Neurología Del Recién Nacido

Neurologia del recién nacido ocins ei E RE AREY Cuarta Edicion JOSEPH J. VOLPE, M.D. Bronson Crothers Professor of Neurology Harvard Medical School Neurologist-in-Chief Children's Hospital Boston, Massachusetts MEXIC -aDRID NUEVA YORK + SAN JUAN+ SANTAFE DE BOGOTA + SANTIAGO ‘AUCKLAND + LONDRES * MILAN * MONTREAL * NUEVA DELHI ‘SAN FRANCISCO + SINGAPUR ST. LOUIS + SIDNEY * TORONTONOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo, Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerrén cambios bela torapévtea. El los) autor(es)y los editores s9 han esforzado para que los cuadros de Gosificacion medicamen Hee sean precsos y acordes con fo establecido en a fecha ce publicacién. Sin embargo, ante los posible errores manos y cambios en la medicina, i los ectores ni cualquier otra persona que haya paticipado en la preparacién ets obra garentzan que la informacién contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son resnonsables de Sores u onisiones, de fos resultados que con dicha informacién se obtengan, Convendria recur a otras fuentes Sectatos, por ejemplo, y de manera particular, habr& que consuitar la hoja informativa que se adjunta con cada tubo neural, cus dela cresta neural Tubo neural cerebro y médula espinal ~> duramadee, esqueeto ax (créneo, vérebras), cubieta dérmica Gresta neural + ganglios dela riz dorsal, ganliossensitivos de los pares Craneales, ganglos del sistema nervioso auténomo, ots Placa neural Somita Tubo neural Cresta neural Somita Médula espinal (sustancia blanea) Médula espinal (Gustancia gris) ft ‘Conducto central Somita Médula espinal linea media de la futu- formacién de la placa neural, el tubo neural y las células de la crasta neural. (Tomado de Cowan WM: Sei Arn 24%:113, 1978.) so central. La primera fusién de pliegues neurales sucede en la regién de la parte baja del bulbo raquideo alrededor de los 22 dias. El cierre regularmente procede en direccién rostral y caudal, aunque no es un proceso simple parecido a cremallera.*? El extremo anterior del tubo neural se cierra cerca de los 24 dias, y el posterior, aproximadamente a los 26. Este sitio posterior de cierre esté més 0 menos a nivel lumbosacro, y los segmentos mas caudales de la médula espinal se forman mediante uncaptuto 1 proceso de desarrollo diferente que sucede més tarde, es decir, canalizacion y diferenciacién retrograda (véase més adelante).*? La interaccién del tubo neural con el mesodermo circunvecino da lugar a la duramadre y al esqueleto axil, es decir, el créneo y las vértebras, Las deformaciones de la placa neural en desarrollo necesarias para formar los pliegues neurales, y después el tubo neural, dependen de diversos mecanismos celu- ares y moleculares,?02 E] mecanismo celular mas importante comprende la funcién de la red de microtibu- los y microfilamentos del citosqueleto. Bajo la influencia de microtdbulos con orientacién vertical, las células de la placa neural en desarrollo se alargan, y sus porciones basales se amplian, y bajo la influencia de los microfilamentos, con orientacién paralela a la superficie apical, se constrinien las porciones apicales de las células. Estas deformaciones producen las tensiones que dan pie a la formacién de los pliegues neurales y, después, del tubo neural. En lo que se refiere a los mecanismos moleculares, una funcién particular de las glucoproteinas de superficie, en particular moléculas de adherencia celular, comprende el reconocimiento célula a célula, e interacciones adhesivas con la matriz extracelular, esto es, para causar adhesién de los labios a los pliegues neurales opuestos. Otros fenémenos moleculares criticos comprenden la accién de ciertos genes de homeosecuencia, receptores de superficie, y factores de transcripcién. La importancia relativa de estas caracteristicas moleculares se encuentra en estudio intensivo. Formacién de la parte caudal del tubo neural (neurulacién secundaria) La formaci6n de la parte caudal del tubo neural, esto es, los segmentos sactos y coceigeos inferiores, ocurre por los procesos secuenciales de canalizacién y dife- Tenciacion retrégrada. Estos fendmenos, a veces llama- dos neurulacién secundaria, suceden més tarde que los de neurulacién primaria, y causan el desarrollo del resto del tubo neural (cuadro 1-3). Alrededor de 28 a 32 dias, un agregado de células indiferenciadas en el extremo caudal del tubo neural (masa de células caudales) empieza a presentar vacuolas pequenas, que muestran coalescencia, se agrandan y entran en contacto con el conducto central de la porcién del tubo neural previamente cuaoro 1-3 Formacién de la parte caudal del tubo (neurulacién secunda PERIODO MAXIMO CCanazacién: 4 a7 semanas de gestacin Diterenciacin retrogresiva: 7 semanas de gestacién a después del naciiento FENOMENOS IMPORTANTES Canalzacién: cues indiferenciadas (masa de céulas caudles)-» vacu » coalescencia ~» contacto del conducto central dela pete rostral de tube neural Dierenciacién revogresva:regresin de la masa de céulas caudles —> venticul terminal, fin terminale FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 5. formada por neurulaci6n primaria. Con cierta frecuencia, persisten luces accesorias y pueden ser importantes en la génesis de ciertas anomalias de la formacién del tubo neural (véase mas adelante). El proceso de canali- zacién continta hasta alrededor de siete semanas, cuando empieza la diferenciacién retrégrada. Durante esta fase, desde las siete semanas hasta algin tiempo des- pués del nacimiento, hay regresi6n de gran parte de la masa de células caudales. Las estructuras que persisten, son el ventriculo terminal, localizado principalmente en el cono medular, y el filum terminale. Trastornos Las alteraciones de los fenémenos inductivos comprendidos en la neurulaci6n primaria suscitan diversos errores del cierre del tubo neural, que se acompajian de alteraciones del esqueleto axil, asf como de las coberturas meningovascular y dérmica suprayacentes.® A continua- cién se consideran los trastornos resultantes, en orden de gravedad decreciente (cuadro 1-4). Los trastornos de la formacién de la parte caudal del tubo neural, esto es, estados disréficos ocultos, se comentan en la seccién final. Craneorraquisquisis total Anormalidad anat6mica. En Ia craneorraquisquisis hay, en esencia, fracaso total de la neurulacién. Hay una estructura parecida a placa neural de principio a fin, y no hay esqueleto axil ni cubierta dérmica suprayacenie (fig. 1-2)22 Cronologia y aspectos clinicos. Se estima que la craneorraquisquisis total aparece no mas alld de los dias, 20 a 22 de gestacién.? Dado que la mayor parte de esos casos termina en aborto esponténeo en etapas tempranas del embarazo, y sélo algunos embriones han sobre- vivido hasta etapas fetales tempranas, se desconoce la incidencia. Anencetalia Anormalidad anatémica. El defecto esencial de la anencefalia es el fracaso del cierre de la parte anterior del tubo neural. Asi, en los casos més graves, la anormalidad se extiende desde el nivel de la lamina terminal, el sitio del cierre final en la porcién més rostral del tubo neural, hasta el agujero occipital, el sitio aproximado de inicio de cierre de la parte anterior del tubo neural cuapRo 1-4 Trastornas de la neurulacién primaria: defectos del tubo neural ‘GRAVEDAD EN ORDEN DECRECIENTE Craneorraquisquisis total Anencefaia Mielosauisis Encefalocele Miclomeningocele, malformacién de Arnold. Chi6 Unidad DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO Mme see feeikie Fig. 1-2. Craneorraquisquisis. Vistas A, dorsal, y B, dorsolateral, de un feto humano. (Cortesta del Or. Ronald Lemire.) Cuando el defecto en el créneo se extiende a través del nivel del agujero occipital, la anormalidad se denomina holoacrania u holoanencefalia. Si el defecto no se extiende hasta el agujero occipital, el término apropiado es meroacrania 0 meroanencefalia. La variedad més frecuente de anencefalia es la afeccion del prosencéfalo y cantidades variables de la parte superior del tallo ence- félico. El tejido neural expuesto est representado por una masa de neuronas y neuroglia hemorragica, fibroti- cay degenerada, con poca estructura definible, Regular- mente faltan los huesos frontales por arriba del reborde supraciliar, los huesos parietales, y la parte escamosa del hueso occipital. Esta anomalia del craneo imparte al paciente un aspecto muy parecido a rana cuando se le mira de frente (fig. 1-3). Cronologia y aspectos clinicos. Se estima que la anencefalia empieza no después de los 24 dias de gestacié1 El polihidramnios es un dato frecuente.” Alrededor de 75% de los lactantes es mortinato, y el resto fallece du- ante el periodo neonatal (véase mas adelante). El trastorno se observa con relativa frecuencia, y los estudios epidemiolégicos revelan variaciones notorias de la prevalencia en funcién de la ubicacién geografica, el gene- ro, el grupo étnico, raza, estacién del afio, edad de la madre, clase social, y antecedente de hermanos afectados. La anencefalia es relativamente comiin en sujetos de raza blanca que en los de raza negra, en los ir- landeses que en casi todos los otros grupos étnicos, en mujeres que en varones (en especial en lactantes pretér- mino), y en lactantes de madres particularmente jéve- nes o de edad avanzada.™5%” El riesgo aumenta con la clase social cada vez més baja, y con el antecedente de hermanos afectados en la familia. Durante los ultimos dos decenios, la incidencia de anencefalia, al igual que la del mielomeningocele (véase més adelante), ha declinado. Las tasas de anencefalia disminuyeron desde alrededor de 0.4 a 0.5 por 1 000 nacidos vivos en 1970 hasta aproximadamente 0.2 por 1000 en 1989.38 Despierta interés que en Estados Unidos esta declinacién ha quedado mas de manifiesto en lactantes de raza blanca que en los de raza negra,» y este dato tiene importancia para la patogenia. Influencias tanto genéticas como ambientales parecen operar en la génesis de la anencefalia (véase mas adelante la exposicién acerca de mielomeningocele). Este defecto se identifica con facilidad durante el periodo prenatal por medio de ultrasonografia del crdneo en el transcurso del segundo trimestre de la gestacion (fig. 1-4)" La deteccién prenatal sistematica y Ia terminacién electiva del embarazo de todos los fetos con anencefalia dieron por resultado que no hubiera partos de nitos anencefélicos durante un periodo reciente de dos afios en un hospital universitario grande del este de Estados Unidos.%” La investigacién renovada de la funcién neurolégica y de la supervivencia de lactantes anencefélicos ha des- encadenado interés por el uso de los Grganos de esosFORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 7 Fig, 1-3. Anencefalia. A, frontal, y B, dorsal. (Cortesta del Dr. Ronald Lemire.) lactantes para trasplante.#°# Dado que en Estados Uni- dos para que se emita el diagndstico de muerte cerebral es obligatorio que haya falta de funcién de todo el cerebro, incluso el tallo encefélico, tiene gran importancia encontrar signos clinicos persistentes de funci6n del tallo encefalico en lactantes anencefélicos apoyados mediante cuidado intensivo neonatal durante la primera semana de vida (cuadro 1-5). Mas atin, con ese tipo de cuidado intensivo neonatal, con intubacién, la mayoria de los lactantes sobrevivié al menos siete dias cuando se procedis a la desintubacién (cuadro 1-6). Esta supervivencia con cuidado intensivo difiere de manera Fig. 1-4, Ultrasonogratia de anencefalia a las 17 semanas de ges: tacion, Nétese ia falta simétriea de las estructuras normales arri ba de las orbitas (0), (Tomado de Goldstein RB, Filly RA: AJR 151:547, 1988) notoria de la situacién sin dicho cuidado, en la cual no mis de 2% de los lactantes anencefilicos nacidos vivos sobrevive hasta los siete dias (cuadro 1-6).°"*" La persistencia de funcién del tallo encefdlico, y de viabilidad, es congruente con el dato que se observa con cierta frecuencia en el estudio neuropatolégico de un tallo ence- {Alico rudimentario.° Mielosquisis Anormalidad anatémica. El defecto esencial de la mielosquisis es el fracaso del cierre del tubo neural posterior. Una estructura parecida a placa neural comprende grandes porciones de la médula espinal, y se presenta como una estructura plana, expuesta y aterciopelada, sin vértebras ni cobertura dérmica suprayacentes, Cronologia y aspectos clinicos. La mielosquisis inicia no después de los 24 dias de gestacién? La mayoria de Jos lactantes con mielosquisis es mortinato, y se fusiona cuaoRo 1.5 Funcién del tallo encefélice en la anencefalia* aro cunico ‘NUM. (TOTAL 1) Pupies reectves Movimiertos oculares esponténeos Respuestas oeulcetlicas Refso corneal Aaspueeta audtiva Aespuesas de succién, bisquoda y néusea Respiracion espontires Y ™ Acaptaco de informacion que aparece en Peabody JL Emery JR, Ashwal Nv Engl J Med 321344350, 19888 Unidad! DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO ‘CUADRO 1. Supervivencia en la anencefalia SSIN CUIDADO INTENSIVO (n = 181)* 40% vivo a ls 24 horas 15% vivo @ es #8 oras 2% vivo alos 7 diss INingune vivo alos 14 dias ‘CUIDADO INTENSIVO (n = 6)¢ Nacimiento 27 das: 5/8 vvos aos 7 das Después dela desitubacion: muerte on das (2/5), 16 dias (15), 3 semanas (1/5) y 2 meses (1) ~ Datos tomades de Bard PA, Sadovrick AD: Clin Pecan 23:268-271, 1986 1 Datos tomados de Peabody JL, Emer J, Ashwal $V Engl Med 321:248 360, 1988. con la categoria de defecto més restringido del cierre de! tubo neural, esto es, mielomeningocele. La mielosquisis se relaciona a menudo con formacién anémala de la base del craneo y de la parte alta de la regi6n cervical, lo que origina retroflexién de la cabeza sobre la parte cervical de Ia columna vertebral.** Este conjunto de datos se denomina iniencefalia. Encefalocele Anormalidad anatémica. El encefalocele puede considerarse un trastorno restringido de la newrulacién, que afecta el cierre de la parte anterior del tubo neural. Con todo, este concepto debe entenderse con la conciencia de que atin se desconoce la patogenia precisa de este trastorno. La lesién sucede en la region occipital en 70a 80% de los casos (fig. 1-5).#57 Un sitio menos frecuente es la region frontal, donde el encefalocele puede protruir hacia la cavidad nasal. Los casos de lesiones frontales se observan con frecuencia relativamente mayor en el sur- este de Asia que en Europa Occidental 0 Estados Uni- dos. Los sitios de lesién menos frecuentes son las regiones temporal y parietal.*' En el encefalocele occipital ipico el cerebro en protrusién regularmente se deriva del lébulo occipital, y a menudo se acompana de alteraciones disraficas, que afectan el cerebeto y el mesencéfa- Fig. 1-5. Encefalocele. A, recién nacido con un encefalocele occipital grande. B, recién nacido con encefalocele occipital y con ‘mielomeningocele toracolumbar, (Cortesia de! Or. Marvin Fishman.)capitulo ? lo superior. El tejido neural en un encefalocele por lo general se conecta al sistema nervioso central subyacen- te a través de un cuello estrecho de tejido. La masa en protrusion, con mayor frecuencia el lobulo occipital, regularmente est representada por un tubo neural cerrado con corteza cerebral, que muestra un modelo de circunvoluciones normal, y sustancia blanca subcortical Hasta 50% de los casos se complica por hidrocefalia.*? Los encefaloceles localizados en las regiones occipital baja (por debajo del inin) o cervical alta, y combinados con deformidades de la parte inferior dei tallo encefélico y de la base del craneo y las vértebras cervicales superiores, caracteristicos de la malformacion de Chiari tipo Il (relacionada con mielomeningocele [véase mas adelante) componen la malformacion de Chiari IIL® Este tipo de encefalocele casi siempre contiene cerebelo, y ldbulos occipitales en alrededor de 50% de los casos (fig. 1-6). En 66% de los afectados hay agenesia parcial o completa del cuerpo calloso, y en aproximadamente 50% se observan anomalias del drenaje venoso (senos y venas profundas aberrantes), y deben considerarse en los méto- dos quirdrgicos para tratar estas lesiones. Cronologia y aspectos clinicos. El inicio de las lesiones més graves quiz es no después del tiempo aproximado del cierre de la parte anterior del tubo neural (26 dias) o un poco més. Es probable que haya tiempos de inicio mas tardios para las lesiones que afectan principalmente las meninges 0 el créneo suprayacentes, 0 s6lo, estos tiltimos.” (Alrededor de 10 a 20% de las lesiones occipitales no contiene elementos neurales; asi, se deno- Fig. 1-6. Encefelocele. Imagen 700/20 de ecoencefalograma de espin sagital en la linea media que demuestra un encefalocele ‘occipital bajo que contiene tejido del cerebelo, Las porciones quis- ticas (asterisco) dentro del cerebelo herniado son de origen in- cierto, La eata posterior del cuerpo calioso (flechas negras rec: tas) no es clara y probablamente es disgenésica. No se observa fl tarcer ventricule, pero la masa intermedia (M) es muy natoria El tectum esta deformado y no se identifica con facilidad. El cuar- to ventriculo (punta de flecha) esta deformado y desplazado en direccion posterior. Hay una syrinx (fechas blancas curvas) a la Initad de fa parte cervical inferior de la médula espinal. (Tomado e Castillo M, Quencer RM, Dominguez R: AJR 13:107, 1982.) FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 9 minan de manera apropiada meningoceles.) Los lactantes con encefaloceles muestran con cierta frecuencia malformaciones relacionadas.