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ARTRITIS

REUMATOIDE
Dr. Hiram Oziel Martín De Mera
MR1 Medicina Familiar
Servicio de Reumatología – C.H.M.Dr.A.A.M.C.S.S.
DEFINICIÓN

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DEFINICIÓN
“Es una enfermedad inflamatoria, autoinmune y
crónica de etiología desconocida que afecta
principalmente grandes y pequeñas
articulaciones en forma
simétrica, produciendo engrosamiento
sinovial, destrucción de cartílago articular y la
aparición de erosiones óseas que llevan a
deformidad articular permanente”

Guías Terapéuticas de la Artritis Reumatoide. Sociedad Panameña de Reumatología, 2006

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EPIDEMIOLOGÍA

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EPIDEMIOLOGÍA
• Prevalencia Mundial: 0.8% (0.3-2.1%)
• : = 3:1
• Prevalencia aumenta con la edad y las diferencias
entre sexo disminuyen a edades avanzadas
• 4to y 5to decenio de vida = 80% pctes 35 – 50
años de edad
• Predisposición genética: 4 veces más en pctes con
AR con familiar de 1 consanguinidad con AR
16 ed. HARRISON Principios de Medicina Interna. Kasper et. Al. Cap .301, pág 2166

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GENÉTICA
• Principal Factor de riesgo genético:
– HLA-DR4 >>> HLA-DR1 Gemelos Monocigotos:
30-35%
– Varía por grupo poblacional Gemelos Dicigotos:
• DR10: Español e Italiano 5%

• DR9: Chileno
• DR3: Árabe
– DR4: Más agresivo
• Estos factores de riesgo no explican en su
totalidad la incidencia de la AR
16 ed. HARRISON Principios de Medicina Interna. Kasper et. Al. Cap .301, pág 2166

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ETIOLOGÍA/DESENCADENANTES

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ETIOLOGÍA
• Desconocida

DESENCADENANTES
• Cigarrillo
• HLA-DR4
• Probable y en estudio:
– Infecciones bacterianas o virales
• Bacterias: Porphyromonas gingivalis
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FISIOPATOLOGÍA

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FISIOPATOLOGÍA
• Sinovia: PANNUS
– Hipertrofia de la capa íntima; Angiogénesis en
Capa subintimal con células proinflamatorias
• Cartílago:
– Destrucción mediada por Citokinas
• Hueso:
– Activación del Osteoclasto y por Citokinas
• Cavidad Sinovial:
– Efusión exudativa con proteínas proinflamatorias
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FISIOPATOLOGÍA
• Activación de la Célula T
• Activación de la Célula B y Autoanticuerpos
• Activación de células efectoras:
– Macrófagos
– Neutrófilos
– Condrocitos

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FISIOPATOLOGÍA
• Citokinas;
– TNF, IL-1 y IL-6:
• Actividad autocrina, paracrina y endocrina
– Inducen síntesis de citokinas
– Sobreestimulación de moléculas de adhesión
– Activación de osteoclastos
– Inducción de ROS, ON, Metaloproteinasas de la matriz
– Inducción de reactantes de fase aguda
– Características Sistémicas: Fiebre, Malestar General, Caquexia
– Activación de células B

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FISIOPATOLOGÍA
• Citokinas;
– IL-8: Reclutamiento celular (Macrófagos)
– GM-CSF: Desarrollo del macrófago
– IL-15: Proliferación de la Célula T
– IL-17: inducción del osteoblasto expresando RANK
para la activación del osteoclasto

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FISIOPATOLOGÍA
• Mediadores solubles
– Prostaglandinas: Sensibilización del dolor
– Leucotrienos: Aumento de la permeabilidad
vascular y quimiotaxis
– Metaloproteinasas de la matriz: Degradación de la
matriz colágena del cartílago
– Kininas ayudan a la liberación de PG´s de
fibroblastos y es potente algésico
– Sustancia P es potente vasoactivo
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FISIOPATOLOGÍA

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HISTORIA CLÍNICA

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HISTORIA CLÍNICA
• Inicio insidioso con desarrollo lento
• Poliarticular
• Simétrica
• Signos inflamatorios:
– Dolor y Edema

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HISTORIA CLÍNICA
Articulaciones afectadas:
• Interfalángicas Proximales (IFP)
• Metacarpofalángicas (MCF)
• Metatarsofalángicas (MTF)
• Muñecas
• Tobillos
• Hombros
• Codos
• Rodillas
• Columna Cervical
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HISTORIA CLÍNICA
• Síntomas sistémicos no específicos:
– Fatiga
– Malestar General
– Depresión
• Febrículas
• Rigidez Matutina

