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AGONISTAS GLP-1 E INHIBIDORES DPP4

El mayor conocimiento de la fisiopatología de la DM2 da origen al desarrollo de nuevos fármacos


con novedosos mecanismos de acción, por lo que aparecen preparados con efecto incretina que
se dividen en agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR-GLP1) introducidos para el uso
clínico en el año 2005 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (IDPP4), disponibles desde el
2006. Recientemente se agregan los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa tipo
2 (ISGLT2), que focalizan su acción hipoglicemiante a nivel renal.

LOS INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4


Mecanismo de acción
Estos fármacos se unen a la enzima DPP-4 e inhiben de una forma reversible la hidrólisis
de las incretinas endógenas, con el consiguiente aumento tanto de GIP como de los
niveles de GLP-1 plasmático, así como la potenciación de su acción, lo que produce un
aumento de la respuesta insulínica y una disminución de la secreción de glucagón.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
• Reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA1) en 0,5 - 0,8 %.
• Aumentan los niveles basales y prandiales de GLP-1.
• Reducen la glucosa basal y prandial.
• Mejoran la función beta y alfa pancreática en la DM2.
• Aumentan la sensibilidad a la insulina.
• No incrementan el peso.
• Bajo riesgo de hipoglucemia.
• Potenciales efectos beneficiosos cardiovasculares.
Comentarios
Medicamento Formulaciones Dosificación
(EC = posibles efectos colaterales)
EC:
nariz congestionada o con goteo, dolor de
Tabletas de 12,5 a 25 mg vía garganta, jaqueca, infección del tracto
6,25mg, 12,5mg, oral diarios. respiratorio superior, reacciones alérgicas
Alogliptina 25 mg severas raramente (inflamación de la
Se toma una vez lengua, garganta, rostro o cuerpo;
 Nesina ® Vida media 12-21 por día. sarpullido severo).
horas
Máximo 25 mg al Raras veces se informó pancreatitis
día
No hay aumento de peso

Inicial: 100 mg
diarios en 2 tomas

Rango: 25-100 mg
diarios EC: nariz con goteo, infección del tracto
tabletas de 25 respiratorio superior, reacciones alérgicas
Sitagliptina
mg, 50 mg, Dosis: Se toma severas raramente (inflamación de la
100 mg una vez por día lengua, garganta, rostro o cuerpo;
 Januvia ®
sarpullido severo)
No hay aumento de peso; si hay problemas
Máxima: 100mg
renales se usan dosis más bajas
/día

VIDA MEDIA
8-15 horas

Inicial: 2,5 o 5 mg
diarios
Rango: 2,5-5 mg
diarios EC: infección del tracto respiratorio
superior, infección del tracto urinario,
Saxagliptina Dosis: Se toma jaqueca, Gastroenteritis, Sinusitis, Mareo
Cefalea, Dolor abdominal, Diarrea,
una vez por día
tabletas de 2,5 Náuseas, Vómitos, Erupción cutánea,
 Onglyza ®
mg , 5 mg Fatiga.
Máximo:
20 mg/día
No hay aumento de peso; si hay problemas
renales se usan dosis más bajas
Vida media:
2,5 horas y 3,1
horas

Linagliptina
Inicial: 5 mg por EC: nariz con goteo, dolor de garganta, rara
día vez se informaron casos de pancreatitis,
 Tradjenta ® tableta de 5 mg
Dosis: Se toma reacciones alérgicas severas raramente, no
una vez por día hay aumento de peso;
Alogliptina 25 mg una vez al
6.25 mg y 12.5 Los efectos adversos observados con mayor
día,
mg frecuencia
Vida media 12-21  Infección de las vías respiratorias
horas superiores,
 Dolor de cabeza
 Dolor abdominal,
 Reflujo gastroesofágico,
 Exantema en la piel y picor en la
piel (prurito).

