Está en la página 1de 8

Síntesis y degradación de ácidos nucleicos.

> Funciones.
Los nucleótidos tienen una amplia variedad de funciones en todas las células:
- Precursores de DNA & RNA
- Intermediarios biosintéticos
- Componenetes de los cofactores NAD, FAD, CoA y SAM
- Transportadores de energía (ATP)
- Segundo mensajero (cAMP, cGMP)
> Estructura.

> Panorámica del metabolismo de nucleótidos.


Hay dos rutas metabólicas que conducen a la formación de los nucleótidos:
 Rutas de novo a partir de precursores metabólicos simples activados. Empieza a partir de sus
precursores metabólicos: aa, ribosa 5P, CO2 y NH3
 Salvaje pathways o rutas de recuperación en las que se recuperan las bases para sintetizar los
nucleótidos.
Algunas enzimas de este metabolismo son las dianas de los tratamientos de quimioterapia (cáncer).
Tanto las vías de síntesis de novo como de recuperación de purina y de pirimidina conducen a la
producción de nucleósido-5'-P a través de la utilización de un azúcar intermediario activado y de
una clase de enzimas llamadas fosforibosiltransferasas. El azúcar activado que se utiliza es el 5-
fosforibosil-1-pirofosfato, PRPP. El PRPP es generado por la acción de la PRPP sintetasa y requiere
de energía en forma de ATP.
Ribosa5P + ATP  PRPP + AMP
> Síntesis de novo de pirimidinas.
La síntesis de las Pirimidinas es menos compleja que la de las purinas puesto que la estructura es
más simple. El anillo se forma a partir de glutamina, CO2 o HCO3- y del aspartato. La primera reacción
es la formación del carbamoilP mediante la carbamoilfosfato sintetasa II en el citosol. La glutamina
es la que cede el N.
Gln + HCO3- + 2ATP  CarbamoilP + Glu + 2ADP + Pi

El carbamoilP reacciona con el aspartato mediante la enzima aspartato transcarbamoilasa o


ATCasa formando N-carbamoil-aspartato que se convierte, por deshidratación, en dihidroorotato (DHO)
por la dihidrooratasa que a su vez se tranforma en orotato por la DHO DH.
El azúcar del nucleótido proviene de la ribosa5P procedente de la RPF y reacciona con el ATP
formando 5fosforribosilpirofosfato o PRPP mediante la PRPP sintetasa. El PRPP reacciona con el
orotato y da lugar al OMP o orotidilato que se descarboxila y da lugar al UMP gracias a la OMP
descarboxilasa.
Para formar UTP se utilizan la nucleósido mono y difosfato kinasa (ver Interconversión de nucleótidos).
Son reacciones próximas al equilibrio:

A partir del UTP se forma el CTP por la citidilato sintetasa:


Glutamina + ATP + H2O + UTP  Glutamato + ADP + Pi + CTP Enzima: CTPsintetasa
Regulación feedback de la síntesis de nucleótidos de pirimidina:
Hay dos enzimas clave:
La ACTasa es inhibida por el CTP y activada por el ATP-purina. Esto es así porque la célula necesita
balancear los dos tipos de nucleótidos, es decir, PRPP “le dice” a la enzima que active la ruta de
formación de nucleótidos. En ausencia de CTP funciona a pleno rendimiento.
En animales el principal punto de control es la carbamoilP sintetasa II (CPS II) que se activa por ATP
y PRPP y se inhibe por UDP u UTP.

> Síntesis de novo de purinas.


Los precursores metabólicos son aspartato (N), CO2 (C), glicina o Gly (C&N), tetrahidrofolato (C)
glutamina o Gln (N). La primera reacción es la síntesis de PRPP a partir del cual se forma PARA. El
IMP es el precursor de los nucleótidos de purina (AMP y GMP).

La síntesis de AMP comienza con el IMP que se convierte en adenilosuccinato a partir de aspartato y
GTP. Éste forma fumarato y AMP gracias a la adenilosuccinato liasa.
La síntesis de GMP se forma mediante la oxidación del IMP a xantilato o XMP seguida de la
incorporación de un grupo amino. El NAD+ es el aceptor de hidrógeno durante la oxidación del IMP.
Esta ruta se regula en 4 puntos:
- PRPP sintetasa. Regulación por feedback en la que son inhibidores el AMP y el GMP.
- Glutamina PRPP aminotransferasa
- Adenilosuccinato sintetasa, inhibida por GMP
- IMP deshidrogenasa, inhibida por GMP

> Interconversión de nucleótidos mono, di y triP.

> Síntesis de desoxirribonucleótidos.


La enzima que reduce un ribonucleótido a un desoxirribonucleótido es la ribonucleótido reductasa o
RNP. Los sustratos son las ribosas diP: ADP, CDP, GDP & UDP.

