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FACULTAD DE

MEDICINA HUMANA

ASIGNATURA DE

FARMACOLOGÍA

SEMINARIO 1:
INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS

TERCER AÑO ACADEMICO

Alumnos:

 Cervera Varías Cristhian


 Panta Quezada
 Velásquez Montenegro Ángela
 Vallejos Gómez Zetti
 Rojas Perales Claudia

Docente:

Juan Luis Mondragón Villalobos

2016-II
El sistema nervioso autónomo o neurovegetativo se divide en tres sistemas segregados
espacialmente: el sistema simpático, el sistema parasimpático y el sistema nervioso
entérico. El sistema simpático participa en la respuesta del organismo al estrés, mientras
que el sistema parasimpático actúa para preservar los recursos del organismo y recuperar
el equilibrio propio del estado de reposo. El sistema nervioso entérico controla la función
del músculo liso del tubo digestivo

Sistema nervioso parasimpático

Las fibras nerviosas parasimpáticas tienen origen en el tronco encefálico, en los núcleos de
los pares craneales III (oculomotor), VII (facial), IX (glosofaríngeo) y X (vago) y en la médula
sacra: segundo y tercero nervios sacros, y a veces también del primero y cuarto. El nervio
vago tiene la distribución más amplia de todo el SNP, siendo responsable de más del 75%
de la actividad parasimpática; inerva al corazón, pulmones, esófago, estómago, intestino
delgado, mitad proximal del colon, hígado, vesícula biliar, páncreas y parte alta de los
uréteres. En la pared de estos órganos se localiza la neurona postganglionar.

Las fibras del III par craneal van a los esfínteres pupilares y músculos ciliares del ojo. Las
del VII par inervan a las glándulas lacrimales, sub-maxilares y de la mucosa nasal y las del
IX par van hasta la parótida. En estos casos, la neurona postganglionar se localiza en los
ganglios de los pares craneales. Las fibras sacras, procedentes sobre todo del segundo y
tercer nervio sacro y a veces también del primero y cuarto, se reúnen para formar los nervios
pélvicos que se distribuyen por el colon descendente, recto, vejiga, porción baja de los
uréteres y genitales externos. La relación de fibras pre y postganglionares es de 1:1 o 1:3,
de tal forma que una neurona preganglionar forma sinapsis con muy pocas neuronas
postganglionares, lo que asociado a la proximidad de la sinapsis al órgano inervado, lleva
a que la estimulación parasimpático sea más localizada, al contrario de lo que sucede en el
SNS.

Igual que en la división simpática, todas las neuronas preganglionares son colinergicas
y liberan ACh, que interacciona con los receptores nicotínicos en los cuerpos celulares de
las neuronas posganglionares. La mayoría de las neuronas posganglionares de la
división parasimpática también son colinergicas. Los receptores de ACh en los órganos
efectores son predominantemente receptores muscarínicos, más que nicotínicos. Por tanto,
la ACh liberada de las neuronas preganglionares de la división parasimpática activa los
receptores nicotínicos, mientras que la Ach liberada de las neuronas posganglionares de la
división parasimpática activa los receptores muscarínicos. Estos receptores y sus funciones
se distinguen por los fármacos que los activan o inhiben.

Receptores colinérgicos
Hay dos tipos de receptores colinérgicos: nicotínicos y muscarínicos. Los primeros se
encuentran en la placa motora terminal, en todos los ganglios autónomos y en las células
cromafines de la médula suprarrenal. Los segundos están en todos los órganos efectores
de la división parasimpática y en algunos de la división
simpática.

Receptores nicotínicos
Los receptores nicotínicos se encuentran en varios lugares importantes: en la placa motora
terminal del músculo esquelético, en todas las neuronas posganglionares del sistema
nervioso simpático y parasimpático y en las células cromafines de la médula suprarrenal.
La ACh es el agonista natural, que se libera en las motoneuronas y en todas las neuronas
preganglionares. La cuestión es si el receptor nicotínico en la placa motora terminal es
idéntico al receptor nicotínico en el ganglio autónomo. Esto puede responderse examinando
las acciones de fármacos que actúan como agonistas o antagonistas del receptor nicotínico.
Los receptores
nicotínicos en los dos lugares son realmente similares: ambos son activados por los
agonistas de la ACh (nicotina y carbacol) y son antagonizados por el curare, un fármaco.
Sin embargo, el hexametonio, otro antagonista del receptor nicotínico, bloquea el receptor
nicotínico en el ganglio, pero no en la placa motora terminal. Por tanto, puede concluirse
que los receptores de los dos lugares son similares, pero no idénticos, ya que el receptor
nicotínico en la placa terminal del músculo esquelético se designa como N1 y el de los
ganglios autónomos se denomina N2.
Esta distinción farmacológica predice que fármacos como el hexametonio actúen como
bloqueantes ganglionares, pero no como bloqueantes neuromusculares. Puede extraerse
una segunda conclusión sobre los bloqueantes ganglionares como el hexametonio. Estos
fármacos deberían inhibir los receptores nicotínicos en los ganglios simpático y
parasimpático y, por tanto, deberían tener amplios efectos en la función autónoma. Sin
embargo, para predecir las acciones de los bloqueantes ganglionares en un sistema
orgánico concreto, es necesario saber si en ese órgano predomina el control simpático o el
parasimpático. Por ejemplo, el musculo liso vascular solo tiene inervación simpática, que
produce vasoconstricción; por tanto, los bloqueantes ganglionares producen una relajación
del músculo liso vascular y vasodilatación (es por esta propiedad que los bloqueantes
ganglionares pueden usarse para tratar la hipertensión.) Por otro lado, los bloqueantes
ganglionares alteran drásticamente la función sexual masculina porque esta tiene un
componente simpático (eyaculación) y parasimpático (erección).

El mecanismo de acción de los receptores nicotínicos, ya sea en la placa motora terminal


o en los ganglios, se basa en el hecho de que este receptor de ACh también es un canal
iónico de Na+ y K+. Cuando la ACh activa el receptor nicotínico, el canal se abre y a través
de él pasan Na+ y K+, a favor de sus gradientes electroquímicos respectivos.