*"*' Una anomalia comin del sistema nervioso central (SNC) es la heterotopia nodular subependimaria El conjunto de malformaciones que se reconoce mas a menudo, esto es, sindrome de Meckel, se caracteriza por encefalocele occipital, asf como por microcefalia, microftalmia, labio leporino y paladar hendido, polidactilia, rinones poliquisticos, genitales ambiguos, y otras deformidades.* Este sindrome y varios otros menos frecuentes con encefalocele*”* se here- dan de manera autosdmica recesiva. La hipertermia materna entre 20 y 28 dias de gestaci6n se ha relacionado con aumento de la incidencia de encefalocele occipital, asi como con otros defectos del tubo neural (véase més adelante). Se ha informado diagnéstico por medio de ultrasonografia intrauterina durante el segundo trimestre.“® El diagnéstico antes de la viabilidad del feto ha ido seguido por terminacién electiva del embaraz0; el diagnéstico més tardio puede permitir el parto por cesérea. En la mayoria de los pacientes esté indicada interven- ci6n neuroquiriirgica.” Las excepciones son aquellos con lesiones masivas y microcefalia notoria. La interven- cidn quirirgica se requiere durante el periodo neonatal, para lesiones ulceradas que tienen escape del liquido cefalorraquideo (LCR). La operacién puede diferirse si hay cobertura de piel adecuada. La valoracién preape- ratoria se ha facilitado mediante el uso de tomografia computadorizada (CT) y resonancia magnética (MRI). El resultado es dificil de determinar con precisién debido ala variabilidad de la seleccion para la operacién, En tuna serie quirargica de 40 lactantes = 15 (38%) fallecie~ ron y las complicaciones que muchos presentaron ahora se lratan con mayor eficacia en instalaciones neuroqui- riirgicas. De los 25 sobrevivientes, 14 (56%) tuvieron inteligencia normal, aunque a menudo con déficit motores, y 11 (44%) mostraron alteraciones del intelecto y deficit motores. El resultado es mas favorable para lactantes con encefaloceles anteriores que para aquellos con encefaloceles posteriores. Asi, en una serie de 34 casos, la mortalidad fue de 45% para lactantes con defects posteriores, y de 0% para aquellos con defectos anteriores. Hubo resultado normal en 14% del grupo total con defectos posteriores, y en 42% de aquellos con defectos anteriores” Mielomeningocele Anormalidad anatémica. El defecto esencial en el mi lomeningocele es el fracaso restringido del cierre del tubo neural posterior. Alrededor de 80% de las lesiones sucede en el drea lumbar (toracolumbar, lumbar, lumbosacra), quiz porgue esta es la iltima drea del tubo neural que se cierra.® La lesién neural est representada por una placa neural o estructura parecida a tubo neural aborti- vo, en la cual la mitad ventral de la médula esta relativamente menos afectada que la dorsal. Casi todas las lesiones se relacionan con desplazamiento dorsal del tejido neural, de modo que se crea un saco en la espalda (fig10 Unidad) DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO 1.7), Esta protrusién dorsal se relaciona con un espacio subaracnoideo agrandado en posicién ventral a la ‘médula espinal. El esqueleto axil es uniformemente de- ficiente, y hay una cobertura dérmica incompleta, aunque variable. Barson’”! ha estudiado en detalle los defectos de la columna vertebral, y consisten en falta de fusién 0 falta de los arcos vertebrales, que produce am- pliacién bilateral de las vértebras, desplazamiento late- Tal de los pediculos, y un conducto raquideo ensanchadb. La extension caudai de los cambios vertebrales regularmente es mucho mayor que la extensién de la lesion neural Cronologia. El inicio del mielomeningocele probablemente es no después de 26 dias de gestacion, aunque éste es un aspecto controvertido? Durante la cuarta semana de gestacién es el periodo del cierre normal del tubo neural. No obstante, una explicacién alternativa para el origen de esta lesién comprende un inicio més tardio. Gardner” propuso que el tubo neural se cierra pero que vuelve a abrirse por un estado hidrodinamico anormal que origina el estado disrafico. Se dijo que el estado anormal depende de impermeabilidad persistente del techo del cuarto ventriculo al flujo de salida de liquido cefalo- raquideo. Sin embargo, estudios de embriones humanos fempranos con estados disréficos no proporcionan pruebas histolégicas de un techo anormal del cuarto ventriculo 0 de rotura del tubo neural”? Més atin, se observ6 disrafismo en etapas del desarrollo antes que se complete el cierre del tubo neural. En la actualidad, la mayor parte de las pruebas apoyan la idea de que el mielomeningocele es cau- sado por un deterioro del cierte del tubo neural Aspectos clinicos. El mielomeningocele y sus varie~ dades son los ejemplos mas importantes de neurulacion fallida, porque los lactantes afectados por lo general sobreviven. Al igual que con la anencefalia, las incidencias més altas suceden en ciertas areas de Irlanda y Gran Bre: taiia. Queda de manifiesto gran variacién de la incidencia en Estados Unidos, que en estudios mas tempranos es desde 0.6 por cada 1 000 nacidos vivos en Memphis, Tennessee, hasta 25 por 1 000 en Providence, Rhode Island.” Durante los iiltimos dos decenios, la incidencia ha declinado tanto en Gran Bretafia como en Estados Unidos.*%576* En este ultimo pais, las incidencias gene rales de mielomeningocele fueron de 0.5 a 0.6 por 1 000 nacidos vivos en 1970, y de 0.2 a 0.4 por 1 000 en 1989. Los datos clinicos de mayor importancia se relacionan principalmente con la naturaleza de la lesi6n primaria, las caracteristicas neuroligicas relacionadas, y la hidrocefalia. Alrededor de 80% de los mielomeningoce- les que se observan en el momento del nacimiento ocu- rren en las regiones lumbar, toracolumbar o lumbosacra (fig, 1-7). El tejido neural de casi todas las lesiones tiene aspecto de placa. ‘Datos neurolégicos. Las alteraciones de la funcién neu- rolégica dependen, por supuesto, del nivel del dafo. Es necesario poner atenci6n particular al examen de la fun- cién motora, sensitiva y de los esfinteres. En el cuadro 1-7 se muestran algunas de las correlaciones importantes entre dichas funciones, los reflejos y la inervacion segmentaria. La valoraci6n del nivel funcional de la lesign permite hacer estimados razonables de las posibles capacidades futuras. La mayoria de los pacientes con Fig, 1-7. Recién nacide con un mielomeningocele toracolumber grande. El material de color blanco a vérnix. Notese Ia estructura parecids @ placa neural a la mitad de sién. [Cortesia del Dr. Mervin Fishman.)Capitulo 1 FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 11 cuapRo 1.7 Correlaciones entre funcién motora, sonsitiva y de esfinteres, reflejos ¢ inervacién segment INERVACION SEGMENTARIA PRINCIPAL* FUNCION MOTORA SENSACION CUTANEA FUNCION DE ESFINTERES _REFLEJOS uaz Flexion dela cadera Ingle (Lt) ~ Parte antrosuperior dl muslo(L2) Bu Aduccién de a cadera Parte antaroinferor dl musi, y - Retejo patelor rodita (3) Extensin deta rita Porte medial dela piers (L$) iss Flexén de a rodila Parte fteal dela piema y medial - Rojo de tobi de io (5), Dorsitexén del tobito Planta (St) Fiexion plantar de tobilo sist Frexién de os dedos de los pies Parte posteor dea piema y del Funciinde la vejigey el recto Refejo anal ‘musio ($2) Mitad de i nak Parte medial de 7 Way considerable superposiién de Ie nervacén segmentra para funcones motors ysensvas; as caralaciones que se muestran Son aproximadas, daito por abajo de SI finalmente podrén caminar sin ayuda, en tanto que los que tienen lesiones por arriba de L2 por lo general dependen de silla de ruedas para al menos una porcién importante de sus actividades" Alrededor de 50% de los enfermos con lesiones interme- dias es ambulatorio (L3) o principalmente ambulatorio (L4, L3) con aparatos ortopédicos u otros dispositivos especializados y muletas. Hay considerable variabilidad entre el estado ambulatorio posterior y el nivel segmentario neurologico aparente, en especial con lesiones en la mitad de la region lumbar." La fuerza adecuada del psoasiliaco (flexién de la cadera) y del cuadriceps (exten- sién de la rodilla) es un factor de prediccién de importancia especial del potencial ambulatorio, mas que la dependencia de silla de ruedas. Con el tiempo hay deterioro hasta un nivel mas bajo de funcién ambulatoria que el esperado con base en el nivel segmentario, y esta tendencia es peor en ausencia de tratamiento cuidadoso. ‘Ademis, los pacientes con lesiones tan altas como los ni- veles toracolumbares, al menos en tanto son nifios de corta edad, pueden utilizar aparatos ortopédicos para permanecer de pie, u otros dispositivos especializados ara estar en posicion erecta, y puede enseftarseles “marcha giratoria’.*"* De hecho, la mejoria continua y el uso de los auxiliares ambulatorios estén aumentando de ma- era constante las probabilidades de ambulacién en ni- ios con Iesiones més altas (véase “Resultados del tratamiento’). E] nivel segmentario también es un determinante de importancia de la probabilidad de aparicion de escoliosis. La mayoria de los pacientes con lesiones por arriba de L2 finalmente tiene escoliosis acentuada, en tanto esta com- plicacién es rara en sujetos con lesiones por abajo de S1. Hidrocefalia. Varias caracteristicas clinicas son titiles para valorar la posibilidad de hidrocefalia. En primer lugar, en el examen es necesario notar el estado de Ia for- tanela anterior y de las suturas craneales. Una fontanela anterior lena, y suturas craneales separadas, son signos titiles para el diagnéstico de aumento de la presion intracraneal, si no est escapando LCR por el mielomeningocele. En este tiltimo caso, el escape del LCR en el sitio de la lesién primaria sirve como una descompresi6n, y es posible que no se observen los signos. La valoracién del tamario de la cabeza proporciona informaci6n titi Sila circunferencia cefélica esta por arriba del porcentil 90, hay una probabilidad de 95% de que haya agrandamien- to ventricular apreciable.® Si la circunferencia de la cabeza est por abajo de dicho porcentil, atin hay una probabilidad de 65% de hidrocefalia.® El sitio de la lesién también sirve para predecir la presencia 0 la aparicion inminente de hidrocefalia. Cuando hay lesiones occi tales, cervicales, tordcicas o sacras, la incidencia de hidrocefalia es cercana a 60%; en caso de lesiones toracolumbares, lumbares o lumbosacras, la incidencia de hidrocefalia es de aproximadamente 90%." Es importante reconocer que los signos de aumento de la presion intracraneal no son prerrequisitos para el diagnostico de hidrocefalia en el recién nacido y, de hecho, sélo se observan en 15% de los recién nacidos con mielomeningocele.® La CT o la ultrasonografia seriada son relevantes porque en lactantes con miclomeningocele hay dilatacion ventricular progresiva, sin crecimiento rapido de la cabeza ni signos de aumento de la presion intracraneal,%* de una manera andloga a la aparicion de hidrocefalia después de hemorragia intraventricular (cap. 11). La hidrocefalia con mielomeningocele se acompana mas a menudo de signos clinicos manifiestos a las dos a tres semanas después el parto; mas de 80% de los lactantes que tienen hidrocefalia con mielomeningocele, y que no reciben una derivacién, muestra esos signos linicos a las seis semanas de edad (cuadro 1-8). Malformacién de Arnold-Chiari. Es esencial para el origen tanto de déficit clinicos relacionados con disfun- cién del tallo encefélico, una complicacion grave en pocos de los pacientes con mielomeningocele, como de hidrocefalia, una grave complicacién en la mayoria de los pacientes con aquél (véase la seccién previa). La mayor parte de los casos de mielomeningocele toracolumbat, lumbar y lumbosacro se acompaiia de malformacién de ‘Arnold-Chiari. Las principales caracteristicas de esta le-12 Unided) DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO sién son: 1) desplazamiento inferior del bulbo raquideo y del cuarto ventriculo hacia el conducto cervical superior, 2) alargamiento y adelgazamiento de la parte superior del bulbo raquideo y de la parte inferior de la protuberancia anular, y persistencia de la flexién embrio- naria de dichas estructuras, 3) desplazamiento inferior de la parte baja del cerebelo a través del agujero occipital hacia la region cervical superior y 4) diversos defectos dseos del agujero occipital, el occipucio y las vérte- bras cervicales superiores. La hidrocefalia relacionada con la malformacin de Arnold-Chiari probablemente depende de una 0 dos causas basicas (cuadro 1-8). La primera es la malformacién del metencéfalo que bloquea el flujo de salida del cuarto ventriculo 0 el flujo de LCR a través de la fosa posterior. La segunda es la estenosis del acueducto que puede relacionarse con malformacion de Arnold-Chiari en 40 a 75% de los casos.%*7° Hay atresia del acueducto en otro 10%. Estudios de embriones y fetos humanos con mielomeningocele apoyan el concepto de que la malforma- cién del metencéfalo, de Amold-Chiari, es un defecto primario y no un resultado de hidrocefalia.”’ Mas ain, estudios de un ratén mutante con neurulacién defectuosa ("Splotch”) proporcionan informacién acerca del mecanismo por el cual el mielomeningocele puede causar la malformacién de Arnold-Chiari.'* En este modelo queda claro que dicha malformacién sobreviene debido al crecimiento del metencéfalo en una fosa posterior demasiado pequefia, que se origina por falta de la disten- in normal del sistema ventricular en desarrollo, inclui- do el cuarto ventriculo; la falta de distensidn sucede en gran parte debido al defecto abierto del tubo neural. La hidrocefalia sobreviene entonces por la malformacién de Arnold-Chiari, como se describié al principio de esta exposicién. Los datos clinicos directamente atribuibles a la anomalia del meteneéfato de la malformacién de Arnold-Chiari (esto es, no a la hidrocefalia) son més frecuentes de lo que se reconoce. En una serie de 200 lactantes estudiados con sumo cuidado, 33% mostré alteraciones de la alimenta- cién (relacionadas con reflujo y broncoaspiracién), estridor laringeo, o episodios de apnea (0 los tres).” En 33% cuapro 1-8 rocefalia y mielomeningocel CARACTERISTICAS TEMPORALES La progresién més répida sucede durante el primer mes después del Los ventrcuas se dlstan antes del erocimianto répido dela cabeza o antes ‘que haya signes de aumento de la presin intracraneal,o amas cosas, CAUSAS Malfrmacin del metencétalo, de Arnold-Chiari, con obstruccién del fujo de slide del cuarto ventrcuo 0 del fujo de lquido cfaorraquideo por la fsa posterior Estenosis del acueductorlacionada IMPORTANCIA Causa importante de morblidad neuoligica, en especial sise complica por infeccion El contol eficaz se cortelaciona con funcién neurolgica elemental de estos lactantes afectados, la muerte se “atribuyé de manera directa 0 indirecta a estos problemas”. De hecho, en esta serie y en otras similares, alrededor de 50% de los decesos de lactantes con mielomeningocele puede atribuirse a la anomalia del metencéfalo (a pesar de tratamiento de la lesién de la espalda y de la hidrocefalia).5™ En una serie acumulativa de 142 lactantes, la edad mediana en el momento del inicio de los sintomas atribuibles a alteracién del tallo encefélico fue de 3.2 meses.!" En el cuadro 1-9 se presentan los sindromes clinicos de disfuncién del tallo encefalico, y su relacion con mortalidad.""1"31 Los 19 lactantes afectados repre- sentaron 13% de aquellos con mielomeningocele. Las principales anormalidades clinicas en dicho estudio y en otros relacionados indican disfuncién de la parte baja del tallo encefélico, e incluyen pardlisis de las cuerdas vocales con estridor, anormalidades de la ventilacion de tipos tanto obstructivo como central (en particular durante el suefio), periodos de cianosis y disfagia.19213105 ™2 El conjunto completo de estridor, apnea, periodos de cianosis, y disfagia se relaciona con mortalidad alta (cuadro 1-9). Las valoraciones sensibles de la funcién del ta- Ilo encefélico, como las respuestas evocadas auditivas del tallo encefélico, polisomnogratia, estudios ventilatorios neumograficos, y respuestas evocadas somatosensitivas, dan resultados anormales en lactantes con mielomeningocele en alrededor de 60% de los casos, y son los analo- 0s neurofisiolégicos de los déficit clinicos.1227 Las anormalidades clinicas de la funcién del tallo encefélico tienen tres causas primarias. En primer lugar, se relacionan en parte con las malformaciones del tallo encefalico, que afectan a los pares craneales y otros nticleos, y se encuentran en la mayoria de los casos en el momento de la necropsia (cuadro 1-10). En segundo lugar, pueden participar la compresién y la traccién del tallo encefélico caudal anémalo por la hidrocefalia, y el aumento de la presién intracraneal, especialmente en la alteracién del nervio vago que da lugar a parélisis de las cuerdas vocales y estridor. En tercer lugar, suele haber necrosis de origen isquémico y hemorrdgico del tallo encefélico, y puede depender de la estructura arterial alterada de la circulacién vertebrobasilar desplazada en direccién caudal. Otras anomalias del sistema nervioso central, Se han descrito otras anomalias del SNC con mielomeningocele y malformacién de Arnold-Chiari. Quizé las mas impor- cuapRo 1.9 isfuncién del tallo encetilico y mortalidad DATO(S) CLINICO(S} ‘NUM. MORTALIDAD Estidor 0 Estidor + ap 25% Estridor, apnea, peiodos de cianoss,dsfagia 50% Tosal 2% Adaptado de Cherney EB, Rorke LB, Sutton LN, 1997 ‘J Pediatr 111304Cepiuto 1 cUuaDRO 1-10 - Matformaciones del tallo encefilico en el mislomeningocele* TOTAL CON MALFORMACION DEL TALLO ENCEFALICO 76% Miginizaciéndefectuosa 4% Hipopesia de los ncleos de pares cranesies 20% Hipopasiaoeplasia de ls ovas 20% Hipopasia 0 aplasia de ncleos pontnos hassles 188 Hipopasi del tegmento & * Adaptado de Gibert JN, Jones KL, Rocke LB, eta: Neurosurgery 18:55, 1996, tantes de éstas son anormalidades del desarrollo de la corteza cerebral. En estudios mas tempranos, se descri- bid el dato anatomopatol6gico de microgiria en 55 a 95% de los casos.'