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• El escenario actual-futuro:
la era de los Inhibidores de PCSK9
Enfermedad Cardiovascular
prevention
with first-line
Residual statins
Primordial
modifiable risk
prevention combination
of atherogenesis therapy
Non-modifiable
Non-modifiable risk risk
age, sex,age, sex, genetics
genetics
40 50 60 70 80
Age WOSCOPS
Packard et al. Vascul Pharmacol 2015;71:37–39. experience
No menos de ¾ partes de los pacientes tratados
con estatinas mueren por accidentes coronarios
(Lancet, 2005)
0,9 0,88
0,85 0,81
0,8 0,77
0,74
0,75
0,7
0,65
Mortalidad total Mortalidad CV Eventos IAM no fatal
coronarios totales
90
80
87
70
Prevalence (%)
60
58
50
40
30
20
21
10
0
Lipid-lowering drugs LDL-C <100 mg/dL LDL-C <70 mg/dL
*25% women, mean age 64 years, one third <60 years old, 2012–2013.
CHD, coronary heart disease; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; MI, myocardial infarction.
http://www.escardio.org/about/press-releases/esc13-Amsterdam/Pages/euroaspire-iv-success-challenges-
secondary-prevention-CVD-Europe.aspx. [Accessed 23 October 2015].
Familial hypercholesterolaemia patients reach
LDL-C threshold levels for CHD at an early age
Homozygous FH Heterozygous FH
LDL-C 200
12.5 35 55 Threshold
mmol/L mg/dL Cumulative LDL-C (mmol) years years years for CHD
150
15 580
13 500
100
10 390
5 190 50
Without FH
0 0
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
Age in years
Porcentaje de pacientes
con evento CV previo
que alcanzan objetivos
de LDL-c
Porcentaje de pacientes
sin evento CV previo que
alcanzan objetivos de
LDL-c
1
1.00
CV events
(Ref.) Adjusted HR (95%CI)* • fatal or nonfatal MI
0,8 • fatal other CHD
n=375 • fatal or nonfatal stroke
• hospitalization for unstable angina
0.71
[VALOR]
0,6 (0.56-0.89) 0.64
0,64
(0.53-0.79) 0,58
0.58 0,56
0.56
n=836 (0.48-0.69) (0.46-0.67) 0,51
0.51
0,4 n=3,128
n=8,953 (0.42-0.62) 0.44
0,44
n=10,091 (0.35-0.55)
n=10,395
n=4,375
0,2
0
175 150 - < 175 125 - < 150 100 - < 125 75 - < 100 50 - < 75 < 50 mg/dl
( 4.52) (3.88 - < 4.52) (3.23 - < 3.88) (2.58 - < 3.23) (1.94 - < 2.58) (1.29 - < 1.94) (< 1.29) mmol/l
* Adjusted for sex, age, smoking status, presence of DM, SBP, HDL-C and trial
CV=Cardiovascular LDL-C=Low-Density Lipoprotein Cholesterol Boekholdt et al. JACC 2014; 64: 485-494
LDL Receptor Function and Life Cycle
13
Anticuerpos ANTI-PCSK9
30%
PCSK9
rs11591147
Proportional Risk Reduction (SE)
20%
APOE
rs4420638
SORT1 LDL-R
rs646776
rs6511720
LDL-R
10% rs2228671 SORT1
rs599839
HMGCR
rs12916
PCSK9
rs11206510
ABCG5/8
rs12916
0%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Lower LDL-C (mg/dL)
Evolocumab 420mg QM
Intoleran
Estatinas
Los resultados muestran las medias a las semanas 10 y 12 , excepto en el estudio DESCARTES (semana 52).
1. Koren et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:2531–2540. 2. Robinson et al. JAMA 2014;311:1870–1882. 3. Raal et al. Lancet
2015;385:331–340. 4. Blom et al. N Engl J Med 2014;370:1809–1819. 5. Stroes et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:2541–
2548. 6. Najam et al. Clin Lipidol 2015;10:481–498.
Evolocumab significantly reduces LDL-C
irrespective of baseline characteristics
Every 2 weeks dosing
Overall
Male patients
Female patients
BMI ≥30kg/m2
BMI >25 to <30kg/m2
BMI ≤25kg/m2
No ezetimibe use
Ezetimibe use
-20% -20%
-40% -40%
-60% -60%
-80% -80%
−62%* −64%* −43%*
*P<0.0001 −63%* Placebo Q2W
Placebo QM
Raal FJ, et al. Lancet 2014; doi.org/10.1016/S0140- Evolocumab 140 mg Q2W
6736(14)61399-4 and supplementary material. Evolocumab 420 mg QM
TESLA: Homozygous Familial Hypercholesterolemia
Mean % Change in UC LDL-C from Baseline over Time
20 Placebo (N = 16)
Evolocumab (N = 33)
Baseline in UC LDL-C
Mean % Change from
10
-10
-20
-30
-40
Baseline Week 4 Week 6 Week 8 Week 12
Study week
Number of patients
analysed at each visit
Placebo 16 16 15 16 15
Evocolumab 33 32 28 32 29
.
