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USMP EMBRIOLOGIA HUMANA Y GENETICA BASICA SEMINARIO 13 2018 - I

ENFERMEDADES HUERFANAS O RARAS

Las enfermedades raras o huérfanas son aquellas que tienen baja frecuencia (incidencia o prevalencia) y
varían de un lugar a otro, pero son enfermedades que no podemos dejar de lado y menos en estos
tiempos. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen alrededor de siete mil enfermedades
huérfanas que afectan aproximadamente al 7% de la población mundial.
La causa exacta de una enfermedad huérfana sigue siendo desconocida. Sin embargo para una porción
significativa de la población el problema se puede originar en mutaciones en un gen. Muchas de estas
mutaciones genéticas pueden pasar de generación en generación, explicando por qué algunas
enfermedades huérfanas son familiares.
Es importante saber que la genética es solo un factor, porque además existen factores ambientales como
la dieta, fumar, o exposición a químicos, que también juegan un papel en las enfermedades huérfanas.
Estos factores pueden causar enfermedades o interactuar con factores genéticos para aumentar la
severidad de una enfermedad.
El 04 de junio del 2011, el presidente de la República promulgó la Ley N° 29698, que declara de interés
nacional y preferente la atención y el tratamiento de personas que padecen Enfermedades Raras o
Huérfanas. El 22 de julio del 2011 el MINSA emitió la Resolución Ministerial N° 579-2011/MINSA,
estableciendo el último día del mes de febrero de cada año como el “Día Nacional de las Enfermedades
Raras o Huérfanas”. Actualmente en atención a la evaluación de las disposiciones contenidas en la ley
29698, el Ministerio de Salud viene adoptando acciones que logren el objetivo planteado en dicha Ley: la
prevención, el diagnóstico, la atención integral de salud y la rehabilitación de las personas que padecen
enfermedades raras o huérfanas.
En el año 2015 se elaboró con la sociedad civil, en el marco de la inclusión social y derecho universal a la
salud, el Reglamento de la Ley Nº 29698 y el "Plan Nacional de las Enfermedades Raras o Huérfanas 2016–
2021”, importantes documentos normativos que se encuentran en proceso de aprobación y que
permitirán garantizar el derecho al acceso a los servicios de salud; así como la gestión de promoción,
prevención, diagnóstico, tratamiento integral y rehabilitación, en un marco de seguridad del paciente,
gestión de la calidad y gestión de humanización de la atención.

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Los desafíos incluyen definir la estadística peruana de enfermedades raras o huérfanas, consolidar la
consejería genética para la prevención de nuevos casos. El fortalecimiento de la gestión de atención de
estos pacientes, con la creación de la Red Integrada de Servicios para Enfermedades Raras o Huérfanas,
la gestión de los Cuidados paliativos que ayudan al acompañamiento en diversos momentos de la
enfermedad y en la fase final y la capacitación de profesionales de la salud con la integración de equipos
y fortalecer la formación en las universidades.

LIPODISTROFIAS
Los síndromes lipodistróficos son un raro y heterogéneo grupo de trastornos congénitos y adquiridos, que
se caracterizan por la atrofia del tejido adiposo, habitualmente de la grasa subcutánea y, en ocasiones, de
la visceral. Esta atrofia puede ser parcial o completa. Clínicamente, la forma grave se presenta con
resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipemia importante (fundamentalmente
hipertrigliceridemia), enfermedad hepática progresiva y un aumento del gasto metabólico basal. En
algunos de los trastornos se puede observar también una acumulación aparente de grasa en otras
regiones corporales. La extensión de la pérdida de tejido adiposo se ha correlacionado con la gravedad de
las anomalías clínicas presentes en dichos síndromes. En la tabla 1 se recogen las características
predominantes de los trastornos lipodistróficos más frecuentes. La clasificación de las lipodistrofias más
aceptada distingue dos formas fundamentales: las familiares o congénitas y las adquiridas (tabla 2). Éstas,
a su vez, pueden ser parciales o completas, según la extensión de la lipoatrofia. No existe un conocimiento
claro de las bases moleculares que subyacen a estos trastornos, pero es probable que sean varios los
defectos implicados en su génesis. Lipodistrofias generalizadas Son raras pero nosológicamente muy
características, y su prevalencia se ha estimado en menos de un caso por 1.000.000 de habitantes. Pueden
ser congénitas, en cuyo caso se habla del síndrome de Seip-Berardinelli, o adquiridas, lo que se denomina
síndrome de Lawrence.

Tabla 1. Características clínicas de los pacientes con lipodistrofia generalizada


Lipodistrofia
Acantosis nigricans (asociada con hiperinsulinemia grave)
Hipertrofia muscular, venas prominentes
Hepatomegalia (cirrosis, hígado graso)
Hipertricosis, hirsutismo (ocasional)
Cardiomegalia (estenosis subaórtica hipertrófica
idiopática)
Retraso mental (ocasional)
Disfunciones metabólicas
Hiperglucemia (no cetosis)
Resistencia a la insulina
Hipertrigliceridemia
Hipermetabolismo (tasa metabólica aumentada)

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Tabla 2. Clasificación de los transtornos lipodistróficos.

Síndrome de Seip-Berardinelli
Es una lipodistrofia generalizada congénita, de herencia autosómica recesiva, cuyo gen responsable está
localizado en el brazo corto del cromosoma 9. El defecto resultante probablemente sea un desarrollo
pobre del tejido adiposo, metabólicamente activo. La ausencia de grasa podría deberse a una agenesia de
los preadipocitos, a un fallo en la diferenciación de dichas células a adipocitos maduros, a un deficiente
almacenaje de triglicéridos, debido a una lipogénesis inefectiva o a un exceso de lipólisis .
Clínicamente se caracteriza por una apariencia anormal,
debido a la ausencia de la grasa subcutánea, que puede
notarse en los primeros dos años de vida y a menudo poco
después del nacimiento. Durante la infancia son
característicos el apetito voraz, una aceleración del
crecimiento y del gasto metabólico basal y una edad ósea
avanzada.
Otras anomalías son la presencia de
acantosis nigricans, abdomen
distendido a expensas de
hepatomegalia, originada por
esteatosis hepática, que puede
evolucionar a cirrosis, musculatura
prominente y desarrollo prematuro
de los caracteres sexuales
secundarios. Menos frecuente es el
desarrollo de retraso mental.
El tejido adiposo está prácticamente
ausente en la mayoría de las áreas
subcutáneas, el abdomen, el tórax y
la médula ósea, mientras que se

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pueden observar cantidades de tejido adiposo en la órbita, la boca, la lengua, las palmas, las plantas, las
regiones perineal y periarticulares. Los trastornos metabólicos que se asocian con mayor frecuencia son:
resistencia a la insulina, hiperglucemia e hipertrigliceridemia.
La resistencia a la insulina se detecta a edades tempranas y la diabetes mellitus suele desarrollarse al
comienzo de la adolescencia. La cetoacidosis es rara y la diabetes es generalmente refractaria a la terapia
con insulina. La hipertrigliceridemia se acompaña de concentraciones elevadas de partículas lipoproteicas
de muy baja densidad ricas en triglicéridos (VLDL-TG) y quilomicrones, y en más de un caso ocasiona
pancreatitis aguda e hígado graso. Se ha comunicado recientemente la existencia de concentraciones
bajas de leptina sérica, hallazgo que es compatible con la casi ausencia de tejido graso en estos pacientes.

