en individuos tratados
con estatina, reducir más el LDL con ezetimibe
-0.014 no modificó el grosor íntima-media a diferencia
de la estrategia de incrementar el HDL con
niacina, la cual si disminuyó en forma
Meses de seguimiento significativa el valor de dicho subrogado
0 8 14
nuclear, también demuestra regresión de la aterosclerosis carotidea con niacina.
Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Griffen L, Miller M et al. Extended-
realease niacin or ezetimibe and carotid intima-media thicknes. N Engl J Med 2009; 361:3113-2122. Lee
JMS, Robson MD, Yu LM, Shirodaria CC, Cunnington C, Kylintireas I et al. Effects of high-dose
modified-release nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function. A randomized placebo-
controlled, magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1787-1794.
Estudio Coronary Drug Proyect -CDP-. En la historia de la niacina, la evidencia positiva
sobre eventos cardiovasculares surgió anticipada a la evidencia sobre los estudios de imagen. El estudio
CDP, iniciado en 1966 y concluido en 1974 es el ensayo que mantiene el interés en este fármaco. Este
estudio incluyó 8,341 hombres con historia de infarto miocárdico documentado por ECG, clínicamente
estables y en clase funcional NYHA I-II al momento de su randomización. Las estrategias terapéuticas
originalmente comparadas contra placebo -2,789 individuos- fueron: estrógenos 2.5 mg, estrógenos 5.0
ERRNVPHGLFRVRUJ 171
Cardio-Lipidología
mg, clofibrato 1.8 gramos, dextrotiroxina 6mg y niacina de liberación inmediata 3 gramos -1,119
individuos-. Las estrategias de estrógenos y dextrotiroxina fueron interrumpidas prematuramente por la
alta incidencia de eventos adversos. La comparación de niacina con placebo mostró los siguientes
resultados: a) mortalidad total sin diferencia significativa; b) infarto miocárdico no fatal 10.7% contra
14.8% con p 0.001; c) revascularización coronaria 3.3% contra 7.2% con p <0.0001. La incidencia de
infarto miocárdico no fatal y de revascularización coronaria fue de 13.8% y 6.3% respectivamente en el
grupo clofibrato, cifras similares a las del grupo placebo. Esta observación es clínicamente relevante ya que
la niacina y el clofibrato provocaron reducciones similares de lípidos y sólo la niacina redujo
significativamente la incidencia de infarto miocárdico no fatal y revascularización coronaria. La incidencia
de eventos adversos en el grupo niacina fue alta, especialmente algún tipo de “flushing” en 91% de los
individuos, lo cual fue motivo estadísticamente significativo de abandono del tratamiento con p < 0.0001.
Estos resultados especialmente la baja tolerancia a la niacina de liberación inmediata “enterraron”
temporalmente el interés por la niacina. Sin embargo la iniciativa del NIHLB de analizar en 1975 el estatus
vital de los 6,088 sobrevivientes de la cohorte original del estudio modificó el panorama. En un análisis de
un promedio de 15 años de seguimiento, el grupo original de niacina comparado con el grupo original
placebo mostró una mortalidad total de 52.0% en el grupo niacina contra 58.2% en el grupo placebo con p
0.0004. Esta diferencia en mortalidad estuvo originada principalmente por una reducción en la mortalidad
cardiovascular 36.5% en el grupo niacina contra 41.3% en el grupo placebo con p 0.005.
Dichos hallazgos renovaron el interés por este interesante fármaco y han motivado una saga de
estudios clínicos cuyo último ejemplo el ensayo AIM-HIGH con niacina de liberación prolongada -ver
adelante- ha creado una gran controversia y estamos en espera de la publicación del protocolo HPS-2 con
niacina más laropiprant.
The Coronary Drug Proyect Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart
disease. JAMA 1975; 231:360-381. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L,
Prineas RJ, Friedwald W. Fifteen year mortality in Coronary Drug Proyect patients: long term benefit
with niacin. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1245-1255. Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction of mortality
in the Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with
clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand 1988; 223:405-418. Brown G, Albers JJ, Fisher L, Schaefer
SM, Lin JT, Kaplan C et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering
172 ERRNVPHGLFRVRUJ
Estudio Coronary Drug Proyect
Niacina
20 p .001 Placebo
Eventos cardiovasculares
15
14.8
p .0001
Estudio Coronary Drug Proyect 10.7
Este estudio “pivote” en la historia de la niacina 10
demostró que la administración de 3 gramos de 7.2
niacina de liberación inmediata, redujo en forma 05 3.3
significativa eventos coronarios, especialmente
el infarto miocárdico y la revascularización
coronaria. Estos hallazgos han mantenido viable 00 IAM no fatal Cirugía de RVC
la hipótesis del incremento farmacológico de
HDL
therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323:1289-1298. Brown B, Zhao
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high-density lipoprotein cholesterol levels: effects on progression of coronary heart disease and clinical
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uso terapéutico de la Niacina. Rev. Pharmalife México. Agosto 2008:22-28.
Estudio AIM-HIGH. Por sus implicaciones y lo reciente de su publicación analizaremos este
estudio con cierto detalle. Publicado en noviembre del 2011, este estudio ha iniciado un compás de espera
en relación al uso clínico de niacina.
ERRNVPHGLFRVRUJ 173
Cardio-Lipidología
El estudio fue patrocinado por el NHLBI con donación de las drogas en estudio. Después de
un periodo abierto de 4 a 8 semanas para evaluar la tolerancia de simvastatina 40mg y niacina en dosis
escalada de 500 a 1500mg, el grupo de estudio “tolerante” se aleatorizó 1:1 a un brazo simvastatina más
niacina y otro simvastatina más placebo -conteniendo 50mg de niacina en cada tableta de placebo de niacina
de 500 o 1000mg-. La población de estudio fueron individuos 45 años de edad con enfermedad
cardiovascular estable -coronaria, carotideo-vertebral o periférica-, HDL <40mg/dl en hombres o
<50mg/dl en mujeres, triglicéridos 150mg/dl a 400mg/dl y LDL <180mg/dl en el subgrupo de individuos
sin tratamiento con estatinas. Durante el tratamiento la dosis de estatina y/o la adición de ezetimibe fue
permitida para lograr una meta de LDL entre 40mg/dl y 80mg/dl. El objetivo primario del estudio fue
evaluado por la incidencia del combo de muerte cardiovascular, infarto miocárdico no fatal, enfermedad
vascular cerebral isquémica no fatal, hospitalización por SICA y/o revascularización indicada por síntomas
en territorio coronario o carotideo. El estudio fue interrumpido por cumplir los criterios pre-establecidos
de futilidad -no eficacia- amén de una tendencia a mayor incidencia de enfermedad vascular cerebral en el
grupo simvastatina más niacina. De los 8,162 individuos seleccionados inicialmente, 4,273 -52.4%-
reunieron los criterios de inclusión-exclusión para ingresar a la fase abierta de tolerancia, de esta cohorte
3,414 -79.9%- fueron aleatorizados -este dato implica que 20.1% de los individuos no tuvieron una
tolerancia aceptable de los fármacos de estudio-. La edad media de los individuos fue de 64 años, 85.2%
hombres, 92.2% blancos, 81% con síndrome metabólico, 71.4% con hipertensión arterial y 33.9% con
DM2. El 93.6% de los individuos al momento de su aleatorización estaban en tratamiento con estatinas con
un LDL promedio de 71mg/dl, HDL 35mg/dl y triglicéridos 161mg/dl; los 210 individuos “naives” a
estatinas tuvieron valores de 124mg/dl, 33mg/dl y 215mg/dl respectivamente. A los 2 años de tratamiento
el HDL incremento 25% en el grupo niacina y 9.8% en el grupo placebo -42mg/dl vs 38mg/dl- p <0.001;
los triglicéridos descendieron 28.6% en el grupo niacina y 8.1% en el grupo placebo y el LDL descendió
12% en el grupo niacina y 5.5% en el grupo placebo. La reducción y descontinuación del tratamiento fue
más frecuente en el grupo niacina, en la mayoría de los individuos la dosis de simvastatina fue 40mg con una
mayor frecuencia de simvastatina 80mg y/o ezetimibe en el grupo placebo sin otras diferencias
significativas en el resto del tratamiento farmacológico.
La incidencia del objetivo primario fue de 16.4% -282 de 1,718- en el grupo niacina contra
16.2% -274 de 1,696- en el grupo placebo -HR con niacina 1.02 con IC 95% 0.87 a 1.21 y p de 0.80-, con un
174 ERRNVPHGLFRVRUJ
Estudio AIM-HIGH
p ns Niacina
Placebo
20 20
Enfermedad vascular cerebral en %

