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26/9/2018

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IntraMed - Artículos - Hiperbilirrubinemia neonatal Una perspectiva global | 23 SEP 18 Hiperbilirrubinemia

Una perspectiva global | 23 SEP 18

Hiperbilirrubinemia neonatal

Epidemiología de la ictericia neonatal y manejo de la hiperbilirrubinemia severa

Autor: Bolajoko O Olusanya, Michael Kaplan, Thor W R Hansen Published Online June 27, 2018

Página 1

Antecedentes

La hiperbilirrubinemia, que se presenta como ictericia, es una condición ubicua y con frecuencia benigna en recién nacidos, pero es la principal causa de hospitalización en la primera semana de vida. En algunos lactantes la ictericia puede volverse severa y progresar a encefalopatía bilirrubínica aguda y kernicterus con un riesgo sustancial de mortalidad neonatal y de deterioro neurológico a largo plazo.

La hiperbilirrubinemia severa y sus secuelas continúan ocurriendo en países industrializados con sistemas médicos en funcionamiento y una carga desproporcionadamente alta también persiste en los países de bajos y medianos ingresos debido principalmente a demoras en la implementación de tratamientos efectivos que están disponibles de manera rutinaria en los países de altos ingresos.

En esta revisión se resume la evidencia actualizada sobre la epidemiología de la ictericia neonatal incluyendo su carga global basada en estimaciones de su prevalencia, y resultados de salud fatales y no fatales. También se discute el manejo de la hiperbilirrubinemia grave, incluyendo la prevención del kernicterus, y se destacan direcciones futuras para la investigación.

Introducción

El bienestar de los recién nacidos ictéricos depende de lograr un equilibrio apropiado entre los efectos protectores de la bilirrubina sérica y el riesgo de neurotoxicidad

La hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta) es una condición ubicua y con frecuencia benigna en neonatos que se manifiesta en los primeros días de vida como ictericia:

decoloración amarillenta de la piel, la esclerótica y las membranas mucosas. 1,2 La condición es atribuible a un desequilibrio metabólico que favorece la producción de

bilirrubina sobre el clearance hepático-entérico de la misma. 3,4

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En algunos lactantes, las concentraciones excesivas de bilirrubina en suero pueden ponerlos en riesgo de encefalopatía por bilirrubina y kernicterus (encefalopatía crónica

por bilirrubina) si no son apropiadamente monitorizados y tratados. 5,6

Paradójicamente, la bilirrubina es un valioso y potente antioxidante; in vitro puede ser activa incluso en concentraciones nanomolares a través de un ciclo de oxidación-

reducción entre la bilirrubina sérica y la biliverdina. 7

La bilirrubina sérica también se ha establecido como el superóxido más potente con

actividad captadora de radical peroxilo. 8 Sin embargo, la hiperbilirrubinemia descontrolada o en rápido aumento puede llegar a concentraciones neurotóxicas con

consecuencias potencialmente letales. 5,6

Por lo tanto, el bienestar de los recién nacidos ictéricos depende de lograr un equilibrio apropiado entre los efectos protectores de la bilirrubina sérica y el riesgo de neurotoxicidad de la bilirrubina.

La forma conjugada (directa) de la hiperbilirrubinemia (ictericia colestásica) es usualmente patológica e indicativa de enfermedad hepática o biliar. La condición rara vez se asocia con neurotoxicidad por bilirrubina y por lo tanto no se explorará más en esta reseña.

Los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) de la ONU, que abarcan una robusta agenda

para la sobrevida, el desarrollo y el bienestar a largo plazo de todos los recién nacidos, 10 han estimulado un creciente interés mundial en la ictericia neonatal como una importante

condición de salud. 11,12

Esta revisión busca resumir la evidencia sobre la epidemiología, el diagnóstico y el manejo de la hiperbilirrubinemia no conjugada, incluyendo la prevención del kernicterus. También se destaca la futura dirección de los esfuerzos necesarios para reducir la carga de enfermedad, particularmente en los países de bajos y medianos ingresos.

Epidemiología

Incidencia

Para que sea posible la identificación de la ictericia por inspección visual, las concentraciones de bilirrubina sérica total (BST) deben ser mayores de 5-6 mg/dl (85-100 μmol/l), pero incluso los neonatólogos experimentados podrían identificar erróneamente

a niños con concentraciones mucho más altas que este umbral. 13

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La ictericia afecta al menos al 60% de los neonatos de término y al 80% de los nacidos

prematuros, 14,15 sugiriendo que cerca de 84-112 millones de los 140 millones de niños

nacidos cada año a nivel mundial 16 desarrollarán esta condición en las primeras 2 semanas de vida. Aproximadamente uno de cada diez neonatos es probable que desarrolle ictericia clínicamente significativa o hiperbilirrubinemia, requiriendo vigilancia estrecha y tratamiento.

El umbral preciso de BST para la ictericia clínicamente significativa es variable e influenciado por la edad posnatal, la raza, la prematuridad comórbida, la sepsis y los

trastornos hemolíticos. 14,17 Sin embargo, el grado de ictericia en prematuros tardíos y neonatos de término puede clasificarse aproximadamente por las concentraciones de BST

como significativas, severas, extremas o peligrosas (Tabla 1). 18,19

En una revisión sistemática, 20 la incidencia global de ictericia severa a nivel mundial se reportó como 99 casos por 100.000 nacidos vivos (IC 95% 28-356).

