FARMACODINAMIA

La farmacocinética hace relación específicamente a las diferentes acciones que el

organismo ejerce sobre un fármaco, como su desintegración, disolución, absorción,
distribución, metabolismo y excreción; es decir, el organismo transforma el medicamento.
Esto tiene como finalidad, hacer que una fracción del mismo llegue a estar disponible para
ejercer su efecto sobre estructuras celulares específicas de los diferentes órganos blanco,
para producir en ellos regulación o modificación de sus funciones. En esta última etapa, es
el fármaco el que produce transformaciones en el organismo y se conoce como
farmacodinamia o farmacodinámica.
La interacción entre el medicamento y la célula blanco, se hace sobre estructuras celulares
específicas localizadas en la membrana celular, en el citoplasma o en el mismo núcleo y se
denominan receptores.

Receptores para medicamentos

La mayoría de receptores son proteínas, las cuales se pueden desempeñar como elementos
estructurales funcionales, principalmente enzimas y son estimulados en condiciones
fisiológicas por compuestos agonistas endógenos.
Los fármacos que interactúan con dichos receptores y desencadenan en la célula una serie
de respuestas fisiológicas similares a la sustancia endógena, se conocen como agonistas.
Por el contrario, aquellos que se ligan al receptor pero cuyo efecto final es impedir o
inhibir la acción del agonista endógeno, se llaman antagonistas.
Hay que entender, que tanto el receptor como el fármaco, poseen estructuras químicas
propias, que pueden interactuar a través de grupos específicos formando diferentes tipos
de enlaces, entre ellos: puentes de hidrógeno, que son uniones débiles, o enlaces
convalentes, los cuales son más estables favoreciendo en la mayoría de los casos una
acción más prolongada del fármaco.
En este mismo sentido, mientras más afín sea la estructura de un medicamento por su
receptor, mayor selectividad de acción habrá. Por lo anterior se entiende que, el conocer
en forma precisa un receptor y las vías fisiológicas en las que interviene, facilitará cada vez
más el diseño de fármacos mucho más selectivos mejorando su eficacia terapéutica y
disminuyendo la incidencia de efectos secundarios.

FARMACODINAMIA mayor selectividad de acción habrá

Otras condiciones fundamentales para una adecuada respuesta son la accesibilidad del
receptor al fármaco y la concentración de este último en el lugar del receptor. Un ejemplo
del primer caso se relaciona con los medicamentos diseñados para el tratamiento de
patologías del sistema nervioso central, como por ejemplo la enfermedad de Parkinson, en
la cual la posibilidad de tener acceso directo a la sustancia negra, es una limitante para
fármacos poco liposolubles que no atraviesan fácilmente la barrera hemato-encefálica.

Función y estructura de los receptores

Los receptores se relacionan con dos funciones básicas; una la del ligar el compuesto
endógeno y la segunda iniciar y propagar una respuesta en la célula. Existen sitios
específicos en el receptor para estas dos condiciones. En el primer caso, hay un dominio
para unirse al ligando y en el segundo, un dominio de unión a la molécula efectora, el cual
puede realizarse directamente sobre ella o a través de otras moléculas conocidas como
moléculas transductoras.
Clases de receptores
la mayoría de estos receptores son proteínas destinadas a ligar compuestos endógenos
para de esta manera regular funciones específicas. Ahora bien, si las funciones orgánicas
se relacionan principalmente con dos sistemas, el nervioso y el endocrino, se debe pensar
que las acciones farmacológicas se relacionan estrechamente con la modificación de
funciones: metabólicas, velocidades de reacciones químicas, transporte de sustancias a
través de la membrana celular, crecimiento, secreción, etc.

Los receptores los podemos clasificar de la siguiente manera:

1. Enzimas

2. Proteínas G

3. Segundos mensajeros

4. Canales iónicos

5. Nucleares

1. Enzimas: las principales son las proteincinasas localizadas en la membrana celular, que
al interactuar con el dominio específico del ligando, inducen a través de su dominio efector
una fosforilación de la proteína blanco. Estas proteínas pueden ser otra enzima, proteínas
estructurales o reguladoras. La fosforilación ocurre principalmente sobre algunos residuos
específicos de proteínas blanco, principalmente tirosina y secundariamente serina o
treonina. Algunos receptores relacionados con tirosina son la insulina y ciertos factores de
crecimiento.

