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Temas

Temas25-26.-
25-26.- 1.
1. Objetivo
Objetivo Estudios
Estudios de
de BD
BD -- BE
BE
METODOLOGÍA
METODOLOGÍA DE
DE LOS
LOS ESTUDIOS
ESTUDIOS
BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

Objetivos
Objetivos de
de los
los estudios
estudios de
de Biodisponibilidad
Biodisponibilidad *Determinar
*Determinarla
laBiodisponibilidad
Biodisponibilidadde
deun
undeterminado
determinadofármaco
fármaco
Concepto *Determinar
*Determinarla
laBiodisponibilidad
Biodisponibilidaden
enuna
unaforma
formade
dedosificación
Concepto de
de Bioequivalencia
Bioequivalencia dosificación
*Para
*Paraestablecer
establecerespecificaciones
especificacionesde
delos
losensayos
ensayosde
dedisolución
disolución
Requerimientos
Requerimientos oficiales
oficiales estudios
estudios de
de BD
BD yy BE
BE
*Para
*Paraestimar
estimarla
lalinealidad
linealidadfarmacocinética
farmacocinética
Protocolo
Protocolo de
de los
los ensayos
ensayos de
de BD
BD yy BE
BE *Verificar
*Verificarla
laBioequivalencia
Bioequivalenciaentre
entredos
dosformulaciones
formulaciones

2.
2. Bioequivalencia
Bioequivalencia Bioequivalencia
Dos
Dosformulaciones
formulacionesse
seconsideran
consideranBioequivalentes
Bioequivalentescuando:
cuando: Las diferencias de biodisponibilidad pueden tener importantes repercusiones clínicas

No
No se
se presentan
presentan diferencias
diferencias significativas
significativas en
en la
la velocidad
velocidad yy A

Concentración
magnitud
magnitud a la que el principio activo, contenido en
a la que el principio activo, contenido en
Equivalentes
Equivalentes oo Alternativas
Alternativas Farmacéuticas,
Farmacéuticas, accede
accede alal lugar
lugar de
de
acción cuando se administran a la misma dosis molar
acción cuando se administran a la misma dosis molar bajo bajo Tiempo

condiciones
condicionessimilares
similaresaplicando
aplicandounundiseño
diseñodedeestudio
estudioadecuado.
adecuado.
A-B

Concentración

Efecto

Efecto
Tiempo Biodisponibilidad Biodisponibilidad

B
Concentración

Tiempo
LEY 29/2006, de garantías y uso racional de los
medicamentos
medicamentos yy productos
productos sanitarios.
sanitarios. Art.8
Art.8
todo
todo medicamento
medicamento queque tenga
tenga la
la misma
misma composición
composición cualitativa
cualitativa yy
Equivalentes
EquivalentesFarmacéuticos
Farmacéuticos cuantitativa
cuantitativa en
en principios
principios activos
activos yy la
la misma
misma forma
forma farmacéutica,
farmacéutica,
Contienen
Contienen la misma Dosis y Forma de
la misma Dosis y Forma de Dosificación
Dosificación pero
pero NO
NO
cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya
yy cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya
necesariamente
necesariamentelos
losmismos
mismosexcipientes.
excipientes. sido
sidodemostrada
demostradaporporestudios
estudiosadecuados
adecuadosde debiodisponibilidad.
biodisponibilidad.
Las
Lasdiferentes
diferentessales,
sales,ésteres,
ésteres,éteres,
éteres,isómeros,
isómeros,mezclas
mezclasde
deisómeros,
isómeros,
Alternativas
AlternativasFarmacéuticas
Farmacéuticas complejos o derivados de un principio activo
complejos o derivados de un principio activo se considerarán un
se considerarán un
Contienen
Contienenla lamisma
mismaCantidad
Cantidadde
deprincipio
principioactivo
activodel
delfármaco
fármacopero
pero mismo principio activo, a menos que tengan
mismo principio activo, a menos que tengan propiedades propiedades
NO necesariamente la misma Forma Farmacéutica o
NO necesariamente la misma Forma Farmacéutica o la mismala misma considerablemente
considerablemente diferentes
diferentes en
en cuanto
cuanto aa seguridad
seguridad y/o
y/o eficacia.
eficacia.
Sal
SalooEster.
Ester. Las
Las diferentes
diferentes formas
formas farmacéuticas
farmacéuticas orales
orales dede liberación
liberación
inmediata
inmediataseseconsiderarán
consideraránunaunamisma
mismaforma
formafarmacéutica.
farmacéutica.
El
El solicitante
solicitante podrá
podrá estar
estar exento
exento de
de presentar
presentar los
los estudios
estudios de
de
Productos
Productos Esencialmente
EsencialmenteSimilares
Similares(GENÉRICOS)
(GENÉRICOS) biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento
biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genéricogenérico
Contienen
Contienen la misma Dosis, Formade
la misma Dosis, Forma deDosificación
Dosificaciónyyexcipientes.
excipientes. satisface
satisfacelos
loscriterios
criteriospertinentes
pertinentesdefinidos
definidosenenlas
lascorrespondientes
correspondientes
directrices detalladas.
directrices detalladas.