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EXAMEN FÍSICO

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EXAMEN FÍSICO
• Inflamación simétrica de articulaciones
persistente.
– Inicialmente se puede afectar un par de
articulaciones y la simetría puede no ser captada
• Palpación fundamental de las articulaciones:
– Sinovitis vs. Cambio óseo de artrosis

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EXAMEN FÍSICO
• Palpación:
– Sinovitis: articulación esponjosa
– Osteoartritis: crecimiento articular duro y firme
• Inflamación en
muñecas, codos, rodillas, tobillos y MTF
• Dolor en movimiento pasivo
• Calor en la palpación
• Limitación del rango motor de la articulación
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MANIFESTACIONES
EXTRAARTICULARES

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HALLAZGOS EXTRARTICULARES
• Ocurren mayormente en pacientes
seropositivos con enfermedad articular más
severa.
• Pueden desarrollarse en la enfermedad
incluso con poca actividad articular.

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Nódulo Reumatoideo

Enfermedad Cardiopulmonar

Enfermedad Ocular

Síndrome de Sjögren

Vasculitis Reumatoide

Enfermedad Neurológica

Síndrome de Felty

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NÓDULO REUMATOIDEO
• Nódulo subcutáneo
• Más común de las manifestaciones
Extraarticulares
• 20-30% de los casos
• Casi exclusivamente en paciente seropositivos
• Superficie extensora de brazos y codos
• Pueden aparecer en puntos de presión de pies
y rodillas
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ENFERMEDAD CARDIOPULMONAR
• Pleuritis con y sin efusión
• Nódulos intrapulmonares
• Fibrosis intersticial difusa
• Aterosclerosis
• Pericarditis

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ENFERMEDAD OCULAR
• Queratoconjuntivitis del Sd. De Sjögren es la
más común.
• Ojo seco (Sicca) es la queja principal
• Epiescleritis ocasionalmente y se manifiesta
con dolor leve e inyección conjuntival severa
del ojo afectado.
• Escleritis y ulceraciones corneales son raras
pero problemas serios
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SÍNDROME DE SJÖGREN
• 10-15% Pcts con AR, lo desarrollan
• Desorden crónico inflamatorio
• Infiltración linfocítica de las glándulas salivares
y lacrimales
• Reducción de la producción de lágrimas y de
saliva y de secreciones vaginales

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VASCULITIS REUMATOIDE
• Típicamente inicia tras muchos años de
padecer AR de forma persistente y severa.
• Arterias pequeñas más que medianas
• Complicaciones como:
– Infarto distal de la extremidad
– Mononeuritis multiplex

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SÍNDROME DE FELTY
• Esplenomegalia
• Neutropenia
• Trombocitopenia

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ENFERMEDAD NEUROLÓGICA
• Neuropatía periférica sensorial leve
mayormente en las extremidades inferiores
• Neuropatía por atrapamiento:
– Sd. Túnel Carpal o Tarsal
• Poco frecuente:
– Subluxación AtlantoAxoidea

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LABORATORIOS

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LABORATORIOS

BHC

PFR/PFH

FR/Anti-CCP

PCR/VES
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BHC
• 25-35% Pcts: Anemia Leve
• GB´s normales:
– Ligeramente elevados por inflamación
– Disminuidos en Sd. De Felty
• Plaquetas normales:
– Trombocitosis en respuesta a la inflamación

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PFR/PFH
• Normales
• Ligera hipoalbuminemia con aumento de las
proteínas totales
• Ambos importantes antes de iniciar terapia
farmacológica

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FR/AntiCCP
• FR+ 70-80% de los pacientes
• AntiCCP:
– Define mal pronóstico y agresividad de la
enfermedad
– 98% específico para Dx de AR
– Puede estar presente 15 años previo inicio de
enfermedad
– Citrulinización de péptidos por Peptidilarginina
deaminasa
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VES/PCR
• Miden inflamación pero no siempre están
elevados
• VES elevado a veces y sirve para seguimiento
de la actividad de la enfermedad
• PCR al igual que la VES, mejora con el control
de la enfermedad

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OTROS
• Pruebas serológicas para Hepatitis viral
• Pruebas para TBC
– Ambas importantes para considerar el uso de
terapia biológica/inmunosupresora