2. Proteínas G: son receptores formados por una proteína que a su vez está constituida por
3 fracciones: una porción a que es la porción activadora de la proteína G y las fracciones b
y g que unen la proteína G con el interior de la membrana celular. En forma inactiva las
tres fracciones se encuentran unidas, pero al ser activada, la fracción a se separa de las
proteínas b y g. La fracción a sola, está unida a GTP e induce: (1) la activación de otras
sustancias efectoras intracelulares como las enzimas adenilciclasa y fosfolipasas A2, C y D
y (2) la apertura de canales iónicos como potasio, cloro, sodio, calcio, etc.

Una vez ha cesado la respuesta, se produce la hidrólisis del GTP por una GTPAsa que
pertenece a la unidad a y es convertida en GDP. Se produce nuevamente la reunión de las
subfracciones a, b, g y la respuesta se detiene. De esta manera las proteínas G son
intermediarias de la respuesta celular garantizando una ampliación en duración y efecto del
estímulo desencadenante.

3. Segundos mensajeros: la adenilciclasa sintetiza el AMPc como respuesta a la activación

de receptores conocidos como Gs, así como su inhibición es mediada por receptores
llamados Gi. Otro segundo mensajero distinto al AMPc es el calcio, el cual ingresa al
citoplasma celular a través de los canales presentes en la membrana celular, o por
liberación desde los depósitos de reserva intracelular.

El calcio extracelular, penetra a la célula por los canales de calcio, los cuales se abren
principalmente por cambios de voltaje o por mediación de proteincinasas dependientes de
AMPc. El calcio intracelular, sale de sus depósitos al abrirse los canales intracelulares por
acción del inositol trifosfato o IP3, que a su vez es el producto de la acción de la
fosfolipasa C sobre un fosfolípido de membrana conocido como fosfatidilinositol.

El ion calcio actúa como segundo mensajero a través de su interacción con la proteincinasa
C y la calmodulina. La fosfolipasa C es activada por diferentes vías pero principalmente por
la familia Gq de las proteínas G. Un ejemplo de este tipo son los receptores colinérgicos
muscarínicos M1 y M5 los cuales, al actuar la acetilcolina, activan a Gq y por lo tanto a la
fosfolipasa C.
4. Canales iónicos: algunas proteínas son receptoras que forman diversos poros o canales
de membrana para iones, cada uno con selectividad específica para un ion. La interacción
del ligando con el receptor, permite su apertura y facilita el flujo ionico trasmembrana, bien
sea, del exterior al interior de la célula o viceversa. Ejemplos de este tipo de receptores
son los colinérgicos nicotínicos, los cuales al interactuar con su ligando endógeno, la
acetilcolina, producen la apertura de canales de sodio y por lo tanto, inducen
despolarización. Por el contrario, otro ligando, el ácido g-aminobutírico, al actuar sobre el
receptor GABAA facilita el ingreso del cloro produciendo finalmente hiperpolarización
celular.

5. Nucleares: estos receptores están codificados por genes que forman una gran
superfamilia de factores de transcripción que incluyen esteroides, hormona tiroidea,
vitamina D, retinoides y otros receptores llamados huérfanos.

Estos receptores poseen tres dominios: un dominio aminoterminal, cuya función es

incrementar los procesos de transcripción; uno intermedio que se fija al ADN y un último
dominio carboxiloterminal a través del cual se hace la unión al ligando con gran afinidad y
especificidad.
La unión de la hormona cambia la configuración del receptor regulando procesos
transcripcionales.
Los receptores nucleares se encuentran en poca cantidad y limitan la magnitud de la
respuesta hormonal.
Regulación de la actividad del receptor
La estimulación y la respuesta de un receptor presente en una célula blanco o diana no
permanecen estables, sino que pueden sufrir modificaciones cíclicas, debido a que las
proteínas constitutivas del receptor pueden ser destruidas o inactivadas y por el contrario
en otro instante reactivadas. Una hormona al actuar con el receptor induce una reducción
de su número disponible o de su síntesis. Este fenómeno se conoce como regulación hacia
abajo y tiene como principal implicación, una reducción de la respuesta de la célula blanco.
Caso contrario se presenta cuando hay un incremento en el número o función del receptor,
como es el caso de la acción de las hormonas estimulantes que inducen la síntesis de los
receptores. Este hecho recibe el nombre de regulación hacia arriba y la célula se torna más
sensible a la acción de sus agonistas.

