PRAKTIČNI PRIMERI

PRAKTIČ
KLINIČ
KLINI ČKIH ISPITIVANJA
LEKOVA

Doc dr
dr Milan Petakov
Medicinski fakultet, Beograd
Nastavna baza:
Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma,
Klinički centar Srbije, Beograd
PROTOKOL KLINIČKOG ISPITIVANJA (Clinical
trial protocol)-
protocol)-dokument koji opisuje ciljeve,
dizajn, metodologiju, statistička razmatranja i
organizaciju kliničkog ispitivanja.
PROTOKOL sadrži PLAN STUDIJE koji treba da
obezbedi očuvanje zdravlja.
PROTOKOL pored drugih stvari opisuje i:
tip osoba koje mogu da učestvuju u kliničkom
ispitivanju
obaveze i odgovornosti istraživača
raspored testova
procedure
lekove i njihove doze
dužinu studije
UČESNICI U kliničkom ispitivanju su pod
redovnim monitoringom od strane istraživačkog
osoblja (obično lekari i med. Sestre) u cilju
praćenja njihovog zdravlja i određivanja
sigurnosti I efikasnosti lečenja koje oni primaju.

Postojanje PROTOKOLA KLINIČKOG

ISPITIVANJA omogućava istraživačima koji
istovremeno rade na različitim lokacijama
(MULTICENTRIČNO ISPITIVANJE) DA
SPROVODE STUDIJU NA IDENTIČAN NAČIN,
tako da se njihovi rezultati mogu kombinovati
kao da rade zajedno.
KLINIČKA ISTRAŽIVANJA sponzorišu
FARMACEUTSKE, BIOTEHNOLOŠKE KOMPANIJE
ILI KOMPANIJE KOJE PROIZVODE MEDICINSKA
POMAGALA. Protokol kliničkog istraživanja ima
format i sadržaj u skladu sa SMERNICAMA DOBRE
KLINIČKE PRAKSE (GCP) koje je izdala
Internacionalna konferencija o standardizaciji
tehničkih zahteva za registrovanje farmaceutika za
primenu kod ljudi (ICH).

Regulatorni autoriteti u SAD (FDA), Evropi (EMEA-

European medicines agency), Japanu kao I Australiji
I Kanadi su usvojile ove smernice.
-CONTROLLED STUDY (kontrolisana studija)-
RANDOMIZOVANA
POZITIVNA KONTROLA, NEGATIVNA
KONTROLA
-OBSERVACIONA STUDIJA (izvode se zaključci o
uticaju lečenja na osobe-pacijente gde svrstavanje
pacijenata u lečenu vs kontrolnu grupu nije pod
kontrolom istraživača.
-STUDIJA POPREČNOG PRESEKA-Cross
sectional study (sprovode se u jednoj vremenskoj
tačci I omogućava brzi pogled na učestalost stanja
u populaciji u jednoj vremenskoj tačci) vs.
longitudinal study (uključuju seriju merenja jednog
činioca tokom određenog vremenskog perioda)
-Cohort study-studija grupe (prospektivna vs.
retrospektivna) Cohort-grupa ljudi koji imaju
zajedničku osobinu ili iskustvo u određenom
vremenu.
-Case-control study (identifikuje faktore
koji mogu dovesti do medicinskog stanja i to
poredeći osobe koje imaju to stanje
(slučajevi- 'cases') sa pacijentima koji nemaju
stanje ali su inače veoma slični (kontrole-
'controls').
-Case series, case study/case report
(longitudinalno ispitivanje jednog slučaja ili
događaja- case).
GCP- Good Clinical Practice međunarodni
GCP-
standard kvaliteta koji je donet od strane
International Conference on Harmonisation
(ICH), internacionalno telo koje definiše
standarde koji se mogu tranformisati u pravila-
pravila-
regulativu, propise kako se moraju izvoditi
KLINIČKA ISTRAŽIVANJA koja uključuju ljude
kao subjekte.
GCP guidelines obuhvataju zaštitu ljudskih
prava kod ljudi uključenih u klinička
istraživanja. Takodje obezbežuje I
SIGURNOSDT I EFIKASNOST novo- novo-razvijenih
lekova.
Good Clinical Practice (GCP) SMERNICE-
SMERNICE-Guidelines
uključuju standarde kako se klinička istraživanja
moraju sprovoditi, i definiše
uloge i odgovornost

-SPONZORA KLINIČKIH ISTRAŽIVANJA, samih

-KLINIČKIH ISTRAŽIVAČA I
-MONITORA.
DEFINICIJA GCP (po Evropskoj uniji)
“Good clinical practice is a set of
internationally recognised ethical and scientific
quality requirements which must be observed
for designing, conducting, recording and
reporting clinical trials that involve the
participation of human subjects.”

