Penicilinas

Historia:
Fleming fue el creador de la penicilina.
La Penicilina G fue la primera disponible.

Quimica:
La estructura básica de la Penicilina es un nucleo que consiste en un anillo Tiazolidinico de 5 elementos (betalactamico
benzatinico) para funcion y una cadena lateral espectro.
El nucleo de la Penicilina es una condensación de alanina y B-dimetilcisteina (6 aminopenicilanico).
El precursor es Penicillium chrysogenum.
Las penicilinas actuales son dextrorrotatorias y existen como sales de sodio o potasio.
La fermentación es el método de producción de la penicilina G.
El agente mas común de producción de betalactamasas es el S. aureus.
Las betalactamasas son las encargadas de hidrolizar el anillo betalactamico.
Penicilinas semisinteticas: Meticiclina: Fue la primera, activada contra S. aureus.
Ampicilina: Gram (-).
Carbenicilina: Pseudomona aeruginosa.
Absorcion: Intestino delgado y pasa al hígado.
Eliminacion lineal: Filtrado regular
Concentracion minima inhibitoria (CMI): Para inhibir el crecimiento bacteriano.
Pico de penicilina cristalina: 4 horas.
Antibioticos independientes de concentración: Betalactamicos, Vancominica, Macrolidos,
Clindamicina.
Identificacion del organismo: Frotis (gram), Liquido del cuerpo (esteril:LCR), Buffycoat (sangre),
sputo, material de absceso y tejidos.
Estadisticas Bacteriologicas: meningitis, celulitis, neumonía adquirida en la comunidad, otitis
media(niños), IUANC, diarrea nosocomial, diarrea inflamatoria (azul
de metileno y lactoferrina).
Diarrea inflamatoria: Presencia de PMN: Shigelosis, salmonelosis, campilobacter, E.coli.
NAC: S. pneumone

Mecanismos de acción: Bloqueo del ultimo paso de la sisntesis de la pared celular

Las paredes celulares de las bacterias se mantienen rigidas por el peptidoglucano (sáculo de mureina), que protege
contra la ruptura osmótica.
Los gram (+) tienen 50 a 100 moleculas de espesor , y los gram (-) 1 o 2 moleculas de espesor y una capa de
lipopolisacaridos externa.
Los peptidoglucanos son cadenas largas de polisacáridos NAG y NAM.
Sintesis de peptidoglucanos: 1.- Sintesis de pentapeptido difosfato de uridina: UDP-NAM y UDP-
NAG.
2.- Transportados por un fosfato de alcohol isoprenilico C.
3.- Union cruzada del nuevo peptidoglucano con el existente.
Reaccion de transpeptidacion: Un grupo amino libre en el 3
aminoacido del UDP-NAM de una cadena, desplaza a la D-alanina
terminal de un pentapeptido de una segunda cadena.
La reacción de transpeptidacion es sensible a la Penicilina debido a una acilenzima intermediaria debido a la similitud
estructural de la penicilina con la acil-D-alanin-D-alanina.

Las proteínas producen 4 tipos de proteínas ligadoras de penicilinas (PBP) que derivan de las proteasas de la serina.
Su función es catalizar las reacciones de transpeptidacion y carboxipeptidacion, transmisión de señales para la
formación de betalactamasas, catalizan la hidrólisis del anillo betalactamico inactivando la Penicilina.
Las transpeptidasas forman las uniones cruzadas del peptidoglucano y las carboxipeptidasas.
Las Penicilinas se unen e inhiben las PBP de alto peso molecular- para la supervivencia celular
pBP blanco de b lactamicos
PBP1: Proteína de mayor peso molecular.
Importante en la enlogacion celular.
PBP1a y 1b: Biosintesis del peptidoglicano.
Su inhibición causa elongación de la bacteria.
PBP2: Mantiene la forma bacteriana.
Su inhibición causa formas ovoides o esféricas.
Elongancion y lisis celular, determinación de la forma del bacilo de E. coli.
PBP3: Esencial división celular.
Su inhibición causa filamentos.

