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ANTICUERPO

INTRODUCCIÓN

El sistema inmunológico tiene como función principal proteger al organismo de


agentesextraños, está integrado por diferentes órganos,tejidos, células y
moléculas que funcionancoordinadamente. Sus componentes másimportantes
son: la piel y las mucosas, los órganoslinfoides como las amígdalas, las
adenoides, elbazo, el timo, los ganglios linfáticos; numerosascélulas
leucocitarias (linfocitos) y sus productosde secreción como citocinas,
quimiocinas einmunoglobulinas entre otros.

Los anticuerpos, moléculas de naturaleza proteica, cuya función es identificar a


las sustancias extrañas y microorganismos que invaden nuestro cuerpo y
eliminarlas a través de la acción de otras moléculas proteicas conocidas como
Complemento, o bien favoreciendo el proceso de fagocitosis. Los Acs y en
general el sistema inmune aparecen evolutivamente con los primeros
vertebrados, es decir con los peces cartilaginosos (elasmobranquios), como los
tiburones y las mantarrayas, hace 450 millones de años.

Nuestrasalud esta influenciada directamente por el estadodel sistema


inmunológico, y no cabe la menorduda de que los anticuerpos surgieron en
respuestaa las necesidades imperantes de mantener elequilibrio vital, sobre
todo para neutralizar losembates de agentes externos nocivos y laeliminación
de los mismos. Conforme losorganismos vivos fueron adquiriendo mayor
gradode complejidad y las relaciones ecológicas sefueron haciendo más
estrechas, surgió lanecesidad de establecer barreras que delimitaranel hábitat,
para el caso de los parásitos y virus,estos encontraron en los anticuerpos una
barrerabiológica, que permite al organismo mantener, engran manera, el
equilibrio de su individualidad bioquímica; por otra parte, la evolución ha
sidoparalela, ya que los agentes patógenos handesarrollado mecanismos
específicos para evitarel reconocimiento por estas moléculas y ensituaciones
más drásticas, la destrucción o elbloqueo de su síntesis.
CAPITULO I. ANTICUERPOS.-

Los anticuerpos (Acs) son moléculas de naturaleza proteica, cuya función es


identificar a las sustancias extrañas y microorganismos que invaden nuestro
cuerpo y eliminarlas a través de la acción de otras moléculas proteicas
conocidas como Complemento, o bien favoreciendo el proceso de fagocitosis.
Los Acs y en general el sistema inmune aparecen evolutivamente con los
primeros vertebrados, es decir con los peces cartilaginosos (elasmobranquios),
como los tiburones y las mantarrayas, hace 450 millones de años.

Los anticuerpos se encuentran en el componente líquido de la sangre, o


plasma, y en líquidos extracelulares. Dado que los líquidos corporales alguna
vez se conocieron como humores, la inmunidad mediada por anticuerpos se
conoce como inmunidad humoral.

Los anticuerpos son moléculas en forma de Y cuyos extremos forman dos sitios
de unión a antígeno idénticos. Estos son muy variables de una molécula a otra,
y proporcionan la diversidad requerida para el reconocimiento de antígeno
específico. El tallo de la Y es mucho menos variable. Sólo hay cinco formas
principales de esta región constante de un anticuerpo, y éstas se conocen
como las clases o los isotiposde anticuerpos. La región constante determina las
propiedades funcionales de un anticuerpo (cómo se engranará con los
mecanismos efectores que eliminan el antígeno una vez que se reconoce) y
cada clase lleva a cabo su función particular al engranar un grupo separado de
mecanismos efectores.

Los anticuerpos (Ac) o inmunoglobulinas son proteínas globulares que


participan en la defensa contra bacterias y parásitos mayores. Circulan por la
sangre y penetran en los fluidos corporales donde se unen específicamente al
antígeno que provocó su formación.
Son prótidos, glucoproteínas (gamma globulinas). Son moléculas formadas por
una o varias unidades estructurales básicas, según el tipo de anticuerpo.
CAPÍTULO II. HISTORIA DE LOS ANTICUERPOS.-

La referencia más temprana a los anticuerpos era de Emilio von Behring junto
con KitasatoShibasaburo en 1890 quién encontró la presencia de una
substancia de neutralización en la sangre que podría contradecir infecciones.
Desarrollaron el suero contra difteria. Esto que hicieron transfiriendo el suero
producido de los animales inmunizados contra difteria a los animales que
sufrían de ella. Este suero podía curar los animales infectados. Concedieron
Behring el Premio Nobel Para este trabajo en 1901.

La teoría selectiva

En 1900 Paul Ehrlich presumió que hay receptores del encadenamiento lateral
en las células que atan a un patógeno dado. Él especuló que esta acción
recíproca induce la célula que exhibe el receptor para multiplicar y para
producir más copias del mismo receptor. Esta teoría, llamada la teoría selectiva
no fue probada para las cinco décadas próximas.

Entre 1901-1920, Landsteiner demostró el sistema del grupo sanguíneo de


ABO (el anticuerpo Derecho fue encontrado hacia adentro en 1940). En los
años 20, Michael Heidelberger y OswaldAvery observaron que los antígenos se
podrían precipitar por los anticuerpos y continuaron mostrar que los anticuerpos
fueron hechos de la proteína.

La naturaleza química de anticuerpos

La naturaleza química de anticuerpos todavía no era sabida. Las propiedades


bioquímicas de las acciones recíprocas obligatorias del antígeno-anticuerpo
fueron examinadas más detalladamente a finales de los años 30 por Juan
Marrack. En las décadas próximas que siguieron podría ser mostrado que el
suero protector podría neutralizar y precipitar las toxinas, y las bacterias del
grupo. La biomolécula responsable de estas acciones fue llamada antitoxina,
precipitina y aglutinina.

No era sabido que todas las tres substancias eran una entidad. Éste era más
adelante mostrado por Elvin A. Kabat en 1939. Kabat también había mostrado
en 1938 la heterogeneidad de anticuerpos con estudios de la
ultracentrifugación de los sueros de los caballetes.

Inmunidad Transmitida Por Células e inmunidad humoral

La inmunidad transmitida por células fue encontrada y reconoció Después De


Eso como diferente de inmunidad humoral en 1942 cuando la Ranura de Merrill
transfirió con éxito inmunidad contra tuberculosis entre los lingotes transfiriendo
a los glóbulos blancos.

Bloqueo y teoría del clave

El avance mayor siguiente era en los años 40, cuando Linus Pauling confirmó
la teoría del bloqueo-y-clave propuesta por Ehrlich mostrando que las acciones
recíprocas entre los anticuerpos y los antígenos dependieran más de su
dimensión de una variable que su composición química.

En 1948 Astrid Fagraeus en su tesis doctoral demostró que las células de B del
plasma están implicadas específicamente en la producción del anticuerpo.
James Gowans mostró en 1959 que los linfocitos tenían un papel en la
mediación de reacciones transmitidas por células y humorales.

Teoría de la selección Clónica

Jerne, Talmage y Burnet a finales de los años 50 encontraron la teoría de la


selección clónica. Esto probó todos los elementos de la hipótesis de Ehrlich
salvo que los receptores específicos que podrían neutralizar el agente eran
solubles y libres y no salto de la membrana. Éste era más futuro probado por
Sir Gustavo Nossal que mostró que una copia del Linfocito B produce siempre
solamente un anticuerpo.

Estructura Primaria y secundaria de anticuerpos

En los años 60 Edelman, el Portero, e Hilschmann aclararon la estructura


primaria y secundaria de anticuerpos. También encontraron que las proteínas
de Bence-Jones eran L-Encadenamientos de la inmunoglobulina. Thomas
Tomasi descubrió que el anticuerpo secretor (IgA) y David Rowe y Juan
Faheydeterminaron IgD, e IgE fue determinado por KikishigeIshizaka y
TerukiIshizaka como clase de los anticuerpos implicados en reacciones
alérgicas. En 1974 el papel de MHC en la presentación de antígeno fue
demostrado por RolfZinkernagel y Peter C. Doherty.