Medicamentos sin estudios de Bioequivalencia


.. Objetivo
Objetivo Estudios
Estudios de
de BE
BE
1. Medicamentos que no requieren demostrar bioequivalencia
 Medicamentos administrados por vía parenteral disolución
*Verificar
*Verificarla
laBioequivalencia
Bioequivalencia  Productos óticos u oftálmicos en disolución
*Modificación
*Modificaciónde
dela
laformulación
formulaciónoriginal
original(SUPAC)
(SUPAC)  Gases para inhalación
 Disoluciones para uso oral
*Con
*Conrespecto
respectoaala
laformulación
formulaciónde
delos
losEnsayos
EnsayosClínicos
Clínicos  Productos tópicos en disolución oral

*De
*Delos
losEquivalentes
EquivalentesooAlternativas
AlternativasFarmacéuticas
Farmacéuticas 2. Copias:  Registros al amparo de la patente de procedimiento
 Diclofenaco Lepori, Diclofenaco Aldo Unión, Diclofenaco Ratiopharm,
*Estudiar
*Estudiarla
lainteracción
interacciónentre
entrealimentos
alimentosyymedicamentos
medicamentos Tamoxifeno Funk, Paracetamol Winthrop, Budesonida Aldo Unión
3. Bioexención:
 Excipientes sin efecto sobre la velocidad o extensión de la absorción
 Fármacos con amplio margen terapéutico
 Fármacos estables en el tracto gastrointestinal
 Fármacos que no se absorben en la cavidad oral
 Clase I del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Ej.: amitriptilina, enalaprilo, metoprolol, ranitidina, paracetamol, prednisolona,
captoprilo, etc. Prof. Dominguez Gil Univ. Salamanca
Bioequivalencia
Administración de medicamentos.
Solubilidad y Permeabilidad
EL
EL SISTEMA
SISTEMA DE
DE CLASIFICACIÓN
CLASIFICACIÓN BIOFARMACEÚTICA
BIOFARMACEÚTICA
(BCS)
(BCS)
Clase
Clase1:
1:Alta
Altasolubilidad
solubilidad--Alta
Altapermeabilidad
permeabilidad
100

Concentración sérica
75

% disuelto
Clase
Clase2:
2:Baja
Bajasolubilidad
solubilidad--Alta
Altapermeabilidad
permeabilidad 50

Clase
Clase3:
3:Alta
Altasolubilidad
solubilidad--Baja
Bajapermeabilidad
permeabilidad 25

0
Clase
Clase4:
4:Baja
Bajasolubilidad
solubilidad--Baja
Bajapermeabilidad
permeabilidad 0 10 20
Minutos
30 40 Tiempo

Forma
Forma dede Disgregación
Disgregación Disolución
Disolución Absorción
Absorción Biodisponibilidad
Biodisponibilidad
dosificación
dosificación

La disolución es necesaria para la


absorción de los principios activos

A.
A.Solubilidad:
Solubilidad: Altamente
Altamentesoluble
soluble
Primer principio de Bioequivalencia
Medicamentos orales activos sistemáticamente Dosis
Dosisposológica
posológicamás
másalta
altaes
essoluble
soluble≤≤250
250ml
ml(pH
(pH1-7,5)
1-7,5)
Protocolos
Protocolosde
deestudios
estudiosde
deBE
BEtípicos ayunas
típicos ayunascon
conun
unvaso
vasoagua
agua

Concentraciones plasmáticas similares  Similar Farmacodinamia B.


