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Patogenia Molecular de Shigella spp.

Control de señalización celular, la invasión y la muerte de secreción tipo III

• Gunnar N. Schroeder y Hubert Hilbi Clin. Microbiol. •2008 Rev, 21 (1) :134. DOI:

10,1128 /CMR00032-07.

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MICROBIOLOGÍA CLÍNICA EXÁMENES, 2008 Ene, p. 134 –156 Vol 21, nO 1 0893-8512/ 08/ $08,00 0 doi:10,1128
/CMR00032-07 Copyright © 2008, American Society for Microbiology. Todos los derechos reservados.

Patogenia Molecular de Shigella spp.: Control de señalización celular, la invasión y la muerte de secreción tipo III
Gunnar N. Schroeder y Hubert Hilbi *

Instituto de Microbiología, ETH Zu¨rica, Wolfgang Pauli Strasse 10, 8093 Zu¨rica, Suiza

INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................................................... 134


patogénesis DE LA SHIGELOSIS CELULAR ... ... ... ... ... ... ... 134 EVOLUCIÓN DE LA SHIGELLA VIRULENCIA ... ... ... ... ... ... ... ...
136 DETERMINANTES MOLECULARES DE LA SHIGELLA patogenia Shigella ... ... ... ... ... ... ... 139 El plásmido de virulencia ...
... ... ... ... ... 139 Reglamento del plásmido de virulencia ... ... ... ... ... ... 140 Expresión Génica Mxi-Spa T3SS
.................................................................................................................................................. La Arquitectura 141 de la Mxi-
Spa ... ... ... ... ... ... ... T3SS 141 Sustrato reconocimiento y la energía de secreción tipo III ... ... ... ... ... ... ... ... 143 membrana
de la célula hospedadora inserción de la subversión translocon 143 ... ... ... ... ... ... de ... ... ... ... ... ... DE SEÑALIZACIÓN
CELULAR EPITELIAL 143 Adhesión y en la inducción de secreción tipo III 143 ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 145
Pathogen-Triggered Invasión fagosoma
.................................................................................................................................................. Escape 145 Motilidad
intracelular e intercelular Difusión ... ... ... ... ... ... ... 146 Modulación de receptores de las células inmunes y supervivencia
... ... ... ... . de Señalización 146 INDUCCIÓN DE MACRÓFAGO MUERTE ... .. 147 Caspasa-1-dependiente los macrófagos
Activación 147 muerte ... .. de la caspasa-1 en complejos multiproteicos ... ... ... ... ... ... 148 149 OBSERVACIONES FINALES
...................................................................................................................................... AGRADECIMIENTOS
...........................................................................................................................................
............................................................................................................................................................ 150 150 REFERENCIAS

INTRODUCCIÓN resistentes a múltiples fármacos, cepas de Shigella y una alta incidencia de la enfermedad continua implica
que la shigelosis es una solución global para la salud- enfermedades diarreicas causadas por bacterias, virus, parásitos o lem
(248). los patógenos son un importante problema de salud pública. Las estimaciones de la shigelosis es una infección
intestinal aguda, los síntomas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) indican que el que puede variar de leve a severa
diarrea acuosa estu- población mundial sufre de 4.5 mil millones de cádiar incidencias diclo disentería bacilar caracterizada
por una fuerte abdominal rhea causando 1,8 millones de muertes en el año 2002 (334). Aprox, calambres, fiebre, y las
heces con sangre y moco. Todo el 99% de los casos ocurrieron en los países en desarrollo, la enfermedad generalmente es
auto-limitada pero puede ser mortal en las malas condiciones de higiene y el acceso limitado al agua potable si los pacientes
inmunocomprometidos o médico adecuado si fomentar la difusión de las enfermedades entéricas. La desnutrición y la
atención no está disponible. Una combinación de la rehidratación oral y la falta de una intervención médica apropiada
contribuyen a la alta los antibióticos conduce a la rápida resolución de la infección. Actualmente, el índice de mortalidad,
especialmente en el caso de los niños pequeños, no hay protección disponible vacuna contra la Shigella, pero varias especies
del género Shigella son entre los patógenos bacterianos vacunas con componentes bacterianos o muertos o vivos,
atenuada, más frecuentemente aisladas de pacientes con diarrea. Cinco a quin- tizaciones bacterias a los programas de
inmunización están en fase de desarrollo y son adolescentes por ciento de los episodios diarreicos mundo puede atribuirse
ser probado en diferentes fases clínicas (335). Excelente los últimos a una infección con Shigella, incluidos los 1,1 millones
de muertes casos exámenes proporcionan más información sobre los síntomas clínicos, (136). Dos tercios de todos los
episodios y las muertes ocurren en niños diagnóstico y tratamiento de la shigelosis y dar una visión general de 5 años. Un
reciente estudio multicéntrico de la epidemiología en los distintos enfoques empleados actualmente para desarrollar un y
microbiología de la shigelosis en Asia reveló que la incidencia de vacuna contra la Shigella (123, 189, 321). Aquí, de esta
enfermedad podría incluso superar las estimaciones anteriores, como Shigella los últimos avances en el entendimiento de
la shigelosis en el ADN celular también puede ser detectado en más de una tercera parte de la cultura de nivel negativo y
en el nivel molecular. En concreto, nos centramos en las muestras (323). La tendencia general hacia menos clínicos de
gravedad- sistema de secreción tipo III (T3SS) de Shigella flexneri, secretada ifestations de shigelosis y menos casos mortales
se observó en este proteínas efectoras, y las respuestas que los efectores obtener estudio. A pesar de estas observaciones
alentadoras, la aparición de las células del huésped.

* Autor correspondiente. Dirección postal: ETH Zu¨rica, Instituto de CELULAR


Microbiología patogénesis DE LA SHIGELOSIS, Wolfgang Pauli Strasse 10, HCI G405, 8093 Zu¨rica, Suiza. Teléfono: (41) 44
632 4782. Fax: (41) 44 632 1137. E-mail: Shigella spp., son transmitidos por vía oral-fecal y

hilbi@micro.biol.ethz.ch . entrar en el cuerpo humano a través de la ingestión de alimentos contaminados

134

VOL. 21, 2008 patogenia MOLECULAR DE SHIGELLA spp., 135

FIG. 1. Celular patogenia de Shigella spp., S. flexneri pasa la barrera de CE ademã¡través de las células M y encuentros
macrófagos residentes. La bacteria evadir degradación en los macrófagos mediante la inducción de la apoptosis como
muerte de la célula, la cual se encuentra acompañada por señales proinflamatorias. Libre las bacterias invaden la CE desde
el área basolateral, mover al citoplasma mediante polimerización actina vectorial, y se ha extendido a las celdas adyacentes.
Señalización proinflamatorias por parte de los macrófagos y la CE más activa la respuesta inmune innata de las células NK y
atrae PMN. La afluencia de PMN se desintegra la CE forro, que en un principio agrava la infección y la destrucción del tejido
facilitando la invasión de bacterias. En última instancia, PMN fagocitar y matar la Shigella, contribuyendo así a la resolución
de la infección,

o agua. Las bacterias son altamente infecciosos, desde tan solo 10 a 100 microorganismos son suficientes para causar la
enfermedad (61). Esta baja dosis infecciosas pueden, por lo menos parcialmente atribuibles a la presencia de resistencia al
ácido sistemas eficaces, que permiten a S.

flexneri a sobrevivir el medio ácido en el estómago (88).

Por otra parte, se ha demostrado que la Shigella spp., son capaces de abajo- regulan la expresión de los péptidos
antimicrobianos, las cuales son importantes efectores constantemente antibacteriana de las superficies mucosas del tracto
intestinal (118). Después de pasar por el estómago y el intestino delgado, las bacterias llegan al intestino grueso, donde
establecen una infección.

La mayoría de los conocimientos actuales sobre los mecanismos subyacentes patogenia Shigella se deriva de estudios de S.
flexneri.

La infección por patógenos invasivos S. flexneri es un proceso de múltiples pasos (Fig. 1). Para acceder a la mucosa
intestinal, S.

flexneri cruza el epitelio intestinal, que se desarrolló como una barrera física y funcional para proteger el cuerpo contra la
invasión de bacterias comensales y patógenas (249). En la fase inicial de la infección, S. flexneri no parece invadir la barrera
epitelial de la parte apical sino activa su captación en microfold células (células M) y es transcytosed en la capa epitelial
(250, 325). Las células M se han especializado las células epiteliales (CE), que muestra continuamente las partículas de la
luz del tubo digestivo y entregarlos a los tejido linfoide, donde las respuestas inmunes pueden iniciarse (157). El uso de las
células M como el puerto de entrada está en consonancia con la observación de que in vitro S. flexneri apenas interactúa
con la superficie apical de polarizado CE y entra en estas células/ prefe- dentes a través del polo laterobasales (179).

ADEMádespués, S. flexneri es liberado en un intraepithe- lial pocket, donde las bacterias residentes encuentro macro-
fagos que engullir y degradar material entrante. S. flexneri asegura su supervivencia en los macrófagos de inducir
rápidamente erite- (119, 347, 348). Muerte de las células macrófagos está acompañado por la liberación de las citocinas
proinflamatorias la interleucina-1 (IL-1) e IL-18 (256 y 345). Tanto las citocinas son críticos- diators del aguda y masiva
respuesta inflamatoria realizó- dido por S. flexneri (Fig. 1). Mientras que IL-1 desencadena la

mayor señalización de inflamación intestinal característica de la shigelosis, IL-18 está involucrada en la generación de una
respuesta antibacteriana eficaz (251, 256). IL-18 activa las células natural killer (NK)y promueve la producción de interferón
gamma (IFN- ), con lo que se multiplican las respuestas inmunitarias innatas (148, 328). Sin embargo, el papel de esta
citoquina en la shigelosis no ha sido completamente dilucidado.

Una vez liberados los macrófagos de los moribundos, S. flexneri es capaz de invadir CE desde el área basolateral, escapa del
fagosoma y replica en el citoplasma (Fig. 1) (257).

S. flexneri citoplasma se mueve de polimerización de la actina, que permite a las bacterias lo CE, evitar la exposición a los
componentes extracelulares del host im- ci defensa (22, 174, 291). Sin embargo, esta estrategia es un arma de doble filo,
como la invasión de CE también provoca una fuerte respuesta inflamatoria. El Nod1-mediated intracelular sistema de
vigilancia detecta fragmentos peptidoglicano bacteriana- alquilados por S. flexneri y activa factor nuclear B (NF- B), lo que
desencadena la sobre regulación y secreción de la quimio- kine IL-8 (83, 211, 217, 252). IL-8 actúa como mediador un
masivo reclutamiento de leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) al sitio de la infección (252, 286). Por otra parte,
resultados recientes indican que S. flexneri segrega proteínas efectoras que configurar de forma activa la respuesta
transcripcional de infectados CE para promover migración PMN (169, 344).

