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AMINOÁCIDOS Y PROTEÍNAS

BIOSÍNTESIS PROTEICA

ENZIMAS Y COENZIMAS

LAS VITAMINAS
Parece mentira que esta historia comience con un espárrago. Explicar desde la esparragina hasta
Fisher o la actual cristalografía. Presentar el tema como un viaje a través del tiempo donde iremos
descubriendo como se dilucidó todo el conocimiento sobre las proteínas.

1. Introducción: ¿qué son las proteínas?


2. Aminoácidos
3. Plegamiento y patología proteíca
4. …..

¿Qué son las proteínas?


- Las proteínas (del griego proteicos, primario) son las macromoléculas orgánicas más
abundantes de la célula, formadas por CHONP y a veces S (ej. Cisteína) u otros
oligoelementos (Fe, hemoglobina; Cu, hemocianina).
- Estructuralmente son polímeros de aminoácidos unidos por enlace peptídico que se pliegan
en estructuras tridimensionales y se estabilizan mediante interacciones electrostáticas,
hidrofóbicas e hidrofílicas y enlaces intermoleculares (F de Van der Waals y puentes de
hidrógeno).
- Desarrollan la mayor parte de funciones celulares: forman parte de la estructura de la célula
(ej. Alfa-tubulina de los microtúbulos) y llevan a cabo casi todas las reaccciones del
metabolismo, reproducción y transporte celular (ej. Kinasas, p53, Herb2).
- Difieren del resto de macromoléculas en que son moléculas muy específicas, codificadas por
el código genético. Cada especie tiene una serie de proteínas exclusivas que la caracterízan.
Por lo que son moléculas que marcan la individualidad de la especie, pero también del
organismo, pues no hay dos seres vivos con todas las proteínas iguales debido a la
especifidad del código genético.

Aminoácidos
- Estructuralmente moléculas orgánicas configuradas entorno a un átomo de carbono
saturado, que es asimétrico o quiral cuyos cuatro sustituyentes son:

1. Un grupo amino -NH2 (protonado NH3+)


2. Un grupo carboxilo -COOH (disociada -COO-)
3. Un átomo de H
4. Una cadena lateral o R

- En un caso, el grupo amino aparece sustituído asimismo por la cadena lateral, formando
pues una amina secundaria; es el caso de la Prolina.

- Consecuencia de su composición, los aa poseen tres propiedades de gran interés biológico:


isomería óptica, esteroisomería y carácter anfótero:
o Estereoisomería: (Gly no) Los sustituyentes del C pueden orientarse en el
espacio en dos configuraciones espaciales denominadas estereoisómeros D y L.
Evolutivamente todos son L-aa excepto peptidoglucano, antibióticos.
o Isomería óptica: son capaces de desviar el plano de la luz polarizada que atraviesa
una disolución de aa, desviando la luz a la derecha (dextrógiros +) o izquierda
(levógiros -).
o Carácter anfótero*: Todos los aminoácidos poseen al menos dos grupos
disociables, uno ácido (el carboxilo -COOH) y otro básico (el amino -NH2). Algunos
poseen además una cadena lateral susceptible de disociación ácido base: Asp, Glu,
Tyr, Cys, Lys, Arg e His.

Se llama punto isoeléctrico (pI) al valor del pH para el cual la carga neta del aa
es cero, pues sus cargas eléctricas positivas y negativas se equilibran. Cada aa tiene
un pI distinto; esto es útil para separarlos en una disolución en la que se va cambiando
el pH, y donde se aplica una corriente eléctrica.

o Solubilidad: Debido a la bipolaridad que existe en la molécula del AA, la solubilidad


en agua de estos compuestos es mayor de lo que cabría esperar. Y dado que existen
enlaces iónicos entre ellos su punto de fusión es elevado

CLASIFICACIÓN DE LOS AA

Existen diferentes criterios:


1. Según la vía de obtención en aa esenciales y sintetizables: Algunos aa se pueden
sintetizar a partir de otras moléculas, si bien otros deben ser ingeridos en la dieta
(ESENCIALES): fenilalanina, treonina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, triptófano y
valina.
2. según la ubicación del grupo amino en alfa-aa (primer C tras el carbonilo, Cnº2), beta-
aa (Cnº3) y gamma-aa (Cnº4).
3. Protéicos o no protéicos:
- Los aminoácidos no proteicos son unos 150. Se pueden dividir en tres grupos:
A. D-AMINOÁCIDOS: La D-Ala y el D-Glu forman parte del peptidoglicano de la
pared celular de las bacterias. La gramicidina S es un péptido con acción antibiótica
que contiene D-Phe. En ciertos péptidos opioides de anfibios y reptiles también
aparecen D-aminoácidos.
B. a-AMINOÁCIDOS NO PROTEICOS: intermediarios metabólicos como La L-
ornitina y la L-citrulina son importantes intermediarios en el metabolismo de la
eliminación del nitrógeno y la creatina (ciclo de la urea) o o neurotransmisores
(DOPA-dihidroxifenilalanina, precursor metabólico de la síntesis de catecolaminas,
hormonas tiroideas y melanina).
C. w-AMINOÁCIDOS: En estos AA, el grupo amino sustituye al último carbono
(carbono w), no al carbono a. La b-Alanina forma parte de algunos coenzimas, y el
ácido g-aminobutírico es un imporante neurotransmisor.

- La maquinaria bioquímica de la materia viva basa su funcionamiento en cadenas de


aminoácidos. Cada aminoácido está codificado en el ADN por tres eslabones de la cadena
(tres nucleótidos) que forman un codón. Al haber 4 clases de nucleótidos, hay 43=64
codones posibles para 20 aa (más la señal de terminación, que indica que la traducción del
polipéptido ya está completa):
o Sólo dos aminoácidos, metionina y triptófano, están codificados por un sólo codón.
o En el extremo contrario, tres aminoácidos, leucina, serina y arginina, están
codificados por seis codones cada uno.

START/Met AUG Tyr/Y UAU, UAC


Trp UGG STOP UAG, UGA, UAA

Asn/N AAU, AAC Ile/I AUU, AUC, AUA


Asp/D GAU, GAC Ala/A GCU, GCC, GCA,
GCG
Cys/C UGU, UGC Gly/G GGU, GGC, GGA,
GGG
Gln/Q CAA, CAG Pro/P CCU, CCC, CCA,
CCG
Glu/E GAA, GAG Thr/T ACU, ACC, ACA,
ACG
His/H CAU, CAC Val/V GUU, GUC, GUA,
GUG
Lys/K AAA, AAG Arg/R CGU, CGC, CGA,
CGG, AGA, AGG
Phe/F UUU, UUC Leu/L UUA, UUG, CUU,
CUC, CUA, CUG
Ser/S UCU, UCC, UCA,
UCG, AGU, AGC

- Las propiedades específicas de cada aminoácido se deben a la composición de R 

Se clasifican en cinco grupos principales, que son: Commented [Cgg1]: Revisar en libros de bioquímica
porque en cada sitio está de una manera.

1. aa con cadenas laterales alifáticas o apolares: glicina (H), alanina (CH3), valina (3C),
leucina (4C), isoleucina (4C) y prolina (3C), siendo la de éste último una R cíclica. Todos
ellos hidrofóbicos (baja solubilidad). Destaca la glicina por su pequeño tamaño, y la prolina
porque la rigidez de su anillo dificulta el plegado proteico (no aparece en estructuras muy
tensionadas). La prolina en realidad es una amina secundaria.

2. aa débilmente polares sin carga con cadenas laterales que contienen hidróxilos (ser,
tre) o azufre (cisteína y metionina). Excepto la metionina, son generalmente más hidrófilos
que los anteriores. Destaca la cisteína por su capacidad de dimerizar mediante oxidación
formando puentes disulfuro para dar lugar a la cistina. Son clave en la mayoría de procesos
de reconocimiento celular.