B.Permeabilidad:
Permeabilidad: Altamente
Altamentepermeable
permeable
No
Noevidencia
evidenciaque
quesugiera
sugierainestabilidad
inestabilidaden
enGIT
GIT
Similar Disolución in vivo  Concentraciones plasmáticas similares
Absorción
Absorciónen
enelelhombre
hombre≥≥ 90%
90%(balance
(balancede
demasa
masaoodosis
dosisIV)
IV)

Disolución in Vitro Disolución in vivo C.


C.Disolución:
Disolución: Rápida
Rápida
Cuando
Cuando≥≥85%
85%de
dela
lacantidad
cantidadp.a.
p.a.se
sedisuelve
disuelvedentro
dentrode
de30
30min.
min.
Apto
Aptodisolución
disoluciónIIaa100
100rpm
rpmooAparato
AparatoII
IIaa50
50rpm
rpm(USP)
(USP)900
900ml
ml
(1)
(1)0,1
0,1NNde
deHCl
HClooFluido
FluidoGástrico
GástricoSimulado
SimuladoUSP
USPsin
sinenzimas;
enzimas;
(2) tampón de pH 4,5;
(2) tampón de pH 4,5; yy
(3)
(3)tampón
tampónpHpH6,8
6,8ooFluido
FluidoIntestinal
IntestinalSimulado
SimuladoUSP
USPsin
sinenzimas
enzimas
3.
3. Requerimientos
Requerimientos oficiales
oficiales en
en la
la realización
realización de
de
ENSAYOS
ENSAYOS DE DE BIODISPONIBILIDAD
BIODISPONIBILIDAD YY
BIOEQUIVALENCIA
BIOEQUIVALENCIA
II.
II. Formas
Formas de
de dosificación
dosificación Fármacos
Fármacos Conocidos
Conocidos
I. 1.-
1.- Formas
Formas orales
orales de
de liberación
liberación inmediata
inmediata sistémicas
I. Nuevo
Nuevo Principio
Principio activo
activo sistémicas
2.-
2.- Medicamentos
Medicamentos nono orales
orales de
de cesión
cesión inmediata
inmediata
**Biodisponibilidad
Biodisponibilidadabsoluta
absoluta 3.-
3.- Medicamentos
Medicamentos de
de Cesión
Cesión Controlada
Controlada
Si
Sino
noes
esposible
posibleadministración
administraciónIV Biodisponibilidad
IV Biodisponibilidadrelativa
relativa

**Verificar
VerificarBioequivalencia
Bioequivalenciade delalaFa.
Fa.Dosificación
Dosificacióndefinitiva
definitiva
((con respecto a la formulación de los Ensayos Clínicos)
con respecto a la formulación de los Ensayos Clínicos)