El receptor/canal nicotínico en dos estados: abierto y cerrado. El receptor nicotínico es una


proteína integral de membrana celular que consta de cinco subunidades: dos alfa (a), una
beta (b), una delta (d) y una gamma (g). Las cinco subunidades forman un embudo
alrededor de la boca de un núcleo central. Cuando no hay ACh unida, la boca del canal está
cerrada. Cuando se une ACh a cada una de las dos subunidades a, se produce un cambio
conformacional en todas las subunidades, abriendo el núcleo central del canal. Entonces,
el Na+ y el K+ fluyen a favor de sus gradientes electroquímicos respectivos (el Na+ hacia
el interior y el K+ hacia el exterior de la célula), y cada ion intenta dirigir el potencial de
membrana hasta su potencial de equilibrio. El potencial de membrana resultante está a
medio camino entre los potenciales de equilibrio de Na+ y K+ (aproximadamente 0
milivoltios), que es un estado despolarizado.

Receptores muscarínicos
Los receptores muscarínicos se encuentran en todos los órganos efectores del sistema
nervioso parasimpático: en el corazón, en el tracto gastrointestinal, en los bronquiolos, en
la vejiga y en los órganos sexuales masculinos. Estos receptores también se encuentran
en algunos órganos efectores del sistema nervioso simpático, en concreto, en las glándulas
sudoríparas.

Algunos receptores muscarínicos (p. ej., M1, M3 y M5) tienen el mismo mecanismo de
acción que los receptores a1-adrenérgicos. En estos casos, la unión del agonista (ACh) al
receptor muscarínico produce la disociación de la subunidad a de la proteína G, la
activación de la fosfolipasa C y la formación de IP3 y diacilglicerol. El IP3 libera el Ca2+
almacenado y el aumento del Ca2+, junto con el diacilglicerol, produce las acciones
fisiológicas específicas del tejido. Otros receptores muscarínicos (p. ej., M4) actúan por
inhibición de la adenilil ciclasa y disminución de las concentraciones del AMPc intracelular.

Y otros (p. ej., M2) alteran los procesos fisiológicos por acción directa de la proteina G.
En estos casos, no participa ningún otro segundo mensajero. Por ejemplo, cuando los
receptores muscarínicos en el nodulo SA cardíaco son activados por la ACh, activan una
proteína Gi y liberan la subunidad ai, que se une directamente a los canales de K+ del
nódulo SA. Cuando las subunidades ai se unen a los canales de K+, los canales se abren,
reduciendo la frecuencia de despolarización del nódulo SA y la frecuencia cardíaca. En este
mecanismo no se produce estimulación ni inhibición de la adenilil ciclasa o de la fosfolipasa
C y no interviene ningún segundo mensajero; en cambio, la proteína Gi actúa directamente
sobre el canal iónico.
INSECTICIDAS

Son sustancias ampliamente utilizadas en el medio agrícola para controlar y erradicar


vectores de enfermedad que permiten mejorar la producción agrícola y proteger los
productos almacenados.

Grupo de los Organoclorados

Este grupo se caracteriza por presentar en su molécula átomos de carbono, hidrógeno,


cloro y ocasionalmente oxígeno, así mismo contienen anillos cíclicos y heterocíclicos de
carbono, son substancias apolares y lipofílicos que conllevan poca reactividad química

Los compuestos organoclorados son altamente estables, característica que los hace valioso
por su acción residual contra insectos y a la vez peligrosos debido a su prolongado
almacenamiento en la grasa de mamíferos. Dentro de este grupo de insecticidas se
encuentran compuestos tan importantes como el DDT, BHC, clordano y dieldrín.

Estos compuestos provocaron una revolución en el combate de los insectos, por su amplio
intervalo o espectro de acción y su bajo costo; se han manejado de manera intensiva para
controlar plagas agrícolas y de importancia médica. Poseen baja toxicidad para mamíferos
y otras especies de sangre caliente, sin embargo, sus residuos son de gran persistencia en
el ambiente; además debido a su alto grado de lipofilicidad, se acumulan en los tejidos
grasos de muchos organismos a través del proceso de biomagnificación en la cadena
trófica.

Los organoclorados se dividen en tres grupos desde el punto de vista de mecanismos de


resistencia:

 DDT y sus derivados


 Grupo del benceno
 Grupo de ciclodienos

Grupo de los Organofosforados

La mayoría de los organofosforados actúan como insecticidas de contacto, fumigantes y de


acción estomacal, pero también se encuentran materiales sistémicos, que cuando se
aplican al suelo y a las plantas son absorbidos por hojas, tallos, corteza y raíces, circulan
en la savia haciéndola tóxica para los insectos que se alimentan la succionarla. Los
organofosforados y carbamatos presentan su acción toxica bloqueando importantes
enzimas del sistema nervioso llamadas colinesterasas. Durante la sinapsis el impulso es
transmitido por la acetilcolina, la cual es destruida por la colinesterasa, de esta manera la
sinapsis puede ser anulada para otra transmisión.
En insectos el efecto de los organofosforados y carbamatos es principalmente afectar el
sistema nervioso central, desde la unión neuromuscular no colinergica como en mamíferos.
La única sinapsis colinergica conocida en insectos es en el sistema nervioso central. La
unión neuromuscular química transmitida en insectos es ácido glutámico.

 De amplio espectro de actividad: paratión metílico, fentión, diazinón.


 Sistémicos para vegetales: demetón, disulfotón, dimetoato.
 Sistémico para animales: triclorfón, crufomato, famfur, coumafos.
 De corta vida residual: mevinfós, TEPP, naled.
 De acción residual: azinfós metílico.
 Contra larvas acuáticas: temefós.
 De uso doméstico: malatión, diazinón.
 En granos almacenados: malatión, diazinón, clorpirifós.
 De uso en el suelo: difonato, forato, diazinón.
 Fumigantes: TEPP, diclorvós.
 Salud pública: malatión, fentión.
 Nematicidas: tionacín, fenamifós.
 Para fines médicos: paraoxón, DFP, armine.

La toxicidad de los organofosforados en insectos y mamíferos, está asociada con la


inhibición de la enzima acetilcolinesterasa (ACE). Esta esterasa cataliza la hidrólisis de la
acetilcolina (AC, transmisor químico sináptico) a colina y ácido ácetico, a gran velocidad.

