Es importante recordar que el vuelo desde otra de las ciudades importantes de

Colombia, como lo es Medell�n hacia Per� dura un m�nimo de 3 horas y hasta un

m�ximo de 4 horas dependiendo del numero de escalas y ruta a�rea del vuelo, as�
mismo desde Cal� hacia Per� el vuelo dura aproximadamente 2 horas como m�nimo y

Glimepirida
Ir a la navegaci�nIr a la b�squeda
La glimepirida es un medicamento antidiab�tico oral de la clase de las
sulfonilureas de segunda generaci�n�ocasionalmente considerada de tercera
generaci�n�, indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2,
especialmente en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada solamente con
modificaciones diet�ticas.1? Se vende comercialmente en dosis de 2 y 4 mg, cuya
acci�n dura entre 16 y 24 horas, indic�ndose entre 1 y 8 mg diarios.

Mecanismo de acci�n
La glimepirida bloquea los canales de potasio dependientes de ATP que hay en las
membranas de las c�lulas pancreaticas beta, mecanismo a trav�s del cual provocan
despolarizaci�n, entrada de calcio y liberaci�n de insulina.2?

glibenclamida
La glibenclamida bloquea los canales de potasio dependientes de ATP que hay en las
membranas de las c�lulas pancre�ticas beta, provocando despolarizaci�n, entrada de
calcio y liberaci�n de insulina.3? La glibenclamida, adem�s, disminuye la
glucogen�lisis hep�tica y la gluconeog�nesis.4

Efectos adversos
Los efectos adversos incluyen: trastornos del tracto gastrointestinal, reacciones
al�rgicas ocasionales y raramente produce trombocitopenia, leucopenia y anemia
hemol�tica.En las primeras semanas de tratamiento, se puede aumentar el riesgo de
hipoglucemia. El consumo de alcohol y la exposici�n a la luz solar debe limitarse,
ya que pueden empeorar los efectos secundarios

metformina es una biguanida

La Sitagliptina es un medicamento que se utiliza para el tratamiento de la

diabetes. Es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), que act�a evitando
la degradaci�n de las incretinas, hormonas intestinales implicadas en la regulaci�n
de la glucosa. Las hormonas incretinas, GLP-1 y GIP, son liberadas por el intestino
a lo largo del d�a y sus niveles aumentan en respuesta a las comidas. Si las
concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la
s�ntesis y liberaci�n de insulina de las c�lulas beta pancre�ticas; adem�s, el GLP-
1 reduce la secreci�n de glucag�n de las c�lulas alfa pancre�ticas. La actividad
del GLP-1 y del GIP est� limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza r�pidamente
las hormonas incretinas para formar productos inactivos.

La sitagliptina (januvia) se utiliza junto con un programa de alimentaci�n y

ejercicio adecuado y posiblemente con otros medicamentos para controlar los niveles
elevados de az�car en la sangre. Se usa en personas con diabetes tipo 2. Controlar
los niveles altos de az�car en la sangre previene el da�o renal, ceguera, problemas
neurol�gicos, p�rdida de extremidades y problemas de funci�n sexual. El control
apropiado de la diabetes tambi�n puede reducir su riesgo de sufrir un ataque
card�aco o un derrame cerebral.La sitagliptina es un f�rmaco antidiab�tico que
act�a aumentando los niveles de ciertas sustancias naturales conocidas como
incretinas. Las incretinas aumentan la liberaci�n de insulina, lo que ayuda a
controlar el az�car en la sangre, especialmente despu�s de una comida. Tambi�n
reducen la cantidad de az�car que su h�gado produce.

JANUVIA CANCER PANCREAS

Lawsuit Overview
ENGLISH

�Qu� es Januvia?
Januvia es conocido como un inhibidor dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), que es un
tratamiento aprobado conjuntamente con una dieta adecuada y ejercicio, para las
personas diagnosticadas con diabetes tipo 2. La droga fue introducida al mercado
por Merck en octubre de 2006 y pronto despu�s de eso fue vinculada con enfermedad
pancre�tica, como el c�ncer.

Efectos secundarios asociados con Januvia

El principal efecto secundario asociado con Januvia es la pancreatitis cr�nica que
en algunos pacientes se manifiesta en el c�ncer de p�ncreas, una de las causas m�s
com�n de muerte relacionada con el c�ncer en los Estados Unidos. En s�lo tres a�os
de su introducci�n al mercado, Januvia estaba vinculado a un mayor n�mero casos de
pancreatitis o inflamaci�n del p�ncreas. Desde entonces, numerosos estudios han
demostrado la relaci�n entre la droga, el c�ncer y la pancreatitis.

En 2011, la revista m�dica Gastroenterolog�a public� un extenso estudio que muestra

un v�nculo sustancial entre Januvia y el c�ncer de p�ncreas concluyendo que los
pacientes que tomaron Januvia fueron seis veces m�s propensos a desarrollar
pancreatitis y 2.72 veces m�s propensos a desarrollar c�ncer de p�ncreas.

En febrero de 2013, un estudio publicado en JAMA encontr� resultados similares tras

estudiar 2.538 adultos con diabetes de tipo 2; la mitad de ellos hospitalizados
debido a la pancreatitis. La conclusi�n de este estudio en particular fue que los
pacientes que tomaron Januvia ten�an el doble de probabilidades de tener instancias
de pancreatitis que aquellas que no tomaron la droga.

Recientemente, la FDA emiti� una comunicaci�n de seguridad de la droga y

actualmente est� evaluando el presunto enlace entre la droga y la enfermedad
pancre�tica y el c�ncer.

�Qu� se est� haciendo sobre Januvia?

Desde septiembre de 2009, la FDA comenz� a requerir a Merck para que proporcionar�
advertencias a los consumidores sobre los riesgos potenciales de Januvia y su
asociaci�n con enfermedades pancre�ticas. Por desgracia, el fracaso de Merck para
proporcionar advertencias adecuadas con respecto a la conexi�n, puede tener efectos
devastadores sobre los consumidores que est�n tomando la droga. Los investigadores
han encontrado que la detecci�n temprana es clave cuando se trata de la
transformaci�n de la pancreatitis en c�ncer, sin embargo falta que Merck advierta
que al principio puede haber aumentado el riesgo para muchos consumidores que toman
el medicamento Januvia.

Litigios sobre Januvia

Muchas demandas se han presentado a nivel nacional con respecto a la falta de Merck
para advertir de los efectos secundarios de Januvia y su v�nculo con la
pancreatitis y el c�ncer de p�ncreas. Si usted o alguien que usted conoce ha
padecido enfermedades pancre�ticas despu�s de tomar Januvia debe comunicarse con un
abogado con experiencia para que represente sus derechos y le ayude a conseguir una
justa indemnizaci�n.

Para asistencia con su caso de Januvia haga clic aqu� para encontrar a abogados de
Januvia cerca de usted o para encontrar a un abogado en otro estado.
PIOGLITAZONA RIESGO CARDIOVASCULAR

La pioglitazona se usa junto a un r�gimen alimenticio y un programa de ejercicios,

y a veces con otros medicamentos para tratar la diabetes tipo 2 (una condici�n en
la cual el cuerpo no puede usar en forma normal la insulina que produce y como
consecuencia no puede controlar el nivel de az�car en la sangre).15 feb. 2017

Pioglitazona es un medicamento que se emplea en el tratamiento de la diabetes

mellitus tipo 2 o diabetes del adulto, la forma m�s com�n de esta enfermedad.
Pertenece a la familia de las tiazolidinedionas, por lo que est� emparentado con
otros medicamentos de este grupo terap�utico como la rosiglotazona y la
troglitazona. Se administra por v�a oral solo o en combinaci�n con otros
f�rmacos.1?2?3?

Historia
El primer f�rmaco del grupo en ser comercializado fue la troglitazona en 1997, sin
embargo se comprob� que pod�a ser t�xico para el h�gado, por lo que se retir� del
mercado en el a�o 2000. En el a�o 1999 se autoriz� la comercializaci�n de
pioglitazona y rosiglitazona para tratar la diabetes mellitus tipo 2, en el a�o
2010 la rosiglitazona se retir� del mercado por recomendaci�n de la Agencia Europea
de Medicamentos, tras haberse detectado que provocaba un aumento del riesgo
cardiovascular.4? Por lo tanto desde el a�o 2010 el �nico f�rmaco de la familia que
est� comercializado es la pioglitazona, aunque su seguridad ha sido puesta en duda
y se ha prohibido su utilizaci�n en varios pa�ses, entre ellos Francia, por la
posibilidad de que aumente la incidencia de c�ncer de vejiga urinaria.4?5?

