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INTRODUCCION:

La importancia económica de la biotecnología fúngica no puede


subestimarse; en efecto, se han desarrollado y estudiado variedades de hongos
para obtener una gama de productos, algunos de los cuales han demostrado ser
útiles para la humanidad. Desde el tiempo de los faraones, los hongos se han
utilizado para el procesamiento de alimentos simples; sin embargo, el siglo
pasado ha visto el desarrollo de la biotecnología fúngica para la posterior
producción de productos comerciales tales como antibióticos, enzimas,
vitaminas, compuestos farmacéuticos, fungicidas, reguladores del crecimiento
de las plantas, Hormonas y proteínas. A medida avanzamos en el siglo XXI, este
lista seguramente se ampliará aún más. Sin embargo, está fuera del alcance
apreciar los enormes beneficios y el impacto económico de los hongos en la zona
de la biotecnología. En cambio, nos concentraremos en una serie de procesos
productivos significativos, se han desarrollado a través de utilización de los
hongos.

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CAPITULO I: APORTES DE LOS HONGOS A LA INDUSTRIA
FARMACEÚTICA.

1.1. Los hongos y su valor


Los hongos constituyen un grupo de microorganismos de gran interés
económico, industrial, y científico. Son organismos heterótrofos, por lo
que la absorción de nutrientes es por vía saprofítica o como parásitos
facultativos u obligados. Como saprofitos Intervienen en los ciclos
naturales de circulación de nutrientes, destruyen plantas y restos de
animales degradándolos a formas químicas simples, que posteriormente
pasan a formar parte del suelo siendo absorbidas por las plantas. A esta
actividad de los hongos es atribuible la mayor o menor fertilidad de la
tierra; aunque el crecimiento saprofito de los hongos también puede ser
dañino y causar numerosas pérdidas si ocurre en alimentos u otros
artículos comerciales e industriales, como en el caso de la
descomposición y generación de compuestos carcinogénicos como las
micotoxinas en los cereales. Sin embargo, estos organismos también
tienen múltiples beneficios, algunos de ellos en la alimentación y salud, al
ser usados en procesos fermentativos de índole industrial como la
elaboración de pan, quesos, cervezas, vinos, producción de antibióticos,
enzimas, hormonas, proteína unicelular, inmunomoduladores, vitaminas y
ácidos orgánicos; mientras que como parásitos, los hongos enferman a
plantas, hombres y animales, la mayor parte de esos males son menos
graves que los causados por otros microorganismos. (Cortés S. A.,
Mosqueda O. T., 2013 )

1.2. ¿Cómo afectan los hongos a los seres humanos?

El concepto de que sustancias derivadas de un microorganismo vivo


pueden matar a otro (antibiosis) es casi tan antiguo como la misma ciencia
microbiológica. Más aun, la aplicación de la terapéutica antibiótica, sin
saber que era tal, es mucho más antigua. Los chinos ya conocían hace
más de 2500 años las propiedades terapéuticas de la cáscara

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enmohecida de la soja aplicada a carbuncos, forúnculos e infecciones
similares, y usaban este material como tratamiento estándar de estos
trastornos. Durante muchos siglos la literatura médica ha ofrecido
descripciones de efectos beneficiosos de la aplicación a las infecciones
de tierra y diversos vegetales, en su mayoría probablemente fuentes de
mohos y bacterias formadores de antibióticos. Los primeros
investigadores que reconocieron las potencialidades clínicas de los
microorganismos como agentes terapéuticos fueron Pasteur y Joubert,
que registraron sus observaciones y conjeturas en 1877.
La era moderna de la quimioterapia de la infección empezó con el uso
clínico de la sulfanilamida, en 1936. La edad de oro de la terapéutica
antimicrobiana comenzó con la producción de la penicilina en 1941,
cuando este compuesto se produjo en gran escala y fue sometido a
ensayos clínicos limitados por primera vez. En 1928 Alexander Fleming
observo que un hongo que contaminaba uno de sus cultivos provocaba la
destrucción de las bacterias de las cercanías. El caldo donde cultivo este
hongo resulto marcadamente inhibidor para muchos microorganismos.
Como le hongo pertenecía al género Penicillium, Fleming llamo a la
sustancia antibacteriana penicilina.
La penicilina es capaz de combatir efectivamente a las bacterias
responsables de causar numerosas enfermedades, entre las que
podemos encontrar los neumococos, los estreptococos, los gonococos,
los meningococos, el Clostridium tetani y la espiroqueta. Los dos últimos
son los responsables de causar tétanos y sífilis, respectivamente. (Gerald
L. Mandel y Merle A. Sande, 1998)

