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ANEXO SEMINARIO 4: Hepatitis Crónica por virus C

HEPATITIS CRÓNICA
1. Concepto de hepatitis crónica:
Dentro del concepto de hepatitis crónica se incluyen diversas alteraciones hepáticas de
etiología y gravedad variables. Todas ellas tendrán en común la inflamación y necrosis hepática
persistente durante más de 6 meses. Las formas leves podrán no evolucionar o hacerlo
lentamente mientras que las formas más graves conducirán a una cicatrización y organización
que en fases más avanzadas culminará en cirrosis.

Clasificación de las hepatitis crónicas


 Según su etiología. Se van a distinguir por los hallazgos clínicos y serológicos:
- Autoinmunes
- Víricas (tanto por B, solo asociado a D, o C)
- Inducidas por fármacos
- También puede haber rasgos de hepatitis crónicas en pacientes con trastornos
hereditarios o metabólicos como la enfermedad de Wilson o pacientes con
lesión hepática alcohólica.
 Según su actividad histológica. Depende de su actividad necroinflamatoria a partir del
estudio de una biopsia. Principalmente se mide:
- El grado de necrosis periportal y la rotura de la placa limitadora de hepatocitos
periportales por células inflamatorias (necrosis en sacabocados)
- El grado de necrosis que forma puentes entre las estructuras vasculares
(necrosis en puente)
- El grado de necrosis del lobulillo y la inflamación portal.

Todo ello se recoge en el sistema de clasificación IAH- índice de actividad


histológica-.
 Según su progresión o estadio. Se basa en el grado de fibrosis.
- 0: ausencia de fibrosis
- 1: fibrosis leve
- 2: fibrosis moderada
- 3: fibrosis intensa, con fibrosis en puestes
- 4: cirrosis

2. Etiología
Hepatitis crónica viral
Las hepatitis de origen enteral (A y E) curan de forma espontánea y no producen hepatitis
crónica de forma general. Pero en pacientes con hepatitis B y C y en portadores de hepatitis
crónica D superpuesta a una B, sí aparece una forma crónica.

En la B, a grandes rasgos, se cree que se produce un ataque inmunitario mediado por linfocitos
citotóxicos contra los hepatocitos en el interior de los cuales se replica el virus. La infección
crónica por el virus se asocia a un riesgo elevado de carcinoma hepatocelular.
La C está causada por el virus de la hepatitis C. La infección crónica no suele causar síntomas, si
bien algo de cansancio o trastornos cutáneos. Los síntomas se relacionan más con el progreso
de la enfermedad hacia cirrosis.

Hepatitis autoinmune

El sistema inmunitario ataca a los hepatocitos, lo que provoca inflamación y necrosis, fibrosis y
cirrosis. Está asociada a mujeres de mediana edad y está relacionada con una predisposición
genética (HLA-DR3 y HLA-DR4) y presencia de autoanticuerppos (antinucleares, antimúsculo
liso, LKM - contra microsomas del hígado y del riñón, p-450-, SLA- antígeno hepático soluble-,
p-ANCA) e hiperglubulinemia. Los autoanticuerpos sirven para establecer una clasificación.

Histológicamente aparece una inflamación periportal y en puentes con células mononucleares


y plasmáticas. 3

Se sugiere que la hepatitis autoinmune puede aparecer tras la infección de virus hepatotropos
(VHA, B, C y D, sarampión, herpes simple I y Epstein-Barr). Principalmente tras la infección
aguda de VHA y VHB. En el caso del VHC no parece que el virus induzca la aparición de
hepatitis autoinmune aunque sí puede tener marcadores de autoinmunidad que también
aparecen en una autoinmune.

Hepatitis inducida por fármacos y tóxicos

Incluyen la inhalación, ingestión o administración de determinados fármacos o productos


químicos que pueden causar lesiones hepáticas. Por ejemplo, tóxicos industriales, tóxicos de
determinadas especies de Amanita y Galerina y lo más común, por fármacos. En el caso de los
fármacos, estos pueden dañar el hígado de forma directa través de un radical libre que oxide
los lípidos de la membrana y lesione la célula, que ataque directamente la membrana o
bloquee vías de señalización. Esto puede conducir a una necrosis, lesionar los conductos
biliares dando una colestasis, alterar la síntesis de proteínas o alterar la oxidación mitocondrial
de los ácidos grasos dando una esteatosis.

El tiempo que trascurre entre la exposición al tóxico y la lesión hepática suele ser corto. Por
ejemplo, el caso de la Amanita, da una necrosis hepática masiva rápida. En el caso de los
medicamentos, puede ocurrir en cualquier momento y aparecen habitualmente reacciones de
hipersensibilidad como erupción cutánea, fiebre, leucocitosis y eosinofilia. Por ejemplo, el caso
del paracetamol, con un periodo de latencia corto y que causa necrosis centrolobulillar. El
paracetamol produce hepatitis AGUDA fulminante.