Raal FJ, et al. Lancet 2014; doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61374–X.
Mujer de 54 años.
Analítica: CT: 305 mg/dl, HDL: 60 mg/dl, LDL: 205 mg/dl, Tg: 201 mg/dl. Lp (a) 204 mg/dl.
- Rosuvastatina 40 mg/d
- Ezetimibe 10 mg/d
- Colesevelam 2.5 g/d
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HETEROCIGOTA
Mutación del rececptor LDL M079
2009: A los 47 años
IAM. Cambio a Rosu
2003: Atorva 80mg 2012: LDL aféresis
40mg + Ezet 10mg + 2010: Dx genético
+ Ezetimibe 10mg
Ac nicotinico +
Colesevelam
HDL-C 55 32
LDL-C 247 90
Lp (a) 204 49
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HETEROCIGOTA
Mutación del rececptor LDL M079
2003: Atorva 80mg 2009: A los 47 años 2010: Dx genético 2012: LDL aféresis
+ Ezetimibe 10mg IAM. Cambio a Rosu
40mg + Ezet 10mg +
Ac nicotinico +
Colesevelam
2014: PCSK9
(Evolocumab 420 2016: CT: 100 mg/dl,
mg/2 sem) y se HDL 47 mg/dl, LDL
suspende LDL aféresis 21mg/dl, Tg: 161 mg/dl.
por cifras de LDL < Lp(a): 173mg/dl
1mg/dl
Pre LDL aféresis Tras LDL aféresis LDL aféresis + Sin aféresis y
Evolocumab Evolocumab 420
420/2sem mg/2 sem
Colesterol Total 342 155 97 100
HDL-C 55 32 51 47
LDL-C 247 90 8 21
Lp (a) 204 49 36 38
Un 80-85% de los pacientes tratados con Evolocumab
reducen el C-LDL ≥ 50% y hasta un 94% logran un
C-LDL < 70 mg/dl
94%
67%
51%
(95% CI)
46%
14%
2% 2%
10
respecto al basal en la media de las
0
Up to
-10 10% Hasta Hasta Hasta Hasta Hasta
semanas 10 y 12
-30
-40
-50
-60
-70
-80
FH+
Non FH
↓55%
↓51%
↓51%
IAM
Navarese, EP et al. Ann Intern Med. 2015;163:40-51
Relación entre la reducción de la incidencia de eventos vasculares
graves y la reducción de LDL-c en los ensayos clínicos con estatinas
PCSK9 R46L, LDL-c Levels, and Risk of Ischemic Heart
Disease
The 30% reduction in risk of IHD observed was larger than predicted by the reduction in LDL-C
alone. This could be because genotype is a better predictor of lifelong exposure to LDL-C than
LDL-C measured in adult life.
(J Am Coll Cardiol 2010;55:2833–42).
Indicaciones de los Inhibidores de PCSK9
NIVEL DE C-LDL
CONDICIÓN CLÍNICA (tras tratamiento con máxima COMENTARIOS
dosis de estatina tolerada +
ezetimiba)
HFHe > 130
HFHe bajo riesgo > 160 Edad <40 años; sin factores de riesgo;
Lp(a) < 50 mg/dL; no ECV isquémica
familiar…)
HFHe + ECV ateromatosa > 100
HFHo Al menos un alelo defectuoso.
Evolocumab.
ECV ateromatosa estable > 130 Incluye cardíaca, cerebral y periférica
oclusiva.
ECV ateromatosa clínicamente > 100 De cualquier localización: cardíaca,
inestable; progresiva y/o cerebral y periférica oclusiva
recidivante; síndrome coronario
agudo
ECV ateromatosa + diabetes o > 100
Lp(a) > 100 mg/L
Diabetes + 2 factores de riesgo o > 130 No incluida en indicaciones oficiales de
albuminuria o FGe < 45 uso
ml/min/1.73m2
Pacientes intolerantes a Todas las condiciones anteriores +
estatinas prevención primaria con C-LDL > 190
mg/dL
HFHe = Hipercolesterolemia familiar heterocigota; HFHo = Hipercolesterolemia familiar homocigota
Estudios de eventos cardiovasculares
con anti PCSK9
*ictus no hemorrágico
1. Sabatine MS, et al. Am Heart J 2016;173:94–101.
2. Schwartz GG, et al. Am Heart J 2014;168:682–9.