Infiltrado PMN destruir la integridad del epitelio, lo que permite obtener más bacterias luminales para llegar a la submucosa
sin necesidad de células M (214, 215) (Fig. 1). Por otra parte, S.

flexneri parece debilitar la estanquidad de la CE las uniones herméticas, alterando la composición de proteínas de unión
(242). Por lo tanto, matar los macrófagos, la destrucción de la capa epitelial y a la afluencia masiva de PMN agravar la
infección bacteriana y lesión tisular. Estos procesos son esenciales para el desarrollo de diarrea y patología de la
característica shigello- sis. En última instancia, sin embargo, la contratación de los PMN sitio de la infección atrapar y matar
las bacterias, y que se resuelva la infección (29, 158, 342). Además, IFN- desempeña un papel crucial para la resistencia
innata a infección por S. flexneri (328). El

136 HILBI SCHROEDER y

activación de los macrófagos y su protección de S. flexneri- provocaron muerte celular probablemente cuenta de los efectos
del IFN- al menos parcialmente (108).

La severa destrucción del tejido causada por Shigella spp., resultados de adsorción deficiente de los nutrientes del agua y
solutos, lo que podría provocar que el diarrea acuosa, así como la sangre y moco en las heces característica de la shigelosis.
Una perturbación de homeostasis electrolítica y los cambios en los procesos transporte de membrana, tales como la falta
de control ion y secreción de fluidos, son típicas de las enfermedades diarreicas (147). Sin embargo, el mec-objetivo
subyacente a la aparición de diarrea durante la shigelosis es todavía poco definido. En particular, la Shigella enterotoxina 1
(ShET1) y ShET2, los cuales son producidos por varias cepas de Shigella, se induce secreción de fluidos en el intestino, por
lo tanto- de la fase acuosa de la diarrea (70, 183). Por otra parte, toxina Shiga, que se produce sólo por Shigella dysenteriae
serotipo 1, es citotóxico para una amplia variedad de tipos de células y es responsable del desarrollo de las lesiones
vasculares en el colon, el riñón y el sistema nervioso central (37). Debido a la alta toxicidad de la toxina Shiga, las infecciones
por S. dysenteriae serotipo 1 es- pecímenes asociados con las complicaciones que ponen en peligro la vida (37, 199).
Aunque gran inflamación promueve la infección inicial por S. flexneri, informes recientes proporcionan pruebas de que las
bacterias que secretan activamente bloquen efectores proinflam incendiarios señales, tal vez para equilibrar la gravedad
del teji- en un nivel beneficioso para las bacterias (14, 117, 131, 197).

Cada vez está más claro que S. flexneri hábilmente ex- ploits y evade las respuestas potencialmente dañinas del sistema
inmune (216).

EVOLUCIÓN DE VIRULENCIA

Shigella spp., SHIGELLA son bacilos gram-negativos, nonsporulating forma de varilla, bacterias que pertenecen a la familia
Enterobacteriaceae. La bac criterios facultativos son patógenos intracelulares que muestran una alta especificidad para
primates humanos o hosts. El primer informe sobre el aislamiento y caracterización de bacterias que causan la dis- entrada,
llamado más tarde la Shigella, fue publicado por Kiyoshi Shiga a finales del siglo 19 (280). Descripciones de numerosos
diferentes cepas seguido en los próximos decenios, todos ellos estrechamente relacionados con los comensales bacteria
Escherichia coli. Para distinguir las cepas patógenas de alta relevancia clínica de cepas patógenas o comensales, el género
Shigella se define en base a bioquímicos, serológicos y fenotipos clínicos (69). El género Shigella incluye las cuatro especies
S. dysenteriae (A), S. flex neri (serogrupo B), S. boydii (serogrupo C), y S. sonnei (D). De acuerdo a las variaciones de sus
antígenos, las especies se dividen a su vez en varios serotipos. S. flexneri y, en menor medida, S. sonnei son endémicas y
causan la mayoría de infecciones (136). S. dysenteriae las cuentas de los brotes de enfermedades epidémicas y la forma
más grave de dis- entrada, que hace que la mayoría de los casos fatales la shigelosis.

Hoy en día, esta clasificación tradicional se enfrenta al desafío de re- tivos obtenidos por genómica comparativa. Varios
estudios utilizando diferentes enfoques técnicos demuestran claramente que Shigella spp.,

pertenecen a la especie E. coli, en vez de formar un género separado (79, 192, 225, 240). La secuencia divergencia entre S.

flexneri y E. coli K-12 es de 1,5 % (146). Este es marginal

CLIN. MICROBIOL. REV.

en comparación con, por ejemplo, 15% en el caso de patógenos Salmonella enterica, que también está estrechamente
relacionado con E. coli. Por otra parte, diarreogénica E. coli enteroinvasiva (EIEC) cepas compartir bio- características
químicas esenciales, factores de virulencia, y sintomatología clínica con Shigella spp., Mientras EIEC no ignoró totalmente
cumplir la definición del género Shigella, análisis del genoma reveló una relación más estrecha con Shigella spp., de
comensales las cepas de E. coli (144, 337).

Genómica Comparativa indica claramente que Shigella spp.,

y EIEC evolucionado a partir de varias cepas de E. coli por evolución convergente (226, 337). Los dos diferentes árboles
filogenéticos de Shigella deducir ni de numérica y fenotípica de cada taxón alcistas o de genómica comparativa se muestran
en la Fig. 2. En este último, tres de las principales agrupaciones Shigella, cada uno de los cuales contiene las cepas de la
especie tradicionalmente definidos, se identifican. S. sonnei y S. dysenteriae algunas cepas son más distantes a estos grupos
principales pero grupo con E. coli. Los tres principales grupos Shigella comenzó a apartarse de E. coli 35.000 a 270.000 años
(146). S. sonnei es de origen más reciente y separada de las otras cepas hace aproximadamente 10.000 años (277).

Desde EIEC retenido más características de comensales de E. coli Shigella spp., estas cepas aparentemente adquirió la viru-
lencia maquinaria más recientemente y podría reflejar una fase anterior del proceso evolutivo sufrido por Shigella spp.,

(144, 336). Como no hay actualmente una nueva nomenclatura para Shigella que refleja la evolución así como la
clasificación fenotípica, la nomenclatura tradicional de la Shigella se utiliza en esta revisión.

Además de una reasignación de la relación filogenética de los buques entre cepas de Shigella, genómica comparativa
proporciona una visión de la base genética de la Shigella virulencia. La información genética que constituyen los fenotipos
de Shigella spp., se codifica en el cromosoma bacteriano y a gran plásmido de virulencia. El plásmido de virulencia es esencial
impedir virulencia- nante de todos Shigella spp., y codifica la molecular admitirán tejidos necesarios para invasión
intracelular y el estilo de vida (253, 254, 259). El elemento central de este tipo de maquinaria es una T3SS El T3SS permite
a la bacteria para desplazar a un conjunto de aproximadamente 25 proteínas del citoplasma bacteriano- ciará directamente
en la célula huésped eucariota, donde estos efectores “” proteínas interfieren con los procesos celulares
diferentes host (193, 206, 310).

Las secuencias completas de la virulencia los plásmidos y chro- mosomes de varias cepas de Shigella incluyendo las cuatro
especies están actualmente disponibles (30, 124, 125, 186, 320, 329, 336). Deci- siones, los genomas de una cepa colección
todos los serotipos de Shigella se caracterizaron por hibridación genómica comparativa (213). La enorme cantidad de in-
formación genética permite la identificación de los sucesivos fenómenos genéticos que dieron lugar a la evolución de
patógenos comensales Shigella de E. coli y proporciona una visión de cómo las variaciones en la virulencia rasgos de
diferentes cepas de Shigella.

La Figura 3 ilustra los acontecimientos que se consideran las más importantes en la evolución del patógeno Shigella spp.,

Evolución bacteriana es un proceso dinámico que está acelerado por la ganancia de rasgos fenotípicos a través de la
adquisición de genes por transferencia horizontal de genes entre lejanamente emparentada con los microorganismos, así
como a través de la pérdida de genes de supresión (191). La transferencia y cromosómicas incorporación de grandes
entidades genéticos móviles llevar uno o más virulencia de aso-

VOL. 21, 2008 patogenia MOLECULAR DE SHIGELLA spp., 137

FIG. 2. Los árboles filogenéticos de Shigella y enterobacterias. (A) taxonomía clásica de Shigella spp., basado en clasificación
fenotípica y numérico. (B) árbol de la evolución de la Shigella y comensales las cepas de E. coli (Ecor cepas y K-12) basado
en genómica comparativa. Shigella spp., se dividen en tres grupos principales, en la cual tradicionalmente se entremezclan
especies clasificadas. La distribución de diversas cepas E. coli Ecor entre las cepas de Shigella indica que las cepas de Shigella
evolucionado a partir de múltiples orígenes ancestrales. (Adaptado de referencia 57a y 146 con el permiso de la Sociedad
de Microbiología General [Reino Unido] y Elsevier, respectivamente.)

en los genes, que se denomina islas de patogenicidad (PAI), son importantes el plásmido coevolucionaron (67, 145, 337).
Además, estos descubrimientos los pasos para la rápida evolución de bacterias patógenas no sugieren que la adquisición y
transferencia de plásmidos entre progenitores (57, 266). Además de la presencia de vir- las cepas fueron los primeros pasos
en la diversificación de E. coli ulence genes, PAI se caracterizan por nucleótidos composición antepasados.

y codón uso difieren de las del resto de la ge- además de islas de patogenicidad en la virulencia plas- nome, un mosaico de
estructura, la asociación con genéticos móviles mediados, Shigella islas de patogenicidad (SHI) fueron identificados por los
elementos, y inestabilidad genética, lo que se refleja en un cromosoma (115, 266). La presencia y el genoma- tario será
doblado frecuencia de deleción. El cromosoma y Shigella de SHI difieren entre cepas de Shigella y puede contribuir con el
plásmido de virulencia reflejan estas dinámicas, que contenga a la variación de los fenotipos virulencia (213, 336). Un
determinado numerosas secuencias de inserción (IS) y los marcadores de virulencia función genómica se ha determinado
para sólo algunos de estos reordenamientos (30, 125). La distribución de tipos y de los genes. La inmunoglobulina de
proteasa citotóxicos como agrupación siga filogenético del cromosoma y codificada por plásmidos y la enterotoxina ShET1,
codificado en SHI-1, se encontró que los genes indican que la Shigella y la virulencia cromosoma intestinales inducir
acumulación de líquido en el conejo ileal
FIG. 3. Eventos genéticos que contribuyen a la evolución de Shigella spp., E. coli de comensales antepasados. Shigella spp.,
comensales evolucionado a partir de E. coli mediante la adquisición de un gran plásmido de virulencia y cromosómicas islas
de patogenicidad, así como a través de la pérdida de loci genéticos, que no son funcionales o impedir virulencia
intracelularmente. SRL, Shigella resistencia locus. (Modificado de referencia 191 con permiso de Macmillan Publishers Ltd.
)

138 SCHROEDER Y HILBI CLIN. MICROBIOL. REV.

TABLA 1. Factores de virulencia codificados por Shigella cromosómicas PAIs

PAI Gene(s) actividad bioquímica Virulencia(s) función(s) Referencia(s)

