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EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el. presente proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1° de agosto y hasta ef 30 de septiembre de 2017, lo analicen, cevualiien y envien sus observaciones 0 comentarios en idioma espaiiol y con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM, sito en Rio Rhin mimero 57, colonia Cuaubtémoc, eddigo ‘postal 96500, Ciudad de México. Fax: 5207 6890 Correo electrénico: consultas(afarmacopea.org.mx, METODO NUEVO MGA 0890 DETERMINACION DE TAMANO DE PARTICULA EN SISTEMAS DISPERSOS POR DIFRACCION LASER Este MGA proporciona los elementos para la medicién de la distribucién del tamafo de particula de firmacos, aditivos y preparados en diferentes sistemas dispersos, como son: sOligas, en polvo, aerosoles, atomizadores o spray (rocto), espumas, suspensiones, emulsiones, micro y nanoemnulsiones, burbujas, de gas en liquide (cspumas); @ través del anilisis de sus, patrones de dispersién de luz angulares. El método no establece especificaciones sobre la distribucién del tamano de particula de productos especificos. ‘A.una muestra representativa, dispersada en una doncentracié adecuada en un liquido o gas apropiado, se hace pasar‘un haz de luz monoeromaitico, que por fo general esun liser. La luz dispersada por las particulas a diversos éngulos, presenta. un patron de intensidad que depende del tamafo de particula ys ‘mide con un detector multiclemental Fegistrindose log valores, numéricos relacionados con el patron de dispersién para su posterior anilisis. Estos valores numéricos de dispersién se transforman posteriormente utilizando un modelo éptico y un procedimiento matematico adecuado para. obtener la proporcin entre el velumen total a un aimero diferenciado de clases de tamafo de particula, que integran una distribucién volumétrica La diffageién léser ha evélucionado de tal manera que ahora es un) método predominante para la determinacién de distribueién de tamafode particula de muestras sélidas y dlispersiones de sélidos y liquidos. La técnica de diffaccién laser esté basada en el andlisis del patron de la difraccién de tun haz de Tz monocromitica producida cuando un grupo de pau exponen dentro de una celda al haz electromagnético transmitido a través de una lente de Fourier; cs decir, cuando un haz de luz golpea una particula, se genera tun modelo de difusién multiditeccional de la luz que recibe el, nombre de patrén de diffaccién de una particula; y su forma depende de la relacién entre el tamatio de particula y la Tongitud de onda de la luz jculas se 452555207 9187 15255 5207 6887 wor: farmacopea.rg coveuas@armacopes 16.7% ‘CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM 2017-3 Métodes geeraes de oats FeumM FRAMACOPER La mayoria de los instrumentos uilizan la teoria de Fraunhofer © la teoria de Mie, aungue pueden aplicarse otras teorias de aproximacién para el célculo de la matriz de dispersién. La eleccidn del modelo teérico de la determinacién del tamao. de particula depende de la aplicacién previstay los diferentes supuestos (tamafio, absorbencia, indice de refraccién, rugosidad, orientacion del cristal, la mezela, etc.) realizados para el material de prueba. Si no se conocen exactamente los valores de indice de refraccidn (partes real e imaginaria de la longitud de onda ulilizada), puede utiizarse la aproximacién, de Fraunhofer o si se conoce el indice de teftaccién, puede utilizarse la teoria de Mie. Bl primera tiene 2 ventaja de que ces simple y no necesita valores de indice de refraceién; el segundo modelo por lo general proporciona distribuciones de lamagio de particulas menos sesgado para particulas pequetias, E] modelo de Mie se utiliza para muestras que coatienen una ccantidad apreciable de particulas pequeftas y que sea ‘ransparentes. Con el fin de obtener resultados trazables, es cesencial documentar los valores d8} indice de refraceién utilizados, ya que pequcitas diferencias cn los valores asumidos por)la pare real e imaginaria del indice de refraceién, pueden, causar diferencias significativas en las distribuciones de tama de particula medidas. Los valores pequefios de la parte imaginaria del indice de refraccion (aproximadamente 0,001-0.1 i) se aplican a menudo ‘para permitir la correccién de la absorbencia para la rugosidad cde lasuperficie de las particulas. En general, debe tomarse en ‘cuenta Tas/propicdades épticas de Ia muestra a ensayar, asi €omo la estructura (por ejemplo, forma, mugosidad de la superficie y Ia porosida). El éxito de la técnica radica en el hecho de que se puede aplicar 4 diversos tipos de sistemas de dispersién de particulas y distintos estados fisicos de éstas (s6lido-gas, s6lido-liquido, liquido-liquido, liquido-gas), es rapida, se puede automatizar ¥¥¢s ficil de aplicar, determinando la distribucién de tamatio ‘con base en el andlisis de un gran nimero de las particulas ccontenidas en la muestra. Ademés, existe en ef mereado una variedad de instrumentos. Sin embargo, el tamaiio y tratamiento de la muestra, el uso