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CAPITULO II: HONGOS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

La industria farmacéutica ha utilizado siempre diferentes


organismos para obtener medicamentos. Actualmente se realizan
campañas de experimentación de productos obtenidos a partir de
diferentes seres de los océanos o de las selvas. Uno de los peligros de la
pérdida de la biodiversidad es que desaparezcan organismos que podrían
proporcionarnos nuevos remedios contra diferentes enfermedades.

Los medicamentos más importantes producidos por microorganismos son


los antibióticos, sustancias químicas que matan o inhiben el crecimiento
de otros microorganismos y que han reducido la peligrosidad de muchas
enfermedades infecciosas.

Los antibióticos comercialmente útiles están producidos, sobre todo, por


hongos filamentosos y por algunas bacterias. Algunos antibióticos inhiben
la síntesis de la pared celular de las bacterias: es el grupo de las
penicilinas. Otros interfieren en la síntesis de proteínas de las bacterias;
entre ellos destacan la estreptomicina y las tetraciclinas. La investigación
de los antibióticos se centra ahora en comprender su mecanismo de
acción para construir derivados artificiales que sean más eficaces. Este
tipo de antibióticos se denominan “antibióticos semisintéticos”. En esta
tarea de diseñar medicamentos se utilizan métodos de simulación por
ordenador que permiten predecir la eficacia de una determinada molécula.
Una vez identificado un compuesto prometedor, hay que sintetizarlo y
ensayarlo clínicamente. (Cortés S. A., Mosqueda O. T. 2013)

2.1. Producción de antibióticos

Los metabolitos secundarios más conocidos y posiblemente mejor


estudiados de los hongos son una clase de compuestos conocidos como
antibióticos. Estos compuestos de masa molecular baja se llama así
porque a bajas concentraciones inhiben el crecimiento de otros
microorganismos. Mientras que se han descubierto miles de antibióticos,
su uso se ha limitado a tal vez 60 a más debido a lo propiedades tóxicos
que exhiben los humanos. Clínicamente hablando, la mayoría de

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antibióticos producidos por actinomicetos, un orden de bacteria. Mientras
que varios géneros de hongos producen antibióticos, sólo dos lo hacen de
manera comercialmente viable, y estos incluyen Aspergillus y Penicillium.

Los B-lactamicos, de los cuales la penicilina es la más infame, fue por


descubrimiento fortuito por Fleming en 1928, comprenden un grupo muy
grande de antibióticos e incluye tanto las cefalosporinas como las
penicilinas. En 2000, la venta Mundial de antibióticos fue de 28.000
millones de dólares, lo que subraya la Tanto médicamente como
económicamente a estos metabolitos. En su núcleo, todas las
cefalosporinas y penicilinas poseen un B-lactama (cuatro átomos Amida
cíclica) en la que sustituciones de cadena lateral y diferencias dan lugar a
una serie de antibióticos con actividad antibacteriana diferente. Las
bacterias gram-positivas tienen en la cara externa de la pared celular una
capa que se compone de agrupaciones características de proteínas y
carbohidratos que comprenden los determinantes antigénicos
responsables de generar una respuesta inmune. Dentro de esta capa más
externa hay una capa estructural polimérica conocida Como
peptidoglicano que está compuesto de unidades repetitivas de N-
acetilglucosamina.

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Cuadro N° 01: Productos fúngicos de importancia económica.
Productos fúngicos de importancia económica.
Clase de
Producto Ejemplo típico Industrial / Organismo de
comercial de la producción común
aplicación
enzimas Amilasa aplicación de Aspergillus Níger
procesamiento Rhizopus oryzae.
de la
fermentación
del almidón

celulasa Elaboración de Trichoderma


la cerveza longibrachiatum
industria de la
alimentación
animal

proteasa Carne / Rhizopus


industria del oligosporus
cuero Aspergillus oryzae
fabricación de
queso

Ácido Ácido cítrico Bebidas Aspergillus Níger


orgánico ácido itacónico alimentos Candida/Rhodoturula
ácido málico industria Candida
fumárico de química Candida
bebidas industria
industria
alimentaria
Vitaminas Riboflavina Industria de la Candida
piridoxina salud Pichia