Grupo de los Carbamatos

Uno de los carbamatos más utilizado, es el carbaril, que se utiliza para el control de larvas
y otros insectos que se alimentan en el follaje. El hecho de que estos derivados se hayan
desarrollado más recientemente que los organofosforados, hace que su comportamiento
general (acción, selectividad, metabolismo, etc.) no haya alcanzado el desarrollo que se ha
realizado con los insecticidas OF. Los carbamatos actúan, al igual que los OF inhibiendo a
la ACE en las sinapsis nerviosas.

El supuesto de que las propiedades fisiológicas de dicho alcaloide se deberían a la parte


fenil-metilcarbamato de la estructura, condujo el descubrimiento de un buen número de
drogas como la neostigmina y prostigmina.

Los carbamatos son inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (ACE), se comportan de


manera semejante a los insecticidas OF cuando actúan en sistemas biológicos.

Si se toma en cuenta la toxicidad aguda de los carbamatos, por lo general resultan ser más
tóxicos que los OF. Sin embargo, los OF son más peligrosos porque la duración de la
inhibición de la enzima es más larga. En cambio, cuando la ACE es inhibida por el
carbamato se recobra espontáneamente, debido a que existe una correlación positiva entre
la toxicidad de los carbamatos y la semejanza que presentan con la acetilcolina. Es decir,
que entre más parecido exista entre el carbamato y la acetilcolina, se espera mayor
toxicidad; pero en los carbamatos el proceso es aparentemente reversible.

El mecanismo de inhibición de la ACE por un carbamato, se presenta enseguida:

1. Atracción inicial del sitio catiónico del carbamato por el sitio aniónico de la enzima, a
través de una interacción hidrofobica.

2. Formación de un complejo por atracción nucleofílica.

3. Enzima carbamilada con liberación de un grupo.

4. Rearreglo de la enzima carbamilada.

5. Hidrólisis de la ACE carbamilada.

6. La enzima queda lista para actuar nuevamente.

Grupo de los Piretroides

A partir de los años 80, el grupo de los piretroides ha recibido mucha atención debido a su
baja toxicidad para mamíferos, casi nula acumulación en el medio ambiente y gran utilidad
como alternativa en el combate de plagas agrícolas. Desafortunadamente, a pesar de sólo
se ha autorizado un número reducido de piretroides, ya se han registrado casos de
resistencia en campo y laboratorio. Este grupo de compuestos se ha sintetizado al usar
como base la estructura química de las piretrinas naturales, con las que comparten algunas
características toxicológicas.

Las piretrinas y piretroides aumentan su actividad insecticida a bajas temperaturas, esto


significa que presentan un coeficiente negativo de temperatura, junto al DDT. Estos afectan
tanto el sistema nervioso central como el periférico de los insectos. Los piretroides estimulan
inicialmente las células nerviosas produciendo repetidas descargas y eventuales casos de
parálisis. Estos efectos son causados por acción en los canales de sodio, a través de los
poros por donde se permite la entrada a los axones para causar la excitación. Estos efectos
son producidos en el cordón nervioso de los insectos, los cuales presentan ganglios y
sinapsis. El efecto de los piretroides es más pronunciado que el del DDT. El sitio exacto de
acción de los piretroides en la sinapsis no es conocido, pero es probable que la acción
toxica de los piretroides es bloquear el axon nervioso. En esencia, los piretroides son
moduladores en los canales de sodio. Esto es el veneno interfiere en los canales de sodio
del sistema nervioso central y periférico, provocando repetitivas descargas nerviosas,
provocando parálisis y la muerte.

Para ilustrar los lugares de ataque metabólicos que puedan disminuir la toxicidad de la
molécula de piretrinas, se toma como ejemplo la molécula de la piretrina I, por considerarse
como uno de los componentes más tóxicos. La piretrina I es la más activa de las piretrinas
naturales. Los componentes ácidos son capaces de existir como isómeros geométricos cis
o trans, debido a la presencia de una doble ligadura olefínica y cada uno de estos isómeros
pueden existir, además como isómeros ópticos dextrogiros (+) o levógiros (-). Forma similar,
los alcoholes pueden hallarse en cuatro formas estereoisoméricas.

Por otra parte, estudios metabólicos realizados en insectos y mamíferos, indican que las
piretrinas naturales son poco sensibles al ataque de las esterasas, por que provienen de
alcoholes secundarios. Por otro lado, la fenotrina y la permetrina tienen su origen en
alcoholes primarios, lo cual hace que la estructura del éster sea susceptible de ser
hidrolizada con relativa facilidad por las esterasas. Para evitar la hidrólisis, se agregó un
grupo ciano (CN) al carbón de dichos alcoholes, lo que los transformo en alcoholes
secundarios, que hacen al éster menos susceptible de ser atacado por esterasas.

Se ha demostrado que pequeñas alteraciones en la estructura y configuración de los


piretroides, pueden influir considerablemente en su potencia como insecticida. Por otra
parte, se ha encontrado que los piretroides estimulan las descargas de impulsos nerviosos,
con la consecuente paralización del cuerpo. Además se ha observado que las piretrinas no
afectan a la colinesterasa. Los piretroides producen al derribo instantáneo en los insectos
voladores, mientras que en los mamíferos muestran una toxicidad general baja. Su acción
primaria es sobre el sistema nervioso. La capacidad para recuperase de los efectos de dosis
subletales de piretroides en los insectos, se debe a la rápida desintoxicación enzimatica in
vivo, probablemente por medio de oxidasas microsomales.

La acción bloqueadora de los piretroides en la transmisión nerviosa muestra, sin embargo,


un coeficiente de temperatura negativo, debido probablemente a un aumento de la
desintoxicación a mayores temperaturas.
MECANISMOS DE ACCIÓN
Cinética de insecticidas organofosforados

Los organofosforados ingresan al organismo por las vías cutánea, respiratoria y digestiva.

Las dos primeras constituyen las rutas más comunes de penetración en intoxicaciones
laborales y la última es más frecuente en intoxicaciones de otro origen.

