CITOCINAS INTERLEUCINAS Y QUIMIOCINAS: su

papel en la respuesta y su aplicación en la

inmunoterapia.

RESUMEN CONCEPTUAL

Las citocinas son proteínas de peso molecular variable con potentes efectos
biológicos: atraer a otras células; inducir la proliferación, el crecimiento y la
diferenciación celular; y regular la producción de eritrocitos, neutrófilos,
macrófagos y otras estirpes de células. Pueden ser clasificadas según su estructura,
según la célula que las produce o según su efecto biológico predominante.

INTRODUCCIÓN

De citocinas, grupo de proteínas y péptidos en concentraciones bajas tienen efectos

biológicos potentes sobre sus células blanco. El efecto de la citocina es pleiotrópico,
es decir, afecta a más de una función y a más de un tipo celular. Citocinas diferente
tienen funciones biológicas iguales, su funcionamiento es también redundante.

Una característica común a todas las citocinas es su potente efecto biológico. El

peso molecular de las citocinas, en general se considera entre 15,000 y 30,00
daltones. Las citocinas pueden ser clasificadas por su estructura química, origen
celular, célula blanco o la vía de señalización que utilizan.

Interleucinas término inadecuado, ya que esta palabra implica que sólo funcionan
entre leucocitos. Linfocinas se refiere a las citocinas que son producidas por
linfocitos, las citocinas producidas por los macrófagos o monocitos se conocen con
el nombre de monocinas. El término adecuado es el de citocina para incluir
linfocinas, monocinas, quimiocinas y otras.

La función de las citocinas se ejerce a corta distancia del sitio donde se producen o
sobre la misma célula productora.

Las funciones generales:

a) Inducen aumentan o disminuyen la respuesta inmune.

b) Inducen aumentan o disminuyen la inflamación.
c) Estimulan o disminuyen la cicatrización tisular.
d) Estimulan a hematopoyesis.
e) Regulan la angiogénesis.
EL IMPACTO DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR

Las células participaban secretando sustancias que eran capaces de sustituir la

presencia de las células. La interleucina 1 (IL-1), factor activador de linfocito,
descrita por Igal Gery. El ensayo para demostrar su existencia consistía en obtener
timocitos de ratón y estimularlos con un mitógeno que inducía la proliferación de
linfocitos T.

Evento que marcó el inicio de una era para tratar de aislar y purificar a los
mediadores químicos responsables.

Permiten identificar los genes que codifican para citocinas. Clonarlos y expresarlos
en bacterias o en células eucariotas, permitiendo obtener cantidades suficientes
para investigar su conformación y propiedades químicas.

La deleción de genes (bloqueo génico) estudiar con mayor detalle las funciones de
ciertas citocinas. Junto con el silenciamiento del ARN de las citocinas.

CITOCINAS HEMATOPOYÉTICAS

La eritropoyetina, estimula la formación de eritrocitos por la médula ósea; el factor

estimulador de colonias de granulocitos, responsable de estimular la producción
de neutrófilos para mantener los niveles dentro del rango de 4,00 a 10,000 por
milímetro cúbico de sangre humana; al factor estimulador de monocitos, una
citocina que estimula la producción de monocitos; al factor estimulador de colonias
de granulocitos y monocitos, que estimula simultáneamente a los granulocitos y a
los monocitos.

EL USO MÉDICO DE LAS CITOCINAS HEMATOPOYÉTICAS

La G-CSE es utilizada para tratar la leucopenia secundaria a la aplicación de

medicamentos quimioterápicos. El G-CSF se utiliza también para aumentar la
producción de células madre o troncales que se necesitan en un trasplante de
médula ósea.

LAS CITOCINAS PROINFLAMATORTES

Las citocinas inducen, promueven o estimulan la inflamación aguda. La

interleucina (IL-1), al factor de necrosis tumoral a (TNF-a) ya la interleucina.
Existen otras citocinas que comparten el efecto estimulador de la inflamación como
el interferón alfa y beta y la II.