La mayor incidencia de 6678 casos por 100.000 nacidos vivos (IC 95% 6033-7385) se reportó en África y la más baja de 37 casos por 100.000 nacidos vivos (IC 95% 17-80) en Europa. Una observación importante fue la escasez de datos basados ??en población, especialmente de países de bajos y medianos ingresos.

Los datos basados en hospitales han demostrado que la ictericia severa es una de las principales causas de hospitalización en la primera semana de vida y representa hasta el

35% de las readmisiones hospitalarias en el primer mes de vida. 21-23 La incidencia de

kernicterus varía de aproximadamente 0-2 a 2-7 casos por 100.000 nacidos vivos. 24,25

Carga global de la enfermedad

Para abordar la escasez de datos basados en población y las limitaciones de las revisiones sistemáticas para mostrar que la ictericia neonatal es una causa importante de morbilidad y mortalidad neonatal, se pueden utilizar herramientas de modelado matemático para estimar los resultados de salud fatales y no fatales de las enfermedades para la toma de

decisiones políticas. 26,27 Bhutani y colegas 28 fueron tal vez los primeros en modelar la carga global de la ictericia severa.

Estimaron que aproximadamente el 18% (o 24 millones) de los 134 millones de niños nacidos vivos en 2010 desarrollaron ictericia clínicamente significativa y 481.000 neonatos de término y pretérmino tardío desarrollaron hiperbilirrubinemia extrema (BST

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> 25 mg/dl), con 114.000 muertes y más de 63.000 sobrevivientes con alteraciones neurológicas moderadas o severas a largo plazo.

Los datos del estudio de Carga Global de Enfermedad 12,29 de 2016 mostraron que la ictericia neonatal representó 1309,3 muertes por cada 100.000 nacidos vivos (Intervalo de confianza 95% [IC 95%] 1116,8-1551,3) y clasificó séptima a nivel mundial entre todas las causas de muertes neonatales en el período neonatal temprano (0-6 días).

La carga de ictericia fue más alta en el sur de Asia (séptima causa principal de mortalidad neonatal) y África subsahariana (octava causa de mortalidad neonatal). Además, la ictericia fue la decimotercera causa de mortalidad neonatal en América del Norte y novena en Europa occidental. En el período neonatal temprano (7-27 días) la ictericia causó 187,1 muertes por 100.000 (IC 95% 156,7-225,6), ocupando el noveno lugar a nivel global.

La condición ocupó el séptimo lugar en el sur de Asia y 12º en el África subsahariana, en comparación con el 15º en el oeste de Europa y el 21° en América del Norte; fue la 16° causa de mortalidad en niños menores de 5 años dentro de más de 100 causas de mortalidad infantil a nivel mundial.

Dado que los sobrevivientes de ictericia severa están frecuentemente en riesgo sustancial

de alteraciones del neurodesarrollo de por vida, 5,30,31 puede ser útil examinar la carga de esta condición mediante el uso de los años de vida ajustados por discapacidad (AVADs). Los AVADs son la suma de los años de vida perdidos como resultado de la mortalidad

prematura y los años vividos con discapacidad. 32

Conceptualmente, esta métrica combina resultados de mortalidad y morbilidad para cualquier condición. Un AVAD representa 1 año de vida sana perdido debido a la condición a nivel de población.

Globalmente, la ictericia neonatal representó 113.401 AVADs (IC 95% 96.728-134.352) en 2016 y ocupó el séptimo lugar como causa principal de AVADs en el período neonatal temprano. Sin embargo, en el período neonatal tardío, la condición cayó al noveno lugar con 16.214 AVADs (IC 95% 13.581-19.543) y fue la decimoséptima causa de AVADs entre

niños menores de 5 años en todo el mundo. 12

Salvo las limitaciones generales asociadas con el modelo estadístico de carga de

enfermedad, 27-29,32 los datos disponibles sugieren que la ictericia neonatal es una causa importante de mortalidad y morbilidad, incluso aunque sea menos prevalente que otros

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eventos más fatales, como el nacimiento prematuro y las complicaciones intraparto,

incluyendo la asfixia neonatal, las infecciones y las anomalías congénitas. 11

Factores de riesgo

Un resumen de los factores de riesgo demográficos, biológicos, de laboratorio, y clínicos para ictericia severa, incluyendo la encefalopatía aguda por bilirrubina y el kernicterus, se muestra en la Tabla 2.

El conocimiento de estos factores de riesgo y su perfil epidemiológico en diferentes poblaciones raciales es útil para la detección temprana y el manejo eficaz de lactantes con ictericia grave o con riesgo de presentarla. Los factores más prevalentes son probablemente la prematurez, la enfermedad hemolítica, la infección perinatal y la

lactancia materna exclusiva. 2,14,33,34

Los lactantes prematuros (<37 semanas de edad gestacional) tienen un mayor riesgo de ictericia severa con o sin neurotoxicidad inducida por bilirrubina que los nacidos a término (≥ 37 semanas),

principalmente debido a la mayor producción de bilirrubina, a la inmadurez hepática para la captación y conjugación de bilirrubina, y al aumento de la circulación enterohepática de

bilirrubina debido a inmadurez intestinal y retraso en la alimentación enteral. 35,36

Aunque este riesgo disminuye con el aumento de la edad gestacional, incluso los niños pretérmino tardíos (34-36 semanas) y de término tempranos (38 semanas) tienen un mayor riesgo de padecer ictericia y neurotoxicidad que el recién nacido a término

completo. 37

Por ejemplo, de los 125 recién nacidos reportados en el registro voluntario de Kernicterus

de EE.UU., 30 (24%) tenían una edad gestacional de 35 o 36 semanas. 38 De los cinco bebés que murieron en la primera semana posnatal, cuatro tenían una edad gestacional de menos de 37 semanas.