Inicial 50 mg / dia  Nasofaringitis


 Cefalea
Máxima:
Vildagliptina  Disminución de los linfocitos
 Disfunción hepática
100 mg/ dia
 Galvus Tab 50 mg  Reacciones cutáneas
 Xiliarx VIDA MEDIA:  Mareos
2 a 3 horas  ITU

“La tabla es el resumen del siguiente contenido en caso de que deseen revisar”

SITAGLIPTINA
DOSIS
Por vía oral como monoterapia 50mg administrados dos veces por día, se puede asociar a
otros agentes hipoglucemiantes (biguanidas, sulfonilureas, pioglitazona) cuando no se
logra un perfecto control de la glucemia.
DOSIS MÁXIMA:
100mg por día
VIDA MEDIA
8-15 horas
INDICACIONES
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para mejorar el control glucémico en los
casos en los que la dieta y el ejercicio junto con otros antidiabéticos orales (metformina,
sulfonilurea, sulfonilurea + metformina o glitazonas) no logren un control glucémico
adecuado.
CONTRAINDICACIONES

 Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes


 Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis
diabética)
 Pre-coma diabético
 Insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min)
 Problemas agudos con capacidad para alterar la función renal, como:
- Deshidratación
- Infección grave
- Shock
- Administración intravascular de agentes de contraste yodados
 Enfermedad aguda o crónica que puede producir hipoxia tisular, como:
- Insuficiencia cardiaca o respiratoria
- Infarto de miocardio reciente
- Shock
- Insuficiencia hepática
- Intoxicación aguda por alcohol
 Alcoholismo
 Lactancia
REACCIONES ADVERSAS
 Congestión o secreción nasal

 Dolor de garganta
 Dolor de cabeza

 Diarrea
 Náuseas
 Vómitos

 Pérdida del apetito


 Sarpullido

 Urticaria
 Inflamación de la cara, los labios, la lengua o la garganta
 Dificultad para respirar o tragar

VIDAGLIPTINA
DOSIS:
 Cuando se utiliza en monoterapia, en combinación con metformina, con una
tiazolindiona, con metformina y una sulfonilurea, o en combinación con insulina
(con o sin metformina), la dosis diaria recomendada de vildagliptina es de 100 mg,
dividida en 50 mg por la mañana y 50 mg por la noche.

DOSIS MÁXIMA:
100 mg/d
VIDA MEDIA:
2 a 3 horas
INDICACIONES:
 Diabetes mellitus tipo 2
 Como monoterapia: en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y
ejercicio solamente y para los que metformina no es adecuado por
contraindicaciones/intolerancia.
 Como terapia triple con sulfonilurea y metformina cuando, con dieta y ejercicio,
no controlan la glucemia adecuadamente.
 En combinación con insulina (con o sin metformina) cuando, con dieta y ejercicio,
no controla la glucemia adecuadamente.
CONTRAINDICACIONES
 La vildagliptina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida
a este fármaco o a cualquiera de los excipientes.
 No se debe utilizar vilgagliptina en los pacientes con diabetes de tipo 1 ni para el
tratamiento de la cetoacidosis diabética.
EFECTOS ADVERSOS
 Nasofaringitis
 Cefalea
 Disminución de los linfocitos
 Disfunción hepática
 Reacciones cutáneas
 Mareos
 ITU
Otros efectos adversos:
- vildagliptina y metformina:
 Frecuentes: temblor, dolor de cabeza, mareos, náuseas, disminución de la
glucosa en sangre
 Poco frecuentes: fatiga
- vildagliptina y una sulfonilurea:
 Frecuentes: temblor, dolor de cabeza, mareos, debilidad, disminución de la
glucosa en sangre
 Poco frecuentes: estreñimiento
 Muy raros: dolor de garganta, congestión nasal
- vildagliptina y una glitazona:
 Frecuentes: aumento de peso, manos, tobillos o pies hinchados (edema)
 Poco frecuentes: dolor de cabeza, debilidad, disminución de la glucosa en sangre

SAXAGLIPTINA

DOSIS

Administración oral:

La dosis recomendada es de 5 mg, una vez al día como tratamiento adicional en


combinación con metformina, una tiazolidindiona o una sulfonilurea. Cuando se utilice
en combinación con una sulfonilurea puede que se requiera una dosis menor de la
sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia

