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IMMUNITE ANTI‐INFECTIEUSE

J‐L MEGE
PLAN DU COURS
• I – INTERFACES: peau et muqueuses (Tube digestif, appareil respiratoire, 
appareil génital)
• II – IMMUNITE INNEE
• II – 1 – Médiateurs et effecteurs
• II – 2 – Réponse anti‐infectieuse: reconnaissance des pathogènes, 
recrutement des effecteurs, microbicidie
• II – 3 – Microbicidie: phagocytose, dérives de l’oxygène, autophagie, fer
• III – IMMUNITE ADAPTATIVE
• III – 1 – ANTICORPS: ROLE
• III – 2  ‐ LYMPHOCYTES: ROLE (Granulome – Cytotoxicité)
• IV – REPONSE ANTIINFECTIEUSE TISSULAIRE
• V – VACCINATION
• VI‐ INTRODUCTION AUX DEFICITS IMMUNITAIRES
IMMUNITE ANTI‐INFECTIEUSE: RAPPELS

• ON DISTINGUE IMMUNITE INNEE ET IMMUNITE ADAPTATIVE

• IMMUNITE INNEE: MISE EN PLACE D’UNE REPONSE RAPIDE, SANS CONTACT 
PREALABLE AVEC DES AGENTS ETRANGERS, RECONNAISSANT DES MOTIFS 
CONSERVES COMMUNS, SANS MÉMOIRE IMMUNE (cellules: polynucléaires, 
monocytes/macrophages, natural killer; médiateurs: coagulation, complément, 
cytokines)

• IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE SPECIFIQUE DE L’ANTIGENE, NECESSITANT UN 
PRIMING ET ENGENDRANT UNE MÉMOIRE IMMUNITAIRE (VACCINATION). ELLE 
REPOSE SUR DES CELLULES (Lymphocytes T (helper, cytotoxiques, régulateurs) et 
lymphocytes B) ET DES MEDIATEURS (ANTICORPS ET CYTOKINES). CHAQUE 
CLONE LYMPHOCYTAIRE T OU B EXPRIME UN RECEPTEUR UNIQUE SPECIFIQUE 
D’UN ANTIGENE ENGENDRE PAR REARRANGEMENT SOMATIQUE DE FRAGMENTS 
DE GENES DISTINCTS (DIVERSITE DU REPERTOIRE LYMPHOCYTAIRE) 
ORGANISATION DE LA REPONSE IMMUNE: REPONSE IMMEDIATE A 
L’INFECTION
INTERFACES
TUBE DIGESTIF
PEAU

APPAREIL RESPIRATOIRE
PARTENAIRE MICROBIOTE: ANIMAUX GERM‐FREE
MICROBIOTE INTESTINAL
REPONSE IMMUNE CUTANEE

• HOMEOSTASIE CUTANEE: CICATRISATION (réponse à une agression chimique ou 
mécanique)
Dans les secondes suivants la lésion: activation de la coagulation, recrutement de 
polynucléaires et déclenchement de la réponse immune innée. Au bout de  2 jours: 
macrophages > neutrophiles. Présence de pDC et de cellules T résidentes (IL‐22). Au 
bout de 2 à 3 semaines, les cellules inflammatoires subissent une apoptose ou 
quittent la lésion. Le remodelage tissulaire est alors assuré par les fibroblastes.

• IL‐22 appartient à la famille de l’IL‐10, interagit avec IL‐22R (IL‐22RA1+IL‐10RB2). IL‐22 
est exprimée par les cellules immunes (inné et adaptatif) et IL‐22R est exprimé par les 
cellules non‐hématopoïétiques.
• La stimulation des kératinocytes avec IL‐22 induit un programme anti‐microbien
(S100A et défensines). Idem avec muqueuse intestinale (AMP, RegIII et ) cellules 
épithéliales de voies aériennes (chémokines). IL‐22 agit en synergie avec IL‐17 et 
contribue à la protection contre les bactéries extracellulaires.
• Chez l’homme, IL‐22 est surtout produite par Th1, T helpers et T cytotoxiques 
producteurs d’IL‐22, Th17 et  T cells.  IL‐22 est détectée dans des maladies 
inflammatoires (psoriasis) et infectieuses (mucoviscidose infectée). 
REPONSE IMMUNE CUTANEE A L’INFECTION