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
1.-
1.- Formas
Formas orales
orales de
de liberación
liberación inmediata
inmediata sistémicas
sistémicas
*Principio
*Principioactivo
activoindicado
indicadoen
enenfermedades
enfermedadesgraves
graves MEDICAMENTO
MEDICAMENTO GENERICO
GENERICO
Administración
Administración 11 dosis
dosis
*Estrecho
*Estrechomargen
margenterapéutico
terapéutico
*Farmacocinética
*Farmacocinéticacompleja:
compleja: Toma
Toma de
de muestras
muestras de
de
sangre
sangre venosa
venosa
••Absorción
Absorción<<70%
70%
••Ventana
VentanadedeAbsorción
Absorción Construcción
Construcción curva
curva Periodo
Periodo de
de lavado
lavado
••Comportamiento
Comportamientofarmacocinético
farmacocinéticono
nolineal
lineal T-C
T-C plasmática
plasmática 77 vidas
vidas medias
medias
••Eliminación
Eliminaciónpresistémica
presistémica>>70%
70%
MEDICAMENTO
MEDICAMENTO ORIGINAL
ORIGINAL
*Propiedades
*Propiedadesfisicoquímicas
fisicoquímicasdesfavorables:
desfavorables: Administración
Administración 11 dosis
dosis
••Baja Comparación entre
Bajasolubilidad
solubilidad
ambas curvas Toma
Toma de
de muestras
muestras de
de
••Polimorfismo,
Polimorfismo,modificaciones
modificacionesmetaestables
metaestables sangre
sangre venosa
venosa
plásmaticas
••Inestabilidad
Inestabilidad
Construcción
Construcción curva
curva
*Evidencia
*Evidenciadocumentada
documentadade
deproblemas
problemasde
debiodisponibilidad
biodisponibilidad T-C
T-C plasmática
plasmática
Antonio J. García Ruiz . Unidad de FarmacoEconomía e IRS Departamento Farmacología y Terapéutica Clínica. Univ. Málaga.
http://www.farma.uma.es/que%20son%20las%20EFGs-01_archivos/frame.htm
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK. e-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/4032606en.pdf
Nueva dirección en 05-2007 http://www.emea.europa.eu/htms/human/humanguidelines/efficacy.htm

4.
4. PROTOCOLO
PROTOCOLO ENSAYOS
ENSAYOS BD
BD -- BE
BE 4.
4. PROTOCOLO
PROTOCOLO ENSAYOS
ENSAYOS BD
BD -- BE
BE
Objetivos
Objetivos
 Objetivos
 Objetivos Antecedentes
Antecedentes
 Antecedentes
 Antecedentes Diseño
Diseño del
del estudio
estudio
 Diseño
 Diseño del
del estudio
estudio --Los
Losestudios
estudiosen
enseres
seresvivos gran
vivos granvariabilidad.
variabilidad.
 Aspectos
 Aspectos éticos
éticos --Aislar
Aislarorígenes
orígenesde
devariabilidad
variabilidadajenos
ajenosal
alque
quese
sepretende
pretendeevaluar.
evaluar.
 Administración
 Administración de
de los
los Tratamientos
Tratamientos --La
Laconstrucción
construcciónde
dediseños
diseñosexperimentales:
experimentales:
 Obtención
 Obtención yy Manipulación
Manipulación muestras
muestras Formar
FormarBLOQUES
BLOQUEScon
conlo
loque
quese
sepueda
puedayy
biológicas
biológicas tratar
tratarALEATORIAMENTE
ALEATORIAMENTElo
loque
queno
nose
sepueda
pueda
 Metódica
 Metódica analítica
analítica *Efecto
*EfectoFormulación
Formulaciónque
quese
sedistinga
distingadel
delefecto
efectoOtros
Otrosfactores
factores
 Cálculos
 Cálculos Farmacocinéticos
Farmacocinéticos yy parámetros
parámetros
 Evaluación
 Evaluación estadística
estadística yy Ensayos
Ensayos toma
toma de
de
decisión
decisión
CAUSAS
CAUSASDE
DEVARIABILIDAD
VARIABILIDADCONTROLABLES
CONTROLABLES((BD
BD –– BE)
BE)
CAUSAS
CAUSASDE
DEVARIABILIDAD
VARIABILIDADINELUDIBLES
INELUDIBLES
Ingestión
Ingestión de
de alimentos
alimentos ((BD
BD –– BE)
BE)
--Variables Administración
Administración de de otros
otros medicamentos
Variablesfisiológicas
fisiológicas medicamentos
Funciones
Funciones renal
renal yy hepática
hepática
--Diferencias
Diferenciasinter
intereeintraindividuales
intraindividuales
Características antropométricas
Características antropométricas
--Diferencias
Diferenciasentre
entreunidades
unidadesde
deuna
unamisma
mismaformulación
formulación
Tiempos
Tiempos de
de muestreo
--Obtención
Obtenciónyyanálisis
análisis muestreo --Interacciones
Interaccionesindividuo-formulación
individuo-formulación
Almacenamiento
Almacenamiento de
de las
las muestras
muestras
--Error
Erroraleatorio
aleatorio