La hemólisis puede presentarse como un acortamiento patológico de la sobrevida de los glóbulos rojos debido a una amplia gama de trastornos genéticos y no genéticos como la enfermedad hemolítica aloinmune (incompatibilidad de grupo sanguíneo), deficiencia de

glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), y esferocitosis hereditaria. 39

La exposición a sustancias oxidantes tales como productos de sulfonamida, azul de metileno, naftaleno o habas ingeridas por la madre, desencadena o exacerba la hemólisis

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en neonatos deficientes de G6PD. La enfermedad por incompatibilidad Rh ha sido prácticamente eliminada en los países de altos ingresos, pero sigue siendo una causa

importante de hiperbilirrubinemia hemolítica. 28,34,40

La deficiencia de G6PD, que alguna vez se pensó que estaba limitada a las regiones geográficas indígenas, ahora se puede encontrar en todo el mundo debido a los patrones

de migración y a la facilidad de viaje. 41

La sepsis predispone a los individuos a ictericia severa debido a una combinación de destrucción excesiva de glóbulos rojos y disfunción hepatocelular, con estasis biliar

intrahepática. 42 Se ha informado que la contribución de las infecciones a la ictericia grave o al kernicterus varía del 14% en África al 31% en Asia, en comparación con un 2% en

Europa y América del Norte. 14

Los datos agrupados de una revisión sistemática posterior 34 mostraron que los lactantes diagnosticados con sepsis en los países de bajos y medianos ingresos estuvieron independientemente en mayor riesgo de hiperbilirrubinemia severa en comparación con los lactantes de países de altos ingresos (odds ratio [OR] 9,15, IC 95% 2,78-30,1, p <

0,0001).

El inicio temprano de la lactancia materna dentro de la primera hora de vida y la lactancia materna exclusiva en los primeros 6 meses de vida es promovida ampliamente para los

recién nacidos tanto en países desarrollados como en desarrollo. 43,44

Sin embargo, no todos los niños amamantados recibirán una ingesta óptima de leche durante la primeros días de vida. Como resultado, hasta un 10-18% de los neonatos amamantados exclusivamente en los Estados Unidos pierden más del 10% del peso al

nacer. 44

La inanición o la ingesta calórica subóptima en neonatos amamantados más allá de los 5 días podría dar lugar a aumentos en las concentraciones de BST debido al aumento

de la reabsorción intestinal de la bilirrubina no conjugada. 44

La ictericia por lactancia debe ser distinguida de la ictericia por leche materna, que se asocia comúnmente con bilirrubina no conjugada prolongada, con inicio típico después

del quinto día de vida y que persiste más allá de 2 semanas. 44

Además, el clampeo tardío del cordón por 30-60s en lactantes de término es ampliamente recomendado en muchos países y es respaldado por la OMS porque aumenta los niveles

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de hemoglobina al nacer y mejora las reservas de hierro en los primeros meses de vida,

además de otros beneficios. 45,46

Sin embargo, un retraso de 1 minuto antes del pinzamiento del cordón puede elevar la concentración de hemoglobina del neonato sustancialmente y precipitar la necesidad de

fototerapia. 46 Por lo tanto, esta práctica debe ser monitoreada cuidadosamente.

Secuelas a largo plazo

Las alteraciones del neurodesarrollo a largo plazo asociadas frecuentemente con ictericia severa con o sin diagnóstico de encefalopatía por bilirrubina incluyen parálisis cerebral

coreoatetoide, 47-49 trastornos del espectro auditivo, 37,50-53 y retrasos generales del

desarrollo. 30,54

Un número creciente de estudios están explorando el riesgo de neurotoxicidad inducida por bilirrubina en lactantes con ictericia en base a la bilirrubina no unida más que a la

bilirrubina sérica o plasmática. 37,53

Pocos estudios han encontrado una asociación entre la ictericia grave y la epilepsia, 30,55

aunque la asociación con el autismo 56-59 y el asma infantil 60-62 sigue siendo un tema de investigación en curso

y debate. En un estudio longitudinal 63 realizado en Finlandia, se investigó el efecto a largo plazo de la hiperbilirrubinemia grave (BST ≥ 20 mg/dl o 342 μmol/l) en el funcionamiento educativo, ocupacional, y social (n = 128 vs. 82 controles) sobre un período de 30 años; 45% de los lactantes que tuvieron ictericia mostraron anomalías cognitivas en la infancia y en la edad adulta.

Este hallazgo se reflejó en el rendimiento académico (p < 0,0001) y en la finalización de la escolarización secundaria (p < 0,0001) y terciaria (p < 0,004). Los síntomas infantiles de hiperactividad o impulsividad (p < 0,0001) y falta de atención (p < 0,02) fueron más comunes en el grupo que experimentó ictericia que en el grupo control.

La evidencia disponible subraya la necesidad de una perspectiva a largo plazo para los sobrevivientes de ictericia severa, especialmente en países de bajos y medianos ingresos, donde los servicios sanitarios, educativos, sociales, y de apoyo vocacional son generalmente escasos.