• KERATINOCYTES: SENSEURS DES AGENTS INFECTIEUX

• CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES ET PEPTIDES ANTIMICROBIENS (AMP): 
cathélicidine (LL37) et protéines S100. Les patients avec dermatite atopique ont 
moins de défensines et LL37 et une plus grande susceptibilité aux infections 
cutanées. 

• INITIATION DE LA REPONSE IMMUNE PAR PRESENTATION DE L’ANTIGENE ET 
PRIMING DES CELLULES T.

• ROLE DES CELLULES DE LANGERHANS ET DES DC CD103+. Les LC supportent la 
différenciation Th17 – Les  DC dermiques la cross présentation aux lymphocytes 
CD8+

• CELLULES T MÉMOIRE SE LOCALISENT DANS LA PEAU: CD8+ DANS EPIDERME ET 
CD4+ DERME ET CIRCULATION
REPONSE IMMUNE INTESTINALE: HOMEOSTASIE

Les souris qui n’expriment pas la mucine MUC2 n’ont pas de zone dépourvue
de bactéries et ont une inflammation intestinale spontanée
REPONSE IMMUNE INTESTINALE: BACTERIES PENETRANTES

• ELIMINATION PAR LES MACROPHAGES DE LA LAMINA PROPRIA (FORTE ACTIVITE 
DE PHAGOCYTOSE – FAIBLE ACTIVITE MICROBICIDE – ACTIVITE DE REPARATION)

• DC INTESTINALES: CD11b+ DC (réponse Th1 et Th17) et CD103+ DC (induction 
Tregs). Distinction entre DC CX3CR1+ et CX3CR1‐. Les DC CX3CR1+ ont plus de 
molécules de costimulation, de TNF et de formation de dendrites. Les DcCX3CR1‐
expriment CD103, répondent aux bactéries luminales et induisent les Tregs.

• LES DCs ONT DIFFERENTS MECANISMES POUR CAPTER LES ANTIGENES DU 
MICROBIOTE:
• 1 ‐ Captation de l’antigène par les cellules M et transfert aux DCs
• 2 – Utilisation du récepteur fœtal pour capter l’antigène luminal et le transférer 
aux DCs
• 3 – Extension de dendrites par les DCs à travers l’épithélium sans disjoindre les 
jonctions serrées 
REPONSE IMMUNE INTESTINALE: BACTERIES PENETRANTES

• LES CD4 EFFECTEURS: Th1, Th17 et Th2 (rares en absence de parasitoses). 
Ils sont présents dans la lamina propria et dans les follicules lymphoïdes 
du grêle et du colon. La différenciation Th1 implique surtout l’IL23 (plus 
exprimée dans les APC intestinales) alors que l’IL‐12 est plus représentée 
dans les APC des tissus lymphoïdes périphériques.  Le TGF est 
nécessaire à la différenciation Th17 (déficit en Th17ben absence de 
TGF).
• LES LYMPHOCYTES INTRAEPITHELIAUX: CD8+ TCR  produisent 
keratinocyte growth factor (réparation intestinale – translocation 
bactérienne). CD8+ TCR  rôle protecteur contre les CD4 + T cells
colitogènes. 
• DEUX TYPES DE TREGs: CD4+FOXP3+ dans le colon et le grêle et 
CD4+FOXP3‐IL10+ dans les compartiments intraépithéliaux du grêle et 
dans la lamina  propria. Inflammation spontanée intestinale chez les 
souris déficientes en IL10, FoxP3, TGF et ATG5. Les souris sont guéries 
par transfert de Tregs. 
• B CELLS: PLASMOCYTES PRODUCTEURS D’IGA MAJORITAIREMENT.
MALADIES INFLAMMATOIRES INTESTINALES