Otra posibilidad es cuando el receptor es estimulado de manera constante por un agonista

se desencadena un estado de desensibilización o refractario. Este es un buen ejemplo
relacionado con la utilidad clínica de los b-bloqueadores en el manejo de la insuficiencia
cardíaca.
Ahora bien, si un receptor permanece por algún tiempo bloqueado, antagonizado o su
estimulación se disminuye, se puede tornar hipersensible una vez se revierta la condición
primaria. Es por ello que debe tenerse precaución de no suspender abruptamente la
administración de b-bloqueadores que han sido utilizados crónicamente.

Métodos para evaluar la intensidad del efecto fármaco-receptor

Existen varios modelos matemáticos para evaluar el efecto farmacológico de un

medicamento. La mayoría relacionan las variables concentración/efecto y miden el efecto
máximo causado por el fármaco (E max), la concentración del fármaco a la cual se obtiene
la mitad del efecto máximo (EC-50) y la concentración del fármaco en el sitio del receptor
(C).
El EC50 es un parámetro usado para evaluar la potencia de un fármaco, mientras el Emax
mide la eficacia. Estos modelos son realmente empíricos y están sujetos a la variabilidad
biológica y en ocasiones son diferentes a cuando el fármaco es usado en un tejido aislado
en el laboratorio.
Todas las curvas de registro farmacodinámicos que relacionan concentración/efecto, son
el equivalente de las mediciones concentración versus tiempo en farmacocinética.
Otros modelos matemáticos combinan los datos farmacocinéticos con los farmacodinámicos,
otros evalúan modelos matemáticos no paramétricos, otros utilizan programas
computadorizados de regresión no lineal y muchos otros programas mezclan algunos
modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos específicos.
Todos estos modelos mencionados en forma superficial, como también la posibilidad de
evaluación de un mayor número de fármacos a través de la medición de las concentraciones
séricas, son solo modelos universales de estandarización de métodos para evaluar los
diferentes parámetros cinéticos y dinámicos, que en ningún momento puedan reemplazar la
evaluación clínica.
Medición de la respuesta fármaco-receptor
No es cierto que la magnitud del efecto de un fármaco se correlacione directamente con la
concentración del mismo en el receptor; ni del número de receptores disponibles, sino que
en este sentido intervienen algunas variables que son intrínsecas a la misma relación
estrecha que entabla el medicamento al unirse al grupo o grupos de receptores.

Algunos autores llaman este punto actividad intrínseca, la cual relaciona el efecto
producido por el fármaco versus la concentración de las uniones fármaco-receptor, pero es
claro que por el hecho que un medicamento ocupe un mayor número de receptores no se
obtiene una mejor respuesta. Por esto se ha preferido relacionar la concentración con la
respuesta farmacológica. Ello ha permitido evidenciar que no existe una relación lineal y
traduce que en esta interacción, juegan papel principal las propiedades mismas del
medicamento para fijarse a un receptor específico tanto en densidad como en número, la
calidad del acoplamiento en sí y la magnitud de la respuesta que todo lo anterior genera.
Esto se conoce actualmente como actividad intrínseca o eficacia.

En términos prácticos un antagonista no tiene eficacia farmacológica pero sí clínica.

Ahora la concentración del fármaco necesaria para ejercer su respuesta terapéutica, se
refiere a la potencia. Entre menos cantidad se necesite de un medicamento para ofrecer la
misma respuesta, será más potente.

De acuerdo a la relación que establezcan fármaco y receptor se pueden obtener respuestas

antagónicas reversibles o irreversibles y competitivas o no, dependiendo de sí la unión al
receptor se hace o no sobre un sitio activo para el agonista.

Cada vez más la farmacoterapia evoluciona del empirismo prehistórico a convertirse en un

proceso en que previamente se detectan y caracterizan los receptores por métodos de
unión con ligandos radioactivos altamente específicos que analizan en detalle las
propiedades y características de la relación ligando-receptor. Esto ofrece actualmente la
posibilidad de desarrollar medicamentos cada vez más eficaces, potentes y menos tóxicos
que a la larga deberán mejorar la adaptabilidad del paciente al tratamiento, haciendo que las
patologías sean mejor controladas y la morbimortalidad relacionada con ellas disminuya
progresivamente.

Bibliografía:

http://www.marbocyl.com/es/

http://www.abcmedicus.com/articulo/medicos/id/283/pagina/1/farmacodinamia_selectividad
_accion.html

- KATZUNG G, Bertram. Farmacología Básica y Clínica. 8va. Edición. Ed. Manual

Moderno. México 2002.

- Goodman and Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica, 9ª edición. Ed. Mc

Graw Hill. México 1996.
- Central de Apuntes 5. Año de Medicina 2000 de la Universidad de Chile, Sede Oriente.