Mecanismo de acci�n
El mecanismo de acci�n se basa en provocar un aumento de la sensibilidad a la
insulina, principalmente en las c�lulas musculares y las c�lulas que forman el
tejido adiposo.1? Al ser la insulina una de las principales hormonas que
contribuyen al descenso de glucosa en sangre, el efecto final de la pioglitazona es
tambi�n hipoglucemiante.1? La acci�n del f�rmaco se basa en su uni�n a un receptor
celular conocido como receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas,
esta uni�n provoca la activaci�n de varios genes que promueven o facilitan las
acciones de la insulina. Adem�s de este efecto, causa una reducci�n en la
producci�n de glucosa por las c�lulas del h�gado.1? Solo es eficaz en aquellos
pacientes que muestran un nivel adecuado de insulina en sangre, se estima que hasta
un 25% de los pacientes afectos de diabetes tipo 2 no responden adecuadamente al
tratamiento con este f�rmaco, debido a la existencia de un alto nivel de deterioro
en la funci�n de p�ncreas que es el �rgano que sintetiza la insulina.6?

Indicaciones posolog�a y v�a de administraci�n

Debido a su capacidad para disminuir los niveles de glucosa en sangre (efecto
hipoglucemiante), se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2 o del adulto.
Puede emplearse como medicamento �nico o asociado a metformina, f�rmacos de la
familia de las sulfonilureas o inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4. Se
administra por v�a oral en forma de comprimidos, a una dosis comprendida entre 15 y
45 mg al d�a.1?

Efectos secundarios
Puede provocar insuficiencia card�aca por retenci�n de l�quidos y se sospecha que
aumenta la probabilidad de aparici�n de c�ncer de vejiga, motivo por el que se ha
prohibido en algunos pa�ses.2?5? Un efecto secundario frecuente es la provocaci�n
de edema que aunque generalmente es leve, puede causar la descompensaci�n de una
insuficiencia card�aca que exist�a antes del inicio del tratamiento. En el 2% de
los pacientes tratados provoca lesi�n hep�tica que generalmente es de car�cter
leve.1?
Posicionamiento terap�utico
El perfil de efectos adversos y las dudas sobre la seguridad del f�rmaco, no lo
hacen recomendable como tratamiento de primera l�nea para pacientes recientemente
diagnosticados de diabetes tipo 2. Puede constituir una alternativa v�lida, en
combinaci�n con otros medicamentos, en aquellos pacientes que no responden a los
f�rmacos considerados tratamiento de primera elecci�n en la diabetes tipo 2, como
la metformina. La asociaci�n de alogliptina con pioglitazona es una combinaci�n que
se comercializa con dosis fijas de cada uno de los compuestos, y est� indicada como
segunda o tercera alternativa terap�utica en aquellos pacientes que no responden a
las recomendaciones de cambios en los h�bitos de vida o no pueden tomar metformina
por intolerancia o contraindicaciones.3?6?

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Nombre del medicamento

Nombre gen�rico: Sitagliptina - Oral
Marca de f�brica com�n name(s): Januvia
Usos
La sitagliptina se utiliza junto con un programa de alimentaci�n y ejercicio
adecuado y posiblemente con otros medicamentos para controlar los niveles elevados
de az�car en la sangre. Se usa en personas con diabetes tipo 2. Controlar los
niveles altos de az�car en la sangre previene el da�o renal, ceguera, problemas
neurol�gicos, p�rdida de extremidades y problemas de funci�n sexual. El control
apropiado de la diabetes tambi�n puede reducir su riesgo de sufrir un ataque
card�aco o un derrame cerebral.La sitagliptina es un f�rmaco antidiab�tico que
act�a aumentando los niveles de ciertas sustancias naturales conocidas como
incretinas. Las incretinas aumentan la liberaci�n de insulina, lo que ayuda a
controlar el az�car en la sangre, especialmente despu�s de una comida. Tambi�n
reducen la cantidad de az�car que su h�gado produce.
Modo de empleo
Lea la Gu�a del medicamento que su farmac�utico le facilita antes de usar
sitagliptina y cada vez que renueve su receta. Si tiene alguna duda, consulte a su
m�dico o farmac�utico.Tome este medicamento por v�a oral, con o sin alimentos,
seg�n las indicaciones de su m�dico, generalmente una vez al d�a.La dosis depender�
de su afecci�n m�dica, funci�n renal y respuesta al tratamiento. Para beneficiarse
al m�ximo de este medicamento, t�melo regularmente. Para recordar m�s f�cilmente,
t�melo a la misma hora cada d�a. Siga cuidadosamente el tratamiento m�dico y el
plan de comidas y ejercicios recomendados por su m�dico.Revise su az�car en la
sangre frecuentemente seg�n las indicaciones de su m�dico. Anote los resultados y
comp�rtalos con su m�dico. Informe a su m�dico si sus lecturas de niveles de az�car
en la sangre son demasiado altas o demasiado bajas. Es posible que sea necesario
cambiar su dosificaci�n/tratamiento.
Precauciones
Antes de tomar sitagliptina, informe a su m�dico o farmac�utico si es al�rgico a
�sta o si padece de cualquier otra alergia. Este producto podr�a contener
ingredientes inactivos que pueden causar reacciones al�rgicas u otros problemas.
Consulte a su farmac�utico para obtener m�s informaci�n.Antes de usar este
medicamento, informe a su m�dico o farmac�utico acerca de su historial m�dico,
especialmente acerca de: enfermedad renal, insuficiencia card�aca, enfermedad del
p�ncreas (pancreatitis), c�lculos biliares (piedras en la ves�cula biliar).Los
niveles muy bajos o muy altos de az�car en la sangre pueden causar visi�n borrosa,
mareos o somnolencia. No maneje, use maquinaria ni lleve a cabo ninguna actividad
que requiera estar alerta o tener buena visi�n, hasta estar seguro de que puede
realizar estas actividades sin peligro.Limite su consumo de alcohol mientras toma
este medicamento, ya que su riesgo de presentar niveles bajos de az�car en la
sangre puede aumentar.Puede ser m�s dif�cil controlar los niveles de az�car cuando
el organismo se encuentra estresado f�sicamente (por ejemplo, por fiebre,
infecci�n, lesi�n o cirug�a). Consulte a su m�dico en tales situaciones, ya que un
aumento en el estr�s puede requerir la modificaci�n del plan de tratamiento,
medicamentos o frecuencia de los an�lisis de az�car en la sangre.Antes de someterse
a una cirug�a, informe a su m�dico o dentista de todos los productos que usa
(incluidos los medicamentos con o sin receta y los productos herbales).Durante el
embarazo s�lo use este medicamento cuando sea claramente necesario. El embarazo
puede causar o empeorar la diabetes. Hable con su m�dico acerca de un plan para
controlar sus niveles de az�car en la sangre durante el embarazo. Es posible que su
m�dico cambie su tratamiento antidiab�tico durante el embarazo. Pregunte acerca de
los riesgos y los beneficios de los diferentes tratamientos (por ejemplo, dieta,
ejercicio y medicamentos, incluyendo insulina).No se sabe si este medicamento pasa
a la leche materna. Consulte a su m�dico antes de amamantar.
Interacciones con otros medicamentos
Las interacciones medicamentosas pueden cambiar la acci�n de sus medicamentos o
aumentar su riesgo de sufrir efectos secundarios graves. Este documento no menciona
todas las posibles interacciones entre medicamentos. Lleve consigo una lista de
todos los productos que usa (incluidos los medicamentos con receta, sin receta y
productos herbales) y comp�rtala con su m�dico y farmac�utico. No empiece, suspenda
ni cambie la dosificaci�n de ning�n medicamento sin la aprobaci�n de su m�dico.Los
beta-bloqueadores (por ejemplo, metoprolol, propranolol, gotas oft�lmicas como
timolol para el glaucoma) podr�an impedir los latidos card�acos acelerados/fuertes
que normalmente se sienten durante una crisis de hipoglucemia (nivel demasiado bajo
de az�car en la sangre). Otros s�ntomas de hipoglucemia como mareos, hambre o
sudoraci�n no se ven afectados por estos medicamentos.Muchos f�rmacos pueden
alterar sus niveles de az�car en la sangre, haciendo m�s dif�cil el control del
az�car en la sangre. Antes de iniciar, suspender o cambiar cualquier medicamento,
pregunte a su m�dico o farmac�utico c�mo podr�a afectar este cambio sus niveles de
az�car en la sangre. Revise regularmente sus niveles de az�car en la sangre seg�n
las indicaciones y comparta los resultados con su m�dico. Informe inmediatamente a
su m�dico si presenta s�ntomas de niveles altos o bajos de az�car en la sangre.
(Lea tambi�n la secci�n de Efectos secundarios). Es posible que su m�dico necesite
ajustar su medicamento para la diabetes, su programa de ejercicios o su dieta.
Efectos secundarios
Recuerde que su m�dico le ha recetado este medicamento porque ha determinado que el
beneficio para usted es mayor que el riesgo de sufrir los efectos secundarios.
Mucha gente que usa este medicamento no presenta efectos secundarios graves.Aunque
la sitagliptina por s� sola no suele causar niveles bajos de az�car en la sangre
(hipoglucemia), esto puede ocurrir si se toma junto con otros medicamentos
antidiab�ticos. Hable con su m�dico o farmac�utico acerca de la necesidad de
disminuir la dosis de sus otros medicamentos para la diabetes.Entre los s�ntomas de
niveles bajos de az�car en la sangre se incluyen sudoraci�n repentina, temblores,
ritmo card�aco acelerado, hambre, visi�n borrosa, mareos, hormigueo en manos/pies.
Acost�mbrese a llevar pastillas o gel de glucosa para tratar los niveles bajos de
az�car en la sangre. Si no cuenta con estas formas confiables de glucosa, aumente
r�pidamente sus niveles de az�car ingiriendo una fuente de az�car de r�pida
absorci�n, como az�car de mesa, miel o un caramelo, o beba un vaso de jugo o una
gaseosa no diet�tica. Informe de inmediato a su m�dico acerca de esta reacci�n. El
riesgo de presentar niveles bajos de az�car en la sangre ser� mayor si consume
grandes cantidades de alcohol, realiza ejercicio inusualmente intenso o no consume
suficientes calor�as con los alimentos. Para ayudar a prevenir los niveles bajos de
az�car en la sangre, tome sus comidas en horarios regulares y no omita ninguna.
Pregunte a su m�dico o farmac�utico qu� hacer en caso de omitir una comida.Los
s�ntomas de niveles altos de az�car en la sangre (hiperglucemia) incluyen sed,
aumento del volumen de orina, confusi�n, somnolencia, rubores, respiraci�n r�pida y
aliento con olor a fruta. Informe inmediatamente a su m�dico si presenta estos
s�ntomas. Es posible que su m�dico necesite ajustar sus medicamentos para la
diabetes.Notifique de inmediato a su m�dico si presenta cualquier efecto secundario
grave, incluyendo: signos de problemas renales (por ejemplo, cambios en el volumen
de orina), dolor en las articulaciones, ampollas inusuales en la piel, signos de
insuficiencia card�aca (por ejemplo, falta de aliento, tobillos/pies hinchados,
cansancio inusual, aumento de peso inusual/repentino).Busque atenci�n m�dica de
urgencia si presenta cualquier efecto secundario muy grave, incluyendo: signos de
pancreatitis (por ejemplo, n�useas/v�mitos persistentes, p�rdida de apetito, dolor
de est�mago/abdomen/espalda).Rara vez ocurre una reacci�n al�rgica muy grave a este
medicamento. Sin embargo, busque atenci�n m�dica de urgencia si nota cualquier
s�ntoma de una reacci�n al�rgica grave, incluyendo: erupci�n cut�nea,
picaz�n/inflamaci�n (especialmente en cara/lengua/garganta), mareos intensos,
dificultad para respirar.Esta no es una lista completa de los posibles efectos
secundarios. Comun�quese con su m�dico o farmac�utico si nota otros efectos no
mencionados anteriormente.En los Estados Unidos -Llame a su m�dico para consultarlo
acerca de los efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al
1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.En Canad� - Llame a su m�dico para
consultarlo acerca de los efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a
Salud Canad� (Health Canada) al 1-866-234-2345.
Dosis omitida
Si omite una dosis, t�mela en cuanto se acuerde. Si se acerca la hora de la
siguiente dosis, no tome la dosis omitida y regrese a su r�gimen de dosificaci�n.
No duplique la dosis para ponerse al d�a.
Sobredosis
En caso de presentar s�ntomas graves de sobredosis, como p�rdida del conocimiento o
dificultades para respirar, llame al 911. Para situaciones menos urgentes, llame
inmediatamente a un centro de control de intoxicaciones. Los residentes de EE.UU.
pueden llamar a su centro local de control de intoxicaciones al 1-800-222-1222. Los
residentes de Canad� pueden llamar a un centro provincial para el control de
intoxicaciones.
Notas
No comparta este medicamento con nadie.Acuda a todas sus citas m�dicas. Deben
realizarse an�lisis de laboratorio y/o pruebas m�dicas (por ejemplo, pruebas de
funci�n renal, glucemia, hemoglobina A1c) antes de empezar el tratamiento y
peri�dicamente para supervisar su progreso o detectar efectos secundarios.Asista a
un programa de educaci�n sobre diabetes para entender mejor esta enfermedad y los
aspectos importantes del tratamiento, incluyendo medicamentos, dieta, ejercicio,
controles regulares de ojos/pies y ex�menes m�dicos.Conozca los s�ntomas de los
niveles altos y bajos de az�car en la sangre y c�mo tratar los niveles bajos de
az�car en la sangre. Revise regularmente sus niveles de az�car en la sangre, seg�n
las indicaciones.
Alerta m�dica
Si se presenta una emergencia m�dica, su afecci�n podr�a causarle complicaciones.
Para obtener informaci�n sobre la suscripci�n a MedicAlert, llame al 1-888-633-4298
(EE.UU.) o al 1-800-668-1507 (Canad�).
Almacenamiento
Guarde este producto a temperatura ambiente, protegido de la luz y la humedad. No
lo guarde en el cuarto de ba�o. Mantenga todos los medicamentos fuera del alcance
de los ni�os y las mascotas.No deseche medicamentos en el inodoro ni en el desag�e
a menos que se lo indiquen. Deseche apropiadamente este producto cuando se cumpla
la fecha de caducidad o cuando ya no lo necesite. Consulte a su farmac�utico o a su
compa��a local de eliminaci�n de desechos.
Fotograf�as por concentraci�n del medicamento
Haga clic en el enlace "Fotograf�as" para ver las fotograf�as de muestra de la
concentraci�n de un medicamento en particular.
Concentraciones comunes
Januvia 100 mg tablet *Fotograf�as Photo of medication
Januvia 25 mg tablet *Fotograf�as Photo of medication
Januvia 50 mg tablet *Fotograf�as Photo of medication