LA INTERLEUCINA 1 (IL-1)

Producida por monocitos, macrófagos, queratinocitos, células de Langerhans,

macrófagos especializados como las células de kupfer, células dendríticas, todas
las células presentadoras de antígeno y prácticamente todas las células nucleadas.
La II-I tiene una forma a y otra B.

Las células que responden Al efecto de la II-I, tienen en su membrana receptores

específicos RI-II.-1 y RII-II.-1.

Los efectos sistémicos de II.-1 son: a) induce fiebre, un pirógeno que estimula el
centro termorregulador en el hipotálamo; b) estimula la secreción del factor
liberador de la adrenocorticotropina (ACTH), que a su vez regula la producción de
glucocorticoides por las glándulas suprarrenales; c) induce somnolencia; d)
disminuye o inhibe el apetito, y estimula el aumento de los reactantes de fase
aguda en la circulación sanguínea.

La II.-1 actúa como coestimulador de la proliferación de linfocitos T y B y estimula

la producción, II.-6, II.-8 y TNF. La IL.-1 también aumenta la citotoxicidad de las
células citotóxicas naturales o NK.

La producción masiva de grandes cantidades IL.-1 inducida por la inyección

intravenosa de bacterias gramnegativas o de LPS puede llevar a la muerte.

EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF)

El nombre de esta citocina se origina a partir de la muerte de tumores en humanos

y ratones descrita por varios autores. Otros investigadores encontraron algo muy
similar en ratones experimentales. Demostraron que, en el suero de los animales
inyectados con bacterias gramnegativas, aparecía un factor responsable de la
necrosis tumoral.

Se encontró un factor en el suero de humanos y animales que presentan caquexia,

el cual es responsable de un catabolismo acelerado de proteínas y de producir
fiebre y somnolencia. Caquectina, responsable de la necrosis tumoral inducida por
la inyección de LPS o de bacteria gramnegativas.

Los efectos biológicos del TNF son muy parecidos a los de la IL-I; es también un
pirógeno endógeno, induce aumento de los reactantes de fase aguda y su
liberación masiva es capaz de ocasionar la muerte.

El TNF induce apoptosis al igual que la proteína Fax. La proteína comparte una
región estructural parecida al TNF-RI, denominada domino de muerte celular. El
TNF es un excelente inductor de apoptosis de células tumorales, pero también es
capaz de inducir coagulación local y trombosis. Las células blanco del TNF tienen
en su superficie receptores llamados TNF-RI Y TNF-RII.
LA INTERLEUCINA 6

La principal acción es potencia el efecto de la IL-1 y del TNF, el resultado neto es

estimular la inflamación aguda. Producida por macrófagos y monocitos,
fibroblastos, células endoteliales y linfocitos Th2. Sus efectos parecidos a los
proinflamatorios de IL.-1 y TNF. También estimula el aumento de reactantes de
fase aguda, aumenta la velocidad de sedimentación globular, estimula la
hematopoyesis, induce crecimiento de linfocitos B y la producción de
inmunoglobulinas y favorece la destrucción, activación de osteoclastos.

3) LAS CITOCINAS ANTIINFLAMATORIAS

Las proteínas de inhiben la respuesta inflamatoria. La IL-10 tiene capacidad

antiinflamatoria, 1) inhibe la expresión de moléculas de clase II del complejo
mayor de histocompatibilidad y células dendríticas; 2) inhibe la producción del IL.-
12 y de interferón gamma, y 3) tiene efecto sinérgico con el factor transformador
del crecimiento o TGF-B, ya que ambos disminuyen la respuesta inmune. La II.-10
permite la aceptación de tejidos y órganos trasplantados en animales
experimentales.

4) LAS CITOCINAS TH1 Y TH2

Los linfocitos T cooperadores o CD4 son una población funcional heterogénea.