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D- Industria de la Candida
Erythroascorbico salud
ácido Industria de la
salud
Antibióticos Penicilina Salud de Penicillium
cefalosporinas humanos y de chrysogenum
animales Cephalosporium
humanos/salud Acremonium
animal

Ácidos grasos Esteárico Industria Cryptococcus


dicarboxílico alimentaria Candida
Industria
química
Alcohol Alcohol industrial Industria de los Saccharomyces
alcohol bebidas combustibles Saccharomyces
Industria de
bebidas

Productos Ciclosporina de Salud humana Monascus ruber


farmacéuticos lovastatina Salud humana Tolypocladium
inflatum

Los Lisina triptofano Industria de la Saccharomyces


aminoácidos fenilalanina salud Hansenula
Industria de la Rhodoturula
salud
Industria de la
salud

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Recombinante Insulina Tratamiento de Saccharomyces
proteínas Fitasa la diabetes cerevisiae
Hepatitis B Liberación de Aspergillus Níger
antígeno de fosfato
superficie Vacuna
preparación de
Saccharomyces
cerevisiae

Fuente: Cortés S. A., Mosqueda O. T. (2013)

2.2. Productos farmacológicamente activos


Además de antibióticos, los hongos, como se ilustra en la tabla 01,
producen una gama de otros metabolitos secundarios. Algunos de estos
compuestos son muy importantes en cuanto a su importancia médica,
incluyendo la ciclosporina A y un grupo de compuestos con propiedades
de disminuir el colesterol conocido como las estatinas.
2.2.1. Ciclosporina A
Fármacos inmunosupresores han transformado la cirugía de trasplante
moderno, por reducir mucho la incidencia de rechazo de órganos.
Biotecnología de hongos e intentos de sintetizar químicamente las drogas
han servido para ilustrar la complejidad del metabolismo secundario de
hongos. Ciclosporina A es producida por el hongo Tolypocladium inflatum
y fue inicialmente aislado de una muestra de suelo noruego. El compuesto
inhibe la producción de interleucina-2 por los linfocitos T y con ello inhibe
la respuesta inmunitaria potencial estimulado por los antígenos
producidos contra órganos trasplantados. Ciclosporina A también ha
encontrado uso en el tratamiento de afecciones como la psoriasis y
eczema, debido al papel de la interleucina-2 en la mediación de las
respuestas inflamatorias. La estructura de la ciclosporina A ha
demostrado que es altamente metilado péptido cíclicos. De manera

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similar a otros metabolitos secundarios, una gama de más de 25 análogos
de la ciclosporina es producida por T. inflatum, y mientras que 17 tienen
actividad anti hongos, sólo dos son inmunosupresores. A pesar de lo
mejor esfuerzos de síntesis química de la droga, la producción de
ciclosporina A es todavía sólo económicamente viable por medios
naturales.

2.2.2. Estatinas
Las llamadas estatinas son un grupo de compuestos que actúan como
potentes competitivo inhibidores de la 3-HMG-CoA-reductasa, una
enzima clave en la biosíntesis de colesterol. Estos ácidos orgánicos
interactúan con la enzima a través de sus ácidos grupos laterales y en
hacer efecto así que una reducción en los niveles de colesterol
plasmáticos. El las estatinas más importantes comercialmente son los
ácidos mevinic, con las más notables siendo lovastatina de Monascus
ruber y mevastatin de Penicillium citrinum.
Mevastatin y lovastatina pueden transformarse en compuestos ML-236ª y
monacolina J respectivamente por medios químicos o por la
transformación microbiana. Cada uno de estos compuestos es diferente
en su afinidad por la 3-HMG-CoA-reductasa y, así, en su
eficacia. Investigación y desarrollo en las últimas dos décadas ha
demostrado que algunos hongos producen una serie de compuestos
similares con efectos reductores del colesterol. Un aspecto interesante de
su producción comercial reside en la capacidad para producir estos
compuestos por fermentación líquida (p. ej.lovastatina de Aspergillus
terreus) o mediante fermentación de estado sólida, el llamado proceso de
Koji (p. ej., lovastatina de Monascus de goma).