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HALLAZGOS RADIOGRÁFICOS

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RADIOGRAFÍAS

•Manos
Evaluación
inicial: •Pies
•Tórax
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HALLAZGOS RADIOGRÁFICOS
• Inicialmente sin hallazgos tempranos
• 2 años de la enfermedad sin control:
– Erosión ósea y destrucción del cartílago
• Osteopenia periarticular
• Disminución del espacio articular por pérdida
de cartílago con erosión yuxtaarticular
• Finalmente erosiones quísticas óseas

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OTRAS MODALIDADES
• Ultrasonido:
– Detecta sinovitis, efusiones y erosiones

• RMN:
– Sinovitis inflamatoria
– Si se agrega Gadolinio muestra además erosiones
tempranas

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DIAGNÓSTICO

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Historia
Clínica

Radiografía
AR Examen
Físico

Laboratorios

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DIAGNÓSTICO
• Inicialmente con Criterios de Clasificación de
ACR de 1987:
– Diagnóstico avanzado y retarda el inicio temprano
de la terapia
– No es sensible identificando AR temprana
– La importancia de detectar y manejar a
tiempo, conllevó al desarrollo de otro criterios
para diagnóstico temprano.

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• Útil en pacientes en primera
evaluación.
• DxDf: LES, Artritis Psoriática y
Gota, si hay duda referir
• Puntaje menor a 6, abordar
posteriormente
• Art. Grandes:
Hombros, codos, caderas, rodillas
y tobillos
• Art. Pequeñas: MCF, IFD, 2°-5°
MTF, IF Pulgar y muñecas
• Excluye IFDistales, 1°
Metacarpocarpal y la 1°
Metatarsofalángica
• Laboratorios: 3 veces límite
superior hace diferencia entre
Positivo bajo y alto
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Diagnosis and management of Rheumatoid Arthritis. Amy Wasserman. AmFam Physician. 2011; 84(11):1245-1252
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DIAGNÓSTICO
• ACR + EULAR
• 4 áreas a evaluar
• Aplica para paciente con al menos una articulación
afectada (sinovitis)
• Sinovitis no explicada por otra enfermedad (Psoriasis, LES o
Gota)
• Puntaje de 6 lo clasifica como positivo
• Permite intervención temprana
• No debe ser utilizado como screening o para referir a
subespecialista
• Aún por definir si llegará a ser Diagnóstico, actualmente
solo clasifica al paciente
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TRATAMIENTO

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TRATAMIENTO
• No tiene cura conocida
• Objetivos:
– Menor nivel posible de actividad de la
enfermedad
– Remisión
– Minimizar el daño articular
– Mejorar la función física
– Mantener calidad de vida
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TRATAMIENTO
• Beneficio de Tratamiento agresivo en la AR
temprana:
– Más efectivo minimizando discapacidad a corto
plazo y previene discapacidad a largo plazo
– Tratamiento contra la inflamación y progresión
radiográfica

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TRATAMIENTO

Reducción del
Medicación Stress
Articular

Terapia Física Intervención


y Ocupacional Quirúrgica
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MEDICACIÓN

Sólo proporcionan alivio sintomático Previenen daño articular

• AINE • Glucocorticoides
• Fármacos antiinflamatorios no • Una clase de corticosteroides
esteroideos antiinflamatorios
(como ibuprofeno) (como prednisolona)
• Inhibidores de la COX-2 • Por vía oral o en inyección local
(como celecoxib)
• DMARD
• Analgésicos • Fármacos antirreumáticos
• Suprimen el dolor modificadores de la enfermedad
(como paracetamol) (como metotrexato [MTX])

• Productos biológicos
• Modificadores de la respuesta biológica
(como anti-TNF- o IL-1)

(ACR, 2002; Kirwan, 2001)


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TRATAMIENTO

Rheumatoid Arthritis Disease Activity Measures: ACR Recommendations for use in clinical practice. Arthritis Care & Research Vol.64, No.5 May
2012 pp640-647
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ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD
• DAS ((Disease Activity Score):
– Mide la actividad de la enfermedad
– Validado por varios estudios clínicos
– Evaluar la respuesta al tratamiento de forma
objetiva
– Aborda el numero de articulaciones inflamadas
y/o dolorosas más dato de laboratorio sea VES o
PCR

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ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD
• DAS ((Disease Activity Score):
– Evalúa 44 articulaciones pero existe la
herramienta simplificada de 28
– Toma de decisión en cuanto al tratamiento