La reacción que cataliza es la conversión de OH en un H. La enzima tiene dos grupos SH en el centro


activo que son los que reducen a la ribosa. Cuando se oxidan forman un puente disulfuro y para que
la enzima siga funcionando debe volver a reducirse mediante el NADPH de forma indirecta.
La tiorredoxina y la glutarredoxina son los agentes reductores primarios de RNP; el reductor final es
el NADPH.
La enzima RNP tiene dos dímeros (R1 y R2), un regulador y un catalítico. En el catalítico tiene los
grupos SH. Además tiene una tirosina con 1e- desemparejado, por lo que es un radical muy reactivo.
El radical se genera por un grupo Fe-O-Fe.
Gracias a la tiorredoxina o a la glutarredoxina se transfieren e- desde el NADPH hacia grupos sulfhidrilo
de los centros activos de esta enzima. Un radical libre tirosilo generado por un centro de la reductasa
que contiene hierro inicia una reacción radical sobre el azúcar que da lugar a la sustitución del OH del
C2’ por un H.
Estos compuestos junto con el fluorouracilo (inhibidor de la timidilato sintasa) se utilizan como
fármacos anticancerígenos.
En la parte reguladora hay dos zonas diferentes: una donde se unen el ATP y dATP (reguladores
alostéricos; activador e inhibidor respectivamente) y otra que determina la especificidad de la enzima.
Son dos lugares de regulación.
Cuando se une ATP o dATP al centro de especificidad se reduce CDP y UDP, respectivamente.
Cuando se une dTTP o dGTP se estimula la reduccióndel GDP y del ADP, respectivamente.
El dATP inhibe a la ribonucleótido reductasa por retroinhibición. Además si hay mucho ATP por la
adenilato kinasa hay mucho sustrato para fabricar, por ello sólo inhibe el dATP.
Unos nucleótidos activan la formación de otros porque así la célula se asegura de que haya un balance
equitativo de los 4 nucleótidos.
Los efectores alostéricos no sólo regulan la actividad del enzima (ATP activador y dATP inhibidor) sino
también su especificidad por el sustrato.
Centros reguladores de cada subunidad:
-Actividad de la enzima
-Especificidad del sustrato
Origen del dTMP (timidilato). El TMP se forma por metilación de dUMP. Hay dos caminos para
fabricarlo:

En esta reacción el dador tanto del grupo metileno como del ión hidruro es el metilentetrahidrofolato
que se convierte en dihidrofolato. El tetrahidrofolato se regenera mediante la reducción del
dihidrofolato por el NADPH. La dihidrofolato reductasa se inhibe por análogos del folato.
La hidrólisis del dUTP parece un gasto innecesario, ¿por qué las células no van de dUTP a dTTP
directamente? La célula no convierte el dUTP en dTTP directamente para evitar que haya elevados
niveles de dUTP y así evitar que se incorpore el uracilo al DNA ya que la DNApolimerasa no distingue
entre dTTP y dUTP.
El dihidrofolato se reduce con NADPH por la dihidrofolato reductasa (DHFR). TS y DHFR son muy
importantes porque son dianas en quimioterapia.
Inhibición suicida. Cuando una molécula reacciona con la enzima forma un complejo covalente que
inactiva la enzima permanentemente.

> Rutas de recuperación de purinas.


Recuperan las bases para resintetizar los nucleótidos. Están implicadas las enzimas HGPRT
(hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa) y la APRT (adenina fosforribosiltransferasa).

 Adenina + PRPP  AMP + PPi Enzima: APRT


 Hipoxantina + PRPP  IMP + PPi Enzima: HGPRT
 Guanina + PRPP  GMP + PPi Enzima: HGPRT
HGPRT recupera hipoxantina y guanina, formando IMP y GMP, respectivamente. La APRT recupera
adenina para forma ATP.
La deficiencia de HGPRT causa el síndrome de Lesh-Nyham.

> Catabolismo de purinas.


Las purinas más importantes son: AMP, IMP, XMP y GMP. En el catabolismo el AMP se puede coger
dos caminos: convertirse en IMP por la AMP desaminasa o convertirse en adenosina y ésta en inosina
por la adenosina desaminasa. Los grupos amino son eliminados por el ciclo de la urea.
- GMP  Guanosina  Guanina  Xantina
- Inosina  Hipoxantina  Xantina
La xantina se convierte en ácido úrico por la xantina oxidasa.
- La ribosa1P se convierte en ribosa5P por la fosfomutasa. La ribosa 5P se convierte en PRPP que
se utiliza en el metabolismo de aa y NT.
Reptiles, primates, aves & insectos: excretan ácido úrico
Otros mamíferos: convierten el ácido úrico en alantoina.
Teleósteos: convierten la alantoina en ácido alantoico
Peces carilaginosos & anfibios: convierte el ácido alantoico en urea
Invertebrados marinos: convierte la urea en amoníaco
Ciclo de nucleótidos de purina (CNP).

Las actividades de los 3 enzimas implicados en el CNP son más elevadas que en otros tejidos.
La deficiencia en ADA (adenosina desaminasa) provoca el síndrome de la inmunodeficiencia
combinada grave (SCID) que afecta a las células T. Fue la primera enfermedad tratada con la terapia
génica. Produce un incremento de los anillos de dATP que inhibe a la RR. Esto inhibe la síntesis de
DNA. Aun no se sabe por qué esta deficiencia afecta a las células T.
Ácido úrico & gota. La gota es una enfermedad caracterizada por elevados niveles de ácido úrico en
los fluidos corporales, es decir, altos niveles de urato en sangre. Las articulaciones acumulan cristales
de urato sódico que provocan inflamación. El tratamiento para bajar los niveles de ácido úrico es incidir
sobre la xantina oxidasa mediante un inhibidor suicida (alopurinol).

> Catabolismo de pirimidinas.


Se forma ribosa1P que puede seguir el camino del PRPP o entrar en las rutas catabólicas.
La base nitrogenada se convierte en intermediario del metabolismo como metilmalonil-CoA (de la
degradación de valina para dar succinil-CoA).