Eventos cardiovasculares en %
Estudio AIM-HIGH 16.4 16.2
Paradójicamente el estudio AIM-HIGH no 15 15
confirmó la hipótesis del beneficio del
incremento farmacológico de HDL. En una
población con enfermedad cardiovascular, 10 10 p ns
tratamiento óptimo y LDL promedio de
60mg/dl, no existió diferencia entre niacina y 05 05
placebo en la incidencia de nuevos eventos
1.6 0.9
cardiovasculares. Entre muchas otras
controversias, este estudio pone de manifiesto 00 00
las grandes diferencias en el perfil de las
poblaciones de los estudios CDP y AIM-HIGH
desbalance no estadísticamente significativo en la incidencia de enfermedad vascular cerebral isquémica

1.6% en el grupo niacina contra 0.9% en el grupo placebo; no existió diferencia significativa en los objetivos
secundarios y no se identificó alguna interacción significativa en relación a las características basales de la
cohorte.
En la discusión verbal e impresa del artículo, así como en la Editorial de NEJM al mismo y otras
publicaciones relacionadas, se concluye que en individuos con enfermedad cardiovascular estable, en
tratamiento óptimo con estatinas y cifras de LDL <70mg/dl -promedio 60mg/dl- más terapia adyuvante
también óptima -antiagregantes plaquetarios, inhibidores del SRAA, bloqueadores beta, etc-, este estudio
con niacina al igual que otros con diferentes estrategias por ejemplo fibratos -ACCORD-, no han logrado
un beneficio terapéutico adicional basado en la modificación del perfil de lípidos. Amén de las potenciales
limitaciones de este estudio, como se comentó en el capítulo 4, antes de descartar la hipótesis del beneficio
terapéutico de incrementar farmacológicamente el HDL habrá que valorar los resultados de estudios con
diferentes estrategias incrementadoras de HDL -ver adelante-.
The AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels
ERRNVPHGLFRVRUJ 175
Cardio-Lipidología
receiving intensive statin therapy. N Engl J med. Published on-line November 17 2011. Giugliano RP.
Niacin at 56 years of age. Time for an early retirement. N Engl J Med. Published on line November 17 2011.
Estrategias para incrementar la tolerancia a la niacina. Es un hecho bien conocido que el
uso de la niacina está limitado por la incidencia de flushing o sensación de rubicundez y calor de grado
variable en la cara y el torso. El 90% de los individuos que toman niacina experimentan algún grado de
flushing, siendo la causa del 90% de los casos de abandono terapéutico y/o dosis subterapéuticas de niacina
que restringen el beneficio terapéutico del fármaco. Las opciones actuales para limitar el flushing son las
siguientes: aspirina a dosis de 325 mg. Como ya fue referido, en la génesis del flushing participa la síntesis
de diversas prostaglandinas, especialmente la PGD2. La aspirina como inhibidor parcial de la síntesis de
prostaglandinas produce una reducción también parcial de 10% a 25% en el flushing asociado a niacina. La
dosis recomendada es de 325mg, treinta minutos previos a la ingesta de la niacina y por tiempo indefinido.
La dosis y el tiempo de administración de la aspirina limitan su uso en pacientes con intolerancia gástrica a la
misma, ello en conjunto con su efecto parcial la hacen sólo una medida complementaria para incrementar la
tolerabilidad a la niacina; niacina de liberación extendida reformulada. Dado que la intensidad del
flushing está determinada en gran parte por la velocidad de absorción de la niacina, se han investigado
varias alternativas para extender la absorción del fármaco. La niacina de liberación extendida, aprobada por
la FDA en 1999, mostró modificar el perfil de lípidos igual que la niacina de liberación rápida, disminuir la
intensidad y frecuencia del flushing, y carecer de efectos hepatotóxicos. Recientemente la niacina de
liberación extendida fue reformulada para incrementar aún más su tolerabilidad. En un estudio doble ciego
y controlado en población sana, diseñado para inducir flushing con una dosis de 2 gramos de niacina
reformulada en una sola toma y sin premedicación con aspirina, se demostró una menor incidencia de
flushing en comparación con la niacina original -89% vs 98% con p 0.0027- y reducción en la duración e
intensidad del flushing -42% y 43% con p <0.0001-. El perfil de tolerabilidad global fue superior y el de
seguridad fue similar entre la nueva formulación y la fórmula original de niacina de liberación extendida.
Los autores concluyen que la niacina de liberación extendida reformulada es una buena opción para
incrementar el apego al tratamiento. Se enfatiza que es necesaria una buena educación del paciente,
orientada al conocimiento del fármaco y sus beneficios cardiovasculares así como el empleo correcto de
correcto de aspirina para abatir el abandono del tratamiento a cifras inferiores a 10% en el largo plazo;
laropiprant -bloqueador selectivo del receptor D1 de la prostaglandina D2-. El laropiprant es un
176 ERRNVPHGLFRVRUJ
bloqueador selectivo de los receptores D1 para PGD2, responsable del 80% del flushing asociado a niacina.
En estudios de investigación fase II y III, el laropiprant ha demostrado las siguientes características:
Reducción significativa de flushing en forma aguda; reducción significativa de flushing en forma crónica;
ausencia de interferencia con el efecto favorable de la niacina sobre el perfil lipídico. Se propone para uso
clínico el uso de 1 gramo de niacina más 20 mg de laropiprant en una sola tableta como dosis de nivel I o
inicial durante 4 semanas y duplicar la dosis a nivel II como dosis de mantenimiento con 2 gramos de
niacina más 40 mg de laropiprant. El laropiprant o MK0524 bloquea selectivamente al receptor D1 de
PGD2 y reduce la respuesta vasodilatadora post-niacina en un 65%. El laropiprant no bloquea al receptor
HM74A, por lo tanto no interfiere con las acciones de la niacina en adipocitos, macrófagos o hepatocitos.
El programa de investigación de fase III comprobó que la combinación niacina más laropiprant logra
incrementar significativamente la tolerancia a la niacina, conservando los efectos favorables de esta última
sobre la concentración de lipoproteínas. Finalmente, lo relevante será confirmar a mediano y largo plazo,
que la combinación de niacina con laropiprant, impacte favorablemente en la incidencia de eventos
cardiovasculares -estudioHPS-2-.
Cefali EA, Simmons PD, Stanek EJ, Shamp TR. Improved control of niacin-induced
flushing using an optimized once-daily extended-release niacin formulation. Int J Clin Pharmacol Ther
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ER niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolemia or mixed dislipidemia. Abstract
presented at AHA Meeting 2007.
ERRNVPHGLFRVRUJ 177
Cardio-Lipidología
Estrategias farmacológicas en investigación