Las intervenciones sistemáticas podrían abordar los retrasos observados en la búsqueda, el acceso y la recepción oportuna y atención adecuada en muchos países de bajos y

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medianos ingresos. 12,31

En los países de altos ingresos, tales retrasos, así como las fallas del sistema en la administración de los servicios de salud, no son infrecuentes después del alta de bebés

nacidos en hospitales, en el hogar o maternidades pequeñas. 38

Manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal

La fisiopatología del metabolismo de la bilirrubina está fuera del alcance de esta revisión,

pero está bien descripta en la literatura. 3,4,64-68

El objetivo principal del manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal es evitar la mortalidad y la neurotoxicidad inducidas por la bilirrubina en neonatos por otro lado sanos al prevenir que la bilirrubina sérica alcance concentraciones potencialmente neurotóxicas.

Un resumen de las guías clínicas basadas en consenso para el manejo de la ictericia severa en niños de término y pretérmino tardíos en países de altos, medianos y bajos ingresos

está disponible en la literatura; 19,69 la más citada es la Declaración de la Academia

Americana de Pediatría (AAP) del 2004, 33 que ha sido adoptada con modificaciones en muchas guías nacionales.

También se han recomendado consideraciones adicionales para los bebés prematuros que tienen un mayor riesgo de neurotoxicidad inducida por bilirrubina a menores concentraciones de BST (kernicterus con baja bilirrubina) que los neonatos prematuros

tardíos o de término. 14,70,71

Prevención primaria

La ictericia es una condición que ocurre naturalmente, y que no puede y probablemente no debería ser prevenida en los neonatos. En el subconjunto de lactantes en riesgo de ictericia severa es importante garantizar, en la medida de lo posible, que este riesgo sea rápidamente reconocido y controlado.

Se requiere la educación de las madres y de los profesionales de la salud sobre la dificultad de diferenciar la ictericia que es inocua de la ictericia que es peligrosa para el bebé. También es esencial la toma de conciencia de los riesgos potenciales de la ictericia severa con la exposición concomitante a agentes hemolíticos basados en el hogar, como las sustancias con naftalina y mentol, en poblaciones con una alta frecuencia de deficiencia de

G6PD. 72

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Debido a que las concentraciones de bilirrubina en lactantes con ictericia fisiológica alcanzan su punto máximo entre el tercer y el quinto día de vida, la mayoría de los niños afectados ya estarían de alta, por lo que las madres suelen ser las primeras en observar la aparición de ictericia grave. Evaluar el riesgo de ictericia severa antes del alta en los niños nacidos en hospitales o maternidades es un aspecto importante de la prevención

primaria. 33

Los factores de riesgo incluyen ictericia en las primeras 24 horas de vida, antecedentes de ictericia neonatal en hermanos mayores, antecedentes familiares de enfermedad hemolítica, evidencia de hematomas u otro tipo de secuestro de sangre, nacimiento más de 2-3 semanas antes del término y pérdida de peso posnatal exagerada o recuperación inadecuada de peso. Empoderar a las madres para buscar una derivación oportuna y apropiada es un primer paso crucial en la prevención de la ictericia potencialmente

peligrosa. 31,73

Entre las madres que dan a luz fuera de los hospitales y para quienes no tienen acceso a los servicios de salud comunitarios después del nacimiento, este paso es aún más importante. Se están desarrollando actualmente herramientas rentables y simples de usar como icterómetros personalizados y aplicaciones de teléfonos inteligentes para ayudar a las madres con la detección de la ictericia en sus bebés recién nacidos en el hogar antes de que aparezcan los primeros síntomas de encefalopatía aguda por bilirrubina en países de

bajos y medianos ingresos. 74-76

Se debe enfatizar la detección y el monitoreo de rutina para la deficiencia de G6PD y la sensibilización para enfermedad Rh, especialmente en países de ingresos medios y bajos donde esta última enfermedad todavía ocurre.

Detección temprana y diagnóstico

La identificación rápida de bebés con ictericia dentro y fuera del hospital debe ser incorporada al cuidado neonatal, especialmente porque la ictericia podría fácilmente ser pasada por alto en entornos con una carga abrumadora de otras enfermedades neonatales fatales. La relación costo-efectividad de la detección universal de la bilirrubina sigue siendo un tema de debate debido a la calidad de la evidencia disponible.

Por ejemplo, las pautas de la AAP recomiendan la detección universal del valor de bilirrubina antes del alta midiendo la BST o las concentraciones transcutáneas de

bilirrubina para evaluar el riesgo de hiperbilirrubinemia severa subsecuente. 33

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Sin embargo, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU. ha declarado que la

evidencia disponible era insuficiente para hacer tal recomendación. 77 Esta declaración fue

corroborada por otra revisión de evidencia en el Reino Unido. 14

Sin embargo, la detección universal del valor de bilirrubina previa al alta es actualmente implementada en varios lugares en países de altos ingresos. La evidencia sugiere que aunque este programa podría ser costoso debido a la gran cantidad de neonatos evaluados y tratados, es probable que sea un buen predictor de la necesidad de tratamiento si el cribado utilizara la BST ajustada por la edad posnatal o la bilirrubina transcutánea

combinada con factores de riesgo clínicos, especialmente la edad gestacional. 15,78

Las perspectivas en países de medianos y bajos ingresos permanecen desconocidas ya que la detección de neonatos con ictericia en gran parte se basa en la evaluación visual de los médicos en muchos lugares.