*Las ilustraciones son de muestra solamente. Es probable que no se muestren todas

las fotograf�as del medicamento. Su medicamento puede verse diferente. Si tiene
alguna pregunta, consulte con su farmac�utico(a).
Nota importante
C�MO USAR ESTA INFORMACI�N: Este es un resumen y NO contiene toda la informaci�n
disponible de este producto. Esta informaci�n no garantiza que este producto sea
seguro, eficaz o apropiado para usted. Esta informaci�n no es una consulta m�dica
individualizada y no pretende sustituir la opini�n m�dica de su profesional
sanitario. Siempre consulte a su profesional sanitario para obtener informaci�n m�s
completa sobre este producto y sus necesidades sanitarias espec�ficas.

�ltima actualizaci�n agosto 2017. Copyright(c) 2017 First Databank, Inc.

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profesional de la salud antes de tomar cualquier droga, cambiar su dieta
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Nuevos hipoglucemiantes orales y riesgo cardiovascular. Cruzando la frontera

metab�lica
Bel�n Dalama a,, Jordi Mesa a

a Servicio de Endocrinolog�a y Nutrici�n, Hospital Universitari Vall d�Hebron,

Barcelona, Espa�a
Contenido Relacionado
Correcci�n en el art�culo de Dalama et al. �Nuevos hipoglucemiantes orales y riesgo
cardiovascular. Cruzando la frontera metab�lica�. Rev Esp Cardiol. 2016;69:1088-
1097
Rev Esp Cardiol. 2017;70:309
Texto Completo - PDF
Nuevos tratamientos para la diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular.
La revoluci�n ya ha empezado
Rafael Sim�, Cristina Hern�ndez
Rev Esp Cardiol. 2016;69:1005-7
Texto Completo - PDF
Palabras clave
Diabetes mellitus tipo 2. Inhibidor del cotransportador de sodio?glucosa tipo 2.
Enfermedad cardiovascular.
Resumen
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 son una nueva clase de
hipoglucemiantes orales que aumentan de la excreci�n urinaria de glucosa
independientemente de la secreci�n de insulina. Sin embargo, este mecanismo
aparentemente sencillo conduce a efectos metab�licos indirectos m�s complejos. Los
resultados cl�nicos demuestran su efectividad en el control de la glucemia, pues
reducen la glucohemoglobina y, al mismo tiempo, logran una disminuci�n del peso
corporal y de la presi�n arterial sist�lica. Esta revisi�n proporciona una visi�n
general de la evidencia disponible hasta el momento sobre el mecanismo de acci�n,
la eficacia y la seguridad, as� como otros factores de riesgo m�s all� de la
glucosa que se podr�a modular de manera positiva con los f�rmacos comercializados
actualmente. Datos recientes sobre la empagliflozina que muestran un beneficio
cardiovascular espec�fico obligan a actualizar el conocimiento de esta nueva clase
terap�utica para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Art�culo
INTRODUCCI�N
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia a un elevado riesgo cardiovascular y,
dadas las proporciones epid�micas a las que est� llegando1, las distintas gu�as de
manejo ponen de relieve la necesidad de prevenir y reducir las complicaciones
cardiovasculares mejorando el control gluc�mico, especialmente en las etapas
precoces de la enfermedad2. El objetivo general del tratamiento es mantener la
glucemia lo m�s cerca posible de la normalidad con el fin de prevenir o retrasar la
aparici�n de complicaciones microvasculares y macrovasculares.