3. aa aromáticos (fenilalanina, la tirosina y el triptófano): también hidrofóbicos, aunque el


grupo hidroxilos de la tirosina puede formar puentes de hidrógeno. El anillo aromático
absorbe la luz en la región del ultravioleta, lo que se usa para la detección analítica de
proteínas.

4. aa polares con carga positiva (histidina, la lisina y la arginina): poseen un grupo NH en


la cadena alifática (arg un grupo guanidino e histidina un imidazol) y son hidrófilos. Destaca
la histidina por la capacidad intercambiar protones a pH neutro, por lo que interviene en
reacciones de transferencia de protones (ej: funciona como tampón en la Hb, esto es muy
importante a tener en cuenta en el diseño de fármacos).

5. aa polares ácidos con carga negativa y sus amidas (ácido aspártico y glutámico):
poseen un grupo carboxilo adicional y son hidrófilos. Sus amidas, sin embargo, poseen
cadenas laterales sin carga, aunque son claramente polares e hidrófilos.

- Algunos aminoácidos son modificados químicamente después de haber sido integrados en


la cadena polipeptídica (aa derivados o modificados postraduccionalmente) como
son:
o la selenocisteína
o la pirrolisina (en arqueas),
o la hidroxiprolina e hidroxilisina del colágeno (fundamental el ácido ascórbico)
o ácido g-carboxiglutámico en factores de coagulación como la protrombina. **
o desmosina en la elastina.

Proteínas.

- Los aminoácidos se unen entre sí por enlaces tipo amida, denominados enlaces
peptídicos.
o Si se unen dos aminoácidos dipéptido, tres (tripéptido), etc.
o Si el número de aminoácidos es inferior a 10 se habla de oligopéptido,
o si es superior a 10 se denomina polipéptido (hormonas (oxitocina, vasopresina),
faloidina (veneno de algunas setas), el tripéptido glutatión (transportador de
hidrógeno en las reacciones metabólicas)…
o Sólo cuando un polipéptido está formado por más de 50 aminoácidos o su peso
molecular es mayor de 5.000, se habla de proteína.

- El tamaño de las proteínas varía entre unos pocos aa hasta alcanzar los 25.000 residuos que
posee la titina (3-4 millones de Da, >1m). Las proteínas se pliegan adquiriendo su
conformación nativa, lo que les dota de una función concreta. La pérdida de la estructura
tridimensional por desnaturalización de las proteínas, así como el plegamiento incorrecto
pueden llevar a la muerte de la célula (patología protéica).

- El enlace peptídico es un enlace tipo amida que consiste en la unión covalente entre el
grupo α-amino y α-caroboxilo de dos aa diferentes mediante condensación y pérdida de
una molécula de agua. El enlace que se forma posee un porcentaje significativo de doble
enlace por resonancia del grupo carbonilo, lo que le confiere rigidez planar y formación
de un dipolo en el plano. Además, el grupo de átomos alrededor del enlace peptídico puede
adquirir configuraciones trans (silla) y cis (barco), soliendo estar favorecida la forma trans,
evitando las interacciones de R voluminosas.
- La estructura tridimensional de una proteína posee cuatro niveles estructurales en
orden creciente de complejidad:

1) La estructura primaria queda determinada sencillamente por la composición de


aminoácidos de la proteína y la secuencia en la que se disponen. Siempre existe un extremo
con un aminoácido cuyo grupo amino está libre y otro extremo con un aminoácido con su
grupo carboxilo libre. Por convenio, los aminoácidos de la cadena se numeran comenzando
por el que posee el extremo amino libre.Ejemplos de péptido con estructura primaria son
algunos mensajeros y hormonas (ej: oxitocina e insulina). La síntesis química de péptidos
suele utilizarse en ensayos funcionales de ingeniería genética.