SHI-1 siga inmunoglobulina A proteasa citopático acumulación de líquido Intestinal, toxina citopático 5 pic Serina proteasa,
mucinase Moco permeabilización, suero resistencia, hemaglutinación 105 set1A, se1B1 enterotoxinas ShET acumulación
de líquido intestinal, el desarrollo de 70, 71 diarrea acuosa

, iucA SHI-2 de UICN, aitu Siderophore (aerobactin) producción y adquisición Hierro 177, 182, 322 transporte Colicin ME
comprendia ese punto desconocido y chiítas colicin V inmunidad Desconocida La downregulación de inflamación por 116,
117 supresión de T-

SHI-3 señalización celular, iucA de UICN, aitu Aerobactin Hierro producción y transporte adquisición (solo se encuentra en
S. boydii) 227 SHI-O gtrA, gtrB, gtrV Modificación de antígenos, serotipo Evasión de respuesta inmunitaria del huésped 113,
115 conversión

SRL feca La fece, y, férrico Hierro absorción dicitrate adquisición 154, 314 fecR teta de tetD, tetR sistema integra resistencia
a la tetraciclina cat resistencia a cloranfenicol acetiltransferasa oxa-1 -lactamasas resistencia a ampicilina aada1
adeniltransferasa Estreptomicina La resistencia

modelo de la shigelosis (5, 70, 71), y el papel de la serina eguntar, que está presente en varios comensales proteasa E. coli
Pic en el moco degradación tisular y cepas invasión fue pero se ha eliminado en todas cepas de Shigella, fue encontrado
para inhibir postulado basado en estudios in vitro (105). Por otra parte, los chiitas de la propagación y la virulencia de la
Shigella, interfiriendo en la 2-encoded aerobactin hierro sistema de adquisición fue encontrado en polar localización de la
proteína actina nucleator Icsa (Virg) contribuyen a la virulencia in vivo, y los chiítas atenúa la Shigella- (180, 213). La
virulencia también se observó después de la inflamación inducida por supresión de las células T de señalización (116, la
introducción de la Shigella en cada gen codifica. cada una 117, 182). La Tabla 1 resume el SHI factores de virulencia que la
lisina descarboxilasa, que cataliza la producción de los fueron identificados y posteriormente caracterizado. poliamina
cadaverina (166). Cadaverina inhibe la actividad de una tardía pero importante acontecimiento en la diversificación de la
Shigella Shigella enterotoxinas, por lo que causará una enfermedad menos grave.

las cepas fue la adquisición de SHI-O. Este PAI alberga genes Genoma análisis confirmaron que Büyücada, presente en
tierras ancestrales E.

modificación de la estructura del shock endotóxico coli, fue eliminado en la mayoría de las cepas de Shigella (46, 213).

(LPS) O antígenos, lo que explica la gran variedad de colonizar un host ejerce una fuerte presión selectiva sobre la Shigella
serotipos (186). El LPS es un importante factor de virulencia y la optimización de virulencia rasgos. En paralelo, continua
entre la respuesta inmunitaria del huésped a la Shigella es el serotipo específico (153, con un host reduce la presión para
poder responder 216a, 343). La más reciente adquisición de genes con los nuevos a los cambios en el medio ambiente ha
encontrado por el libre de bacterias vivas.

las funciones se refleja en la aparición de resistencia a múltiples fármacos Los nutrientes son abundantes en los hosts, que
hace que muchos bac de cepas de Shigella. UN PAI, designó a la Shigella resistencia locus, intelectuales las vías metabólicas
prescindible. Por lo tanto, ruta catabólica- le confiere resistencia a la estreptomicina, ampicilina, chlorampheni, por ejemplo,
la lactosa fermentación, representan un importante pro- col, y tetraciclina (154, 313, 314). parte de los genes inactivos o
eliminado de la Shigella Además de la gran ganancia de factores de virulencia, la evolución genoma (120, 336). Por otra
parte, los informes recientes sugieren que de Shigella se caracterizó por una pérdida sustancial de la función del gen síntesis
"de novo" de NAD es inactivada en Shigella spp., y debido a la eliminación o inactivación de genes (Fig. 3). Con respecto a
E. EIEC, debido a que el NAD precursor quinolinate fuertemente, inhib. cambio marcha- coli K-12, con un promedio de 726
genes están desaparecidos, y más de 200 su virulencia bacteriana (223, 224). Estas y otras mer- los pseudogenes son
encontrados por Shigella cepa (213, 336). Ates de Genoma antivirulence caminos podría celebrar un nuevo potencial de
reducción debido a la pérdida de genes funcionales es característica de virulencia inhibidores de

las adaptación de las bacterias patógenas intracelulares a una vida de Shigella spp., también han perdido la capacidad para
sintetizar estilo funcional (164, 175). Diferentes factores de esta evolución reductiva. flagelos. Las comparaciones de
diferentes cepas de Shigella reveló que la llegada de los nuevos factores de virulencia bacteriana no contribuye a mejorar
la base genética de la motilidad defecto varía, lo que indica que virulencia per se, como su expresión y función modu- la
pérdida de motilidad es el resultado de evolución convergente (11, 307).

por el genoma existente. Que es beneficioso y es tentador especular que flagelar motilidad fue aban- mantiene, por tanto,
factores de virulencia puede requerir un determinado- naron porque no fue adecuado como un modo de fondo genómica
intracelular (66). Por lo tanto, los genes que atenuar movimiento y, por lo tanto, era sustituido por la actina de motil- o
interferir con su virulencia son propensos a ser inactivados. lidad que explota recursos del host. Además, los flagelos y
Shigella destacada ejemplifica la inactivación de los llamados otras estructuras superficiales como fimbrias, que son también
degener- “antivirulence” genes (Fig. 3). La membrana exterior de proteasa Shigella, son potentes activadores
de la inmune

VOL. 21, 2008 patogenia MOLECULAR DE SHIGELLA spp., 139

FIG. 4. Mapa de la 31-kb “entrada región” en el S. flexneri pWR100 plásmido de virulencia. Los genes se
codifican los componentes estructurales de la Mxi-Spa T3SS, secretada translocator y proteínas efectoras, acompañantes y
proteínas reguladoras. La región es esencial y suficiente para invadir CE y inducir muerte celular macrófagos.

sistema (21, 232, 244). La pérdida de estas estructuras superficiales por lo tanto, podría ayudar a reducir al mínimo la
exposición a la defensa del huésped.

DETERMINANTES MOLECULARES DE

La patogénesis SHIGELLA Shigella plásmido de virulencia

la patogénesis celular y la presentación clínica de shig ellosis- son el resultado de la suma de la compleja acción de un gran
número de factores de virulencia bacteriana. La parte esencial de la maquinaria molecular de invasión bacteriana
intracelular y supervivencia se codifica en la gran S. flexneri plásmido de virulencia (247, 253, 254, 259). Secuenciación de
los plásmidos de virulencia diferentes cepas de Shigella reveló que estos plásmidos de aproximadamente 200 kb contienen
un mosaico de alrededor de 100 genes y un número similar de ES (30, 124, 320, 336). El núcleo del plásmido se conservan
31-kb entrada región, que se ha puesto de manifiesto que es necesario y suficiente para la CE y los macrófagos invasión
asesinato (129, 165, 260 – 262). El PAI-como región se compone de 34 genes que se organizan en dos grupos
opuestos transcrita en direc- ción (Fig. 4). Según sus funciones, estos genes pueden ser divididos en cuatro grupos
diferentes.

El primer grupo está formado por las proteínas secretadas por el S. flexneri T3SS que actúan como receptores de las células
efectoras manipular los procesos en favor de las bacterias (véase el Cuadro 2 y en las secciones a continuación). Entre estas
proteínas son los antígenos inmunogénicos dominante de S.

flexneri, la invasión de la AIAP antígenos plásmido Ipad (32, 190).

Tres de ellos, el Ipab con el Ipad, son los principales factores de virulencia de S. flexneri. Además de tener funciones
efectoras que son esenciales para el host invasión celular y supervivencia intracelular, estas proteínas también controlar la
secreción y el traslado de otros- fector proteínas en las células del huésped eucariota (23, 170, 171).

Los genes del segundo grupo constituyen más de la mitad de la entrada y son necesarias para la secreción de la ipa las
proteínas y otras proteínas efectoras. Estos genes fueron designados membrana expresión de ipa (mxi) y de la superficie-
teratura de ipa (spa) antígenos (112, 319). El mxi-spa locus en los códigos de los componentes necesarios para el montaje
y la función de un T3SS, que, junto con el Ipab, ipac, Ipad, permite la translocación de proteínas efectoras de las bacterias
cy- toplasm dentro de la célula huésped (23). Aproximadamente 25 proteínas

codificadas en diferentes lugares del plásmido de virulencia son secretadas a través de este sistema (30).

Además de la fundamental armas bacteriana, la entrada región contiene los dos activadores transcripcionales VirB y MxiE,
representación del grupo 3, por la que se regula T3SS-genes asociados ubicada a la entrada región o dispersos en todo el
resto del plásmido de virulencia (2, 59, 128, 167). Por último, cuatro genes, clasificados en el grupo 4, codificar
acompañantes (ipgA que podrían presentar, ipgC, ipgE y spa15) y también se encuentran a la entrada. Estos acompañantes
estabilizar T3SS sustratos en el bac ministerial citoplasma, y al menos dos de ellos, IpgC y spa15, participar en la regulación
transcripcional de T3SS genes efectores ubicado fuera de la entrada región (167, 201, 207, 208, 316).

La mayoría de los T3SS proteínas efectoras codificados fuera de la entrada región postinvasion virulencia funciones. Varios
miembros de la Shigella proteína (Osp) forma familiar respuesta transcripcional de CE invadido por S. flexneri, modulando
la respuesta inmune en favor de las bacterias (14, 30, 131, 344). Un papel en la modulación de la respuesta inmune se
estableció también un miembro de la familia multigene la hipertensión pulmonar idiopática (102, 197). Los miembros de
la familia comparten la hipertensión pulmonar idiopática- sirve dominio C-terminal y una variable N-terminal de repetir la
leucina (TUR) dominio (318). TUR dominios involucrados en la detección de patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMPS) por las células del huésped y la consiguiente inducción de im- ci respuestas (19, 78, 163). La hipertensión pulmonar
idiopática cinco genes han sido identificados en el plásmido de virulencia, y, dependiendo de la cepa Shigella, hasta siete
genes han sido identificados en el cromosoma (125). El hpi los genes parecen estar regulados por MxiE/IpgC y son los únicos
cromosómicamente en código T3SS sustratos (15, 168).

La difusión de S. flexneri en la capa epitelial cru- depende de la capacidad de pasar de la actina poli- merization. Los
principales mediadores de movimiento eficiente de actina nuclearia en uno de los polos de la bacteria son Icsa/Virg,
sopa/IscP, vira y phon2 (apyrase). Los genes correspondientes también se encuentran fuera de la entrada en la vir- ulence
plásmido (22, 63, 150, 156, 258, 338, 339). Entre estas proteínas, sólo la secreción de Vira depende de la T3SS Por el
contrario, ICSA y sepa pertenecen a la familia de autotrans- porter las proteínas, que poseen un dominio C-terminal
140 SCHROEDER Y mediación HILBI CLIN. MICROBIOL. REV.