Anticuerpos Monoclonales

En 1975, Kohler y Milstein encontraron el clave a los anticuerpos


monoclonales. Éstos eran los puntos negros mágicos que fueron derivados de
la progenie de una única célula inmune. Éstos estaban puros y disponibles en
cantidades potencialmente ilimitadas.

Se han encontrado Varios que reconocen cánceres humanos y algunos de


éstos se han probado en juicios clínicas. En 1976 SusumuTonegawa reprodujo
el primer gen del anticuerpo.

CAPÍTULO III. ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS.-

Las inmunoglobulinas son glicoproteínas que, según ya indicó Porter en 1959,


están formadas por cadenas polipeptídicas agrupadas, dependiendo del tipo
de inmunoglobulina, en una o varias unidades estructurales básicas.

UNIDAD ESTRUCTURAL BÁSICA

Cada unidad está formada por cuatro cadenas polipéptidicas iguales dos a
dos. Dos cadenas pesadas (H) y dos ligeras (L) y una cadena glucídica unida
a cada una las cadenas pesadas. Las uniones entre las subunidades
proteicas se establecen por puentes disulfuro. Tanto en las cadenas ligeras
como en las cadenas pesadas hay dos porciones, la porción variable diferente
en cada anticuerpo y la porción constante.

Para su estudio se han empleado diferentes procedimientos. Por ejemplo, tras


la rotura de los puentes disulfuro por sustancias de carácter reductor, como el
mercaptoetanol, se individualizan las cuatro cadenas polipeptídicas y éstos
atendiendo a su tamaño, son de dos tipos: de bajo peso molecular
(aproximadadamente 22 KD) y de alto peso molecular (50-70 KD, dependiendo
del tipo de Ig). Los polipéptidos de bajo peso molecular para las cadenas
ligeras o cadenas L (Light) y las de alto peso molecular, para las cadenas
pesadas o cadenas H (Heavy).

La porción variable es la encargada de reconocer al antígeno y de unirse a él.


Al haber tantos tipos de antígenos, debe de haber también muchos tipos de
anticuerpos que se distinguirán por su región variable. Es por esto que esta
región debe de tener una gran posibilidad de variación.
La región constante tiene función estructural y tiene menos variación, aunque
hay nueve tipos de regiones constantes distintas. De la región constante va a
depender, en cierto modo, la localización del anticuerpo. Así, según la región
constante que tengan unos van a localizarse en la saliva, otros pueden pasar
la placenta, etc.

La región constante es también la parte que desencadena la respuesta celular.


Así, los anticuerpos se unen a los microorganismos por su parte variable, esto
hace cambiar la región constante y este cambio es detectado por los
macrófagos que fagocitarán aquello que lleve anticuerpos pegados, por lo que
los anticuerpos libres en la sangre no desencadenarán la respuesta celular.
Los anticuerpos tienen además una zona bisagra. Esta zona es de gran
importancia pues debido a ella se pueden adaptar mejor y unirse mejor al
antígeno. Ahora bien, al tener en ambos extremos regiones variables va a
poder unirse a dos antígenos diferentes.

Esta estructura básica de las inmunoglobulinas puede ser fraccionada


mediante la utilización de enzimas (papaína, pepsina, etc.), como fue
efectuado por Porter en 1959, obteniéndose diferentes tipos de fragmentos.El
tratamiento con papaína produce la ruptura específica de las cadenas H, en el
espacio comprendido entre el puente disulfuro que las une entre sí y los que
las unen a las cadenas ligeras. Se obtienen tres fragmentos: uno denominado
Fc, que determina la actividad biológica, contiene el alotipo y determina la clase
y subclase de cadena pesada y dos denominados cada uno de ellos Fab, que
contienen el idiotipo y es por donde la molécula se une al antígeno.
Cadenas Ligeras.

Hay dos tipos de cadenas ligeras, estructuralmente diferentes, que se conocen


como cadenas ligeras tipo kappa (k) y cadenas ligeras tipo lambda (l). La
familia de genes que codifica para la cadena ligera k se localiza en el
cromosoma 2 y los loci de los genes homólogos que codifican para la cadena l,
en el cromosoma 22. En cada molécula de inmunoglobulina las dos cadenas
ligeras son del mismo tipo, k o bien l, pero nunca existe una de cada tipo en la
misma inmunoglobulina. Las cadenas ligeras están formadas por unos
200 aminoácidos con la particularidad de que existen dos puentes disulfuro
que unen grupos de unos cincuenta aminoácidos. Concretamente la IgGposee
214 aminoácidos y su estructura secundaria y terciaria están determinadas por
dos puentes disulfurointracatenarios que unen los aminoácidos 23 con el 88 y
134 con el 193. A su vez, estas cadenas ligeras tienen otro puente
disulfurointercatenario, por el cual cada una de ellas se une a una cadena
pesada para constituir la unidad básica de las inmunoglobulinas. Este puente
se encuentra en el último aminoácido (214) de la parte carboxílica para el tipo
k y en el penúltimo para el tipo l.

Cadenas pesadas

Estas cadenas poseen unos cuatrocientos aminoácidos estableciéndose entre


algunos de ellos puentes disulfuro (intracatenarios) que asocian unos 60
aminoácidos y que condicionan la estructura secundaria del polipéptido. Por
ejemplo, las cadenas pesadas de la IgG poseen 440 aminoácidos y los
puentes disulfuro unen el aminoácido 22 con el 96, el 144 con el 200, el 261
con el 321 y el 367 con el 425. Estas dos cadenas pesadas están unidas la
una a la otra por puentesdisulfurointercatenarios, ya indicados anteriormente, y
que pueden ser de uno a cinco dependiendo del tipo de inmunoglobulina. En
estas cadenas pesadas, y a nivel de los puentes disulfurointercatenarios, hay
una zona de unos 15 aminoácidos, de gran flexibilidad debido a su estructura y
constituye lo que se denomina zona bisagra por donde se deforma la molécula
de inmunoglobulina cuando se produce la unión con el antígeno, facilitándose
así su acoplamiento con éste. Los loci de los genes que codifican para la
cadena pesada se localizan en el brazo largo del cromosoma 14. Parte variable
y constante de las cadenas ligeras y pesadas. Estructuralmente, las cadenas
ligeras poseen dos partes: una corresponde al extremo carboxílico que
diferencia las cadenas ligeras en dos tipos k y l, y constituye la parte constante
de las cadenas ligeras (C). La otra corresponde al extremo amínico, que es
muy variable y constituye la parte variable de las cadenas ligeras (V) y
corresponde a la zona de interacción con el antígeno. Las partes constante y
variable son prácticamente de igual tamaño en las cadenas ligeras.
También las cadenas pesadas poseen una parte variable y otra constante.
Aproximadamente el tercio del extremo amínico de estas cadenas
secaracteriza por ser estructuralmente muy variable, por lo que se conoce
como parte variable de las cadenas pesadas (V). La estructura de este
fragmento, al igual que en las cadenas ligeras, depende del tipo de antígeno
que reconoce, dado que este extremo también participa en la unión de la
inmunoglobulina con el antígeno. Por el contrario, aproximadamente los dos
tercios del extremo carboxílico de todas las cadenas pesadas de un mismo tipo
de inmunoglobulinas poseen una estructura idéntica. De ahí que esta parte de
las cadenas pesadas se conozca como parte constante de las cadenas
pesadas (C). Esta parte constante es diferente según la clase de
inmunoglobulina que consideremos, determinando la existencia de cinco tipos
de cadenas pesadas: g, a, m, d y e que definen a su vez las cinco clases de
inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE respectivamente.
CAPITULO IV. CLASES Y SUBCLASES

Debido a esta distinta estructura, las cadenas pesadas van a presentar


distintas propiedades biológicas, tales como la capacidad de unirse entre sí,
fijar complemento, fijar la pieza de secreción y unirse a macrófagos, neutrófilos
y células NK.