Restos
Restos (medicamentos/metabolitos)
(medicamentos/metabolitos)
Inducción
Inducción
--Efectos
Efectosresiduales
residuales Inhibición
Inhibición
Irritación
Irritación

4.
4. PROTOCOLO
PROTOCOLO ENSAYOS
ENSAYOS BD
BD -- BE
BE  Tipos
 Tipos de
de Diseños
Diseños
Diseño
 Diseño del
del estudio
estudio DISEÑ
DISEÑO PARALELO: cada individuo recibe solo una formulación
*Efecto
*EfectoFormulación
Formulaciónque quese
sedistinga
distingadel
delefecto
efectoOtros
Otrosfactores
factores E
V
Tratamiento A
*Nº
*Nºindividuos:
individuos:≥≥12
12(dif.
(dif.mínima,
mínima,significancia,
significancia,potencia,
potencia,variabilidad)
variabilidad)
Periodo Basal A
L
U
A
Tratamiento B C
I
Ó
N
Evaluación

DISEÑ
DISEÑO CRUZADO: todos reciben TODAS las Formulaciones
Tratamiento A Tratamiento A

Periodo Basal

Tratamiento B Tratamiento B

Periodo de lavado
Evaluación
http://www.touchbriefings.com/pdf/15/pg031_p_ducharme.pdf Business Briefing : Pharmagenerics 2003
Understanding Bioequivalence – The Experience of a Global Contract Research Organisation. Dr Murray P Ducharme and Diane Potvin
4.
4. PROTOCOLO
PROTOCOLO ENSAYOS
ENSAYOS BD
BD -- BE
BE 4.
4. PROTOCOLO
PROTOCOLO ENSAYOS
ENSAYOS BD
BD -- BE
BE

Aspectos
Aspectos éticos
éticos Obtención
Obtención yy Manipulación
Manipulación muestras
muestras biológicas
biológicas
*Formulario
*Formulariode
deinformación
informaciónyyconsentimiento
consentimiento *Tiempos
*Tiemposde
demuestreo
muestreo
*Plan
*Plande
deactuación
actuaciónen
encaso
casode
deemergencia
emergencia *Manipulación
*Manipulaciónde
delas
lasmuestras
muestras
*18
*18––55
55años
añosaano
noser
serque
queproblema
problematoxicológico
toxicológico
Metódica
Metódica analítica
analítica
Administración *Validado
*Validado(Precisión,
(Precisión,Especificidad,
Especificidad,Sensibilidad,
Sensibilidad,Linealidad,
Linealidad,Recuperación)
Administración de
de los
los Tratamientos
Tratamientos Recuperación)

*Normalizar *Preparación
*Preparacióncurva
curvaestándar
estándar
*Normalizaryyuniformar
uniformarla
laingesta
ingestade
dealimentos
alimentos
*Controles,
*Controles,concentraciones,
concentraciones,frecuencia
frecuenciade
deuso
uso

4. Evaluación
Evaluación estadística
estadística
4. PROTOCOLO
PROTOCOLO ENSAYOS
ENSAYOS BD
BD -- BE
BE
Se
Secalculan:
calculan: ◊◊AUC
AUCTRATAMIENTO y AUC REFERENCIA
TRATAMIENTO y AUCREFERENCIA
Cálculos
Cálculos Farmacocinéticos
Farmacocinéticos yy parámetros
parámetros
◊◊CCmax y T maxTratamiento
max y Tmax TratamientoyyReferencia
Referencia
Dosis
DosisUnica:
Unica: AUC
AUCoo∞,,CCmax
∞ , t max,,QQerer,,velocidad
max, tmax velocidaddQ
dQerer,/dt,
,/dt,MRT,
MRT,tt1/2
1/2
Se
Serealiza
realizaun
unANOVA
ANOVApara
paraexcluir
excluirlos
losefectos
efectosde:
de:
Dosis
DosisMultiple:
Multiple: AUC
AUCeeee,,CCeeee,C
,Cmaxee , Q ee,,tt1/2
maxee , Qereree Periodo,
1/2 Periodo,Secuencia,
Secuencia,Formulación,
Formulación,Arrastre
Arrastre