Aunque la BST es un mal predictor de neurotoxicidad en comparación con la bilirrubina

libre, 79 sigue siendo la herramienta diagnóstica de elección y la medida para instituir y monitorear la eficacia del tratamiento porque las herramientas para la evaluación de la

bilirrubina libre todavía no están rutinariamente disponibles. 80,81

El uso de la relación bilirrubina-albúmina como sustituto de la bilirrubina libre en plasma no mejora la predicción de encefalopatía bilirrubínica aguda o residual sobre la BST

sola. 82,83

El método estándar de oro para medir la BST en muestras de suero es la cromatografía líquida de alto rendimiento porque no está sujeta a la interferencia de la hemoglobina o la

lipemia. 84 Sin embargo, este método requiere mucha mano de obra y no es práctico para el uso de rutina; en la mayoría de los entornos clínicos, la BST es medida por el método de

reacción de Diazo (Jendrassik-Gróf) o espectrofotometría directa. 84,85

El uso de la bilirrubina transcutánea como proxy o herramienta de pre-detección para la BST a fin de reducir la extracción de sangre innecesaria y dolorosa en neonatos no es

infrecuente. 14,25,33 Los dispositivos de bilirrubina transcutánea son no invasivos y convierten el color de la piel del bebé en

un valor de bilirrubina mediante el uso de algoritmos específicos. Los dispositivos son simples de usar y menos costosos que los bilirrubinómetros de BST y las mediciones están

altamente asociadas con la BST independientemente de la edad gestacional. 86

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Sin embargo, en pacientes individuales, las discrepancias entre la bilirrubina transcutánea y las mediciones de BST a través de poblaciones raciales podrían tener implicaciones

clínicamente significativas para la toma de decisiones. 87,88

Por ejemplo, aproximadamente uno de cada tres neonatos africanos con hiperbilirrubinemia podrían ser propensos a la sobreestimación transcutánea de bilirrubina (≥ 3 mg/dl), lo que resulta en tratamientos innecesarios cuando no se cuenta

con una BST confirmatoria. 88

La fiabilidad de la bilirrubina transcutánea disminuye rápidamente al aumentar las concentraciones de bilirrubina (típicamente > 12 mg/dl o 205 μmol/l), y la mayoría de los dispositivos transcutáneos disponibles comercialmente no pueden medir concentraciones

de bilirrubina superiores a aproximadamente 20 mg/dl (340 μmol/l). 88,89

La bilirrubina transcutánea tampoco es una alternativa confiable para la evaluación de la

bilirrubina no unida, 90 y su uso para evaluar la necesidad de fototerapia o el monitoreo de

la eficacia del tratamiento sigue siendo controvertido. 91,92

Están bajo desarrollo herramientas de bajo costo y mínimamente invasivas para

mediciones de bilirrubina en suero y plasma, 89,93 una aplicación para teléfono inteligente

que usa imágenes digitales para estimar la concentración de bilirrubina, 94 y una

tecnología de detección rápida de G6PD que utiliza fluorescencia digital de microfluidos 95 que parecen ser una promesa para los países de medianos y bajos ingresos.

Tratamiento

La hiperbilirrubinemia, que se presenta como ictericia, es una de las principales causas de hospitalización en la primera semana de vida

La fototerapia y la exanguinotransfusión son los tratamientos principales para la

hiperbilirrubinemia grave. La fototerapia es siempre la primera línea de tratamiento, 14,33 independientemente de los efectos secundarios, incluyendo la interferencia con el vínculo

madre-hijo, el desequilibrio del entorno térmico, y la pérdida de agua. 96 Se requiere fototerapia incluso cuando está indicada la exanguinotransfusión y se utiliza mientras se espera la preparación de la sangre para la transfusión.

El objetivo de la intervención es reducir la concentración de bilirrubina circulante o evitar que aumente. La terapia funciona mediante el uso de fotones que interactúan con los

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isómeros predominantes de bilirrubina IXα (Z, Z) cambiando su estructura, convirtiéndolos en isómeros que aumentan su polaridad (fotoisómeros) y que pueden excretarse en la orina y la bilis sin necesidad de conjugación. Por lo tanto, los productos de bilirrubina producidos después de la fototerapia evitan los mecanismos de conjugación

inadecuados en recién nacidos acelerando así su eliminación. 96

Un dispositivo de fototerapia eficaz debe producir longitudes de onda específicas de luz azul (emisión máxima: 430-470 nm), preferiblemente en un ancho de banda estrecho,

aplicadas a la mayor superficie posible de la piel del bebé. 97 La fototerapia convencional debe tener una irradiancia de al menos 8-10 μW/cm²/nm, y la fototerapia intensiva debería tener una irradiancia de 30 μW/cm² por nm o mayor (ya sea de unidades de

fototerapia individuales o múltiples). 33

Varios dispositivos de fototerapia disponibles utilizan diferentes fuentes de luz, incluyendo tubos fluorescentes, lámparas halógenas y diodos emisores de luz (LED). En áreas donde las lámparas especiales de fototerapia azul no están disponibles o asequibles, las lámparas fluorescentes blancas convencionales o la luz verde también pueden lograr

un buen resultado terapéutico. 14

Los dispositivos LED son más eficientes y portátiles, pesan menos, tiene una vida útil más larga y producen menos calor que las bombillas fluorescentes, haciéndolos más adecuados

para la fototerapia intensiva. 97,98

Es necesario el monitoreo regular de la irradiancia de los dispositivos de fototerapia para garantizar que se mantengan dentro del rango terapéutico. En lugares tropicales remotos, donde el acceso al tratamiento no está asegurado, se puede considerar la helioterapia (ej.,

con doseles filtrados especialmente) para minimizar el riesgo de kernicterus. 99

La evidencia para apoyar el uso del clofibrato en combinación con fototerapia 100 y

suplementación de líquidos para neonatos que requieren fototerapia no es concluyente. 101

La inmunoglobulina intravenosa ha demostrado reducir sustancialmente la necesidad de

exanguinotransfusión en niños con incompatibilidad Rh o ABO en algunos entornos. 25,102

Cabe destacar que Huizing y col. 102 utilizaron inmunoglobulina intravenosa efectivamente como terapia de rescate en neonatos que habían cruzado, o estaban a punto de cruzar, el umbral de intervención para exanguinotransfusión.