Los f�rmacos que disminuyen o regulan la glucosa se han incrementado en los �ltimos
a�os y, a consecuencia de ello, el tratamiento de la DM2 se ha vuelto cada vez m�s
complejo y cambiante. Las actuales recomendaciones hacen hincapi� en la
individualizaci�n de los objetivos gluc�micos, y en la mayor�a de las ocasiones son
necesarias combinaciones de distintos f�rmacos con diferentes mecanismos de acci�n
para aproximar la glucohemoglobina (HbA1c) a la proporci�n aconsejada del 7,0% y,
dependiendo del tipo de paciente, con objetivos m�s o menos estrictos.

Como primera l�nea de tratamiento, se recomienda la metformina, seguida de manera

individualizada de una sulfonilurea, la pioglitazona, un inhibidor de la dipeptidil
peptidasa tipo 4, un an�logo del p�ptido similar al glucag�n tipo 1 o insulina. Sin
embargo, cada uno tiene sus propios efectos secundarios y sus limitaciones, como el
aumento del riesgo cardiovascular por efecto cardiaco directo en el
precondicionamiento isqu�mico con las sulfonilureas3, la ganancia ponderal y las
hipoglucemias con la insulina y el riesgo de insuficiencia cardiaca con
pioglitazona. En el caso de las terapias incret�nicas, el inconveniente principal
es que una sustancial proporci�n de pacientes ser�n no respondedores4. Por lo
tanto, el desarrollo de nuevas terapias debe basarse en minimizar estos fen�menos
reduciendo la hiperglucemia de un modo eficaz y persistente.

La reciente incorporaci�n del nuevo grupo terap�utico de los inhibidores del

cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) ha supuesto una gran oportunidad
de revisi�n conceptual del tratamiento de la DM2. Son agentes reductores de la
glucosa que, mediante la inducci�n de glucosuria, reducen la glucemia, el peso y la
presi�n arterial, un efecto triple �nico entre los agentes hipoglucemiantes por v�a
oral (HGO). Adem�s, su mecanismo de acci�n no depende de la funci�n beta
pancre�tica o la resistencia a la insulina, y puede mejorar indirectamente tanto la
funci�n de la c�lula beta como la acci�n de la insulina debido a su potencial para
reducir el fen�meno de la glucotoxicidad.

El triple efecto de este nuevo grupo terap�utico en los factores de riesgo, junto
con el inesperado beneficio que se ha demostrado de la empagliflozina en la
mortalidad cardiovascular, hace de este un grupo de f�rmacos especialmente
atractivo para el cardi�logo cl�nico. En esta revisi�n se resumen los datos
disponibles de esta nueva clase de terapia para la DM2.

PAPEL DEL RI��N EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

Adem�s de regular el metabolismo gluc�dico mediante el filtrado glomerular y la
reabsorci�n de glucosa en los t�bulos contorneados proximales, contribuye a trav�s
de la neoglucog�nesis a la liberaci�n de glucosa en el organismo. En ayunas, aunque
el h�gado es el �rgano principal, la contribuci�n renal es de un 20�25%. En cambio,
en el periodo posprandial, la neoglucog�nesis renal aumenta ostensiblemente y es
origen del 60% de la liberaci�n end�gena de glucosa, lo que facilita la reposici�n
de las reservas hep�ticas de gluc�geno.

En el adulto sano se filtran diariamente alrededor de 160-180 g de glucosa, del que

reabsorbe m�s del 99% desde el t�bulo contorneado proximal a los capilares
peritubulares mediante dos prote�nas denominadas cotransportador de sodio-glucosa
(SGLT): SGLT2, expresada en los segmentos anteriores S1 y S2 del t�bulo y SGLT1 en
el segmento S3, pero mucho m�s abundante en los enterocitos de la mucosa
intestinal. El SGLT2 se encarga de la mayor parte de la reabsorci�n de la carga
tubular de glucosa (90%) mediante transporte activo contra gradiente dentro del
t�bulo proximal. La glucosa residual se reabsorbe en la parte m�s distal del t�bulo
a trav�s de SGLT1 (10%)5 (figura 1).

Localizaci�n de los cotransportadores de sodio-glucosa renales y mecanismo de

acci�n de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).
SGLT: cotransportador de sodio-glucosa.

Figura 1. Localizaci�n de los cotransportadores de sodio-glucosa renales y

mecanismo de acci�n de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2
(iSGLT2). SGLT: cotransportador de sodio-glucosa.

En la DM2, como mecanismo adaptativo a la hiperglucemia, la expresi�n y la

actividad de SGLT2 est�n aumentadas en las c�lulas epiteliales del t�bulo para
minimizar la glucosuria, pero se traduce en una reabsorci�n continua de glucosa
incluso en presencia de concentraciones plasm�ticas elevadas6. Asimismo su
liberaci�n end�gena mediante la neoglucog�nesis renal se triplica respecto a los no
diab�ticos7. De este modo, los procesos renales, tanto de reabsorci�n como de
producci�n, representan una mala adaptaci�n en el paciente con DM2 que contribuye a
la hiperglucemia e incrementa la glucotoxicidad. La posibilidad de intervenir con
los iSGLT2 en estos defectos fisiopatol�gicos ha supuesto la reconsideraci�n del
ri��n no solo como v�ctima de la DM2, sino como un aliado en su tratamiento.

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR RENAL DE SODIO-GLUCOSA TIPO 2

Actualmente se comercializan tres f�rmacos: la dapagliflozina, la empagliflozina y
la canagliflozina.

Dapagliflozina
Es el primer iSGLT2 aprobado en Europa en 2012, y est� indicado cuando no se
obtiene un adecuado control con metformina. Su selectividad por SGLT2 es 1.200
veces superior que por SGLT1. La concentraci�n plasm�tica m�xima se obtiene a las
1,5 h, con una vida media aproximada de 12 h8. La dosis terap�utica de 10 mg induce
una glucosuria media de 70 g/d�a que condiciona una p�rdida de 280 kcal/d�a. Esta
glucosuria inducida se asocia a una mayor sensibilidad muscular a la insulina y,
parad�jicamente, a un incremento de la concentraci�n de glucag�n y la producci�n
end�gena de glucosa, con poca relevancia en el control gluc�mico9. Su desarrollo
cl�nico ha sido extenso, con m�s de 5.000 pacientes aleatorizados en 14 ensayos
cl�nicos de fase III en los diferentes estadios de la DM2 y tratamientos tanto en
monoterapia como en combinaci�n con metformina, sulfonilureas, insulina,
pioglitazona y sitagliptina, en poblaciones especiales como la de insuficiencia
renal moderada y la de pacientes con riesgo alto de eventos cardiovasculares. El
an�lisis agrupado de los estudios ha demostrado que es efectiva al reducir la HbA1c
una media del 0,79%10, 11, 12, 13, 14.

En monoterapia con 10 mg/d�a, se obtuvo una reducci�n de la HbA1c del 0,89% y un

descenso ponderal de 3,2 kg15. Combinada con metformina, la HbA1c se redujo un
0,84%, con un descenso de 2,86 kg que se mantuvo a largo plazo16, 17.

En la tabla 1 se presentan los principales resultados de los estudios pivotales10,

11, 12, 13, 14, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32.

Tabla 1. Estudios cl�nicos con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa

tipo 2: resultados de eficacia en glucohemoglobina, peso y presi�n arterial
sist�lica