Las dos grandes líneas de investigación sobre estrategias para modificar el perfil de lípidos son
las orientadas a potenciar el efecto reductor de LDL de las estatinas y las dirigidas a incrementar la cantidad
y/o calidad de las HDL.
Estrategias en investigación para reducir LDL
En este rubro existen cuatro estrategias principales, la inhibición de la escualeno sintasa, la
inhibición de la MTP “microsomal transfer protein”, la inhibición de la apoproteína B y la más reciente, la
inhibición de la PCSK9 “proprotein convertase subtilisyn kexin type 9”.
Inhibidores de la escualeno sintasa. La inhibición distal de la síntesis de colesterol,
bloqueando el paso de farnesil pirofosfato a escualeno con el empleo de inhibidores de la enzima escualeno
sintasa, tiene su racional más importante en la no inhibición de la síntesis de isoprenoides y por ende la
facilitación de la isoprenilación de diversas moléculas, entre ellas no-esteroles, grupo hem A, ubiquinona,
dolicol, isopentanil tRNA etc. La inhibición de la isoprenilación de dichas moléculas por las estatinas se ha
asociado a su miotoxicidad y se plantea que un bloqueo distal a nivel de escualeno sintasa podría limitar
dicho evento adverso. El lapaquistat o TAK-475 ha sido la molécula con mayor desarrollo en este campo,
sin embargo su programa de investigación fue interrumpido en fase III por incremento significativo en
enzimas hepáticas a la dosis de 100mg; se espera un probable ajuste a la dosis de la molécula.
Inhibidores de la MTP. La inhibición de la síntesis de VLDL y QM, bloqueando la lipidación
de la apoB con inhibidores de la proteína microsomal transferidora de lípidos o MTP, tiene su modelo
genético humano en individuos con abetalipoproteinemia e hipobetalipoproteinemia familiar -ver capítulo
2-. Se han desarrollado varias moléculas inhibidoras de la MTP, la más avanzada en su desarrollo
denominada implitapide o AEGR-427 ha mostrado una gran eficacia para reducir las cifras de lipoproteínas
con apoB, sin embargo la dosis estudiada de 80mg se ha asociado a esteatosis hepática con elevación
enzimática y malabsorción intestinal por lo cual se exploran opciones de dosis <80mg, aplicables a grupos
seleccionados de individuos con intolerancia y/o contraindicación para el uso de estatinas.
Otra estrategia para inhibir la síntesis de MTP es la denominada terapia anti-sense. Esta
consiste en el diseño de moléculas con acción RNA-asa “like activity” que interfieren a nivel del RNA
mensajero con la codificación de una proteína determinada. La mayoría de las moléculas anti-sense son
oligonucleótidos denominados ASO “anti sense oligonucleotides”. El mipomersen o ISIS-301012 es un
ASO contra apoB100 de aplicación intramuscular y semanal, el cual a dosis de 400mg en estudios de fase II
mostró una gran eficacia para reducir LDL -12% a 70%-, sin embargo las reacciones cutáneas en el sitio de
178 ERRNVPHGLFRVRUJ
aplicación y especialmente la elevación de enzimas hepáticas han sido eventos adversos limitantes en el
programa de investigación; a la fecha se plantea su utilización selectiva en subgrupos de individuos con
hipercolesterolemia grave, especialmente hipercolesterolemia familiar homocigota -ver capítulo 2-.
Inhibidores de la PCSK9. La inhibición de la acción proteolítica de la PCSK9 sobre el
receptor para LDL y con ello el incremento de la vida media y el reciclamiento del LDLR, tiene también su
modelo natural humano en los individuos con la mutación de “perdida de función” de la PCSK9, los cuales
tienen cifras <80mg/dl de LDL durante toda su vida y una baja incidencia de enfermedad cardiovascular
-RRR 80%-. Recientemente se publicó el primer estudio fase I con terapia anti-sense contra PCSK9. En 20
voluntarios sanos la administración intravenosa de 0.25mg/kg de ALN-PCS comparada con placebo
provocó una reducción hasta de 60% en la concentración de PCSK9 -p <0.001- y hasta de 50% -promedio
39%- en el nivel de LDL -p <0.05-. Se espera la continuación del programa de investigación de ALN-PCS,
el cual se clasifica como una molécula de interferencia al RNA basada en una nano-partícula lipídica. El 22
de marzo de este año Stein publicó en NEJM el primer estudio con un anticuerpo monoclonal -REGN727-
dirigido contra PCSK9, el cual interfiere con la unión de la proteasa al LDLR y por lo tanto incrementa la
vida media de este. En un diseño de tres etapas, el estudio de fase I en voluntarios sanos, individuos con
hipercolesterolemia no familiar e individuos con hipercolesterolemia familiar heterocigota, demostró un
buen perfil de seguridad y tolerancia al anticuerpo vs PCSK9 y reducciones de LDL -sobre estatinas- de
39.2% a 61% en forma dosis dependiente, con reducción de colesterol no-HDL, apoB100 y lipoproteína
-a-, así como un llamativo incremento de HDL -18%- y apoAI -13%-. Este promisorio y el reporte de
McKenney -en prensa- agregan evidencia sólida en este terreno terapéutico aditivo a la acción de las
estatinas.
Bays H. Investigational agents affecting atherogenic lipoproteins. In Clinical Lipidology.
Chapter 44; pp 530-543. Editor Ballantyne C. Edition Saunders 2007. Stiles S. Novel LDL-gene-targeted
agent promising. Alnylam reports positive preliminary clinical results for ALN-PCS, an RNAi therapeutic
targeting PCSK9 for the treatment of severe hypercholesterolemia. www.medscape.com January 4 2012.
Stein EA, Mellis S, Yancopoulus GD, Stahl N, Logan D, Smith WB et al. Effect of a monoclonal
antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N Engl J Med 2012; 366:1108-1118. Mc Kenney JM, Koren MJ,
Kereiakes DJ, Hanotin C, Ferrand AC, Stein EA. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to PCSK9,
in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll
Cardiol 2012;59:000-000 -in press-
ERRNVPHGLFRVRUJ 179
Cardio-Lipidología
Estrategias en investigación para incrementar el HDL

