ANSIOLÍTICOS

Cuando se toma por un fármaco de esta categoría durante varias semanas, hay
poca tolerancia y no causa problemas la interrupción del medicamento, cuando
el trastorno ya no justifica su administración. Las benzodiacepinas se encuentran
entre los fármacos prescritos con mayor frecuencia en todo el mundo; se usan
sobre todo para tratar trastornos de ansiedad. La mayoría de las
benzodiazepinas ejercen un efecto dual dependiendo de la dosis administrada:
en dosis bajas o moderadas reducen el nivel de ansiedad sin originar un grado
de sedación relevante en tanto que en dosis elevadas facilitan el sueño. Ello
depende tanto de factores farmacocinéticos, como son la velocidad de absorción
del fármaco y su penetración en el SNC, como de factores farmacodinámicos,
es decir de la afinidad y actividad intrínseca del medicamento sobre sus
receptores específicos.

Algunas benzodiazepinas tienden con mayor falicidad a originar sedación

marcada y a inducir el sueño, siendo difícil de obtener con ellas un efecto
ansiolítico selectivo; este subgrupo lo constituyen las denominadas
"benzodiazepinas hipnóticas" utilizadas preferentemente en el tratamiento del
insomnio.
Acción miorrelajante: todas las benzodiazepinas, en mayor o menor grado,
relajan el músculo esquelético actuando a nivel central tanto supraespinal como
espinal. Aunque este efecto es ampliamente utilizado en el tratamiento de
diversas patologías, presenta el inconveniente de que requiere 29 43 Fármacos
ansiolíticos e hipnóticos administración de dosis suficientemente elevadas para
originar sedación; en el ser humano, únicamente el clonazepam llega a originar
relajación muscular administrado en dosis no sedantes.
Acción anticonvulsivante: las benzodiazepinas se comportan como
antiepilépticos muy efectivos tanto a nivel experimental como clínico, pudiendo
utilizarse en el tratamiento agudo de los estados de mal y en el tratamiento
profiláctico de las epilepsias; en este último contexto, sin embargo, presentan la
desventaja de originar su tolerancia con elevada frecuencia, lo que limita
sustancialmente su efectividad terapéutica. Se admite que todos los efectos
farmacológicos de las benzodiazepinas se originan a través de su unión con
receptores específicos denominados receptores benzodiazepínicos;
recientemente, al haber sido sintetizadas diversas sustancias de estructura no
benzodiazepínica que también se fijan a dichos receptores, se ha propuesto
cambiar su denominación por la de receptores "omega".
Existen tres tipos fundamentales conocidos de receptores para las
benzodiazepinas:
a) Receptores ligados al complejo macromolecular GABAA: fueron los primeros
en ser descubiertos e, inicialmente, se clasificaron como un grupo homogéneo.
El receptor GABA-A medía la mayor parte de los efectos inhibidores de este
neurotransmisor en el SNC; su activación facilita la entrada de CI en el interior
de las neuronas y, en consecuencia, origina un estado de hiperpolarización que
aumenta la refractariedad de estas células ante otros estímulos. Hoy se sabe
que existen múltiples formas de receptores gabérgicos A, ya que éstos están
constituidos por cinco subunidades una de las cuales, a su vez, puede mostrar
más de una variante isomorfa, lo que confiere una extraordinaria plasticidad a
esta clase de receptores y explica las diferencias observadas en la acción de
diversos fármacos que actúan a este nivel. Basándose en la afinidad de distintos
fármacos sobre los receptores de las benzodiacepinas, se han clasificado éstos
en dos subtipos, etiquetados como omega y omega2; los primeros medían la
actividad ansialítica e hipnótica, en tanto que los segundos parecen estar
específicamente relacionados con el efecto.
b) Receptores mitocondriales: inicialmente se etiquetaron como receptores
"periféricos" de las benzodiazepinas, ya que se detectaron diversos tejidos
periféricos; posteriormente pudo comprobarse que también se encuentran en el
SNC por lo que se han clasificado como receptores omega3. Estos receptores
se encuentran en la membrana externa de las mitocondrias y parecen hallarse
implicados en la síntesis de esteroides por estas últimas. Se desconoce su
posible significado psicopatológico y si las benzodiazepinas medían algún tipo
de efecto relevante a este nivel; recientemente, no obstante, se ha apreciado
una disminución de este tipo de receptores en sujetos con ansiedad crónica
generalizada y en sujetos con trastorno obsesivo-compulsivo.
c) Receptores micromolares: se encuentran también en el SNC y las
benzodiazepinas únicamente se unena ellos cuando se encuentran en
concentraciones muy elevadas, está relacionada con la inhibición de la entrada
de Ca + + en la neurona.
Se ha postulado que la acción antiepiléptica de las benzodiazepinas en los
estados de mal podría estar mediada a nivel de estos receptore. Otros fármacos
-Barbitúricos: se comportan también como agonistas de los receptores GABA-A,
si bien su lugar de fijación no es el mismo que el de las benzodiazepinas. El
hecho de que el efecto de los barbitúricos sea más intenso y menos selectivo
que el de las benzodiazepinas no se debe únicamente a sus diferencias de
acción a nivel gabérgico sino a que los primeros actúan también a otros niveles,
como es antagonizando el efecto excitador del ácido glutámico y, en
concentraciones más elevadas, interfiriendo el transporte de los iones (Ca + +,
Na + y K+) a través de la membrana neuronal.
Importancia biomédica
Existe una clara tendencia a considerar
el efecto ansiolítico de los fármacos
como el primer paso de una línea
continua de efectos progresivos, el de
los ansiolíticos-sedantes-hipnóticos.
Según ello, la utilización de dosis
crecientes de cualquiera de los
componentes farmacológicos, puede
originar sedación importante, sueño,
anestesia, coma y muerte. Este
concepto se fundamenta en la realidad
impuesta por el desarrollo histórico de
los fármacos principales como
los barbitúricos, el meprobamato y
las benzodiacepinas (BZD).
Los barbitúricos fueron considerados hasta hace unos años como los agentes
ansiolíticos por excelencia. Se asocian con la aparición de una mayor incidencia
de efectos secundarios, ya que producen una depresión más intensa y
generalizada del sistema nervioso. Los barbitúricos tienen un margen de
seguridad muy estrecho; por ello, se registraron en la literatura especializada
numerosos casos de sobredosis accidentales. La intoxicación aguda por ingesta
de barbitúricos se ha relacionado históricamente con una tasa de mortalidad
inaceptable para los parámetros de la medicina actual. La evaluación riesgo-
beneficio motivó su abandono definitivo como agentes ansiolíticos. Sin embargo,
este balance resulta aún favorable en lo que respecta a su potencial terapéutico
como anticonvulsivante para casos específicos, que no responden a la
terapéutica convencional.
Con los barbitúricos era difícil diferenciar en la práctica la acción ansiolítica de la
sedante e hipnótica. El meprobamato significó un avance en la diferenciación
entre ansiolisis y sedación. Las BZD se acercaron al ansiolítico ideal porque,
aunque a dosis elevadas producen sedación y sueño, es posible manejarlas con
mayor eficacia y menor riesgo.
Recientemente, la introducción de ansiolíticos no benzodiacepínicos, como
la buspirona, cuyo mecanismo de acción no está relacionado con la
transmisión GABA y que carecen de acciones sedante, anticonvulsionante y
relajante muscular, ha supuesto un nuevo paso hacia delante en la definición de
la acción ansiolítica. Además, el análisis de la acción molecular de los fármacos
ansiolíticos, está contribuyendo a revelar las anomalías neuroquímicas que
acompañan los diversos cuadros de ansiedad y a conseguir su normalización o
ajuste, mediante moléculas farmacológicas.
El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas
Es el conjunto de síntomas que aparecen cuando una persona que
tomó benzodiazepinas por un periodo prolongado y desarrolló una dependencia
suspende su consumo o durante una reducción de la dosis. El síndrome de
abstinencia de las benzodiazepinas es similar a los síndromes producidos por la
abstinencia de consumo de alcohol o la abstinencia de consumo
de barbitúricos1 y puede provocar síntomas graves que ponen en peligro la vida
tales como convulsiones.
Estos síntomas graves, tanto como los potencialmente letales, están en su
mayoría limitados a la reducción abrupta o apresurada de dosis elevadas. Se
puede desarrollar un síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas
prolongado en una proporción de individuos con síntomas tales como: ansiedad,
irritabilidad, insomnio y alteraciones sensoriales. En un número reducido de
personas puede ser grave y semejar serios casos psiquiátricos o médicos por
ejemplo: esquizofrenia y convulsiones.
Un grave efecto secundario de la abstinencia de benzodiazepinas es el
suicidio. El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas puede ser
minimizado en intensidad y gravedad mediante una reducción gradual de la
dosis. La suspensión de benzodiazepinas es usualmente benéfica debido a los
efectos adversos asociados al uso prolongado de benzodiazepinas. Sin
embargo, es recomendable que los consumidores de uso prolongado no sean
forzados a suspender su uso de manera violenta o abrupta.