• MALADIE DE CROHN
• Modèles de colite par transfert de T cells CD45RBhi ou invalidation de l’IL‐10, la 
colite est prévenue par anticorps anti‐IFN.
• Chez l’homme, augmentation des CD4 exprimant t‐bet et IFN mais le blocage 
par anti‐IFN a une efficacité limitée.
• Le transfert de cellules Th17 spécifiques des bactéries commensales à des 
receveurs immunodéprimés induit des colites plus sévères que les cellules Th1.
• Les lymphocytes IL17A+ sont très représentés dans les lésions de Crohn et les 
taux circulants d’IL‐17 sont corrélés à l’activité de la maladie. 
• RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE
• Absence d’ IFN chez les patients RH avec augmentation d’IL‐5, IL‐4 et IL‐13. Le 
modèle murin d’oxazolone montre une polarisation Th2 de la réponse immune et 
une suppression par anti‐IL‐4.  Le mécanisme serait l’action des helminthes sur 
les cellules épithéliales intestinales.  
REPONSE IMMUNE 
RESPIRATOIRE

TSLP: Thymic stromal lymphopoïétine


REPONSE IMMUNE RESPIRATOIRE
DEFICIT DE LA MUCOVISCIDOSE

• MUCOVISCIDOSE  est causée par une mutation dans CFTR, un canal chlore 
épithélial.
• LA MUTATION AFFECTE PLUSIEURS COMPARTIMENTS DE L’IMMUNITE INNEE ET 
PREDISPOSE AUX INFECTIONS (Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus
aureus) CHEZ l’ENFANT
• Mutations CFTR sont associées à une inflammation en absence de toute infection 
identifiée
• (activation NFKB et séquestration des leucocytes). Augmentation des dérivés 
actifs de l’oxygène produits par les polynucléaires séquestrés dans les voies 
aériennes. Diminution des moyens de régulation du stress oxydatif.
• Diminution de l’expression de TLR4 et de l’activation de Trif
• Défaut de phagocytose modéré des polynucléaires et des macrophages et 
moindre apoptose de ces derniers
• Altération des fonctions T: augmentation de la réponse Th2 et de la réponse Th17
• Déficit relatif en Il‐10
• La susceptibilité à l’infection est due à un déficit de la réponse immune et à la 
capacité des bactéries à échapper à la réponse immune.
ORGANISATION DE LA REPONSE IMMUNE: REPONSE INNEE A 
L’INFECTION
IMMUNITE INNEE: MEDIATEURS SOLUBLES

1 – COMPLEMENT
2 – DEFENSINES
3 – FACTEURS DE LA COAGULATION
4 ‐ CYTOKINES
MEDIATEURS SOLUBLES: COMPLEMENT

• DEFICIT DE LA VOIE CLASSIQUE: DEFICIT


EN C2
• Infections bactériennes, lupus
érythémateux, polymyosites, vascularites,
purpuras

• DEFICIT DE LA VOIE DES LECTINES


• Infections graves et récidivantes à bactéries
extracellulaires chez le nourrisson, risque
de maladies autoimmunes
• DEFICIT DU C3
• Infections systémiques à bactéries
encapsulées > atteintes rénales par
complexes immuns, maladies autoimmunes

• DEFICIT DE LA VOIE ALTERNE


• Déficit en properdine lié à l’X, infections à
Neisseria sp.

• DEFICIT DU COMPLEXE D’ATTAQUE


MEMBRANAIRE
• Infections récurrentes systémiques à
Neisseria meningitidis ou Neisseria
gonorrhoeae à partir de 10 ans.
Augmentation du risque de maladie à
meningoccoque par 1000. Fréquence des
sérogroupes inhabituels. Mortalité
augmentée
MEDIATEURS SOLUBLES: LES INTERFERONS
IMMUNITE INNEE: EFFECTEURS

1 – POLYNUCLEAIRES NEUTROPHILES ET EOSINOPHILES
2 – MONOCYTES ET MACROPHAGES
3 – CELLULES NATURAL KILLER
4 – CELLULES DENDRITIQUES
5 – CELLULES LYMPHOIDES INNEES
6 – CELLULES DE L’INFLAMMATION: MASTOCYTES ET BASOPHILES
7 – CELLULESDE L’HEMOSTASE: PLAQUETTES
EFFECTEURS: POLYNUCLEAIRES NEUTROPHILES
EFFECTEURS: MONOCYTES ‐ MACROPHAGES
EFFECTEURS: CELLULES NK
• La protection contre virus et bactéries intracellulaires (Shigella, Listeria, Rickettsia) 
est assurée par cellules NK et cellules T CD8+.