Síndrome de Lawrence
El síndrome de Lawrence o lipodistrofia generalizada adquirida se
caracteriza por presentar una apariencia clínica muy similar a la forma
congénita, excepto que se desarrolla en un período de días a semanas,
en un paciente joven o adulto previamente sano. Sólo se han
comunicado unas pocas docenas de casos. La etiopatogenia del
trastorno no se conoce claramente, pero se ha relacionado con algún
problema previo de índole infecciosa, ya que análisis histológicos de
tejido graso subcutáneo de algunos pacientes han evidenciado la presencia de paniculitis. También se
han detectado anticuerpos dirigidos contra antígenos de la membrana adipocitaria en unos pocos
pacientes y su coexistencia con otros procesos autoinmunes. Entre ellos se incluyen la tiroiditis de
Hashimoto, la artritis reumatoide, la anemia hemolítica y la hepatitis crónica activa. Clínicamente, en la
mayor parte de los casos, la pérdida de grasa comienza en la adolescencia y ocurre en un período de
semanas, meses o incluso años, predominando en el género femenino. Las venas superficiales y la
musculatura se hacen prominentes, y la presencia de hepatomegalia es un hallazgo casi constante. Otras
manifestaciones incluyen hirsutismo leve, acantosis nigricans, hipertrofia muscular y cirrosis. Las
alteraciones metabólicas más llamativas son la presencia de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia,
hipertrigliceridemia, concentraciones plasmáticas bajas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y, a
menudo, un gasto metabólico basal alto.
También aparecen diabetes mellitus, concentraciones elevadas de ácidos grasos libres en plasma y una
excesiva lipólisis. La mayoría de los pacientes no desarrolla cetosis, pero se han comunicado algunos casos
de cetoacidosis diabética. Lipodistrofias parciales Existen varias formas de lipodistrofias parciales o
localizadas, incluyendo varios síndromes diferentes de lipoatrofia regional, a menudo familiares, y que se
acompañan de una hipertrofia del tejido adiposo no afectado. Síndrome de Köbberling El síndrome de
Köbberling, o lipodistrofia parcial familiar, es un trastorno muy raro, caracterizado por la pérdida del tejido
adiposo en las extremidades y por la presencia de tejido adiposo normal en el resto del cuerpo. Se han
comunicado sólo unos pocos casos de mujeres afectadas, y no se conoce la patogenia del cuadro. La edad
de aparición, el modo de transmisión hereditaria y las características clínicas no están bien definidas, dada
la escasez de casos comunicados. Clínicamente la lipodistrofia y la musculatura, remarcadamente bien
definida, son las características clínicas más frecuentes. La pérdida del tejido adiposo se limita a las
extremidades y los pacientes suelen tener una cantidad normal de grasa visceral e incluso cantidades
excesivas de grasa subcutánea en el tronco. Las alteraciones metabólicas más frecuentes son la presencia
de diabetes y de hipertrigliceridemia. Las características fenotípicas de esta variedad de lipodistrofia y las
del síndrome de Dunnigan son muy similares, motivo por el cual se ha llegado a cuestionar si se trata
realmente de dos entidades diferentes o son variantes del mismo síndrome.

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El síndrome de Dunnigan
El síndrome de Dunnigan, o lipodistrofia que respeta la cara, se
caracteriza por la presencia de tejido graso normal en la cara, pero
lipoatrófico en el tronco y las extremidades. La prevalencia se ha
estimado en menos de un caso por 15 millones de habitantes. La
patogenia del trastorno no está clara. Aunque inicialmente se pensó
que se heredaba de forma dominante, ligada al cromosoma X, hay
algunas familias con transmisión autosómica dominante. El locus
para la forma dominante se ha localizado en el cromosoma 1q21-
22, la mutación parece afectar al gen LMNA, que codifica las láminas
nucleares A y C, proteínas de la envoltura nuclear que organizan la
arquitectura nuclear mediante uniones estructurales, que varían
durante el ciclo celular y la diferenciación celular.
Clínicamente se caracteriza por normalidad del tejido adiposo durante la infancia, pero con pérdida
posterior del tejido adiposo subcutáneo en las extremidades, por lo general en la pubertad, lo que resulta
en un aumento aparente de la masa muscular y hace relativamente fácil el diagnóstico en el caso de las
mujeres. Los pacientes pueden desarrollar una acumulación excesiva de grasa en el hueco supraclavicular
y, más tarde, alrededor de la cara. Al igual que en los otros casos, pueden desarrollarse acantosis nigricans,
hirsutismo y trastornos menstruales como el hiperandrogenismo ovárico. La distribución del tejido
adiposo es normal en la grasa intraabdominal e intratorácica, así como en la médula ósea, grasa facial y
órbita. Sin embargo, existe una importante pérdida de la grasa subcutánea, aunque algunos pacientes
tienen aumentada la grasa del cuello y de la cara. Las alteraciones metabólicas más prominentes son la
presencia de diabetes, que puede aparecer después de los 20 años de edad y que suele acompañarse de
hipertrigliceridemia (hiperquilomicronemia), concentraciones plasmáticas bajas de colesterol HDL y
concentraciones plasmáticas elevadas de ácidos grasos libres.

Lipodistrofia con otras características dismórficas: Se caracteriza por la presencia de lipodistrofia,


displasia mandibuloacral y contracturas articulares, siguiendo una herencia autosómica dominante con
una alta penetrancia. Clínicamente el proceso atrófico aparece en la infancia o al principio de la
adolescencia, siendo más acentuado en el sexo femenino20. Las alteraciones metabólicas que suelen
acompañar a estos pacientes son resistencia grave a la insulina, diabetes no cetósica e hiperlipemia
importante.

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Síndrome de Barraquer-Simons
El síndrome de Barraquer-Simons, o
lipodistrofia cefalotorácica parcial
adquirida, se caracteriza por la pérdida de
tejido adiposo en la cara y la parte superior
del tronco, respetando o con aparente
aumento de adiposidad del resto del
cuerpo. Se han comunicado cerca de 200
casos de este trastorno. Patogénicamente la
mayoría de los pacientes tiene activado el
complemento y una inmunoglobulina sérica
tipo IgG, denominada factor nefrítico C322,
que se cree es la causa de la lisis del tejido
adiposo mediante la expresión de una proteína, la adipsina. La heterogeneidad en la expresión de esta
proteína, en diferentes sitios del tejido adiposo, puede explicar la pérdida selectiva de grasa en estos
pacientes. Clí- nicamente se detecta en la infancia o en la adolescencia, generalmente en mujeres y tras
un proceso febril. La pérdida de grasa puede ocurrir durante un período de meses o incluso años. En estos
pacientes se pueden asociar enfermedades autoinmunes tales como dermatomiositis, hipotiroidismo,
anemia perniciosa, artritis reumatoide, arteritis de la temporal y enfermedad renal con glomerulonefritis
mesangiocapilar, entre las más frecuentes. Algunos pacientes presentan acantosis nigricans y
manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo ovárico. A pesar de la pérdida de tejido adiposo
subcutáneo en muchas áreas del cuerpo, los depósitos de grasa intramuscular, intraperitoneal, perineal,
de la médula ósea, mediastínica y orbitaria son normales. Las alteraciones metabólicas que aparecen en
tales enfermos van desde la hiperinsulinemia, pero sin resistencia a la insulina, la diabetes y la
hiperlipemia hasta la presencia de anticuerpos antinucleares y presencia de anti-ADN de doble cadena.