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Dado que la mayoría de los neonatos con isoinmunización por grupo sanguíneo pueden manejarse bien solo con fototerapia, el tratamiento con inmunoglobulina para todos los lactantes con isoinmunización por grupo sanguíneo sería un gasto inútil y podría llevar a una idea equivocada sobre la utilidad de la inmunoglobulina intravenosa entre los

profesionales de la salud. 25

La exanguinotransfusión inmediata está garantizada cuando la fototerapia no ha logrado reducir de manera efectiva la tasa de aumento de la bilirrubina y la BST o la medida de bilirrubina transcutánea es cercana o superior a las concentraciones de intercambio, o si el

neonato tiene algún signo de encefalopatía aguda por bilirrubina. 14,19,33 Este procedimiento invasivo reduce la concentración de BST mediante la remoción de la bilirrubina circulante.

Las ventajas secundarias incluyen la eliminación de glóbulos rojos recubiertos con anticuerpos en la enfermedad hemolítica (por ejemplo, en la sensibilización Rh y ABO) o de glóbulos rojos que se han vuelto vulnerables debido a la deficiencia de G6PD u otras

deficiencias de enzimas eritrocitarias. 103

Los eventos adversos asociados con la exanguinotransfusión, que pueden ser fatales, incluyen sepsis, desequilibrio electrolítico, embolia gaseosa, trombosis de la vena porta, sobrecarga cardíaca, tromboflebitis, trombocitopenia, enterocolitis necrotizante, así como la transmisión de enfermedades transmisibles por sangre, incluso en entornos con

atención clínica avanzada. 103

La fototerapia ineficaz en lactantes con ictericia grave que acuden tarde a los hospitales podría aumentar el riesgo de exanguinotransfusiones repetidas en entornos de escasos

recursos. 104 Debe evitarse la exanguinotransfusión con sangre de donantes con deficiencia de G6PD, ya que podría prolongar el tiempo de fototerapia y dar lugar a nuevas transfusiones de intercambio. Además, la sangre debe analizarse para detectar VIH y hepatitis. Debe utilizarse sangre Rh negativa para neonatos con isoinmunización Rh y sangre del grupo O para neonatos con incompatibilidad ABO.

La evidencia en apoyo del uso de farmacoterapias como D-penicilamina, fenobarbital,

sales biliares, laxantes y bilirrubina oxidasa no es concluyente. 105 Además, las hierbas tradicionales o medicamentos utilizados para tratar la ictericia del recién nacido en muchos países de bajos y medianos ingresos generalmente no se recomiendan en entornos clínicos debido a la escasez de evidencia sobre su eficacia, seguridad y efectos a largo plazo.

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Los beneficios terapéuticos del masaje infantil en la hiperbilirrubinemia neonatal aún se debate. La lactancia inadecuada en virtud de la Iniciativa del Hospital Amigo del Niño para la lactancia materna exclusiva sigue planteando dilemas éticos entre proporcionar la mejor forma de nutrición y reducir el riesgo de ictericia grave causada por la ingesta calórica inadecuada, especialmente en ambientes de escasos recursos donde las personas tienen poco acceso a un tratamiento efectivo y oportuno.

Seguimiento y evaluación del desarrollo neurológico

Puede producirse un rebote de bilirrubina clínicamente significativo, por ejemplo, en neonatos con más de 37 semanas de edad gestacional, en aquellos con una prueba de Coombs directa positiva, y en aquellos que recibieron fototerapia antes de las primeras 72

hs de vida. 106 Dichos neonatos de alto riesgo deben tener una prueba de bilirrubina repetida alrededor de 24 hs después del cese de la fototerapia, aunque no tienen que

permanecer hospitalizados. 33

Muchos casos de kernicterus reportados en los países industrializados han ocurrido en

neonatos que habían sido dados de alta como sanos desde su hospital de nacimiento. 38 Varios casos que habían mostrado signos clínicos de encefalopatía aguda por bilirrubina pero que fueron rescatados mediante una intervención terapéutica inmediata y agresiva, tenían antecedentes de haber sido dados de alta para luego ser readmitidos con ictericia

extrema. 38,107

Un sistema en el cual la responsabilidad del seguimiento de la ictericia en recién nacidos durante las primeras 2 semanas de vida se localice en el hospital de nacimiento, puede tener éxito en establecer un nivel excepcionalmente bajo de incidencia de kernicterus (ej.,

1: 600.000 en Noruega). 25

Este enfoque sugiere que el manejo de la ictericia neonatal con el objetivo de evitar el kernicterus no puede limitarse al diseño de gráficos de tratamiento y a la mejora en el control de calidad de la fototerapia, sino que debe abarcar el seguimiento posterior al alta según lo dispuesto en varias directrices nacionales. Eliminar barreras para la admisión y readmisión, y el manejo de lactantes que desarrollan ictericia en el hogar, también son

importantes. 25,38,107,108

En la mayoría de los entornos, los médicos aún consideran la sobrevida como el punto final de un tratamiento exitoso para las enfermedades agudas neonatales. Algunos neonatos con reversión inmediata de los síntomas de encefalopatía aguda por bilirrubina después del tratamiento podrían enmascarar secuelas neurológicas y de desarrollo

