Toxinas RTX

Introducción.
Las toxinas RTX (Repeat-in-ToXin) son importantes factores de virulencia producidos por
una gran variedad de bacterias Gram-negativas, el principal prototipo de estas toxinas es
la α-hemolisina (HlyA), producida por Escherichia coli patógena. Estas toxinas RTX,
parecidas a HlyA, tiene la capacidad de formar poros en las membranas de las células
blanco-eucariotas y al dañar su membrana contribuye directamente a las actividades
citotóxicas de la célula. Las características en común de estas toxinas es el modo de
exportación mediante el sistema de secreción tipo 1 (SST1), son nonapéptidos, ricas en
glicina y aspartato y depende de iones calcio.
Se han identificado varias familias diferentes de citolisinas formadoras de poros bacterianos
relacionadas genéticamente, estructuralmente y funcionalmente. Las toxinas RTX, que se
encuentran en una variedad de patógenos Gram-negativos, representan una de las
mayores de estas familias de toxinas. La designación "toxinas RTX" se refiere por lo tanto
a la presencia de una matriz en tándem característica y funcionalmente importante de
repeticiones nonapéptidas ricas en glicina en estas toxinas (RTX representa repeticiones
en toxina).
La familia de proteínas RTX se ha expandido constantemente desde los pocos miembros
originales identificados a fines de la década de 1980 hasta ahora con más de 1000 proteínas
RTX encontradas en más de 250 especies bacterianas según lo revisado por Linhartova y
Coworkes en 2010.

Características generales de las toxinas RTX

Las toxinas RTX contienen varios elementos estructurales y funcionales característicos:
I. Un dominio hidrofóbico en la mitad N-terminal de la proteína tóxica.
II. Una serie de repeticiones nonamericas ricas en glicina en la mitad C-terminal de la
proteína tóxica (“Un dominio repetido”).
III. Una señal de secreción no escindida C- terminal.
La secuencia de repeticiones nonamericas es GGXGXDXUX, en donde G es glicina, U es
un aminoácido hidrofóbico de gran tamaño (puede ser Leucina, Isoleucina y Fenilalanina) y
X es cualquier aminoácido. El número de repeticiones varía entre las diferentes toxinas RTX
y puede ir de 10 a 40 repeticiones
Las toxinas RTX son proteínas grandes de cadena simple con una masa molecular de
aproximadamente 100 kDa, o hasta 200 kDa en el caso de alguna de ellas.
Las toxinas RTX muestran actividades citolíticas dependientes de calcio, que resultan de
su capacidad para formar poros selectivos de cationes de vida corta en las membranas
lipídicas. Los diámetros efectivos de los poros parecen ser uniformes para una toxina RTX
dada, pero varían ampliamente entre las diferentes toxinas RTX. Se cree que los poros
resultan de la inserción dentro de la membrana de varias hélices anfipáticas e hidrofóbicas
localizadas dentro de la parte N-terminal de las proteínas.
Miembros de la familia de las toxinas RTX
Las toxinas RTX son producidas por una amplia gama de bacterias Gramnegativas, que
incluyen a E. coli, Proteus vulgaris, miembros de la familia Pasteurellaceae (Mannheimia,
Pasteurella y especies de Actinobacillus), B. pertussis, V. cholerae, Moraxella bovis, entre
otros. Basados en su especificidad por células blanco, la mayoría de las toxinas RTX se
pueden subdividir en dos categorías; hemolisinas y leucotoxinas. RTX Hemolisinas como
por ejemplo la hemolisina (HlyA) de E. coli y las toxinas Apx de Actinobacillus
pleuropneumoniae se activan contra una amplia gama de células (Eritrocitos, Leucocitos,
entro otros). Las leucotoxinas, tales como la LktA de Mannheimia haemolytica y LtxA de
Aggregatibacter actinomycetemcomitans que son toxicas solo para cierto tipo de células
(particularmente leucocitos) y son específicas de especie.

Principales toxinas RTX

 HlyA de E. coli
Entre las "hemolisinas" RTX mejor caracterizadas se encuentra HlyA, el único
polipéptido (107 kDa) alfa-hemolisina secretada por uropatógenos, así como en
enteropatógenos de E. coli. En concentraciones altas, lisa eficazmente los eritrocitos de
muchas especies y muestra una fuerte actividad citotóxica y citolítica contra una
variedad de células nucleadas, incluidos los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos)
y los monocitos, linfocitos T y células tisulares.

 LktA de M. haemolytica
M. haemolytica (anteriormente Pasteurella haemolytica), el agente etiológico de la
mannheimiosis neumónica bovina y ovina (pasteurelosis), produce una leucotoxina
RTX, LktA, que muestra una especificidad de células diana. Los efectos biológicos de
esta toxina se limitan en gran medida a los leucocitos y plaquetas de los rumiantes.
Provoca un estallido oxidativo y una desgranulación en macrófagos y neutrófilos
alveolares bovinos.