Este es un campo en amplia investigación especialmente por tres razones; la evidencia básica y
clínica sobre el papel del HDL en la ateroregresión y en otras acciones biológicas cardiovascular y
metabólicamente favorables; la evidencia epidemiológica sobre la relación inversa entre el nivel
espontáneo de HDL y la incidencia de eventos cardiovasculares -mayor HDL menos eventos- y
finalmente la evidencia del riesgo residual a la terapia óptima con estatinas, aún en individuos que logran un
LDL <70mg/dl. Estas tres líneas de evidencia mantienen el interés por la investigación sobre estrategias
farmacológicas para incrementar el HDL.
Sin embargo, desde el punto de vista del autor, es justo referir que la solidez de dichas
evidencias ha sido retada por otras recientes, siendo la evidencia epidemiológica la única incontrovertible
en el momento actual. En relación al papel del HDL en la ateroregresión, los programas ILLUMINATE,
ILLUSTRATE y RADIANCE con torcetrapib pusieron en tela de juicio la solidez de la hipótesis, ya que
aun con elevaciones muy significativas de HDL ->50%- no existió ateroregresión a nivel coronario y/o
carotídeo y la morbi-mortalidad cardiovascular fue 25% mayor con torcetrapib que con placebo; si bien
estos efectos se han atribuido a una acción activadora del SRAA del torcetrapib, los datos generaron
controversia y extrema precaución. En relación al riesgo residual a estatinas en individuos con LDL <70mg,
varios subanálisis, especialmente subanálisis TNT mostró que el riesgo residual después de estatina y LDL
óptimos es inversamente proporcional al valor de HDL trans-estatina, sin embargo el estudio AIM-HIGH
fue incapaz de demostrar que el incremento farmacológico de HDL con niacina, sea superior a placebo en
la reducción de eventos cardiovasculares en individuos con enfermedad cardiovascular, terapia óptima con
estatinas, LDL promedio de 60mg/dl y tratamiento adyuvante óptimo; nuevamente datos que han creado
controversia y escepticismo.
Los puntos anteriores hacen de este rubro de la terapéutica cardiovascular uno, si no es que el
más interesante, siendo el objetivo universal demostrar que después de estatinas a dosis óptimas y LDL
<70mg/dl, la adición de un incrementador de HDL reduce significativamente el riesgo residual a los
inhibidores de la HMGCoAR.
A continuación se enunciarán los datos más relevantes de los programas de investigación,
dando prioridad a aquellos que han alcanzado fases II y III en humanos y han sido publicados.
Rader D. Therapeutic targeting of high-density lipoprotein Metabolism. In Clinical
180 ERRNVPHGLFRVRUJ
Lipidology. Chapter 45; pp 544-552. Editor Ballantyne C. Edition Saunders 2007. Natarajan P, Ray KK,
Cannon CP. High-density lipoprotein and coronary heart disease. Current and future therapies. J Am Coll
Cardiol 2010; 55:1283-1299.
Inhibidores de la CETP- Cholesterol Ester Transfer Protein-. La inhibición de la proteína
transportadora de esteres de colesterol de HDL hacia LDL-IDL-VLDL y de triglicéridos en forma inversa,
tiene su racional y modelo natural humano en los individuos con deficiencia de esta proteína, en quienes el
nivel de HDL es significativamente mayor y la incidencia de enfermedad cardiovascular es de acuerdo a
Vasan, significativamente menor a sus contrapartes sin la mutación -ver capítulo 2-.
Vasan RS, Pencina MJ, Robins SJ et al. Association of circulating CEPT activity with
incidence of cardiovascular disease in the community. Circulation 2009; 120:2414-2420.
Excluyendo al torcetrapib por ser una molécula cuyo programa de investigación clínica está
cerrado, existen otros tres fármacos que inhiben o modulan a la CETP. Los dos inhibidores de la CETP son
el anacetrapib y el evacetrapib y como modulador el dalcetrapib.
Dalcetrapib. Esta molécula fue la primera de su clase en publicar sus resultados en fase II en el
año 2002. En estudios de fase II dalcetrapib mostró un incremento promedio de HDL de 35% con un buen
perfil de seguridad. Estos reportes impulsaron el desarrollo del programa de investigación denominado
dal-HEART que incluye 5 estudios, a la fecha se han publicado los estudios dal-PLAQUE y dal-VESSEL.
. Estudio dal-VESSEL. Este fue un estudio de seguridad endotelio-vascular, cuyo objetivo
primario fue la evaluación de la reserva vasodilatadora braquial dependiente de flujo y la presión arterial
ambulatoria en un periodo de 24 horas; los objetivos secundarios fueron el cambio en el perfil de lípidos,
biomarcadores de inflamación, insulina, electrolitos séricos, concentración-actividad de la CETP y el
registro de eventos cardiovasculares dentro del programa dal-HEART.
En 476 individuos randomizados con riesgo de o con enfermedad arterial coronaria, LDL
<100mg/dl en tratamiento con estatinas y/o ezetimibe y HDL <50mg/dl, se comparó en forma doble-
ciego, dalcetrapib 600mg contra placebo. En un diseño de no-inferioridad de dalcetrapib contra placebo el
objetivo primario fue positivo. El valor basal promedio de la reserva vasodilatadora braquial fue 4.1% en el
grupo placebo y 4% en el grupo dalcetrapib, sin cambio significativo a las 12 y 36 semanas de tratamiento.
La presión arterial ambulatoria promedio basal fue de 125/74mmHg en el grupo placebo y 128/75mmHg
en el grupo dalcetrapib, sin cambio significativo a las 36 semanas de tratamiento; para ambas evaluaciones
ERRNVPHGLFRVRUJ 181
Cardio-Lipidología
no existieron diferencias significativas entre los grupos pre-especificados. Dalcetrapib corregido contra
placebo, incremento HDL y apoA1 hasta 31% y 10% respectivamente, redujo la actividad de la CETP, hasta
56%, triglicéridos, LDL y apo B100 hasta 14%, 4% y 5%; todos estos valores fueron estadísticamente
significativos. Los electrolitos séricos, la creatinina y la relación glucosa/insulina no tuvieron diferencias
significativas entre ambos grupos. Los biomarcadores de inflamación, excepto la Lp-PLA2 tampoco
tuvieron diferencias significativas entre ambos grupos; la Lp-PLA2 tuvo un incremento significativo en el
grupo dalcetrapib -cambio asociado al incremento de HDL-. Los eventos adversos y los eventos
cardiovasculares pre-especificados fueron similares, sin diferencia significativa entre ambos grupos.
La conclusión de este estudio es que dalcetrapib no afecta la función endotelio-vascular,
conclusión basada en la ausencia de modificación en la respuesta vasodilatadora braquial dependiente de
endotelio y la ausencia de incremento en la presión arterial ambulatoria. Una observación a este estudio fue
que, si bien se cumplió el objetivo primario de no inferioridad, es intrigante la ausencia de beneficio de
dalcetrapib en los parámetros evaluados, incluyendo los biomarcadores de inflamación. Los autores
proponen como la explicación más viable, la elevación de sólo 31% en las cifras de HDL.
Luscher TF, Taddei S, Kaski JC, Jukema W, Kallend D, Munzel T et al. Vascular effects
and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart disease: the dal-VESSEL randomized
clinical trial. Eur Heart J. Advance acces published February 16, 2012.
Estudio dal-PLAQUE. Este fue un estudio de seguridad sobre estructura e inflamación
arteriales cuyo objetivo primario fue la evaluación por MRI “magnetic resonance imaging” y PET
“positron emission tomography” con 18-FDG “18-fluoro deoxi glucose” de los cambios estructurales y/o
inflamatorios en la pared arterial de carótidas y aorta ascendente; como parte del programa dal-HEART, los
objetivos secundarios fueron similares al estudio dal-VESSEL.
En 130 individuos con riesgo de o con enfermedad arterial coronaria, LDL <100mg/dl en
tratamiento con estatinas, triglicéridos 400mg/dl y una relación arteria/sangre 1.6 en la captación de
18-FDG, se comparó en forma doble-ciego, dalcetrapib 600mg contra placebo. En un diseño de no-
inferioridad de dalcetrapib contra placebo, el objetivo primario fue positivo. Por RMN los valores de área
vascular total, área de pared, grosor de pared y área de pared/área vascular total a los 24 meses de
tratamiento no fueron estadísticamente diferentes entre el grupo dalcetrapib y el grupo placebo y se
reportó una tendencia a un menor incremento de área vascular total en el grupo dalcetrapib. Por PET
182 ERRNVPHGLFRVRUJ
Estudio dal-VESSEL
Cambio porcentual en la reserva vasodilatadora