Tratamiento Dosis (mg) Duraci�n (semanas) ?HbA1c (%) ?Peso (kg) ?PAS
(mmHg)
Dapagliflozina
Nauck et al 18 . DAPA frente a SU + MET 10 104 ?0,32 a ?3,70 a ?3,9 a
Del Prato et al 10 . DAPA frente a SU + MET 10 208 ?0,30 a ?4,38 a
?3,67 a
Rosenstock et al 11 . DAPA + PIO 30 mg 10 24 ?0,97 a ?0,14 a ?3,4 a
Wilding et al 19 . DAPA + insulina 10 24 ?0,90 a ?1,67 a ?7,2
a,b
Wilding et al 12 . DAPA + insulina 10 104 ?0,71 a ?1,97 a ?7,2
a,b
Jarbour et al 13 . DAPA + SITA 100 mg 10 24 ?0,50 a ?1,8 a
?0,9 c
Rosenstock et al 14 . SAXA + DAPA + MET frente a SAXA o DAPA 10 24 ?1,47
a ?2,1 a ?1,9 c
Empagliflozina
Roden et al 20 . EMPA 10 24 ?0,66 a ?2,26 a ?2,9 a
25 ?0,78 a ?2,48 a ?3,7 a
H�ring et al 21 . EMPA + MET 10 24 ?0,70 a ?2,08 a ?4,5 a
25 ?0,77 a ?2,46 a ?5,2 a
H�ring et al 22 . EMPA + MET + SU 10 24 ?0,82 a ?2,16 a ?4,1 a
25 ?0,77 a ?2,39 a ?3,5 a
Kovacs et al 23 . EMPA + PIO � MET 10 24 ?0,59 a ?1,95 a ?3,1
25 ?0,72 a ?1,81 a ?4,0
Rosenstock et al 24 . EMPA + insulina (�MET � SU) 10 78 ?0,48 a ?2,2 a
?3,7 a,d
25 ?0,64 a ?2,0 a ?3,3 a,d
Rosenstock et al 25 . EMPA + MDI (�MET) 10 52 ?1,18 a ?1,95 a ?3,4
25 ?1,27 a ?2,04 a ?3,8
Ridderstr�le et al 26 . EMPA + MET frente a SU + MET 25 104 ?0,11 ?4,46 a
?3,1 a
Canagliflozina
Stenl�f et al 27 . CANA 100 26 ?0,77 a ?2,8 a ?3,7 a
300 ?1,03 a ?3,9 a ?5,4 a
Lavalle et al 28 . CANA + MET 100 26 ?0,79 a ?3,7 a ?5,4 a
300 ?0,94 a ?4,2 a ?6,6 a
Wilding et al 29 . CANA + MET + SU 100 26 ?0,85 a ?2,1 a ?4,9 a
300 ?1,06 a ?2,6 a ?4,3 a
Schernthaner et al 30 . CANA + MET + SU frente a SITA 100 + MET + SU 300 52
?0,37 a ?2,8 a ?5,9 a
Bode et al 31 . Sujetos mayores (55-80 a�os) 100 26 ?0,60 a ?2,4 a
?3,52 a
300 ?0,73 a ?3,1 a ?6,7 a
Neal et al 32 . CANA + insulina 100 18 ?0,63 a ?1,8 a ?2,6 a
300 ?0,72 a ?2,3 a ?4,4 a
?: variaci�n media respecto al valor basal; CANA: canagliflozina; DAPA:
dapagliflozina; EMPA: empagliflozina; HbA1c: glucohemoglobina; MDI: m�ltiples dosis
de insulina (terapia bolo basal); MET: metformina; PAS: presi�n arterial sist�lica;
PIO: pioglitazona; SAXA: saxagliptina; SITA: sitagliptina; SU: sulfonilurea.

a Diferencia estad�sticamente significativa respecto a placebo.

b Evaluada a la semana 12 del estudio.
c Evaluada a la semana 8 del estudio.
d Evaluada a la semana 18 del estudio.

Empagliflozina
La empagliflozina es un inhibidor de iSGLT2 aprobado en Europa en 2014. Su
concentraci�n plasm�tica m�xima se obtiene en 1,5 h, con una vida media de 12 h. Es
el de mayor selectividad por SGLT2 frente a SGLT1, unas 2.500 veces superior. A
dosis de 10 y 25 mg, inducen una glucosuria de 66,4 y 78,4 g/d�a que origina una
p�rdida de 265 y 313 kcal/d�a respectivamente. Con empagliflozina tambi�n se ha
comunicado un aumento en la producci�n de glucag�n33. Se la ha estudiado
ampliamente en 12 ensayos cl�nicos de fase III, con m�s de 14.000 pacientes, en
distintas etapas evolutivas de la DM2 y diversos tratamientos en poblaciones
especiales como en todos los estadios de la insuficiencia renal y pacientes con
eventos cardiovasculares. En monoterapia o en combinaci�n, con la dosis de 10 mg se
ha demostrado una reducci�n media aproximada de HbA1c del 0,73%, y con la dosis de
25 mg, del 0,82%, con un descenso ponderal del 1-3,1% y de la presi�n arterial
sist�lica (PAS)20, 21, 22, 23, 24, 25 incluso en pacientes con insuficiencia renal
en estadio 2-3a34. En la tabla 1 se muestran los resultados de los principales
estudios20, 21, 22, 23, 24, 25, 26.

Canagliflozina
Disponible en Europa desde 2015, inhibe, dependiendo de la dosis, tanto SGLT2 como
SGLT1, transportador que se encarga de la absorci�n de glucosa y galactosa en el
tracto gastrointestinal. Su concentraci�n plasm�tica m�xima se obtiene entre 1 y 2
h, con una vida media de 13 h. Su selectividad por SGLT2 es 160 veces superior que
por SGLT1. A dosis de 300 mg, tiene un efecto cl�nicamente relevante en el SGLT1
intestinal, posiblemente secundario a altas concentraciones intraluminales del
f�rmaco previas a su absorci�n. Una posible ventaja que puede ofrecer la inhibici�n
dual es la reducci�n de la absorci�n intestinal de glucosa, con capacidad de
estimular la secreci�n del p�ptido similar al glucag�n tipo 1 y as� potenciar la
secreci�n posprandial de insulina, lo cual contribuye a mejorar la glucemia
posprandial. Las dosis de 100 y 300 mg inducen una glucosuria media de 70 y 119
g/d�a respectivamente y promueve una p�rdida de 308 y 476 kcal/d�a35. Su desarrollo
cl�nico ha sido extenso, con 15 ensayos de fase III, m�s de 10.285 pacientes en los
distintos estadios y con diferentes tratamientos de la DM2, en poblaciones
especiales como mayores de 75 a�os, la insuficiencia renal moderada y pacientes con
antecedentes de eventos cardiovasculares. Los estudios27, 28, 29, 30, 31, 32 (tabla
1) han demostrado su efectividad para reducir la HbA1c en monoterapia, doble o
triple terapia con HGO o combinada con insulina. Con 100 y 300 mg, la reducci�n
media de la HbA1c fue del 0,72 y el 0,89% respectivamente27, 28, 29, 31, 32. Cuando
se compar� canagliflozina 300 mg con sitagliptina 100 mg combinada con metformina y
sulfonilurea, se obtuvo mayor reducci�n de la HbA1c que con sitagliptina (0,37%) y
una reducci�n ponderal de 2,8 kg30. Todos los estudios cl�nicos con canagliflozina
han mostrado reducciones persistentes del 1-3,8% del peso corporal y la PAS27, 28,
29, 30, 31, 32.

En pacientes con DM2 e insuficiencia renal, los iSGLT2, aunque tienen un buen
perfil de seguridad, se reduce su eficacia debido a su mecanismo de acci�n34, 36,
37. En este tipo de pacientes, pueden ocasionar un deterioro transitorio del
filtrado glomerular de causa hemodin�mica y sin que se haya objetivado da�o renal,
evaluado mediante el cociente alb�mina/creatinina. Con todos los f�rmacos de esta
clase, se aconseja precauci�n en pacientes para los que un descenso de la presi�n
arterial podr�a suponer un riesgo, por ejemplo, cuando se sigue un tratamiento
antihipertensivo y hay antecedentes de episodios de hipotensi�n o para los mayores
de 75 a�os. Las indicaciones de inicio y ajuste de dosis seg�n el filtrado
glomerular y la edad establecidos en las fichas t�cnicas se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Indicaciones de inicio y ajuste de dosis de los f�rmacos inhibidores del

cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en funci�n del filtrado glomerular y la
edad

FGe = 60 ml/min/1,73 m2 FGe = 45�60 ml/min/1,73 m2 FGe = 30�45 ml/min/1,73

m2 FGe < 30 ml/min/1,73 m2 Edad
Dapagliflozina � Iniciar con 10 mg/d�a a � No iniciar
� Suspender si tratamiento en curso y FG < 60 b � No iniciar
� Suspender si tratamiento en curso � No iniciar
� Suspender si tratamiento en curso < 75 a�os
Empagliflozina � Iniciar con 10 mg/d�a
� Aumentar a 25 mg/d�a si hay buena tolerancia y necesidad de mejor control
gluc�mico � Iniciar con 10 mg/d�a
� Aumentar a 25 mg si hay buena tolerancia y necesidad de mejor control gluc�mico
� No iniciar
� Suspender si tratamiento en curso y FG < 45 b � No iniciar
� Suspender cualquier dosis del f�rmaco < 85 a�os c
Canagliflozina d � Iniciar con 100 mg/d�a
� Aumentar a 300 mg/d�a si hay buena tolerancia y necesidad de mejor control
gluc�mico � Iniciar con 100 mg/d�a y no incrementar
� Reducir a 100 mg/d�a si se trata con 300 mg � No iniciar
� Suspender si tratamiento en curso y FG < 45 b � No iniciar
� Suspender cualquier dosis del f�rmaco > 18 a�os e
FG: filtrado glomerular; FGe: filtrado glomerular estimado.

a Para pacientes con insuficiencia hep�tica, debe iniciarse con 5 mg/d�a.

b De manera persistente.
c Advierte de la posibilidad de hipovolemia en mayores de 75 a�os.
d Aunque su farmacocin�tica no se ve afectada por los alimentos, se recomienda
tomarla antes de la primera ingesta del d�a por su potencial efecto de retrasar la
absorci�n intestinal de glucosa.
e Aconseja precauci�n antes de aumentar la dosis a mayores de 75 a�os.
* Autorizado por la FDA. La EMA considera no iniciar si el FG < 60, pero si el
tratamiento est� en curso, se debe descender la dosis a 10 mg/di�a.
** Autorizado por la FDA. La EMA considera no iniciar si el FG < 60.
EFECTOS EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
M�s all� de la reducci�n de la glucosa y la mejor�a en la sensibilidad a la
insulina, estos f�rmacos producen efectos favorables en los factores de riesgo
cardiovascular cl�sicos, como la reducci�n de la presi�n arterial y el peso, pero
tambi�n modifican otros par�metros como la adiposidad visceral, la rigidez
arterial, la albuminuria y la concentraci�n de �cido �rico. Que estos efectos
condicionen una reducci�n de los eventos cardiovasculares es a�n incierto.