Resistencia Bacteriana
Por destrucción del antibiótico por betalactamasas.
Fracaso del antibiótico para penetrar las PBP blanco.
Baja afinidad de unión del antibiótico a las PBP.
Intrinseca: Falla para llegar a las PBP y pobre afinidad por los PBP.
Extrinseca: Destruccion de las penicilinas por beta-lactamasas.
Betalactamasa del estafilococo: Esta codificada por un plasmido.
Actua como una penicilinasa: Destruyendo la Penicilina antes de
que localiza al PBP blanco.
Meticilina y las isoxazolilpenicilinas tienen estabilidad ante estas
betalactamas.
Betalactamasas gram (-): Se encuentran en el espacio periplasmatico de la membrana interna del
Citoplasma y de membrana de LPS externa.
Protegen las PBP blanco frente a la exposición de Penicilinas.
Estan codificadas en el cromosoma o plasmido.
Afinidad para las Penicilinas y las Cefalosporinas.
Las bacterias gram (+) carecen de membrana exterior.
Los antibióticos betalactamicos cruzan la barrera a travez de canales de proteína llamadas porinas.
La resistencia aparece si la concentración de antibiótico en el periplasma es menor que la necesaria para unirse e inhibir
las PBP: 1.- Por exclusión de antibióticos por parte de las porinas.
2.- Destruccion del antibiótico por las betalactamasas.
3.- Bombeo del fármaco nuevamente hacia afuera por
parte de la membrana exterior.
Los estafilococos son sensibles a las penicilinas resistentes a penicilinasas porque sus PBP tienen afinidad relativamente
alta por estos compuestos.
Los enterococos son resistentes a las penicilinas resistentes a penicilinasas porque sus PBB tienen afinidad baja por
estos compuestos, pero tienen son sensibles a la Penicilina y Ampicilina.
Las mutaciones en los genes residentes de las PBP disminuyen la afinidad de unión conduce a la resistencia.
Neumococo y Neisseria son resistentes a la Penicilina.
PBP 2a del estafilococo es resistente a la Meticilina.
Resistencia a la Penicilina mediada por PBP: enterococos, neumococos, estafilococos.

Excrecion
70 a 80% se va a eliminar.
20 a 30% se metaboliza en hígado.
Eliminacion: Riñon: 90% por secreción tubular.
10% por filtración glomerular.
Con Probenecid 1 gramo 30 minutos antes se evita la eliminacion

Clasificacion
Betalactamicos: Bactericidas
Independientes de concentración
 Efectos adversos moderados
Administracion sencilla
Se puede usar en mujeres embarazadas.
Despues de los 60 años siguen siendo seguros y efectivos.
Las Penicilinas naturales son muy activas contra gram (+) no productoras de betalactamasas, anaerobios, cocos gram
(-) como la Neisseria. Penicilina G vs neisseria y haemophilus
Las Penicilinas semisinteticas resistentes a las penicilinasas son las drogas de elección para S. aureus y S. epidermidis,
estreptococo.
Penicilinas naturales: Penicilina G: oral, IM
Penicilina G potásica o sódica: IV
Penicilna V: oral
Cocos gram (+) y gram (-), bacilos gram (+)
P. resistentes a las penicilinasas: Meticilina: IM, IV
Nafcilina: IM, IV
Estafilococo: resistentes a la penicilinasa estafilococcica.
Isoxazolilpenicilinas: Cloxacilina: oral
Dicloxacilina: oral
Flucloxacilina: oral
Oxacilina: oral, IM, IV
Estafilococo: resistentes a la penicilinasa estafilococcica.
Aminopenicilinas: Ampicilina: IM, IV
Amoxicilina: Oral
Bacilos gram (+) y gram (-)
Carboxi-e indanilpenicilinas: Indanilcarbenicilina: oral
Carbenicilina
Ticarcilina: IM IV
Pseudomona aeruginosa y bacterias anaerobicas (aerobios gram - ?
Ureidopenicilinas de espectro expandido: Azlocilina: IM, IV
Mezlocilina: IM, IV
Piperacilina: IM, IV

Propiedades farmacológicas
Penicilina G: Es sensible al acido, tiene una vida media de 20 min en pH2 y 1 hora en pH4.
La mayor absorción de la Penicilina V se obtiene con la sal potásica.
Las penicilinas semisinteticas son bien absorbidas excepto la Nafcilina.
La Ampicilina se absorbe en forma parcial y la Amoxicilina casi por completa.
El pico se obtiene de 1 a 2 horas después de su ingestión.
Formas de deposito de la penicilina G: Procainica y Benzatinica.
La principal proteína a la que su unen es la albumina, la Dicloxacilina es la que mayor se une y 17% aminopenicilinas.
La droga unida no puede interactuar con las PBP.
El principal mecanismo de excreción como moléculas intactas es el riñon, a través de las células tubulares renales,
pudiendo excretar hasta 4 gr por hora.
La excreción biliar se da en la Nafcilina y mezlocilina, (ampicilina y amoxi)
Excrcion urinaria por medio de celulares tubulares renales.
La vida media corta de la Penicilina es de 30 minutos y de 72 minutos la de la Carbenicilina.
La excreción urinaria puede ser bloqueada por el Probenecid y además prolonga la vida media ya que compite por los
sitios de unión de la albumina.
Existe una reducción de la función renal por administración de penicilinas como Ticarcilina.
Solo se debe reajustar la dosis cuando la depuración de creatinina es de 10ml/minuto y anuria, en RN,
Una medida terapéutica es la diálisis peritoneal.
Despues de una hemodiálisis no se debe reemplazar la Nafcilina o las Isoxazolilpenicilinas.
En ausencia de inflamación es nula su distribución, ya que interfiere con la bomba de aniones que elimina las
penicilinas de zonas como el LCR.
La mayor parte de las penicilinas se segrega en forma activa en la bilis.
Insolubles en lípidos
Concentraciones bajas en liquido amniótico y suero fetal.