TABLA 2. Factores de virulencia codificados en el plásmido de virulencia S. flexneri

actividad bioquímica b efector célula huésped destino(s) función virulencia y/o fenotipo Referencia(s)

La AIAP vinculina activación vinculina, eficiente invasión, citoesqueleto de actina 52, 96, 121, 311 1-integrinas, Rho
reordenamientos de señalización, el desmontaje de adhesión célula-matriz Ipab fusión de membranas Colesterol, CD44, el
Control de secreción tipo III, 23, 36, 103, 109, la caspasa-1 translocon formación, fagosoma 114, 170 escapar, los
macrófagos polimerización apoptosis ipac Actina actina, -catenina Translocon formación, filopodium 23, 100, 171, 312
formación, fagosoma escapar, la perturbación de las uniones herméticas Ipad CE Control de secreción tipo III, 68, 170, 317
inserción de membrana translocon hpi7.8 eficiente escape fagosoma hpi 73 9,8 E3 ubiquitin ligasa factor de empalme U2AF,
célula huésped transcriptoma modulación, 197, 236, 309 MAPK kinasa reducción de Inflamación

de ICSA (Virg) N-WASP, vinculina Contratación de actina de nucleantes 22, 84, 296, 298 complejo necesario para la actina
de motilidad y propagación intercelular IcsB camuflaje de ICSA para evitar 7, 194, 195 autofï reconocimiento de

una serina proteasa IcsP desdoblamiento de ICSA, la modulación de 63, 278 actina de motilidad IpgB1 proteína RhoG
mimetismo ELMO Inducción de Rac1-dependiente 12, 99, 196 membrana arrugamiento IpgB2 Las Gtpasas RhoA mimetismo
las Gtpasas RhoA ligandos inducción de estrés de actina fibra 12 membrana dependiente arrugamiento IpgD fosfoinositide
4-fosfatasa fosfatidilinositol facilitar la entrada y la promoción de 187, 188, 212 4,5 -, host OspB supervivencia celular T3SS
sustrato, función desconocida 258 OspC1 núcleo y el citoplasma Inducción de migración 344 PMN OspD1 T3SS sustrato,
función desconocida 207 en las células del huésped, de MxiE antiactivator espo2 Coordinación mantenimiento de contactos
CE morfología, propagación intercelular eficiente 173 ospf Phosphothreonine liasa MAPK Erk, p38 Inhibición de la histona
14, 137, 151, 344 la fosforilación y NF- B- expresión de los genes dependientes, la reducción de PMN contratación OspG
proteína quinasa, ubiquitinaciã³ubiquitina-conjugando La downregulación de NF- B 131 inhibidor de activación enzimas,
reducción de la inflamación

a phon2 Unipolar Apyrase localización de ICSA 258

la sepa Serina proteasa Promoción del tejido intestinal 20 invasión y destrucción vira cisteín-proteasa-tubulina Facilitación
de entrada y 338, 339 motilidad intracelular por la degradación de los microtúbulos

de estas proteínas no son sustratos de la Mxi-Spa T3SS

b En aras de la claridad, sólo las más relevantes se citan referencias.

secreción (20, 56, 185). La serina proteasa secretada sepa fue expresión permanente de lo que sería costoso
energéticamente.

de destrucción tisular y la inflamación en una Por lo tanto, todos los genes de virulencia están bajo el control estricto del
conejo ligadura modelo asa ileal. una red regulatoria, que responde al medio ambiente Por último, además del amplio
repertorio de genes implicados en los cambios que, con motivo de la entrada de las bacterias en la virulencia bacteriana,
codifica el plásmido de virulencia a sistemas host (58, 59, 222, 308) (Fig. 5). El principal disparador inducir al asegurar su
replicación y propagación. Estos sistemas incluyen expresión del plásmido de virulencia de los genes es una región un
sistema postsegregational matar, para garantizar el mantenimiento de temperatura de 37 °C después de la absorción de
(305). Ad- nance, especialmente a 37 °C, la temperatura de la infección (228, más los factores que influyen en plásmido de
virulencia gene expres- 263, 264). sion son pH, osmolaridad, o la concentración de hierro (181, 210, 221).

Regulación de Expresión Génica plásmido de virulencia los elementos primarios de la regulación en cascada, que sentido y
reaccionar a los cambios del medio ambiente, están codificados en el S.
La función del plásmido de virulencia codificados maquinaria flexneri cromosoma. Global control de los reguladores la
expresión requiere la compleja interacción de varias decenas las proteínas, la de los cromosomas, así como plásmido de
virulencia los genes (58, 222).

VOL. 21, 2008 patogenia MOLECULAR DE SHIGELLA spp., 141

FIG. 5. Elementos Reguladores controlar la expresión de la T3SS y sus sustratos en el plásmido de virulencia S. flexneri. La
gran plásmido de virulencia (VP) activador VirF es inducida por estímulos ambientales y activa la expresión del activador
transcripcional VirB. VirB promueve la expresión de los genes de las regiones entrada y algunos otros genes efectores
dispersos en el plásmido de virulencia. La secreción del “primera de T3SS” efectores almacenados en el
citoplasma bacteriano permite MxiE/IpgC de inducción controlada de un conjunto discreto de ya inducida por proteínas
efectoras y expresión de la “segundo de” efectores.

El plásmido de virulencia codificados con activador transcripcional VirF es inducido a 37 °C (305). Activa la segunda VirF
esenciales VirB regulador plásmido de virulencia y la actina nucleator noácidos Icsa (2, 220, 243, 306). VirB a su vez induce
la transcrip- ción de la entrada región operones y algunos genes adicionales de la Osp familia (149). Por lo tanto, las
bacterias están equipados con el sistema T3SS y un primer conjunto de proteínas efectoras, permitiendo la invasión de las
células del huésped (Fig. 5).

La secreción de estas “primera de proteínas efectoras” lleva al aumento transcripción de un subconjunto de


ya-inducida epíto- y un segundo juego” “de T3SS efectores (53, 149, 167). La expresión de la “segundo
de efectores” es controlada por el activador transcripcional MxiE, cuya actividad es bloqueada por un complejo que
consta de antiactivator OspD1 y acompañante Spa15 (207). Mediante la inducción de secreción tipo III, el “primera
de efectores” OspD1 es secretada junto con otros sustratos como el Ipab, ipac, el cog- nate acompañante IpgC. Por
lo tanto, MxiE asocia con el coactivador IpgC (167), y la de MxiE IpgC complejo activa la transcripción del segundo
“” de efectores (Fig. 5), que son secretadas por bacterias intracelulares.

La Mxi-Spa T3SS

S. flexneri, así como de otros bacilos gram-negativos patógenos o bacterias simbióticas, manipula los procesos receptores
de las células para establecer una infección con éxito. Las bacterias directamente a los receptores intracelulares rutas de
señalización celular por transportar proteínas efectoras en tres membranas: la membrana interna bacteriana (IM) y
membrana externa (OM) así como el host plasma mem- brana. El S. flexneri Mxi-Spa T3SS es un representante de los
mecanismos moleculares complejas que desplazar las exportaciones las proteínas en la célula huésped citoplasma en un
solo paso (43, 82). T3sss se encuentran en más de 25 especies de bacterias interactuando con animales o plantas
hospederas. Cabe señalar que varias de estas especies codificar dos T3sss, que por lo general, pertenecen a diferentes
subfamilias de T3SSS. Por ejemplo, Salmonella enterica serotipo Typhimurium rovar- dos puertos T3sss codificados en el
Salmo- nella isla de patogenicidad 1 (SPI-1) o SPI-2. Más de 100 diferentes sustratos T3SS versátil con actividades biológicas
son conocidas en la actualidad (1, 90, 265, 340). La arquitectura de la T3SSS de diferentes especies bacterianas muestra
cierto grado de adaptación a los

hosts específicos pero comparte un conservado estructura principal, que está estrechamente relacionada con la de los
flagelados T3SS (25, 43, 301).
Basado en esta conservado estructura del núcleo, T3sss se puede distin- guidos de secreción tipo IV (T4sss), que también
permiten la secreción y translocación de proteínas directa de las bacterias al interior de la célula huésped citoplasma. T4sss
se encuentran en muchas bacterias gram-negativas, p. ej., Legionella spp., y se relaciona con la conjugación de ADN
bacteriano (16, 38, 275).

Arquitectura del Mxi-Spa T3SS La visualización de ma- jor partes del estrechamente relacionada con T3sss codificados por
S. flexneri y Salmonella SPI-1 por microscopía electrónica de transmisión reveló la ultraestructura de este complejo
multiproteico y permitió la determinación de sus dimensiones (23, 24, 138, 245, 299). La estructura macromolecular
observado, que se ha dado en llamar la aguja com- plex, se compone de un siete anillos basal del cuerpo con una longitud
promedio de 32 nm y una aguja que sobresale con una longitud de 45 a 60 N. m. Los anillos del basal del cuerpo tienen un
diámetro de 20 a 40 nm, mientras que el diámetro exterior de la aguja es de aproximadamente 7 n. m. Consistente con un
modelo de un solo paso sistema lanzadera, la aguja central contiene un complejo 2- a 3-nm-canal ancho.

El canal estrecho tamaño no permite el transporte de proteínas plegadas. De hecho, se demostró que la Salmonella
Typhimurium rovar- T3SS SptP sustrato es separada de su acompañante y afines en gran medida desplegada antes de su
exportación a través del T3SS (3). Sin embargo, modelos estructurales de la T3SS aguja y T3SS sustratos sugieren que
algunas estructuras secundarias tales como hélices alfa, que se conservan después de desplegar parcial, podría ser capaz
de pasar la aguja (47, 65).