Hepatitis alcohólica.

El alcohol tiene un metabolismo principalmente hepático que causa un exceso de NADH y


alteración del equilibrio redox. Tendría como consecuencia una respuesta inflamatoria
exagerada mediada por neutrófilos. El diagnóstico definitivo es histológico. Sospecharíamos
ante antecedentes de alcoholismo. Los pacientes suelen presentar síntomas típicos de
hepatopatía crónica y aquellos que lleguen a insuficiencia hepática presentarán leucocitosis,
ictericia y fiebre.
Enfermedad de Wilson

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva que causa un defecto en el metabolismo del
cobre con lo cual este se acumula de forma progresiva en el hígado y aparece en grandes
cantidades de forma libre en sangre. Este cobre también se deposita en otros órganos como
riñón, ojo, ganglios basales. En el ojo los depósitos de cobre sobre la membrana de Descemet
dan los anillos de Kayser-Fleischer. Generalmente se sospecha en pacientes con hepato-
esplenomegalia, angiomas, elevación de transaminasas, ictericia, vómitos, episodios de
hepatitis agudas. Son muy características son las manifestaciones neurológicas, como disartria.

Déficit de alfa-1-antitripsina.

Es una enfermedad genética causada por una alteración de esta enzima, que es un inhibidor de
las proteasas. Realmente hay un depósito en el retículo endoplasmático de los hepatocitos. Se
caracteriza por lesiones pulmonares EPOC y enfisema, y a nivel hepático hepatitis neonatal con
colestasis en niños y en adultos cirrosis hepática.

Colangitis crónica

Supone una inflamación, fibrosis y estenosis de los conductos biliares. Esta obstrucción causa
al final cirrosis biliar secundaria, hipertensión portal e insuficiencia hepática.

Hemocromatosis

Se trata de un acúmulo de hierro principalmente en el hígado (puede ser primario o


secundario). Como síntomas presenta: dolor abdominal, oscurecimiento generalizado de la
piel, artralgias, pérdida del vello corporal, del deseo sexual y de peso; hepatoesplenomegalia.
Diagnóstico con biopsia.

Celiaquía

Esteatohepatitis no alcohólica

Se parece mucho a una enfermedad hepática por alcohol pero en personas que no tienen
hábito. Se caracteriza por la presencia de grasa en el hígado con inflamación y daño que puede
acabar en cirrosis. En la mayoría de los casos es asintomática. Se evidencia con analítica y eco.
No se sabe con exactitud la causa pero se relaciona con pacientes con sobrepeso y con
resistencia a la insulina.

3. Pruebas a solicitar en el diagnóstico diferencial de una transaminitis crónica

Anamnesis y exploración física: En este caso, al tratarse de una patología crónica, los
síntomas suelen ser menos floridos. Aproximadamente la mitad de los pacientes con
enfermedad hepática carecen de síntomas, y en ellos se descubre la enfermedad por una
alteración en unos análisis realizados por otro motivo. Es importante tener en cuenta:
 Edad: asociaremos unas enfermedades u otras. Por ejemplo en un joven tendríamos
que descartar la Enfermedad de Wilson, o en una paciente de mediana edad una
hepatitis autoinmune.
 Hábitos tóxicos: por ejemplo, la ingesta excesiva de alcohol
 Antecedentes personales: otra causa de enfermedad hepática es la infección por virus
de la hepatitis, que se puede contraer por trasfusiones sanguíneas o por vía sexual
 Medicación habitual

En cuanto a la exploración física permite descubrir los signos típicos de la enfermedad.

Análisis de sangre: La primera prueba que se realizará será una determinación analítica de:

 Aspartato-aminotransferasa (AST) o glutámico-oxalacético (GOT)


 Alanina-aminotransferasa (ALT) o glutámico-piruvica (GPT)
 Bilirrubina: si el hígado no funciona, la bilirrubina no se elimina en la bilis y aumenta su
concentración en sangre.
 Fosfatasa alcalina: niveles elevados no suelen indicar hepatopatía se observa más en
obstrucción del flujo.
 Albúmina: su concentración en sangre disminuye cuando el hígado no funciona
correctamente. Nos haría pensar en una hepatopatía grave como cirrosis aunque
también en pacientes con enfermedad renal o malnutrición
 Protrombina y plaquetas: los niveles disminuyen ante hepatopatías por ello estos
pacientes pueden tener sangrados.

Realmente lo que mide la funcionalidad del hígado son las sustancias que fabrica el hígado
como la protrombina y la albúmina.

Las enzimas AST y ALT se encuentran en el interior de los hepatocitos. Cuando los hepatocitos
se dañan en el trascurso de una hepatitis aguda o crónica se liberan a la circulación con lo que
sus niveles en sangre aumentan. Al morir, los hepatocitos liberan AST y ALT de su interior. Se
considera que las transaminasas aumentan cuando su concentración sanguínea supera los 40
UI/L. Las transaminasas fetén son en hombres <30, y en mujeres <19.