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INDICADORES DE MAL PRONÓSTICO
• Es difícil predecir la evolución de la AR en cada paciente cuando
comienza la enfermedad
• Se han identificado varios indicadores clave de mal pronóstico
(p.ej., la enfermedad agresiva)
Genética
• El genotipo HLA-DRB1 se asocia a las formas más graves de AR
Laboratorio
• VSG o Proteina “C” reactiva altas al inicio
• FR positivo

• Muchas articulaciones activas Evaluación


clínica
• Malas puntuaciones funcionales (p. ej., Health Assessment Questionnaire)

• Lesiones radiológicas precoces Otros

• Circunstancias socioeconómicas adversas y nivel educativo bajo

(Callahan & Pincus, 1988; González-Gay et al, 2002; Pincus et al, 1994;
van Leeuwen et al, 1994; Wolfe & Hawley, 1985)
AINES
• Reducir inflamación y mejorar dolor
• No modifican la progresión de la enfermedad
ni previenen la destrucción articular
• Efectos adversos similares entre todos los
Aines
• Ninguno supera en efectividad a otro
• Efectos Adversos: Molestias GI´s; Alteración de
la Función Renal, HTA
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CORTICOESTEROIDES
• Antiinflamatorio e Inmunorregulador
• Terapia coadyuvante temprana y a largo plazo
• PDN 5-10mg c/día
• Pueden desarrollar ganancia de peso, aspecto
cushinoide, HTA, hiperglicemia. Pueden
acelerar osteoporosis.

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NOMENCLATURA
• “-cept” se refiere a la fusión de un receptor a la
porción Fc de IgG1 humana
– Etanercept, lenercept, Abatacept
• “-mab” indica un anticuerpo monoclonal (mAb)
– Adalimumab
• “-ximab” indica un mAb quimérico
– Infliximab, Rituximab
• “-zumab” indica un mAb humanizado
– Ocrelizumab
METOTREXATE
• Fármaco base y de primera línea
• Inicio de acción de 6-8
semanas, eficaz, económico, más tolerable
• Efectivo reduciendo signos y síntomas de AR
• Mech. Axn: Interrupción de la adenosina y
posibles efectos en otras vías inflamatorias e
inmunorreguladoras.
• Dosis: 12.5-15mg c/sem (Máxima 25-30mg)
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METOTREXATE
• Efectos adversos:
– Prevención de los mismo con ingestas de Folato
(1mg/día)
– Relacionados con el antagonismo del folato:
• Estomatitis, Ulceras orales, alopecia, pelo ralo y
molestias GI
– Náuseas, Vómitos, Alteración de las PFH´s
– Raros: Neumonitis
Intersticial, Mielosupresión, Linfoma

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METOTREXATE
• Evaluar antes de iniciar:
– Función renal, Función
hepática, Alcoholismo, Leucopenia, Trombocitope
nia, Deficiencia de folato.
• Cuidado con uso concomitante de AINES y
TMP: bloquean la excreción renal del fármaco
y aumenta su toxicidad.

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HIDROXICLOROQUINA
• Antimalárico
• AR leve, Seronegativos con enfermedad no
erosiva
• Combinable con MTX y Sulfasalizina
• Mecanismo desconocido
• Dosis Usual: 400 mg/día o divido bid
• Inicio de acción en 2-4 meses
• Efecto Adverso: Oculotoxicidad; Depósitos
corneales, debilidad de MEO, perdida de
acomodación y retinopatía

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SULFASALAZINA
• Efectividad ligeramente menor a MTX
• Ha mostrado reducir signos y síntomas y
reducir avance radiológico
• Mecanismo Desconocido
• Dosis usual de 2-3 mg/día o bid
• Inicio de acción de 6 semanas a 3 meses
• Efectos adversos:
Alergias, Gastritis, Citopenias
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LEFLUNOMIDA
• Efectividad similar al MTX en términos de signos y
síntomas y es alternativo al MTX
• Mecanismo no muy bien entendido pero se
presume inhibición de novo de la biosíntesis de
pirimidina (Enzima Dihidroorotato
deshidrogenasa)
• Dosis usual: 10-20mg/día
• Inicio de acción en 4-8 semanas
• Efecto adverso: Elevación de las
Transaminasas, diarrea, malestar GI, alopecia.