La exposición crónica a las benzodiazepinas causa adaptaciones físicas en el

cerebro que contrarrestan los efectos de la droga. Esto es conocido como
tolerancia y dependencia física. Cuando son suspendidas las benzodiazepinas
o se reduce su dosis, en un individuo físicamente dependiente, numerosos
síntomas tanto físicos como psicológicos pueden aparecer y permanecer
presentes hasta que el cuerpo contrarreste la dependencia física con la
adaptación a la falta de la droga y retorne de esta manera el cerebro a su
funcionamiento normal. Generalmente, cuanto más alta la dosis de la
benzodiazepina, más largo el uso y más rápido es descontinuado su consumo,
es más posible la aparición de síntomas graves. Sin embargo, síntomas graves
pueden aparecer incluso durante la reducción gradual de la dosis o desde dosis
relativamente bajas.
En cierto grupos de pacientes seleccionados la presencia de síntomas por la
abstinencia alcanza el 100%, mientras que en grupos de pacientes no
seleccionados más del 50% de los sujetos son capaces de discontinuar las
benzodiazepinas con síntomas suaves o incluso ningún síntoma.
Los síntomas pueden persistir por semanas o meses luego de la suspensión. En
un subgrupo de pacientes más pequeño los síntomas por abstinencia pueden
continuar a un nivel menos agudo por meses, incluso un año o más. El uso
prolongado de benzodiazepinas puede llevar a síntomas similares a los de la
abstinencia pese a mantener una dosis terapéutica constante.
Atribuir correctamente síntomas como ansiedad, anteriormente mal
diagnosticados, a los efectos de la abstinencia de benzodiazepinas junto con
estrategias personalizadas de reducción de acuerdo con la gravedad de los
síntomas, más la inclusión de estrategias alternativas como consuelo y remisión
a grupos de soporte aumentan el índice de éxito en la suspensión.
Los síntomas por abstinencia pueden aparentar síntomas psiquiátricos que los
doctores con frecuencia interpretan como evidencia de la necesidad de las
benzodiazepinas, lo cual conduce al fracaso y restablecimiento de las
benzodiazepinas, en muchos casos a dosis más altas.
 Bibliografía

Goodman 12° edición

Katsung 12° edición