Lipodistrofias localizadas
Las lipodistrofias localizadas se caracterizan por la pérdida de la grasa subcutánea en pequeñas áreas
corporales, y la ausencia de resistencia a la insulina y otros trastornos metabólicos. La lipodistrofia
inducida por fármacos, en el sitio de inyección, fue una complicación frecuente de la terapia con insulina,
antes de disponer de la insulina humana purificada, y es rara en la actualidad. Otros fármacos, tales como
los glucocorticoides y los antibióticos, pueden también causar lipodistrofia localizada.
Otras causas más raras de lipoatrofia localizada incluyen la inducida por presiones repetidas en cualquier
parte del cuerpo y las lipoatrofias que ocurren como parte de un raro síndrome, denominado lipodistrofia
centrífuga abdominal infantil. Se caracteriza por una pérdida centrífuga del tejido adiposo en el abdomen,
con áreas eritematosas y discretos cambios en la periferia, y habitualmente acontece antes de la edad de
tres años. Más de la mitad de los pacientes se recupera de forma espontánea a lo largo de su vida.
Finalmente, existen formas de lipoatrofia localizada, denominadas idiopáticas, en pequeñas áreas del
tejido adiposo del tronco o de partes de los miembros, sin causa conocida.

Tratamiento de las lipodistrofias


Tratamiento estético Se ha empleado la reconstrucción facial con implantes de silicona u otros productos
para la reparación estética del tejido adiposo. También se han utilizado las técnicas de liposucción y
lipectomía, para la extracción del exceso de grasa. Sin embargo, las indicaciones para estos tratamientos
no están bien definidas y sus efectos son variables.

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Alimentación y fármacos
No hay nutrientes que reviertan la atrofia del tejido adiposo en los pacientes con lipodistrofia pero, en
líneas generales, se recomienda una alimentación pobre en grasa. Cuando la hipertrigliceridemia es una
de las características prominentes, se debe seguir una alimentación equilibrada pobre en grasa,
preferiblemente con un alto aporte en hidratos de carbono para no incrementar la concentración de
triglicéridos plasmáticos. No existen fármacos específicos que se puedan utilizar para su tratamiento. En
el caso de existir hiperlipemias asociadas, el uso de fibratos solos o junto con estatinas, unidos a la
alimentación, es la opción terapéutica recomendable. Para el control adecuado de la diabetes, la insulina
a dosis muy elevadas suele fallar. La administración del factor de crecimiento insulin-like tipo 1 puede
mejorar el control glucémico y la resistencia insulínica, como se ha visto en estudios a corto plazo, tal
como sucede en pacientes con diabetes tipo 2. En estos casos, tanto la metformina como la troglitazona
(posiblemente también la pioglitazona y rosiglitazona) pueden reducir la hiperglucemia y a hiperlipemia
asociadas. Datos muy recientes demuestran que en pacientes con lipodistrofia, la administración de
leptina recombinante produce una mejoría de las alteraciones metabólicas asociadas, mejorando el
control glucémico y disminuyendo las concentraciones de triglicéridos.

Lipodistrofia asociada a la infección por el VIH


Los pacientes con infección por el VIH presentan, a lo largo de su evolución, gran cantidad de situaciones
que pueden alterar su bienestar y su calidad de vida. Hasta la fecha se han solucionado muchos de los
efectos secundarios que los nuevos tratamientos antirretrovirales han producido, siendo escasos y bien
controlados. Con la llegada de los inhibidores de la proteasa se abrió un nuevo capítulo a la hora de tratar
a estos pacientes, consiguiéndose una eficacia virológica importante, que llevó a aumentar la duración y
la calidad de su vida. Sin embargo, pasado un tiempo, han aparecido algunos efectos secundarios, más
difíciles de controlar, como es el caso de la lipodistrofia asociada al tratamiento con inhibidores de la
proteasa. Este fenómeno es muy variable según las series consultadas, pero de forma general oscila entre
un 5 y un 68%. Patogenia de la lipodistrofia Este síndrome se caracteriza por atrofia del tejido adiposo
periférico, sobre todo en extremidades y en la cara, depósito central de grasa, en especial en la región
dorsocervical, el tronco y la cavidad abdominal, y presencia de alteraciones metabólicas (como resistencia
a la insulina e hiperlipemia). Se han formulado varias hipótesis para tratar de explicar su origen y es posible
que sean diversos los factores implicados (tabla 3). La denominada hipótesis de Carr trata de relacionar el
desarrollo de la lipodistrofia en pacientes con el VIH con la utilización de inhibidores de la proteasa. Se
basa en la similitud entre la proteasa del VIH y diferentes proteínas humanas. Existe una homología del
60% entre la proteasa del VIH y dos de ellas: la proteína relacionada con el receptor de las lipoproteínas
de baja densidad (LRP) y la proteína citoplasmática de unión al ácido retinoico tipo 1 (CRABP-1). La LRP es
una proteína de la membrana del hepatocito y del endotelio capilar que actúa como receptor en la
captación de quilomicrones y partículas ricas en triglicéridos de origen posprandial. Su inhibición parcial
por los inhibidores de la proteasa podría elevar los niveles de lípidos en sangre. Además, la acción de la
CRABP-1 en el adipocito consiste en presentar el ácido retinoico al citocromo P-450, en la vía de
producción de ácido cis-9-retinoico en el núcleo celular, el cual es anti-apoptótico y favorece la
diferenciación de aquellas células. Por tanto, los inhibidores de la proteasa al bloquear la unión del ácido
retinoico a la proteína CRABP-1, inhibirían la formación del ácido cis-9- retinoico, con lo que se estimularía
la apoptosis de los adipocitos periféricos impidiendo su diferenciación. Ello llevaría a la consiguiente
atrofia del tejido adiposo, característica del síndrome lipodistrófico. Sin embargo, esta teoría no puede
explicar aquellos casos de lipodistrofia que aparecen en pacientes infectados por el VIH que nunca han

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recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa30. Es más, no todos los pacientes tratados con
inhibidores de la proteasa desarrollan el síndrome, y no siempre se demuestra una asociación entre dichos
fármacos y la redistribución grasa.