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Productos biológicos aprobados:
Indicaciones y administración
Fármaco, nombre Indicaciones y uso Estructura Administración:
comercial (modo de acción)
(compañía)
Etanercept (Enbrel) Pacientes con AR moderada o intensa. Reduce los Proteína de fusión Dos inyecciones
(Amgen, Wyeth) signos y síntomas, inhibe la progresión del daño TNF-Fc soluble s.c. de 25 mg
estructural recombinante semanales
Se puede usar combinado con MTX en pacientes que (inhibidor del TNF- )
no responden adecuadamente a MTX solo
Infliximab Adultos con AR moderada o intensa y respuesta Mab quimérico 3 mg/kg peso
(Remicade) inadecuada a MTX ratón/humano anti- corporal, cada
(Centocor, Se usa sólo en combinación con MTX TNF 8 semanas
Schering-Plough) (inhibidor del TNF- (infusión i.v.)
)
Anakinra Adultos con AR moderada o intensa y respuesta N-metionil-IL-ra 100 mg al día
(Kineret) inadecuada a DMARD recombinante (inyección s.c.)
(Amgen) Se usa solo o en combinación con otros DMARD (no humano
con inhibidores del TNF) (antagonista IL-1)
Adalimumab Adultos con AR moderada o intensa y respuesta MAb recombinante 40 mg en
(Humira) inadecuada a DMARD humano con IgG1 semanas alternas
(Abbott) Se usa solo o combinado con DMARD (incluido MTX) (inhibidor del TNF- (inyección s.c.)
)
INHIBIDORES TNF
• Primeros biológicos, aceptados:
Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Certolizu
mab y Golimumab.
• Diferentes estructuras pero con eficacia y
seguridad similares en monoterapia o
combinado con MTX
• Inicio de acción: 2-4 semanas

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INHIBIDORES TNF
• Efectos adversos:
– Riesgo de infección tanto leve como severa
– Más común IVRS, neumonía, IVU´s y afecciones
dérmicas
– Infecciones oportunistas como TBC, fúngicas
(histoplasmosis, coccidioidomicosis, candidiasis, a
spergilosis, blastomicosis y pneumocistosis);
reactivación de Hepatitis B
– No recomendados en Enf. Desmielinizante y Falla
Cardíaca

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BLOQUEADORES COESTIMULADORES
DE CÉLULAS T
• ABATACEPT:
– Se une a la proteína CD28 en la célula T
bloqueando la coestimulación de la célula
– Administración IV o SC.
• IV por peso menor de 60kg, 500mg; 60-100kg: 750mg y
mas de 100kg reciben 1000mg c/mes
• IM 125mg sin importar el peso c/semana
– Tiempo de respuesta en 3 meses
– Efectos adversos con infecciones oportunistas

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DEPLECIÓN DE CÉLULAS B
• RITUXIMAB
– Anticuerpo monoclonal quimérico que se une a la
molécula CD20 haciendo que no se formen células B.
– Inicio del efecto en 3 meses luego de la
infusión, pueden durar de 6 meses a 2 años
– Dosis usual de 1g IV pp en 3-4h dos dosis en dos
semanas aparte
– Efectos adversos:
• Reacción de infusión; Largo plazo: Recurrencia de
Infecciones

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INHIBIDOR DE IL-6
• TOCILIZUMAB:
– Inhibe la liberación de mediadores
proinflamatorios, activación de CelT, inhibe la
secreción de IG´s.
– Dosis usual: 4mg/kg
– Inicio de acción en 4-8 semanas
– Efecto adverso: Infecciones
oportunistas, plaquetopenia, elevación de las
transaminasas, neutropenia y elevación del perfil
lipídico
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INHIBIDOR DE IL-1
• ANAKINRA

OTROS INMUNOMODULADORES
• AZATIOPRINA
• CICLOSPORINA
• CICLOFOSFAMIDA
• D-PENICILAMINA
• SALES DE ORO

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TRATAMIENTO DURANTE EMBARAZO
• Complicado
• Alivio sintomático en el embarazo pero no es
universal
• Todo FARMES se debe detener en el embarazo y
la lactancia
• Probablemente la HCQ es la más segura
• Teratogénicos: MTX y Leflunomida
• Corticoides a bajas dosis no se ha demostrado
que sea lesivo

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REDUCCIÓN DEL ESTRÉS ARTICULAR
• Reducción de peso
• Mantener actividad física leve
• Uso de ortesis o aparatos de apoyo

MANEJO QUIRÚRGICO
• Sinovectomía
• Reemplazo total de articulación
• Artroplastía
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