DOSIS MÁXIMA
20 mg/día

VIDA MEDIA
de 2,5 horas y 3,1 horas
INDICACIONES TERAPEÚTICAS
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como complemento a la dieta y el ejercicio para
mejorar el control glucémico:
- Como monoterapia cuando la metformina no sea adecuada debido a intolerancia o
contraindicaciones.
- En combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes, incluyendo
insulina, cuando éstos no logren un control glucémico adecuado.
CONTRAINDICACIONES

 Hipersensibilidad o antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves,


incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema, a cualquier
inhibidor de la 4-dipeptidil peptidasa.
 No usar en diabetes tipo 1 ni cetoacidosis diabética; no es un sustituto de la
insulina en pacientes insulino-dependientes;
EFECTOS ADVERSOS

 Infección del tracto respiratorio alto y urinario


 Gastroenteritis
 Sinusitis
 Mareo
 Cefalea
 Dolor abdominal
 Diarrea
 Náuseas
 Vómitos
 Erupción cutánea
 Fatiga.

ALOGLIPTINA

Dosis, presentación y vía de administración


Existen presentaciones cuyo único principio activo es la alogliptina, pero también se
comercializa asociada a la metformina o a la pioglitazona.
La dosis habitual es 25 mg una vez al día, existen presentaciones con dosis más pequeña,
de 12.5 mg y 6.25 mg que se emplean en pacientes que presentan fallo en la función del
riñón.
FARMACOCINÉTICA
Biodisponibilidad 100%
Unión proteica 20%
Metabolismo Hepático
Vida media 12-21 horas
Excreción Principalmente renal, también fecal.
EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos observados con mayor frecuencia han sido infección de las
 vías respiratorias superiores,
 dolor de cabeza
 dolor abdominal,
 reflujo gastroesofágico,
 exantema en la piel y picor en la piel (prurito).

Como efecto secundario grave se ha informado de la posibilidad de que se produzca


pancreatitis. La acción sobre el peso corporal es neutra, no causando aumento ni
disminución del mismo, tampoco provoca episodios de hipoglucemia como los fármacos
de la familia de las sulfonilureas tradicionalmente utilizados en el tratamiento de la
diabetes tipo 2.
El riesgo cardiovascular de alogliptina se ha evaluado en estudios específicos diseñados
para este fin, no habiéndose comprobado que el medicamento provoque un aumento en
la incidencia de eventos cardiovasculares graves, ya que no aumenta el riesgo de muerte
por causas cardiovasculares, ni la incidencia de infarto agudo de miocardio no mortal,
tampoco aumenta el número de casos de accidente cerebrovascular no mortal, por ello el
medicamento es seguro desde el punto de vista cardiovascular.

AGONISTAS GLP-1
Sistema y mecanismos de la incretina

EL GLP-1 forma parte de las hormonas incretinas, que son péptidos liberados en el intestino en
respuesta a la presencia de nutrientes en el lumen intestinal; las principales incretinas son el
péptido similar al glucagón-1 (GLP-1 glucagon-like peptide 1) y el péptido insulinotrópico
dependiente de glucosa (GIP glucose-dependent insulinotropic peptide). El GLP-1 es producido
por las células enteroendocrinas de las células L del íleon distal y colon y el GIP es elaborado por
las células K del duodeno y el yeyuno. Ambas hormonas son rápidamente liberadas después de
la ingesta, al parecer bajo control neural, y estimulan la producción de insulina en las células β
pancreáticas de una manera dependiente de la glucosa

Esta respuesta enteral a la glucosa estimula la insulina en un grado mayor que la glucosa
administrada por vía intravenosa, un fenómeno conocido como el «efecto incretina», que se
calcula que representa del 50% al 70% de la producción de insulina en las comidas. Algunos
datos sugieren que el sistema de incretina no funciona con normalidad en personas con DM2.
Normalmente, la secreción de GLP-1 (que ocurre en las células-L, principalmente en el intestino
delgado distal y el intestino grueso) se mantiene a un nivel inicial bajo durante el ayuno y se
eleva entre 2 y 3 veces después de una comida, estimulando la secreción de insulina de las
células beta pancreáticas. El GLP-1 también suprime la secreción de glucagón posprandial de las
células alfa pancreáticas. Sin embargo, se han encontrado receptores específicos acoplados a
proteína G para GLP-1 en una gran extensión de tejidos más allá del páncreas, como en el tracto
gastrointestinal, los miocitos cardíacos, el hígado, el pulmón, los vasos sanguíneos incluyendo el
endotelio de la arteria coronaria, el riñón, los macrófagos, los nervios periféricos y el sistema
nervioso central. El GLP-1 ralentiza el ritmo del vaciado gástrico por su efecto en el nervio vago,
por ejemplo. También estimula la saciedad a través de la activación del receptor en el
hipotálamo. Se cree que estos efectos pueden conducir a una reducción de la ingesta de
alimentos y a una pérdida de peso considerable (aproximadamente unos 3 kg en 6 meses).