!*2 No estuvo claro si este dato se debid a una disgenesia cortical verdadera, pero su presencia tuvo gran importancia posible debido a una relacién con los deficit intelectuales que suceden en una minoria de estos pacientes. Mas atin, la aparicién de crisis convulsivas en 20 a 25% de los nifios con mielomeningocele podria explicarse en parte por esa disgenesia cortical."™" Este tema se ha esclarecido considerablemente por medio de un estudio neuropatolégico cuidadoso de 25 casos del trastorno (cuadro 1-11). Por lo menos 92% de los cere- bros mostré datos de displasia de la corteza cerebral, y 40% tuvo microgiria manifiesta.* Asf, la emigracién neuronal alterada fue una caracteristica frecuente. Otros hechos anémalos, como lagunas craneales, hipoplasia de la hoz y de la tienda, colocacién baja de esta iltima, anomalias del tabique peliicido, “direccién” anterior e inferior de los cuernos frontales, conexiones intertalémicas engrosadas, y agujero occipital ampliado, son de importancia clinica dudosa. Sin embargo, se sualizan con facilidad en grados variables mediante CT, MRI y ultrasonografia craneal.*""12 Las anomalias de la posicién del cerebelo son observables en titero por ultrasonografia.™5"” La displasia del cerebelo, incluso heterotopias, es definible en el estudio neuropatologico en 72% de los casos.%* ‘Tratamiento. El de pacientes con mielomeningocele, © de cualquier sujeto con un defecto del tubo neural, debe empezar con la pregunta: écémo podria haberse evitado esto? De hecho, la prevencién debe considerarse el objetivo primario para el futuro. Se han hecho avances importantes en esta direccion (véase mas adelante). cuapro 1-11 Malformaciones corticales cerebrales en el mielomeningoc ‘TOTAL CON DISPLASIA DE LA CORTEZA CEREBRAL 92% Heterotopias neuronales ais Polmicrogria con alteracines del laminaci6n 40% Unicamente altraciones de ls laminaeiin 20% Mirogiia, laminacién normal 12% Ateracianes profundas de la emigracién 2% apd #0tao de Gir JN, Jones KL, Rake LB, tak: Newosugery 18558, FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 13, El primer tema que debe encararse en un recién nacido con mielomeningocele es si éste debe recibir algo mas que cuidado conservador, de sostén (p. ej., cuidado de enfermeria delicado y alimentacion por via oral). La de- cisién de no proceder a intervencién quirirgica ha de tomarse con un conocimiento claro del pronéstico de la lesion (véase “Resultados del tratamiento”). Si un lactante va a recibir algo mas que terapia de sostén, la principal consideracién debe ser la terapéutica del mielomeningocele y de la hidrocefalia complicante. La mayoria de los neurocirujanos en Estados Unidos opera la lesion de la espalda y la hidrocefalia relacionada en la mayoria de los recién nacidos con mielomeningocele.s0142% Aunque los especialistas quirdrgicos apropiados ‘comentan mejor los tratamientos, aqui se requiere una revisiOn breve. ‘Mielomeningocele. El primer tema por abordar en la terapia de éste es la posibilidad de tratamiento prenatal y el medio éptimo de parto del lactante afectado. Datos clinicos experimentales y anecdsticos indican que la exposicin del tubo neural abierto al liquido amniotico y al estrés y Jas tensiones mecénicas intrauterinas relacionadas con el trabajo de parto y el parto pueden lesionar la médula espinal y empeorar el resultado neurol6gico.?3 En efecto, debido a las pruebas experimentales de que la exposicién prolongada de la médula espinal displasica al ambiente intrauterino antes del trabajo de parto puede acentuar los déficit neurol6gicos, y de que cubrir la lesion puede evitar este deterioro, se ha intentado inter- vencién quirirgica en fetos humanos durante las semanas 24 a 30 de la gestacion.'" La cobertura endosc6pica de la lesién con un injerto cuténeo materno ha dado resultados promisorios. En la serie més grande informada hasta la fecha (29 lactantes tratados, 23 lactantes testigo), el tratamiento prenatal condujo, durante el periodo posnatal, a una tasa més baja de necesidad de colocacién de derivacion ventriculoperitoneal (59% en comparacion con 91%). La necesidad reducida de derivacién se correlacioné con una incidencia menor de hernia del metencéfalo en direccién descendente relacionada con la malformacin de Arnold-Chiari.!” Estos resultados estimulantes necesitan confirmacion. Congruente con la posibilidad de lesion mecénica durante el trabajo de parto, los resultados de una revi- sidn retrospectiva de 160 casos de mielomeningocele estudiados con sumo cuidado sugieren que el parto por cesdrea antes del inicio del trabajo de parto puede dar por resultado mejor funcidn motora subsiguiente que el parto vaginal 0 el parto por cesdrea después de un periodo de trabajo de parto (cuadro 1-12). En general, los lactantes nacidos por cesdrea antes del inicio de aquél tuvieron un nivel medio de pardlisis 3.3 segmentos por abajo del nivel anatémico de la lesi6n raquidea, en compara- cién con 1.1 y 0.9 para lactantes nacidos por via vaginal © por cesdrea después del inicio del trabajo de parto, respectivamente. La magnitud de esta variacion basta como para hacer la diferencia entre que el nifio sea ambulatorio o esté confinado a una silla de ruedas. Este parto programado por cesérea antes del inicio del trabajo de parto debe considerarse para fetos con mielome-14 Unided! DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO cUADRO 1.12 Nivel de paralisis motora a los dos afios de edad en funcién de la exposicién a trabajo de parto, y tipo de parto ‘NIVEL FUNCIONAL DE PARALISIS (%) TI20l TRABAJO DE PARTO/PARTO NIVEL ANATOMICO MEDIO" PARALISIS SACRA 0 SIN PARAUISIS ols Sin trabajo de pat, o cesérea ut 6 4 2 Trabalo de part o cesérea uo 2 2 51 ‘Trabajo de parto o panto vaginal lst i“ 55 31 Todos expuestos a trabajo de part 16 a 37 ‘etos tomados de Luthy DA, WardinskyT, Shute DB, et ak: WY Eng! J Med 224:862-866, 1991; nimero total, 160 zo on radiografias de fa colurma vertebra + <0.001 encomparacién cones grupos con ceséres mas favorable (esto es, més by). tase que, por azar, os ningocele, en particular sila ultrasonografia y el cariotipo prenatales excluyen hidrocefalia grave, anormalidad ¢romosémica 0 anomalias sistémicas miiltiples. La idea prevaleciente es que el cierre temprano de la lesidn ent Ia espalda (en el transcurso de las primeras 24 a 48 horas) es 6ptimo. La justificacién de este método ha sido la prevencién de infeccién y de la pérdida de la funcién motora que pueden suceder después de las primeras 24 0 48 horas de vida. Varios estudios apoyan la prevencion de infeccién.”©" Algunos investigadores han hecho énfasis en la pérdida de la funcién motora, pero no se demostré de manera concluyente y con testi- 0s. Un estudio de 110 lactantes sugiere que el cierre de la lesién en la espalda no est indicado de manera tan urgente. En lactantes cuyas lesiones se cerraron en el transcurso de las primeras 48 horas, la incidencia de ventriculitis fue de 10% (5/52) en comparacién con 12% (4/32) cuando las lesiones se cerraron en tres a siete dias, y de 8% (1/12) cuando se cerraron luego de siete dias." ‘Ademés, la parélisis de las extremidades inferiores no empeoré por el retraso de la intervenci6n quirtirgica ni mejoré por la practica de esta ultima en el transcurso de 48 horas. Considerandolo bien, pareceria mas prudente cerrar la espalda tan pronto como sea posible (en el transcurso de las primeras 24 a 48 horas), pero no sentirse obligado a proceder con tanta rapidez como para inter- ferir con la toma racional de decisiones. ‘Ademiés, los resultados de dos estudios sugieren la utilidad de antibidticos profilécticos desde las primeras 24 horas de vida hasta el momento de la intervencién quirdrgica.®™ En el estudio mas reciente y més grande, sélo aparecié ventriculitis en 1 de 73 lactantes (1%) que recibieron tratamiento profilactico con antibisticos de amplio espectro, en comparacién con 5 de 27 (19%) que no los recibieron." Los detalles de la reparaci6n operatoria de mielomeningocele se comentan en otras fuentes.!#5 Las técni- cas para minimizar el riesgo de aparicién subsiguiente de médula espinal atada son importantes. Hidrocefalia. El tratamiento de la hidrocefalia que es un acompafiante frecuente depende, en primer lugar, de la identificacién del padecimiento en el nifto afectado, Los datos de crecimiento répido de la cabeza, abultamien- to de la fontanela anterior, y suturas craneales separa- recién nacidos ene grupe con pat vaginal tuvieron un nivel anatémice mucho das son obvios, y la CT 0 la ultrasonografia permiten definir la gravedad y el modelo de la dilatacién ventricular. Es mas dificil identificar la hidrocefalia leve, a menudo sin signos clinicos, con presién del LCR dentro del limite normal, y con ventriculos que muestran dilata- cién moderada pero no necesariamente aumento des- proporcionado de tamaito. A menudo se considera que e505 pacientes tienen hidrocefalia “suspendida”. Obser- vaciones posteriores de enfermos similares han demostrado una discrepancia en las puntuaciones de rendi- miento en comparacién con IQ verbal; la segunda es mas alta que la primera. Esta discrepancia se considera congruente con un estado hidrocefélico, que se beneficia con la colocacién de una derivacién.#74# En estudios de esos niifos se ha descrito mejoria de las puntuaciones de ren- dimiento y disminucién del tamano ventricular." Estos datos sugieren que la colocacién més temprana de deri- vacién mejora el resultado cognitivo de lactantes con mielomeningocele (véase la seccién que sigue). La uti dad del tratamiento no quirirgico (p. ej, isosorbide) para eliminar la necesidad de colocacién de derivaci6n, suge- rido por estudios mas tempranos," no se demostrd en un estudio posterior’! Empero, esa terapia puede retrasar la necesidad de colocar una derivacién; ese tiempo ganado es itil para el lactante demasiado pequefio 0 demasiado enfermo como para recibir una derivacién. Cuando se considera apropiada una derivacién durante las primeras semanas de vida, se utiliza un sistema ventriculoperitoneal.”. Aunque no se dispone de datos con testigos, cabe hacer notar que en varios es tudios con series de pacientes al parecer comparables, parecié haber mejor preservacidn de la inteligencia si las derivaciones ventriculoperitoneales se efectuaron de modo més liberal.5°" Ese beneficio aparente del tratamiento temprano de la hidrocefalia esta apoyado por datos que sugieren que el grado de ventriculomegalia identificado en titero, 0 el tamafio del manto cerebral durante la primera semana de vida, se correlaciona de ‘manera importante con la inteligencia subsiguiente sise trata la hidrocefalia.'*" Esta conclusin debe interpre- tarse con el conocimiento de que la incidencia de complicaciones de la derivacién varia con las circunstancias clinicas, y que dichas complicaciones tienen un importante efecto nocivo sobre el resultado intelectual."capituto 1 La complicacién nociva dominante de la derivacién es la infeccién, En un estudio de 167 lactantes con mielomeningocele, el IQ medio de los que tenian una deriva- cién colocada por hidrocefalia complicada por infeccion fue de 73; con derivacién colocada por hidrocefalia, y sin infeccién, el IQ medio fue de 95. El 1Q medio de lactantes con mielomeningocele pero sin hidrocefalia fue de 102. La similitud del IQ en lactantes con hidrocefalia y sin ella sugiere que ésta, en si, si se trata de manera adecuada y no se complica por infeccién, no tiene un importante efecto nocivo sobre el resultado intelectual Disfuncidn del tallo enceféllico relacionada con la mal- formaci6n de Arnold-Chiari. El tratamiento de las anor- ‘malidades clinicas de disfuncién del tallo encefélico (cuadro 1-9) relacionadas con la malformacién de Arnold- Chiari es dificil. Los lactantes con estridor y apnea obs- tructiva por lo general reaccionan de manera eficaz a la mejoria del control de la hidrocefalia; cualquier beneficio adicional de la descompresién cervical es menos claro.!"3405 Aun asi, los lactantes con sintomas graves, en especial episodios de cianosis relacionados con apnea espiratoria de origen central, no muestran buena respues- taa los modos de tratamiento actuales.'"4"8 Con la pro- gresion, la mortalidad en esos lactantes excedi6 50%. En. un estudio de 17 neonatos que tuvieron signos del tallo encefalico durante el primer mes de vida (dificultad para la degluci6n, 71%; estridor, 59%; periodos de apnea, 29%; Ianto débil, 18%; broncoaspiracién, 12%) y en quienes tuvieron colocadas derivaciones funcionantes, la lami- nectomia cervical superior descompresiva dio por resultado resolucién completa de los signos en 15 (dos lactantes fallecieron).!"" La morbilidad posoperatoria fue menor cuando la intervencién quirirgica se realiz6 en el transcurso de semanas més que en el de meses des- pués de la presentacién clinica Complicaciones ortopédicas y de las vias urinarias. La incidencia y la gravedad de estas complicaciones tienen gran importancia subsiguiente para el resultado del lactante con mielomeningocele. Las de las vias urinarias son las principales causas de muerte después del primer aiio de vida. El tratamiento de estos grupos de complicaciones constituye un importante problema después del periodo de recién nacido, y es mejor comentarlo en otro contexto."5 Con todo, cabe hacer notar que la valora- cin hemodinémica en el recién nacido con mielomeningocele tiene gran valor de prediccidn en lo que se refiere al Fiesgo de descompensacién subsiguiente de las vias urinarias.'®6 En efecto, en un estudio de 36 lactantes, 13 de 16 que tuvieron deterioro subsiguiente de las vias urinarias presentaron falta de coordinacién entre el misculo pubovesical y el esfinter uretral externo dura teel periodo de recién nacido. Esta falta de coordinacién fue seguida por ese tipo de deterioro en 72% de ellos. La adicion de una valoraci6n urodindmica‘en el neonato Proporciona informacién critica acerca de las vias urinarias y ayuda a determinar el tipo y la frecuencia optimos del Seguimiento. Los tratamientos posteriores, como la administracién de anticolinérgicos, y el sondeo intermi- tente limpio, han dado por resultado continencia hasta en 85% de los pacientes.:5#.