Las propiedades liposolubles de estas sustancias y del tipo de disolvente o excipiente que
se emplea para soportar el ingrediente activo (parte biológicamente activa del plaguicida),
unidos a las frecuentes lesiones cutáneas que suele presentar el individuo que las
manipula, facilitan su penetración por esa vía.

Por inhalación se absorben cuando se trabaja durante su formulación, mezcla, aplicación o


almacenamiento, o cuando se producen incendios o derrames.

El ingreso por vía oral ocurre mediante ingestión voluntaria o accidental, o por alimentos
que hayan sido excesivamente expuestos a estos plaguicidas.

La vida media de los compuestos organofosforados y de sus productos de


biotransformación, es decir, de conversión metabólica, es relativamente corta. Dicho
proceso de transformación se lleva a cabo mediante la presencia de enzimas oxidasas,
hidrolasas y glutation-S-transferasas, principalmente hepáticas y puede dar como resultado
metabolitos más tóxicos.
La eliminación de los organofosforados es rápida y tiene lugar por la orina y, en menor
cantidad, por heces y aire expirado. Su máxima excreción se alcanza a los dos días; luego
disminuye rápidamente.

Los carbamatos, del mismo modo que los organofosforados, ingresan al organismo por las
vías cutánea, respiratoria y digestiva. No se acumulan en el organismo. Su
biotransformación se realiza a través de tres mecanismos básicos: hidrólisis, oxidación y
conjugación. La eliminación se hace principalmente por vía urinaria.

Factores de riesgo

 Pacientes con exposición laboral crónica pueden desarrollar más toxicidad aguda
tras exposiciones pequeñas a estos pesticidas

 Cantidades elevadas

 Intoxicaciones laborales

 Intoxicaciones accidentales

Fármacos correspondientes al caso clínico

Parasimpaticomiméticos

Los fármacos parasimpaticomiméticos hacen referencia a aquellos que son capaces de


estimular el sistema colinérgico. Los parasimpaticomiméticos no son tan específicos como
los simpaticomiméticos, puesto que los receptores nicotínicos se hallan muy distibuidos
en el organismo (ganglios vegetativos simpáticos y parasimpáticos, médula suprarrenal y
la placa neuromuscular). Se pueden distinguir dos tipos principales de estos fármacos:
 De acción directa: fármacos agonistas de los receptores colinérgicos. Entre estos
están:
o Preferentemente M: con mayor afinidad por los receptores muscarínicos,
como la pilocarpina o el betanecol. El betanecol es un éster de colina que atraviesa con
dificultad las barreras biológicas.
o Prefetrentemente N: tienen más afinidad por las receptores nicotínicos,
como son la lobelina y la nicotina.
o Inespecíficos M/N: está el carbacol, otro éster de colina, con la misma
dificultad.
 De acción indirecta: fármacos que incrementan la disponibilidad sináptica de la
acetilcolina inhibiendo la colinesterasa. A su vez, estos pueden ser:
o Reversibles: se desprenden en poco tiempo de la colinesterasa para que
vuelva a actuar. Son la eserina (o fisostigmina), la prostigmina (o neostigmina), la
piridostigmina (duración mayor que el resto) y el edofronio (se une de debilmente, sin
establecer enlaces covalentes, por lo que dura muy poco).
o Irreversibles: compuestos organofosforados (tiofosfatos que se trnasforman
en fosfatos en el organismo y se unen covalentemente a la enzima con este grupo) que
tardan mucho tiempo en separarse de la enzima, por lo que no permite su acción de
nuevo (la enzima debe volver a sintetizarse). Pueden tener uso médico, como la
tetrahidroaminoacridina (o tacrina). Pueden tener usos no médicos como insecticidas (se
usan el malatión, el paratión y el paraoxán, compuestos muy liposolubles, por lo que es
fácil la intoxicación) o con uso bélico (el sarín, el somán y el tabún se usan como gases de
guerra).
Dada la loacilización de los receptores colinérgicos, las acciones farmacológicas de los
fármacos que los activen van a ser:
 Estimulantes nicotínicos: producen una contracción muscular de las fibras
musculares esqueléticas, una liberación de adrenalina por parte de las gládulas
suprarrenales y la activación de las vías nerviosas de los ganglios vegetativos, donde
pueden suceder dos cosas:
o Acción sobre órganos de predomino catecolaminérgico: sucede a nivel
cardiovascular, en el que la estimulación de los ganglios vegetativos produce la activación
de sus receptores, que son predominantemente a o bcatecolaminérgicos.
o Acción sobre órganos de predomino colinérgico: tiene lugar por la
acitvación de los ganglios vegetativos que actúan sobre el aparato digestivo, el
respiratorio y el urinario. Los receptores predominantes en estas localizaciones son los
receptores M.
 Estimulantes muscarínicos: los receptores muscarínicos si son exclusivos del
sistema parasimpático. Las acciones dependerán de los subtipos de receptores que se
estimulen:
o M1: la estimulación de estos receptores participa en los procesos de
memoria y en el sistema extrapiramidal en el sistema nervioso central y modula la
transmisión nerviosa.
o M2: en el corazón, su activación disminuye las propiedad propias cardíacas
(sobre todo el ritmo cardíaco), mientras que en el cerebelo intervienen en el control del
movimiento.
o M3: inducen a la secreción de las glándulas exocrinas (como las salivares,
el páncreas, la secrción gástrica, la secreción bronquial, la secreción intestinal y la
secreción sudorípara; la última de las cuales tambié era estimulada por las
catecolaminas). En el estómago, la secreción que se estimula es tanto el HCl como el
mucus protector.
o M3/M4: la estimulación conjunta de estos receptores actúa sobre las fibras
musculares lisas, provocando contracción en las fibras de los bronquios, el tracto
gastrointestinal, el útero, el esfínter del iris y el tracto urinario (salvo del trígono vesical),
mientras que provocan relajación del trígono vesical y de los esfínteres digestivos. No hay
fármacos específicos que estimulen los M4.
Sin embargo, la estimulación de cualquier receptor colinérgico en el vaso
sanguíneo provoca vasodilatación mediante la producción de NO. Los estimulantes
muscarínicos se vana usar para tratar a nivel digestivo, el ileo paralítico funcional (por el
aumento de la motilidad gastrointestinal; se suele usar el betanecol), pero pueden teenr
como reacciones adeversas diarrea y problemas extrapiramidales que conllevan
broncoespasmos (en broncópatas, que generan disnea), bloqueos aurículo-ventriculares y
alteraciones de la acomodación visual (por miosis mantenida). También se pueden usar
los estimulantes M en los casos de las atonías vesicales funcionales al aumentar la
motilidad urinaria, pero presenta las mismas reacciones adeversas citadas para el íleo
paralítico funcional (también se suele usar el betanecol). Sobre el corazón, los
estimulantes M provocan una bajada de la frecuencia, y con ello de la tensión arterial, lo
que está indicado para los casos de taquicardia paroxística auricular Las reacciones
adeversas son las mismas). Otros efectos indeseables de los estimulantes M son la
hipersalivación, nauseas, vómitos, meteorismos, y cólicos abdominales.

