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TEMA 4: CANCER

Fisiopatología, Francisco Medina Grado Enfermería, Salus Infirmorum


CÉLULA ORGANISMO PLURICELULAR
BIOMOLECULAS ORGANICAS
Microbiología, Francisco Medina Grado
Enfermería, Salus Infirmorum
¿Cómo hemos llegado a esto?
ORGANISMO ADULTO

1 célula 50x1012
(50 billones) de
1016 divisiones celulares células
a lo largo de la vida

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Mecanismo general
proliferación y diferenciación

adulto
zigoto

proliferación diferenciación

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Diferenciación: especialización celular

-variedad de tejidos
-activación de programas genéticos
de diferenciación
-integración de señales del
microambiente
-arquitectura tisular y de los órganos
-VARIEDAD y COMPLEJIDAD

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Organismo adulto: equilibrio dinámico
mantiene el nº de células

adulto

Nº de células constante
proliferación DESGASTE
diferenciación muerte celular

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Células madre de los tejidos
responsables de su mantenimiento

proliferación diferenciación muerte

Progenitores
Célula madre expansión
(stem)
autorenovación

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ADN-proteínas: normalidad

Planos Herramientas
AD
N

cada gen una proteína

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Planos ERRÓNEOS Herramientas
ALTERADAS
ADN

proteínas alteradas

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Cáncer, la expansión sin control
 Las células de un organismo multicelular se desarrollan en
un entorno ordenado y estrechamente controlado

 Una célula determinada sufre una mutación que le


permite escapar a los mecanismos de control de un modo
ventajoso

 Los descendientes de esa célula pueden expandirse

 El principio del cáncer

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Progresión a cáncer (6) Ola expansión
clonal

(3) Expansión
clonal
(1) Población celular
equilibrada

(2) Mutación
ventajosa (4) SATURACION
(5) Mutación
adicional
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Evolución de las especies

-Escala temporal millones de años

-Los distintos organismos se reproducen y


mueren, compartiendo espacio y recursos

-Cambios (mutaciones) fijados en la línea


germinal

-Selección natural, los mejor adaptados


sobreviven y se reproducen
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Evolución somática
-Escala temporal decenas de años

-Las células se reproducen y


mueren dentro del organismo,
compartiendo espacio y recursos

-Cambios (mutaciones) fijados en


el genoma de las células
somáticas

-Selección natural, las células


mejor adaptadas sobreviven
y se reproducen

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En el proceso cancerígeno hay
una alteración en los
mecanismos de control del
crecimiento celular: la
población de células tumorales
crece fuera de control

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Génesis del cáncer: mutaciones

LAS CELULAS ACUMULAN


MUTACIONES
*zigoto-> 1014 células adultas
*cada célula unas 50 divisiones
*cada división acumula 1-10 mutaciones
tipicamente errores de la polimerasa
*cada célula acumula 50-500 mutaciones (90% sin efecto aparente)
*a las tasa mutaciones inherentes al proceso de replicación se suman
las inducidas por factores ambientales (luz UV, radiación, alimenración)
*con el tiempo, y las divisiones necesarias para el mantenimiento de los tejidos,
las células cada vez acumulan más mutaciones incrementándose la probabilidad
de que se desarrolle un proceso cancerígeno

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El cáncer se origina por mutaciones somáticas
El cáncer normalmente se
Pero ciertas mutaciones
genera por mutaciones
germinales (heredables)
somáticas de modo que el
pueden favorecer el
paciente no lo transmite a
desarrollo de esta
su descendencia
patología
(cáncer familiar)

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Cáncer, terminología
En función del tejido:
• carcinoma
célula epitelial
90% de los tumores
deriva del ectodermo
(principalmente)
• sarcoma
tejido conectivo
2% de los tumores
deriva del mesodermo
• leucemia
leucocitos
8% de los tumores
deriva del mesodermo

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Tumor benígno vs. tumor malígno (cáncer)

TUMOR BENIGNO (no CANCER):


-crecimiento lento
-encapsulado
-inocuo (salvo localización)
-nula capacidad invasiva

TUMOR MALIGNO (CANCER):


-crecimiento rápido
-capacidad invasiva
-peligroso

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Carcinogénesis un proceso secuencial

Cáncer colon benígno maligno


in situ invasivo metastático

-multiples fases (acumulación de mutaciones)


-a veces asociadas a alteraciones genéticas específicas
-la evolución puede ser de años aún en las fases cancerígenas

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Cáncer: “in situ”→ invasivo: la membrana basal
desbordada
Cáncer “in Cáncer
situ” invasivo
EPITELIO
(cancer)
Membran
a
Basal →
TEJIDO
ADYACENTE
(estroma)
migración y penetración de las células cancerígenas
en los tejidos adyacentes
degradando la membrana basal del epitelio