CYTOTOXICITE

IFN

• Infections récurrentes non contrôlées à herpes virus (varicelle, 
cytomégalovirus, herpes simplex). La gravité varie selon les cas cliniques. 
Altération sélective du compartiment NK (cellules CD56+) avec présence de 
cellules T et B; déficit d’activité cytotoxique naturelle, non corrigée par 
l’IFN.
• Altération acquise des cellules NK au cours de l’infection par VIH
• Efficacité variable des cellules NK vis‐à‐vis des infections par virus influenza 
ou virus de la chorioméningite lymphocytaire.
IMMUNITE INNEE: MISE EN PLACE
RECONNAISSANCE

• PAMPS ET MAMPS

• DESCRIPTION DE 5 CLASSES DE PRR
• TLR (Toll‐like receptors)
• CLR (C‐type lectin receptors)
• NLR  (nucleotide‐binding domain‐leucine‐rich repeat‐containing receptors)
• RLR (RNA helicase RIG‐1 like receptors)
• ALR (cytoplasmic DNA receptor AIM2‐like receptors).
IMMUNITE INNEE: MISE EN PLACE
RECRUTEMENT DES EFFECTEURS
IMMUNITE INNEE: MICROBICIDIE

DERIVES AZOTE

DERIVES OXYGENE

ARGINASE
PRÉVENTION DES MÉCANISMES DÉPENDANTS DE L’OXYGÈNE: SALMONELLA TYPHI, 
HELICOBACTER PYLORI, FRANCISELLA TULARENSIS, ANAPLASMA PHAGOCYTOPHYLUM.
IMMUNITE INNEE: MICROBICIDIE

ÉCHAPPEMENT DANS LE CYTOPLASME: L. 
MONOCYTOGENES ET RICKETTSIA SP

INHIBITION DE LA MATURATION DU 
PHAGOSOME: M. TUBERCULOSIS, S. 
ENTERICA

FORMATION D’UN PHAGOSOME
INDÉPENDANT DE LA VOIE MICROBICIDE: L. 
PNEUMOPHILA, BRUCELLA SP, CHLAMYDIA SP
IMMUNITE INNEE: MICROBICIDIE ET FER
ENTEROCYTE GLOBULE ROUGE MACROPHAGE

• Diminution du fer sérique durant l’infection (hepcidine)
• Surchage en fer (hémochromatose): susceptibilité aux infections
• Besoin en fer des bactéries et nécessité de capter le fer:
• Sidérophores: (virulence S. aureus, E. coli, L. pneumophila, B. anthracis)
• Captation de l’hème: Hemophilus influenzae
• Compétition transferrine – lactoferrine: Neisseria meningitidis
• Champignons pathogènes (Candida albicans, Cryptoccus neoformans): réductases 
ferriques, sidérophores, captation de l’hème
• Plasmodium falciparum
ORGANISATION DE LA REPONSE IMMUNE: REPONSE 
ADAPTATIVE A L’INFECTION
IMMUNITE ADAPTATIVE: LYMPHOCYTES T