Evaluación Modelo de Diseño Cruzado: Yijk = µ + Sik + πj + τjk + ρj-1,k + εijk


Evaluación estadística
estadística yy Ensayos
Ensayos toma
toma de
de decisión
decisión
*Resumen
*Resumende
delos
losresultados
resultadosen
encada
cadavoluntario
voluntario i (individuo) = 1…nk j (periodo) = 1..2 k (secuencia) = 1..2

*Análisis Sik = efecto del individuo i en la secuencia k


*Análisisestadístico
estadístico
Para πj = efecto del periodo
Paracada
cadatiempo
tiempodedemuestreo
muestreo
farmacocinéticos
Parámetros farmacocinéticos
Parámetros Promedio
PromedioyyVariabilidad
Variabilidad τjk = efecto del medicamento
Diferencias
Diferencias detectables para α =0.05yypotencia
detectables para α =0.05 potencia0.80
0.80 ρj-1,k = efecto de arrastre (carry-over)
Intervalo
Intervalode
deconfianza
confianzasimétrico
simétrico
Resultados
Resultadosde depruebas
pruebasnonoparamétricas
paramétricas eijk = residual
Criterio
Criterio de
de Bioequivalencia
Bioequivalencia Criterio
Criterio de
de Bioequivalencia
Bioequivalencia

Si
Sino
nose
sehan
hanobservado
observadodiferencias
diferenciascon
conelelANOVA
ANOVAporporefecto
efectodel
del Se
Secalcula
calculaelelIntervalo
Intervalode
deconfianza
confianza90%
90%de
decada
cadaparámetro
parámetro(θ
θθ))

Periodo, Secuencia, Formulación, Arrastre  Diferencias azar
Periodo, Secuencia, Formulación, Arrastre  Diferencias azar (α
α
(α= 0,05 y potencia 80%)
α = 0,05 y potencia 80%)
Intervalo Confianza datos SIN Transformar
2·VRESIDUAL
AUC PROBL ± t ( α ,υ ) ·
n
Se
Secalcula
calculala
larazón
razónde
delas
lasmedias (µRR/µ
medias(µ /µTT=)
=)θθde
delos
losparámetros
parámetros
AUC REF
◊◊AUC y AUC REFERENCIA
TRATAMIENTO y AUCREFERENCIA
AUCTRATAMIENTO
Intervalo Confianza datos Logotransformados
◊◊Cmax
CmaxyyTmax
TmaxTratamiento
TratamientoyyReferencia
Referencia
2 ·V RESIDUAL
( ± t ( α ,υ ) · )
Se
Seutilizan
utilizanlos
losParámetros Directamente(no
Parámetros ••Directamente (noTransformados)
Transformados) (ln AUC PRBL − ln AUC REF )
••Logaritmo (Logo-Transformados)
Logaritmo (Logo-Transformados)
e ·e n

Criterio
Criterio de
de Bioequivalencia
Bioequivalencia Tratamiento
Tratamiento de
de Resultados
Resultados
Dentro
Dentrode delos
losmárgenes
márgenessiguientes
siguientesdebe
debeencontrarse
encontrarse Análisis Estadístico: transformación logarítmica de datos
la media del parámetro farmacocinético
la media del parámetro farmacocinético(θ θθ))

±± su
suintervalo
intervalode
deconfianza
confianza Análisis de la varianza (ANOVA) Intervalo Confianza del 90%
Parámetro No Transformado
Parámetro No Transformado (θ θ))

θ  0,80
0,80<<(θ
θθ))<<1,20
(θ 1,20 Individuos
Para la razón de las medias
Periodos
µT/ µR de los parámetros
Parámetro
ParámetroLogo-Transformado (lnθθ))
Logo-Transformado (ln  0,80
0,80<<(ln
(lnθθ))<<1,25
1,25 Secuencias
Tratamientos farmacocinéticos