Presi�n arterial y rigidez arterial

Hasta la fecha, todos los estudios con iSGLT2 han apreciado reducciones
significativas de la presi�n arterial, mayores en la sist�lica (de 1,66 a 6,9 mmHg)
que en la diast�lica (de 0,88 a 3,5 mmHg). Se cree que la reducci�n inicial de la
PAS se debe a los efectos de la diuresis osm�tica inducida por glucosuria, la
natriuresis y la depleci�n de volumen intravascular, sin que se produzca aumento de
la frecuencia cardiaca, hecho que se ha interpretado como una reducci�n relativa
del tono del sistema nervioso simp�tico38. Sin embargo, los efectos a largo plazo
pueden ser atribuibles a la inhibici�n del sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA) y la p�rdida ponderal.

En un an�lisis agrupado de 6 estudios de fase III con m�s de 4.000 casos tratados
con canagliflozina, se observaron reducciones moderadas de la PAS respecto a
placebo (3,3 y 4,5 mmHg con 100 y 300 mg respectivamente)39. Del mismo modo, los
datos de 4 ensayos de fase III con m�s de 2.000 casos tratados con empagliflozina
(10 o 25 mg) tanto en monoterapia como en combinaci�n reportaron reducciones
significativas en el grupo de tratamiento40. La duraci�n del efecto es
controvertida pues, en un estudio con dapagliflozina de 2 a�os de duraci�n, los
descensos de la PAS se limitaban en el tiempo y los valores volv�an a su situaci�n
basal12. Aunque sea moderada, es bien conocido que una disminuci�n de 5 mmHg de la
PAS se asocia a una reducci�n del riesgo relativo de eventos cardiovasculares
graves del 14,2%41.

Estos f�rmacos pueden ayudar a la mejora de la arquitectura vascular modulando los

componentes del tejido conectivo que participan en el desarrollo de la rigidez
arterial42. Con empagliflozina se ha observado un efecto vascular directo en
reducci�n de la rigidez arterial43.

Peso corporal y masa grasa

Se ha demostrado reducci�n ponderal en la mayor�a de los pacientes tratados con
iSGLT2, lo cual podr�a ser beneficioso, dada la potencial asociaci�n de la obesidad
con los eventos vasculares en la DM244. La p�rdida inicial probablemente se deba al
efecto diur�tico y la disminuci�n del volumen intravascular que producen. Sin
embargo, a largo plazo puede atribuirse a la p�rdida cal�rica que la glucosuria
origina (265�476 kcal/d�a).

Con dapagliflozina se obtienen reducciones medias de 3 kg el primer a�o, y se

mantienen 2 a�os12. Canagliflozina produce tambi�n un efecto similar en el peso,
con descensos de entre el 1,0 y el 3,8% aproximadamente a los 6 meses de
tratamiento27, 28, 29, 30, 31, 32. En un estudio a m�s largo plazo, Rosenstock et
al24. comunicaron una disminuci�n persistente de 2,2 kg en pacientes tratados con
empagliflozina e insulina basal24.

Aunque las reducciones ponderales podr�an valorarse como moderadas, hay estudios
que demuestran que, con una p�rdida de 2,25 kg, el cambio porcentual en la suma de
factores de riesgo cardiovascular desciende un 48% en varones y un 40% en mujeres
tras 16 a�os de seguimiento45.

Potencialmente de mayor inter�s es el cambio en la grasa visceral debido a su

asociaci�n con un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. Los estudios de
composici�n corporal con los iSGLT226, 46, 47 mostraron que la p�rdida ponderal se
deb�a principalmente a la reducci�n de la grasa visceral. En estudios a corto plazo
tambi�n se observaron reducciones significativas de los marcadores indirectos de la
adiposidad visceral48. Se est� realizando un estudio que examina la influencia de
la dapagliflozina en el tejido adiposo epic�rdico con la hip�tesis de que reducirlo
mejorar�a la contractilidad cardiaca49.

Proteinuria y funci�n renal

En pacientes con DM2, debido al aumento en la expresi�n del SGLT2, la reabsorci�n
de sodio est� aumentada y origina una disminuci�n de la carga de soluto en la
m�cula densa, lo que condiciona vasodilataci�n de la arteriola aferente e
hiperfiltraci�n renal. Este cambio hemodin�mico y tubular inicial promueve la
aparici�n y la progresi�n de la microalbuminuria y el descenso gradual del filtrado
glomerular. Con los iSGLT2 se ha demostrado nefroprotecci�n, pues neutraliza este
defecto de manera directa induciendo natriuresis que condiciona vasoconstricci�n de
la arteriola aferente y reducci�n de la presi�n intraglomerular con disminuci�n de
la hiperfiltraci�n50 e indirectamente limitando la entrada de glucosa a las c�lulas
peritubulares, con lo que mejoran los marcadores inflamatorios y fibr�ticos, como
se ha demostrado con la empagliflozina51. Los estudios espec�ficos renales con
iSGLT2 mostraron regresi�n y reducci�n de la microalbuminuria y descenso de la
macroalbuminuria34, 37, 52. Estos efectos en la funci�n renal causan una
disminuci�n de un 30-40% de la proteinuria independientemente del descenso de la
PAS, la HbA1c y el peso. Por otro lado, la v�a no cl�sica del SRAA puede influir en
la protecci�n renal a trav�s de la enzima de conversi�n de la angiotensina, que
degrada la angiotensina II a angiotensina 1/7 con efectos vasodilatadores,
antiinflamatorios y antiproliferativos. El uso de iSGLT2 en pacientes con DM2
tratados con inhibidores del SRAA puede conferir beneficios en el tratamiento de la
enfermedad renal diab�tica a trav�s de la activaci�n de la v�a del SRAA no
cl�sica50.

Efectos en el perfil lip�dico

En algunos estudios se apreciaron peque�os cambios en los l�pidos. En uno de ellos,
con dapagliflozina asociada a metformina se increment� el colesterol unido a
lipoprote�nas de alta densidad (cHDL) (del 1,8 al 4,4% respecto al basal), con
reducci�n de los triglic�ridos (del 2,4 al 6,2% respecto al basal), comparado con
placebo a los 6 meses de tratamiento16. Con canagliflozina, se han comunicado
incrementos tanto del cHDL (7,6%) como del colesterol unido a lipoprote�nas de baja
densidad (cLDL) (11,7%)47.

En estudios de 2 a�os de duraci�n con dapagliflozina, empagliflozina y

canagliflozina, los aumentos del cLDL fueron de 5, 6 y 3 mg/dl y los del cHDL, de
1, 3,5 y 0,6 mg/dl respectivamente, con un descenso medio de los triglic�ridos de
9-10 mg/dl53. Un metan�lisis que incluy� los estudios cl�nicos realizados con los
distintos f�rmacos mostr� un incremento moderado pero significativo de las cifras
de cHDL sin cambios en el cLDL y los triglic�ridos54. Son necesarios m�s estudios
para evaluar la relevancia cl�nica de estos hallazgos.

Efectos en el �cido �rico

Adem�s de disminuir la glucemia, se ha comunicado una reducci�n de la concentraci�n
s�rica de �cido �rico. Un an�lisis post-hoc de los datos de distintos estudios
cl�nicos con canagliflozina mostr� un descenso del 13% (0,7 mg/dl). Por otra parte,
en la cohorte con hiperuricemia, la proporci�n de pacientes que alcanzaron
concentraciones s�ricas de �cido �rico < 6 mg/dl en la semana 26 fue del 23,5% con
canagliflozina 100 mg y del 32,4% con 300 mg en comparaci�n con el 3,1% con
placebo. En los que presentaban hiperuricemia basal hubo una incidencia similar de
crisis gotosas o litiasis renal, pero sin diferencias con respecto a placebo55.
Datos similares se han comunicado con dapagliflozina17 y empagliflozina20, 22, 23.