La arquitectura molecular, el montaje, y la función de S.

flexneri Mxi-Spa T3SS implica más de 25 proteínas codificadas en la entrada del plásmido de virulencia (43) (Fig. 6). El
primer paso de la asamblea de la T3SS es la formación de los siete anillos basal del cuerpo, que abarca las bacterias IM
periplasm, peptidoglicano capa y OM. Los principales diná- los anillos de la OM de la basal del cuerpo es la secretina MxiD
proteína, que es transportado a la periplasm por la Sec-dependiente proceso de secreción (9, 24, 299). Inserción membrana
y a la estabilización de la homo-oligoméricos MxiD anillo es esencialmente mediada por la lipoproteína MxiM, también
conocida como proteína piloto, que se basa en el folleto periplásmico de la OM, una fracción lipídica (270, 271). La
formación de los anillos OM requiere la penetración del peptidoglicano malla de

SCHROEDER Y HILBI 142

FIG. 6. Arquitectura del S. flexneri Mxi-Spa T3SS El S. flexneri Mxi-Spa T3SS consta de cuatro partes principales. Los siete
anillos basal del cuerpo

CLIN. MICROBIOL. REV.

abarca las bacterias IM, el periplasm, y el MANUAL DEL OPERADOR. La aguja hueca está conectada a una toma y sobresale
de la basal del cuerpo a la superficie bacteriana. Contacto con las membranas de la célula huésped (HM) activa el Ipad de
membrana la inserción del IPAB-ipac translocon en la punta de la aguja. El T3SS es completado por el citoplasma C anillo, el
cual está compuesto por proteínas que activan el proceso de transporte y mediar en el reconocimiento de sustratos,
acompañante, y del sustrato desplegado.

tienen como activo subyacente el OM. El conjunto eficiente y función de T3o T4sss SSS de diferentes especies de bacterias,
por ejemplo, Citrobacter roden- tium o Helicobacter pylori, depende de la peptidoglicano de clasificación de actividad lítica
transglycosylases especializados (54, 77).
Curiosamente, la proteína codificada IpgF junto al mxi-spa locus pertenece a esta enzima familia y exposiciones
peptidoglicano de actividad degradante en in vitro, pero la supresión de este gen no atenuar virulencia in vivo (6, 341). Esto
podría indicar que no es necesario IpgF o funcionalmente redundantes para T3SS eficiente formación de Shigella.

Periplásmico y anillos de IM la lipoproteína MxiJ y la proteína de membrana MxiG (Fig. 6). Estas proteínas son de chored o
se introduce dentro de la IM y interactuar con MxiD y MxiM periplásmico de dominios (8, 10, 245, 271). Ade- más, basado
en secuencia las similitudes con los componentes del aparato flagelar, el Mxi-Spa proteínas MxiA, Spa9, spa24, spa29, y el
Spa40 se propone que se asocia con el IM anillo basal del cuerpo (25, 43). Una vez que el cuerpo basal se com-

pletó, el T3SS aguja está montado. La aguja se compone de la subunidad mayor MxiH y el componente menor MxiI, que
forma un polímero extrusión helicoidal en el espacio extracelular (24, 42, 299). La asamblea de la T3SS aguja está controlada
por citoplasma proteínas asociadas a la IM de la basal del cuerpo. La columna vertebral de esta interfaz citoplasma aparato
de la secreción, también llamado anillo C, es el Spa33 proteína, que interactúa con varios T3SS efectores y de un conjunto
de T3SS componentes (176, 272). Este conjunto incluye el MxiN MxiK y proteínas, que son necesarios para la externa-
lización de subunidades la aguja pero no proteínas efectoras y spa32, que determina la longitud de la aguja T3SS (127, 155,
300). El control de la longitud de la aguja parece ser de gran importancia para S. flexneri, como único aislado las agujas son
de una sorprendente longitud uniforme (24, 299). De hecho, se ha mostrado que la longitud de la aguja coevolucionado
con la longitud de la S. flexneri LPS O antígenos y se ajusta para permitir máxima infectividad junto con protección óptima
contra efectores inmune innata

VOL. 21, 2008 patogenia MOLECULAR DE SHIGELLA spp., 143

(330). Que no se comprende por completo Spa32 regula la longitud de la aguja, pero la proteína se propone intercambiar
sustrato especificidad de la creciente T3SS de la subunidad mayor aguja MxiH proteínas a la ipa (155).

Sustrato reconocimiento y la energía de secreción tipo III.

La asamblea de la T3SS aguja efectores y de la posterior secreción también dependen de la Atpasa de anillo C Spa47 (299,
319).

T3SS-asociados objetivos, tales como spa47, se cree que la energía para el desarrollo de T3SS sustratos, acompañante y
transporte transmembrana (3, 331). El transporte de sustratos de las membranas biológicas es un proceso
termodinámicamente desfavorable y tiene que ser activado por la hidrólisis del ATP, así como la fuerza motriz de protones
transmembrana (4).

En consecuencia, tipo III de secreción de proteínas efectoras Yersinia enterocolitica consume ATP y requiere la fuerza motriz
de protones (332). De acuerdo con estos hallazgos, la protonophore coche de cianuro bonyl m-chlorophenylhydrazone
bloqueado S. flexneri tipo III de secreción en los macrófagos infectados, así como in vitro, provocado por el colorante rojo
Congo (269).

T3SS objetivos ocupar una posición central en la secreción proceso y, junto con otras proteínas de anillo C, son también
participará en T3SS effector reconocimiento (155, 288). Una N-terminal señal secreción objetivos T3SS efectores al sistema
de secreción, pero no está claro si hay una jerarquía en la liberación de proteínas efectoras y cómo las propiedades
intrínsecas de los efectores contribuir a controlar su exportación (93, 101, 218). Pruebas de varias bacterias T3sss indica
un importante papel para los acompañantes de la T3SS efectores secreción en la orquestación (31, 72, 202). El S. flexneri
T3SS acompañante Spa15 es necesario para la secreción de la AIAP almacenados en el citoplasma bacteriano (203).
Membrana de la célula hospedadora la inserción del translocon. El complejo formado por el anillo C, basal del cuerpo, y la
aguja es suficiente para liberar las proteínas en el espacio extracelular, sino una secreción controlada y translocación de
proteínas efectoras requieren el transporte de proteínas translocator el Ipab, ipac, Ipad a la punta del T3SS aguja (170, 317).
El translocator proteínas están expresadas en la T3SS los componentes y almacenados en el citoplasma. Para evitar
asociación prematura, el IPAB y ipac están obligados por la chaperona IpgC (172), y por otra parte, el Ipad cuenta con
acompañantes para actividad (126). El mecanismo exacto de la secreción es controlada por el translocator las proteínas no
se entiende. Varios informes indican que, en ausencia de una célula huésped, la proteína hidrófilos Ipad se localiza en la
punta de la aguja T3SS y bloques secreción a través de las interacciones con el Ipab (68, 198, 245, 246, 317). En la ausencia
de una secreción trigger, Ipad parece mantener una confirmación y la posición que mantienen la proteína hidrofóbico Ipab
dentro del canal de la aguja. Contacto de receptores de las células, el T3SS se activa (326).

El contacto puede desencadenar un cambio conformacional en la proteína “plug” Ipad, lo que conduce también
a la posición de Protección al Ahorro Bancario (Ipab) y permite su paso y la membrana inserción junto con la segunda
proteína hidrofóbica translocator ipac, formando así la translocación multimï poro (23, 68, 317). Aunque el Ipab y ipac
interactuar e insertar en artificial- rillenta in vitro, una eficaz formación del T3SS transloca- estrictamente poro en vivo
depende de Ipad, la cual podría actuar como un andamio para la correcta translocon (45, 49, 114, 172, 219).

Recientes análisis mutacional estructurales y sugirió además

que, además de la Protección al Ahorro Bancario (Ipab) y las proteínas translocator Ipad, la aguja proteína MxiH participa
activamente en la regulación de la secreción y detección de celda (49, 130, 317). Tal como se propone para la proteína
punta Ipad, MxiH podría someterse a una sutil- cambio en formativas contacto célula huésped, lo cual contribuye a la
correcta formación de la punta de la aguja y se transmite a través de la aguja para abrir el T3SS canal adicional de proteínas
efectoras. Sin embargo, análisis estructural de MxiH mu- tantes, que presentan diversos niveles de secreción actividad, no
revelan cambios en la estructura de agujas, lo que indica que estos cambios son demasiado pequeños para ser detectados
o controles que MxiH secreción a través de un novedoso mecanismo (41). Una vez que el translo- poro es establecido y
que la aguja esté en la conformación” “abierto, ipa proteínas y otros efectores epíto- puede pasar directamente
el canal T3SS y alcanzar sus objetivos dentro de la célula huésped.

SUBVERSIÓN DE

Adhesión DE SEÑALIZACIÓN celular epitelial y en la inducción de secreción tipo III

Si bien los últimos conocimientos en la arquitectura molecular del Mxi-Spa T3SS llevaron a un modelo de cómo cambios
conformacionales en la punta de la aguja translocator y abrir el canal de transporte (47, 68, 130), la célula huésped contacto
activa translocación en condiciones naturales (327) o en el modo en el tinte rojo Congo in vitro induce secreción (17) no
está bien definido.

Las primeras interacciones de S. flexneri y su pariente cercano Salmonella con una célula huésped en ricas en colesterol
microdo- en la membrana plasmática (80, 142) (Fig. 7). El colesterol es un componente de las membranas y eucariotas
influye fuertemente sus propiedades biofísicas (283, 285). La mayoría de el colesterol se encuentra en la membrana
plasmática de la célula eucariota, que no se distribuye de manera homogénea sino se acumula en microdominios
sphingolipids y enriquecido en proteínas, llamados balsas lipídicas (98, 282, 285). Una consecuencia de la singular
composición de los lípidos balsa preferencial es el reclutamiento o la exclusión de las proteínas de membrana, creando así
grupos de proteínas específicas y una distribución asimétrica de estos grupos en la superficie celular (238). Balsa proteína
clusters están íntimamente conectados con el citoesqueleto de actina y localización de proteínas en el citoplasma de la
membrana plasmática (152). Estas excepcionales características predisponen a balsas como viceversa baldosas plataformas
de señalización, control vía transducción de señales de formas como la endocitosis, tráfico vesicular intracelular y la
activación de la respuesta inmune y la apoptosis (86, 87, 104, 209, 230, 284). El papel central de las balsas lipídicas en las
redes de señalización de las células eucariotas hace que el objetivo principal de patógenos bacterianos. En concreto, la
única composición de los lípidos y proteínas, especialmente el alto contenido de colesterol, podría ser un disparador para
liberar bacterias efectores en estrecha proximidad a los puntos calientes de señalización (Fig. 7).
El T3SS-mediada por translocación efectores por Shigella, Sal- monella, y E. coli enteropatógena requiere la presencia de
membrana colesterol (103). Curiosamente, las balsas lipídicas purificada o liposomas, que imitan composición lipídica balsa
pero no contienen proteínas efectoras, activación de la secreción Mxi-Spa T3SS (315). Un análisis bioquímico reveló que el
trans- localizador el Ipab y su proteína homóloga Salmonella SipB enlazar directamente el colesterol con alta afinidad y
insertar en

144 SCHROEDER Y HILBI

FIG. 7. Colesterol y lípidos como activadores de balsas tipo III de secreción de efectores y objetivos. (1) El contacto inicial
de bacterias con ricas en colesterol

CLIN. MICROBIOL. REV.

microdominios de membrana está mediada por los receptores, que partición para balsas. Uniéndose a un Receptor balsa
ya podría inducir de señalización, por ejemplo, activar la reorganización del citoesqueleto. (2) Serie contacto va seguido del
colesterol-dependiente inducción de secreción de proteínas efectoras. (3) Receptor y efector secreción conducir a la
agrupación de las balsas y la posterior absorción de las bacterias, así como la activación de otras vías de señalización. (4)
Tras absorción, las bacterias viven en una serie de vacuola, lo que es lisadas (5a) o modificados para crear una réplica de
nicho permitido (5b). Modificación de la vacuola conduce a un enriquecimiento mayor de balsas (colesterol), lo que permite
la manipulación de balsa de vías de señalización.

membranas en un colesterol de forma independiente. El trans- locon proteína ipac también se integra en el colesterol de
las membranas contienen-, pero con un alto contenido de colesterol muy re- sición actividad su disrupción de la membrana
(100). Sin embargo, la importancia de esta vivo y observación si la punta de la aguja proteína Ipad también interactúa con
el colesterol- claro. Es de destacar que un gran número de bacterias livares forma poros enzimáticamente activo o toxinas,
como perfringolysin O y toxina Shiga, balsas lipídicas también colesterol y requieren inserción de membrana, oli-
gomerization y actividad (204, 235).