Tabla 3. Factores de riesgo asociados a la lipodistrofia del paciente con infección por el VIH

Esto ha impulsado el interés por buscar otros mecanismos que explicaran la patogenia del síndrome. De
esta forma, Brinkman et al31 enunciaron en 1999 una nueva hipótesis que se basaba en el efecto inhibidor
de los análogos de los nucleósidos (NRTI) en la replicación del ADN viral. Se fundamentaban en la similitud
entre la lipodistrofia observada en los pacientes infectados por el VIH y la de los pacientes que sufren el
síndrome de Madelung, ya que en ambas situaciones existe una alteración mitocondrial. La disminución
de la lipólisis, en los adipocitos de la grasa parda localizada en el abdomen, ricos en mitocondrias, podría
ser la causa de la acumulación de la grasa visceral abdominal. La pérdida de grasa subcutánea en la cara
y las extremidades podría estar determinada por un factor mitocondrial inductor de apoptosis. Además,
la disfunción mitocondrial puede dar lugar a diferentes cuadros clínicos, atribuidos a distintos NRTI, tales
como neuropatía, miopatía, miocardiopatía, pancreatitis, pancitopenia, acidosis láctica y esteatosis
hepática. De ellos, el que más se ha relacionado con la pérdida de masa grasa subcutánea ha sido la
estavudina (d4T), mientras que la lamivudina (3TC) se ha relacionado con redistribución de la grasa en el
sexo femenino.
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citocina activadora del proceso de apoptosis de los
adipocitos. Por ello el tratamiento antirretroviral podría interferir en el metabolismo lipídico de los
pacientes VIH con lipodistrofia, a través de los linfocitos CD8+, responsables de la producción de TNF- α.
En un estudio, su aumento podría correlacionarse con la elevación de los valores plasmáticos de
triglicéridos, colesterol y apo-B. Además, el TNF-α estimula la síntesis hepática de triglicéridos y su
incremento sérico se seguiría de una acumulación en la grasa visceral abdominal. También esto explicaría
en parte la resistencia a la insulina observada en estos pacientes, ya que el TNF-α puede aumentar la
presencia de ácidos grasos libres en el plasma, descendiendo la captación de glucosa por los tejidos e
inhibiendo la transmisión de señal en los receptores de la insulina. Otro posible mecanismo del desarrollo
del proceso tendría una base genética. Existe una mutación en el codón 64 del gen que codifica el receptor
beta-3 adrenérgico, que se relaciona con obesidad troncular, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Se ha demostrado que los pacientes infectados con el VIH, en
tratamiento antirretroviral y con lipodistrofia, presentan una mayor prevalencia de esta mutación. Se han
involucrado otros factores de menor relevancia en la génesis de la lipodistrofia, como es el propio VIH per
se, bastante improbable debido a que la aparición de los primeros casos de lipodistrofia asociada a la

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infección por VIH datan de bastantes años después del inicio de la epidemia del VIH. No obstante, algunos
estudios han encontrado una asociación entre redistribución grasa y carga viral elevada antes del
tratamiento. Parece existir también una asociación entre mayor duración del tratamiento antirretroviral
y mayor riesgo de lipodistrofia. En cuanto a su presencia en ambos géneros, la pérdida de grasa
subcutánea parece ser más frecuente en los varones, mientras que en las mujeres predomina la
lipohipertrofia.

Manifestaciones clínicas y alteraciones metabólicas: Las diversas manifestaciones morfológicas de la


lipodistrofia asociada a la infección por el VIH se presentan, en general, varios meses después de iniciar el
tratamiento antirretroviral de alta actividad. Los cambios más frecuentes son la lipoatrofia, con pérdida
de la masa grasa subcutánea en la cara, glúteos y miembros, junto a la acumulación de grasa central,
intraabdominal, en las mamas y en la región dorsocervical. La acumulación grasa suele predominar en
mujeres, aunque en los varones se ha apreciado un aumento de tamaño de las mamas. Las
manifestaciones clínicas pueden causar problemas psicológicos inmediatos, por la modificación más que
notable de la imagen corporal, al implicar diversos y acusados cambios estéticos. Las concentraciones
elevadas de triglicéridos y el descenso del colesterol plasmático se han asociado con la infección por el
VIH per se, previamente a la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad. Sin embargo,
las alteraciones en el perfil lipídico asociadas con la lipodistrofia comprenden la hipertrigliceridemia, la
elevación del colesterol total y de sus fracciones VLDL y LDL. Las personas que reciben tratamiento con
inhibidores de la proteasa desarrollan, con frecuencia, un síndrome de resistencia a la insulina
(hiperinsulinemia y valores elevados de péptido C), con intolerancia a los hidratos de carbono o sin ella y,
algunas veces, con desarrollo de diabetes. Se han comunicado casos de acidosis láctica y de hiperglucemia
reversible asociados al tratamiento con los NRTI. A largo plazo, las consecuencias de la lipodistrofia en los
pacientes con infección por el VIH no son conocidas. La hiperlipemia y la resistencia a la insulina son dos
factores de riesgo cardiovascular independientes, por lo que los pacientes VIH positivos, que presentan
estos u otros factores de riesgo cardiovascular, se encuentran en situación de riesgo elevado. Entre tales
factores de riesgo se encuentran, además de los mencionados, la historia familiar de enfermedad
coronaria, el tabaquismo y el sedentarismo. Hoy día existe el convencimiento de que podemos asistir a
una epidemia de enfermedades cardiovasculares en los pacientes infectados con el VIH sometidos a
tratamiento, debido a la esperanza media de vida cada vez mayor. De hecho, ya existen datos preliminares
que demuestran un incremento de acontecimientos coronarios en personas infectadas con el VIH y que
se encontraban en tratamiento con inhibidores de la proteasa. También se han encontrado asociaciones
entre éstos y disfunción endotelial, así como con la presencia de lesiones ateromatosas carotídeas. La