%.10162165 FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL SROSENCEFALO 15 Resultados del tratamiento. El tratamiento conservador, esto es, no proceder a intervencién quiriirgica temprana, durante el decenio de 1950, proporciona una medida aproximada de la evolucion natural del trastorno (cuadro 1-13).1® Alrededor de 50% de los pacientes que recibieron terapia conservadora habia fallecido a los dos meses de edad, 80% al afto, y 85 a 90% a los 10 aitos. De los sobrevivientes, 70% fue ambulatorio (con auxiliares o sin ellos), y el IQ medio fue de 89. Con el advenimiento del cierre temprano del mielomeningocele, y las técnicas mejoradas para tratar la hidrocefalia, durante el decenio de 1960 en muchos centros médicos se adopt6 el tratamiento enérgico, que inclu- 6 operacién temprana no selectiva de la lesion primaria. Los resultados de este método fueron, en muchos aspectos, desalentadores (cuadro 1-13). Aunque la mortalidad disminuy6 de manera notoria (40 a 50% de los pacientes estaba vivo a los 16 afios de edad), la calidad de vida disminuy6 notablemente. Del nimero mas grande de sobrevivientes, 55% estuvo confinado a sillas de ruedas, y la mayoria de estos nittos tuvo incon- tinencia, con un 1Q medio de 77. Alrededor de 30% de los sobrevivientes presents epilepsia."” Puesto que la politica de operacién temprana no selectiva pareci6 causar un nimero mayor de niftos con impedimentos graves que requirieron mucha supervi- 6n médica y terapia intrahospitalaria, y cuyas fami requirieron mucho apoyo social, Lorber‘ recomends el tratamiento selectivo, y el uso de criterios estrictos para la terapéutica. Los criterios se diseniaron para excluir a enfermos que fallecerian a pesar del tratamiento que, si sobrevivian, tendrian impedimentos muy graves. Los ctiterios de prondstico adverso se identificaron como sigue: 1) paraplejia grave (falta de funcién de las extremidades inferiores, salvo de los flexores de la cadera, lo: aductores y el cuadriceps), 2) agrandamiento macrosco: pico de la cabeza, 3) cifosis, 4) anomalias congénitas cuapro 1-13 Resultado del apéuticc jolomeningocele en funcién del método ‘TRATAMIENTO “CONSERVADOR": DECENIO DE 1950 ‘Moralidad: 85 0 90% @ los 10 aos ‘Sobvevvints: 70% ambultoris; 0 metho, 89 ‘TRATAMIENTO “ENERGICO” (CIERRE TEMPRANO NO SELECCIONADO DE UA LESION PRIMARIA, Y TRATAMIENTO DE HIDROCEFALIA): DECENIO DE 1960, ‘Mortaidad: 40 2 50% a los 18 afos Sobreviviente: 458 ambulatori; 10, 77 ‘TRATAMIENTO “SELECTIVO™ (CIERRE TEMPRANO SELECCIONADO DE LA LESION PRIMARIA, Y TRATAMIENTO DE LA HIDROCEFALIA): PRINCIPIOS DEL DECENIO DE 1970 ‘Mortalida: 55% la mayors fue selecionada para cir temprano no} Sobrevivientes: 80% ambulatorio; 85% 10 >75, ‘TRATAMIENTO “ENERGICO-SELECTIVO™: FINAL DEL DECENIO DE 1970, HASTA LA ACTUALIOAD Mortaidad: 18% alos 3 27 afos Sebrevivinces: 74% ambulatorio; 73% 10 >80 * Véanee lag relerencias ono texto,16 —Unided! DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO macroscépicas relacionadas y 5) lesién importante en el momento del parto. Poco después de la recomendacién publicada de usar esos criterios, Stark y Drummond! informaron su experiencia con 163 pacientes con mielomeningocele en un centro médico (en Edinburgo) donde se habian estado utilizando durante siete atios (1965 a 1971) criterios comparables a los recomendados por Lorber (cuadro 1-13). Se consideré que alrededor de 50% de los pacientes de Edinburgo tenia el pronéstico mas favorable, y se seleccioné para cierre temprano de la le- sin en la espalda, y terapia vigorosa subsiguiente. El 50% con afeccién més grave sélo recibié tratamiento sin- tomatico. Mas de 70% de los nifios tratados estuvo vivo a los seis afios de edad, en tanto mas de 80% de los no tratados habia fallecido a los tres meses de edad. De los enfermos tratados, alrededor de 80% fue ambulatorio, con auxiliares 0 sin ellos, y 87% no tuvo padecimiento de la parte alta de las vias urinarias. El nivel de inteligencia fue mas alto en los nifios tratados de manera selectiva que en los no selectivos, informados con anterioridad.”” De este modo, s6lo 15% de los pacientes seleccionados para terapia mostré un IQ de menos de 7: en tanto 33% de los no selectivos tuvo un IQ de menos de 75%. La mejoria de la funcién intelectual se relacioné con un uso més liberal de procedimientos de derivacion para hidrocefalia, una relacién notada por otros."® En series posteriores de nifios seleccionados de manera similar para tratamiento, los sobrevivientes tratados mostraron un resultado mejor que con la terapéutica “enér- gica” mas temprana.17#3 El uso de criterios selectivos para la institucién de terapia para mielomeningocele durante el periodo de re- cién nacido ha presentado al menos dos problemas importantes. En primer lugar, varios recién nacidos que podrian haber tenido un resultado favorable quedan excluidos, y se permite que experimenten un resultado inadecua- do o que fallezcan. En segundo lugar, algunos lactantes que se han seleccionado para tratamiento vigoroso temprano han tenido un mal resultado. Los intentos por me- jorar la selectividad han comprendido el estudio de otros criterios de pronéstico al parecer adverso, como un nivel sensitivo en L3 0 més alto'”* y la presencia de deformidad Iagunar del cranieo.537° Se dijo que esta ultima se correlaciona bien con la inteligencia, un determinante mas critico del resultado favorable. De cualquier modo, estos datos no se han confirmado del todo,".774 aunque se ha observado una correlacién modesta de deformidad lagunar del créneo (detectada durante el periodo neonatal) con deterioro intelectual posterior. Quizd debido en parte alos problemas que se encuentran con el uso de criterios selectivos, como se mencio- NG, en casi todos los centros de Estados Unidos se ha favorecido el tratamiento enérgico durante los tiltimos dos decenios, Mas atin, los resultados de esa terapia parecen ser superiores a los informados previamente para el tratamiento selectivo (cuadro 1-13). Por ejemplo, en una serie de 200 lactantes consecutivos, no seleccionados, que recibieron terapéutica enérgica, la mortalidad fue de s6lo 14% luego de tres a siete aitos de seguimiento. De los sobrevivientes, 74% fue ambulatorio al menos parte del tiempo, y 87% tuvo continencia de la miccién.” La me- jorfa manifiesta del resultado en comparacién con los, efectos mas tempranos de la terapia enérgica se relaciona con varios factores, entre ellos el diagnéstico y vigilancia de hidrocefalia (p. e., CT y ultrasonografia), mejoria en la atencion de derivaciones de LCR, tratamiento mis eficaz de infecciones, y mejoria de aparatos ortopé- dicos y otros auxiliares para la ambulacion,9101172:80 Un meétedo en gran parte enérgico que parece combinar cierto grado de seleccién (p. e, recomendar que nose prac- tique intervenci6n quirdrgica temprana para lactantes con anomalias cerebrales mayores, hemorragia 0 in- feccién; lesiones de la médula espinal y “parélisis de la médula espinal”, e hidrocefalia avanzada) ha dado resultados similares a los que acaban de registrarse para el tratamiento enérgico reciente.!® De hecho, con este mé- todo “enérgico-selectivo”, por lo menos 71% de los lactantes se escogieron para intervencién quirargica temprana debido a la ausencia de los datos iniciales adversos notados. De estos lactantes, 79% de los sobrevivientes tuvo desarrollo cognitivo “normal”, y 72% fue ambulatorio.® Conclusiones. No hay respuestas faciles a las pregun- tas de cuando y cémo tratar al recién nacido que tiene mielomeningocele. La posibilidad de terapéutica intrauterina, como se senalé, acentia la dificultad de la toma de decisiones. En la actualidad, en lo que se refiere al recién nacido con la lesién, en ausencia de afeccién parenquimatosa irreversible importante, como encefalopa- tia hipéxica-isquémica relevante, o anomalia cerebral relacionada grave, la probabilidad de deterioro intelectual es baja; en la opinidn del autor parece estar indica- dalla terapia enérgica dirigida hacia la lesién en la espalda y la hidrocefalia. En realidad, incluso en lactantes con enfermedad parenquimatosa amplia, son razonables el cierre de la lesién en la espalda y la colocacién de una derivaci6n de hidrocefalia para los propésitos de comodidad del lactante y cuidado de enfermeria. Aunque el Fetraso indebido del inicio del tratamiento es inapropiado, puede tomarse tiempo para tener platicas racionales con la familia, y no debe alterar el resultado. Sin embar- g0, puede generar poco entusiasmo por retrasar las de- Cisiones en cuanto a la terapia. El retraso no solo causa alteracién del resultado en muchos pacientes, sino que coloca a los progenitores en una posicién incierta y casi intolerable. No es banal concluir que el tratamiento de cada paciente debe determinarse de manera individual. Quiza ningiin otro problema en medicina neonatal exige tanta percepcién y sensibilidad por parte de los médi- Cos primarios. Deben tener la capacidad para formular el pronéstico tan preciso como sea posible en el contexto del conocimiento médico actual y de las instalaciones disponibles para ellos y para la familia del paciente. Tie- ne igual importancia que los médicos tengan la sensibilidad necesaria hacia la familia y el nifo para estimar el impacto que tendra la enfermedad sobre todos los inte- resados. Causas: consideraciones genéticas y ambientales. La prevencién del mielomeningocele y de otros defectos del tubo neural exige conocer sus causas. El origen recono-Copituto 1 cido de ese tipo de defectos son: 1) herencia multifactorial, 2) genes mutantes tnicos (p. e, el sindrome de Meckel que se hereda de manera autosémica recesiva), 3) anormalidades cromosémicas (p. ej. trisomias 13 y 18), 4) ciertos sindromes raros con modos de transmisién dudosos, 5) teratégenos especificos (p. e)., aminopteri- na, talidomida, acido valproico) y 6) fenotipos especificos de causas desconocidas (p. ¢)., extrofia cloacal y mielocistocele).*!2*"!® De los defectos producidos por estas causas, la mayor parte de los casos (alrededor de 85%) esta dentro del grupo en el cual el defecto del tubo neural es la tinica anormalidad congénita importante, y la herencia es multifactorial, es decir, depende de una predisposicién genética que es poligénica y estd influida por variacién genética aditiva menor en varios loci de genes.!* Las influencias ambientales pueden tener una participacién importante sobre este sustrato. Los factores que establecen la participacién genética en el grupo multifactorial grande son: 1) el predominio en mujeres, 2) diferencias étnicas que persisten después de emigracién geogréfica, 3) aumento de la incidencia con la consanguinidad de los progenitores, 4) asa aumentada de concordancia en gemelos al parecer monozigotos y 5) aumento de la incidencia en hermanos (asf como en familiares de segundo grado y, en menor medida, de tercer grado) y en hijos de pacientes afectados.758181181.181% La posibilidad de influencias ambientales importantes es sugerida por variaciones grandes de la incidencia en fun- cién de la ubicacién geogréfica y, en ciertas circunstan. cias, la clase social y la estacién del afio. Los datos en particular fuertes para sugerir influencias ambientales se relacionan con tendencias a largo plazo de la incidencia. Por ejemplo, en la region noreste de Estados Uni- dos, pudo definirse un periodo epidémico entre 1920 y 1949, con un maximo entre 1929 y 1932." Durante los iiltimos dos decenios, se ha observado una declinacién uniforme y notoria de la incidencia tanto en Estados Uni- dos como en Gran Bretafa.757981828 La interaccién de influencias ambientales y geneticas se ha demostrado en estudios experimentales con ratones de cola enroscada, en Jos cuales el defecto del tubo neural se hereda como un rasgo autos6mico recesivo.”™ Entre las influencias ambientales especificas, estudios experimentales y clinicos recientes sugieren una participacién importante para la deficiencia de vitaminas durante el periodo de formacion del tubo neural (véase mas adelante). Otros factores ambientales, como la exposicién prenatal a hipertermia materna, diabetes mellitus materna, dcido valproico (cap. 24), carbamazepina (cap. 24) y alteraciones de la homeos- tasis del zinc 0 del mercurio, tienen menor importancia cuantitativa, 0 todavia no se prueban con clari- dad 0085 182393201 La mayor incidencia de defectos del tubo neural en hermanos de casos indice (cuadro 1-14) ha tenido gran importancia para el consejo genético. Sin embargo, los estimados precisos de riesgos en hermanos subsiguientes deben tomar en cuenta la poblacidn en estudio. Investi- gaciones iniciales efectuadas en Gran Bretafa sugirie- Fon que cuando hay un hermano afectado en la familia, el riesgo de que otros lo estuvieran fue de alrededor de FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 17 ‘UN HERMANO DOS HERMANOS LOCALIZACION GEOGRAFICA —AFECTADO(%s)__AFECTADOS (%) (ran Breteia 45 120 ‘Québec 60 Columbia riténica 24 a3 ‘Albany, Nueve York 18 Hermanos previos 31 Hermanos subsiguentes 14 Suroeste de Ohio 32 * vias texto para las referencias 5% (cuadro 1-14).'*1% Datos posteriores indican un riesgo de recurrencia de 3.3%; este decremento puede reflejar, en parte, el estado socioeconémico mas alto de la poblaci6n estudiada en fecha més reciente, y una menor incidencia general de defectos del tubo neural durante los iiltimos aitos. El riesgo de recurrencia cuando hubo dos hermanos afectados, segiin los estudios mas tempranos que se realizaron en Gran Bretafia fue de alrededor del doble que cuando hubo un hermano afectado (esto es, 10 a 12%). El riesgo de recurrencia cuando hay un hermano enfermo, en Québec, Canada, una re- gidn con una de las tasas de prevalencia més altas en Estados Unidos, fue de aproximadamente 6% (cuadro 1-14)2° Empero, en Columbia Briténica, una region con prevalencia mas baja, el riesgo para hermanos afectados fue de 2.4% con uno, y de 4.8% con dos hermanos enfer- ‘mos2™ De modo similar, los valores en Estados Unidos son més bajos que en Québec, y por lo general varian de 2.a 3%, lo que es comparable a lo observado en Colum- bia Briténica."*”® Se ha demostrado una notoria rela cién entre el riesgo de recurrencia y el nivel del mielomeningocele en el caso indice. Dicho riesgo en un hermano fue de 7.8% si el caso indice tuvo una lesién en. T11o mas alta, pero solo de 0.7% si la lesién estuvo por abajo de T11. Se ha definido una declinacién del peligro de defecto del tubo neural a medida que aumenta el orden de nacimientos;””* por ejemplo, en un estudio efectuado en Albany, Nueva York, el riesgo para hermanos afectados subsiguientes (1.4%) fue mucho menor que para los enfermos afectados con anterioridad (3.1%) (cuadro 1-14). Tiene importancia similar en lo que se refiere al consejo genético la necesidad de tener en mente con clari- dad los trastornos raros vinculados con defectos del tubo neural; el riesgo de recurrencia de éstos puede diferir mucho del que se aplica para un caso de herencia multifactorial. Asi, como recalcaron Holmes y colaboradores,""" y como note Seller,™ el sindrome de Meckel puede repre- Sentar una porcién pequena pero importante (alrededor de 5%) de los lactantes con defectos det tubo neural, y este trastorno se hereda de una manera autosémica recesiva. De modo similar, el uso de técnicas especializa- das de anélisis cromosémico ha detectado la relacion entre defectos del tubo neural y aberraciones no sospe-18 Unided) DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO chadas con anterioridad>” Ese tipo de aberraciones cro- mosémicas requiere examen de los cariotipos de los progenitores, y el consejo genético se alterarfa en consecuencia. Por tltimo, es necesario recordar que el advenimiento de tratamiento enérgico y exitoso para defectos del tubo neural ha permitido a los enfermos convertirse en progenitores, y el riesgo de aparicién de un defecto del tubo neural en un nifio con uno de los padres afecta~ do es de alrededor de 3%.) Diagnostico prenatal: alfa-fetoproteina, acetilcolinesterasa, y ultrasonografia, El diagnéstico prenatal de defectos del tubo neural se basa principalmente en la cuantificacién de las concentraciones de alfe-fetoproteina cent el liquido amniético y en el suero materno (cuadro 1-15 y fig, 1-8):*2 Este es el principal componente protet nico del suero fetal humano, y puede identificarse 30 dias después de la concepcién. Las concentraciones séricas de alfa-fetoproteina alcanzan un méximo alrededor de las 10 a 13 semanas de gestacion. Cuando hay defectos abiertos del tubo neural hay cifras aumentadas de alfa-fetoproteina en el liquido amnidtico; se cree que el mecanismo de este hecho representa trasudacion de la proteina desde las membranas que cubren la lesi6n.2"6 Puesto que la proteina se sintetiza en el higado fetal y se excreta hacia la orina del feto, y por ello hacia el liquido amnistico, y el feto deglute y digiere parte de ella, no sorprende que varios otros padecimientos (en particular atribuibles a las funciones de deglucién, gastrointestinal y renal) se relacionen con concentraciones altas de alfa-fetoproteina en el liquido amnistico (cuadro 1-15). Estos padecimientos, ademas de contaminacién del iquido amnidtico con sangre fetal, deben considerarse para su interpretacién apropiada. Mas atin, debido al decremento de la alfa-fetoproteina en el Iiquido amnidtico con la edad gestacional (incluso en fetos con defectos abiertos del tubo neural), se requiere valoracién exacta de la edad gestacional. Asi, antes de la amniocentesis, se obtiene una ultrasonografia para confirmar la edad gestacional, identificar gemelos, y localizar la cabeza fetal y la placenta. En efecto, cuando se efectiia durante el segundo trimestre por personal experimen- tado, con instrumentos de alta resolucién, la ultra sonografia permite identificar anencefalia, mielomenin- cuapRo 1-15 Afa-fetoproteina y diagnéstico prenatal de defectos del tubo neural ‘CAUSAS DE AUMENTO DEL LIQUIDO AMNIOTICO Detects abierio del tubo neat Containacién con sangre fetal Aresiaesotigica y duodenal, pancreas auler Onfalocel, gastrosqusis Nefrosis congénits, riiones plqusticos, agenesia renal Muerte fetal Gestacisn maltile vos TIEMPO OPTIMO PARA LA DETERMINACION Liquide amristco: 14-16 semenes de gestacién Suera matemo: 16-18 semanas de gestacién Sintosis on el higado fetal Y Sangre fetal (rina fetal Delecto abierio del tubo neural Degiutido Y Catabolizado en el tubo digestivo fetal Fig. 1 Fisiologia yfisiopatologia de la alfa-fetoproteina en utero gocele, ¢ incluso defectos cerrados del tubo neural (véa- se mas adelante). Con las técnicas actuales, una concentracién claramente alta de alfa-fetoproteina en el liquido ammnidtico a las 4a 16 semanas de gestacidn es una indicacién muy exacta de defecto abierto del tubo neural. En dos series grandes, todos estos casos han tenido concentraciones de mas de cinco desviaciones estindar por arriba de la media para esa edad gestacional 2” Los valores positivos fal- Sos Son raros, y con un limite en tres desviaciones estén- dar, técnica de valoracién mejorada, y practica de pruebas sistematicas para hemoglobina fetal, el valor es de menor de 1%.21## Se demostré que los resultados positivos falsos disminuyeron a 90% cuando el liquide amnidtico también se valoré para acetilcolinesterasa por medio de electroforesis en gel” Este estudio tam- bien es un coadyuvante titil cuando el liquido amnictico esté mezclado con sangre fetal.2”2!