Basal Semana 12 Semana 36
2.0
1.5 Dalcetrapib 600mg Dalcetrapib 600mg Dalcetrapib 600mg

Placebo Placebo Placebo
1.0
Reserva vasodilatadora p ns
0.5
Se ilustra en el estudio dal-VESSEL la ausencia de p ns p ns
deterioro de la RVB con la administración de
600mg de dalcetrapib; las mediciones basal, a las 00
12 y 36 semanas de tratamiento fueron similares en
el grupo placebo y en el grupo dalcetrapib
Estudio dal-VESSEL
Cambio en mmHg en la ABPM diastólica

Cambio en mmHg en la ABPM sistólica
15 Semana Semana 10
4 12 36 4 12 36
8 5
1 1
Presión arterial ambulatoria
Se ilustra en el estudio dal-VESSEL la ausencia de -6 -5
deterioro de la presión arterial ambulatoria de 24 p ns p ns
horas con la administración de 600mg de
dalcetrapib; las mediciones a las 12 y 36 semanas -13 Dalcetrapib 600mg Dalcetrapib 600mg -10
de tratamiento fueron similares en el grupo Placebo Placebo
placebo y en el grupo dalcetrapib
ERRNVPHGLFRVRUJ 183
Cardio-Lipidología
tampoco existió diferencia estadísticamente significativa en el grado de inflamación vascular cuantificado

por captación de 18-FDG en los segmentos índice a los 6 meses de tratamiento. La presión arterial en
consultorio no difirió entre ambos grupos. Dalcetrapib corregido contra placebo incremento HDL y
apoA1 26.9% y 6.8% respectivamente, incremento la masa y redujo la actividad de la CETP, hasta 55.5%;
triglicéridos, LDL y apo B100 no tuvieron diferencias significativas entre ambos grupos y paradójicamente
la PCR incremento 33.3% en el grupo dalcetrapib sin cambio en el grupo placebo. Al igual que en el estudio
dal-VESSEL, la Lp-PLA2 tuvo un incremento significativo en el grupo dalcetrapib -cambio asociado al
incremento de HDL-. Los eventos adversos y los eventos cardiovasculares pre-especificados fueron
similares, sin diferencia significativa entre ambos grupos.
La conclusión de este estudio es que dalcetrapib no favorece la ateroprogresión ni la
inflamación vascular carotideo-aórtica, existiendo una tendencia al beneficio vascular en ambos
parámetros correlacionada con un incremento temprano y sostenido de HDL. Al igual que para dal-
VESSEL, se comprueba la hipótesis de no-daño vascular por dalcetrapib, si bien con ausencia de beneficio
de dalcetrapib en los parámetros evaluados y una paradógica elevación de PCR. Los autores proponen
como la explicación más viable a estos hallazgos el seguimiento limitado a 24 meses y la disociación entre la
inflamación intra-arterial y los biomarcadores sistémicos.
Fayad ZA, Mani V, Woodward M, Kallend D, Abt M, Burgess T, Fuster V et al. Safety
and efficacy of dalcetrapib on atherosclerotic disease using novel non-invasive multimodality imaging -dal-
PLAQUE-: a randomized clinical trial. Lancet www.thelancet.com. Published online September 11, 2011.
El estudio dal-PLAQUE 2 evaluará en 900 individuos con enfermedad arterial coronaria el
efecto de dalcetrapib 600mg contra placebo en la aterosclerosis carotideo-coronaria con el empleo de USG
carotideo e intra-coronario. El estudio dal-ACUTE evalúa en 300 individuos con síndromes isquémicos
coronarios agudos, la seguridad y eficacia de la administración precoz de dalcetrapib 600mg contra placebo.
El estudio dal-OUTCOMES 1 evalúa en 15,600 individuos con síndrome isquémico coronario reciente, el
efecto en eventos cardiovasculares de dalcetrapib 600mg contra placebo. Finalmente el estudio dal-
OUTCOMES 2 evalúa en 20,000 individuos con enfermedad cardiovascular establecida, DM de alto riesgo
e individuos sin ECV ni DM pero con alto riesgo cardiovascular -en fase de inclusión- el efecto en eventos
cardiovasculares de dalcetrapib 600mg contra placebo. Sin duda el programa dal-HEART es un ambicioso
programa de investigación.
184 ERRNVPHGLFRVRUJ
Una característica de dalcetrapib que lo diferencia de anacetrapib y evacetrapib, es su