 Toxinas Apx de A. pleuropneumoniae

El agente causal de la pleuroneumonía contagiosa porcina es extraordinariamente
versátil en la producción de toxinas RTX. Se han identificado cuatro toxinas RTX
diferentes en esta especie. Tres de estas, ApxI, ApxII y ApxIII, se han estudiado
ampliamente.
- ApxI (110 kDa) es fuertemente hemolítico y fuertemente citotóxico para las células
fagocíticas.
- ApxII (102,5 kDa) exhibe actividad citotóxica hemolítica débil y moderada.
- ApxIII (113 kDa) muestra una fuerte actividad citotóxica contra macrófagos
alveolares porcinos y neutrófilos, pero no tiene actividad hemolítica.
Los diferentes serotipos de A. pleuropneumoniae producen las toxinas combinadas o
solas; ApxI junto con ApxII (serotipos 1, 5, 9 y 11), ApxII más ApxIII (serotipos 2, 3, 4, 6
y 8), solo ApxI (serotipo 10), o solo ApxII (serotipos 7 y 12).
Varios estudios confirmaron que ApxI, ApxII y ApxIII son factores de virulencia
importantes de A. pleuropneumoniae y que ApxI juega particularmente un papel crítico
en la patogénesis de la pleuroneumonía aguda.
ApxIV, la cuarta toxina RTX de A. pleuropneumoniae, está codificada por un gen
(apxIVA) que está aparentemente presente en todos los serotipos de A.
pleuropneumoniae. A diferencia de ApxI-III, ApxIV no se produce en cultivos de A.
pleuropneumoniae cultivados en diversas condiciones in vitro, pero los datos
serológicos sugieren que se sintetiza in vivo. ApxIV tiene actividad hemolítica débil
cuando se expresa junto con un gen denominado ORF 1, que se encuentra en la misma
bacteria. El papel de ApxIV en la patogénesis de la pleuroneumonía contagiosa porcina
aún no se ha explicado.

 LtxA de Aggregatibacter actinomycetemcomitans

Es el patógeno principal en la etiología de la periodontitis complicada, especialmente de
la forma localizada que afecta a individuos jóvenes, y también ha sido implicada en
varias otras formas de enfermedad periodontal, así como en infecciones sistémicas.
Uno de los factores de virulencia putativos de esta bacteria es la leucotoxina de 116 kDa
(LtxA), una toxina RTX que presenta una especificidad única para leucocitos humanos
y algunos primates no humanos. En particular, LtxA lisa selectivamente monocitos /
macrófagos, neutrófilos y linfocitos de primates.

 CyaA de Bordetella pertussis

B. pertussis, el agente causante de la tosferina produce una toxina RTX conocida como
toxina adenilato ciclasa (toxina AC, CyaA) que es un factor de virulencia importante
requerido para las primeras etapas de la colonización del tracto respiratorio. La toxina
AC es única entre las toxinas RTX porque es una toxina bifuncional dotada tanto de
actividad de adenilato ciclasa celular como de actividad hemolítica (formadora de poros.
La función fisiopatológica principal de la toxina AC es causar una producción rápida de
AMP cíclico intracelular (AMPc) después de la penetración de su dominio catalítico en
células fagocíticas, tales como neutrófilos y macrófagos. La intoxicación de las células
efectoras inmunes conduce a la inhibición de la quimiotaxis y la fagocitosis, provoca el
estallido oxidativo e induce la apoptosis de los macrófagos, lo que permite la
persistencia de B. pertussis en el huésped y la progresión de la infección. De hecho, en
relación con otras toxinas RTX, la toxina AC es solo débilmente hemolítica.

 Toxinas MARTX
El prototipo mejor estudiado del grupo MARTX es VcRtxA (o MARTXVc) de V. cholerae,
una proteína de más de 4.500 aminoácidos de larga duración que causa la
despolimerización de los microfilamentos de la F-actina en una amplia gama de tipos
celulares.
Bibliografía
1. Chenal A, Sotomayor PAC, Ladant D. (2015). Structure and function of RTX
toxins. In: Alouf JE, Ladant D, Popoff MR. The Comprehensive Sourcebook
of Bacterial Protein Toxins. 4th Ed, UK, ELSEVIER, p. 677-718.
2. Linhartová I, Bumba L, Mašín J, et al. RTX proteins: a highly diverse family
secreted by a common mechanism. Fems Microbiology Reviews.
2010;34(6):1076-1112.
3. Joachim Frey. 2011. The role of RTX toxins in host specificity of animal
pathogenic Pasteurellaceae, In Veterinary Microbiology, Volume 153:1-2, p.
51-58.
4. Schaller, A., P. Kuhnert, V.A. de la Puente-Redondo, J. Nicolet, and J. Frey.
2000. Apx toxins in Pasteurellaceae species from animals. Vet. Microbiology.
74:365-376.
 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE
MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA

ENFERMEDADES BACTERIANAS Y MICÓTICAS

TAREA II: Toxinas RTX

PROFESOR: Dr. Alejandro de la Peña Moctezuma

ALUMNO: Hugo Eduardo Hernández Palacios
GRUPO: 1705
FECHA DE ENTREGA: 20 de octubre de 2017

SEMESTRE 2018-1