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2.2.3. Alcaloides
Miembros del género Claviceps, un hongo parásito que crece en una
amplia variedad de granos, sintetizan numerosos metabolitos secundarios
conocidos como alcaloides.
Estos compuestos se producen en los esclerocios del hongo, la estructura
de descanso con el cual el hongo asegura su supervivencia durante el
invierno. Muchos de estos alcaloides son farmacéuticamente importante
y puede actuar en una variedad de maneras, pero particularmente afectan
el sistema nervioso central, provocando alucinaciones o convulsiones.
El núcleo común de estos compuestos es la estructura de anillo de
alcaloide tetracíclico (núcleo ergolina) en que generalmente es metilado
el átomo del nitrógeno en la posición 6.
Esta estructura de base se deriva de ácido mevalónico y de triptófano y
puede modificarse con distintos grados de complejidad para dar lugar a
una multitud de alcaloides, cada uno difieren en su potencia y
toxicidad. Estos derivados pueden ser utilizado en la síntesis química de
adicional farmacológicamente activas compuestos. Por ejemplo, la
dietilamida del ácido lisérgico (LSD) sintético se deriva de ácido lisérgico,
un alcaloide producido por Claviceps paspali. Médicamente hablando,
muchos de estos alcaloides son importantes debido a sus efectos
negativos; en efecto, pan contaminado con alcaloides causado
numerosos brotes de ergotismo hasta el siglo XVIII.
Alcaloides médicamente útiles, se han aislado y los más útiles de estas
son la ergometrina de alcaloides y su metil derivados metilados. Estos
compuestos estimulan las contracciones del útero suave muscular y
también puede ser utilizado como vasoconstrictores para controlar el
sangrado excesivo después del parto.

2.2.4. Giberelinas
Las giberelinas son un grupo de compuestos diterpenoides que contiene
carbón de 19 o 20 átomos y son capaces de promover procesos
numerosos del desarrollo en plantas. Ejemplos de efectos que pueden
estar mediados por estos compuestos la inducción de apernado,

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producción de enzimas hidrolíticas y estimulación de elongación celular y
la división celular. Estos metabolitos secundarios son biosintetizados del
ácido mevalónico por Gibberella fujikora, aunque también han sido aislado
de control de mildeo, Neurospora crassa, Rhizobium phaseoli y
Azospirillium lipoferrum. Tienen numerosas aplicaciones agrícolas,
incluyendo su uso en el malteado, la fruta de maduración y mejora el
cuajado y tamaño. En escala industrial, el organismo más importante de
la producción es fujikora g., de que cepas mutadas segregan giberelinas
en gramos por litro de cantidades.

3. Hongos más usados en la industria farmacéutica.

3.1. Aspergillus

 Taxonomía
Reino: Fungi; División: Ascomycota; Clase: Eurotimycetes; Orde
n: Eurotiales; Familia:Trichocomaceae ;
Género: Aspergillus

 Metabolito.
Las cefalosporinas son una clase de antibióticos beta-lactámicos,
utilizados en el tratamiento de la neumonía, meningitis, infecciones
de la vía biliar e infecciones urinarias. Su estructura químicaderiva
del ácido-7-cefalosporánico que al igual que la penicilina tiene un
anillo beta-lactámico. Un ejemplo de cefalosporina es la cefotaxima
que se utiliza para tratar infecciones del sistema nervioso central
(SNC).

 Aplicaciones.
Las cefalosporinas se usan para curar la gonorrea resistente a
penicilina. Se aplica en infecciones hospitalarias como la sinusitis,
meningitis o neumonías producidas por microbios. En el caso de la
meningitis la cefalosporina solo penetra en líquido cefalorraquídeo
cuando las meninges se inflaman.

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Algunos efectos adversos son la hipersensibilidad, náuseas, vómito,
diarrea, urticaria.

 Historia
La primera cefalosporina fue aislada de cepas del
hongo Cephalosporium acremonium en Cerdeña (1948) por el
científico italiano Giuseppe Brotzu. Se dio cuenta de que producía
una sustancia eficaz contra la Salmonella typhi que causa la fiebre
tifoidea.

3.2. Tolypocladium inflatum


 Taxonomía
Reino: Fungi; División: Ascomycota; Clase: Sordariomycetes;
Orden: Hypocreales; Familia:Ophiocordycipitaceae;
Género: Tolypocladium; Especie: Tolypocladium inflatum
 Metabolito
La ciclosporina A es un undecapéptido cíclico no ribosomal. Existen
dos tipos: natural y alterada.