adecuado del instrumento, a ‘como la interpretacion’ de los resultados requieren de ‘conocimiento y experiencia por parte del analista. Por otra parte, la difracci6n liser tiene ciertas limitaciones, una. de las cuales, es que asume que todas las particulas tienen forma esférica, lo cual muy pocas veces es cierto. Ademés, la ‘genica no puede distinguir entre la diftaccion de luz generada Por una particula individual y Ia obtenida por aglomerados 0 agregados, Como la mayoria de las muestras de particulas conticnen aglomerados 0 agregados y el objetivo del ensayo generalmente es determinar el tamaio promedio de las particulas individuales, los agregados deben ser dispersados ‘completamente antes de la medicién; debiendo ser introducidos a la celda a una concentracién adecuada Consideraciones Para la amano de particule por difractometria liser, en este MGA se deseriben dos. métodos: ‘determinacion de! Blo hin 57 col. cuauntemoe a 6500, del. Cuauhtemoc ciudad de Winco, Mic, qa Feum uuno para muestras en seco y otro para muestras liquidas en dispersi6n. Para muestras sblidas, se inyecta aire como dispersante, Previo 4 esta opetacién, es importante evaluar sila estructura de las particulas es lo suficientemente dura para resistir la {ragmentacién que puede ser provocada por la presién del aire Para sistemas liquidos en dispersién _(emulsiones, mircoemulsiones, nanoemulsiones, suspensiones, eristales liquids) se pueden introdueir directamente en la celda o diluir previamente para su medicién, utilizamdo un liquide dispersante en el cual la muestra sea insoluble APARATO. En la figura 1 se muestra el diagrama de un aparato de dispersion laser, 1. Detector 5. Luz disperea no colectada en lentes 2-Rayo dispersado 6 Particulasalineadas 3. Rayo directo ‘72 Fuente de lz ser 42 Lente de Fourier 9.2 Disposicién de los lentes 10 -Detector multielemental Distancia focal de lentes 8. Unidad de procesamiento e rayos Figura 0891.1 Diagyamade un aparato de dispersién laser Para el uso del difractOmetro de laser se deb@)considerar que la intensidad de la luz dispersada hacia adelante, disminuye: cconlorme Io hace el tamafio de-particula. Los instrumentos tienen un limite en sus detectores para Ta medicién de tamatio de particulas pequefias. Dependienda de la longitud de onda dela luz de la fuente, estelimitede deteetin puede variar Para la medicion confiable de particulas pequefias, se puede hacer uso de otras téenicas que combinadas cop la técnica de diffaccién liser permitan ampliar el intervalo de mediein de estos instrumentos. Ubicar clidifactémetro laser en un/lugar donde no se vea afectado por ruido eléetricoy vibraciones mecinicas, fuctuagiones de temperatura, humedad © rayos directos del sol. PROCEDIMIENTO, PARA LA EVALUACION DE LA DISPERSION En la determinacién de tamafo de particula el procedimiento de dispersién debe ajustarse en funcién del estado fisico del material y del proceso que se esti evaluando (materia prima, producto semiterminado y terminado), asf como del estado en el que se encuentran las particules (particula primaria 0 conglomerados: fléculos, micelas compuestas y_diversos, estados coloidales) 452555207 8187 15255 5207 6887 ww farmacopea.org.me ‘CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM 2017.3 IMétodos generals de onlss Definir primero si el método va a utilizar una corriente de aire © un liguido en el que se disperse el material Para defini las condiciones de operacién de la prueba, es necesario comprobar que no ocurra la fragmentacién de las particulas primarias y que se hayan climinado los aglomerados, en la muestra, Las particulas secas deben examinarse rmicrosedpicamente antes y después de la dilucién con el Liquido dispersante; esto con el propésite de verificar si cl tamafl de particula ha cambiado al destruir los aglomerados, pero sin que se fracturen las particulas primarias, FI efecto del proceso de dispersién se puede comprobar, por lo general, ccambiando la energia dispersante y revisanda el eambio de la distribucién de tamatio, La distribucién de tamaio medida, no cambia significativamente si la muestra esté bien dispersada y si las particulas no son frigiles ni solubles. La microscopia, también puede usarse para investigar la pulverizacién y la adecuada dispersidn de las particulas primarias, DISPERSION DE POLVOS EN UN LiQuIDO. Los liguides para la dispersion de polvos deben tener las siguientes caracteristicas: ser transparentes a la longitud de onda del liser y estar exentos de burbujas de aire u otras particulas; ser compatibles con los materiales utilizados en el instrumento (juntas, tuberias, ete.); no disolver ni alterar el tamafo de las particulas; favorecer la dispersién sencilla y estable del material particulado; tener la viscosidad adecuada fio Rhins7 col, Cuauhtemoe 2 08500, del Cuauhtemoc ae ciudad de Mdsco, Mec. para posibilitar la reeitculacién, agitacién y filtracién; tener un indice de refraceién que sea diferente al del material (para el cfleulo Mie); no ser peligrosos para la salud y eumplir con los, requisitos de seguridad, Los