* Mas atin, la crea- cién de una inmunovaloracién répida, y la demos- tracién de sensibilidad de 100% para detectar anencefalia y mielomeningocele, ha llevado a la conclusién reciente de que la inmunovaloracion de acetilcolinesterasa es una prueba diagnéstica superior a la cuantificacin de alfa- fetoproteina para detectar defectos abiertos del tubo neural.) La otra medida principal para el diagnéstico prenatal es la ultrasonografia de tiempo real." Con la mejoria de la resolucion de los instrumentos modernos, y con la acumulaci6n de experiencia entre el personal, la ultrasonografia tiene gran utilidad. En efecto, ahora hay pruebas firmes de que la ultrasonografia de tiempo real tiene una sensibilidad que se aproxima a 100% en el diag- néstico de mielomeningocele (y anencefalia), y en muchos centros este examen ha reemplazado la necesidadopitula t de amniocentesis para valorar al feto en una mujer con Cifras séricas altas de alfa-fetoproteina. 52 La necesidad de un programa de muestreo basado en un procedimiento menos invasor que la amniocentesis, queda de manifiesto en vista de la incidencia relativamente alta de defectos del tubo neural, y el hecho de que mas de 90% de esos defectos sucede en familias sin antecedente relacionado previo.* En Estados Unidos cada aho nacen alrededor de 6 000 lactantes con estas anomalias. Varios informes publicados a finales del decenio de 1970 indicaron que la cuantificacién de las con- centtraciones séricas maternas de alfafetoproteina es til para buscar defectos del tubo neural.=*2" El estudio mas grande comprendié mediciones en més de 18 000 embarazadas en el Reino Unido. El momento optimo para la medicién fue a las 16 a 18 semanas de embarazo, periodo durante el cual 88% de los casos de anencefalia, 79% {e los de mielomeningocele, y 3% de los embarazos itni 0s no afectados tuvieron concentraciones de alfa-fetoproteina 2.5 veces 0 més la mediana para embarazos inicos no afectados. En un estudio posterior realizado en Escocia, se confirm6 la sensibilidad de la prueba, esto €s, se detect6 100% de los casos de anencefalia (27/27) y 81% de los de espina bifida abierta (13/16). Hubo resultados positivos falsos en 1.4% de los casos. Estos liltimos se relacionaron de manera primaria con subesti- macion de la edad gestacional, gestacidn gemelar, y ame- naza de aborto 0 aborto fallido. Experiencia subsiguiente en Suecia Pais de Gales y Estados Unidos,2!*24 confirmé la sensibilidad del and. lisis de la alfa-fetoproteina en el suero, y ahora se encuentran bien establecidos programas de deteccién a gran escala. Con todo, la eficacia de estos tiltimos ha quedado obstaculizada por varios factores (p. ej, falla de las embarazadas para buscar pruebas de deteccion dificultades con la valoraci6n en ciertos laboratorios, fracaso para valorar la edad gestacional de manera exacta con técnicas de ultrasonografia, las complejidades de la comunicacién entre una jerarquia de personal a veces grande entre la paciente y quien interpreta la valora- én). De cualquier modo, la cuantificacion ha tenido gran utilidad para la deteccién sistematica de defectos abiertos del tubo neural. 8252528 Prevencién primaria. Aunque el diagnéstico prenatal de defectos det tubo neural y la terminacién del embarazo que comprende un fetd afectado son métodos efi- caces de prevencién secundaria, esto tiene pocas probabilidades de ser practico para la prevencion a gran escala (salvo entre mujeres con antecedente de hijos con defectos del tubo neural, esto es, <10% de los casos) y, lo ue es mas importante, presenta problemas éticos relevantes. Las pruebas ahora indican fuertemente que los complementos vitaminicos alrededor del momento de la concepcién, y por ende del cierre del tubo neural, tiene un importante efecto preventivo de defectos del tubo neural 7820208 La posibilidad de una participacion de la falta de un hutrimento en la aparicién de defectos del tubo neural se sugiri6 inicialmente por la observacién de que la ingestion de todos los nutrimentos durante el primer tri- FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 19 mestre fue claramente menor en mujeres de estado so- cioeconémico bajo, es decir, aquellas con la incidencia mis alta de fetos con defectos del tubo neural.” Entre 186 madres de lactantes con éstos, estudiadas en embarazos subsiguientes, no hubo recurrencias en las 141 gestantes que tuvieron dietas adecuadas o regulares durante el primer trimestre (lo que se logré en gran parte mediante asesoramiento en cuanto a la dieta), en tanto hubo ocho recurrencias en las 45 que tuvieron dietas in- adecuadas.”” Inicialmente, la participacién especifica de las vitaminas como el nutrimento critico se sugirié por la observacién de que las mujeres de estado socioecons. mico mas bajo y con dietas menos adecuadas tuvieron valores medios mas bajos de folato y riboflavina eritroci- ticos, y de acido ascérbico en los leucocitos, durante el primer trimestre.” Mas atin, especificamente entre ma- res con fetos con defectos del tubo neural, los valores medios durante el primer trimestre para folato eritroci tico y Acido ascérbico leucocitico fueron muy bajos.”? Con’esta informacion, se efectuaron dos estudios esen- ciales: uno disefiado para valorar el efecto de los complementos de folato, y el otro para estudiar la accién de los polivitaminicos 34" En un estudio con asignacién al azar efectuado por Laurence y colaboradores se analizé el efecto del complemento de folato antes del embarazo y durante etapas tempranas de éste, sobre la recurrencia de defectos del tubo neural.2*?*! Entre las 44 mujeres que se juzgé se apega- ron a las prescripciones, ninguna tuvo una recurrencia; entre las 67 que no lo hicieron, o que recibieron placebo, seis (9%) tuvieron recurrencias. Dicho estudio fue criticado debido a ntimeros pequerios de pacientes, y por otras razones.?2"4 Como quiera que sea, en este contexto cabe hacer notar que en la rata, la deficiencia de folato, lograda mediante administracién de antagonis- tas de éste durante la formacién del tubo neural, produ ce defectos de éste.12” En una serie reclutada de mujeres con antecedentes de nacimiento de uno 0 mas hijos afectados, Smithells y colaboradores**=” estudiaron el efecto de los complemer- {os polivitaminicos antes del embarazo y durante el principio de éste sobre la recurrencia de defectos del tubo neural. El complemento-polivitaminico contuvo cantidades “fisiolégicas” de vitaminas, como folato, riboflavina, dcido ascérbico y vitamina A. Los resultados del estudio fueron notorios. De 454 mujeres que tomaron el polivitaminico, solo tres (0.7%) tuvieron recurrencias, en tanto de 519 mujeres que no los tomaron, 24 (4.7%) tuvieron recurrencias. El nivel bajo de éstas en las gestantes que silos ingirieron puede indicar la tasa basal, determi- nada por factores genéticos, de aparicidn de defectos del tubo neural: la tasa sobre la cual operan los factores ambientales, (De manera alternativa, esta tasa baja podria disminuirse mas si fuera posible identificar otros factores ambientales importantes en la génesis de los defectos.) Aunque el estudio fue criticado por varios problemas de método,?2"los datos fueron promisorios. Un estudio posterior realizado por Smithells y colaboradores mostr6 un efecto similar. Una investigacion sin testigos, que se realiz6 en Estados Unidos en mujeres iden-20 Unidad! DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO cuapRo 1-16 Efecto de polivitami obra la prevalencia de di SEMANAS 1.6 contionen folato cto del tubo neural (NTD)* ‘SOLO SEMANAS 7+ POLIVITAMINICO NUM. TD (por 1000) NUM. NTD (por 1 000) (on folato 10713 08 1795 32 Sin flato 928 32 "Adeptodo de Miunsky A, Jick H, Jick S, eta: JAMA 262.2847, 1969. tificadas en gran parte por concentraciones séricas altas de alfa-fetoproteina, medidas en un laboratorio regional nico, confirms la participacién beneficiosa de los polivitaminicos que contienen folato (cuadro 1-16). Mas atin, el efecto del folato mostré una clara relacién con el periodo del embarazo en el que ocurre el cierre del tubo neural. Después del estudio mencionado, el British Medical Research Council completé una investigacién multicén- trica en extremo importante.** Las mujeres quedaron asignadas al azar a cuatro grupos destinados a recibir uno de los regimenes de complementos que siguen: folato y un complemento polivitaminico de “otras vitaminas”; folato solo; “otras vitaminas” solas, 0 ni folato ni “otras vitaminas” (cuadro 1-17). Los resultados fueron decisivos en la demostracién del efecto preventivo y de la participacidn especifica del folato (en comparacién con otros componentes de las preparaciones polivitaminicas utilizadas con anterioridad). Los datos tienen consecuencias importantes para la prevenci6n primaria de defectos del tubo neural. Con base en este estudio, los U.S. Centers for Disease Control and Prevention recomen- daron un aumento de la ingestién de Acido folico a 0.4 mg al dia para mujeres desde el momento en que pla- rnean quedar embarazadas hasta los primeros tres me- 28 No se recomendé que el folato se ses del embarazo.™ administrara como una preparacién polivitaminica debido al posible peligro de toxicidad por cantidades exce- sivas de otras vitaminas en la preparacién. Es interesan- te que, debido a la incertidumbre en cuanto al grado de cuapRo 1-17 Participacién del con asignacién a a {élico en la prevencién de dé multicéntrico? riesgo por el complemento de folato, las recomendacio- nes iniciales se dirigieron Ginicamente a mujeres que habian tenido un embarazo previo complicado por defecto del tubo neural, al igual que en el estudio brita- nico. Después, dos investigaciones mostraron un efecto preventivo de la exposicién a dcido folico antes de la concepcion sobre la aparicidn de defectos del tubo neural en poblaciones de mujeres sin un hijo afectado previo.**2¥ Asi, los datos del estudio estadounidense sugieren que una ingestion diaria de 0.4 mg de dcido folico al tiempo de la concepcién disminuye el riesgo de primeros defectos del tubo neural en 60 a 70%.2"2* La recomendacién mas reciente del U. S. Public Health Service y de la American Academy of Pediatrics, es que “toda mujer capaz de quedar embarazada consuma 0.4 mg de dcido félico al dia para prevenir defectos del tubo neural’ 27 Nose ha establecido el mecanismo del efecto benefi- cioso del folato, pero parece participar en el metabulismo dde homocisteina a metionina, una reaccién catalizada por la metionina sintasa, y que requiere un metabolito del acido folico (5-metiltetrahidrofolato).”22722*2) Una enzima critica en la sintesis de éste, la metilentetrakidro- {folato reductasa, es defectuosa en 12.a 20% de los casos de efectos del tubo neural.8") Un resultado bioquimico de esta alteracidn es un aumento de la homocisteina, que se ha demostrado produce defectos del tubo neural en embriones de ave. Otro mecanismo posible de un defecto de la conversién de homocisteina en metionina es, una alteracién en reacciones de metilaci6n, para las cuales es crucial la metionina2* Las transmetilaciones de DNA, protefnas y lipidos tienen consecuencias metabs- licas de gran aleance.2*5 Estados disraticos ocultos Anormalidad anatémica. Los estados disraficos ocultos representan trastornos de la formacién de la parte caudal del tubo neural (neurulacién secundaria), esto es, el desarrollo de los segmentos sacros y coccigeos inferiores (cuadro 1-3). Estas malformaciones se distinguen de los trastornos de la neurulaci6n primaria no solo por su situacién caudal, sino también en particular por la tos del tube neural: estudio elinico doble ciego, GRUPO DE ASIGNAGION AL AZAR ‘Acipa Fouico OTRAS VITAMINAS ‘APARICION DE DEFECTO DEL TUBO NEURAL RIESGO RELATIVO: ACIDO FOLICO EN NUM. DE AFECTADOSINUM. TOTAL COMPARAGION CON ACIDO NO FOLCO . va ’ t ; VRE} ees 008 | on - - 2a : ; 920) nara * Incluye mujeres que no estuvieron ya embarazadas en el momento dela esignacin lara y que complateron el period de tatamionta(hastala decrmosegunda semana de embarazo). Datos tomados de MAC Vitamin Study Research Group, Lancet 398:131-137, 1991Cepauio 1 presencia de piel intacta sobre las lesiones. A menudo la anormalidad esta tan bien oculta que no se descubre durante afios, de ahi el término “oculta”. Una relacién basica con trastornos de la neurulacin primaria es indicada por el dato de que 4.1% de los hermanos de pacientes con estados disraticos ocultos muestra estos trastornos, con mayor frecuencia mielomeningocele o anencefalia® Dado que la formacién de la parte caudal del tubo neural mediante el proceso de canalizacién y diferencia- cién retrograda da por resultado el cono medular y el filum terminale, no sorprende que un dato casi invaria- ble, y unificante en estos trastornos, sea un cono y filum anormales. Por lo general, el primero esta prolongado, y el segundo, engrosado. Més atin, estas estructuras con frecuencia estan “atadas” o fijas en su extremo caudal por bandas fibrosas, lipoma, extension del seno dérmi- Co, 0 lesiones relacionadas. Se cree que esta fijacisn altera la movilidad normal de la parte baja de la médula espinal y, como consecuencia, los movimientos del tronco, como la flexién y la extension, transmiten tensidn a través del cono prolongado hacia la médula espinal, y causan lesi6n.2°** Esta explicacion de la lesion neural complementa el concepto de “traccién”, esto es, debido a su extremo caudal atado la médula sufre una lesién por traccién causada por el crecimiento diferencial de la columna vertebral y del tejido neural, Este concepto del crecimiento diferencial como la tinica causa de la lesiGn se contradice por el hecho de que el crecimiento diferencial es leve entre la vigesimosexta semana de gesta- cién, cuando la médula espinal esta al nivel del fercer segmento lumbar, y la madurez, cuando se encuentra al nivel del primero 0 segundo segmentos lumbares.7!** Sin embargo, la importancia contribuyente para la trac- cin relacionada con la atadura en la génesis de la le- sién, queda indicada por estudios del metabolismo oxi- dative mitocondrial de la médula espinal in vivo en pacientes afectados, mediante espectrofotometria de re- flexién de longitud de onda doble2” Asi, alteraciones claras observadas durante el transoperatorio mostraron mejoria notoria con la liberacion de la médula espinal atada Con los estados disraficos ocultos, la lesién suele ser mas bien sutil, y la anormalidad manifiesta importante afecta las vértebras, las estructuras dérmicas suprayacentes, 0 ambas. Asi, hay defectos vertebrales en 85 a 90% de los afectados, y consisten mas a menudo en defectos laminares en varios segmentos; otras anormalidades del esqueleto son un conducto raquideo ampliado, y deformidades sacras.25225282 Alrededor de 80% de los enfermos muestra una lesion dérmica en el area lumbosacra, que consiste en acumulaciones anormales de pelo, hoyelos o fistulas cuténeos, anormalidades cuta neas superficiales (p. ej, hemangioma), o masts subcut neas (véase més adelante), Cronologia. Las lesiones neurales, en orden aproximado del momento de origen durante el desarrollo neural son mielocistocele, diastematomielia-diplomielia, meningocele-lipomielomeningocele, lipoma (otros tumores), fistula dérmica con quiste “dermoide” 0 “epider- FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 21 moide” o sin ellos, y "médula espinal atada” sola (cuadro 1-18), Las lesiones menos frecuentes (aunque rela~ cionadas) son alteraciones disraficas anteriores, como quiste neurentérico y meningocele anterior, y el "sindrome de regresién caudal”. Este dltimo trastorno raro se caracteriza por cambios disréficos principalmente del sacro y el céccix, con cambios atréficos de los musculos y los huiesos de las piernas; las anomalias neurales varian desde fusién menor de los nervios y de los ganglios sen- sitivos raquideos hasta agenesia de la parte distal de la ‘médula espinal.2" Alrededor de 15 a 20% de los pacientes son lactantes de madres diabéticas, y 0.3% de estos iiltimos muestra la lesi6n.2”2* (Los lactantes de madres diabéticas también tienen un riesgo aumentado 15 a 20 veces, en comparacién con los lactantes de madres no diabéticas, de anencefalia o mielomeningocele.