Subpoblación Th1 es capaz de producir las citocinas IL.-2 y el IFN, mientras que
los linfocitos Th2 producen IL.-4 e IL.-10. Existe un cuarto tipo de linfocitos T CD4
que se conoce con el nombre de Th3

5)La IL-2 ó factor de crecimiento de linfocitos T

Producida por los linfocitos T, solo cuando son estimulados por antigenos o
mitógenos. Los linfocitos T producen IL-2, la unión de esta citocina con su
receptor estimula la proliferación de los linfocitos, esto significa que la IL-2 tiene
un efecto autócrino para las células T y un efecto parácrino para inducir la
proliferación de linfocitos T cercanos. Una vez aislada y purificada se ha
demostrado que la IL-2 posee una característica elemental para mantener el
crecimiento in vitro de clonas de linfocitos T especificas para antigenos, a esto se le
llamo factor de crecimiento de linfocitos T.

Las funciones principales de la IL-2 son

a) Estimular la proliferación y crecimiento de linfocitos T

b) Estimular la producción de citocinas
c) Estimular la producción de inmunoglobulinas por los linfocitos B
d) Estimular la producción de IL-1 por los macrófagos
e) Aumentar la citotoxicidad de las células NK
6) INTERFERON:

El interferón se refiere a una familia de proteínas descubierta por su poderoso

efecto antiviral, sus efectos principales:

1) Potente efecto antiviral

2) Efecto antiproliferativo
3) Efecto inmunomodulador.

Interferón tipo 1: El efecto antiviral es un característica notable del interferón tipo

1, el interferón alfa es producido por los leucocitos, el interferón beta es producido
por los fibroblastos, casi todas las células nucleadas tienen capacidad de secretar
estas proteínas, el poderoso efecto antiviral de estas moléculas ha permitido su
utilización en el tratamiento de enfermedades virales como la hepatitis B y la
hepatitis C. su efecto anti proliferativo

8) LA INTERLEUCINA-4 (IL-4):

1. Induce la producción de IgE

2. Induce el crecimiento y la función de las células cebadas
3. Induce la función de los eosinófilos
4. Induce o estimula la diferenciación de linfocitos T hacia linfocitos Th2

9) FACTOR BETA TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO (TGF-Β) :

Esta citocina es producida por:

a) Células no inmunes como plaquetas

b) Órganos no inmunes como huesos, riñones, placenta
c) Células inmunes como los linfocitos T y B
d) Macrófagos

Las funciones de esta citocina son múltiples y ambiguas, promueven la

cicatrización, estimula la proliferación de fibroblastos, estimula la producción de
colágena y de coagulasa y promueve la estimulación de osteoclastos y suprime la
proliferación de células epiteliales.

10) QUIMIOCINAS:

Las quimiocinas son un grupo de péptidos pequeños con capacidad

quimioatractante para monocitos, linfocitos T, células NK, células dendríticas y
polimorfonucleares. La IL-8 fue la primera de estas moléculas en ser definida, las
quimiocinas al igual que las citocinas pueden clasificarse de acuerdo a su efecto
biológico o su estructura química, su efecto biológico depende de:

a) La concentración en la cual se producen

 b) El numero de receptores
c) La presencia de otros mediadores

sus efectos biológicos incluyen:

1) Quimiotaxis de macrofagos, polimorfonucleares, linfocitos T, células

dendríticas y celulas NK.
2) Estimulan la adhesión celular
3) Estimulan la angiogénesis
4) Estimulan el desarrollo de los tejidos y órganos.

La clasificación de las quimiocinas más utilizada se basa en sus secuencias de

aminoácidos, por la presencia y posición de la cisteína, hay quimiocinas alfa,
quimiocinas beta, quimiocinas gamma, quimiocinas delta.

Las células productoras de quimiocinas:

a) Células del sistema inmune como monocitos y macrofagos, neutrófilos,

células dendríticas, linfocitos T y B y células citotóxicas
b) Células fuera del sistema inmune, como fibroblastos, plaquetas, células
endoteliales, plaquetas, células endoteliales, queratinocitos, células
musculares lisas,etc.