agentes tensoactivos son usados con frecuencia para Ihumedccer las particulas y estabilizar Ia dispersién. Para feidos débiles y bases débiles, es necesario utilizar un medio regulador de pi Para muestras muy pequeias, es posible preparar muestras fiaccionadas de una muestra en forma de pasta, siempre y cuando el material no sea fragil ni soluble. Asi, la consistencia de la pasta evitara etrores como la segregacién. Las pastas se preparan agregando el dispersante gota a gota a la muestra y homogeneizando con una espatula, Si la mezela aim tiene sgrumos, se deben seguir agregando gotas del dispersante y se continiia mezclando después de cada adicion, Se considera una buena consistencia para la pasta cuando es similar a le de le © la pasta de dientes. Si por error, la pasta queda do Tiquida, no se puede usar y debe iniciarse una nueva preparacién. ‘También es posible tomar muestras fraccionadas de un stock de dispersion bien mezelada, Tales dispersiones se formardn mediante la adieién de un liquide a la muestra mientras se homogeneiza con una varilla de vidrio, una espétula 0 uf mezelador vortex. Se debe asegurar la transferencia de una ‘muestra representativa y que las particulas mas grandes. no sedimenten. DISPERSION EN FASE GASEOSA. Para aerosoles y dispersiones de polvd)seco, pllede ser utilizado un gas comprimido que esté libre de\aceite, agua y particulas; para eliminar tales impurezas del gas eomprimtido, puede utilizarse un secador con umfiltro, Cualquier nidad de vacio debe estar ubicado lejos de la zona de'medicién, para que la salida de aire caliente no alecte Ja medicion. DETERMINACION, CONCENTRACION DEL INTERYALO DE ‘Una muestra ideal para realizar el anzlisis por dispersién de luz laser, debe estar lo suficientemente concentrada para dar una sefial de patron de dispersion estable pero lo suficigntemente diluida para evitar la dispersién miiltiple La dispersin maltiple ocurre cuando la luz interactia con mas de una particula antes de ser detectada y da lugar a una subestimacién del tamaio de particula. Las particulas més, grandes dispersan la luz con una intensidad relativamente alta ¥y-con dngulos estrechos, de modo que la medicién esti menos influenciada por la dispersion multiple. Cuando existen, as muy grandes o la distribucién de tamaio de jculas es especialmente amplia, la concentracién puede establecerse tomando como base los requisitos de muestreo. Con el fin de producir una relacién de sefial-ruido aceptable en cldetector, la concentracién de particulas en la dispersion debe ser superior a un nivel minimo. Del mismo modo, debe estar por debajo de un nivel méximo a fin de evitar la dispersién 452555207 9187 15255 5207 6887 wor: farmacopea.rg coveuas@armacopes 16.7% ‘CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM 2017-3 Métodes geeraes de oats FeumM FRAMACOPER mile. El intervalo de concentracién esta influida por la ‘anchura del haz del léser, le longitud de Ia trayectoria de Ia zona de medida, las propiedades Spticas de las particulas, y la, sensibilidad de los elementos detectores (por ejemplo, 35% por encima de 20 jm y 15% por debajo de 20 um), Por lo anterior, las medicioncs deben Ievarse @ cabo diferentes concentraciones de particulas para determinar el intervalo de concentracién apropiado para cualquier muestra, tipica de material. (nota: en diferentes instrumentos, las cconcentraciones de particulas suelen estar representados por diferente escala y con nombre diferente, pot gemplo, nimeros de oscurecimientos, concentracién —éptieay)nimero proporcional de la masa tol). DETERMINACION DEL TIEMPO DE MEDICION E] momento de la'medicisn, el tiempo de leerura del detector y la frecuencia de adquisicion se det ‘experimentalmente de acuerdo eon, la precisién Generalmente, el tiempo para la medieién permite al d un gran mimero de exploraciones o barridos a intervalos de tiempo cortos Ajuste del instrumento y miedicién del blanco Los factoresa considerar en el desarrollo de un método robusto, incluyen la selecci6n de un agente dispersante apropiado, condiciones para una dispersién estable y la concentracién de lamuestra. El objetivo es conseguir una dispersién estable, reptesentativa y con una concentracién adecuada para la medicién, Debe asegurarse de que el instrumento funciona correctamente migiendo la distribucién del tamatio de particula de un ‘ostindar de calibracién y revisar contra su tamaio de particula ‘conocido, Es importante usar el valor correeto de indice de refraccién y absortividad de las particulas y Ia fase continua en el andlisis matemitico. 1, Bncender el instrumento de diffaccién de laser y permitir ue se caliente por al menos 30 minutos antes de realizar las mediciones. Esto proporciona al liser el tiempo suficiente para aleazar determinaciones consistentes y confiables, 2. _Ajustar el instrumento a “Cero” midiendo el patrén con el medio dispersante exento de particulas, La_mayoria de los instrumentos comerciales muestran variaciones de intensidad de luz con el angulo de dispersién, Esto deberia ser minimo a lo largo de! intervalo de éngulos de