selectividad para inhibir sólo el transporte heterotípico de colesterol -de HDL hacia LDL-IDL-LDL-, sin
interferir en el transporte homotípico de colesterol entre las diferentes subclase de HDL. Esta característica
que se ha denominado modulación de la CETP, se ha asociado a una mayor maduración de HDL3 hacia
HDL2, así como una mayor generación de preβ-HDL -ver capítulo 1-, factores que plausiblemente
explican el incremento del flujo de colesterol macrófago-HDL-bilis-excremento demostrado para
dalcetrapib. Potencialmente esta es la principal razón para plantear un potencial beneficio clínico en los
estudios referidos con esta molécula.
Eric J Niesor. Different effects of compounds decreasing cholesteryl ester transfer protein
activity on lipoprotein meabolism. Current Opinion in Lipidology 2011; 22:000-000. Amith V Khera,
Marina Cuchel, Margarita de la Llera-Mora et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein
function, and atherosclerosis. N Engl J Med 2011; 364:127-35.
Anacetrapib. Esta molécula ha sido estudiada en fases I y II y a finales del año 2010 se reportó
el estudio fase III DEFINE. Este fue un estudio mediano de eficacia y seguridad en individuos con riesgo
cardiovascular alto ->20% por Framingham o equivalente- o enfermedad arterial coronaria documentada
más de tres meses antes de la inclusión, con LDL de 50mg/dl a 100mg/dl en terapia con estatinas, HDL
<60mg/dl y TG 400mg/dl. El objetivo primario del estudio fue el cambio en el perfil de lípidos -LDL
objetivo primario y HDL objetivo secundario- y en parámetros de seguridad: signos vitales con medición
automatizada de la tensión arterial, electrolitos séricos, aldosterona, enzimas hepáticas y CPK entre los más
importantes; así mismo se evaluó el combo de: muerte cardiovascular, infarto miocárdico no fatal,
enfermedad vascular cerebral no fatal y hospitalización por angina inestable. Se incluyeron a la fase doble-
ciego con anacetrapib 100mg vs placebo a 1623 individuos; 55% con enfermedad cardiovascular y 45% con
riesgo cardiovascular alto.
Los valores basales promedio de LDL y HDL fueron 81mg/dl y 41mg/dl respectivamente. La
evaluación del perfil de lípidos a las 24 semanas de tratamiento, mostró una reducción de LDL de 81mg/dl a
45mg/dl en el grupo anacetrapib vs 82mg/dl a 77mg/dl en el grupo placebo -reducción de 39.8% con p
<0.001-; el HDL incremento de 41mg/dl a 101mg/dl en el grupo anacetrapib vs 40mg/dl a 46mg/dl en el
grupo placebo -incremento de 138.1% con p <0.001-. Apoproteína B, colesterol no-HDL, Lp -a- y
triglicéridos mostraron disminución significativa, en tanto que apoAI tuvo incremento también
ERRNVPHGLFRVRUJ 185
Cardio-Lipidología
significativo. Estos cambios en el perfil lipídico se mantuvieron durante las 76 semanas de tratamiento. Las
evaluaciones de seguridad, entre ellas: eventos adversos, signos vitales, electrolitos séricos, enzimas
hepáticas, CPK, aldosterona etc., no mostraron diferencias entre los grupos anacetrapib y placebo. El
combo pre-especificado de eventos cardiovasculares tuvo una incidencia de 2% en el grupo anacetrapib y
de 2.6% en el grupo placebo -HR 0.76 con IC 95% 0.39 a 1.45 y p 0.04-.
Se concluye que los resultados del estudio DEFINE dan una certeza de 94% en la predicción
de que anacetrapib no incrementará la incidencia de eventos cardiovasculares en forma parecida a
torcetrapib. Con estos resultados se fortalece la investigación clínica con inhibidores de la CETP, si bien
quedan las interrogantes sobre la funcionalidad de la HDL y la repercusión en eventos cardiovasculares en
un estudio “ad-hoc”. Para contestar esta última pregunta se diseñó y recién inicio el estudio REVEAL
HPS3 TIMI-55 en el cual en forma doble-ciego, randomizada y comparada con placebo, la estrategia de
anacetrapib 100mg será investigada en 30,0000 individuos con enfermedad cardiovascular o diabetes
mellitus con aterosclerosis coronaria y terapia óptima con atorvastatina -LDL <70mg/dl-, siendo el
objetivo primario la evaluación del combo: muerte cardiovascular, infarto miocárdico no fatal y
revascularización coronaria.
Cannon CP, Shah S, Dansky HM, Davidson M, Brinton EA, Gotto AM et al. DEFINE
Investigators. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med
2010; 363:2406-15.
Evacetrapib. Esta molécula ha sido estudiada en fases I y II y a finales del año 2011 se reportó
por Nicholls el estudio doble ciego, comparado con placebo sobre eficacia y tolerancia de evacetrapib a
dosis de 30mg, 100mg y 500mg como monoterapia y 100mg en combinación con estatinas -simvastatina
40mg, atorvastatina 20mg o rosuvastatina 10mg-. El objetivo primario del estudio fue evaluar el cambio en
LDL y HDL a las 12 semanas de tratamiento.
En individuos con un LDL promedio de 144.3mg/dl y HDL promedio de 55.1mg/dl,
evacetrapib como monoterapia incrementó en forma dosis dependiente de 53.6% a 128.8% el nivel de
HDL -30mg/dl a 60mg/dl sobre el basal- comparado con una reducción de -3% en el grupo placebo -p
<0.001- y redujo de 13.6% a 35.9% el nivel de LDL -20.5mg/dl a 51.4mg/dl abajo del basal- comparado
con un incremento de 3.9% en el grupo placebo -p < 0.001-. En combinación con estatinas, evacetrapib
100mg incremento el nivel de HDL de 78.5% a 88.5% comparado con estatina sola -p <0.001- y redujo el
186 ERRNVPHGLFRVRUJ
Estudio dal-PLAQUE
MRI MRI MRI MRI PET