Esta reducci�n de los t�tulos de �cido �rico posiblemente est� relacionada con
GLUT9, un transportador que secreta urato pasivamente a la orina y los intercambia
por glucosa. Queda por demostrar si este efecto puede traducirse en resultados
beneficiosos a largo plazo, ya sea en la funci�n renal o en las complicaciones
macrovasculares.

En la figura 2 se resumen esquem�ticamente los posibles mecanismos fisiopatol�gicos

de la protecci�n cardiovascular y renal con iSGLT256.

Posibles mecanismos de la protecci�n cardiovascular y renal con los inhibidores

del cotransportador renal de sodio-glucosa tipo 2. Las l�neas continuas muestran
mecanismos demostrados por datos existentes. Las l�neas discontinuas indican otros
posibles mecanismos en estudio. Ang 1/7: angiotensina 1/7; ECA: enzima de
conversi�n de la angiotensina; HbA_1c: glucohemoglobina; PA: presi�n
arterial; SGLT2: cotransportador renal de sodio-glucosa tipo 2. Adaptada con
permiso de Rajasekeran et al<cross-ref>⁵⁶</cross-ref>..

Figura 2. Posibles mecanismos de la protecci�n cardiovascular y renal con los

inhibidores del cotransportador renal de sodio-glucosa tipo 2. Las l�neas continuas
muestran mecanismos demostrados por datos existentes. Las l�neas discontinuas
indican otros posibles mecanismos en estudio. Ang 1/7: angiotensina 1/7; ECA:
enzima de conversi�n de la angiotensina; HbA1c: glucohemoglobina; PA: presi�n
arterial; SGLT2: cotransportador renal de sodio-glucosa tipo 2. Adaptada con
permiso de Rajasekeran et al 56 ..

SEGURIDAD CL�NICA
Hipoglucemia
La hipoglucemia es un factor que limita el logro de los objetivos de control,
especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular, debido a su asociaci�n
con arritmias ventriculares, por lo que siempre debe tenerse en cuenta el t�ndem
hipoglucemia-macroangiopat�a cardiaca como factor clave en la planificaci�n de la
estrategia terap�utica.

Los iSGLT2, por su mecanismo de acci�n independiente de la insulina, producen unas

tasas de hipoglucemia muy bajas (0,9-4,3%) y de car�cter leve. El mayor incremento
se aprecia cuando se combinan con sulfonilureas o insulina, lo que hace aconsejable
reducir la dosis de ambos f�rmacos cuando se combinen con iSGLT2, con el fin de
minimizar el riesgo de hipoglucemia57.

Infecciones genitourinarias
Como inducen glucosuria, pueden facilitar la aparici�n de infecciones del tracto
genital y urinario. Una revisi�n sistem�tica de los datos de seguridad de los
pacientes tratados con dapagliflozina58 mostr� una clara asociaci�n entre el
tratamiento y las infecciones genitales mic�ticas (el 5% de los tratados frente al
0,9% del grupo placebo) que, por lo general, fueron de naturaleza leve y
respondieron a la terapia antif�ngica est�ndar. El primer episodio suele ocurrir
durante los primeros meses de tratamiento en ambos sexos, y en una minor�a pueden
ser recurrentes. Los diagn�sticos m�s frecuentes son las balanitis mic�ticas y las
vulvovaginitis, con una tasa de ocurrencia 7 veces superior en mujeres,
principalmente premenop�usicas con antecedentes de infecci�n genital y obesidad,
independientemente de la HbA1c.

Las infecciones del tracto urinario, habituales en pacientes con DM2, no aumentan
de manera significativa con el uso de los iSGLT2. Los estudios con dapagliflozina a
dosis de 10 mg/d�a muestran un m�nimo incremento con respecto a placebo (el 4,3
frente al 3,7%)59. Los s�ntomas fueron los t�picos, respondieron a los antibi�ticos
convencionales y no obligaron a suspender el tratamiento. Los principales factores
predisponentes fueron la edad > 65 a�os, el sexo femenino y el antecedente de
infecciones recurrentes. Datos similares se han comunicado con empagliflozina60 y
canagliflozina30. Con esta, la incidencia se increment� algo en pacientes ancianos
o con m�s de 12 a�os de DM2.

Cetoacidosis
El tratamiento con iSGLT2 puede aumentar el riesgo de que se produzca la
cetoacidosis denominada eugluc�mica61, la mayor�a de los casos en pacientes con
diabetes mellitus tipo 1. Se han comunicado tambi�n en algunos casos de DM2,
especialmente pacientes con escasa reserva pancre�tica por enfermedad de larga
evoluci�n, con autoinmunidad pancre�tica latente o pertenecientes a grupos �tnicos
cuya DM2 tiene r�pida tendencia a la cetosis. El dato m�s caracter�stico de este
tipo de cetoacidosis es que no se suele reconocer la descompenaci�n por presentarse
con glucemias < 250 mg/dl debido a la glucosuria y con una cetonuria no demasiado
elevada, hallazgos que no hacen sospechar que los s�ntomas sean secundarios a una
cetoacidosis, con lo que se retrasa la intervenci�n correctora. En algunos casos se
identificaron factores precipitantes, como la reducci�n o supresi�n de la insulina,
procesos intercurrentes, menor ingesta por enfermedad aguda o cirug�a y el abuso de
alcohol. �nicamente est� aprobada la indicaci�n para DM2 y no se puede utilizar en
la diabetes mellitus de tipo 1 hasta que concluyan los estudios cl�nicos en curso y
se apruebe una nueva indicaci�n. Se aconseja retirarlo transitoriamente en
prevenci�n de situaciones que puedan originar deshidrataci�n o ayuno prolongado y
en cirug�a electiva.

Seguridad cardiovascular
Aunque con los iSGLT2 se ha demostrado un efecto beneficioso en los factores de
riesgo cardiovascular cl�sicos, en cumplimiento de las normativas de las agencias
reguladoras internacionales, se han tenido que realizar estudios espec�ficos para
evaluar el efecto en el riesgo cardiovascular.

Estos estudios tienen diferencias tanto en el n�mero como en el tipo de diab�ticos

incluidos (pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o factores de riesgo
de sufrirla o una combinaci�n de ambos). Una caracter�stica com�n a 3 de ellos62,
63, 64 es el criterio de valoraci�n primario, una variable combinada de mortalidad
cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) e ictus no mortales, mientras que
los otros 2 se centran principalmente en resultados renales65, 66 (tabla 3).

Tabla 3. Diferencias de dise�o entre los estudios de seguridad cardiovascular con

inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2

EMPA-REG OUTCOME 62 DECLARE-TIMI58 63 CANVAS 64 CANVAS-R 65 CREDENCE 66

Intervenci�n Empa/placebo Dapa/placebo Cana/placebo Cana/placebo
Cana/placebo
Criterio de inclusi�n ECVe (> 18 a�os) a Alto riesgo de eventos CV (> 40
a�os) ECVe (> 30 a�os) o = 2 FRCV (> 50 a�os) ECVe o = 2 FRCV (> 30 a�os) ERC
estadio 2-3 con macroalbuminuria e IECA/ARA-II
Pacientes, n 7.034 17.150 4.339 5.700 3.627
Criterio de valoraci�n primario 3P-MACE (muerte CV, IAM no mortal, ictus no
mortal) 3P-MACE 3P-MACE Progresi�n de albuminuria Aparici�n de ERCT,
duplicaci�n de Cr, mortalidad renal/CV
Criterio de valoraci�n secundario 4P-MACE (3P-MACE + ingreso por angina
inestable), ingreso por IC, mortalidad total (CV + no CV), aparici�n de
microalbuminuria, objetivo microvascular compuesto:
� Inicio de fotocoagulaci�n retiniana
� Hemorragia v�trea
� Ceguera relacionada con la diabetes
� Aparici�n o empeoramiento de la nefropat�a (definida como nueva aparici�n de
macroalbuminuria, o duplicaci�n de la Cr s�rica acompa�ada de FG = 45 ml, o inicio
de terapia renal sustitutiva, o mortalidad debida a enfermedad renal) 4P-MACE,
ingreso por IC, revascularizaci�n, mortalidad total, progresi�n/regresi�n de
albuminuria Cambio en la insulinemia basal, progresi�n de albuminuria Regresi�n de
albuminuria, cambio en FG 4P-MACE, hospitalizaci�n por IC, mortalidad CV,
mortalidad total
Eventos, n 691 1.390 = 420 Por determinar Por determinar
Inicio Julio de 2010 Abril de 2013 Diciembre de 2009 Noviembre de 2013
Febrero de 2014
Finalizaci�n Abril 2015 b 2019 2017 2017 2019
3P-MACE: variable combinada de tres eventos adversos cardiovasculares mayores; 4P-
MACE: variable combinada de cuatro eventos adversos cardiovasculares mayores; ARA-
II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; Cana: canagliflozina; Cr:
creatinina s�rica; CV: cardiovascular; Dapa: dapagliflozina; ECVe: enfermedad
cardiovascular establecida; Empa: empagliflozina; ERC: enfermedad renal cr�nica;
ERCT: enfermedad renal cr�nica terminal; FG: filtrado glomerular; FRCV: factores de
riesgo cardiovascular; IAM: infarto agudo de miocardio; IC: insuficiencia cardiaca;
IECA: inhibidores de la enzima de conversi�n de la angiotensina; MACE: eventos
adversos cardiovasculares mayores.

a = 20 a�os en Jap�n y = 65 a�os en India.

b �ltima visita de seguimiento.