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subyacentes a largo plazo que posteriormente se manifiestan en la primera infancia. Los ODSs reclaman un marco de trabajo sobre salud infantil que incorpore la sobrevida y la

prosperidad para el bienestar de todos los niños. 11,109

El seguimiento de rutina y la evaluación de los sobrevivientes de hiperbilirrubinemia severa por posibles secuelas del neurodesarrollo, incluyendo la evaluación objetiva de deficiencias auditivas, son por lo tanto necesarios para facilitar la detección temprana y la

intervención en los bebés afectados. 30

Dicho seguimiento debe ser una parte integral de cualquier protocolo clínico para el manejo de neonatos que han sido tratados por hiperbilirrubinemia grave. El seguimiento es igualmente relevante para el nuevo marco de cuidado de crianza para el desarrollo de la primera infancia con inclusión de la discapacidad recomendado por la OMS, UNICEF y el

Banco Mundial. 110

Direcciones futuras y conclusiones

A pesar de que 2018 marca el 60° aniversario del descubrimiento de la fototerapia, 111 y del

hecho de que la exanguinotransfusión había sido utilizada desde una década antes, 112 muchos aspectos de la ictericia neonatal permanecen siendo un enigma.

Por ejemplo, la búsqueda de un mecanismo de base putativo de neurotoxicidad de la bilirrubina continúa 71 años después de que Richard Day publicara el primer estudio en

ratas, que incluyó experimentos in vivo e in vitro. 113 El tema ha sido ampliamente

revisado por varios investigadores y todos parecen tener su teoría favorita. 4,6,36,114,115

El acuerdo sobre los mecanismos básicos permitiría la planificación de nuevos estudios para evaluar cómo los mecanismos podrían ser manipulados para reducir la vulnerabilidad del cerebro a la toxicidad de la bilirrubina.

Los mecanismos que se han propuesto para ser dirigidos con intervenciones

farmacológicas u otras incluyen la inflamación y el rol de las células gliales, 115 y las

moléculas de transporte de la barrera hematoencefálica (flipasas). 114 La atención también se ha centrado en los fotoisómeros de bilirrubina y sus características de solubilidad en

relación con el paso a través de la barrera hematoencefálica. 4

Hipotéticamente, los fotoisómeros de bilirrubina, debido a su mayor polaridad, deberían tener una capacidad reducida para cruzar la barrera hematoencefálica ya que las moléculas polares parecen necesitar transportadores específicos para lograr la entrada en

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el cerebro. Aunque no se ha descripto la molécula capaz de transportar bilirrubina hacia el

cerebro, los transportadores ABC pueden reducir la bilirrubina que ingresa en el

cerebro.

114

A pesar de los múltiples intentos de varios grupos, aún no se ha diseñado el modelo

perfecto para evaluar la hipótesis de los fotoisómeros de bilirrubina y su ingreso al

cerebro. 4

También se requiere investigación adicional para predecir el desarrollo de ictericia neonatal severa. En los países industrializados, el kernicterus es poco frecuente, por lo que se utilizan otros aspectos de la bilirrubina para predecir el desarrollo de ictericia severa, incluyendo la tasa de readmisión por hiperbilirrubinemia o las concentraciones de BST superiores a un umbral predeterminado.

Por lo tanto, los países donde el kernicterus ocurre con relativa frecuencia serían más adecuados que los países industrializados para investigar el uso de signos clínicos tempranos de encefalopatía aguda por bilirrubina (ej., sistema de puntuación de disfunción neurológica inducida por bilirrubina) como herramienta predictiva. Múltiples enzimas y vías están involucradas en el metabolismo de la bilirrubina.

Por lo tanto, además de delinear los parámetros de riesgo clínico, se ha propuesto el uso

de los principios de la vía de carga genética para mejorar las habilidades de predicción. 116

Además, al reconocer que lograr estos objetivos tomará tiempo, también debe priorizarse

el manejo agudo de los neonatos con hiperbilirrubinemia extrema y signos de

encefalopatía aguda por bilirrubina. La encefalopatía aguda por bilirrubina podría ser

reversible, al menos en algunos casos, si se los trata agresivamente. 107 Por lo tanto, los procedimientos de admisión para dichos lactantes deberían simplificarse para reducir el tiempo entre la identificación y el inicio del tratamiento.

Los enfoques diagnósticos incluyen la medición de monóxido de carbono con un dispositivo de cabecera no invasivo para establecer la presencia de hemólisis asociada con un alto riesgo de hiperbilirrubinemia grave y neurotoxicidad. Un método terapéutico que se espera esté disponible en un futuro cercano es la metaloporfirina, un medicamento capaz de bloquear la hemooxigenasa, previniendo por lo tanto la producción de

bilirrubina. 105

En conclusión, la hiperbilirrubinemia neonatal se asocia con resultados de salud fatales y no fatales a nivel mundial, con posibles consecuencias devastadoras a largo plazo en

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algunos sobrevivientes. Deben priorizarse las intervenciones orientadas a la comunidad para reducir la incidencia de ictericia hemolítica, asegurar el acceso oportuno a un tratamiento efectivo, y proporcionar un seguimiento apropiado para todos los recién nacidos con o en riesgo de hiperbilirrubinemia severa.

Este enfoque contribuirá a la salud y el bienestar de los muchos beneficiarios de las inversiones globales orientadas a reducir la mortalidad infantil, especialmente en los países de bajos ingresos, como se recomienda en la agenda de los ODSs.