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lactacidosis es frecuente en pacientes VIH positivos en tratamiento con NRTI. Se ha descrito con la toma
de zidovudina, ddI, d4T o 3TC durante varias semanas o meses. En líneas generales, suelen encontrarse
valores plasmáticos de lactato por encima de 2 mmol/l, siendo asintomática en la mayor parte de los
casos. Las manifestaciones clínicas asociadas incluyen malestar general, sensación nauseosa, vómitos,
dolor abdominal e hiperventilación. En la analítica se puede apreciar lactacidosis y acidosis metabólica,
hipertrigliceridemia y elevación de los ácidos grasos libres en plasma. Éstos se acumulan como grasa
intracelular y dan origen a una esteatosis hepática y a alteraciones enzimáticas hepáticas. Dejada a su
evolución natural, si no se instaura un tratamiento más o menos inmediato, puede conducir a un fallo
multiorgánico, arritmias refractarias y a la muerte. Diagnóstico de la lipodistrofia Se acepta comúnmente
que las alteraciones de la grasa corporal, las concentraciones elevadas de lípidos plasmáticas y la
resistencia a la insulina son las características clínicas más importantes de la lipodistrofia asociada a la
infección por el VIH. Sin embargo, no todas tienen por qué estar presentes de forma simultánea. Hasta el
momento no existe ningún parámetro objetivo ni mesurable que se pueda utilizar para establecer el
diagnóstico. Por ello se basa en la presencia de cambios en la grasa corporal en infectados con el VIH y en
tratamiento con antirretrovirales. No obstante, es necesaria la evaluación objetiva de los
compartimientos grasos visceral y subcutáneo, tanto para propósitos clínicos como de investigación. Para
ello se pueden emplear diversos métodos, no todos de aplicación práctica en la clínica habitual, como son:
la antropometría, la impedancia bioeléctrica, la antropometría de rayos X de energía dual y las técnicas
de imagen (tomografía computarizada, resonancia magnética y ecografía. Tratamiento de la lipodistrofia
Como la etiología de la lipodistrofia es todavía oscura y son varias las hipótesis patogénicas que
actualmente se manejan, no se han establecido guías de actuación clínica concretas. Para evitar la
aparición del proceso en estos pacientes, la primera medida consiste en retrasar al máximo el comienzo
del tratamiento antirretroviral. Respecto a los inhibidores de la proteasa, si se consideran los responsables
de la lipodistrofia, deberían ser excluidos del tratamiento en los pacientes con un buen estado
inmunológico. Muchos estudios han analizado el impacto de la sustitución de estos fármacos por NRTI o
por abacavir (terapia sustitutoria). Con ello se consigue una reducción de los valores lipídicos, siendo más
llamativo con nevirapina o abacavir que con efavirenz. Algo similar ocurre con la resistencia a la insulina,
aunque no siempre se normaliza. Los cambios corporales pueden revertir de forma parcial,
particularmente la acumulación de grasa abdominal. Por tanto, un cambio en el tratamiento
antirretroviral estaría justificado sólo si no hay una indicación basada en criterios inmunológicos y
virológicos. Otras opciones capaces de inducir una menor incidencia de lipodistrofia son las denominadas
interrupciones de tratamiento estructuradas o las combinaciones simplificadas (p. ej., ddI + hidroxiurea).
El único inconveniente de tales modalidades terapéuticas es el rebote en la carga viral, que acontece en
la mayoría de los pacientes que se someten a dichas pautas, con el mayor riesgo de deterioro
inmunológico y de aparición de resistencias. Otra opción comprendería el uso de tratamientos cíclicos de
antirretrovirales, alternando diversos regímenes de fármacos con diversas toxicidades, lo que puede ser
beneficioso para prevenir el desarrollo de los trastornos lipodistróficos asociados con ciertas moléculas.
Junto con el control de la replicación vírica y la restauración inmunológica, son muy importantes también
el diagnóstico y el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular para prevenir la morbimortalidad
futura. Su presencia en pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral de gran actividad,
así como el incremento en la incidencia de arteriosclerosis y cardiopatía isquémica, hace necesario un
adecuado abordaje de estos problemas. En este sentido los consejos y las estrategias de tratamiento
dirigidas a la población general también deberían ser aplicados a ellos (hábito de vida saludable,
disminución de peso y el empleo de fármacos cuando sea necesario). Respecto a los fármacos

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hipolipemiantes, los fibratos, en especial el gemfibrozilo y el fenofibrato, son los más utilizados cuando lo
que predomina es la hipertrigliceridemia. En caso de prevalecer la hipercolesterolemia, la estatina más
empleada es la pravastatina, por ser la que menos interacciones presenta con los antirretrovirales. Para
el tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes puede ser necesario, además de la dieta, el empleo de
antidiabéticos orales o insulina. De los fármacos, la metformina ha sido el más empleado, ya que puede
contribuir a revertir la resistencia a la insulina y la acumulación de grasa abdominal. Un potencial
inconveniente es la posibilidad del desarrollo de lactacidosis, sobre todo cuando se asocia al tratamiento
antirretroviral con NRTI. La pioglitazona y la rosiglitazona están siendo estudiadas en la actualidad para
su uso en el tratamiento del síndrome de resistencia a la insulina. Una última opción sería el empleo de la
hormona de crecimiento recombinante, para el tratamiento de los cambios corporales, al inducir un
aumento de la masa muscular y mejorar la acumulación de la grasa abdominal. No obstante, se ha
comprobado que tales efectos beneficiosos desaparecen cuando se suspende el tratamiento. Además de
todo lo anterior, y en pacientes seleccionados, se puede recurrir a la cirugía plástica para el tratamiento
de los depósitos grasos no estéticos y a la realización de implantes protésicos en las zonas de lipoatrofia.
Como conclusión merece señalarse que nos encontramos ante un problema que no sólo afecta al aspecto
físico de los pacientes, sino que se puede acompañar de alteraciones metabólicas graves y psicológicas
importantes. Las primeras pueden ser controladas con el tratamiento, mientras que los cambios
morfológicos no tienen un tratamiento eficaz en el momento actual. Probablemente el conocimiento
exacto de la patogenia y de los factores predisponentes, así como la implicación de los diferentes fármacos
antirretrovirales, puedan servir de ayuda a la hora de encontrar un tratamiento adecuado.

Uso terapéutico de la leptina recombinante humana


La leptina recombinante humana ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la obesidad por
deficiencia congénita de leptina, en la lipodistrofia generalizada genética o adquirida, y en la amenorrea
hipotalámica. De todas estas patologías, esta hormona sólo ha sido autorizada muy recientemente por la
FDA para el tratamiento de dos formas infrecuentes de lipodistrofia, la congénita generalizada (síndrome
de Berardinelli-Seip) y la adquirida generalizada (síndrome de Lawrence). En ellas la leptina mejora de
forma ostensible y a largo plazo la hipertrigliceridemia, la diabetes mellitus y la esteatosis hepática.
Existen evidencias en seres humanos de que la leptina también podría mejorar la resistencia a la insulina
y/o la dislipemia en la lipodistrofia parcial familiar, la lipodistrofia asociada al tratamiento con anti-
retrovirales en el SIDA y en el síndrome de Rabson-Mendenhall. Su uso en la diabetes mellitus tipo 1
podría plantearse como adyuvante a la insulina pero la experiencia en humanos es muy pequeña. Su
utilidad en el tratamiento de la obesidad común y la diabetes mellitus tipo 2 es prácticamente nula, al
menos en monoterapia. Más allá de sus efectos sobre el control del apetito, es probable que la leptina
recombinante humana ejerza sus efectos en aquellas situaciones con una marcada deficiencia de esta
hormona en relación con una reducción del depósito ectópico de lípidos, fundamentalmente en hígado y
músculo, lo que disminuye la resistencia a la insulina. Sin embargo, en situaciones de normo- o
hiperleptinemia, la resistencia o tolerancia a esta hormona podría limitar sus efectos.