ISOTIPOS
Los anticuerpos pueden presentarse en distintas variedades conocidas como
isotipos o clases. En mamíferos placentados existen cinco isotipos de
anticuerpos conocidos como IgA, IgD, IgE,IgG e IgM. Se nombran mediante el
prefijo "Ig" que significa inmunoglobulina y difieren en sus propiedades
biológicas, localizaciones funcionales y capacidad para reconocer diferentes
tipos de antígenos.

Si inmunizamos un animal de una especie con inmunoglobulinas procedentes


de una especie distinta, la mayoría de los anticuerpos generados (antisuero
heterólogo) irán dirigidos contra la región constante de la inmunoglobulina que
hayamos inyectado, permitiendo definir lo que llamamos el isotipo de una
inmunoglobulina determinada. Los genes que codifican para las distintas
variantesisotipicas están presentes en todos los individuos sanos, es decir,
todos los individuos sanos poseen los genes g1, g2, g3, g4, m, a1, a2, d, e, k y
l; que codifican respectivamente para las regiones constantes G1, G2, G3, G4,
M, A1, A2, D y E de las cadenas pesadas y para las regiones kappa y lambda
de las cadenas ligeras. Existen cinco isotipos de cadena pesada (M, G, A, D y
E) y dos de cadena ligera (k y l). Así diremos que el isotipo de una determinada
inmunoglobulina es G o que esa inmunoglobulina es de la clase G y subclase
1, que a su vez puede tener unas cadenas ligeras del isotipo kappa o lambda.
Dominios Moleculares En Las Cadenas Ligeras Y Pesadas

Tanto las cadenas pesadas como las ligeras poseen grupos de aminoácidos
unidos por puentes disulfurointracatenarios. Estos segmentos repetidos en las
cadenas L y H se conocen como dominios. Los dominios de la parte constante
de las cadenas pesadas presentan una gran homología secuencial no sólo
entre ellos, sino también con la región constante de la cadena L. De forma
similar, los únicos segmentos variables en las cadenas L y H presentan cierta
homología entre ellos y en menor grado a los de la región constante.
La cadena L tiene dos dominios, uno corresponde a la región variable (VL) y
otro a la constante
(CL). La cadena H tiene un dominio en la región variable (VH) y tres o cuatro en
la constante dependiendo de la clase de inmunoglobulina que consideremos
(tres en la IgG, IgA e IgD y cuatro en las IgM e IgE). Estos dominios de la
región C se denominan CH1, CH2, CH3 y CH4 cuando aparece este último.
Los dominios V son los responsables de la unión con el antígeno y los dominios
C, con excepción del CH1, constituyen el fragmento Fc que, comoya se ha
indicado, determina las propiedades biológicas de las inmunoglobulinas.
Concretamente es por el dominio CH2 por donde se produce la unión a las
proteínas del complemento y se establece el enlace con la cadena glicosilada
que completa la molécula glicoproteica de las inmunoglobulinas. Es entre los
dominios CH1 y CH2 donde se establece la zona bisagra.

Regiones hipervariables
Las zonas variables, tanto de la cadena L como H, poseen a su vez unas
regiones en donde se concentra fundamentalmente la variabilidad. Son tres
pequeños segmentos que constituyen las denominadas regiones o segmentos
hipervariables o región determinante de complementariedad CDR
(ComplementarityDeterminingRegion), pues determinan la forma del centro
activo que permite el reconocimiento y unión al antígeno. Cada una de estas
regiones hipervariables se componen de 17 a 20 aminoácidos y cambios en
muy pocos aminoácidos de estas zonas suponen una enorme diversidad de
posibilidades de unión al antígeno sin variar el resto de la molécula (Figura
3.8.). El resto de la parte variable esrelativamente constante, de modo que
sustituciones en los residuos que la constituyen,no afectan la especificidad de
combinación; constituye un “sostén de trabajo” pues su misión es presentar
adecuadamente en el espacio las regiones hipervariables al antígeno, por lo
que los residuos que componen esta zona se denominan residuos FW
(Framework). Moléculas adicionales a la unidad estructural básica.
En las inmunoglobulinas aparecen, además de las cuatro cadenas
polipeptídicas básicas, un componente glucídico (que representa el 2-14 % del
peso total de la molécula) y en algunas clases de inmunoglobulinas,
glicoproteínas adicionales conocidas como cadena J y pieza de secreción.
La cadena J es una glicoproteína con un 12 % de azúcares y un peso
molecular de 15 kD que une, mediante puentes disulfuro, extremos Fc en la IgA
e IgM. La pieza de secreción es una glicoproteína de 58 kD de peso molecular
que sintetizan las células epiteliales de las mucosas y glándulas exocrinas.

Estructura espacial de las inmunoglobulinas

Una vez conocida la secuencia primaria de aminoácidos en las cadenas


peptídicas de las inmunoglobulinas, la deducción de su estructura espacial
permitió entender la forma en que millones de diferentes sitios de unión al
antígenoson construidos sobre una estructura común.
Las inmunoglobulinas pueden estar constituidas por unidades básicas simples,
como es el caso de la IgG, IgD e IgE; en forma de dímeros (dos unidades
básicas unidas), como es el caso de la IgA, o incluso por hasta cinco
estructuras básicas unidas por sus extremos Fc como es el caso de la IgM.
Esto se debe a la cualidad que tienen las cadenas m y a de unirse entre sí.
Esta unión se realiza a través de la cadena J y mediante puentes disulfuro.

Cada uno de los dominios de las cadenas está constituido a modo de “cilindros”
en los que se encuentran plegados en forma de sandwich dos grupos de
cadenas proteicas, una con tres cadenas polipeptídicas y la otra con cuatro,
quepresentan estructuras secundarias es de hoja plegada b. Estas dos capas
proteicas están alineadas paralelamente rodeando un espacio interior en el que
predomina la presencia de aminoácidos hidrófobos. La unión de esas dos
capas se efectúa por puentes disulfuro. En las zonas constantes, las capas de
cuatro segmentos están en el exterior de la molécula y las de tres en el
interior, mientras que en las variables es al contrario; por lo demás, el modelo
global de plegado guarda gran semejanza entre los dominios variables y
constantes. Sin embargo, las regiones hipervariables constituyen tres bucles
adicionales que no se someten al plegamiento del resto del dominio.

Subclases de Inmunoglobulinas.

Se sabe que no todas las Inmunoglobulinas de una mis clase tienen idéntica
estructura, sino que dentro de las clases se pueden establecer subclases
considerando la secuencia de aminoácidos de la región constante de las
cadenas H y el diferente número y situación de los puentes
disulfurointercatenarios establecidos entre las cadenas pesadas. Así, la IgG
humana se divide en cuatro subclases (IgG1, IgG2, IgG3e IgG4) y la IgA e IgM
en dos (IgA1e IgA2; IgM1,IgM2) respectivamente. Las regiones constantes de
las cadenas pesadas de estas diferentes clases y subclases de
inmunoglobulinas se conocen, con el nombre de variantes isotípicas y son las
mismas en todos los individuos normales de la misma especie.

Alotipos

Las inmunoglobulinas, como proteínas que son, pueden actuar como


antígenos. Esta propiedad se ha aprovechado para generar anticuerpos contra
ellas, que posteriormente han sido utilizados como instrumentos para analizar
su estructura y función. Mediante el uso de los anticuerpos generados contra
las inmunoglobulinas se ha podido detectar la existencia de variaciones en las
mismas.
Si inmunizamos un animal con inmunoglobulinas de otro animal de la misma
especie, obtendremos antisueros homólogos. Estos antisueros homólogos
pueden ir dirigidos contra las regiones constantes de las inmunoglobulinas,
solo contra aquellas zonas que sean distintas entre ambos animales. Estas
diferencias reflejan variaciones mínimas, a veces de un solo aminoácido
debidas a diferencias en la secuencia de ADN de los genes que codifican para
las inmunoglobulinas. Los genes que codifican para las inmunoglobulinas se
heredan en forma de alelos mendelianos, por lo que a cada uno de este tipo de
variante se le denomina variante alélica y al conjunto de variantes alélicas, se
ledenomina alotipo. Los determinantes alotípicos o simplemente alotipos, se
sitúan como hemos dicho en la región constante de las cadenas pesadas y
ligeras. En el hombre se han descrito tres tipos de alotipos: · Gm en las
cadenas g de las IgG.· Am en las cadenas a de las IgA. Km en las cadenas
ligeras k que dan lugar a tresalotipos: Km (1’2), Km (1) y Km (3).