 Aplicaciones
Se usa como inmunodepresor en el trasplante de órganos alogénicos
y anti-fúngico. Posible agente neuroprotector. Sirve para el
tratamiento de la psoriasis, dermatitis atópica y uveítis. Se está
investigando su uso en enfermedades autoinmunes.

 Historia
El hongo del que fue aislada la ciclosporina fue confundido como el
Trichoderma polysporum. Más tarde el científico Gams demostró que
pertenecía a un nuevo género de mohos, Tolypocladium, y él mismo
lo nombró como Tolypocladium inflatum.

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En 1983, Bissett descubrió que el T. inflatum era el mismo que el
Pachybasium niveum, sin embargo, debido a su importancia
económica en la industria farmacéutica, el nombre T. inflatum fue
formalmente conservado, para evitar confusión.
En 1996, Kathie Hodge y su equipo determino que el T. inflatum es
el estado asexual delCordyceps subsessilis.

3.3. Penicillium
 Taxonomía
Grupo: Fungi; División: Ascomycota; Clase: Euascomyceae; Orden:
Eurotiales; Familia:Trichomaceae; Género: Penicillium

 Metabolito
La penicilina deriva del ácido-6-aminopenicilánico. Existen tres tipos:
natural, sintética y semisintética.

 Aplicaciones
Tiene un espectro de acción muy amplio. Se usa para la curación de
infecciones de bacterias grampositivas, intoxicación por amanita y
fermentación de quesos, entre otras cosas. Puede llegar a provocar
alergias.

 Historia
La penicilina fue descubierta en 1928 por Alexander Fleming y
desarrollada por Howard Florey y Ernst Chain. En 1945 Alexander
Fleming junto a Florey Y Chain compartió el Premio Nobel de
Fisiología y Medicina.

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3.4. Taxomyces andreanae

 Taxonomía
Reino: Fungi; División: Ascomycota; Clase: Ascomycetes; Género:
Taxomyces; Especie: Taxomyces andreanae

 Metabolito
El metabolito obtenido del Taxomyces andreanae es el taxol. Este
metabolito es un terpeno(compuesto formado por repeticiones de
una molécula de cinco átomos de carbono llamada isopreno); que fue
obtenido por primera vez del Taxus brevifolia y de los hongos que se
encuentran en simbiosis con ella.
 Aplicaciones
El taxol es un antitumoral que se utiliza para el tratamiento de
enfermedades producidas por tumores cancerosos, como por
ejemplo: cáncer de mama, de ovario, de pulmón, etc.
También ha sido utilizado para tratar enfermedades producidas por
sarcoma de Kaposi, que es un tumor maligno que afecta al epitelio
linfático; y en la prevención de la producción de aflatoxinas, que
son potentes metabolitos tóxicos, mutagénicos y carcinogénicos.

 Historia
Debido a su reciente descubrimiento no se puede encontrar mucha
información. Aunque se prevé que tendrá importantes repercusiones
en el mundo de la medicina. Podemos encontrarlo en medicamentos
como el Paclitaxel, que es un medicamento de uso hospitalario.