2) A la orientación relativa de los planos del enlace peptídico se denomina estructura


secundaria. Las estructuras secundarias más comunes son la alfa-hélice, la lámina-beta,
así como los giros y bucles:

 La alfa-hélice fue inicialmente descubierta por William Astbury en los años 30 y


resuelta en 1951 por Pauling y Corey. Consiste en una estructura helicoidal dextrógira
con 3,6 aa por vuelta, estabilizada por puentes de hidrógeno intracaternarios entre el
nitrógeno del enlace peptídico y el oxígeno del cuarto aminoácido que le sigue (x+4).
La hélice esta estrechamente empaquetada, quedando los radicales hacia el exterior
de la hélice. Los primeros aa de la hélice (N-cap) suelen ser polares neutros o
negativos, mientras que al final de ésta (C-cap) son son frecuentes la glicina, la
prolina (aa disruptores de hélices si aparecen en centro) y la lisina. (Ej: alfa-
queratinas)

 La Hoja β también fue descrita por Pauling y Corey. Consiste en una cadena
polipeptídica generalmente estirada formando una lámina en zigzag, donde todos los
residuos presentan una rotación de 180° respecto a los precedentes, quedando los
radicales por encima o debajo del plano. Dado que las cadenas aisladas no son
estables, se unen por enlaces de hidrógeno intercatenarios, ya sea de manera paralela
o antiparalela. (Ej: beta-queratinas)

 Los giros y bucles son zonas no repetitivas que provocan cambios en la dirección de
la cadena polipeptídica, que posibilitan que la proteína tenga una estructura
compacta.

 Otras estructuras secundarias menos habituales son la hélice 3-10, más estrecha
que la hélice alfa, y la hélice de colágeno, formada por tres cadenas levógiras de
tres residuos por vuelta que sufren un superenrrollamiento dextrógiro.

El análisis estructural de muchas proteínas ha revelado la existencia de agrupaciones de


estructuras secundarias que se repiten muy frecuentemente en la naturaleza. Son las
denominadas estructuras supersecundarias o motivos proteicos, tales como los
lazos β-α-β, vértices α-α, meandros β, la hoja β torsionada o el barril β. Actualmente
constituyen la base de la clasificación de proteínas.

Las proteínas que adquieren funcionalidad en estructura 2aria se caracterizan por giros (de
α-hélices o hojas- β) repetitivos, se denominan proteínas fibrosas y son proteínas
estructurales, como por ejemplo las queratinas (láminas α) o fibroínas (láminas β).

3) La estructura terciara consiste en el plegamiento tridimensional de la proteína,


debido a la interacción de fuerzas débiles y/o covalentes entre los residuos de los aa
(entropía conformacional, interacciones electrostáticas, enlaces de hidrógeno internos,
efecto hidrófobo, van der Waals y enlaces disulfuro). De manera general, las proteínas
globulares son las que presentan este tipo de estructura más complejo. Al plegarse, dan lugar
a formas compactas que suelen contener dominios definidos con una función propia
dentro de la proteína, por lo que son seleccionados evolutivamente y conservados entre
especies (Ej: Src dos dominios quinasa y dos reguladores).

4) Estructura cuaternaria: Es el ensamblaje de diferentes cadenas proteicas mediante


las mismas interacciones que en el caso anterior, dando lugar a una proteína multimérica.
La estructura cuaternaria confiere una función distinta a las de sus unidades por separado,
como por ejemplo la ATPasa o la acidograso-sintasa.

- Las cadenas proteicas que se ensamblan pueden ser iguales u homotípicas, o bien diferentes
o heterotípicas. Las homotípicas destacan porque su estructura final exhibe simetría
(helicoidal, simetría C2, C3, C4, d2, cúbica o icosahédrica) como las proteínas de las cápsides
víricas.

- En general, se puede decir que existen dos tipos de estructuras tridimensionales proteicas: 


o GLOBULARES. Poseen un alto grado de plegamiento y adoptan formas esféricas.


Son solubles en agua. Ej: la mioglobina. 


o FIBROSAS. El plegamiento de la cadena polipeptídica es menor, por lo que estas


proteínas presentan formas alargadas y son insolubles en agua. Ej: la queratina del
pelo, uñas, plumas, etc. 