Pridržavanje dobre kliničke prakse obezbeđuje

zaštitu , sigurnost i zdravlje ljudi kao subjekata
istraživanja, kao i da su dobijeni rezultati
sprovedenog istraživanja POUZDANI
(KREDIBILNI) I PRECIZNI.
 PREDUSLOVI ZA KLINIČKA ISPITIVANJA LEKOVA:
-Sponzor stupa u kontakt sa istraživačem preko CRO
agencije /Contract research organization)
-Istraživač traži odobrenje od matične
bolnice/zdravstvene ustanove za sprovodjenje studije
-Istraživač traži odobrenje od ETIČKOG KOMITETA
matične bolnice
-Odobrenje od Agencije za lekove Srbije (ALIMS-
Agencija za lekove i medicinska sredstva)
-moraju se ispuniti zahtevi ALIMS (uključujući i
životno osiguranje pacijenata uključenih u studiju
Pr
Primer
imer kliničkog protokola
ispitivanja leka
 Naslov protokola
Multicentrična, randomizovana, duplo-slepa
placebom-kontrolisana studija o ispitivanju
kardiovaskularnog ishoda tokom lečenja sa
“Studijskim lekom” pored standardnog lečenja
kod pacijenata sa tipom 2 šećerne bolesti i
akutnim koronarnim sindromom
 EXAME Acronym

EXamination of cArdiovascular
outcoMes: study drug vs. standard of
carE in patients with type 2 diabetes
mellitus and acute coronary syndrome
 Primarni ciljevi studije
• Pokazati da ne postoji prekomerni rizik
glavnih neželjenih KV događaja tokom
lečenja sa studijskim lekom u poređenju sa
placebom kada se daje u kombinaciji sa
standardnim lečenjem osoba sa tipom 2
Diabetes Mellitus (T2DM) i Akutnim
Koronarnim Sindromom (ACS)
GLAVNI NEŽELJENI KARDIOVASKULARNI
DOGAĐAJI:

-Kardiovaskularna (CV) smrt

-Nefatalni miokardni infarkt (MI)
-Nefatalni moždani udar
 Primarni
Primarni cilj
• Primarni cilj (endpoint) je vreme od
randomizacije do prvog javljanja događaja
iz sastava MACE:
– CV smrt
– Nefatalni MI
– Nefatalni moždani udar
Se
Sekundarni
kundarni ciljevi
 Dizajn studije

• Randomizovana
• Dvostruko slepa (double-blind)
• Placebom-kontrolisana
• 2-kraka study
– Studijski lek sa standardnim lečenjem DM
– Placebo sa standardnim lečenjem DM
• Oko 1200 sajtova globalno po svetu
 Elementi bezbednosti
• AEs (adverse events-neželjeni događaji)
• SAEs (ozbiljni neželjeni događaji)
• Elektrocardiogram (EKG)
• Vitalni znaci
• Kliničko laboratorijsko ispitivanje
• Bubrežna funkcija
– Promena u serumskom kreatininu i klirensu
kreatinina (GFR) u odnosu na bazni kreatinin
– Incidencija bubrežne dijalize i transplantacije
bubrega
 Dizajn studije
• Uključiće se oko 5400 subjekata (2700 po
kraku studije)

• Maksimalna dužina praćenja 4.75 godina

 Studijski
Stud ijski raspored
Poslednja
Prva osoba osoba
uključena u uključena Završetak
u studiju praćenja
studijuI
poslednje
16 Oct 2006 Sep 2008 osobe
Jul2011
Uključivanje 24 Months
Lečenje
Praćenje 57 Months
Finalni zahtevi 1 Month
DB Lock

Totalno trajanje studije ~58 meseci

 Terapijske grupe i šema
studijskog
Placebo dizajna
QD (N = 2700) + Standardno lečenje T2DM
Ispitivani lek (a) QD (N = 2700) + Standardno lečenje T2DM

Terapijski period (4.75 godine)

Dan – 14 Mesec 1 Mesec 12 Kraj studije 2-nedeljno

do-1 Poseta svaka Poseta svaka praćenje
Skrining poseta 3 Mesecab 4 Meseca

Dan 1 Randomizacijaa

a) Pri randomizaciji osobe će dobiti 25 mg, 12.5 mg, ili 6.25 mg QD

i zavisnosti od bubrežne funkcije. Potom će se doza prilagođavati ‘prema
bubrežnoj funkciji.
b) Posete-vizite će biti 1, 3, 6, 9 i 12 meseca
 In
Inkluzioni
kluzioni kriterijumi
/kriterijumi uključivanja/
• Osobe muškog i ženskog pola >18 godina
– Dijagnoza T2DM
– Da pre skrininga primaju monoterapiju ili
kombinovanu anti-dijabetsku terapiju sa izuzetkom
leka sa sličnim dejstvom kao studijski lek