El
Elvalor
valorde
delos
loslímites
límitesse
seacepta
aceptapor
porconsenso
consensocomo
comolalamáxima
máxima
diferencia
Límites de aceptación (límites clínicamente determinados)
diferenciaaceptable
aceptablecarente
carentede
derelevancia
relevanciaclínica.
clínica.
AUC y Cmax 0,80 < µT/ µR < 1,25 • Límites de aceptación amplios o
estrechos según las consideraciones
IC 90% clínicas y/o su eficacia y seguridad
• Deben definirse inicialmente en el
IC 90% - 20%
IC del 90% de
+ 25%
la formulación protocolo del estudio
Problema
Referencia
+25%

Concentración plasmática
Referencia

Conc. plasmática
Formulación 1 Cmax

-20% Referencia

Formulación 2 Tmax
AUCo∞
Tiempo
Tiempo

FORMULACIÓN
FORMULACIÓN11 FORMULACIÓN
FORMULACIÓN22

Conc. plasmática
Formulación 1

Conc. plasmática
Cmax
CmaxFormulacion ≈ Cmax Referencia
Formulacion11 ≈ CmaxReferencia
Cmax
CmaxFormulacion < Cmax
Formulacion22 < CmaxReferencia
Referencia Formulación 2

AUC
AUCFormulacion = AUC AUC < AUC
Formulacion11 = AUCReferencia
Referencia AUCFormulacion
Formulacion22 < AUCReferencia
Referencia

Tmax > Tmax Tmax = Tmax Tiempo Tiempo


TmaxFormulacion
Formulacion11 > TmaxReferencia
Referencia TmaxFormulacion
Formulacion22 = TmaxReferencia
Referencia

Formulación 1
+25% Biodisponibilidad
Biodisponibilidad en
en Magnitud:
Magnitud:

Concentración plasmática
Referencia
Conc. plasmática

Formulación
Formulación11==Referencia
90%

Formulación 1
Referencia
IC

Cmax

-20%
Referencia
90
IC

Formulación 2
Formulación 2
Tmax
AUCo∞ Tiempo

Tiempo
Biodisponibilidad
Biodisponibilidad en
en Velocidad:
Velocidad:
Tmax:
Tmax: Formulación11>>Referencia
Formulación Referencia
Cmax: Formulación 1 ≈ Referencia
Cmax: Formulación 1 ≈ Referencia
Intervalo
Intervalo Cmax:
Cmax: Formulación
Formulación11≠≠Referencia
Conc. plasmática

Formulación 1 Referencia
90%
IC

Conc. plasmática

Formulación 2 NO
NO BIOEQUIVALENCIA
BIOEQUIVALENCIA
90
IC

entre
entre
Referencia
Referencia yy Formulación
Formulación 11
Tiempo
Tiempo
Referencia
Referencia yy Formulación
Formulación 22
Fármacos que requieren un estudio de bioequivalencia exhaustivo:

Anticoagulantes AnticonvuIsivantes Broncodilatadores Diuréticos


orales Carbamacepina Aminofilína Clortalidona
Warfarina Fenitoina Teofilina Furosemida
Primidona

Fármacos Inmunosupresores Minidosis de Psicofármacos


cardiovasculares Ciclosporina contraceptivos Amitriptilina
Di-y mononitrato Etinilestradiol (35 µg)/ Clomipramina
de isosorbida etinodiol (1 mg) Clorpromazina
Digoxina Etinilestradiol (35 µg)/ Litio
Dlltiazem noretisterona (1 mg) Nortriptilina
Nifedipino Etinilestradiol (30 µg) / Tioridazina
Propranolol noretisterona (1,5 mg)
Verapamilo

http://www.touchbriefings.com/pdf/15/pg031_p_ducharme.pdf Understanding Bioequivalence – The Experience of a Global Contract Research Organisation. Dr Murray P Ducharme and Diane Potvin