- El plegamiento de las proteínas es un campo muy estudiado dada su importancia en la


adquisición de la función. La paradoja de Levinthal (1968) enuncia que existe un número
muy elevado de conformaciones que se pueden adoptar, por lo que parece imposible que la
máquina celular pruebe todas las posibilidades y escoja la de menor energía libre en el
tiempo en que se pliega una proteína. Una de las posibles soluciones a dicha paradoja es el
modelo del embudo de energía libre, donde cada estabilización entálpica reduce el
número de estados conformaciónales posibles, acelerando la velocidad del plegamiento.

- Además, algunas proteínas son ayudadas en el establecimiento de la conformación nativa


por otras proteínas denominadas chaperonas. Estas proteínas inicialmente se Commented [Cgg2]: Meter alguna patología. Creo que
Hp70 está implicada en cáncer
denominaron proteínas de choque térmico, aunque actualmente se clasifican en dos grandes
familias: la familia Hps70 y las chaperoninas, con diferentes funciones celulares.
- Patología protéica: El incorrecto plegamiento de las proteínas puede derivar en
patologías muy graves. Ejemplos de ello son los agregados proteicos debidos al
plegamiento incorrecto que aparecen en enfermedades como el Párkinson (cuerpos de
Lewy) o el alzheimer (placas B-amieloide). El plegamiento incorrecto tiene diferentes
causas, pero destaca el cambio conformacional inducido por otra proteína, tal y como
ocurre en la encefalopatía espongiforme bovina o “enfermedad de las vacas locas” donde la
conformación patológica se diferencia en la presencia de una estructura de hoja en el
extremo N-terminal de la proteína, lo que provoca agregaciones proteicas que llevan a la
muerte celular. Recientemente se ha visto que la proteína p53 (supresor tumoral) podría
seguir este mecanismo, induciendo a la proliferación tumoral en células vecinas que no
poseen ningún tipo de mutación.

- Propiedades de las proteínas:

o Solubilidad: se debe a los radicales (R), que, al ionizarse, establecen puentes de H


con las moléculas de agua que rodean a la proteína, formando una capa de
solvatación.
o Desnaturalización:
puede producirse por medios físico (calor) o bien químicos
(urea). Cuando el agente desnaturalizante actúa poco tiempo, la desnaturalización
puede ser reversible y la proteína no perdería su acción biológica. Sin embargo, si es
persistente se denomina irreversible (Ej: albúmina, caseína).

o Especificidad. 


- Funciones: catalítica, estructural, transporte, hormonas, receptores, defensa, movilidad,


reserva de aa, reguladoras, tamponadores. Algunas realizan simultáneamente algunas de las
funciones (Ej. Ferritina, transporte y almacén).
- Clasificación: La vasta variedad de proteínas existentes se puede clasificar de acuerdo a
varios criterios:
 A nivel estructural se diferencian en fibrosas y globulares, como ya hemos visto.
 También se pueden clasificar de acuerdo a la composición, diferenciando entre
homoproteínas y heteroproteínas. Estas últimas poseen un grupo prostético
(no proteíco) que puede ser un lípido (lipoproteínas), glúcidos (glucoproteínas),
fosfato (fosfoproteínas), iones (metaloproteínas) o bien nucleóticos (nucleoproteínas),
como por ejemplo el caso de la telomerasa.
 En el mundo científico se clasifican de acuerdo a su origen evolutivo en familias, Commented [U3]: ¿Las otras clasificaciones no son
científicas?
como por ejemplo la familia de las globinas.
 Si bien, lo más habitual didácticamente es que las proteínas se clasifiquen basándose
en su función, de manera que se pueden diferenciar cuatro grandes grupos que
abarcan todas las funciones posibles. No todas las proteínas ejercen una sola función,
si no que algunas pueden ejercer diferentes funciones según el contexto
(moonlightening):
1) Proteínas estructurales: incluye la mayor parte de proteínas del citoesqueleto y
tejidos estructurales (ej: vimentinas, la b-actina o las histonas).
2) Proteínas motoras: también ligadas al citoesqueleto y flagelos, donde mueven
vesículas através de los microtúbulos (kinesina), o bien a la contracción muscular
(actina/miosina).
3) Proteínas que se unen reversiblemente a un sustrato sin modificarlo: destacan las
proteínas de transporte de membrana (bomba Na/K) y tejidos (O2, CO2, lípidos…ej
Hb, VLDL), reguladores génicos (factores de transcripción, tróficos y hormonas…ej.
NF-kB), reconocimiento inmunológico (HLA, MCH e inmunoglobulinas) y proteínas
que intervienen en la homeostasis y reserva (ej: ovoalbúmina).
4) Proteínas que se unen reversiblemente a un sutrato y lo modifican o enzimas, de las que
hablaremos más adelante.
-