• Osobe moraju da zadovolje sledeće vrednosti HbA1c :

– 6.5–11%, pri uključivanju i skriningu ako je osoba
na oralnoj anti-dijabetskoj terapiji
– 7–9%, pri uključivanju i skriningu ako je osoba na
anti-dijabetskoj terapiji koja uključuje insulin
 In
Inkluzioni
kluzioni kriterijumi
/kriterijumi uključivanja/-nastavak
• Oosoba mora imati istoriju of ACS u periodu 15 - 90 dana
pre randomizacije
• Dodatak E daje posebne uslove za definiciju AIM i
nestabilne angine pektoris koji zahtevaju bolničko lečenje
• Istraživač mora obezbediti pisanu dokumentaciju koja
potvrđuje ACS prema Dodatku E
– Pr. EKG , laboratorijske rezultate lokalne laboratorije,
kopije otpusne liste
 In
Inkluzioni
kluzioni kriterijumi
/kriterijumi uključivanja/
Dodatak E
• Myocardial Infarction:
 In
Inkluzioni
kluzioni kriterijumi
•
/kriterijumi uključivanja/
Oosobe ženskog pola u reproduktivnom operiodu koje su
seksualno aktivne i koje pristaju da rutinski koriste
kontracepciju od skrininga do kraja studije
– Žene koje NISU u reproduktivnom periodu se definišu:
• Hirurški sterilisane (hysterectomia, bilateralna
oopherectomija, ligatura tuba)
• Postmenopauzne žene (definiše se sa starošću od
najmanje 45 godina i 1 periodom od najmanje 1 godine
od izostanka menstruacije)
• Osoba učesnik studije ili zakonski predstavnik je sposoban i
spreman da potpiše INFORMISANI PRISTANAK
(INFORMED CONSENT)
 Kriterijumi neuključivanja-
neuključivanja-
isključivanja u studiju
(Exclusion Criteria)
Criteria)

• Osoba ima znake ili dijagnozu tipa 1 šećerne bolesti

ili latentni autoimuni dijabetes kod odraslih
• Osoba trenutno uzima lek sa sličnim ili istovetnim
dejstvom kao studijski lek
• Osoba je primala sličan lek više od ukupno 14 dana
ili unutar 3 meseca od skrininga
 Kriterijumi neuključivanja
neuključivanja--isključivanja u
• studiju
Akutni (Exclusion
(Exclusion
koronarni Criteria
Criteria)
događaj ) u periodu kraćem od
koji se desio
15 dana od randomizacije
• Osoba je hospitalizovana u vreme posete za randomizaciju.
Osobe koje su prebačene iz bolnice u kardiološki
rehabilitacioni centar ili starački dom se mogu uključiti.
• Osoba je primala dijalizu unutar 14 dana od randomizacije
• Osoba ima anamnezu-istoriju
– HIV infekcije
– Alkoholizma ili narkomanije unutar 6 meseci od skrining-
posete
– Osoba je primala bilo koji drugi unutar 30 dana od
skrininga ili bilo koji drugi lek koji se ispituje unutar 3
meseca od skrining posete
 Kriterijumi neuključivanja
neuključivanja--isključivanja u
studiju (Exclusion
(Exclusion Criteria)
Criteria)
• Ispitanik ima hemodinamski nestabilan KV poremećaj na
skrining uključujući:
– Srčanu insuficijenciju ( NYHA klasa 4)
– Refraktarnu anginu
– Nekontrolisanu aritmiju
– Kritičnu valvularnu bolest
– Tešku hipertenziju
• Teško oboljenje ili invalidnost koje mogu onemogućiti
osobu da učestvuje u studiji
• Osoba koja je zaposlena na studijskom mestu, ili je
neposredni član porodice osobe koja ulestvuje u studiji
• Osioba koja je trudna, ima nameru da ostane trudna ili
doji
-Informisani pristanak-
pristanak-obrazac za
pacijenta sa informacijama o studiji,
studijskom leku, mogućim neželjenim
efektima leka.
PACIJENT MORA DA GA POTPIŠE PRE
BILO KAKVE PROCEDURE U OKVIRU
STUDIJE.
Dati pacijentu dovoljno vremena da ga pročita
i da se konsultuje sa svojim lekarom,
članovima porodice..
-Stud
Studijske
ijske procedure
(kada se obavljaju, u kojim intervalina i sa
kojim vremenskim odstupanjima
 Hvala
Pitanja?