La inducción de la S. flexneri Mxi-Spa T3SS o Salmonella SPI-1 T3SS en ricas en colesterol microdominios de membrana
desencadena la acumulación de colesterol y lípidos los marcadores de la balsa sitios de entrada bacteriana (80, 142). Esta
observación indica que la bacteria promover la agregación y fusión de las balsas en el sitio de entrada, creando así una
extensa plataforma de señalización balsa con una alta densidad de receptores de señalización y mole- cules. Varios otros
patógenos, por ej., Mycobacterium spp., Bru- cella spp., o a la infección por Clamidia spp., introduzca sus células huésped
mediante balsas (143, 159). S. flexneri se adhiere a las células del huésped por unión de dos receptores, el ácido hialurónico
receptor CD44 y 5 1 integrina, que tanto las balsas lipídicas de partición y se acumulan en el sitio de entrada bacteriana
(287, 326). Enlace a CD44 al parecer se produce mediante el Ipab, mientras que la 5 1 receptor integrina está obligado por
una IpaBCD complejo. Estas interacciones podrían pre- ceder la inducción de la T3SS y directa las bacterias de las balsas
lipídicas. Por último, el enlace a cualquier receptor induce la actina

reorganización del citoesqueleto y promueve invasión de S.

flexneri (142, 326).

Entrada a las balsas lipídicas lifting no sólo del citoesqueleto de actina pero también crítica influye en el destino de la
intracelular- taminación cruzada (Fig. 7). Las balsas lipídicas vesícula intracelular modula- alista, y la balsa de los endosomas
tempranos no introduzca la vía de degradación lisosomal (104). En consecuencia, la absorción a través balsas lipídicas
protege algunas de las bacterias, incluso la de Mycobacterium spp., contra la degradación lisosómica (48, 75). En la misma
línea, la formación de vacuolas permisivo de la réplica por bacterias invasoras, por ejemplo, la Salmonella de vacuola o la
vacuola parasitï del patógeno intracelular Coxiella burnetii, coincide con un enriquecimiento del colesterol y la balsa las
proteínas en la membrana vacuolar (33, 111). En infecciones por Salmonella, colesterol adquisición se correlaciona con
replicación bacteriana y parece depender de la SPI-2 T3SS, que se activa en el ambiente intracelular. Es tentador especular
que S.

flexneri, que escapa del fagosoma en la célula huésped citoplasma, utiliza el potencial de señalización las balsas de lípidos
para la manipulación de los procesos receptores de las células de los pasos iniciales de la invasión. Recientemente, el
colesterol agotamiento por el compuesto metil- -ciclodextrina después invasión por macrófagos S. flexneri fue encontrado
para inhibir los macrófagos muerte celular y la activación de la caspasa-1 (268). Por otra parte, el importe de la membrana,
el Ipab en S. flexneri de macrófagos infectados se redujo en estas condiciones. Estos hallazgos indican que el colesterol de
señalización dependiente puede ser necesaria para el pro-apoptóticos en cascada intracelular inducida por S. flexneri.

VOL. 21, 2008 patogenia MOLECULAR DE SHIGELLA spp., 145

FIG. 8. Subversión de señalización celular por S. flexneri tipo III-secretada efectores. Inyección de la Mxi-Spa -secretada
efectores ipac, IpgB1, y vira por S. flexneri induce Rac1/Cdc42-actina polimerización y depende la formación de grandes
membrana volantes. El enlace del Ipab para el receptor CD44 y la actividad de IpgB2 también podría desencadenar
citoesqueleto membrana remodelación o arrugamiento, respectivamente. La fosfoinositide 4-fosfatasa IpgD promueve la
desconexión del citoesqueleto de actina a la membrana citoplasmática, facilitando así la reorganización estructural del sitio
de entrada. La AIAP mediatiza la despolimerizaci� localizada de la actina, que es necesaria para cerrar la copa fagocítica.
PIP2

fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; PIP, el fosfatidilinositol-5-fosfato.

Pathogen-Triggered invasión

la absorción de S. flexneri depende de una compleja reorganización- de membranas y el citoesqueleto de actina, que son
mediadas por el control espacial y temporal de las acciones una multitud de bacterias y células huésped (44, 310) (Fig. 8).

Como se ha descrito anteriormente, el contacto inicial entre las células del huésped y Shigella se lleva a cabo en balsa lipídica
membrana dominios y está mediada por los receptores CD44 y 5 1 integrina. Uniéndose a un receptor induce el
citoesqueleto de actina y reordenamientos ceba la celda para su absorción, pero el eficiente y completa- gulfment de las
bacterias se genera por la translocación de por lo menos seis T3SS proteínas efectoras.

La reorganización del citoesqueleto eucariota se rigen principalmente por pequeños Rho Gtpasas y tirosina-ki- nases, lo que
hace que esas enzimas objetivos para la manipulación de bacterias patógenas (27, 107a, 141). De hecho, S. flexneri, así
como muchos otros patógenos bacterianos, precisa y mani- pulación Gtpasa Rho lates estas vías para promover su
absorción (27, 178). En el sitio de entrada, S. flexneri masiva induce la actina poli- merization, que da lugar a la formación
de membrana grande pro- trusions, que forma un bolsillo macropinocytic adjuntando las bacterias. Este proceso requiere
la activación de las pequeñas Gtpasas Rac1 y Cdc42, que contratar el complejo actina-nucleante Arp2/Arp3 (312). Varios
efectores bacteriana se han implicado en la polimerización de actina inducción (Tabla 2).
La proteína translocator ipac ha mostrado ser capaz de iniciar la actina y la formación de membrana filopodial lamellipodial
y extensiones, pero ¿cómo ipac estimula Rac1 y Cdc42 permanece oscura (312).

Los últimos hallazgos sugieren una función fundamental de la T3SS1 efectoras en la activación IpgB invasión (196). IpgB1
imita la actividad Gtpasa pequeña RhoG Rac1 y estimula la activación y mem- brana arrugamiento a través del ELMO-Dock
vía180 (99).

Rac1 se activan en respuesta a la desestabilización de los microtubulos del S. flexneri cisteín-proteasa vira (339). Mxi-Spa
efectores, que inducen la actina polymeriza- en el sitio de entrada, también puede incluir IpgB2. La IpgB1 homólogo IpgB2
se ha demostrado para imitar el GTP de forma de

las Gtpasas RhoA, y su expresión en las células eucariotas genera la formación de fibras de estrés de actina y membrana
arrugamiento (12). Sin embargo, la contribución específica de IpgB2 a la señalización de presenta en el curso de una
infección de EC con S. flexneri aún no se ha establecido.

Otros dos T3SS proteínas efectoras son necesarios para su pleno carácter invasor de S. flexneri (Tabla 2). La fosfoinositide
4-fosfatasa IpgD hidroliza fosfatidilinositol-4,5-bi-fosfato [PtdIns(4,5 )P2] para producir fosfatidilinositol-5-fosfato
[PtdIns(5)P] (107, 187). Hidrólisis de PtdIns(4,5 )P2

conduce a la disociación del citoesqueleto de actina de la membrana plasmática, lo cual facilita la remodelación de mem-
branas y la actina. Por último, la traslocación vinculina une la AIAP efectores y mejora su asociación a filamentos de actina,
mediando la actina despolimerizaciï localizado y una reducción de la adherencia entre las células y la matriz extracelular.
Este proceso podría promover el cierre de la copa fagocítica alrededor de las bacterias (28, 52, 231).

Después de la activación fagosoma escapar su asimilación en las células del huésped, S. flexneri - atrapado en el fagosoma.
A diferencia de otras bacterias meca- nismos como Salmonella serovar typhimurium, que modifican la unida a la membrana
del compartimiento para crear la réplica- ciones sobre la permisibilidad vacuola (134), S. flexneri lisis la membranas
circundantes y se escapa hacia el citoplasma en menos de 15 minutos (40, 278).

Membrana lisis no depende de la acidificación del fagosoma y está mediada por el Mxi-Spa T3SS y las proteínas translocator
Ipab, ipac, Ipad (18, 76, 106, 219).

Aunque los tres translocator las proteínas son necesarias para el escape del fagosoma, hay pruebas de que ipac es el factor
decisivo mediación lisis membrana. In vitro, se purifica ipac perturba la integridad de fosfolípidos vesículas de mem- brana
inserción, mientras que el Ipab formas artificiales en trímeros- rillenta sin necesidad de alterar la integridad membrana
bicapa (100, 114). Estos hallazgos son compatibles con la observación de que la expresión heteróloga de ipac en una cepa
mutante que carecen de la

146 SCHROEDER Y HILBI

FIG. 9. Movimiento intracelular de S. flexneri de actina po- lymerization. Debido a la actividad de la serina proteasa
sopa/IcsP, S.

flexneri Icsa se localiza en uno de los polos de la bacteria, en la que interactúa con los receptores de las células N-WASP
proteína. El Icsa/N-WASP complejo re- cruits y activa el Arp2/Arp3 complejas, con mediación nucleación actina. Elongación
de la actina S. flexneri cola empuja a través del citoplasma. El movimiento se ve facilitada por el vira, lo cual abre una ruta
por la degradación de los microtubulos. Para evitar el secuestro de la autofagia, un sistema de defensa la autofagia sitio
reconocimiento de ICSA es enmascarada por la proteína IcsB.

estrechamente relacionada con ipac homólogo SipC no sólo complementa la SIPC eliminación fenotipo sino que también
conduce a la lisis de la Salmonella de vacuola (200).

Además de las proteínas translocator, el T3SS hpi efectores7.8 fue encontrado para promover fagosoma bacteriana en los
macrófagos escapar por un mecanismo desconocido (73). La hipertensión pulmonar idiopática7.8 se anhela la
“segundo de T3SS” efectores, los cuales se expresan después de la activación de los T3SS y la translocación de
“primera de efectores” (Fig. 5).

Motilidad intracelular e intercelular Difusión del citoplasma de CE es el principal nicho replicativo de S.

flexneri. Aquí, las bacterias están protegidas de los componentes del sistema inmune presentes en el entorno extracelular.

Sin embargo, las bacterias han de evadir los mecanismos de defensa host intracelular y prepararse para difundir a los nuevos
nichos.

La supervivencia intracelular e intercelular propagación de S. flexneri están vinculados a los mecanismos que permitan la
bacteria para pasar de la actina polimerización.