Idiotipos

Los antisueros homólogos que referíamos anteriormente que se producen al


inmunizar animales con inmunoglobulinas de otro animal de la misma especie,
también pueden ir dirigidos contra las regiones hipervariables de las cadenas
H y/o L de las inmunoglobulinas. Todas las inmunoglobulinas que poseen los
mismos determinantes antigénicos en sus regiones hipervariables se dice que
pertenecen al mismo idiotipo, o que poseen los mismos determinantes
idiotipicos. Los determinantes idiotípicos son exclusivos para las moléculas
producidas por un clon determinado de células productoras de anticuerpos.
Todos los animales tienen una representación de todas las regiones
hipervariables posibles, generadas por recombinación genética. Estas en
condiciones normales, no dan lugar a una masiva producción de anticuerpos al
encontrarse cada una en cantidades muy pequeñas, cuando
experimentalmente inyectamos una cantidad suficiente de inmunoglobulinas de
una especificidad determinada, se desarrollara una respuesta de anticuerpos
contra el idiotipo de esa inmunoglobulina en particular. Los idiotipos parecen
tener importancia fisiológica en la regulación del sistema inmune. Según la
teoría de la red de Jerne, frente a los idiotipos se formarían anticuerpos que al
unirse a los mismos formarían un entramado (“red”) de anticuerpos unidos a
otros anticuerpos que tendrían como acción final la regulación del proceso de
síntesis de nuevas inmunoglobulinas. Como decíamos anteriormente, cada uno
de los idiotipos se encuentra representado en tan pequeña cantidad que pasa
desapercibido para el sistema inmune, sin embargo, cuando un determinado
clon de células B reconoce su antígeno especifico, prolifera, se diferencia a
célula plasmática y produce una gran cantidad de inmunoglobulinas de una
misma especificidad, sus determinantes idiotipicos pasaran a encontrarse en
mucha mayor cantidad y ahora sí darán lugar a una respuesta de anticuerpos
contra ellos, anticuerpos anti-idiotipo, que podrán unirse a las inmunoglobulinas
que ocasionaron su generación. La unión de los anticuerpos anti-idiotipo al
idiotipo que los origino podrá dar lugar al bloqueo de las inmunoglobulinas
solubles que compartan ese idiotipo o unirse a las inmunoglobulinas de
membrana presentes en linfocitos B de la misma especificidad, o incluso a las
regiones hipervariables del receptor para el antígeno de la célula T
quereconocen ese mismo antígeno, con efectos en cada uno de los casos
inhibidores o estimuladores. Los idiotipos se encontraron mediante estudios
serológicos, al observarse que cuando en un conejo se inyectaban anticuerpos
antisalmonella de otro conejo del mismo alotipo, producían anticuerpos que
reaccionaban con el anticuerpo inyectado, incluso aunque los dos conejos
fueran genéticamente idénticos. Estos anticuerpos anti-idiotipo, en la mayoría
de los casos, están dirigidos contra la estructura exclusiva de la porción fijadora
de antígeno y por tanto solo reconocen a inmunoglobulinas de la misma
especificidad, sin embargo en algunos casos, los anticuerpos anti-idiotipo
pueden estar dirigidos contra zonas de la región hipervariable distintas dela
porción fijadora del antígeno y en este caso podrán unirse a inmunoglobulinas
de varias especificidades distintas regulando la respuesta inmune frente a
varios antígenos.

DISTRIBUCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS.

Las inmunoglobulinas se encuentran distribuidas en todos los fluidos orgánicos


de los vertebrados y en las membranas de los linfocitos B y células
plasmáticas. Las cantidades relativas de cada una de las clases de
inmunoglobulinas en los diferentes compartimentos del organismo son muy
diferentes.
En el torrente sanguíneo predomina la IgG mientras que en las secreciones
(saliva, lágrimas, secreción bronquial, así como en el líquido cefalorraquídeo y
mucosas) la IgA es la predominante.
Los niveles de inmunoglobulinas séricas fluctúan ampliamente en función de
diversos aspectos, tales como el estado nutricional, la edad, etc.
Ontogénicamente se producen múltiples cambios en los niveles de
inmunoglobulinas desde el nacimiento hasta los 8 ó 10 años, en que estos se
estabilizan. Los niveles de Ig G son muy altos en la vida fetal y en las primeras
semanas de vida extrauterina, debido a que esta inmunoglobulina es la única
que pasa de la madre al feto a través de la placenta. Durante la lactancia,
descienden los niveles de IgG por catabolismo de esas moléculas que no son
repuestas por carecer el niño aún de la capacidad de síntesis de las mismas.
También en la edad fetal se sintetizan pequeñas cantidades deIgM. Cuando las
inmunoglobulinas se encuentran insertas en la membrana de los linfocitos
(inmunoglobulinas de membrana), actúan como receptores de las señales de
activación antigénicas por su capacidad de reconocimiento del antígeno
constituyendo el receptor para el antígeno del linfocito B.

SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

La estructura de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas posee


ciertas similitudes entre sí (por ejemplo, la estructura en dominios
equivalentes). Esto hizo pensar que ambas cadenas procedían de una
molécula ancestral común. Idéntica similitud se ha observado con la b-2-
microglobulina y con una gran cantidad de moléculas, todas ellas agrupadas,
por tanto, bajo el mismo epígrafe de superfamilia de las inmunoglobulinas.
Estas moléculas son: el receptor T para el antigeno, las moléculas de
histocompatibilidad clase I y II, LFA-3, ICAM-1 y otras muchas.

PROPIEDADES LAS INMUNOGLOBULINAS

A continuación estudiaremos brevemente y por separado las características


más importantes de cada clase de anticuerpo.

A) INMUNOGLOBULINA G.
Son las inmunoglobulinas más abundantes y representan más del 70 % de
las Igs séricas totales; las diferentes subclases se presentan en
proporciones muy diferentes. La IgG1 es la subclase más frecuente (más del
60 %), seguida de la IgG2 (aproximadamente un 18 %), mientras que IgG3 e
IgG4 se encuentran en mucha menor proporción.
Esta Ig posee capacidad neutralizante, precipitante, de fijar complemento, de
unirse a células NK y a macrófagos (opsonización) y son capacesde
atravesar activamente las membranas biológicas. La propiedad de atravesar
activamente las membranas biológicas es de sumo interés por lo que,
además de ejercer esta inmunoglobulina, su efecto en toda la “economía del
organismo”, lo hace también en el feto al atravesar la placenta desde la
madre, merced a la existencia de receptores para la porción Fc en el
sincitiotrofoblasto.
Como el feto sólo sintetiza pequeñas cantidades de inmunoglobulinas,
adquiere de este modo la posibilidad de defensa, no solamente mientras se
encuentra en el seno materno, sino incluso durante la lactancia, período en
el cual todavía no ha desarrollado la capacidad total de síntesis de
inmunoglobulinas. Sin embargo, este paso de IgG desde la madre al feto no
siempre es beneficioso para el feto. De todos es sabido que cuando hay
incompatibilidad del tipo Rh entre la madre y el feto, se puede desarrollar el
síndrome de eritroblastosis fetal como consecuencia de la destrucción de
glóbulos rojos fetales, de nefastas consecuencias si no se acude a tiempo.
Esto no se presentaría si la IgG no pasase de la madre al feto
La IgG se sintetiza tardíamente tras un primer contacto con el antígeno, sin
embargo, tras un segundo contacto la mayoría de las Igs formadas
pertenecen a esta clase (Respuesta Secundaria).