Fenilcetonuria
La enfermedad denominada Fenilcetonuria, es una aminoacidopatía heredada de forma autosó- mica
recesiva, caracterizada por una elevación del aminoácido fenilalanina y por consiguiente de sus
metabolitos (fenil-lactato, fenil-acetato, fenil-piruvato y fenil-acetilglutamina). Aunque ciertamente esta

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aminoacidopatía, también denominada PKU, no sea un desorden metabólico común en Colombia,


pediatras, médicos generales y genetistas deben estar alerta de su presencia y deben propender por un
diagnóstico completo precoz, que permita iniciar un manejo nutricional adecuado temprano. Sólo de esta
manera se logra minimizar las secuelas y en especial, el daño neurológico propio de esta alteración
metabólica, dado que es una de las pocas patologías genéticas en la que es posible ofrecer algún tipo de
manejo que evite secuelas y ofrezca así un mejor pronóstico. Es tarea y un deber ético de la medicina y
las ciencias de la salud, propender porque los sistemas de salud aseguren el manejo y tratamiento de
estas enfermedades raras, ofrezcan programas de seguimiento que garanticen la adherencia del paciente
y su familia a estos tratamientos y velen por controles periódicos que eviten el abandono y la fatiga de los
pacientes, razones primarias que explican en muchos casos el fracaso de los pocos tratamientos y manejos
médico-nutricionales que han probado ser exitosos en estas patologías de alto costo médico y social. La
Fenilcetonuria (MIM#261600), es una patología heterogénea, causada por una mutación en el gen PAH
que codifica para la enzima fenilalanina hidroxilasa; y dadas sus secuelas, constituye una forma muy
severa de las llamadas hiperfenilalaninemias (HPA). El diagnóstico suele ser clínico, pero se confirma
bioquímicamente mediante la detección de niveles elevados de Fenilalanina en plasma resultando en una
acumulación toxica de fenilalanina en cerebro causando un daño neurocognitivo y neuromotor,
dificultades psicológicas y comportamentales. La definición diagnóstica confirmatoria se logra mediante
la identificación de la mutación en el gen PAH.
Diagnóstico Médico-Genético: Los estudios bioquímicos requeridos para el diagnóstico correcto y ojalá
precoz de la Fenilcetonuria, implican diversas pruebas. Por supuesto que en todo el mundo se enfatiza la
necesidad de los programas de tamizaje neonatal, los que son de un valor e importancia incalculable. En
el caso específico de Fenilcetonuria (PKU), en primer lugar y ante cualquier sospecha, pueden realizarse
estudios que den indicios de la presencia de la fenilalanina y sus metabolitos en la orina, iniciando con
pruebas cualitativas como las colorimétricas y en seguida, practicar una cromatografía en capa fina. En
segundo lugar se procede a la cuantificación de fenilalanina y tirosina en sangre, y se sugiere un examen
de HPLC (cromatografía líquida de Alto Rendimiento) como una excelente prueba cuantitativa
complementaria. En tercer lugar, está el estudio molecular idealmente mediante secuenciación completa
del gen, dado el número y variedad de mutaciones identificadas, lo que permite la identificación de la
mutación causal. El PAH en un gen de 13 exones localizado en la región 12q22-24.1, en el que se han
reportado más de 500 mutaciones. Las publicaciones científicas muestran que a nivel mundial la mutación
p.R408W en el exón 12 es la más frecuente (9,23%) aunque se han observado mutaciones en otros exones,
dependiendo de la población y el grupo étnico, dado que la PKU presenta una gran heterogeneidad alélica.
El criterio clínico y la confirmación diagnóstica idealmente debe ser temprana, a fin de iniciar manejo y
tratamiento lo antes posible y así evitar las consecuencias neurológicas propias de este trastorno
metabólico. Al tratarse de una enfermedad heredada en forma autosómica recesiva, es muy importante
enfatizar en la valoración de hermanos u otros familiares que pudieran estar afectados en mayor o menor
grado.
Correlación clínico-molecular: Lo interesante en esta enfermedad, es que se ha descrito una importante
variabilidad clínica en cerca del 70% de los pacientes con PKU. No se tiene muy claro qué alteración básica
es la responsable de la mayoría de los síntomas observados, pero el exceso de fenilalanina en sangre es
la causa principal. Se ha reportado que en la barrera hematoencéfalica ocurre un desbalance en el
transporte de fenilalanina y otros aminoácidos como tirosina, valina, triptófano, leucina, isoleucina,
metionina, treonina, e histidina, lo que afecta también la síntesis de otras aminas biógenas (dopamina,
noradrenalina y serotonina) y esta es justamente la causa de los síntomas observados a nivel neurológico.

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Causas
La fenilcetonuria es una enfermedad hereditaria, lo cual significa que se transmite de padres a hijos.
Ambos padres deben transmitir una copia defectuosa del gen para que el bebé padezca la enfermedad.
Los bebés con fenilcetonuria carecen de una enzima denominada fenilalanina hidroxilasa. Esta necesaria
para descomponer el aminoácido esencial fenilalanina. La fenilalanina se encuentra en alimentos que
contienen proteína.

Sin la enzima, los niveles de fenilalanina se acumulan en el cuerpo. Esta acumulación puede dañar el
sistema nervioso central y ocasionan daño cerebral.

Síntomas
La fenilalanina juega un papel en la producción corporal de melanina. El pigmento es responsable de dar
color a la piel y al cabello. Por lo tanto, los niños con esta afección usualmente tienen un cutis, cabello y
ojos más claros que sus hermanos o hermanas sin la enfermedad.
Otros síntomas pueden incluir:
 Retraso de las habilidades mentales y sociales
 Tamaño de la cabeza mucho más pequeño de lo normal
 Hiperactividad
 Movimientos espasmódicos de brazos y piernas
 Discapacidad mental
 Convulsiones
 Erupción cutánea
 Temblores
Si la fenilcetonuria se deja sin tratamiento o si se consumen alimentos que contienen fenilalanina, el
aliento, la piel, el cerumen y la orina pueden tener un olor "a ratón" o "a moho". Este olor se debe a la
acumulación de sustancias de fenilalanina en el cuerpo.

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Pruebas y exámenes
La fenilcetonuria se puede detectar fácilmente con un simple examen de sangre. Todos los estados de los
Estados Unidos exigen una prueba de detección de esta enfermedad para todos los recién nacidos, como
parte del grupo de pruebas de detección para neonatos. Este examen generalmente se lleva a cabo
tomando unas cuantas gotas de sangre del bebé antes de que este salga del hospital.
Si la prueba de detección es positiva, se requieren exámenes adicionales de sangre y orina para confirmar
el diagnóstico. También se llevan a cabo pruebas genéticas
Tratamiento
La fenilcetonuria es una enfermedad que se puede tratar. El tratamiento comprende una dieta muy baja
en fenilalanina, especialmente cuando el niño está creciendo. La dieta se tiene que seguir en forma
estricta. Esto requiere la supervisión exhaustiva por parte del médico o del dietista certificado y la
cooperación de los padres y del niño. Quienes que continúan con la dieta hasta la vida adulta tienen una
mejor salud física y mental que quienes no lo hacen. Una “dieta de por vida” se ha convertido en la pauta
que la mayoría de los expertos recomiendan. Las mujeres que presentan fenilcetonuria deben seguir la
dieta antes de la concepción y durante todo el embarazo.
Hay grandes cantidades de fenilalanina en la leche, los huevos y otros alimentos comunes. El edulcorante
artificial Nutrasweet (aspartamo) también contiene fenilalanina. Cualquier producto que contenga
aspartamo se debe evitar.
Hay muchas leches en polvo especiales hechas para bebés con fenilcetonuria. Estas se pueden usar como
una fuente de proteína, con un contenido extremadamente bajo en fenilalanina y balanceada con
respecto a los aminoácidos esenciales restantes. Los niños mayores y los adultos usan una leche en polvo
distinta que proporciona proteína en las cantidades que ellos necesitan. Las personas con fenilcetonuria
necesitan tomar la leche en polvo todos los días por el resto de su vida.