Area vascular total Area de pared Grosor de pared Indice Vascular Indice TBR
0
-0.03mm 0.07
p 0.45 p 0.51
Placa e inflamación -1 0.6
Se ilustra en el estudio dal-PLAQUE la ausencia de p 0.57
incremento en los parámetros morfológicos y de
inflamación vasculares. Los valores de área de -2
pared, grosor de pared e índice vascular medidos -2.2mm2
por MRI no tuvieron diferencia estadística entre el -3 p 0.12
grupo placebo y el grupo dalcetrapib, el área
vascular total tuvo una diferencia significativa a
favor del grupo dalcetrapib; el índice de -4
-4.01mm2
inflamación TBR medido por PET fue similar en p 0.04
ambos grupos
Valores absolutos de Dalcetrapib 600mg - Placebo
Comparación entre los inhibidores y modulador de CEPT

Dalcetrapib Torcetrapib Anacetrapib Evacetrapib
Variable 600mg 60mg 150 mg 100mg
CETP 37.2% >80% 90% 70%
HDL 26.5% 62% 129% 95%

Comparación entre I-CEPT
Esta tabla muestra los porcentajes de inhibición de LDL -5% -11% -40% -22%
CEPT, los cambios en HDL y LDL y el efecto en
presión arterial y nivel de aldosterona in-vitro con Presión arterial No Si No No
los inhibidores de la CEPT -torcetrapib,
anacetrapib y evacetrapib y el modulador Aldosterona No Si No No
dalcetrapib
ERRNVPHGLFRVRUJ 187
Cardio-Lipidología
nivel de LDL de -11.2% a 13.9% comparado con estatinas -p <0.001-. No se reportaron eventos adversos
observados. La conclusión de este estudio de eficacia fue que evacetrapib comparado con placebo, como
monoterapia o en combinación con estatinas incrementa significativamente el nivel de HDL y reduce el
nivel de LDL.
Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJP, Krueger KA, Wang MD, Shao M et al. Effects of
the CEPT inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and
LDL cholesterol. JAMA 2011; 306:2099-2109.
ApoAI y apoAI-miméticos. Dada la gran capacidad aceptora de colesterol de la apoAI, se ha
planteado la estrategia que parte de la demostración de que la infusión de apoAI nativa, apoAI tipo Milán,
péptidos miméticos o análogos de apoAI y más recientemente la inducción de la síntesis de apoAI, tienen
potencial para inducir ateroregresión en el humano. Esta es una hipótesis en evolución en la cual, el estudio
ERASE con apoAI más fosfatidilcolina mostró un resultado neutro en volumen de placa con cambio
favorable en la constitución de la placa y elevación de enzimas hepáticas que motivo la interrupción del
programa; el estudio clásico con apoAI Milán más fosfolípidos mostró un resultado positivo en volumen y
constitución de la placa; aún en fase de experimentación animal se encuentra la investigación con péptidos
miméticos orales con resultado positivo en volumen y constitución de placa en ratones y finalmente la
estimulación de la transcripción de apoAI con la molécula RVX-208 aun esta en fases preliminares de
estudio.
En el conocimiento de que la hidrólisis de HDL por la HL “hepatic lipase” y la EL “endothelial
lipase” genera HDL pobres en lípidos, cuyo contenido de apoAI se cataboliza en un tercio por la proteína
cubilina, localizada en las células epiteliales del túbulo proximal y dos tercios a nivel hepático, se ha
planteado la estrategia de inhibir dichas enzimas para limitar la hidrólisis de las HDL y el catabolismo de la
apoAI. Dado que la HL también participa en la hidrólisis de lipoproteínas apoB100 a diferencia de la EL
que interviene principalmente en la hidrólisis de fosfolípidos de HDL, esta última se plantea como un
blanco terapéutico, cuyo modelo genético se caracteriza por pérdida de función de la EL e incremento de
HDL y apoAI.
Agonistas LXR. La hipótesis de esta estrategia parte de la factibilidad de agonizar a los
receptores nucleares LXR del macrófago con el objetivo de incrementar la síntesis y expresión de los
transferidores ABCA1 y ABCG1 -ver capítulo 1-. La prueba de esta hipótesis en animales de
188 ERRNVPHGLFRVRUJ
experimentación ha sido positiva con incremento del TRC y enlentecimiento de la aterosclerosis; sin
embargo, el agonismo no selectivo LXR-alfa/beta se asocia a esteatosis hepática, hipertrigliceridemia e
hipercolesterolemia por agonismo paralelo de los LXR-alfa -hepáticos- y el factor de transcripción
SREBP1c con incremento en la síntesis de ácidos grasos, sustrato para la síntesis de triglicéridos y VLDL.
Esta estrategia continúa con la investigación de agonistas selectivos de los LXR-beta de predominio en el
macrófago con el objetivo de maximizar la síntesis de los cassettes ABCAI y GI sin incremento en la síntesis
de ácidos grasos.
Agonistas PPAR. La evidencia con fibratos ya fue revisada en este capítulo; el desarrollo de
agonistas de los receptores nucleares PPAR-delta/beta es una estrategia en investigación animal y fase I con
resultados, aún no concluyentes en relación a su efecto sobre HDL, TRC y aterosclerosis.
Inhibición de la ACAT. Siendo la ACAT1 la enzima responsable de la esterificación del
colesterol en los macrófagos, se ha propuesto la estrategia de inhibición de la ACAT1 basada en la hipótesis
de que la inhibición de la ACAT, al inhibir la formación de macrófagos espumosos, podría inducir
ateroregresión en el ser humano. Sin embargo tres estudios en humanos han hecho nula dicha hipótesis; el
estudio A-Plus con avasimive y los estudios ACTIVATE y CAPTIVATE con pactimibe mostraron un
efecto nulo en la aterosclerosis coronaria cuantificada por IVUS, incluso con progresión de la aterosclerosis
carotidea cuantificada por el GIMC en el estudio CAPTIVATE. La hipótesis para explicar este resultado
paradójico es que la inhibición de la esterificación del colesterol en el macrófago, inhibe la expresión del
transportador ABCA1 y con ello se limita el TRC.
Rader D. Therapeutic targeting of high-density lipoprotein Metabolism. In Clinical
Lipidology. Chapter 45; pp 544-552. Editor Ballantyne C. Edition Saunders 2007. Natarajan P, Ray KK,
Cannon CP. High-density lipoprotein and coronary heart disease. Current and future therapies. J Am Coll
Cardiol 2010; 55:1283-1299.
ERRNVPHGLFRVRUJ 189
Cardio-Lipidología es la saga de una serie de 7 libros escritos y editados por Enrique C.
Morales Villegas. Esta saga inició en el año 1992 con la pequeña obra “Manual de Hemodinámica
Diagnostica”, este pequeño manual sustentó la práctica protocolizada de la Cardiología
Intervencionista en Aguascalientes. Después de un lapso de 13 años dedicado al desarrollo del
Intervencionismo Cardiovascular en su estado adoptivo y a la asesoría de diversos grupos médicos de
intervencionismo cardiovascular en otros estados de nuestro país, en el año 2005 Morales Villegas
presentó su obra “Endocardiocrinología”, la cual marca su evolución de Cardiólogo Intervencionista
hacia Cardiólogo enfocado a la Investigación, Enseñanza y Asistencia centradas en los factores de
riesgo cardiovascular. Con dicha obra Enrique Morales arrancó la escritura y edición -editorial Atheros-
CIC- de una sería de Atlas Ilustrados que han tenido gran aceptación e influencia en la enseñanza de la
Cardiología Preventiva en nuestro país, centro y sudamérica.
Las obras nacidas en el actual Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
-CIC- son las siguientes. Año 2008 “Atlas de Aterotrombosis, Pleiotropismo y Estatinas”, 2009 “Atlas
de Riesgo Cardio Metabólico Total”, 2010 “Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas” en co-autoría con los Profesores Germano
Di Sciascio y Carlos Briguori, y prologado por los Maestros Valentin Fuster y Marco Antonio Martínez-Rios, 2011 “Atlas de
Hipertensión Arterial” en co-autoría con el Maestro Luis Alcocer Diaz-Barreiro y en este año “Cardio-Lipidología. Lipidología con
enfoque cardiovascular”, prologado por el Maestro Antonio M. Gotto.
Cardio-Lipidología es un recorrido actualizado a marzo del 2012 sobre metabolismo de lípidos y lipoproteínas;
dislipidemias primarias, secundarias y mixtas; aterotrombogénesis y ateroregresión; salud, riesgo, estratificación y metas en lípidos y
farmacología clínica sobre estatinas, ezetimibe, fibratos, ácidos omega-3, niacina y estrategias en investigación. Un continuo de
conocimientos con alto impacto clínico, enmarcado por la portada ilustrada con la obra “La Verónica” del Cordiólogo Jorge Oseguera
Moguel, compañero de formación cardiológica del Autor y ahora destacado impulsor de la fusión entre la ciencia y el arte centrados en
el órgano vital.
De esta forma en el CIC, Morales-Villegas como Director del mismo, impulsa la integración y formación de postgrado de
nuevos recursos humanos en Investigación Clínica y armoniza su actividad asistencial cotidiana como Cardiólogo Preventivo con las de
Investigador y Educador, a la fecha con la participación en 67 estudios clínicos en las áreas de dislipidemias, hipertensión arterial y
diabetes mellitus e innumerables invitaciones como conferencista a foros nacionales y extranjeros.
Finalmente, es de especial interés mencionar la sinergia naciente en entre el CIC y el grupo médico Mac “Médica Avanzada
Contigo”, la cual entre otros, permitirá ampliar y reproducir en otros estados de nuestro país los proyectos médicos hasta ahora
desarrollados en Aguascalientes por el CIC.
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Cardio-Lipidología