B) INMUNOGLOBULINA M.

Los anticuerpos del tipo IgM son los que más rápidamente se forman en
respuesta a un estímulo antigénico (Respuesta primaria). Esta Ig se
caracteriza también por poseer capacidad neutralizante, precipitante,
aglutinante, fijar complemento, activar la respuesta inmune, sin embargo no
atraviesa activamente las membranas biológicas. Esta última propiedad hace
que esta inmunoglobulina ejerza su acción normalmente en los espacios
intravasculares. Representa del 5 al 10 % de las Igs séricas totales y junto a
la IgD es la más frecuentemente encontrada en la superficie de los linfocitos
B como inmunoglobulina de membrana.

C) INMUNOGLOBULINA A.

Esta inmunoglobulina posee capacidad neutralizante y precipitante, mientras


que su capacidad de fijar complemento y de opsonización son muy débiles,
limitándose su efecto a neutrófilos y no a macrófagos. La propiedad más
importante de esta inmunoglobulina viene determinada por su capacidad de
unirse por el extremo Fc a la pieza secretora, gracias a la cual puede ser
secretada por las mucosas y glándulas exocrinas, ejerciendo su acción más
importante en la superficie de mucosas y líquidos biológicos (sobre todo
IgA2), tales como el liquidocefaloraquideo, secreción bronquial, lágrima,
saliva, etc. Esto es importante porque así protegen precisamente los puntos
más vulnerables del organismo, esto es, las puertas de entrada al mismo,
como son ojos, boca, aparato digestivo, sistema respiratorio, vagina, etc. No
olvidemos que, por ejemplo, si desplegamos la mucosa del aparato
respiratorio, la superficie que cubriríamos es de unos 300 m2, superficie que
se encuentra en contacto directo con el exterior a través del aire que se
respira. Se deduce de ello que, sin duda, deben ser importantes los
mecanismos de defensa local entre los cuales la IgA tiene un papel esencial.
Esta inmunoglobulina se encuentra también en la leche materna. Los niveles
de todas las inmunoglobulinas, a excepción de la IgG en recién nacidos son
muy bajos, siendo por tanto de gran significación el hecho de que la IgA se
transfiera desde la madre al lactante a través de la secreción láctea. De ahí
que tengamos que insistir en que los lactantes se amamanten en el mayor
grado posible directamente por las madres y no con leche de otros orígenes,
a lo que actualmente existe excesiva tendencia.
La IgA recibida de la madre ejerce un importante papel de defensa a nivel de
todo el aparato digestivo. En ello parece que influyen las especiales
características de pH gástrico del lactante que es menos ácido que en el
adulto y una especial resistencia de esta inmunoglobulina frente al mismo,
por lo que no se destruye a su paso por el estómago.

D) INMUNOGLOBULINA D.

La concentración de esta inmunoglobulina en suero es muy baja. Hasta


fechas muy recientes no se había demostrado que esta inmunoglobulina pos
eía capacidad de unirse a antígenos, por lo que se dudaba de que actuase
con función de anticuerpo. Sin embargo, aunque actualmente se ha
demostrado su acción de anticuerpo, no se conoce con precisión cuáles son
sus funciones específicas, aunque se piensa que colabora de forma
importante en la activación de linfocitos B al actuar como receptor en la
superficie de los mismos.

E) INMUNOGLOBULINA E.

En muchos individuos alérgicos esta inmunoglobulina se presenta en


grandes cantidades. El estímulo para su síntesis puede proceder de una
gran variedad de antígenos, a los que en este caso se conocen como
alergenos. Estos alergenos pueden penetrar en el organismo a través de la
piel o de las mucosas respiratoria, ocular, del aparato digestivo, etc., así
como por inyectables, como es el caso de la penicilina u otros
medicamentos.
La vida media de la IgE en sangre periférica es de 24-48 horas. No tiene
capacidad de atravesar la placenta, por lo tanto, las reacciones de
hipersensibilidad inmediata no pueden transferirse de manera pasiva de la
madre al feto. Sin embargo, puede existir una predisposición de tipo familiar
a padecer enfermedades de naturaleza alérgica. Esta predisposición parece
estar relacionada con una tendencia a producir anticuerpos de tipo IgE en la
respuesta secundaria frente a antígenos, en lugar de IgG que seria la
respuesta normal en individuos no alérgicos. La IgE se encuentra en forma
libre en sangre en donde se observa que los niveles cambian a lo largo de la
edad. También la IgE se encuentra en otros líquidos biológicos así como
unida a basófilos y células cebadas, gracias a la propiedad que tiene esta
inmunoglobulina de unirse por su extremo Fc a receptores de superficie
presentes en dichas células. Estas células se caracterizan por encontrarse
en la piel y mucosas y por contener abundantes gránulos citoplasmáticos,
ricos en sustancias vasoactivas que liberan una vez se activan.

CAPÍTULO V. FUNCINES DE LOS ANTICUERPOS.

El primer modo, y el más directo, en que los anticuerpos pueden proteger


contra agentes patógenos o sus productos al unirse a ellos y, así, bloquear su
acceso a células que podrían infectar o destruir. Esto se conoce como
neutralización y tiene importancia para la protección contra virus (se evita que
entren a células y se repliquen) y contra toxinas bacterianas.
Como quiera que sea, en el caso de las bacterias, la unión de anticuerpos no
basta para suspender su replicación. En estas circunstancias, la función de los
anticuerpos es permitir que una célula fagocítica, como un macrófago o un
neutrófilo, ingiera la bacteria y la destruya. Muchas bacterias evaden el sistema
inmunitario innato porque tienen una cubierta externa no reconocida por los
receptores de reconocimiento de patrones de fagocitos. Sin embargo, los
antígenos en la cubierta pueden reconocerse mediante anticuerpos, y los
fagocitos tienen receptores que se unen a los tallos de los anticuerpos que
cubren a la bacteria, lo que conduce a fagocitosis. El cubrimiento de agentes
patógenos y partículas extrañas de esta manera se conoce como opsonización.

El complemento, se activa primero en la inmunidad innata por las superficies


microbianas, sin la ayuda de anticuerpos. Empero, las regiones constantes de
anticuerpos unidas a superficies bacterianas forman receptores para la primera
proteína del sistema del complemento, de modo que una vez que se producen
anticuerpos, la activación del complemento aumenta. Los componentes del
complemento unidos a la superficie bacteriana pueden destruir de manera
directa ciertas bacterias, y esto tiene importancia en algunas infecciones
bacterianas. Con todo, la principal función del complemento, como la de los
anticuerpos, es cubrir la superficie del agente patógeno y permitir que los
fagocitos envuelvan y destruyan bacterias que de otro modo no reconocerían.
El complemento también incrementa las acciones bactericidas de los fagocitos;
de hecho, se llama así porque “complementa” las actividades de anticuerpos.
Anticuerpos de diferentes clases se encuentran en diferentes compartimientos
del cuerpo, y difieren en los mecanismos efectores que reclutan, pero todos los
agentes patógenos y las moléculas libres unidas por medio de anticuerpos
finalmente se suministran a fagocitos para ingestión, degradación y eliminación
desde el cuerpo. El sistema de complemento y los fagocitos que los
anticuerpos reclutan no son en sí específicos para antígeno; dependen de
moléculas de anticuerpos para marcar las partículas como extrañas. La
producción de anticuerpos es la única función efectora de las células B. En
contraste, las células T tienen diversas acciones efectoras.

Los lazos del anticuerpo a los antígenos específicos. Esto hace señales las
otras células del sistema inmune para librarse de los microbios invasores. La
fuerza de atar entre el anticuerpo y un antígeno en un único punto de enlace se
conoce como la afinidad del anticuerpo para el antígeno. La afinidad entre el
anticuerpo y el punto de enlace del antígeno es determinada por el tipo de bono
formado.