• MODELE MURIN DE L’INFECTION A LISTERIA MONOCYTOGENES
• LES CELLULES T PERMETTENT LE TRANSFERT ADOPTIF DE L’IMMUNITÉ ANTI‐L. 
MONOCYTOGENES
• LA DÉPLÉTION DES CD4+ ET CD8+ DE LA POPULATION LYMPHOCYTAIRE 
SPÉCIFIQUE DE L. MONOCYTOGENES PRÉVIENT LE TRANSFERT ADOPTIF
• LES CLONES T CD4+ OU CD8+ SPÉCIFIQUES DE L. MONOCYTOGENES PERMETTENT 
UN TRANSFERT ADOPTIF
• LES SOURIS DÉFICIENTES EN CD4+ OU CD8+ ONT UNE SENSIBILITÉ ACCRUE AUX 
BACTÉRIES INTRA‐CELLULAIRES. LES INDIVIDUS AVEC DÉFICITS CONSTITUTIFS OU 
ACQUIS EN LYMPHOCYTES T ONT LA MÊME SUSCEPTIBILITÉ. 
• LES LYMPHOCYTES CONTRÔLENT LES INFECTIONS À BACTÉRIES 
INTRACELLULAIRES PAR LA RÉACTION D’HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE (REPONSE 
CD4) ET LA CYTOTOXICITÉ (REPONSE CD8) 
IMMUNITE ADAPTATIVE: POLARISATION LYMPHOCYTAIRE

Bactéries intracellulaires
Virus
Protozoaires

Helminthes
Virus Respiratoire Syncitial

Bactéries extracellulaires
Champignons
IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE TH1 ET GRANULOME
IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE TH2

• REPONSE TH2 ET INFECTION A HELMINTHE
• IL4: INDUCTION DE LA PRODUCTION D’IGE
• IL‐5: HYPERÉOSINOPHILIE, ACTIVATION ÉOSINOPHILES (CYTOTOXICITÉ
INDUITE PAR AC IGG OU IGE VIA PROTÉINE BASIQUE MAJEURE)
• IL‐9: INDUCTION DE LA MASTOCYTOSE
• EFFETS NÉFASTES: FORMATION D’UN GRANULOME AVEC MACROPHAGES, 
ÉOSINOPHILES, LYMPHOCYTES, FIBROBLASTES AUTOUR DES OEUFS INTRA 
HÉPATIQUES DE S. MANSONI; FIBROSE HÉPATIQUE
IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE TH17
IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE CD8
IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE CD8

• INFECTIONS VIRALES
• Rôle prépondérant du à la présentation MHC I
• Durant la phase initiale de l’infection, expansion de CD8 spécifiques de l’antigènes 
(HIV, EBV, CMV, rougeole)
• Activité antivirale par production d’IFN (essentielle pour les virus cytolytiques) et 
cytotoxique (voie perforine‐granzyme prépondérante, voie Fas‐FasL non antivirale)
• Déficit des CD8 dans les infections virales chroniques
• INFECTIONS PARASITAIRES
• PALUDISME
• Complexité du cycle: phase intracellulaire (hépatocyte, globule rouge) et 
extracellulaire. Rôle des anticorps, CD4 et CD8.
• TOXOPLASMOSE
• Protection assurée par les cellules CD8 et la production d’IFN.
• INFECTIONS BACTERIENNES
• Infections à  bactéries cytosoliques
• Infections à bactéries vacuolaires
NOTION DE DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF

TLR DEFECTS
JAK/STAT PATHWAY DEFECT
SEVERE CONGENITAL
NEUTROPENIA
SUSCEPTIBILITY TO MYCOBACTERIA
LEUCOCYTE ADHESION 
DEFIENCISE

INNATE IMMUNITY

Respiratory and intestinal infections
Viral infections (herpes, CMV, EBV)
(Encapsulated bacteria, Enterovirus,
Bacterial infections (mycobacteria)
Giadia lamblia)
Opportunistic infections
Autoimmune manifestations
PRIMARY
B CELL AND COMPLEMENT 
T CELL DEFICIENCIES
DEFICIENCIES
NOTION DE DEFICIT IMMUNITAIRE SECONDAIRE