Un caso especial es el uso de pilocarpina para provcar la miosis en el pupila, lo que está
indicado en los glaucomas de ángulo cerrado. El esfínter del iris se contrea y adelgaza, lo
que abre el ángulo iridocroneal. La pilocarpina se utiliza como coadyuvante, no como
tratamiento.

La labelina y la nicotina se emplean en la deshabituación tabáquica.

Respecto a los fármacos parasimpaticomiméticos de acción indirecta, son los efectos


sobre las acciones nicotínicas los que destacan más. Se emplean para tratar
enfermedades como la miastenia gravis y el íleo paralítico funcional o la atonía vesical
funcional (neostigmina es el más usado) cuando los estimulantes muscarínicos no sean
suficientemente potentes. También se pueden usar para tratar intoxicaciones por
antimuscarínicos y curares (fisiostigmina es el principalmente usado).

Para las intoxicaciones por compuestos organofosforados, se utilizan las oximas


(pralidoxima, obidoxima y diacetil-monoxima), que son fármacos con un hidroxilo unido a
un nitrógeno, grupo con mayor apetncia por el fóforo que la colinesterasa, que recupera
su función.

La tetrahidroaminoacridina se puede emplear en la enfermedad de Alzheimer como


tratamiento sintomático.
Parasimpaticolíticos

Los fármacos parasimpaticolíticos son aquellos que inhiben el sistema colinérgico (son
agonistas competitivos), aunque su acción es más inespecífica que la de los fármacos
parasimpaticomiméticos. Según el punto en el que inhiban este sistema, pueden ser:
 De acción directa: inhiben los receptores colinérgicos postsinápticos, impidiendo
su unión con la acetilcolina. Dentro de los fármacos parasimpaticolíticos se encuentran:
o Anticolinérgicos inespecíficos: bloquean por igual ambos receptores.
o Antimucarínicos: pueden ser de uso mixto (central y periférico), que
presentan acciones generales, y entre ellos destacan la atropina y la escopolamina.
También están los preferentemente centrales, que son muy liposolubles para que actúan
mayormente a nivel del sistema nervioso central (pero no son específicos), entre ellos
destacan el biperideno, el trihexifenidilo y la prociclidina. Por otro lado están los
antimuscarínicos preferentemenete periféricos, menos liposolubles, con lo que actúan
mayormente a nivel de los nervios periféricos, entre estos encontramos al buscapina (N-
butilbromuro de hioscina), el flavoxato, la oxibutinina, la dicicloverina, la pitofenona, el
pinaverio (efecto leve anticomuscarínico, también bloquea canales de calcio), el bromuro
de otilonio, el metilbromuro de octatropina, el bromuro de emetropio y la pirezepina (que
es esecífico M1). Todos estos fármacos se usan de forma sistémica, pero hay otros que
se emplean de forma tópica. A nivel ocular, se emplean la homatropina, la tropicamida y el
ciclopentolato, mientras que a nivel bronquial se emplea el bromuro de ipratropio
(inhalado).
o Antinicotínicos. Entre ellos se distinguen a su vez, los gangliopléjicos
(actúan sobre los receptores de los ganglios vegetativos), entre los que están el
hexametonio y el trimetafán; y los curares (actúan a nivel de la placa motora), que se usan
en anestesia.
 De acción indirecta: actúan a cualquier otro nivel del ciclo del neurotransmisor,
pero en este caso, ningún fármaco de este grupo tiene aplicación médica. Se usan en
veterinaria.
Los atimucarínicos incrementan las propiedades propias cardíacas, relajan el útero y la
vejiga, provocan broncodilatación, reducen la motilidad gastrointestinal y midriasis
mantenida (dura 24-48h). También reducen las secreciones exocrinas (sudorípara, salival
gástrica ácida, gástrica mucosa, bronquial, etc.). Tiene acción anticinetósica en el sistema
nervioso central.

La atropina se emplea mucho en los procesos anestésicos (reduce las secreciones


bronquiales e inhibe los reflejos vagales). La atropina y la escopolamina se pueden
empear para tratar intoxicacione por parasimpaticomiméticos. La escopolamina se emplea
en la cinetosis del viaje (menos efectivo que los antihistamínicos). Los antimuscarínicos
preferentemente centrales se usan como antiparkinsonianos. La buscapina se utiliza para
tratar el dolor de tipo cólico, como en la tenesmo vescial, cólicos biliares, colon irritable o
cólicos renales, dado que se inhiben las contracciones espasmódicas. La pirenzepina
se usa para tratar úlceras gastroduodenales, pero este resulta menos efectivo que otros
fármacos. Los antimuscarínicos de uso tópico se emplean para hacer exploraciones
oftalmológicas, y el dibromuro de ipratropio se emplea en las brocopatías crónicas (como
coadyuvante de salbutamol o como tratamiento único si los b-bloqueantes están
contraindicados). Los gangliopléjicos presentan numerosas reacciones adeversas,
pero se pueden usar como coadyuvantes en el tratamiento de los feocromcitomas no
controlados, los curares, por contra, se emplean como anestésicos generales para que se
pueda manejar al paciente sin riesgo (evita las contraciones musculares).