Mensaje importante: La ALT solo se encuentra en el hígado, pero la AST también está en
otros órganos, como el corazón y los músculos. Por tanto, la AST no es tan útil para
evaluar el daño del hígado como la ALT.

Los niveles más altos de transaminasas se observan en hepatitis agudas. Tenemos que pensar
en una hepatitis aguda cuando las transaminasas superan las 500 o 1000 unidades.

En las hepatitis crónicas es más típico que los niveles no sean tan elevados pero sí oscilantes o
fluctuantes. Estas variaciones que generalmente son de poca cantidad, guardan escasa
relación con el grado de daño hepático o con el empeoramiento o con la mejoría de la
enfermedad NO tratada. Pero el progresivo descenso de la ALT sí es un dato favorable en
pacientes en tratamiento antiviral por hepatitis B o hepatitis C o incluso ser normales.
Además pediremos:

 Bioquímica (glucosa, colesterol, proteínas totales y albúmina, amonio enzimas


hepáticas)
 Hemograma y pruebas de la coagulación: porque los pacientes con hepatitis pueden
tener una trombocitopenia.
 Marcadores víricos (IgM anti VHA, HBsAg, IgM y G anti HBc y anti VHC).
 Marcadores inmunológicos (ANA, anti-LKM, anticuerpos antimitocondriales).
 Marcadores metabólicos (si sospechamos de una enfermedad de Wilson o
hemocromatosis):
- Metabolismo de Fe, gen HFE IST>45%.
- Metabolismo de Cu: ceruloplasmina.
- Déficit de alfa 1 anti-tripsina con estudio genético.

Pruebas complementarias

 Ecografía
 Tac
 Gammagrafía.
 Biopsia.

4. Algoritmo diagnóstico
La transaminitis está presente entre el 1-4% de la población asintomática. Por tanto siempre
hay que estudiarla. Existen situaciones fisiológicas que pueden alterar los niveles de estas
enzimas: edad, sexo, grupo sanguíneo, estado postprandial, ejercicio extenuante. También es
posible encontrar valores dentro de la normalidad en pacientes con hepatopatía, por tanto
una cifra de transaminasas normales no excluye enfermedad hepática.

Las causas que deberían considerar tras una elevación de las transaminasas de más de 6 meses
serían:

Causas hepáticas: Causas no hepáticas:


Fármacos o tóxicos Hemólisis
Enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol Miopatía
Hepatitis VHC/VHB Enfermedades tiroideas
Hemocromatosis herditaria Ejercicio y demás fisiológicas
Hepatitis autoinmune Macro AST (puede ser idiopática
Enfermedad de Wilson
Déficit de alfa-1- antitripsina
Enfermedad celiaca
Deberemos realizar un diagnóstico diferencial entre las principales causas de elevación de las
transaminasas. Para ello, existen ciertos criterios en relación a estas enzimas que nos pueden
orientar hacia una patología u otra:

 Consumo excesivo de alcohol el cociente AST/ALT es mayor de 2. Esto ocurre ya


que en el alcoholismo hay una actividad deficiente de la 5’piridoxal fosfatasa, cofactor
de la ALT y AST pero que afecta más a la ALT, y además el alcohol favorece la liberación
de AST mitocondrial.
 Hepatitis crónica por VHC o VHB  en las hepatitis virales se encuentran valores de
AST/ALT menores de 1, hasta que la enfermedad progresa y aparece fibrosis. En la
cirrosis la AST aumenta y puede superar a la ALT porque hay más daño mitocondrial y
se aclara menos AST.
 Hemocromatosis hereditaria sospechamos ante elevación de los niveles de ferritina
sérica y de hierro, y un índice de saturación de la transferrina de más del 45%.
 Enfermedad grasa del hígado no alcohólica cociente AST/ALT menor de 1 y en la
ecografía veríamos signos de esteatosis hepática.
 Hepatopatías autoinmunes mujeres de mediana edad, aparecen autoanticuerpos
(ANA, antiLKM o antimúsculo liso), elevación de IgG y realizaríamos una biopsia que
confirmaría la sospecha.
 Enfermedad de Wilson niveles de ceruloplasmina bajos, cupremia baja y cupruria de
24 horas elevada.
 Déficit de alfa-1-antitripsina asocia afectación hepática y enfisemas. Veríamos
niveles bajos de la alfa-1-antitripsina y se realizaría un estudio genético.
 Hepatotoxicidad farmacológica la mayoría de los fármacos son hepatotóxicos. Si es
esencial para el paciente habría que sustituirlo por otro o si no, mantener un control
estricto de los niveles enzimáticos, porque si la elevación continuara, habría que
suspender el tratamiento.
Elevación de AST no tiene por qué deberse a daño hepático, la celiaquía, hemólisis, miopatías
o enfermedades tiroideas también pueden elevarla.