™*) En el mielocistocele hay una dilatacién quistica localizada del conducto central de la parte caudal del tubo neural.” La relacién frecuente con extrofia cloacal, onfalocele, ano imperforado, defectos vertebrales graves y otras malformaciones, hacen de ésta uno de los trastornos mas graves del periodo de recién nacido.?Se estima que esta lesi6n inicia a los 28 dias de gestacion. En la dinstematomielia la médula espinal es bifida. 2242.22.29 En algunos casos, esté separada por un tabique dseo, cartilaginoso, o fibroso que protruye desde la superficie dorsal del cuerpo vertebral, en tanto en otros casos. no hay tabique (a veces se utiliza el término “diplomielia” para estos tiltimos casos). Dado que durante la canaliza- in pueden suceder muchos tipos de duplicacién de la parte caudal del tubo neural en desarrollo, se postula que la persistencia de estos tubos podria causar diastematomielia. El meningocele sobre la parte baja de la columna vertebral es raro como una lesi6n aislada, y no se relaciona con hidrocefalia 0 déficit neurolégicos?2 Més casos se relacionan con infiltracién de tejido fibroso adiposo contiguo a un lipoma subcutneo, esto es, lipomeningocele2*°2 El lipoma subcuténeo con extensién intradural es mas frecuente sin un meningocele acompafiante. (Menos a menudo, puedert observarse otros tumores.*®* Con mucho el mas frecuente de éstos es el teratoma, aunque puede haber neuroblastoma, ganglio- neuroma, hemangioblastoma, y neoplasias relacionadas, que probablemente se originan a partir de tejido ger- minativo en la masa de células caudales primitivas, 0 malformaciones arteriovenosas.) La fistula dérmicn con- génita por lo general consta de un hoyuelo en la region, cuapRO 1-18 Trastornos de Ia formacién de la parte caudal del tubo neural: estados disraficos ocultos CORDEN DE MOMENTO DE ORIGEN DURANTE EL DESARROLLO Miloistocele Diastematomiea-iplomilia. ‘Meningacelesipameningocele Upoma, teratoma, otras neplasias Sena démico = quiste “dermoid” o “epidermoid” "Méeula espinal etada” (sin cualesquiera de los anteriores)22 Unidad DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO lumbosacra, a partir del cual una fistula pequefa procede hacia dentro y en direccién rostral. La fistula puede agrandarse en el tejido subcuténeo hacia un quiste que contiene principalmente estructuras dérmicas (“dermoide") 0 epidérmicas ("epidermoide’). La extensién de la fistula hasta el conducto vertebral puede causar sintomas neurologicos como resultado de compresién, atadura o infeccién. Estas lesiones sobrevienen por una in- vaginacién del ectodermo que es transportado por el tubo neural canalizado a medida que se separa de la superficie En la médula espinal atada el cono esta prolongado, el filum es anormal, y el extremo caudal de la médula espinal esté fijo por bandas fibrosas 242529 La frecuencia relativa de los varios estados disraficos ocultos difiere un poco, segtin la fuente de los casos. A: en una serie quirargica grande, de 73 pacientes, las fistulas dérmicas, con quiste o sin él, explicaron alrededor de 35% de los casos; el lipoma, cerca de 30% de los casos. La diastematomielia y el meningocele anterior fueron mucho menos frecuentes. Un dato acompafiante muy comin, y a veces la anormalidad tinica y predomi- nante, fue la prolongacién del cono y un filum terminale defectuoso, En una serie de 144 casos de lesiones caudales observadas en un hospital pedistrico, al igual que en la serie quirtrgica, el lipoma fue igualmente frecuente (40% de los casos), y la diastematomielia rara (4% de los casos), pero las fistulas dérmicas, con quiste o sin él, explicaron solo 10% de los casos.*? En esta serie menos seleccionada, el teratoma sacrococcigeo constituy6 12% de los casos, y el mielocistocele, 8%. En otra serie de 104 casos de un hospital pedidtrico, los datos fueron similares salvo porque la diastematomielia explicd alrededor de 25% de los casos Aspectos clinicos. Durante el periodo de recién nacido, las caracteristicas clinicas més sugestivas de un estado disrafico oculto son los estigmas dérmicos (cuadro 1-19). De este modo, las acumulaciones anormales de pelo, las masas subcuténeas, las anormalidades cutaneas superficiales (p. e), hemangioma, acrocordén [papiloma cuténeo], aplasia cutis, macula pigmentada), o los hoyuelos o las fistulas cutdneos, deben suscitar sospechas de un trastorno de la formacién de la parte caudal del tubo neural.245269.2%319 La incidencia de disrafismo espinal relacionado en pacientes con diversos estigmas cutaneos en una serie grande fue como sigue: “placa pi- losa”, 4 de 10; masa subcutdnea, 6 de 6; hemangioma, 2 de 11; acrocordén (papiloma cuténeo), 1 de 7; aplasia cutis, 1 de 1; “hoyuelo simple” (en la linea media, <5 mm, y <2.5 em por arriba del ano), 0 de 160; hoyuelos cuappo 1-19 Datos clinicos neonatales mas sugestivos de estado disréfico oculto ‘Acumulacén anormal de pelo Masa subcutanes Ancmalades ctinens hemangama,srosodn, paloma cur), lose cutis, mancha pigmentada} Hoyusos fistulas cuteneos atipicos, 3 de 13; hoyuelos atipicos y otras lesiones cuté- neas, 5 de 7." Aunque los déficit reurolégicos son bas- tante raros en recién nacidos, en ocasiones pueden en- contrarse alteraciones motoras o sensitivas en las piernas © los pies, o anormalidades de los esfinteres. Las presentaciones clinicas més frecuentes de estados disraficos ocultos en etapas més avanzadas de la lactancia son retraso del desarrollo del control de esfinteres, retraso de la ambulacién, asimetria de las piernas 0 anormalidades de los pies (p. ej, pie cavo 0 equinovaro), y dolor en la espalda o las extremidades inferiores. La meningitis recurrente es una caracteristica poco comin, aunque peligrosa. De modo similar, puede haber deterioro neurolégico répido, aunque es raro (véase mas adelante). En el nino de mayor edad o en adolescentes, las principales caracteristicas clinicas son alteracién de la marcha, anormalidad de la funcién de los esfinteres, aparicién de una deformidad en el pie, y escoliosis. Tratamiento. La terapéutica de recién nacidos que presentan una lesién cuténea sugestiva de un estado disréfico oculto regularmente incluye radiografia de la columna vertebral. Sin embargo, antes del afto de edad, la osificacién de los elementos raquideos posteriores no basta para estar seguro de que no hay anormalidad. Mas atin, incluso en lactantes mayores y nifios, 10 a 15% de los pacientes con estados disraficos ocultos tiene radio- gratias normales de la columna vertebral. Una valoi ci6n inicial no invasora, importante, es la ultrasonografin, un procedimiento que se hace posible en recién nacidos debido en parte a la poca osificacién de los elementos raquideos posteriores.”""*” La visualizacién de la médu- la espinal, el espacio subaracnoideo, el cono medular y el filum terminale, asi como la observacién de la movilidad de la médula espinal con ultrasonografia de tiempo real, han permitido la identificacién de diversos estados distaficos ocultos.*"3" Si tanto la radiografia como la ultrasonografia de la columna vertebral resultan normales, y no hay signos neurolégicos, no se requiere mas estudio radiografico durante el periodo neonatal, y es apropiado el seguimiento clinico. Si las radiografias o la ultrasonografia revelan una anormalidad del esqueleto, 0 alguna otra, o si los datos son dudosos, el autor procede a valoracién con MRI. Esta ha agregado otra dimensién al estudio (fig. 1-9) 7293833 La MRTes muy itil para demostrar la topografia sagital y coronal de los componentes intravertebral y extraver- tebral; las lesiones dseas no se visualizan con tanta eficacia con MRI como con CT. En efecto, la CT es titil para demostrar estructuras éseas anémalas y espolones de diastematomielia 2° La intervencién quirdrgica se efectiia principalmente para prevenir déficit neurologicos.*"*%" El momento Sptimo de la cirugia en lactantes con pocos signos neuroldgicos o incluso sin éstos, es controvertida, pero la combinacién de excelentes imagenes preoperatorias con MBI, técnicas microquiriirgicas, y vigilancia transopera- toria de la funcién de la médula espinal mediante po- tenciales evocados, ha disminuido tanto la morbilidad, que se ha recomendado tratamiento durante el periodo neonatal antes del inicio de los sintomas.*#35" Mas atin,Copituio 1 Fig. 1-9. Trastornos de la formacién de la parte caudal del tubo neural. A, mielocistocele: dibujo del meningocele que circunda e| imielocistocele y las anormalidades relacionadas. Recuadro: ima- {gen de resonancia magnética TI, proyeccién sagital, que mues {ra un quiste intramedular T12-L3, mielocistocele terminal, me- ringocele, y lipoma en posicién dorsal y superior al meningocele Y mielocistocele. 8, lipemieiomeningocele con médula espinal atada. El corte sagital, con saturacion parcial (T1) de § mm de {grosor muestra que la médula espinal se extiende hasta el nivel de $1 y S2. Ahi la masa adiposa envuelve la parte distal de la ‘médula espinal. Dicha masa sa extiende a través del defecto (pun. tas de flecha) hacia los tejidos blandos subcuténeos que estan agrandados por lipoma. (A, tomado de Peacock Wi, Murovie JA. J Neurosurg 70:804, 1989. B, tomado de Packer RJ, Zimmerman RA, Sutton LN, ot al: Pediatrics 78:251, 1996.) en lactantes menores es posible que aparezcan déficit neurolégicos de manera repentina, y pueden persistir Parcialmente o por completo a pesar de la intervencién, quirdrgica expedita #2317 EI mecanismo de este deterioro repéntino puede representar insutficiencia vascu- lar producida por tensién sobre una médula espinal ata- FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 23 da, formacién de un éngulo en la médula espinal alrededor de estructuras fibrosas o relacionadas, 0 un efecto directo de un tumor (p. ¢j., lipoma) o quiste. La libera- cin quirargica de la médula espinal atada, combinada con extirpacién del tumor 0 del quiste, evita ese deterio- roy puede invertir parcialmente un déficit de apari reciente. DESARROLLO DEL PROSENCEFALO Desarrollo normal El desarrollo del prosencéfelo sucede por interacciones inductivas bajo la influencia primaria del mesodermo precordal, El periodo maximo comprendido son el segundo y tercer meses de la gestacién; las fases notorias més tempranas son durante la quinta y sexta semanas (cuadro 1-20)!" La principal relacién inductiva de preocupacién es entre la notocorda-el mesodermo precordal y el prosencéfalo (cuadro 1-20). Esta interaccién sucede en posicién ventral en el extremo rostral del embrién; de este modo, a veces se utiliza el término “in- duccién ventral”. La interaccién inductiva influye sobre_ la formacién de gran parte de la cara, asi como del pro- sencéfalo; asi, los trastornos graves del desarrollo del cerebro en ese momento por lo general también suscitan anomalias faciales notorias. El desarrollo del prosencéfalo se considera mejor en cuantoa tres fenémenos secuenciales: formacién, divisidn, ¥y desarrollo en la linea media, del prosencéfalo (cuadro 1-20). La formacién del prosencéfalo empieza en el extremo rostral del tubo neural, a final del primer mes y el principio del segundo, poco después que se cierra el neuroporo anterior. La divisién del prosencéfalo sucede de manera mas activa durante la quinta y sexta semanas de gestacin, ¢ incluye tres divisiones basicas del prosencéfalo: 1) en direccién horizontal para formar las vesiculas dpticas, los bulbos olfatorios y los fasciculos, pares; 2) en direccin transversa para separar el telencéfalo del diencéfa- lo, y 3) en direccién sagital para formar, desde el telen- céfalo, los hemisferios cerebrales, los ventriculos laterales y los ganglios basales, pares (cuadro 1-20). El tercer suceso, desarrollo del prosencéfalo en la linea media, ocurre cuAapRo 1-20 Desarrollo del prosencétalo PERIODO MAXIMO 23 meses SUCESOS PRINCIPALES Mesodarmo precordal-» cara y resencéfalo. Desarrollo del prosencéfal Formacin del prosencéfalo DOnisién dol prasancétlo Estucturas pias yoftoris pares Telencéfalo ~> hemisterio coreraes Diencéfalo ~ tome, ipotsiamo Desarclo del prosencéfala en la ines media Cuerpo calloso, tabique pec, nervios-quiasma pics, hiptdlame24 Unidad! DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO desde la tiltima mitad del segundo hasta el tercer mes, cuando quedan de manifiesto tres engrosamientos o placas de tejido cruciales (fig, 1-10); desde la posicién dorsal hacia la ventral, éstas son las placas de la comisura quiasmatica e hipotalamica, Estas estructuras son importantes en la formacién, respectivamente, del cuerpo calloso y del tabique pehicido, el nervio y el quiasma dpticos, y las estructuras hipotaldmicas, El mas notorio de estos desarrollos es la formacidn del cuerpo calloso, cu- yos componentes més tempranos aparecen alrededor de jas nueve semanas; a las 12 semanas, un cuerpo calloso independiente es definible en la placa comisural. Por crecimiento bidireccional, que empieza en la interfaz de la rodilla y el cuerpo, se desarrolla todo el cuerpo calloso (primero la rodilla, seguida por el cuerpo, el rodete y el rostrum), y se completa alrededor de las 20 semanas de gestacién 2°92 (El engrosamiento posterior de esta estructura sucede como resultado del crecimiento de fibras cruzadas durante fendmenos de organizacién. Véa- se mas adelante.) Durante los tiltimos aftos se ha obtenido informacién importante acerca de los determinantes genéticos moleculares del desarrollo del prosencéfalo.”="™ Asi, se ha encontrado que varios genes de homeosecuencia son cruciales en el establecimiento de modelos anteroposte- rior, dorsoventral y local comprendidos. Quiza el mas, importante en el desarrollo del prosencéfalo es el Sonic hedgehog (Shh), que se expresa en el mesodermo precordal. La proteina Shh parece interactuar con el colesterol sobre la superficie celular para transducir una seftal in- tracelular comprendida en la regulaci6n de diversos factores de transcripcién. La alteracién del gen Shh en el DORSAL, LS oO cI OSTRAL 2 Bulbo olfatorio Nee Vesicula éptica BASAL ratdn causa anomalias oculares y del prosencéfalo caracteristicas de las holoprosencefalias de seres humanos, y se han encontrado mutaciones de las secuencias de co- dificacién de Sift humano en una forma autosimica dominante de holoprosencefalia (véase mas adelante) Trastornos Los trastornos del desarrollo del prosencéfalo se consideran mejor en cuanto a los tres fenmenos principales descritos (esto es, formacién del prosencéfalo a partir del extremo rostral del tubo neural, divisién del prosencéfalo, y desarrollo del prosencéfalo en la linea media) (cuadro 1.21). La gama de enfermedad varia desde una altera- cién profunda (p. ej, aprosencefalia) hasta ciertas alteraciones del desarrollo del prosencéfalo en Ia linea media (p. ej., agenesia aislada del cuerpo calloso) que a veces no se identifican durante la vida. 7 Aprosencefalia y atelencefalia Anormalidad anatémica. La aprosencefalia y la atelencefalia son los més graves de los trastornos del desa rrotlo del prosencéfalo.