Empagliflozina
El estudio EMPA REG-OUTCOME62, dise�ado para examinar los efectos a largo plazo de
la empagliflozina a�adida al tratamiento habitual en la morbimortalidad de 7.020
pacientes con DM2 de m�s de 10 a�os de evoluci�n y enfermedad cardiovascular
establecida, ha demostrado clara y precozmente una reducci�n en la mortalidad
cardiovascular, no explicable exclusivamente por el descenso del 0,4% de la HbA1c y
5 mmHg de la PAS o la p�rdida ponderal del 3% registradas. En los estudios cl�sicos
de intervenci�n en los factores de riesgo cardiovascular, fueron necesarios muchos
a�os de seguimiento antes de que se objetivara una reducci�n de la mortalidad.

La variable primaria de valoraci�n fue un objetivo compuesto por mortalidad

cardiovascular, IAM o ictus no fatales, que se redujo significativamente en un 14%
del grupo de empagliflozina, con una disminuci�n de la mortalidad cardiovascular
del 38% y de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca del 35%, sin que se
objetivaran diferencias en las tasas de IAM e ictus no mortales.

Entre los mecanismos del beneficio cl�nico observado, el que m�s concuerda es el
efecto diur�tico. La r�pida reducci�n (2-4 meses) de los eventos cardiovasculares
en el grupo tratado con empagliflozina orienta hacia un origen hemodin�mico. El
descenso de la PAS fue altamente significativo al mes y m�ximo a los 4 meses (~5
mmHg), al igual que la reducci�n del peso. Asimismo, la disminuci�n del volumen
intravascular persisti� hasta el final del estudio, como indica el persistente
aumento del hematocrito (4,8%). Esta asociaci�n temporal podr�a explicar que en los
meses iniciales se redujeran los eventos cardiovasculares en el grupo tratado con
empagliflozina.

La reducci�n en la mortalidad fue mucho m�s pronunciada en los diab�ticos sin

insuficiencia cardiaca, por lo que se han propuesto otros mecanismos independientes
del efecto diur�tico, entre ellos la activaci�n de la v�a no cl�sica del SRAA por
la disminuci�n de la PAS y el volumen que, en pacientes tratados con inhibidores de
la enzima de conversi�n de la angiotensina o los antagonistas del receptor de la
angiotensina II (el 81%), originar�a la producci�n de angiotensina 1/7 con efectos
cardioprotectores67.

Otro factor que considerar ser�a que estos f�rmacos aumentan la concentraci�n de
glucag�n, cuyos efectos inotr�picos positivos y antiarr�tmicos podr�an explicar, en
parte, el beneficio observado en la mortalidad cardiovascular y las
hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca68.

Se ha demostrado tambi�n que la empagliflozina disminuye la rigidez arterial, la

poscarga cardiaca43, los marcadores indirectos de la adiposidad visceral48 y la
microalbuminuria34, cuyos beneficios cl�nicos no son inmediatos, por lo que no
parecen fundamentales en la reducci�n de eventos a corto plazo.

Asimismo, en el estudio EMPA REG-OUTCOME se ha demostrado un efecto favorable en

los eventos microvasculares incluidos en los criterios de valoraci�n secundarios69
(tabla 3), que se redujeron significativamente en un 38% en el grupo tratado con
empagliflozina. La magnitud de este descenso fue a expensas principalmente de la
nefropat�a, con una reducci�n del 39% de la incidencia o el empeoramiento de la
nefropat�a, del 38% de la progresi�n a macroalbuminuria, del 44% en duplicar la
creatinina s�rica con descenso del filtrado glomerular a = 45 ml/min/1,73 m2 y de
un 55% en el inicio de terapia renal sustitutiva. Al igual que en los resultados
cardiovasculares, el beneficio se objetiv� en los primeros 3 meses y se mantuvo
hasta el final del estudio. Categorizando a los pacientes en funci�n del filtrado
glomerular, el beneficio en la hospitalizaci�n por insuficiencia cardiaca concuerda
con los datos reportados previamente, con una reducci�n del 41% en aquellos con
filtrado glomerular < 60 ml/min y del 30% en aquellos con filtrado glomerular = 60
ml/min.

Estos resultados se observaron en una poblaci�n de pacientes tratados en su mayor�a

con inhibidores del SRAA, f�rmacos recomendados para la enfermedad renal diab�tica,
lo que respalda el uso potencial de empagliflozina en combinaci�n con esta clase
terap�utica para pacientes con DM2 y enfermedad renal cr�nica.

Una explicaci�n parcial de los resultados de este estudio, en el que los beneficios
cardiovasculares y renales se produjeron de manera precoz sin una reducci�n de los
eventos aterotromb�ticos tradicionales, desde un punto de vista metab�lico, podr�a
subyacer en la ligera, pero persistente, cetosis que los tratamientos con iSGLT2
originan. El betahidroxibutirato se capta en el coraz�n y se oxida en lugar de los
�cidos grasos y de la glucosa, lo cual genera una m�s eficiente fuente mioc�rdica
de energ�a. Esta selecci�n de sustrato mejorar�a la eficiencia mioc�rdica respecto
al consumo de ox�geno y puede mejorar el estado metab�lico y la funci�n de otros
�rganos, principalmente los ri�ones70.

Se trata del primer estudio que ha demostrado claramente que un HGO reduce los
eventos cardiovasculares de los pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular
establecida, al igual que los eventos renales cl�nicamente relevantes, pues muestra
una progresi�n m�s lenta de la enfermedad renal y confirma tambi�n el perfil de
seguridad de los iSGLT2. Aunque estos resultados son alentadores y tienen
implicaciones cl�nicas importantes, es necesario plantearse si estos beneficios son
aplicables a otros perfiles de pacientes con DM2 y si representan un efecto de
clase.

Dapagliflozina
En un estudio de simulaci�n a 20 a�os, la adici�n del f�rmaco a las opciones
terap�uticas disponibles result� en una reducci�n relativa de la incidencia de IAM
e ictus y la mortalidad cardiovascular del 13,8, el 9,1 y el 9,6%
respectivamente71. Los resultados de un metan�lisis de los 21 estudios de fase
II/III para caracterizar el perfil cardiovascular de dapagliflozina agrupando a los
pacientes seg�n el grado de riesgo (enfermedad cardiovascular, n�mero de factores
de riesgo y edad) no mostraron incremento de riesgo, lo que indica un posible
efecto beneficioso en todos los subgrupos de pacientes72.

Aunque parecer�a que estos hallazgos descartan que el tratamiento con

dapagliflozina se acompa�e de un aumento del riesgo cardiovascular, habr� que
esperar a 2019, cuando finalice el estudio DECLARE-TIMI5863.

Canagliflozina
En el estudio CANVAS64, cuyos resultados intermedios se emplearon para su
aprobaci�n, no se apreci� da�o cardiovascular en los primeros 18 meses de
tratamiento, �nicamente un indicador de ictus fatal y no fatal no significativo73.
El estudio iniciado en 2009 contin�a hasta la aparici�n de un m�nimo de 420 eventos
de la variable primaria, lo que puede limitar su potencia para evaluar los
beneficios cardiovasculares.

CONCLUSIONES
Los nuevos f�rmacos iSGLT2 se han mostrado efectivos a corto y medio plazo para el
manejo de la hiperglucemia en la DM2, tanto en monoterapia como en terapia
combinada con cualquiera de los HGO existentes e insulina. Adem�s se han objetivado
beneficios m�s all� del control gluc�mico, como reducci�n de peso y PAS. Poseen un
buen perfil de seguridad e incluso uno de ellos, la empagliflozina, ha conseguido
una reducci�n de la mortalidad cardiovascular de los pacientes diab�ticos con
enfermedad cardiovascular establecida. Los resultados de los estudios en curso
ser�n cruciales para corroborar si son extensibles a todo el grupo terap�utico. Por
el momento, los datos disponibles proporcionan una base s�lida para el uso de
empagliflozina en los pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida.

En un plazo relativamente corto, es de esperar que los iSGLT2 se sit�en en una

posici�n destacada en los algoritmos terap�uticos de la DM2.

CONFLICTO DE INTERESES
Los autores han participado como investigadores en el estudio EMPA-REG OUTCOME.

Autor para correspondencia: Servicio de Endocrinolog�a y Nutrici�n, Hospital

Universitario Vall d�Hebron, Pg. Vall d�Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Espa�a.
bdalama@vhebron.net

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