Las reacciones adversas de los parasimpaticolíticos tienen una elevada incidencia. Los
antimuscarínicos pueden generar situaciones de taquicardia, liberación de grandes
cantidades de histamina (provoca eritema), esteñimiento (efecto indeseable más
frecuente), ciclopejia acompañada de fotofobia y retención urinaria. En personas
predispuestas, pueden desencadenar crisis de glaucoma. Suelen ocasionar algún grado
de sequedad bucal, dérmica o conjuntival. En las intoxicaciones agudas se dan delirios,
convulsiones, alucinaciones y desorientación.
CUESTIONARIO

1. ¿Cuáles son las vías de absorción de los insecticidas órgano-fosforados?,


¿cómo es la eliminación?

En el ámbito laboral, la exposición puede tener lugar por las tres vías clásicas: digestiva,
inhalatoria y dérmica. La vía digestiva directa se suele considerar como accidental
(ingestión de una solución por error o con fines suicidas, o de alimentos directa o
indirectamente contaminados). Deberá, por tanto, evitarse en todo momento el contacto de
alimentos (y su almacenamiento) con tales productos, así como comer, beber o fumar
durante su manipulación o sin lavarse previamente las manos y la cara.

Desde hace muchos años, es bien conocido que las vías inhalatoria y la dérmica están muy
estrechamente relacionadas con la exposición en las distintas operaciones en que se
pueden manipular este tipo de productos por parte de operarios con distintas actividades o
de personas que accidentalmente pueden entrar en contacto con ellos sin manipularlos, tal
como ya se ha señalado. En la tabla 1 se presentan los resultados de las exposiciones
dérmica y respiratoria en distintas situaciones y para distintos organofosforados. La vía
digestiva debe considerarse como una vía “atípica” de entrada en el organismo, pero que
puede implicar un riesgo importante cuando se utilizan frascos no adecuadamente
etiquetados para contener los formulados o sus diluciones, o se consume tabaco, alimentos
o bebidas en el puesto de trabajo, contaminados, durante la manipulación o aplicación del
producto o con posterioridad a la misma, sin proceder a una higiene personal adecuada.

La penetración de los plaguicidas a través de los trajes de protección (alcanzando la piel)


es función del tipo de prenda utilizado, tiempo de contacto, ingrediente activo (y tipo de
formulado), tipo de fibra y tratamiento repelente que se le ha aplicado. Los valores
experimentales que van del 0.01 al 21.8 % para un mismo tipo de prenda nueva, o del 0.05
al 31 % en una nueva y otra lavada de un mismo tipo desechable (lo que implica que se
debe evitar la reutilización de las prendas de un solo uso). El tiempo de contacto es decisivo:
en aplicaciones agrícolas, mientras los porcentajes respectivos de penetración, en dos
modelos distintos, a los 5 minutos son inapreciables, a los 15 minutos pueden ser del 0.6 y
2.0 % y a los 30 minutos son de 1.6 y 5.1 %, debido al contacto continuado de la prenda
con las hojas húmedas tratadas. Los porcentajes medios de penetración, a través de una
prenda desechable, fueron del 2.75 y el 35.38 %, para el clorpirifos y el etazol,
respectivamente, y del 18.64 y 38.33 % para estos mismos productos, a través de una
prenda reutilizable con un tratamiento repelente del agua. En general, las prendas de
algodón, mezcladas con otras fibras, ofrecen una mejor protección.

La absorción de la contaminación no eliminada de la piel (que implica un contacto


prolongado y por tanto una mayor facilidad del proceso), especialmente cuando el
ingrediente activo está diez, cien o mil veces más concentrado que en la dilución final
empleada en la aplicación (como en los procesos de formulación, o manipulación del
formulado concentrado), puede ser cuantitativamente muy elevada, frecuentemente
conducente a intoxicaciones agudas. Una higiene personal escrupulosa es un elemento
preventivo imprescindible, adicional a las medidas de higiene y seguridad a seguir en el
desarrollo de la propia actividad.

Las medidas terapéuticas encaminadas a la eliminación del tóxico del organismo son muy
importantes. Si el paciente ingirió el IOF debe practicarse lavado gástrico con carbón
activado, y posteriormente administrarse catárticos de forma enérgica (sulfato de magnesio,
manitol). En las intoxicaciones por vía cutánea, el paciente debe ser lavado con abundante
agua y jabón alcalino.

Todo el personal involucrado en el tratamiento del paciente debe guardar precauciones para
evitar contaminarse por el contacto con la piel o las ropas del intoxicado

2. ¿Cuál es el mecanismo de acción de los insecticidas Órgano-fosforados?

Los compuestos organofosforados (COF) pueden producir cuatro tipos de efectos tóxicos:

1) Inhibición de la enzima colinesterasa (CE), produciendo una sobreestimulación


colinérgica, que será la que dominará el cuadro.

2) Acción tóxica directa sobre distintos parénquimas, al igual que cualquier otro tóxico.

3) Disfunción de la placa neuromuscular postsináptica, dando lugar al llamado "síndrome


intermedio".

4) Inhibición de la enzima esterasa neurotóxica (ENT), produciendo una neuropatía


retardada (NR).

La acetilcolina actúa como neurotransmisor de todas las fibras autonómicas


preganglionares, de todas las fibras parasimpáticas postganglionares y de algunas fibras
simpáticas postganglionares; además es un neurotransmisor de la placa motora y de alguna
sinapsis interneuronal del SNC. La enzima colinesterasa liberada desde las terminaciones
nerviosas hidroliza la acelticolina a dos fragmentos inactivos, colina y ácido acético.

La colinesterasa tiene un centro activo con dos sitios reactivos principales: un sitio aniónico
(por el que se une a la acetilcolina), y un sitio esterásico (al que se une los COF). Hay dos
tipos de colinesterasa: colinesterasa eritrocitaria (CEE) o verdadera (presente en eritrocitos
y en tejido nervioso) y colinesterasa sérica (CES)

Tras la exposición a un COF éste o sus metabolitos se unen mediante su radical fosfórico
al lugar esterásico de la CE, produciendo una inactivación de la misma, con la consiguiente
sobreestimulación colinérgica. Tanto la CEE como la CES son inhibidos por los COF.