Expectativas (pronóstico)
Se espera que el desenlace clínico sea muy alentador si la dieta se sigue estrictamente, comenzando poco
después del nacimiento del niño. Si el tratamiento se retrasa o el trastorno permanece sin tratamiento,
se presentará daño cerebral. El desempeño escolar se puede deteriorar levemente.

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Si no se evitan las proteínas que contengan fenilalanina, la fenilcetonuria puede conducir a discapacidad
mental hacia el final del primer año de vida.
Posibles complicaciones
Si este trastorno no recibe tratamiento, se presenta discapacidad mental grave. El trastorno de
hiperactividad y déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) parece ser un problema común en
quienes no siguen estrictamente una dieta muy baja en fenilalanina.

Sindrome de Marfan
En 1896 el médico francés Antoine Bernard-Jean Marfan
presentó el caso de una niña de 5 años en la Sociedad Médica
del Hospital de París, con extremidades y dedos
desproporcionadamente largos. Denominó a esta
patología dolichosténomélie. En 1986 se identificó la fibrilina
1 como el principal componente de la matriz extracelular
presente en todos los tejidos con manifestaciones
fenotípicas de la enfermedad, y en 1991, tras varios estudios
previos de ligamiento, se relacionó el gen de la
fibrilina (FBN1) con el síndrome de Marfan (SM),
describiendo dos pacientes con una mutación en el
mencionado gen (R239P). Este acontecimiento permitió
integrar la genética en el estudio de los pacientes con SM,
llegando en 1996 a incluir la identificación de una mutación en FBN1 como criterio mayor en el diagnóstico
del síndrome.
Recientemente, en los nuevos criterios diagnósticos publicados en 2010 se asignó un peso todavía mayor
a los estudios genéticos en el diagnóstico del SM y de los síndromes relacionados. Desde entonces se han
detectado más de 1.700 mutaciones en el gen FBN1 relacionadas con el SM, se han identificado otros
genes relacionados con la enfermedad y se han diferenciado, en base a otros genes implicados, fenotipos
muy similares al SM con los que es necesario realizar un exhaustivo diagnóstico diferencial.
PRUEBAS GENÉTICAS Y SÍNDROME DE MARFAN
Para las personas con un historial familiar del síndrome de Marfan, las pruebas genéticas pueden ayudar
a confirmar o descartar el diagnóstico.
• Algunas de las características del síndrome de Marfan se pueden encontrar en otros trastornos
relacionados; por ello, las pruebas genéticas pueden ser útiles cuando no se puede determinar un
diagnóstico a través de una evaluación clínica.
° Incluso si el diagnóstico de una persona permanece incierto después de la evaluación clínica y
las pruebas genéticas, sus características aún se podrían tratar eficazmente.
• Las pruebas genéticas pueden ser útiles para fines de planificación familiar y pueden ayudar a facilitar
la discusión en relación con el diagnóstico genético preimplantacional (PGD) y el diagnóstico prenatal y
permiten una evaluación exacta del riesgo de reproducción.
° La identificación de una mutación del gen FBN1 en la persona con síndrome de Marfan es
necesaria para tratar de lograr un diagnóstico prenatal, el diagnóstico genético preimplantacional (PGD)
o el diagnóstico de un miembro de la familia pre-sintomático, por medio de un estudio con base en los
genes.

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¿Cómo se hereda el síndrome de Marfan? Es importante entender cómo se hereda el síndrome de Marfan
para entender cómo se usan las pruebas genéticas. Cada persona tiene dos copias de la mayoría de los
genes en sus células. Cuando una pareja tiene un hijo, cada uno de los padres transmite solo una copia al
niño. Los trastornos en los que hay una mutación o cambio, en la copia de un gen que produce una
condición médica se llaman trastornos dominantes. El síndrome de Marfan es un trastorno dominante en
el que una copia del gen FBN1 tiene una mutación que afecta la función de la proteína, fibrilina-1 que se
produce bajo la dirección de un gen. Si un padre potencial tiene el síndrome de Marfan, todos los hijos
que nazcan de ese padre tienen un 50 por ciento de probabilidad de heredar la copia mutada del gen y,
por lo tanto, de tener el síndrome de Marfan. Si el niño hereda la copia normal del gen del padre afectado,
entonces él o ella no está en riesgo de desarrollar el síndrome de Marfan y no tiene una copia alterada
para pasarla a sus propios hijos. Aproximadamente el 25 por ciento de las personas con el síndrome de
Marfan no tienen un padre afectado. Ellos son la primera persona en su familia que tiene el síndrome de
Marfan. Este cambio en el gen se llama mutación espontánea y casi siempre se produce durante el
transcurso de la formación del óvulo o del espermatozoide.
¿Cómo se realiza la prueba genética? Un gen se compone de ADN, que tiene cuatro bloques
fundamentales que se llaman nucleótidos, (conocidos por sus nombres abreviados: A, C, G y T). La célula
utiliza los nucleótidos como instrucciones para producir una proteína específica. Si hay una mutación o
cambio en la secuencia de nucleótidos, la proteína podría no funcionar correctamente y causar una
condición médica como el síndrome de Marfan. Las pruebas genéticas buscan las mutaciones o cambios
en los nucleótidos. Si se encuentra una mutación o cambio en un gen, esa persona puede tener la
condición médica asociada con esa mutación del gen. Si no se encuentra una mutación durante la
secuenciación de genes (pruebas genéticas) y una persona tiene características clínicas de la enfermedad,
entonces puede faltar toda una parte del gen. Esto se llama una delección. Se requieren más pruebas para
lograr una confirmación.
Las siguientes son algunas preguntas comunes sobre las pruebas genéticas.
• ¿El fracaso en identificar una mutación del gen FBN1 excluye el diagnóstico del síndrome de Marfan?
No, las mejores estimaciones actuales sugieren que no se encuentra mutación en aproximadamente el 5–
10 por ciento de las personas con síndrome de Marfan bien definido. Esto ocurre debido a la naturaleza
del cambio en el gen (mutación) o una variedad de problemas técnicos.
• ¿La presencia de una mutación del gen FBN1 establece el diagnóstico del síndrome de Marfan? No, las
mutaciones del gen FBN1 se pueden encontrar en muchos trastornos que tienen cierto traslape clínico
con el síndrome de Marfan (consulte la tabla en la página 5). Es por eso que es básico contar con una
evaluación clínica exhaustiva y la revisión del historial familiar para hacer un diagnóstico. Además, algunos
cambios secuenciales en el gen son inocentes; es decir, estos no interrumpen la función de la proteína ni
causan una condición médica.
• ¿El tipo o ubicación de la mutación predicen si alguien tiene o desarrollará el síndrome de Marfan? Solo
hasta cierto punto. No hay una relación claramente definida entre la ubicación de una mutación y la
gravedad de la condición que resultará. La identificación de la mutación tiene actualmente un valor
limitado, pero no se ha comprobado para guiar de manera fiable la gestión clínica. Cuando se hace un
diagnóstico clínico del síndrome de Marfan con base en los criterios diagnósticos estrictos (J Med Genet
2010;47:476-485), las pruebas genéticas no alteran la gestión clínica.
¿En qué situaciones se podrían recomendar las pruebas genéticas?
Hay varios casos en los que las pruebas genéticas podrían ayudar.