Los AR-GLP1 son un grupo de fármacos que mimetizan la acción de la GLP1 endógena. Reducen
efectivamente la HbA1c sin riesgo de hipoglicemia al aumentar la secreción de insulina en forma
dependiente de glucosa y disminuir la secreción de glucagón. Además, producen baja de peso
al retardar el VG y aumentar la saciedad. Actualmente hay cinco AR-GLP1 aprobados por la Food
and Drug Administration (FDA) y seis por la European Medicines Agency (EMA); todos son de
administración por vía subcutánea.

Los efectos adversos más frecuentes, comunes a todos los AR-GLP1, se relacionan con distintos
grados de intolerancia GI, especialmente náuseas, vómitos y diarrea.
FARMACO DOSIS DOSIS VIDA MEDIA INDICACIONES CONTRAINDICACIONES EFECTOS ADVERSOS
ACTIVO MÁXIMA
Exenatida 5 10 3-4 horas Diabetes Mellitus Hipersensibilidad al Náuseas
(EXE) mgr/12 mgr/12 h Tipo 2 principio activo o sus Vómitos
h Parkinson componentes Diarrea
Insuficiencia Renal Hipoglucemia
Moderada o Grave Desarrollo de anticuerpos
antiexenatidas
Aumento de Creatinina
Pancreatitis
Liraglutida 0.6 – 1.8 mg 11-15 horas Diabetes Mellitus Hipersensibilidad al Náuseas
(LIR) 1.2 mg Tipo 2 principio activo o sus Vómitos
componentes Diarrea
Hipoglucemia
Pancreatitis
Estrenimiento
Lixisenatida 10 20 mcgr 24 horas Diabetes Mellitus Hipersensibilidad al Náuseas, vómitos, diarrea,
(LIXI) mcgr Tipo 2 principio activo o sus cistitis, hipoglucemia (en
componentes combinación), cefalea,
mareo, somnolencia,
prurito

Dulaglutida 0,75 1,5 mg 4,5 a 4,7 dias Diabetes mellitus Hipersensibilidad al Hipoglucemia; náuseas,
(DUL) mg según dosis tipo 2 en ads. principio activo o sus diarrea, vómitos, dolor
cuando la dieta y el componentes abdominal, disminución del
ejercicio por sí apetito, dispepsia,
solos no estreñimiento, flatulencia,
proporcionan un distensión abdominal,
control glucémico fatiga; taquicardia sinusal,
adecuado en bloqueo auriculoventricular
pacientes en los de primer grado.
que el uso de
metformina no se
considera
apropiado debido a
intolerancia o
contraindicaciones.
Exenatide 2mg 14 dias Diabetes Mellitus Hipersensibilidad al Diarrea, nauseas, vomitos,
LAR (de Tipo 2 principio activo o sus estreñimiento.
liberación componentes
extendida)
Albiglutida 30 mg 50 mg 5 dias Diabetes Mellitus Hipersensibilidad al Neumonía, hipoglucemia,
(ALBI) una vez una vez a Tipo 2 principio activo o sus fibrilación auricular, diarrea,
a la la componentes nauseas, vomitos,
semana semana contraindicada en estreñimiento.
pacientes con historia
personal o familiar de
carcinoma medular
tiroideo o del síndrome
de neoplasia endocrina
múltiple tipo 2
Taspoglutida 10 mg 20 mg 14 días Diabetes Mellitus Hipersensibilidad al Diarrea, nauseas, vomitos,
Tipo 2 principio activo o sus estreñimiento.
componentes