Lipidología con enfoque cardiovascular

001-002 Introducción por el Autor

003-034 Capítulo 1. Metabolismo de lípidos y lipoproteínas

035-064 Capítulo 2. Dislipidemias

065-086 Capítulo 3. Aterotrombogénesis y Ateroregresión

Antonio M. Gotto, Jr., MD, DPhil

Metabolismo de lípidos y lipoproteínas

Metabolismo exógeno de lípidos

Metabolismo de un Quilomicrón CIII AI CIII

Quilomicrón remanente 7 Quilomicrón remanente 8

Metabolismo de un Quilomicrón Síntesis de VLDL

Metabolismo endógeno de lípidos

Very Low Density Lipoprotein 1 Very Low Density Lipoprotein 2

Very Low Density Lipoprotein 3 Very Low Density Lipoprotein 4

Triglicéridos CIII Triglicéridos

Very Low Density Lipoprotein 5 Intermediate Density Lipoprotein 6

Low Density Lipoprotein 7 Low Density Lipoprotein 8

Metabolismo de una IDL a LDL

American Heart Association Meeting. Chicago Ill. Novembre 15 2010.

Endosoma Reconocimiento y endocitosis de LDL

Imágenes que muestran la proteolísis de la apoB100

LDL. Una fracción del colesterol desesterificado es AA NP2 - NP1

resterificado por acción de la ACAT2 y la fracción Proteolisis

no esterificada es acorazada por las proteínas NP2 y Desterificación

SREBP2 e inhibida la síntesis de LDLR e

Reconocimiento de LDL oxidado

del LDL oxidado por fagocitosis no inhibida -a Metabolismo reverso

depredadores no se autoregulan- y como el LDL Ce

oxidado con la participación de proteínas del B100

sistema mayor de histocompatibilidad propicia la

Metabolismo reverso de lípidos

SR CD-36 Macrófago SR CD-36 Macrófago

oxidado al macrófago y su inclusión a un lisosoma

SR CD-36 Macrófago SR CD-36 Macrófago

ATP-sintasa induce el flujo centrifugo de colesterol C C

Transferencia de colesterol a HDL Flujo centrífugo de colesterol Flujo centrífugo de colesterol

Imágenes que muestran como la acción C C

esterificadora de LCAT transforma la HDL3 en C C

aproximadamente el 75% del colesterol acumulado en los tejidos periféricos.

HDL2 HDL2 HDL3

1 CETP Ce Heterotípico 2 CETP Ce Heterotípico

CEPT. Transferencia heterotípica

HDL3 pre HDL HDL3

M, de la Llera-Mora M et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and

Entrega ácidos grasos

Entrega ácidos grasos

Hígado Secreción VLDL

Entrega ácidos grasos

Entrega ácidos grasos

Hígado Secreción apoA1

incrementado y triglicéridos normales.

precoz, manifestada por eventos cardiovasculares en la adolescencia y edad adulta.

Patologías con dislipidemia secundaria e incremento de las LDL

Causas primarias de incremento de LDL

Denominación Alteración LDL mg/dl Signos

Patologías con dislipidemia secundaria y reducción de las LDL

Causas primarias de reducción de LDL

Denominación Alteración LDL mg/dl Signos

de LPL, generalmente en la adolescencia, asociadas a la presencia de xantomas eruptivos, lipemia retiniana,

Patologías con dislipidemia secundaria e incremento de TG

Causas primarias de incremento de triglicéridos

Denominación Alteración TG mg/dl Signos