Reacciones indeseables
Los principales efectos adversos de las penicilinas son las reacciones de hipersensibilidad. Reaccion de harish heimer.
(anafilaxia por penicilinas)
Las penicilinas son capaces de actuar como haptenos y de unirse a proteínas que contaminan la solución.
Los derivados de los acidos peniciloico y penicilanico son los determinantes mayores de las alergias.
El determinante peniciloico es el mas importante y se produce al abrirse el anillo betalactamico.
Los determinantes menores de la alergia son la bencilpenicilina y el bencilpeniciloato de sodio, y son la principal causa
de reacción anafiláctica.
Las reacciones son mediadas pro IgE.
La enfermedad del suero es debida a Ac IgG dirigidos al hapteno bencilpeniciloico, se caracteriza por fiebre, urticaria,
dolor articular y edema angioneurotico.
La dermatitis exfoliativa y el Sx de Stevens-Johnson, vasculitis alérgica, son formas raras.
Si existe una reacción es necesario administrar adrenalina.
Puede ocurrir neutropenia, anemia hemolítica Coombs-positiva.
La Carbenicilina y la Ticarcilina se unen al receptor difosfato de adenosina de las plaquetas e impiden la agregación
plaquetaria, hipofosfatemia.
La Meticilina ocasiona nefritis intersticial: fiebre, erupción macular, eosinofilia, proteinuria, eosinofiluria y hematuria.
La Penicilina G, Ampicilina y Meticilina ocasionan convulsiones mioclonicas.
Trastornos gastrointestinales principalmente con la Ampicilina.
Enterocolitis producidas por Clostridium Difficile.
Barren la flora bacteriana favoreciendo a bacilos gram (-) y Candida.

Efectos adversos
Reacciones alérgicas, trastornos digestivos (diarreas), alteraciones hematológicas(depresión de medula osea), función
hepática (aumento de transaminasas), función neurológica (mioclono, coma, epilelpsia), intolerancia local.

Uso clínico
Penicilina G: Agente primario para el tratamiento de Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae
(.1 a 1ng) y enterococos, “neisseria meningitisis”” Sp, agalactiae.
Droga de elección para la infección treponemica.
Ampicilina: Listeria, Haemophilus, Proteus, Salmonella. E. coli.
La penicilina, ampicilina y amoxicilina son los compuestos mas activos.
Neucomocicas graves, vancomicina

Uso profiláctico
Fiebre reumática: 200mil U de Penicilina G o V V.O cada 12 horas.
1,2 o 2,4 millones de U de Penicilina Benzatinica mensual
S. pyogenes: Penicilina G o V 2 veces al dia por 5 dias, Penicilina Procainica inyección diaria o
Penicilina Benzatinica
Ampicilina o amoxicilina VO a ñiños asplenicos o agammaglobulinemia para prevenir H. influenzae y S. pneumoniae.
Penicilina G: 25-500 mil U dividida en 6 dosis IV
Penicilina Procainica: 300-600 mil U cada 12 horas IM
Penicilina Benzatinica: 1.2-2.4 millones U cada 15-20 dias IM
Penicilina V: Lactante: 50mg dividida en 3 dosis VO
Adultos: 125-500mg 4 veces al dia VO
Ampicilina: 25-50mg en 4 dosis VO
100 a 200 mg en 4 dosis IM
100 a 300mg en 6 dosis IV
Amoxicilina: 25-50mg en 2 a 3 dosis VO
Dicloxacilina: 15-25ng en 4 dosis VO