Comentario:

La hiperbilirrubinemia, que se presenta como ictericia, es una de las principales causas de hospitalización en la primera semana de vida.como se recomienda en la agenda de los ODSs. Comentario: En algunos lactantes la ictericia puede

En algunos lactantes la ictericia puede volverse severa y progresar a encefalopatía bilirrubínica aguda y kernicterus con un riesgo sustancial de mortalidad neonatal y de deterioro neurológico a largo plazo.causas de hospitalización en la primera semana de vida. La hiperbilirrubinemia severa y sus secuelas continúan

La hiperbilirrubinemia severa y sus secuelas continúan ocurriendo en países industrializados con sistemas médicos en funcionamiento y una carga desproporcionadamente alta también persiste en los países de bajos y medianos ingresos debido principalmente a demoras en la implementación del tratamiento.neonatal y de deterioro neurológico a largo plazo. Deben priorizarse las intervenciones orientadas a reducir la

Deben priorizarse las intervenciones orientadas a reducir la incidencia de la ictericia, garantizar el acceso oportuno a un tratamiento efectivo, y proporcionar un seguimiento apropiado para todos los recién nacidos con o en riesgo de hiperbilirrubinemia severa.a demoras en la implementación del tratamiento. Tabla 1. Categorías de hiperbilirrubinemia clínicamente

Tabla 1. Categorías de hiperbilirrubinemia clínicamente significativa

Hiperbilirrubinemia significativa Concentración de bilirrubina no conjugada que requiere tratamiento con fototerapia y que varía con la edad posparto y la causa de la enfermedad (típicamente bilirrubina sérica total [BST] ≥12 mg/dl o 205 μmol/l)

Hiperbilirrubinemia severa Concentraciones de bilirrubina en o cerca del umbral de exanguinotransfusión en base a la edad postnatal y la causa de la condición (típicamente TSB ≥ 20 mg/dl o 342 μmol/l) o cualquier BST elevada asociada con signos tempranos de encefalopatía por bilirrubina aguda leve

Hiperbilirrubinemia extrema

Concentraciones de bilirrubina en el umbral de exanguinotransfusión (típicamente TSB ≥ 25 mg/dl

o 428 μmol/l) o cualquier BST elevada asociada con signos leves a moderados de encefalopatía aguda por bilirrubina

Hiperbilirrubinemia peligrosa o crítica

Concentraciones de bilirrubina en el umbral de exanguinotransfusión (típicamente TSB ≥ 30 mg/dl

o 513 μmol/l) o cualquier BST elevada asociada con signos moderados a graves de encefalopatía aguda por bilirrubina

Encefalopatía por bilirrubina Signos neurológicos anormales causados por toxicidad por bilirrubina a nivel de los ganglios basales

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y varios núcleos del tallo cerebral. Progresa de una fase aguda a una forma crónica como kernicterus

Encefalopatía aguda por bilirrubina Manifestaciones agudas de toxicidad por bilirrubina observadas dentro de los 14 días de nacimiento.

Los signos de encefalopatía aguda por bilirrubina son típicamente clasificados como leves (alimentación deficiente, letargo y alteraciones del tono muscular), moderados o intermedios (llanto de tono agudo, irritabilidad e hipertonía creciente), o severos o avanzados (estupor profundo, fiebre, apnea, incapacidad para alimentarse, retrócolis, opistótonos y obnubilación)

Encefalopatía por bilirrubina crónica (o kernicterus) Daño neurológico permanente o crónico, que incluye parálisis cerebral coreoatetoidea, displasia del esmalte, parálisis de la mirada hacia arriba, y alteraciones de la audición, incluyendo trastornos del espectro de la neuropatía auditiva

Tabla 2. Factores de riesgo para hiperbilirrubinemia neonatal severa

Factores genéticos

Síndrome de Gilbert

Síndrome de Crigler-Najjar

Síndrome de Alagille

β talasemia

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Polimorfismo de la glucuronosiltransferasa de bilirrubina

Deficiencia de piruvato quinasa

Defectos estructurales de los eritrocitos (incluyendo esferocitosis y eliptocitosis hereditaria)

Galactosemia

Factores perinatales

Raza o grupo étnico (raza asiática o negra)

Antecedentes familiares de ictericia grave

Primiparidad

Embarazo en la adolescencia

Diabetes

Incompatibilidad Rh

Incompatibilidad ABO

Uso de drogas durante el parto (incluida la oxitocina, la prometazina y la bupivacaína)

Lactancia materna exclusiva

Factores perinatales

Modo de parto (podálica vs. cefálica, instrumentación)

Trauma de nacimiento (cefalohematoma o hematomas sustanciales, extravasación)

Asfixia al nacer

Retraso en el clampeo del cordón

Infecciones congénitas (que incluyen citomegalovirus y sífilis)

Sepsis

Factores neonatales

Sexo masculino

Prematuridad o bajo peso al nacer y pequeño para la edad gestacional

Hipotiroidismo

Policitemia

Hipoglucemia

Bajo consumo de leche materna, deshidratación o pérdida de peso

Ictericia por leche materna

• Hipoglucemia • Bajo consumo de leche materna, deshidratación o pérdida de peso • Ictericia por

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Otros factores de riesgo y marcadores

Hermano con antecedente de fototerapia o exanguinotransfusión

Concentración de BST o bilirrubina transcutánea antes del alta en zona de alto riesgo

Uso de agentes hemolíticos (ej., naftaleno o productos a base de mentol) en poblaciones deficiente de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa

Deficiencia de folato

Aflatoxinas

Hipotermia

Nacimiento fuera de un centro de atención médica

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol

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