La unión COF-CE es inicialmente fuerte, aunque es todavía susceptible de ser reactivada


mediante la administración precoz de unos fármacos denominados oximas. En las primeras
horas se producen unas reacciones químicas que hacen la unión COF-CE más estable,
hasta quedar una unión irreversible que tarda entre 60 minutos y varias semanas en
deshacerse. La velocidad de este proceso se denomina " envejecimiento de la enzima", y
varía en función de la estructura química del COF.

El comienzo, la intensidad y la duración de los efectos farmacológicos que ocurren después


de la intoxicación por COF vienen determinados en gran parte por la naturaleza del tóxico,
su vía y velocidad de entrada en el organismo, su liposolubilidad y su velocidad de la
degradación metabólica.

Los COF muy liposolubles pueden producir síntomas y signos de hiperactividad colinérgica
durante un largo periodo de días o semanas, a pesar de un tratamiento aparentemente
exitoso. Este fenómeno se debe al almacenamiento del COF en la grasa, en el tejido celular
subcutáneo o en el tubo digestivo, que se sigue de liberaciones repetidas del mismo. Al
proceso se le denomina "reintoxicación endógena". Desarrollan su acción tóxica sobre
diferentes parénquimas: hígado, corazón, riñón, médula ósea, pulmón, inhiben la enzima
esterasa, neurotóxica produciendo un cuadro de neurotoxicidad retardada, que se presenta
entre los 7-14 días después de la exposición. Ocurre con la mayor parte de intoxicaciones
por organofosforados pero a concentraciones masivas.

3. Sintomatología de intoxicación por organofosforados

El cuadro de intoxicación genera un síndrome clínico característico, con síntomas


colinérgicos secundarios a la estimulación de los receptores de acetilcolina. El manejo
médico de estos pacientes puede significar la diferencia entre la vida y la muerte, por lo que
es importante que todo el personal de salud en los servicios de urgencias esté capacitado
para reconocer el cuadro de intoxicación y manejarlo rápidamente en forma adecuada.

Las intoxicaciones con compuestos organofosforados pueden generar tres cuadros


clínicos: la intoxicación aguda, el síndrome intermedio y una neurotoxicidad tardía. El
cuadro de intoxicación aguda genera un conjunto de signos y síntomas denominados
síndrome colinérgico el cual se presenta como consecuencia de la excesiva estimulación
de los receptores de acetilcolina, y que se caracteriza principalmente por cambios en el
estado de conciencia, debilidad muscular y excesiva actividad secretora. La aparición de
este cuadro varía entre pocos minutos hasta doce horas posterior al contacto con el tóxico,
dependiendo de la edad del paciente, la cantidad ingerida y la toxicidad intrínseca del
organofosforado; en los niños los efectos nicotínicos se observan con mayor frecuencia que
en los adultos.

El síndrome Intermedio aparece posterior a los efectos agudos, es decir 24 - 48 horas


después de la exposición, pero antes que la neuropatía retardada; se caracteriza por
debilidad de los músculos proximales de las extremidades, flexores del cuello, lengua,
faringe y músculos respiratorios, con compromiso de la función respiratoria, disminución o
ausencia de los reflejos miotendinosos y compromiso de pares craneales (principalmente
el sexto). Su incidencia es de 57,1% (14). Algunos estudios han mostrado que el síndrome
intermedio sólo ocurre en pacientes con inhibición prolongada de la acetilcolinesterasa y
que la presencia del síndrome no depende del tipo de agente tóxico involucrado. En el país
se ha observado que los agentes más asociados a la aparición de este síndrome son el
fentión, dimetoato, monocrotofos y metamidofos.

La neuropatía retardada se presenta principalmente con los compuestos que contienen


flúor; puede iniciarse entre una a cuatro semanas después de la exposición aguda al tóxico.
Los posibles mecanismos fisiopatológicos para su aparición son la inhibición de una enzima
axonal conocida como esterasa neurotóxica (NTE) del sistema nervioso y el incremento del
Ca 2+ intracelular por alteración de la enzima calcio-calmomodulina-quinasa II, produciendo
degeneración axonal. Se trata de una polineuropatía predominantemente motora, de tipo
flácido, pero también con manifestaciones de tipo sensorial, que afecta a los músculos
dístales de las extremidades que se manifiesta con debilidad ascendente, pero de
predominio distal, ataxia, hipotrofia muscular, hiporreflexia en miembros inferiores,
calambres, parestesias, dolor neuropático, e hipoestesia; su recuperación puede ser total o
parcial entre 6-12 meses con una adecuada rehabilitación. Dentro de los organofosforados
que más se han asociado se encuentran el leptofox, mipafox, clorpirifox, triclorfón, fentión
y diazinón.

Se ha encontrado evidencia sobre la asociación entre exposición crónica a


organofosforados y la aparición de síntomas extrapiramidales y psiquiátricos como psicosis,
ansiedad, depresión, alucinaciones y agresividad. En niños se ha demostrado que la
intoxicación por organofosforados puede producir trastornos del desarrollo psicomotor, con
alteración de las pruebas neuroconductuales.
4. Recomendaciones frente a intoxicación por organofosforados

Si se presentan convulsiones, la primera elección son las benzodiacepinas a dosis usuales.


En caso de síndrome intermedio, se debe realizar intubación orotraqueal y traslado a UCI.
Se debe realizar monitorización electrocardiográfica para el manejo específico de las
arritmias. En el caso de intención suicida se recomienda la valoración por psiquiatría. La
valoración del paciente a las 2-4 semanas después de haber sido dado de alta es importante
para evaluar la presencia de signos de neuropatía retardada; para ello se requiere la
confirmación mediante neuroconducciones y electromiografía y el inicio de rehabilitación.

Si el producto químico ha sido ingerido se procederá a lavado gástrico y carbón activado a


dosis de 1g/kg peso. La decontaminación gástrica se realiza una vez obtenida la
estabilización del paciente con oxígeno, atropina y oxima. Guías actuales para el manejo
de envenenamiento voluntario recomiendan que el lavado gástrico se realice dentro de la
primera hora posterior a la ingestión del tóxico, siendo más efectivo en los primeros 30
minutos posteriores a la intoxicación.