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• Los adultos con el síndrome de Marfan que están considerando tener hijos, a menudo consideran las
pruebas genéticas para tratar de lograr las opciones de preimplantación o diagnóstico prenatal. Tratar de
lograr estas opciones es una decisión personal. La tecnología actualmente permite a las parejas pre-
evaluar los embriones con el uso de la fertilización in vitro e implantar embriones que no lleven la
mutación del gen FBN1 que se encontró en uno de los padres. Sin embargo, este método es solo una
herramienta de evaluación y se deben completar las pruebas de confirmación durante el embarazo.
Adicionalmente, las pruebas genéticas de un embarazo que ya está establecido están disponibles a través
de las pruebas prenatales. Esto se puede realizar por medio de dos métodos diferentes. El primero se
denomina muestreo de vellosidades coriónicas (CVS), que es un procedimiento que se realiza entre las 10
y 11 semanas de gestación mediante la eliminación transabdominal o trans-cervical de células de la
placenta. El segundo procedimiento se llama amniocentesis, que es un procedimiento que se realiza
aproximadamente entre las 16 y 18 semanas de gestación mediante la eliminación transabdominal de
líquido amniótico. A cualquiera de las muestras se le puede realizar una prueba de mutación genética. La
mutación de los padres se debe identificar primero antes de considerar estas opciones.
• Los niños, que tienen un 50 por ciento de probabilidad de heredar el síndrome de Marfan de un padre
afectado, se pueden beneficiar de las pruebas genéticas debido a que la evaluación clínica temprana de
los bebés y los niños pequeños podría no permitir la confirmación del diagnóstico. Las manifestaciones
clínicas podrían aparecer a medida que el niño crece, en cuyo momento el diagnóstico generalmente se
puede confirmar. Un niño con una prueba genética positiva que no tiene manifestaciones clínicas se debe
controlar de forma permanente.
• Las personas que tienen una de las características cardinales del síndrome de Marfan, dilatación aórtica
o disección o ectopia del cristalino (lente dislocada), pero no tienen otros signos evidentes de la
enfermedad, se podrían beneficiar de las pruebas genéticas. Según lo indican los criterios de diagnóstico
establecidos, una mutación del gen FBN1 conocida por estar asociada con el síndrome de Marfan en
presencia de cualquiera de las características cardinales es suficiente para hacer el diagnóstico. Algunas
personas con ectopia aislada del cristalino también tienen mutaciones en el gen.
• Cuando alguien tiene características de más de un trastorno, una prueba genética puede ser informativa
para considerar el diagnóstico diferencial y puede indicar un tratamiento específico. Por ejemplo, las
personas con síndrome de Loeys-Dietz, un trastorno del tejido conectivo causada por mutaciones en los
genesTGFBR1 o TGFBR2, pueden tener muchas características del síndrome de Marfan. Las personas con
el síndrome Loeys-Dietz también pueden presentar otras características únicas tales como paladar
hendido o pie equinovaro; sin embargo, ellos no desarrollan dislocación del cristalino. Aún más
importante, las personas con el síndrome de Loeys-Dietz tienden a tener tortuosidad arterial (torsión de
arterias, principalmente en los vasos del cuello y la cabeza) con un riesgo de aneurismas en todo el árbol
arterial. Estos aneurismas tienden a desgarrarse o romperse en edades más jóvenes y a dimensiones más
pequeñas en comparación con las personas con síndrome de Marfan. Esta diferencia clínica lleva a
imágenes tempranas y al uso de diferentes umbrales para la intervención quirúrgica. No todas las
personas con el síndrome de Loeys-Dietz tienen anormalidades craneofaciales dramáticas. Se puede
evaluar a las personas con algunas características del síndrome de Marfan que no tienen dislocado el
cristalino para detectar características del síndrome de Loeys-Dietz, y cualquier sospecha debe indicar las
pruebas genéticas. Los hallazgos clínicos pueden ayudar a determinar el orden de evaluación de FBN1 y
los genes TGFBR1 y TGFBR2.

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• Las familias con una historia de aneurisma o disección aórtica pueden elegir imágenes o pruebas
genéticas para identificar a las personas de la familia que podrían estar en riesgo. Los investigadores han
identificado varios genes que están asociados con el aneurisma o disección aórtica.
¿Cuáles son las limitaciones de las pruebas genéticas en el síndrome de Marfan? Existen varias
limitaciones en el uso eficaz de las pruebas genéticas para el síndrome de Marfan.
• Aunque las pruebas actuales para identificar una mutación en el gen FBN1 son muy eficaces, un grupo
limitado de personas puede requerir más que la prueba usual para identificar la alteración. Por ejemplo,
la secuenciación de genes podría no encontrar mutaciones si falta parte o toda una copia del gen.
• Las mutaciones en el gen FBN1 pueden causar condiciones diferentes al síndrome de Marfan (consulte
la tabla en la página 5); por lo tanto, puede ser difícil predecir qué condición esperar cuando se encuentra
una mutación.
• Los miembros de la familia con la misma mutación que causa el síndrome de Marfan pueden mostrar
una gran variación en el tiempo de inicio y la gravedad de muchas de las complicaciones. ¿Cuál es el costo
de la prueba genética? La identificación inicial de la mutación (a través de análisis secuencial) en la primera
persona en una familia es costosa, oscilando entre $1,400 y $2,000, dependiendo del laboratorio. Los
planes de seguro médico difieren en la cobertura del análisis de mutación. Una vez que se identifica la
mutación, se puede realizar confiadamente la detección de la mutación familiar conocida en otros
miembros de la familia a un costo muy reducido de aproximadamente $250–$400 por persona. A medida
que las pruebas genéticas se vuelven más ampliamente utilizadas, es posible que los costos puedan bajar
y que las compañías de seguro las cubran.
¿Dónde obtener una prueba genética?
Los laboratorios certificados que ofrecen pruebas genéticas para el síndrome de Marfan como un servicio
clínico se enumeran en el Directorio de laboratorios de Gene Clinics (genetests.org). Hay laboratorios
adicionales que pueden realizar pruebas genéticas.

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