Puesto Que un antígeno puede tener diversos epitopos del múltiplo, varios
anticuerpos pueden atar a la proteína. Cuando dos o más puntos de enlace del
antígeno son idénticos, un anticuerpo puede formar un bono más fuerte con el
antígeno.

La función esencial de las inmunoglobulinas es la de unirse al antígeno. De


esta manera las inmunoglobulinas actúan como receptoras de señales
antigénicas o bien pueden colaborar en la destrucción antigénica. La primera
función se presenta cuando las inmunoglobulinas se encuentran insertas en la
membrana de los linfocitos B (inmunoglobulinas de membrana), y para la
segunda requieren la colaboración del complemento, macrófagos, neutrófilos y
células NK, que tienen la propiedad de unir las inmunoglobulinas por su
extremo Fc.
Unión antígeno anticuerpo.

Los epítopos de un antígeno pueden estar formados por aminoácidos


consecutivos en la secuencia de la proteína, como las proteínas se encuentran
normalmente dobladas sobre si mismas según lo que llamamos estructura
terciaria, en la mayoría de los casos los anticuerpos generados contra este tipo
de epítopos solo reconocerán a la proteína desnaturalizada o “linearizada” y
por ello se les llama epitopos lineales. En la mayoría de los casos los epítopos
suelen estar formados por aminoácidos del antigeno que solo se encuentran
suficientemente cerca unos de otros en la proteína nativa, es decir en la
proteína que tiene estructura terciaria conservada, es decir una conformación
adecuada, por lo que a estos epítopos se les llama epitopos conformacionales.
Cuando inmunizamos un animal con una proteína, generaremos una serie de
anticuerpos dirigidos contra los distintos epítopos de la misma, todos esos
anticuerpos se encontraran circulando en el suero del animal al que, una vez
extraido, llamaremos antisuero. El tipo de anticuerpos que compondrán ese
antisuero dependerá en gran medida de la forma en que hayamos preparado la
proteína para la inmunización, si la hemos preparado desnaturalizada, solo
existirán epítopos lineales, mientras que si hemos inyectado la proteína en su
estado nativo, coexistirán en el antisuero anticuerpos que reconozcan epítopos
conformacionales con otros que reconozcan epítopos lineales. En el caso de
anticuerpos monoclonales, todas los anticuerpos procederán de un clon de
células plasmáticas y por tanto estarán dirigidos contra un solo epítopo que
será de un tipo u otro. La importancia radica, en que dependiendo del tipo de
epitopos que reconozcan los anticuerpos, las aplicaciones diagnosticas o de
investigación serán distintas. En general, los anticuerpos que reconocen
epitopos lineales serán útiles para técnicas de Western Blot (donde se analiza
la proteína generalmente desnaturalizada) mientras los que reconocen
epítopos conformacionales lo serán para técnicas de inmunofluoresencia,
inmunoprecipitación, etc.
Paratopo.

Las inmunoglobulinas se unen a los epitopos de los antígenos por sus sitios
activos, constituidos como se ha indicado anteriormente, por los segmentos
variables de las cadenas pesadas y ligeras y donde intervienen principalmente
las regiones hipervariables. Esta zona de unión al epítopo se conoce con el
nombre de paratopo.

Fuerzas de unión Ag-Ac

La unión del antígeno (Ag) con el anticuerpo (Ac) o inmunoglobulina es


semejante a la que se establece entre la enzima y su substrato o entre
proteínas que pertenecen a cualquier vía de señalización intracelular. Estas
interacciones se deben a la formación de múltiples enlaces no covalentes
(enlaces de hidrogeno, interacciones el electrostáticas, de Van der Waals e
hidrófobas), cada uno de los cuales por si solos son débiles.
Sin embargo, como se establecen múltiples interacciones, la fuerza total de la
unión puede ser muy elevada. Para que las interacciones mencionadas lleguen
a ser efectivas, los grupos entre los que se establece deben estar situados a
distancias muy cortas, y para que esto sea posible y se puedan producir un
gran numero de interacciones, el epítopo y el paratopo deben encajar
perfectamente, dependiendo de ello la “fuerza” de la interacción que
conocemos con el nombre de afinidad. La afinidad esta interacción es de vital
importancia, por cuanto de ello dependerá tanto la utilidad diagnósitca y de
investigación de un anticuerpo como su importancia fisiopatológica. Para
cuantificar la afinidad de una interacción, deberemos entender primero una
serie de conceptos de los que nos ocuparemos a continuación. Al tratarse de
uniones no covalentes, la unión Ag/Ac será reversible de modo que cuando el
antígeno y el anticuerpo se mezclan en solución, se estarán formando y
disociaciando complejos constantemente. Llegara un momento en que la
velocidades de asociación y disociación se igualen, es decir, que el numero de
complejos Ag/Ac que se formen sea el mismo que el que se disocie, entonces
decimos que se ha llegado a una situación de equilibrio dinámico. Una forma
indirecta de medir la afinidad de la interacción de una pareja Ag/Ac, será medir
la velocidad de asociación y disociación antes de que se llegue al equilibrio, lo
cual puede realizarse actualmente mediante biosensores. Cuanto mayor sea la
velocidad de asociación y menor la de disociación mayor será la afinidad de la
interacción de esa pareja Ag/Ac. Otra forma complementaria y más directa de
cuantificar la afinidad de la interacción Ag/Ac, es hacerlo una vez que se ha
alcanzado el equilibrio y utilizando concentraciones bajas de anticuerpo. En
estas condiciones la concentración de antígeno que permite que la mitad de los
anticuerpos estén unidos a ellos y la otra mitad libre, medida en molaridad, se
denomina constante de disociación (KD) y es una medida directa de la afinidad
de la interacción. Cuanto menor sea la KD mayor será la afinidad puesto que
indica que es necesaria una menor concentración de antígeno para que la
mitad de los anticuerpos estén ocupados. La inversa de la KD es la constante
de asociación (KA) cuyo valor es directamente proporcional a la afinidad de la
interacción. Para determinar experimentalmente estas constantes tendremos
que conocer las concentraciones de antígeno libre y unido, para lo cual existen
varios métodos entre los que destacan análisis mediante dialisis de equilibrio.
Esta técnica se basa en la utilización de una membrana semipermeable de un
poro tal, que permita el paso de un antígeno suficientemente pequeño (un
hapteno) pero no del anticuerpo. A concentraciones bajas de antígeno, la
concentración de anticuerpo libre ira bajando rápidamente hasta que se
alcance el equilibrio, puesto que todo el antígeno que entre a través de la
membrana semipermeable quedara retenido por el anticuerpo.
Realizando el experimento anterior con varias concentraciones de antígeno,
podremos encontrar aquella en la que la mitad del anticuerpo se encuentra
unido al antígeno que como hemos dicho corresponde a la KD. La afinidad que
hayamos calculado corresponderá exclusivamente a la de la interacción de esa
pareja Ag/Ac. Un determinado anticuerpo podrá unirse a mas de un antígeno
con afinidades distintas en cada caso.