Es necesario con frecuencia el uso de soporte ventilatorio debido a que le paciente presenta
deterioro del estado de conciencia, abundante secreciones e insuficiencia respiratoria por
parálisis de los músculos respiratorios. La intubación rápida incluye el uso de agentes como
atropina, midazolam y un bloqueador neuromuscular no despolarizante. Es controversial el
uso de succinilcolina para la intubación rápida, incluso algunos autores no la recomiendan
debido a que este fármaco es metabolizado por la butirilcolinesterasa, lo cual puede
provocar un bloqueo neuromuscular prolongado. En este caso, se puede usar una dosis
menor de succinilcolina o utilizar un bloqueador neuromuscular no despolarizante.

5. Tratamiento y mecanismo de acción

ATROPINA

La atropina es una droga anticolinérgica natural compuesta por ácido tropico y tropina, una
base orgánica compleja con un enlace ester. Parecida a la acetilcolina, las drogas
annticolinérgicas se combinan con los receptores muscarínicos por medio de un lugar
catiónico. Las drogas anticolinérgicas compiten con la acetilcolina en los receptores
muscarínicos, localizados primariamente en el corazón, glándulas salivales y músculos lisos
del tracto gastrointestinal y genitourinario.

Mecanismo de Acción

Las drogas anticolinérgicas actuan como antagonistas competitivos en los receptores


colinérgicos muscarínicos, preveniendo el acceso de la acetilcolina. Esta interacción no
produce los normales cambios en la membrana celular que son vistos con la acetilcolina.
Los efectos de las drogas anticolinérgicas pueden ser superados por el aumento de la
concentración local de acetilcolina en el receptor muscarínico. Hay diferencias entre la
potencia de las drogas anticolonérgicas (atropina, escopolamina, y glicopirrolato), que
pueden ser explicadas por las subclases de receptores muscarínicos colinérgicos (M-1, M-
2, M-3) y por la variación en la sensibilidad de los diferentes receptores colinérgicos. Por
ejemplo los efectos de la atropina en el corazón, músculos lisos bronquiales y tracto
gastrointestinal son mayores que con la escopolamina. La tabla 1 compara los efectos de
las drogas anticolinérgicas y ayuda a diferenciar sus respectivos usos clínicos.

Farmacodinamia, Farmacocinética y Metabolismo

La atropina, como la escopolamina, es una amina terciaria lípido soluble capaz de atravesar
la barrera hematoencefálica y ejercer algunos efectos sobre el SNC. La vida media de
eliminación de la atropina es de 2.3 horas, con solo el 18% de la atropina excretada sin
cambios. La atropina parece que experimenta hidrólisis en plasma con la formación de
metabolitos inactivos de ácido tropico y tropina. La duración de acción es de 45 minutos a
1 hora cuando es dada por vía intramuscular o SC, y menos cuando es dada por vía IV.

Contraindicaciones, Reacciones Adversas, Interacciones con Drogas

Contraindicaciones

La atropina se contraindica en las siguientes situaciones clínicas: glaucoma, adhesiones


(sinequias) entre iris y lente, estenosis pilórica, e hipersensibilidad a la atropina.

Reacciones Adversas

La atropina puede causar un síndrome central anticolinérgico, que se caracteriza por una
progresión de síntomas desde la desazón y alucinaciones hasta la sedación e
inconsciencia. Este síndrome es mucho más probable con la escopolamina que con la
atropina. La fisostigmina, es una droga anticolinesterásica capaz de cruzar la barrera
hematoencefálica, usandose en el tratamiento de este síndrome.

Interacciones con Drogas

La atropina puede interferir en la absorción de otras medicaciones desde el tracto


gastrointestinal secundario a la disminución del vaciado gástrico y motilidad gástrica. Los
efectos antisialogogos de la atropina también se pueden acentuar cuando se usa con otras
medicaciones que tienen actividad anticolinérgica como los antidepresivos tricíclicos,
antisicóticos, algunos antihistamínicos y drogas antiparkinson.

PRALIDOXIMA
La pralidoxima, conocida también como 2-PAM, rescata la enzima colinesterasa del efecto
inhibidor de los organofosfatos (pesticidas o compuestos relacionados). Su acción se limita
a la enzima de localización periférica (fuera del SNC). La reactivación de la colinesterasa
permite la destrucción de la acetilcolina acumulada y restaura el funcionamiento de la placa
neuromuscular. La pralidoxima lentifica el pasaje de las enzimas fosforiladas por los
organosfosfatos a formas no reactivables, a la vez que destoxifica a algunos organofosfatos
por acción química directa. La pralidoxima debe administrarse junto con atropina, puesto
que ésta es imprescindible para aliviar los efectos centrales de la intoxicación (depresión
respiratoria, salivación, broncospasmo). Es más eficaz si se administra inmediatamente tras
la exposición al pesticida. En general, se logran pocos beneficios si transcurren más de 36
horas luego del envenenamiento; sin embargo, en algunos casos se produce absorción
gradual del pesticida a partir del intestino delgado aun varias horas después de la ingestión,
por lo que la administración continuada durante varios días sería de utilidad en esos
pacientes.

Mecanismo de acción

Derivado del amonio cuaternario, utilizado en la intoxicación por insecticidas


organofosforados, que inhiben la colinesterasa por fosforilización del enzima. La
pralidoxima revierte este efecto (desfosforilización), además de tener un efecto protector
directo sobra la colinesterasa y combinarse con los compuestos organofosforados antes de
que se unan al enzima y lo inactiven. A nivel ganglionar automómico (receptores nicotínicos)
actúa disminuyendo la tensión arterial, la salivación, la debilidad muscular y la taquicardia.
Revierte la inhibición de la colinesterasa a nivel de la unión neuromuscular de la
musculatura esquelética y respiratoria.

Farmacocinética

Absorción errática y pobre por VO. Buena distribución en el líquido extracelular, no se une
a proteínas plasmáticas. No se conoce si atraviesa la barrera hematoencefálica ni si se
elimina por la leche materna. Metabolismo hepático. Vida media de unos 75 min.
Eliminación renal.

Indicaciones

Intoxicación por pesticidas organofosforados. Intoxicación o sobredosificación por


inhibidores de la colinesterasa (miastenia gravis)