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Intravasación: las células cancerígenas circulan

EPITELIO
(cancer)
TEJIDO
ADYACENTE
(estroma)
VASOS
(linfáticos,
circulatorios)

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Cáncer metastásico: colonización otros órganos

TUMOR PRIMARIO Proceso de metástasis – las células


cancerígenas alcanzan el sistema
linfático y sanguíneo, circulan, se
alojan en otros órganos y forman
nuevos tumores

METASTASIS
≈TUMOR
METASTASICO

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Modelo progresión de cáncer de mama

Fases con peor pronóstico

J Clin Invest, 2007; 117:3155

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Organos diana de metástasis en cáncer de mama

Nat Rev Cancer, 2005; 5:591

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Marcadores pronósticos de metástasis en cáncer de mama

>2cm peor pronóstico

ER- negativo
peor pronóstico

Her2 amplificado
peor pronóstico

Nat Rev Cancer, 2005; 5:591


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ONCOGENES VS. GENES SUPRESORES

Proto-oncogenes
ACELERADOR
+
-
FRENO
Genes supresores

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Proto-oncogenes y oncogenes
-en la célula normal los proto-oncogenes favorecen
el crecimiento y la supervivencia

-se dice que una mutación transforma a un proto-


oncogén en oncogén cuando dicha alteración
incrementa su actividad sin control
Proto ->ONCOGEN
↑↑ACELERADOR
++ +
-
FRENO
Genes supresores

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Diferentes tipos de posibles oncogenes
1. Factores de crecimiento solubles

2. Receptores de factores de crecimiento

Membrana

4. Factores
de transcripción
nucleares
3. Proteínas
transducción señal
citoplasmáticas 5. Expresión genes Núcleo
ciclo celular

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Resultados de la activación de oncogenes

1) Sobreproducción/hiperactividad factores de crecimiento


2) Sobreexpresión/hiperactividad receptores de crecimiento
3) Transducción de señal sobreactivada
4) Desregulación factores de transcripción
5) Desregulación genes del ciclo celular

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Mecanismos de alteración de proto-oncogenes


PROTEIN ACTIVITY = CELL DISREGULATED GROWTH


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Genes supresores de tumores
 Inhiben la replicación cellular
 Revierten la aparición de mutaciones
 Su inactivación favorece el crecimiento celular incontrolado
 Normalmente es necesario que las dos copias del gen
resulten inactivadas

Proto-oncogenes
ACELERADOR
+
-
FRENO
Genes supresores
inactivados por mutación

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Apoptosis: maquinaria supresora

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Genes de reparación de DNA

Son genes:
-encargados detectar y reparar mutaciones

-espontáneas (errores de replicación)


-o inducidas por diversos agentes

La inactivación de estos genes (ausencia de


reparación) permite el incremento de
mutaciones en otros genes y por tanto una
mayor probabilidad de aparición del cáncer

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Sistema reparación uracilos (endonucleasa AP-I)

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COMPLEJIDAD: Muchos elementos
reguladores pueden mutar en cáncer
~30.000 genes
~300.000 proteínas
~3.000.000 interacciones

Hanahan & Weinberg 2000

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Cariotipo cáncer de colon vs normal

Cariotipo cáncer Cariotipo normal

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Cáncer: perversión de las células normales

Al servicio del lado oscuro


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El tumor induce su propia vascularización (angiogénesis)

HIPOXIA

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Células “madre” tumorales como compartimento
sustentador del cáncer

Los tejidos normales están sustentados por células madre,


y parece que algo similar ocurre en cáncer: un
compartimento celular, con cualidades similares a las
de las células madre, sería responsable de la expansión
y la supervivencia del tumor frente a tratamientos

Entre las cualidades de dichas células madre tumorales


que sustentarían el tumor destacan las siguientes:
*Autorenovación/longevidad (capacidad de acumular
mutaciones)
*Resistencia a toxinas (transportadores membrana)
*Potencial de repoblación y diferenciación

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Arquitectura tisular del colon

Cripta

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Mantenimiento cripta colon: nº cels constante
Luz

Células diferenciadas
no proliferan
tras desgaste apoptosis
y desprendimiento a la luz

Población proliferativa
división simétrica
diferenciación

Células madre
división asimétrica
mantenimiento
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Mutación en gen supresor se da en una célula hija
Luz
Para anular al supresor
es necesario inactivar
ambas copias del gen

Si la primera mutación afecta a


una célula hija ésta no “tendrá tiempo”
de acumular una segunda mutación
antes de ser “lavada”

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1ª mutación en célula hija

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Mutación en gen supresor se da en una célula madre
Luz

Su capacidad de autorenovación
(“inmortalidad”) le permite fijarla
y esperar la 2ª mutación
Toda la cripta resulta transformada

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1ª mutación en célula madre

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2ª mutación en célula madre

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