*°** En la aprosencefalia, no ocurre todo el proceso, y el resultado es una falta de formacion tanto del telencéfalo como del diencéfalo, con un remanente prosencefalico ubicado en el extremo rostral de un tallo encefélico rudimentario (fig. 1-11, A). En la atelencefalia, la anomalia es menos grave por cuanto el diencéfalo esta relativamente preservado. Cuando falta el telencéfalo, y el diencéfalo sélo es rudimentario, se ha utilizado el término “aprosencefalia atelenceféllica”. Los Epitisis Techo del diencétalo Lamina terminal Primordio comisural ‘CAUDAL imordio quiasmatico Hipotilamo : ey \/ Fig, 1-10. La lines media prosencefélica esté representada por una serie de segmentos independientes pero estrechamente relaciona: dos. Notense en particular los primordios 0 placas comisural, quiasmatica e hipotalémica, (Tomado de Leech AW, Shuman AM: J Chilo Neurol 1:2, 1986)Capitulo + cuapRO 1-21 Trastornos del desarrollo prosencetlico FORMACION DEL PROSENCEFALO Aprotancelsia Atelencofalio DIVISION DEL PROSENCEFALO Holoprosencetata Holotelencetta DESARROLLO DEL PROSENCEFALO EN LA LINEA MEDIA [Agonosia del cuerpo calleso ‘Agenosia del tbique peicido (= hendidura cerebrses) Dispasiaseptodptice Displasia septospticeipotlémics datos de vasculopatia calcificada y calcificacién en el tejido neural restante han conducido a sugerir que en al- unos casos estos trastornos pueden sobrevenir por un fenémeno encefaloclastico poco después de la neurulacion. Estas anomalias son distinguibles de la anencefa~ lia con mayor facilidad por la presencia de un craneo intacto, aunque aplanado, y cuero cabelludo intacto (fig, 1-11, B). Cronologia. Es muy probable que los trastornos tengan su origen aproximadamente al inicio del desarrollo del prosencéfalo al principio del segundo mes de la gestacin, Un tiempo de origen un poco mas tardio puede ser FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 25 operativo en casos que parecen relacionarse con un proceso destructivo. ‘Aspectos clinicos. La aprosencefalia-atelencefalia se caracteriza por un créneo notoriamente pequeno, con poco volumen aparente por arriba de los rebordes su praorbitarios (fig, 1-11, 8). Sin embargo, como se nots, la distincién de la anencefalia se basa con facilidad en el craneo y la cobertura dérmica intactos. Las anomalias faciales (como ciclopia o falta de ojos) que tienen simili- tudes con las relacionadas con holoprosencefalia (véase mas adelante), se relacionan mucho més a menudo con aprosencefalia que con atelencefalia. De modo similar, las anomalias de los genitales externos y de las extremidades son més frecuentes en la aprosencefalia que en la atelencefalia. La primera es un padecimiento letal; casi todos los ejemplos han sido especimenes fetales 0 pacientes afectados que murieron durante el periodo neonatal. En la atelencefalia se ha observado supervivencia durante alrededor de un aito, con poca funcién neurol6- gica salvo la respiracién. Holoprosencefalias ‘Anormalidad anatémica. El grupo de trastornos holo- prosencefélicos-holotelencefalicos representa las altera- Giones siguientes més graves del desarrollo del prosen- céfalo y afectan de manera especifica la division de éste Fig. 1-11, Aprosencefalia. A, fotagratia macroscépica de la superficie dorsal del contenido Intracraneal que muestra falta casi total del prosencéfalo, con estructuras rudimentarias parecidas a pelotas iflecha), quistes (el quiste mas grande se rompio durante le tijacion), Mesencefslo malformado (M7), y parte baja del tallo encetalico de aspacto relativamente normal (bulbo raquideo, asterisco). El cerebelo fs un remanente vestigial (punta de flecha). B, vista lateral de la cabeza en la aprosencefalia. Notense los datos de volumen craneal rminimo por arriba de los pabellones auriculares y las regiones supraorbitarias, como en la anencefaiia, pero con pelo y cubierta dérmica normales, (Tomado de Kim TS, Cho 8, Dickson WD: Acta Neuropathol 79:424, 1990.)26 —Unided) DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO (cuadro 1-21). En esta categoria de trastornos, la malformacion del prosencéfalo puede ser tan grave que hay trastorno notorio de la formacién tanto del telencéfalo como del diencéfalo; es més apropiado el término “holoprosencefalia”. La anormalidad esencial es falla de las divisiones horizontal, transversa y sagital del prosen- céfalo. En el més frecuente de los casos graves en el cual el telencéfalo permanece como una estructura de una sola esfera, pero el diencéfalo est un poco menos afectado, puede ser mas apropiado el término “holotelence- falia”. Como en esta categoria de trastornos casi siempre faltan los bulbos y los fasciculos olfatorios, se ha utilizado el término “arrinencefalia”. El defecto primario en estos trastornos es la falla del desarrollo prosencefélico, y en efecto, las estructuras limbicas representativas del rinencéfalo estan presentes, por lo que el término “arri: nencefalia” es un nombre erréneo en estos trastornos, y debe desecharse.* Las principales caracteristicas neuropatolégicas de la alteracién més grave, caracterizada de manera apropiada como holoprosencefalia alobular, incluyen una estructura cerebral de una sola esfera, con un ventriculo comin, un techo membranoso sobre el tercer lo que suele estar distendido hacia un quiste grande en posicién posterior, falta de los bulbos y fas- Ciculos olfatorios e hipoplasia de los nervios dpticos, 0 la presencia de solamente un nervio dptico tnico (figs 1-12 y 1-13) 2583252293113 Lg corteza cerebral que circunda al ventriculo dinico muestra la citoestructura del hipocampo y otras estructuras limbicas, y la anormalidad més notoria es, en esencia, la falta toial de desarro- lo de la corteza supralimbica, el dato caracteristico del cerebro humano (fig. 1-12). El manto cortical a menu: do muestra después heterotopias y otros signos de emi- gracién neuronal trastornada.**°2* Las formas menos graves de la disgenesia prosencefalica son la holoprosencefalia semilobular, con formacién de una porcion posterior de la cisura interhemisférica; holoprosencefalia lobular, con formacién de la cisura interhemisférica en posicién mas frontal, y la sintelencefalia, con forma: cién de la cisura interhemisférica en posicidn anterior y posterior, pero no en la regién de la mitad del hemisfe- rio. Por lo general, falta el cuerpo calloso, 0 sdlo esta presente en sus porciones posteriores. Aunque se en- Cuentra microcefalia con mayor frecuencia que macro- cefalia, se observa hidrocefalia con esta tiltima en una mminoria considerable de los ejemplos de holoprosence Fig. 1-12, Holoprosencefalia. A-D, nétese el prosencétalo en forma de esfera Unica. D, los ganglios basales fusionados en la linea media son el cauidado (c), el putamen (p) y el claustrum (e). (Cortesia del Or. Paul Yakovlev.)copituio 1 FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 27 Fig. 1-13, Holoprosencefalia. A, vista dorsal; nétese el prosencéfalo en forma de esfera Unico, y el techo membranoso sobre el tercer ventriculo que esta distendido hacia un quiste posterior. B, después de extirpar el quiste; ndtense los talamos y los ganglios basales expuestos V fusionados, Cronologia. Las holoprosencefalias inician no masalla de la quinta y sexta semanas de gestacion. Alrededor de los 35 dias de embarazo sucede un acontecimiento alte- rado en particular critico, es decir, la evaginacidn de los, hemisferios cerebrales a través de la division sagital del prosencéfalo,? Los bulbos y fasciculos olfatorios no son discernibles hasta cerca de los 42 dias de gestaci6n; asi, la falta frecuente de estructuras olfatorias es entendible. Aspectos clinicos. La frecuencia de la holoprosencefalia, claramente menor que la de las alteraciones disraficas frecuentes comentadas, es de alrededor de 1 por cada 15 000 a 20 000 nacidos vivos 8" La incidencia es mas de 60 veces mayor en estudios de embriones humanos abortados, lo que indica que la mayor parte de los casos se elimina antes del nacimiento.*! La anomatia facial en los casos mas graves esté representada por un ojo mediano tinico (“ciclopia’), 0 incluso falta absoluta de ojos, y una estructura nasal rudimenta- ria, la probéscide, a menudo localizada por arriba de la orbita en Ia linea media.#93463#35 Es posible que no haya estructuras nasales en absoluto. Las deformidades faciales menos graves son: hipotelorismo ocular notorio con una probéscide o sin ella (etmocefalia) e hipotelorismo ocular con una nariz plana con un solo orificio nasal (cebocefalia [esto es, aspecto facial de Cebus) (figs 1-14 y 1-15). Las deformidades atin menos graves son hipoielorismo ocular leve a moderado (con menor frecuencia, hipertelorismo ocular), una nariz plana pero con dos orificios nasales, y labio leporino y paladar hendido medianos, a menudo sin philtrum, y caracteristicas si-28 Unided | DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO A B c Fig, 1-14, Gama de caras dismérfcas relacionadas con grados variables de holoprosencefalia. A, ciclopfa con formacién de probéscide, Natese el ojo central Unico. B, ciclopfa con probéscide, C, etmocefalia, Hipotelorismo ocular con probéscide localizada entre los ojos. D, cebocefalia, Hipotelorismo ocular con narit con un solo orificio nasal. E, labio leporino mediano, nariz plana e hipotelorismo ocular F, hipotelorismo ocular y labia leporine reparado quirdrgicamente. (Temado de Cohea MM: Teratology 40:211, 1989) milares con labio leporino y paladar hendido bilatera Jes. “#3975 En los casos menos afectados, la deformidad facial puede ser dificil de identificar o es posible que no la haya en absoluto. Los casos con las malformaciones faciales mis graves se relacionan de manera conslante con holoprosencefalia grave, pero no sucede lo contra- rio; la holoprosencefalia alobular no se relaciona con anormalidad facial de importancia en aproximadamente 10% de los afectados.»* Hay anormalidades de otros sistemas en alrededor de 75% de los casos de holopro sencefalia,y consisten principalmente de alteraciones del desarrollo del corazon, el esqueleto, genitourinario y gastrointestinal, entendible en vista de los periodos si- mnilares de desarrollo rapido? Los datos neuroldgicos en los casos més graves son ob. vios desde el periodo neonatal. Los lactantes presentan lapsos de apnea frecuentes, crisis convulsivas, espas tanicos sensibles a estimulos, diversas anormalidades de la funcién hipotalamica (p. ¢)., poiquilotermia, diabetes insipida o secrecién inapropiada de hormona antidiuré- 1g. 1-18. Recién nacido con haloprosencetala, Nvese et hiporelo. tia) fala casi total del desarrollo neurolagico, y Fiat bouton nar‘ aptenada, con una'sela toss nasaty lablo'y te Puede haber transiluminacién muy au- pebder hendidos protundos. (Cortesia del Dr Morn Fishman) mentada, que imita hidranencefalia, v esto se relacionacapitulo 1 FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 29 Fig, 1-16, Holoprosencetalia, tomografia computadorizada. A, nétase al ventriculo lateral Unico en forma de media luna, y fos télamos fusionados, B, notese la expansion quistica del sistema ventticular en la parte posterior del eraneo. C, holoprosencefalia semilobular se observa hendidura sagital en posicién posterior con con el quiste dorsal grande posterior a la holosfera, 0 a hidrocefalia. Los nifios con afeccién menos grave pueden escapar a la deteccién clinica hasta etapas mas avanzadas de la lactancia.=6"2" La CT o la ultrasonogratia proporciona informacién itil durante el periodo Neonatal respecto a la naturaleza y la extensién del de- sarrolio anémalos (figs. 1-16 y 1-17) Causas: consideraciones genéticas. Aunque alrededor de 75% de los casos de holoprosencefalia muestra Cariotipo normal mediante técnicas esténdar,?"2* con, cierta frecuencia se observan trastornos cromosémicos (cuadro 1-22) y la incidencia aumenta hasta cerca de 50% con la aplicacién mas amplia de técnicas de bandeo de alta resolucién.° Seis regiones cromosémicas, que abar- can los cromosomas 2, 3, 7, 13, 18 0 21, han quedado comprendidas en la holoprosencefalia, 2 que es Fig. 1-17. Holoprosencetalia, ultrasenagratia, El estudio corona! muestra ventriculo nico “a horcajadas” sobre las télamos fusio: nnados en la linea media, Las estructuras parecidas a hongo que se extionden hasta el veniviculo desde las superlicies medisles son e1 plexo coroideo. (Cortesia del Dr. Gary D. Shackelford.) nacién de lobulos parietocccipitales caracteristica de la trisomia 13, » El trastorno se ha observado con 10% de mosaicismo de trisomia 13, con delecién 13 y anillo 13.4°373513550 Otras anormalidades cromosémicas han comprendido el cromosoma 18 en particular, asi como los cromosomas 2, 3, 7y 21s y triploittia 239 e3 50854 588599 SL Tiene importancia particular para el consejo genético que se han registrado casos familiares.® SAWS ‘139220739 Se ha identificado una variedad autosémi- ca dominante en la cual han nacido lactantes con afec- cidn grave, hijos de progenitores con datos sutiles como grados leves de hipotelorismo ocular, deficiencia de la parte media de la cara, microcefalia o retraso mental, anosmia, 0 un incisivo central maxilar tinico (fig. 1-18) Esta claro que el examen cuidadoso de los progenitores es esencial. En otras familias ha quedado de manifiesto la herencia autos6mica recesiva y posiblemente la ligada a X. La holoprosencefalia a menudo se acompana de sindromes autosémicos recesivos especificos, entre ellos sindrome de Meckel (véase la exposicién de mielomeningocele). Los casos familiares también se han relacio: cuapRo 1.22 Antecedentes causales de la holoprosencetalia ‘chomosomicos Cromosoma 13: tisemia 13-18, massicismo de trsomia 13-15, anilo 13, delecion 13 Cromosoma 18: visomia 18, ailo 18, dslecion 18, i184) Cromosomas 2, 3, 7, 21: deleciones,trismias Trpldia: 69, XX FAMILAR ‘Autasémica dominante ‘Autosémica recesive Recesivaigada a X Con trastomo eromosémnico ‘CARIOTIPO Y ANTECEDENTES FAMILIARES NORMALES30 Unidad) DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO, Fig. 1-18. Holoprosencefalia autosémica dominante. Madre de un lactante con holoprosencefalia alobular. Nétese el incisive max: lar central Unico. La tomografia computadorizada de la madre resulte normal, y ella tuvo intaligencia normal. (Tomado de Hennekam RCM, Van Noort G, de la Fuente FA, etal: Am Med Gener 39:121, 1991.) nado con translocaciones cromosémicas desequilibra- das."407 Quedan por definir los factores causales en pacientes sin antecedentes familiares ni anormalidades cromos6- micas. La holoprosencefalia ocurre hasta en 1 a 2% de los lactantes de madres diabéticas.*#¥727! Mas atin, la aparicién de holoprosencefalia en corderos hijos de ove- jas que ingirieron un alcaloide vegetal téxico suscita la posibilidad de factores causales ambientales.”? Dado que este alcaloide parece alterar el metabolismo del colesterol, y éste participa en la emision de seftales Sih cruciales para el desarrollo del prosencéfalo (como se co- Aprosencetatia OS Nenoséptios Tipopiecs Displasia septogptica Holoprosencefatia Nerios épticos Agenesia de! tabique pelicido ments), se sugiere un mecanismo patégeno."" Un trastorno de la biosintesis del colesterol, el sindrome de Smith-Lemli-Optiz, se relaciona en ocasiones con holoprosencefalia. El riesgo de recurrencia de holoprosencefalia esporddica, no cromosémica y no sindrémica es de alrededor de 6%. El diagnéstico prenatal de holoprosencefalia, como los tipos mas graves de anomalias faciales acompanantes, puede hacerse mediante ultrasonografia.”" En una serie, alrededor de 33% de los casos se identificé antes de las 24 semanas de gestacién, 33% entre las 24 y las 28 semanas, y 33% después de las 28.7 La valoracion adicional del cariotipo mediante la amniocentesis es itil en la atencién de esos casos identificados en titero. Trastornos del desarrollo prosencefalico en la linea media Los principales trastornos se consideran mejor en cuanto a los fenémenos normales centrados alrededor de las placas comisural, quiasmética e hipotalimica. En el cuadro 1-23 se muestran los trastornos especificos observados, segiin la placa més afectada. Las anormalidades del desarrollo prosencefélico en la Iinea media pueden considerarse las menos graves de la gama de trastornos del desarrollo prosencefalico (fig, 1-19). Estos trastornos de la linea media se comentan mejor en dos categorias amplias: anormalidades del cuerpo calloso y del tabique pehicido. Anormalidad anatémica. La agenesia del cuerpo calloso, completa o parcial, es una anormalidad notoria (fig. 1-20)" Las caras superomediales de los ventricu- ‘Agenesia de la placa comisural ‘Agenesia del cuerpo calloso Fig. 1-19. Esquema de la gama de defectos del desarrollo del prosencétalo. (Tomado de Leech RW, Shuman AM: J Child Neuro! 1:3, 1986.)copituto 1 cuapRo 1-23 Trastornos del desarrollo del prosencéfalo en la linea medi TRASTORNO REGION AFECTADA ‘Agenesia del cuerpo oaloso, 0 del tadique plicido, ode ambos Displasia septoiptca Displasia soptodpice-hipctalémica Placa comisural Pacas comisural y uiasmatica Pacas comisural, quasmatica hipotalémica los laterales estan deformadas por las fibras de los hemisferios cerebrales que estuvieron destinadas a cruzar en el cuerpo calloso y que, con la agenesia, en su lugar tienen una trayectoria longitudinal como los fasciculos de Probst (fig. 1-20, B). En la agenesia parcial, la porcién posterior casi siempre est afectada, (Una excepcién no- table es la lesion anterior que sucede cuando la agenesia parcial se relaciona con la holoprosencefalia.™*) La agenesia del cuerpo calloso en series seleccionadas, identificada mediante MRI se ha relacionado con otras anomalias cerebrales en la mayoria de los afectados;"5"” las més frecuentes han sido la malformacién de Chiari Il, y trastornos de la emigracién neuronal (cap. 2). En una serie grande, 33% de los casos se acompario de trastorno de la emigracion.