Los mecanismos moleculares mediación de la actina de mo- tility de S. flexneri y otros patógenos intracelulares han sido
estudiados ampliamente (89, 291) (Fig. 9). El mediador de la actina bacteriana es la polimerización Icsa (intracelular)
proteína, que se localiza en uno de los polos de la bacteria (22, 84, 85) (Tabla 2). La localización y actividad de la Asociación
están controladas por la serina proteasa sopa/IscP y el

CLIN. MICROBIOL. REV.

apyrase phon2 (63, 239, 258, 278, 290). Superficie de Isca recluta y activa célula huésped factores, entre ellos la proteína
neuronal síndrome Wiskott-Aldrich (N-WASP) y la Arp2/ Arp3 (64, 97, 294 – 296). El complejo así formado sirve de
actina nucleator y cataliza la elonga- cola de actina, que impulsa S. flexneri a través del citoplasma. Además de la actina de
nucleantes complejo, el T3SS-cisteína proteasa secretada vira fue identificada recientemente a ser fundamental para una
eficaz movimiento intracelular y subsecuentes propagación intercelular (338). Vira se degrada-tubulina, creando así un
túnel “” intracelular en la densa red de microtúbulos.

Motilidad intracelular, replicación y supervivencia de dependerá de la T3SS sustrato IscB (194), que protege a la bacteria de
ser reconocidos y atrapados por la célula huésped la autofagia maquinaria (195). La autofagia es una célula huésped
reciclado y un sistema de defensa que envuelve y decomisa en componentes de doble membrana de compartimentos (55,
132). Curiosamente, la asociación contiene una autofagia de inducir rec- sitio huellas dactilares, que tiene que ser
enmascarada por IscB para evitar- gulfment de vacuolas autofágicas y para garantizar el intracellu- lar supervivencia de S.
flexneri (195).

Debido a la propulsión a través de la célula huésped citoplasma mediante polimerización actina, S. flexneri finalmente incide
en la membrana plasmática de las uniones herméticas de adyacente CE. Las protuberancias pueden ser derivados
endocytosed por la celda vecina en un proceso que requiere célula huésped factores como la miosina quinasa de cadena
ligera (233). Después de la lisis de doble membrana, que depende de la T3SS y el translocator proteínas Ipab, ipac, Ipad, S.
flexneri es libre en el citoplasma, y un nuevo ciclo de replicación y célula-célula pueden iniciar (201, 219, 234, 273).

Modulación de receptores de las células inmunes y supervivencia de señalización

intracelular del estilo Shigella spp., protege de im- ci células efectoras sistema presente en la capa subepitelial. S.

flexneri secreta por lo menos dos diferentes efectores tipo III, que promueven la supervivencia de la invadieron las células
del huésped. Además de participar en la absorción de la bacteria, IpgD dispara la activación de la fosfatidil inositol 3-
quinasa/Akt antiapop- totic vía de señalización. La activación de esta vía requiere la formación de PtdIns(5)P célula huésped
e implica eventos fosforilación de proteínas (212). Por otra parte, S. flex neri segrega un MxiE de proteínas efectoras activa,
la cual bloquea muerte celular provocada por el inductor de apoptosis staurosporine (39). La identidad de esta actividad y
su antiapoptï metabolizados intracelularmente a- lular destino actualmente sigue siendo desconocido.

Mientras que S. flexneri intracelular está protegida de las células del sistema inmune, las patrullas de la CE, se detectan las
bacterias por varios de los sistemas de vigilancia que tracellular microorganismos com- ponentes y activar los mecanismos
de respuesta inmune. S. flexneri- T3SS estos grabadores efectores, que interfieren con estas cascadas de señalización celular
en distintos niveles (Tabla 2). Las proteínas efectoras interfiere con OSPF activadas por mitógenos (MAPK) las rutas de
señalización (14, 137, 151). OSPF es el primer miembro de una nueva familia de phosphothreonine lyases, que
irreversiblemente eliminar grupos fosfato de MAPKs como p38. Curiosamente, la inhibición de señalización MAPK expre-
samente las histonas bloques fosforilación y, por lo tanto, perjudica la ac-

VOL. 21, 2008 patogenia MOLECULAR DE SHIGELLA spp., 147

FIG. 10. S. flexneri macrófagos inducido por muerte. En función de la Mxi-Spa T3SS, S. flexneri aumenta su absorción por
parte de los macrófagos y segrega la translocators/efectores el Ipab y ipac para escapar del fagosoma. En el citoplasma, las
restantes bacterias piscina del Ipab se libera gradualmente. Protección al Ahorro Bancario (Ipab) secretada se integra en las
membranas en un colesterol de forma independiente y activa la activación proteolítica de procaspasa-1, que puede ser
promovida con TPPII. Activa la caspasa-1 se ejecuta muerte celular y se unirá los precursores de las citoquinas
proinflamatorias IL-1 e IL-18. La madura las citoquinas son liberados de la muerte y obtener el macrófago fuerte inflamación
característica de la shigelosis.

cess del factor de transcripción de NF- B a su cromatina sitios de destino (14). Por lo tanto, los genes involucrados en el
sistema inmune de señalización se transcriben en un nivel inferior. Es de destacar que la pro- ducción de la quemoquina IL-
8 (un potente quimioatractante de PMN) se reduce, lo que a su vez se traduce en una menor respuesta inflamatoria. OspG
es otro Mxi-Spa -secretada ef fector- proteínas, las cuales bloques NF- B-dependiente- señal inmune, por lo tanto, la
inflamación intestinal. OspG es una proteína quinasa que inhibe y objetivos ubiquitinylated ubiquitina-con-

-TrCP jugating enzimas como la stem cell factor (SCF, que es necesario para activar la degradación de inhibición de la
fosforilación de NF- B tipo (phospho-I B ) por el proteasoma (131).

Recientemente, la intervención de proteínas efectoras de ubiquiti- nación de degradación de las proteínas dependientes
fue establecido como una estrategia virulencia de S. flexneri (236). La Mxi-Spa -secretada 9,8 funciones efectoras la
hipertensión pulmonar idiopática como un E3 ubiquitin ligasa y, inhib. cambio marcha de la MAPK kinasa de señalización
dependiente de compo- nentes de esta vía de degradación por el proteasoma.

La hipertensión pulmonar idiopática 9,8 pertenece a la familia multiproteínicos hpi, lo que sugiere la existencia de otros S.
flexneri también poseen proteínas ubiquitina ligasa- ducción. Sin embargo, su proteína intracelular objetivos específicos
todavía no han podido ser identificadas. Curiosamente, los cromosomas codifican proteínas la hipertensión pulmonar
idiopática familiar los miembros a reducir inducida por Shigella teji- en un ratón modelo infección pulmonar (15). La
hipertensión pulmonar idiopática varias proteínas pueden ser funcionalmente redundantes, ya que sólo una

cepa S. flexneri deficiente en todos los genes cromosómicos hpi- fenotipo detectable. Por último, aparte de sus ubiq- uitin
ligasa las actividades, el hpi proteínas pueden tener funciones adicionales, como la hipertensión pulmonar idiopática 9,8 se
localiza en el núcleo y
35 interactúa con el factor de empalme U2AF (197, 309). La reducción en

35 el U2AF han desembocado en una menor expresión de pro- ducirlo citoquinas como IL-8 o IL-1 , por lo tanto fuertemente
de- contrar la respuesta inflamatoria a infección por S.

flexneri. En resumen, estos resultados indican que S. flexneri

modula la supervivencia y la respuesta inflamatoria de vaded CE en intrincadas formas.

INDUCCIÓN DE MUERTE LOS macrófagos Caspasa-1-dependiente Muerte macrófagos

macrófagos son fagocitos profesionales y que degradan los patógenos invasores, y por lo tanto, estas células representan
un componente fundamental de la respuesta inmune innata (122, 229, 302). Los agentes patógenos bacterianos han
desarrollado varias estrategias para evitar el reconocimiento y la muerte por parte de los macrófagos. Mientras que algunas
de las bacterias para evitar inyectar efectores fagocitosis o interferirían degradación vacuolar, S. flexneri y otras especies
bacterianas evitar ser asesinados por los macrófagos induciendo muerte celular (34, 51, 107a, 133, 184, 241). La evasión
de la muerte por macro- fagos es un paso crucial de la patogenia de S. flexneri.

Los macrófagos son de las primeras células que S. flexneri- contadores después ademã¡través de las células M del lumen
de la cúpula subepitelial (Fig. 10). El profesional los fagocitos engullir S. flexneri, sin embargo, la bacteria mejorar aún más
su absorción, secretando Mxi-Spa efectores a través de la T3SS, en particular IPAC (140). Una vez absorbido, S. flexneri
rápidamente perturba la vida fagosómica). ambos membrana, evitando fusión fagosoma-lisosoma y la degradación de la
tierra. En su lugar, las bacterias matan a los macrófagos (40), pero sólo después de que se han escapado del fagosoma (36,
108, 109, 347). Los macrófagos mediada por muerte es el Mxi-Spa -secretada translocator/proteínas efectoras (36, 109,
346). S. flexneri desencadena una muerte celular por apoptosis vía caracterizada por chro- matin la condensación, la
fragmentación del ADN, ampolla de bing y vacuolización, así como una pérdida de integridad de la membrana plasmática
(40, 347). Además, los macrófagos muerte es acompañada de una disminución rápida de ATP intracelular y la pérdida del
potencial de membrana mitocondrial (135, 255). En S. flexneri, los macrófagos infectados, la caspasa-1 (IL-1 -la enzima

HILBI SCHROEDER Y 148

[ICE]) está activado (36, 108, 109, 345) (Fig. 10). La caspasa-1 es necesario para esta muerte celular vía y Protección al
Ahorro Bancario (Ipab) generaron purificado- ra se une a esta la caspasa-1 (109). La inhibición de secreción tipo III en la
infección de los macrófagos fuertemente la expo- sición la citotoxicidad de S. flexneri, y por lo tanto, el max le granjeó la
activación de la caspasa-1 y macrófagos muerte celular ap- pear para requerir más tiempo tipo III de secreción intracelular
del IPAB por bacterias citosólica (269). Por otra parte, el colesterol de dis- después de la invasión y fagosoma escapar de S.
flexneri inhibe la activación de la caspasa-1 así como la muerte de células y coincide con un reducido asociación membrana
de Protección al Ahorro Bancario (Ipab) (268). Estos hallazgos sugieren un papel funcional para las membranas de la célula
huésped, en particular el colesterol, activación de la caspasa-1.