Avidez de la unión Ab-Ac

Como apuntábamos anteriormente, el fenómeno de la unión Ag/Ac es en


realidad mucho más complejo, pues cada uno de los antígenos poseen varios
epítopos distintos, por lo que podrán unirmas de un anticuerpo. Cada molécula
de anticuerpo, por su parte, podrá unir al menos dos moléculas de antigeno,
una por cada Fab y en el caso de la IgM hasta diez moléculas (como se
comento anteriormente las inmunoglobulinas IgM se ensamblan en unidades
funcionales constituidas por cinco moléculas de anticuerpo). Finalmente en un
antígeno, un determinado epítopo puede estar representado varias veces
siendo capaz de unir varias moléculas del mismo anticuerpo. La fuerza total de
la interacción que considera todas las interacciones epítopo/paratopo que
tienen lugar entre antígenos y anticuerpos multivalentes (con varios sitios de
unión), se denomina avidez y es mucho mayor que la suma de las afinidades
puesto que las distintas interacciones se estabilizan entre ellas. Estas
interacciones multivalentes poseen una gran importancia fisiopatológica por
cuanto cuando se encuentren Ag y Ac en solución, como es el caso del plasma
o los tejidos, se formaran agregados constituidos por muchas moléculas que
denominamos Inmunocomplejos. A concentraciones equivalentes de Ag y Ac
estos
inmunocomplejos serán de gran tamaño y podrán quedar atrapados en los
tejidos, iniciando una respuesta inflamatoria y dando lugar a las llamadas
enfermedades por deposito de inmunocomplejos

Especificidad de la unión Ag-Ac

La unión entre el Ag y la Ig tiene una gran específicidad, de tal manera que una
Ig se unirá fundamentalmente y con mayor avidez, a un antígeno determinado.
En algunos casos la inmunoglobulina podrá unirse a antígenos con epítopos
muy similares, aunque en este caso la afinidad de la unión es mucho menor.
También es posible que un mismo epítopo se encuentre con dos antígenos
diferentes en cuyo caso el anticuerpo reaccionara con los dos antígenos,
diciéndose entonces que existe una reactividad cruzada.
La consecuencia final de la acción de las inmunoglobulinas es la de destruir al
antígeno y/o neutralizar los efectos nocivos de los mismos. Para la consecución
de estos objetivos todas las inmunoglobulinas poseen, como ya se ha indicado,
una característica esencial y común, que es la de unirse específicamente al
antígeno, caracteristica que depende como hemos dicho, de sus regiones
hipervariables contenidas en el fragmento Fab. Sin embargo, tanto la
neutralización como la destrucción del antígeno, lo consiguen de muy diversas
formas, dependiendo del tipo y manera de encontrarse el antígeno y también
del tipo de inmunoglobulina que interviene en cada caso utilizando para ello, las
regiones constantes y concretamente sus extremos Fc.
Tras la unión del antígeno y la inmunoglobulina, ésta puede anular la acción del
antígeno por neutralización, precipitación o aglutinación del mismo. Así si la Ig
es específica para una toxina bacteriana, cuando se produce la unión Ag-Ac
(toxina-antitoxina), quedan neutralizados los efectos tóxicos de la toxina. De ahí
que clásicamente, cuando no se conocía la estructura de las inmunoglobulinas,
se las denominase antitoxinas, precipitinas o aglutininas, en función de la
reacción que se detectaba en cada caso. Propiedades biológicas de las
inmunoglobulinas.
Los fenómenos de neutralización, precipitación y aglutinación de los antígenos
no son suficientes por sí solos para la destrucción y total eliminación de éstos.
Para ello, además de las inmunoglobulinas se requiere de la colaboración de
otros muchos elementos, tales como el sistema del complemento, macrófagos,
polimorfonucleares o células NK.
Podemos decir que las inmunoglobulinas, al detectar los antígenos y producirse
la subsiguiente unión a ellos, actúan como trans-ductores de la información de
la presencia de los mismos que serían destruidos por el complemento,
macrófagos, los polimorfonucleares o células NK a los que dan especificidad.

Opsonización.

Cuando se produce la unión de antígeno e inmunoglobulina G se producen una


serie de cambios alostéricos en el extremo Fc de la IgG que hacen que se una
a receptores que se encuentran en la membrana de macrófagos y
polimorfonucleares. A este fenómeno se le denomina opsonización. Al
producirse esta unión, los macrófagos se activan, iniciándose el fenómeno de
fagocitosis y subsiguiente destrucción de los complejos antígeno anticuerpo por
los procesos líticos intracelulares, propios de la acción de los enzimas
contenidos en los lisosomas de estas células. Estos receptores pueden ser de
distinta naturaleza, conociendose en la actualidad tres de estos receptores:
FcgRI, FcgRII y FcgRIII, conocidos en la actualidad como CD64, CD32 y CD16
respectivamente. Además de en los macrófagos estos receptores se
encuentran en otras células como plaquetas, linfocitos B y NK (Tabla 3.8).
Cuando se produce la unión a células NK estas se activan y lisan a las células
portadoras del antígeno por un mecanismo conocido como citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (ADCC). Cuando la inmunoglobulina que se une a
un antígeno es de las clases IgM o IgG, en sus extremosFc se producen ciertos
cambios alostéricos gracias a los cuales éstas adquieren la propiedad de fijar y
activar uno de los componentes delcomplemento. Las fracciones activas del
complemento poseen diferentes acciones muy importantes en la defensa del
organismo, una de las cuales es la lisis celular. Este fenómeno se conoce con
el nombre de citotoxicidad mediada por el complemento.
Además de estas funciones, las inmunoglobulinas tienen la capacidad de ser
esenciales en el fenómeno de reconocimiento del antígenos por parte de
linfocitos B cuando se encuentran ligadas a la membrana celular de estas
células como inmunoglobulinas de membrana constituyendo el receptor para el
antígeno dellinfocito B. Esta propiedad será estudiada extensamente en
capítulos posteriores. En la actualidad y utilizando técnicas de Ingeniería
Genética, podemos “construir” anticuerpos monoclonales que contengan una
especificidad determinada y que sean del isotipo que deseemos para que
predominen unas u otras funciones biológicas. Incluso podemos, con fines
terapéuticos generar anticuerpos monoclonales de una determinada
especificidad en ratones y posteriormente aislar el ADN que codifica para
las regiones hipervariables que confieren la especificidad y fusionarlo con el
ADN que codifica para las regiones constantes humanas, estos anticuerpos
monoclonales “humanizados” tendrán indudables ventajas desde el punto de
vista terapéutico al no ser considerados como extraños por el sistema inmune
humano.
CAPÍTULO VI. ANTICUERPOS MONO Y POLICLONALES

Los anticuerpos monoclonales están asociados a innumerables


acontecimientos, siendo los más importantes: su obtención, sus diferencias con
los anticuerpos policlonales, su producción a gran escala, por último, las
perspectivas que ellos nos ofrecen en la moderna medicina y en la
investigación.

CLON

Al referirnos a un clon, se evoca a una agrupación (familia) de células, en la


que todas las células que la componen son idénticas en cuanto a su estructura,
características metabólicas, funciones, etc. Provienen de una célula parenteral
madre a través de divisiones sucesivas, tanto de ellas como de sus células
hijas.

ANTICUERPOS MONOCLONALES:

Son inmunoglobulinas homogéneas secretadas por un solo clon celular (células


B y plasmáticas), en las que toda sus reacciones con un antígeno (Ag) definido
son siempre las mismas.

En 1975 cuando George Kohler y Cesar Milstein demostraron que la


hibridación (fusión) de linfocitos inmunes de ratón con células de mieloma
originaban células hibridas las cuales podían secretar inmunoglobulinas
homogéneas de especificidad predefinida los (anticuerpos monoclonales).

La tecnología convencional de producción de anticuerpos monoclonales en


animales, consta de una serie de etapas que van desde la selección del animal
donante de linfocitos y su esquema de inmunización, hasta la adecuada
conservación de los híbridos seleccionados. Estas etapas deben ser el objeto
de un cuidadoso análisis previo, el cual, garantice la obtención exitosa del
anticuerpo monoclonal deseado.

Esta tecnología se basa en los siguientes aspectos; los linfocitos inmunizados


sintetizan su ADN por dos vías: endógena o del Novo y exógena o del
Salvamento. Estas células del Bazo mueren en periodos cortos cuando se
encuentran en cultivo. La línea de mieloma utilizada es hipoxantinguanidin-
fosforribosil-transferasa negativas (HGPRT-) características por la cual no
sintetizan ADN por la vía exógena, realizándose únicamente la síntesis por la
vía endógena. Estas células en cultivo se mantienen viables y se reproducen
rápidamente. La unción de estas dos líneas celulares, se realizan a través de
un agente fusionante; el polietilenglicol (peg); facilitándose de esta manera, la
formación de células hibridas. La adición de Aminopterina (un bloqueante de la
vía endógena) a estas células, da lugar a la obtención de las células hibridas
requeridas. Estos híbridos heredan del linfocito: 1) la capacidad de producir AC
a través de su vida exógena activa. 2) del mieloma heredan, la capacidad de
crecer viables en medio de cultivo. Posteriormente se realizan pruebas para
detectar el anticuerpo de interés (Tamizaje) que en caso de resultar positivas,
se procede a realizar el clonado; proceso que consiste en la obtención de una
población celular derivada de una célula madre, de forma que todas las células
hijas posean la misma información genética.