*Si el pH es ácido, hay un exceso de H+ que son captados por el grupo COO-, por lo
que actúa como compuesto básico, y el aminoácido queda cargado positivamente. Si
el pH es básico, el grupo NH3+ libera un H+ al medio; por ello, el aa se comporta
como ácido y queda cargado negativamente.
Cuando el pH es igual al punto isoeléctrico (PI) observamos que el grupo carboxilo es
desprotonado formándose el anión carboxilo, en el caso inverso el grupo amino se
protona formándose el catión amonio, a esta configuración en disolución acuosa (que
es la forma más común de encontrarlos) se le conoce como zwitterión, donde se
encuentra en una forma dipolar (neutra con carga dipolar + y -, con una carga global
de 0).

FORMAS IÓNICAS QUE ADOPTAN LOS AMINOÁCIDOS EN FUNCIÓN


DEL PH

Ej 1. Valina (cadena lateral no susceptible de disociación ácido-base)


https://www.youtube.com/watch?v=es644jLeQ-0
https://www.youtube.com/watch?v=i4975MUYopw

 A pH 1, todos los grupos aparecen protonados: carboxilo como -COOH y amino como -
NH3+. El aminoácido tiene una carga positiva neta.
 A pH 7, el carboxilo se disocia (-COO-) y el amino sigue protonado (-NH 3+); el aminoácido
tendrá simultáneamente carga positiva y negativa (zwitterion).
 A pH 13, el carboxilo sigue disociado (-COO-) y el amino pierde el protón ( -NH2); el
aminoácido queda con una carga negativa.

Ej 2. Ácido aspártico: aminoácido dicarboxílico


 A pH 1, todos los grupos aparecen protonados: los dos carboxilos como -COOH y amino
como -NH3+. El aminoácido tiene una carga positiva neta.
 A pH 3, el carboxilo de la cadena lateral y el grupo amino, aparecen protonados ( -COOH y -
NH3+ ) y el alfa-carboxilo disociado (-COO-). El aminoácido está en torno a su punto
isoeléctrico.
 A pH 7, los dos carboxilos están disociados (-COO-) y el amino sigue protonado (-NH3+);
el aminoácido tendrá simultáneamente dos cargas negativas y una positiva (una negativa
neta).
 A pH 13, los dos carboxilos siguen disociados (-COO-) y el amino pierde el protón (-NH2);
el aminoácido queda con dos cargas negativas netas.

Ej3. Lisina: aminoácido dibásico


 A pH 1, todos los grupos aparecen protonados: el carboxilo como -COOH y los dos aminos
como -NH3+. El aminoácido tiene dos cargas positivas netas.
 A pH 7, el alfa-carboxilo disociado (-COO-) y los dos aminos protonados -NH3+ ). El
aminoácido tiene una carga positiva neta.
 A pH 9.5, el carboxilo sigue disociado (-COO-) y el amino de la cadena lateral sigue
protonado (-NH3+); el alfa-amino aparece como (-NH2). El aminoácido estará próximo a
su punto isoeléctrico.
 A pH 13, el carboxilo sigue disociado (-COO-) y los dos aminos han perdido el pr otón (-
NH2); el aminoácido queda con una carga negativa neta.

**Algunos factores de la coagulación sanguínea presentan una modificación

postraduccional consistente en un residuo de ácido glutámico carboxilado, el ácido g-


carboxiglutámico. Esta modificación añade carga negativa adicional a dichos factores. Entre
ellos destaca particularmente la protrombina. En el proceso de carboxilación es
fundamental la presencia de vitaminas K