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4. Proceso de fabricación de la penicilina.
La molécula de penicilina no es grande, pero su estructura es complicada.
Posee un "núcleo" central de átomos de carbono, hidrógeno, nitrógeno,
oxígeno y azufre, y una cadena lateral de átomos de carbono e hidrógeno. La
estructura de la cadena lateral varía con la cepa (variedad) de hongo y el tipo
de nutriente. Las cadenas laterales confieren diversas propiedades a la
penicilina. Debido a lo complejo de su estructura aún no ha sido hallado
ningún método artificial para obtener la molécula de penicilina completa, por
lo cual todos los procesos de fabricación requieren el cultivo del hongo. En
un principio, éste se multiplicaba solamente en la superficie del líquido, pero
el rendimiento no era bueno. Con los años el proceso ha sido mejorado
alterando la composición del caldo de cultivo y utilizando diferentes cepas de
penicillium. Hoy el rendimiento es muy alto. El hongo se cultiva en enormes
tanques de hasta casi 50.000 litros de caldo de cultivo, el que contiene
grandes cantidades de azúcares, sales minerales y otras sustancias
alimenticias, entre ellas dilución de granos macerados, un subproducto de la
industria del almidón. El medio de cultivo se esteriliza calentado los tanques
y una vez enfriado, se introduce el hongo desde tanques más pequeños en
que ha sido cultivado. El medio se mantiene a una temperatura de 24ºC y se
agita continuamente. En los tanques se introduce aire esterilizado para
producir condiciones óptimas de crecimiento del hongo. Éste se multiplica en
todo el líquido, no solamente en la superficie, y el líquido (llamado ahora
caldo) se deja tres o cuatro días hasta que alcanza su máximo desarrollo.
Entonces el caldo se extrae por medio de cañerías y se filtra para separar el
hongo sólido. El líquido que pasa a través de los filtros es tratado con carbón
activado (muy puro y finamente pulverizado) que absorbe la penicilina. Esto
significa que sus moléculas se adhieren a la superficie de las partículas de
carbón. Después de nuevos filtrados, el residuo sólido se trata con acetona
acidificada y agua, para disolver la penicilina. Esto debe efectuarse con
rapidez, puesto que la penicilina se descompone en un ambiente ácido.
Inmediatamente después del tratamiento con acetona la solución se trata con

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bicarbonato de sodio, el cual produce una sal sódica de la penicilina, que es
la forma en que habitualmente se la emplea.

5. Conclusiones
Los hongos son microorganismos de gran interés en el área farmacéutica,
terapéutica y de alimentos. A partir de intermediarios del metabolismo
primario y cuando el crecimiento de la célula se encuentra en un estado
estacionario comienza su metabolismo secundario y la síntesis de diversos
compuestos químicos como respuesta natural de supervivencia de la misma.
Estos compuestos han mostrado propiedades potencialmente aplicables en
diferentes campos de la biotecnología y desde el descubrimiento de la
penicilina, por citar un ejemplo, han contribuido a mitigar los diferentes
problemas que aquejan a la población en aspectos de salud, por lo que los
científicos se encuentran en la búsqueda exhaustiva día a día de más y
mejores microorganismos productores de metabolitos secundarios con
infinidad de propiedades químico-biológicas por conocer, y aunque algunas
veces se encuentre con ellos de manera azarosa, es aquí donde los hongos
parecen ensalzarse como una fuente práctica, versátil, económica y
renovable, que mitigue hoy en día los diferentes problemas inherentes al
crecimiento gradual de la población humana en aspectos relacionados con la
salud, alimentación, agricultura y ecología, con la finalidad de alcanzar un
bienestar social sumado a un equilibrio ambiental que contribuya a mantener,
así como mejorar la calidad y expectativa de vida.
Se ha podido comprobar una pequeña parte dentro de la gran variedad de
metabolitos que producen los hongos. Los exámenes de hongos aislados
para la producción de metabolitos secundarios han sido muy provechosos y
tiene uno de los mayores efectos en el desarrollo de la medicina y la
agricultura.
Todo este negocio necesita medios económicos elevados para llegar a
desarrollar un único medicamento, además de años de trabajo e
investigación, sin embargo, se pueden conseguir grandes beneficios a nivel
global.

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6. Referencias bibliográficas

1. Bran Morales. (2012). Microorganismos en la industria. 2012, de Bran


Morales Sitio web: http://biotecindustrial.blogspot.pe/
2. Cortés S. A., Mosqueda O. T. ( 2013 ). Una mirada a los organismos
fúngicos: Fábricas versátiles de diversos metabolitos secundarios de
interés biotecnológico. . 2013, de Escuela de Ingeniería en Industrias
Alimentarias, Biotecnología y Agronomía Sitio web:
http://www.redalyc.org/pdf/863/86328550002.pdf
3. Campbell, N.A.; Reece, J.B.; Molles M.; Urry, L.; Heyden, R. (2007).
Biology. 7 edition,
4. Gerald L. Mandel y Merle A. Sande. “Quimioterapia de las enfermedades
microbianas”. Editorial Panamericana, Séptima Edición, 1988.
5. Gonzales, F. La penicilina y su fabricación. 2004. Sitio web:
http://tecnologia.idoneos.com/la_penicilina_y_su_fabricacion/
6. Pearson, Wainwright, M. (1992): introducción a la biotecnología de los
hongos. Ed. Acribia, S.A.

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