CAPÍTULO VIII. INTERACCION ANTÍGENO-ANTICUERPO.-

La función biológica de los anticuerpos es unirse a patógenos y a sus


productos, y facilitar su eliminación del cuerpo. Los anticuerpos por lo general
sólo reconocen una pequeña región sobre la superficie de una molécula
grande, como un polisacárido o una proteína. La estructura reconocida por un
anticuerpo se llama determinante antigénico o epítopo. Algunos de los
patógenos más importantes tienen cubiertas de polisacárido, y los anticuerpos
que reconocen epítopos formados por las subunidades de azúcar de dichas
moléculas son esenciales para proporcionar protección inmunitaria contra esos
patógenos. En muchos casos los antígenos que desencadenan una respuesta
inmunitaria son las proteínas. Por ejemplo, los anticuerpos protectores contra
virus reconocen proteínas de la cubierta vírica. En tales casos, las estructuras
reconocidas por el anticuerpo se encuentran sobre la superfIcie de la proteína.
Esos sitios probablemente están compuestos de aminoácidos de diferentes
partes de la cadena polipeptídica que se han juntado mediante el pliegue de la
proteína. Los determinantes antigénicos de esta clase se conocen como
epítopos conformacionales o discontinuos porque la estructura reconocida está
compuestade segmentos de la proteína que son discontinuos en la secuencia
de aminoácidos de los antígenos, pero que se juntan en la estructura
tridimensional. Por el contrario, un epítopo compuesto de un segmento único
de cadena polipeptídicase denomina un epítopo continuo o lineal. Aunque casi
todos los anticuerpos sintetizados contra proteínas intactas, por completo
plegadas, reconocen epítopos discontinuos, algunos se unen a fragmentos
peptídicos de la proteína. Por el contrario, en ocasiones se encuentra que los
anticuerpos producidos contra péptidos de una proteína o contra péptidos
sintéticos que corresponden a parte de su secuencia, se unen a la proteína
plegada natural. Esto hace posible, en algunos casos, utilizar péptidos
sintéticos en vacunas que se dirigen a desencadenar la producciónde
anticuerpos contra una proteína de agente patógeno.

La interacción entre los anticuerpos y sus antígenos puede alterarse por


concentraciones altas de sal, por extremos de pH, detergentes, y a veces por
competencia con concentraciones altas del epítopo puro. La unión es entonces,
una interacción no covalente reversible.
Las concentraciones altas de sal y los extremos de pH alteran la unión
antígeno-anticuerpo al debilitar interacciones electrostáticas, o enlaces de
hidrógeno, o ambos. Este principio se emplea en la purificación de antígenos al
utilizar columnas de afinidad de anticuerpos inmovilizados, y viceversa para la
purificación de anticuerpos. Ocurren interacciones hidrófobas cuando dos
superficies hidrófobas se unen para excluir agua. La fuerza de dicha interacción
es proporcional al área de superficie que está oculta del agua. Para algunos
antígenos, estas interacciones probablemente expliquen la mayor parte de la
energía de unión. En algunos casos, las moléculas de agua quedan atrapadas
en hendiduras en la interfaz entre el antígeno y el anticuerpo. Estas moléculas
de agua atrapadas, en especial las que están entre residuos aminoácidos
polares, también pueden contribuir a la unión y, por ende, a la especificidad del
anticuerpo.
La contribución de cada una de estas fuerzas a la interacción general depende
de los anticuerpos y antígenos particulares comprendidos. Una diferencia
notoria entre interacciones de anticuerpos con antígenos proteínicos y casi
todas las otras interacciones naturales entre una proteína y otra es que los
anticuerpos a menudo tienen muchos aminoácidos aromáticos en sus sitios de
unión a antígenos. Estos aminoácidos participan de manera importante en
interacciones de van der Waals e hidrófobas, y a veces en enlaces de
hidrógeno. Por ejemplo, la tirosina puede participar tanto en el enlace de
hidrógeno como en interacciones hidrófobas; por tanto, es en particular idónea
para proporcionar diversidad en el reconocimiento de antígenos, y está
representada en exceso en sitios de unión a los mismos. En general, las
fuerzas hidrófobas y de van der Waals operan en rangos muy cortos y sirven
para juntar superficies que tienen forma complementaria: para que ocurra
buena unión, las colinas en una superfi cie deben encajar en valles en la otra.
Por el contrarrio, las interacciones electrostáticas entre cadenas laterales
cargadas, y los enlaces de hidrógeno que forman puentes de átomos de
oxígeno, o de hidrógeno, o de ambos, se adaptan a características específicas
o grupos reactivos mientras fortalecen la interacción general. Los aminoácidos
que poseen cadenas laterales cargadas, como la arginina, también están
representados en exceso en sitios de unión a antígenos. Un ejemplo de una
reacción que comprende un aminoácido específico en el antígeno se observa
en el complejo de lisozima de clara de huevo de gallina con el anticuerpo D1.3,
en el cual se forman fuertes enlaces de hidrógeno entre el anticuerpo y una
glutamina particular en la molécula de lisozima que sobresale entre los
dominios VH y VL. Las lisozimas de perdiz y pavo tienen otro aminoácido en
lugar de la glutamina, y no se unen a este anticuerpo. En el complejo de alta
afinidad de lisozima de clara de huevo de gallina con otro anticuerpo, HyHel5.
Interactúan dos puentes de sal entre dos argininas básicas sobre la superfi cie
de la lisozima con dos ácidos glutámicos, cada uno de los lazos CDR1 y CDR2
del VH. Las lisozimas que carecen de uno de los dos residuos arginina
muestran afinidad 1 000 veces menor por HyHel5. En general, la
complementariedad de superfi cie debe tener una participación importante en
las interacciones entre antígenos y anticuerpos, pero en casi todos los
anticuerpos que se han estudiado con este detalle sólo algunos residuos hacen
una contribución importante a la energía de unión y, por consiguiente, a la
especificidad final del anticuerpo. Aun cuando muchos anticuerpos se unen de
manera natural con afinidad alta a sus ligandos, con procedimientos de
ingeniería genética por medio de mutagénesis dirigida hacia el sitio, es posible
adaptar un anticuerpo para que se una con fuerza aún mayor a su epítopo.

CONCLUSIÓN

Se amplió nuestro conocimiento referente al tema de anticuerpos, aclarando


algunos conceptos y adquiriendo nuevos, por lo que se entendió que los
anticuerpo son una familia de glicoproteínas relacionadas desde el punto de
vista estructural producidas por los linfocitos b, en dos formas unida a la
membrana y secretada.

Las regiones de unión al antígeno de las moléculas de anticuerpo son muy


variables y cualquier individuo puede producir millones de anticuerpos
diferentes, cada uno con una especialidad antigénica.

En lo referente a unión antígeno-anticuerpo estos presentan una gran


especificidad, estos anticuerpos son capaces de detectar pequeñas diferencias
a las estructuras químicas de los antígenos, pero pueden producirse un
fenómeno de producción cruzada en el que el anticuerpo puede unirse a dos o
más antígenos diferentes.

Los avances en la comprensión y manejo inmunología son cada vez más


sorprendentes con el paso de los años, con lo cual son una arma muy
importante para la defensa de nuestro cuerpo contra agentes que causen
enfermedades que puedan llevarnos a la muerte, como el Sida que gracias a
los avances en inmunología se tiene hasta el momento mas de 85% de
acertividad de obtener la cura contra esta enfermedad.
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