• AGES EXTREMES
– PREMATURITE: SUSCEPTIBILITE AUX INFECTIONS ET AUX SEPSIS (IMMATURITE ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES, 
DIMINUTION MEMOIRE VACCINALE, FONCTION NEUTROPHILE, NK, ACTIVITE TLR, COMPLEMENT ET PRODUCTION DE 
CYTOKINES)
– SUJET AGE: DIMINUTION DE LA REPONSE LYMPHOCYTAIRE T, DE LA REPONSE VACCINALE ET DE LA DIVERSITE DU 
REPERTOIRE B.
• MALNUTRITION
– ALTERATION DE LA PRODUCTION DES LYMPHOCYTES T ET DE LEUR FUNCTION
• DIABETE
– DEFICIT DES PHAGOCYTES ET ALTERATION LYMPHOCYTAIRE T
• UREMIE
– DEFICIT PHAGOCYTES, DEFICIT DE LA REPONSE AC VACCONALE
• CHIRURGIE
– SPLENECTOMIE: INFECTIONS PAR BACTERIES ENCAPSULEES STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
• IMMUNOSUPPRESSION THERAPEUTIQUE
• IMMUNOSUPPRESSION INFECTIEUSE
– LYMPHOPENIE ET ANERGIE T TRANSITOIRE APRES INFECTION PAR ROUGEOLE, CMV ET VIRUS GRIPPE
– IMMUNOSUPPRESSION PERSISTANTE APRES INFECTION PAR HIV
– DURANT L’INFECTION AIGUE: DEPLETION DES CD4 MEMOIRE PUIS DIMINUTION PROGRESSIVE DES LYMPHOCYTES 
CD4. SI CD4<200: INFECTIONS OPPORTUNISTES
VACCINOLOGIE: PRINCIPES

• E. Jenner: utilisation de matériel infecté par la variole et immunisation contre la 
variole (vaccin).
• L. Pasteur: méthodes d’atténuation des bactéries.

• Salmon et Smith: méthodes d’inactivation des microorganismes.
• Propagation des virus sur cultures cellulaires a permis le développement de 
vaccins viraux atténués: vaccin polio, rougeole, rubéole et oreillons.

• La plupart des vaccins qui pourraient être développés en minant l’infection 
naturelle avec des vaccins vivants atténués ou tués/inactivés ont été développés 
(seconde moitié du 20ème siècle.

• Les nouvelles technologies ont conduit au développement de vaccins pour la 
prévention des pneumonies et méningites bactériennes, hépatite B et 
papillomavirus.
VACCINOLOGIE: RESULTATS ET ECHECS

INFECTIONS PREVENUES PAR VACCINS MALADIES NON PREVENUES PAR VACCINS
VACCINOLOGIE: NOUVEAUX VACCINS

• Les virus, bactéries et parasites qui nécessitent de nouveaux vaccins sont ceux dont la 
pathogénicité est complexe, qui présentent une forte variabilité ou qui ont mis en place des 
stratégies d’évasion de la réponse immune. 
• Dengue et grippe: mémoire pour les sérotypes homologues et pas hétérologues (nécessité 
d’immunisation annuelle contre le virus de la grippe).
• La réinfection par le même VRS est possible.
• L ’hypervariabilité du VIH couplé à sa capacité à s’intégrer dans le génome de l’hôte 
empêche l’hôte d’ éliminer le virus.
• Herpes simplex, CMV, Mycobacterium tuberculosis: phase carrier et réactivation
VACCINOLOGIE: NOUVEAUX VACCINS
REVERSE VACCINOLOGY
VACCINOLOGIE: NOUVEAUX VACCINS
• 1 – reverse vaccinology
• 2 – antigenome analysis
• 3 – Identification d’antigènes candidats pour induire des ac neutralisants ou une 
réponse T spécifique
VACCINOLOGIE: NOUVEAUX VACCINS
• Adjuvants: composant de la formulation vaccinale qui potentialise la réponse 
immune via l’interaction avec un ou plusieurs TLRs (surtout pour les vaccins 
protéiques peu immunogènes)
• Adjuvants courants: sel d’aluminium, émulsion huile/eau, virosomes, ligands TLR
• Induction d’une immunité  mucosale: nécessité de vecteurs qui délivrent 
l’antigène et stimulent réponse mucosale et systémique: adénovirus, 
paramyxovirus et vecteurs bactériens.