Peniclina G
La mejor via de administración es la IM debido a que es muy inestable en acido.
Es depurada muy rápidamente del cuerpo, por lo que es mejor usar formas de deposito.
Se encuentra en frascos de 200 mil a 20 millones de unidades por frasco.
Cada millón de Peniclina G contiene 1,7 mEq de sodio o potasio.
Penicilinas de deposito: Procainica: Es absorbida durante horas.
Es una mezcla de procaina y penicilina
300 mil U contienen 120mg de procaina.
Proporciona niveles en suero de 12 horas.
Para aumentar el nivel pico utilizar dos sitios de inyección:
Gonorrea: 2.4 millones U en cada nalga.
Benzatinica: Es absorbida durante días (15 a 30 dias)
Combinancion de 1 mol de penicilina con 2 moles de amonio.
No es adecuado el uso para infecciones treponemicas del SN
Son exclusivamente para uso IM.

Penicilina V
Fenoximetilpenicilina: Sal de sodio o potasio de 125, 250 y 500mg VO.
Puede reemplazar en cualquier situación a la Penicilina G.
Es menos eficaz contra Haemophilus, Neiseria y microorganismos entéricos.
La dosis usual para niños es de 25 a 50mg y para adultos 1 a 4 gr cada 6-8 horas.

Penicilinas resistentes a las penicilinasas

Meticilina
2,6-dimetoxifenilpenicilina.
Resistente a la hidrólisis por las betalactamasas estafilocócicas.
Activa contra cocos, bacilos gram(+) a excepción de Listeria, enterococos y cepas resistentes a la meticilina de
estafilococo.
La resistencia es por la producción de PBP2a, que tiene baja afinidad de unión con la Meticilina.
Las penicilinas resistentes a las penicilinasas solo están indicadas para el tratamiento de infecciones sospechadas o
demostradas causadas por cepas de estafilococos productores de betalactamasas no resistentes a la meticilina.
Menos activa, parenteral, nefritis intersticial. Ya no se usa
Nafcilina
2-etoxi-1-naftilpenicilina
Mayor Contra stafilococos
No es activa contra bacterias gram(-).
Ayunas o con comida absorción erratica, y la via de elección es la IV.
Es excretado principalmente por el hígado.
La dosis habitual es de 6 a 9gr en adultos y 100 a 200mg en niños.

Isoxazolilpenicilinas
Son estables frente a las betalactamasas estafilocócicas.
Las concentraciones sericas son mayores en dicloxacilina y cloxacilina que en oxacilina.
Despues de la infusión de 1gr a los 15 min hay 70 a 100ng, a la hora 25ng y 1ng a las 6 horas.
La oxacilina sufre mayor degradación, absorción afectada por alimentos.
Su excreción es renal principalmente.
Oxacilina y Cloxacilina: VO: Sal de sodio 250 y 500mg, tomarse 1 a 2 horas antes de los alimentos.
Dosis diaria de 1 a 4 gr dividido en 4 tomas.
Dicloxacilina: 250mg a 1gr cada 6 horas VO, 15-25 mg( kg 3 dosis U nion proteínas 97%
Vs streptococos y neumococos, casi inactivas contra gram -

Aminopenicilinas
Bacilos gram(+) y gram (-). Menor afinidad a proteinas
Ampicilina: La droga puede detectarse en suero por 4 a 6 horas.
Se distribuye bien en todos los compartimientos corporales.
La diálisis peritoneal es ineficaz para eliminarlo, es efectiva la hemodiálisis.
Se encuentra como sal de sodio o como trihidrato.
2 a 4 gr en dosis divididas cada 6 horas.
“diarrea y vomitos”
Amoxicilina: Presencia de un grupo hidroxilo en la posición para de la cadena lateral benceno.
El clavulanato puede aumentar la actividad.
500 a 750mg cada 12 horas.
Mayor excreción urinaria que ampicilina.
(otitis media, bronquitis, tifoidea, gonorrea, ivu)

Carboxipenicilinas
Carbenicilina(ya no debe usarse) y Ticarcilina: Contra Pseudomona aeruginosa y bacterias anaerobias.
Dosis muy altas: 24 gr dia
Combinarlos con aminoglucosidos
Bacilos gram (-) intrahospitalarios.
Ticarcilina: Mayor contra Pseudomona
Excretada en las celulares tubulares renales
Hemorragias ocasionales

Ureidopenicilinas
Pieracilina, Azlocilina, Mezlocilina: Amplio espectro Pseudomona aeruginosa
12-16gr por dia.

Mezlociclina: vs influenzae, b. fragilis

Sinergia con aminoglucosidos vs gram -, parenteral
Menor probabilidad de alterar tiempo de sangrado

Piperacilina: IV pseudomona