La aparición de S. flexneri macrófagos inducido por muerte depende de la caspasa-1 pero no en otros, como la caspasa-3,
un verdugo” “de muerte celular, o caspasa-11, un activador de la caspasa-1 en respuesta a LPS (50, 109, 324).
Además, el citoplasma de alto peso molecular tripeptidyl serina proteasa este trabajo II (TPPII) podría participar de la
caspasa-1 en esta muerte celular vía (110). TPPII es un miembro de la familia de la compartimentación las proteasas
implicadas en degradación de la proteína durante el fresado de ma- jor complejo mayor de histocompatibilidad clase I y
control del ciclo celular (81, 276, 289).
La única dianas celulares de la caspasa-1 activa que se han identificado en el curso de una infección con S. flexneri son los
precursores de las citoquinas proinflamatorias IL-1 e IL-18 (256, 345). La etnización de pro-IL-1 y pro-IL-18 genera sus
formas biológicamente activas, que se liberan de morir los macrófagos. Tanto las citocinas son mediadores de central de
señalización y sistema inmune activa la clave de la gran inflamación característica de la shigelosis (251, 256). La caspasa-1
que substratos ejecutar S. flexneri muerte inducida por los macrófagos no son conocidos actualmente.

Además de la ruta descrita anteriormente, S. flexneri desencadena una caspasa-1-independiente de muerte celular vía
macro- fagos y las células dendríticas. S. flexneri inducida por asesinato de den- dritic las células se encontró sólo
parcialmente prevenida por la caspasa-1 inhibidores (62). La caspasa-1-independiente muerte celular se activa por la
presencia de bacterias en el macrófago LPS citoplasma (297). Por lo tanto, los distintos fenotipos muerte celular inducida
por S. flexneri en los macrófagos puede explicarse por la compleja interacción de múltiples ruta muerte celular- (95).

Activación de la caspasa-1 en complejos multiproteicos

La caspasa-1 pertenece a la familia de aspartato de cys- teine las proteasas, que son esenciales los mediadores inflamatorios
de la apoptosis y de señalización (139, 162, 304). En base a sus principales funciones celulares, las caspasas se definen
como apoptosis caspasas (p. ej., la caspasa-2, la caspasa-3, caspasa-6, caspasa-8, y de la caspasa- 10) o inflamatorio las
caspasas (caspasa-1, la caspasa-4, la caspasa-5, la caspasa-11, y de la caspasa-12) (274, 281). Sin embargo, hay en- contrar
evidencia de que varios las caspasas, p. ej., la caspasa-1 y caspasa-8, cumplir con dos funciones por apoptosis inmune y sig-
naling. Otra clasificación distingue iniciador las caspasas (p. ej., la caspasa-1, la caspasa-2, y de la caspasa-8) y ejecu- del
tioner las caspasas (p. ej., la caspasa-3, caspasa-6, y de la caspasa-7) de acuerdo a sus posiciones a la muerte celular (237).

CLIN. MICROBIOL. REV.

Las caspasas son sintetizadas como inactivo zymogens prodomain consta de un dominio y un catalizador. En extra- o
estimulación intracelular, iniciador procaspases son reclutados por paquete de baterías- tein complejos, donde constituye
en estrecha proximidad y se activan por proteolisis autocatalï¿ ½ (26, 279). Maduro iniciador a su vez, activan las caspasas
verdugo posterior las caspasas, que hace añicos un gran número de dianas celulares que, en última instancia matar y
desmantelar la célula.

El gran avance en la comprensión de la forma en que diversos stim- uli convergen en la activación de la caspasa-1 fue el
descubrimiento de la inflammasome, la caspasa-1-proteína activadora plataforma (161) (Fig. 11). Una extensa investigación
en los últimos años se describe la inflammasome como un complejo multiproteico dinámica (160, 162). El andamiaje central
de este complejo está compuesto por proteínas de la encuadernación de nucleótidos oligomerization domain (NOD), como
receptor (NLR) familia. NOD proteínas y NLR proteínas representan una clase de receptores intracelulares que comparten
una estructura de dominios y conserva una amplia variedad de PAMPs y otras señales de peligro (78, 292). Además,
albergan una Atpasa NLRs el dominio que es esencial para su función de señalización (60). Tres principales subtipos de NLRs
inflammasome participan en asamblea, la NACHT-, TUR-, y pyrin de proteínas (NALPs), las redes neuronales erite- inhibidor
proteínas (NAIPs), y el hielo de proteasa activat- factor (IPAF). La presencia de 14 diferentes NALPs, IPAF y NAIP en el
genoma humano y sus homólogos aún más del genoma de ratón sugiere que cada NLR funciona como un receptor
específico para una señal de peligro o a un pequeño número de señales de peligro. Recientemente, varios caspasa-1-
activación PAMPs incluyendo flagelina bacteriana, ARN, y de bacterias formadoras de poros las toxinas y su cognado NLRs
fueron identificados (160, 162).

Conserva la estructura de dominio permite modular NLRs para detectar varias de estas señales de peligro e integrarlos en
una respuesta, es decir, activación de la caspasa-1 (78) (Fig. 11). Todas estas proteínas constan de un C-terminal variable
dominio TUR detección de la señal de peligro, una conserva NACHT oli- gomerization el dominio, y el N-terminal de
proteínas-proteína en el dominio de esfera, que está involucrada en la caspasa-1 contratación.

El dominio N-terminal es una característica de cada subtipo NLR y consta de tres repeticiones de un baculovirus inhibidor
de apoptosis repetir el dominio de NAIPs, uno caspase (TARJETA) de IPAF y uno pyrin domain (PYD) en el caso de los NALPs.
La tarjeta, que también está presente en el prodomains de varios las caspasas, p. ej., la caspasa-1, la caspasa-4, y de la
caspasa-9, y el PYD pertenecen a la muerte el dominio super- familia y cumplir funciones críticas por apoptosis y señalización
inflamatoria (205).

¿Cómo mediar la caspasa-1 NAIPs activación está mal entendido. IPAF NALPs y se activan en señal de peligro reconocimiento
de los dominios LRR, oligomerize NACHT central a través del dominio, y exponer la interacción proteína-TARJETA o PYD. La
formación del complejo inflammasome activación de caspasa-1 y requieren la actividad Atpasa de la NLR (60). La juventud
de la NALPs activa un adaptador pro- tein, asociadas a la apoptosis de la proteína similar mota con una tarjeta (ASC), a
través de la vinculación de la homotípicas PYD de ASC. Las interacciones homotípicas entre las tarjetas de IPAF o ASC y la
tarjeta de la caspasa-1 zymogen contratar inflammasome proenzimas a la compleja y producir su au- tocatalytic activación.
Por último, la proteolisis de la 45-kDa

VOL. 21, 2008 patogenia MOLECULAR DE SHIGELLA spp., 149

FIG. 11. Activación de la caspasa-1 en el inflammasome. (A) La caspasa-1 y activación de IL-1 por el NALP3 inflammasome.
Una señal de peligro(s) induce un cambio conformacional de NALP3, lo que conduce a oligomerization y exposición del PYD.
PYD homotípicas a través de PYD las interacciones, ASC está enlazado y reclutas procaspasa-1 a través de su tarjeta. En
estrecha proximidad, procaspasa-1 sufre autocat- alytic clivaje en p10 y p20 fragmentos, que constituyen la actividad
caspasa-1 tetrámero. Activa la caspasa-1 induce la muerte celular y los procesos pro-IL-1 .

La activación de la caspasa-1 se presenta en o conduce a la formación de vesículas a través de los cuales la caspasa-1, IL-1 ,
y el inflammasome son liberados en el espacio extracelular. (B) el dominio de la estructura y el IPAF inflammasome NAIP.

la caspasa-1 zymogen prodomain y elimina la genera un posible endolysosome por exocitosis de vesículas o relacionados
con el 10-kDa (p10) y una subunidad 20 kDa (p20) subunidad, que como los de brotación de microvesï¿ ½ (13, 74, 161).
¿Cómo estas vesículas son computación para formar la activa la caspasa-1 heterotetramer (92, 333). formado, contribuir a
la caspasa-1 de activación, y se dan a conocer es el Mxi-Spa -secretada S. flexneri translocator/efectos pro- actualmente no
está claro. Será interesante determinar si tein Ipab une directamente la caspasa-1 in vitro (109). Sin embargo, es y cómo S.
flexneri controla la composición y la secreción de Protección al Ahorro Bancario (Ipab) no queda claro si ha de ser
considerado como un PAMP bacteriana, inflammasome vesículas que contienen componentes de modular que induce
inflammasome formación después de la infección, o si los macrófagos muerte.

El Ipab directamente recluta la caspasa-1 en el inflammasome com- plex. Activación de la caspasa-1 en respuesta a S.
flexneri fue recientemente OBSERVACIONES FINALES se muestra depende de la citosólica receptores de reconocimiento de
IPAF y ASC (293). Mientras que el componente bacteriano inducir más de 100 años después de su descubrimiento, Shigella
spp., la caspasa-1 activación aún permanece en el anonimato, la caspasa-1 activa se plantea un problema de salud a nivel
mundial debido a las devastadoras que humedezca la autofagia intracelulares activadas por S. flex, la diarrea que las
bacterias pueden causar. Las investigaciones realizadas por neri. IPAF ASC pero no es necesario para la autofagia inhibición
los últimos 25 años ha contribuido enormemente a nuestro bajo y la rápida incorporación de membrana macrófagos
permeabi- de la shigelosis en el área de la biología molecular, celular y organísmica como meritorio. Estos hallazgos sugieren
que podría tener. Por lo tanto, logramos comprender más a fondo la evolución de las distintas funciones de reglamentación,
las que dependen de la Shigella spp., procedentes de enterobacterias inofensivo- presencia o ausencia de otros
componentes inflammasome. difusión, la estructura y la función de los principales factores de virulencia, activa la caspasa-
1 se unirá los precursores de la proinflamma- incluyendo un T3SS y proteínas efectoras, así como el conservador las citocinas
IL-1 , IL-18, IL-33 y activa la muerte celular de S. flexneri las interacciones con diferentes células del huésped. En concreto,
por un mecanismo desconocido (35, 91, 267, 303). Sin embargo, el patógeno de invasión de la CE y la inducción de mac,
activación de la caspasa-1 no sólo es un factor desencadenante de la muerte celular. rophage muerte de S. flexneri han sido
estudiadas en detalle. Intri- en lugar de ello, la caspasa también parece tener funciones vitales, por ejemplo, el cate los
mecanismos por los cuales S. flexneri modula inducción inflamatoria reparación de la membrana bacteriana en respuesta a
poro, trayectos en el host, iniciando así una exitosa- lonización formando toxinas (94). El factor(s), que se inclina la balanza-
fueron desmanteladas, sólo recientemente. Una comprensión profunda de tween supervivencia celular y muerte no ha sido
descubierto. Algunos de los mecanismos moleculares que subyacen a estos procesos es un maduro los informes
demuestran que IL-1 , activa la caspasa-1, y en el diseño de una condición protectora, vivos atenuados Shigella vac-
flammasome componentes puede ser liberada de las células vivas, cine cepa que es segura y eficaz. En concierto con los
actuales

150 HILBI SCHROEDER Y

los esfuerzos para mejorar las normas de higiene, la vacuna debería ofrecer alivio sustancial de lo que es todavía uno de los
más temibles de patógenos bacterianos.

AGRADECIMIENTOS

Philippe Sansonetti para lectura crítica del manuscrito.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencia de Suiza (631-065952; PP00A-112592) y la
ETH Zu¨rica (TH 17/02 -3).

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