*” La coexistencia con éste puede rela cionarse con el hecho de que el desarrollo del cuerpo calloso y dicha emigracidn son simulténeos en el crecimiento del cerebro humano. La falta del tabique pelticido, al igual que la agenesia del cuerpo calloso, es un indicio importante respecto a la presencia de otras anormalidades mas graves en clinica del desarrollo prosencefalico, o de fenémenos concomitantes relacionados con el desarrollo (p. ej., emigracion neuronal).32 Ademés, et tabique pelicido puede quedar destruido por hidrocefalia concomitante 0 por lesiones contiguas de origen isquémico (p. e}., porencefalia). Asi, se comprende que en una serie grande de falta de tabique peluicido en la MRI, nunca se observ6 esta FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 31 anomalia como un dato aislado; se relacioné con holoprosencefalia, agenesia del cuerpo calloso, displasia septooptica, esquizencefalia, encefalocele basilar, hidrocefalia (como resultado de estenosis del acueducto 0 de ja malformacién de Chiari Il), y porencefalia-hidranen- cefalia2 Un ejemplo notorio de estos trastornos es el sindrome de falta del tabique pelticido con esquizencefalia (a menudo llamado de modo erréneo “porencefalia”) (fig. 1-21 y cuadro 1-24), 7638028487387 Las alteraciones menos graves del desarrollo del tabique pelicido tienen una relacién leve con déficit cognitivos posteriores.*29%2 Asi, cuando las dos hojas de dicho tabique no se fusionan a medida que madura el cerebro fetal, aparecen las denominadas cavum septi pellucidi (quinto ventriculo; seudocele). Este dato es claramente anormal slo después del periodo neonatal porque todos los prematuros muestran un cavum (cavidad) demostrable en la ultrasonografia hasta las 34 semanas de gestacién, y 36% de los lactantes a término todavia tienen un cavum pequeno (media: 0.5 cm). Sin embargo, un cavum septi pellucidi grande (de mas de I cm) en un recién nacido a término debe considerarse con sospecha, aunque sugerencias previas de un vinculo relativamente alto con déficit cognitivos subsiguientes parecen relacionarse en gran parte con sesgo de selecci6n.** Cronologia. La agenesia del cuerpo calloso tiene su origen no ms all de las 9 a 20 semanas de gestaci6n, el tiempo maximo del desarrollo de esta estructura (véase antes). Dado que la porcién posterior casi es la ultima que se forma, es comprensible que la agenesia parcial afecte alos componentes posteriores, y que la alteracion importante del desarrollo para la agenesia parcial suce~ da més tarde durante esta fase de maduracién que para la agenesia completa. La agenesia det tabique pelitcido tiene su origen no més alla del final del periodo de formacién del cuerpo calloso, esto es, aproximadamente a las 20 semanas de gestacion. Esta estructura se desarrolla durante la for- macién del cuerpo calloso, en la cara medial inferior de la placa comisural, y el cuerpo calloso se completa pri- Fig. 1-20. Resonancia magnética (MRI) coronal, A, circunvolueién del cuorpo calloso normalmente invertida (fechas) con cuerpo calloso normal. 5, circunvoluciones del cuerpo calloso Circunvolucién del cuerpo ealloso es el resultado de formacién normal del cuerpo calloso; por ende, ferlidas fflechas negras) con agenesia completa del cuerpo calloso. La inversion de la 38 circunvoluciones del cuerpo alloso evertidas constituyen un signo de disgenesia de éste. Los vertriculos laterales en forma de media luna iflechas blancas) Gependen de la impresion Ge la pared ventricular medial por fasciculos del cuerpo calloso con orientecisn longitudinal (p. ej. asciculos de Probst). (Tamado de Barkovich AJ, Norman D: AJNR 9:493, 1988.)32 Unidad) DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO Fig. 1-21. Agenesia del tabique pelicido con esquizencefali La resonancia magnética coronal nuestra falta completa del tabique pelicido y hendiduras esquizencetalicas bilaterales en un lactante de dos meses de edad que presenio crisis convulsivas neonatales, mero. Es claro que la cronologia de anormalidades menos graves del tabique pelicido es muy posterior, porque el proceso rostral-caudal de fusién de las dos hojas del tabique no comienza sino hasta cerca del momen- to del nacimiento, Aspectos clinicos. La agenesia del cuerpo calloso sin otra anormalidad reconocida del SNC puede ser asintomati- a0 al menos requerir pruebas neuropsicolégicas com- plejas del procesamiento interhemisférico para que se encuentre una anormalidad.5728253 La mayor parte de los casos informados en series basadas en hospitales © en clinicas se relaciona con otras anomalias del sistema nervioso,””2"* principalmente malformacién de Chiari II (con mielomeningocele y anomalia caracteristica del tallo encefélico), encefalocele (tipo basilar [esto es, frontonasal 0 esfenoidall), defecto mas grave del desarrollo prosencefilico (holoprosencefalia), o anomalia de la emigracién neuronal (esquizencefalia, lisencefalia, aquigitia, heterotopias neurales notorias). Rara vez hay cuapRo 1-24 Sindrome de falta de tabique pelicido con esquizencet: NEUROPATOLOGIA Falta de! tabique peicido Heneidura cerebral: ~60% unilateral, ~75% estrcha (a veces pase inadveride en la tomografa eomputadonzads),rlecionada con isuras pomarias Heterotopiag ‘Anormaldades de las cicunvoluciones cunica Hemiparesia-cuahiparesia (~80%) Crisis eanvlsvas (~50%) Retreso mental (~50%) (cognicién normal, 15%) una expansién quistica dorsal masiva del tercer ventriculo, y produce hidrocefalia.2”"* Las anomalias relacionadas determinan las principales caracteristicas del sindrome clinico; éste se abord6 antes en este capitulo, y se comenta en el capitulo 2. Un trastorno importante caracterizado por agenesia del cuerpo calloso en mujeres, que no se expone en otra parte de este libro, es el sindromte de Aicardi**” Un dato caracteristico del sindrome es la agenesia del cuerpo ca- Hoso, con lagunas coriorretinianas y género femenino (cuadro 1-25). Los datos neuroldgicos, p. ej., espasmos, infantiles, otras crisis convulsivas, y déficit cognitivos, se relacionan sobre todo con defectos acompafiantes de la emigracidn neuronal. Estos consisten principalmente en heterotopias neuronales periventriculares y polimicro- Birla, Alrededor de 80% de los lactantes afectados des- pués muestra retraso mental grave. Se cree que el trastorno es una mutacién letal para varones, dominante, ligada a X, y el grado moderado de variabilidad fenotipica parece relacionarse con inactivacién de X no al azar.” Aunque se identifica con facilidad mediante MRI 0 CT (figs. 1-20 y 1-22), la agenesia del cuerpo calloso tam- se reconoce en el recién nacido mediante ultrasonografia.***4 Los datos caracteristicos en provecciones sagitales son elevacion del tercer ventriculo, orientacion radial de las circunvoluciones (en lugar de la orienta- ci6n horizontal normal), lo que produce un aspecto en “resplandor repentino de sol” (fig, 1-23) y, en proyeccio- nes coronales, astas frontales ampliamente separadas, borde medial céncavo, y fasciculos de Probst (fig. 1-24). La identificacion de agenesia del cuerpo calloso, en la opinién del autor, es una indicacién para MRI con el fin de valorar la posibilidad de alteracién relacionada de la emigracién neuronal. Los datos clinicos de la falta de tabique pelticido, al igual que con la agenesia del cuerpo calloso, dependen pri cipalmente de los trastornos relacionados (véase antes la exposicién acerca de la anormalidad anatomica), y en general, se detectan mejor mediante MRI. En el cuadro 1-24 se muestran los datos clinicos de uno de los mas notorios de estos trastornos. Es importante reconocer que el aspecto crucial de la neuropatologia en este padecimiento, la hendidura cerebral esquizencefalica, puede no quedar de manifiesto en la CT; la MRI es trascenden- tal en la valoracién, Los datos clinicos de displasia septodptica son mas evidentes después del periodo neonatal (cuadro 1-23). cuapRo 1-26 ‘Sindrome de Aicardi* Mujeres Laguna corirretnianas AAgenesia del cuerpo calloso: completa, 70%; pari, 30% Crisis convusivas Espasmes infants Heterotopias de ta cortera cerebral Delectos castovertbraies * danse las rlerencias an ol text, * Veanse los referencias on el tontoCapitulo 1 FORMACION DEL TUSO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 33 Fig, 1-22. Agenesia del cuerpo calloso. Tomogratia computador zada en un lactante de 14 dias de edad que muestra tercer ven. friculo en la linea media, con desplazemiento en direccion supe: Flor (lechas pequerias) visible en este corte alto entre ventriculos lateraies anormalmente rectos iflechas grandes) Fig. 1-23. Ultrasonografia de agenesia del cuerpo calloso. A, pro: Yyeccién sagital en la linea media, Nétese el tercer ventriculo des. Blazado en direccién superior (lecha grande). La masa interme. dia (flechas pequerias) es visible dentro del tercat ventricula. B, Proyeccién parasagital. Notense los surcos corticales medisles on itadacion en direccin superior Mechos largas] en lgat de Walenta falta del surco percalloso con ecogentidad normal Fig. 1-24. Agenesia del cuerpo calloso. La ultrasonogratia coronal muestra falta del cuerpo calloso, y fasciculos callosos longitud! halos do Probst que indentan la cara dorsomedial de los ventricu los latersles (fechas) Ademés de hipoplasia det nervio Sptico y de déficit vi sual relacionado, son frecuentes las alteraciones de la funcién hipotalémica, que comprenden diversas anormalidades endocrinas cerebrales y alteraciones de la hormona antidiurética.*"**3"" Asi, este trastorno, relacionado con desarrollo defectuoso de las placas comisural yy quiasmatica, también puede afectar la placa hipotala mica. Mas atin, puede haber trastornos convulsivos y détficit cognitivos, quiz relacionados con errores acom: pafantes de la emigracién neuronal. Es claro que los aspectos clinicos de estos diversos trastornos del desarrollo prosencefilico en la linea media se superponen y se fusionan con los datos clinicos de los defectos de Ta emigracion que se comentan en el capitulo 2 HIDROCEFALIA CONGENITA: FETAL Y NEONATAL Hidrocefalia congénita se refiere a un estado de agran damiento progresivo de los ventriculos, que se observa desde los primeros dias de vida y, por inferencia, con inicio en titero. En la exposicién que sigue las hidrocefa- lias fetal y neonatal se diferencian con base en el tiempo del diagnéstico de la hidrocefalia, y los padecimientos se consideran por separado. La informacion que se proporciona respecto a la hidrocefalia identificada en titero mediante ultrasonografia (esto es, hidrocefalia fetal) se basa en la revision de alrededor de 650 casos informa- dost’! y aproximadamente 20 casos personales (no publicados). En lo que se refiere a la hidrocefalia que se identifica al principio en el momento del nacimiento 0 durante los primeros dias de vida, la informacion se basa en alrededor de 370 casos publicados!™*+” y cerca de 30 casos personales (no publicados) El comentario de la hidrocefalia congénita es perti nente para este capitulo porque, aunque la causa es hete- rogénea, la mayor parte de los casos parecen ser trastornos del desarrollo del cerebro y su sistema circulatorio de LCR. Mas atin, la cronologia critica del desarrollo de34 Uniaad) DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO las vias del LCR sucede en estrecha proximidad con os acontecimientos del desarrollo que acaban de comen- tarse. Anormalidades anatémicas Las anormalidades en cualquier sitio de la via del LCR, desde la formacién en el plexo coroideo hasta la absor- ion en las vellosidades aracnoideas puede causar hidrocefalia de inicio intrauterino. En efecto, la gama de anusas varia un poco, segtin el sesgo de seleccién de las series informadas, esto es, sea que se identificé en titero 0 durante el periodo posnatal inmediato. En el cuadro 1-26 se presentan las principales causas de la hidrocefalia neonatal, segtin se identificaron en dos series grandes estudiadas en servicios neuroquirirgicos neonaiales.= La estenosis del acteducto explicé, aproximadamente, 33% de los casos. Aunque la mayor parte de los ejemplos de estenosis del acueducto es no familiar, es importante reconocer una variedad ligada a X relacionada con pulgares en aduccién y, por lo comtin, agenesia del cuerpo calloso, debido a su relacién constante con retraso mental subsecuente;* se ha demostrado que este trastorno coexiste con una mutacin de la molécula de adherencia de células neurales, LICAM.!* +! Otras variedades genéticas de la estenosis del acueducto son: herencia autosSmica recesiva, con un fenoti- po normal, y herencia ligada a X o autos6mica recesiva con la asociacion VACTERL (anomalias vertebrales, atresia anal, anomalias cardiovasculares, fistula traqueoeso fagica, displasia renal, defectos de las extremidades).# La malformacién de Arnold-Chiari con mielomeningocele, hidrocefalia “comunicante”, y la malformacién de Dandy-Walker explicé la mayor’ parte del resto de los casos de hidrocefalia neonatal, Es mucho menos frecuente la que es resultado de infeccién intrauterina (p. ¢j., toxoplasmosis y citomegalovirus; cap. 20), neoplasia (p. ej., papiloma del plexo coroideo; cap. 23), hemorragia intraventricular (intrauterina), y malformacién de la vena de Galeno (cap. 23). La distribucién de las causas principales de hidrocefalia fetal es similar en muchos aspectos a la de casos neonatales.*741!-1741%41 Asi, los cuatro origenes mas frecuentes son mielomeningocele con la malformacién de Amnold-Chiari, estenosis del acueducto, hidrocefalia co- cuapRo 1.26 Principales causas de hidrocefalia manifiesta momento del nacimiento en 127 c: causas PORCENTAJE Estenoss dl acvedueto 3 Milomeningocee: malformaciin de Aznod-Chian 8 Hidrcefaia “comunicate” 2 Matformacin de Dandy. Welker 7 Owes 10 Datos tomados de Mealey J Jt, Gimor RL, Bub MP. J Neurosurg 28:3 355, 1873 y MeCallough OC, Salzer-Martin LA: J Neurosurg 87:278-383, 1982 municante, y la malformacién de Dandy-Walker. Con todo, en la hidrocefalia fetal la gravedad de esta ultima tiende a ser mayor y, lo que es mds importante, suele haber anomalias graves del sistema nervioso (p. ¢}., holoprosencefalia, encefalocele). En realidad, sise incluye como una anomalfa acompafiante al mielomeningo- ‘ele, que suele ser grande en la hidrocefalia fetal, la incidencia de anomalias cerebrales relacionadas graves en general es de 60 a 65%, Estas anomalias tienen conse- Cuencias importantes en lo que se refiere al resultado y el tratamiento (véase més adelante). Cronologia vista de la heterogeneidad de las causas, es imposi- ble definir un tiempo de inicio tinico del trastorno. Sin embargo, los procesos del desarrollo mas importantes en este contexto suceden mas o menos a las seis semanas de gestacién2#®# De manera especifica, en este periodo hay tres fenmenos criticos para el desarrollo de las vias del LCR: 1) el desarrollo del epitelio secretor en el plexo coroideo, 2) perforacidn del techo del cuarto ventriculo y 3) formacién de los espacios subaracnoideos, Las alteraciones de los tiltimos dos procesos tienen rela- cidn con la génesis de la hidrocefalia coexistente con la malformacion de Dandy-Walker e hidrocefalia “comun cante”, La cronologia critica para la aparicidn de esteno: sis del acueducto, probablemente es posterior (esto es, Srure 15-17 settanes de ZestaciOn, a period de alar gamiento rapido del mesencéfalo y evolucion dela cons- mec nora det acueducroe" Ua CronoToga Hew ‘puede ser apropiada para Ta hidrocefalia relacionada con la malformacién de Chiari y el mielomeningocele, pues- toque la estenosis del acueducto es una causa frecuente de la alteracién de la dinémica del LCR (véase antes) (Es claro, por supuesto, que los procesos inflamatorios que dan lugar al principio intrauterino de hidrocefalia, p- ej. toxoplasmosis, aparecen aun mas tarde como con" secuencia de la alteracién del flujo de LCR 0 de la absor- cin de este tiltimo causada por la ependimitis y aracnoi- ditis relacionadas.) Datos clinicos En la hidrocefalia neonatal, la presentacién clinica (esto es, agrandamiento notorio de la cabeza, fontanela anterior Tena, y suturas craneales separadas) es similar a la descrita para la aparicién posnatal més tardia de hidrocefalia con mielomeningocele (véase antes), aunque mas grave. Debe hacerse una valoracién neonatal cuidadosa para buscar signos de tipos causales especificos de hidrocefalia congénita, por ejemplo, la deformidad en flexion de los pulgares caracteristica de alrededor de 50% de los casos de estenosis del acueducto ligada a X,**360"41.48 + Ja prominencia craneal occipital propia de la malformacion de Dandy-Walker, y la coriorretinitis de la infec- cin intrauterina por toxoplasmosis 0 citomegalovirus. Los estudios seriados del estado neuroldgico, la tasa del crecimiento de la cabeza, la presién intracraneal (mediante un sensor que se coloca en la fontanela anterior; cap.capitulo ? 4), y el tamaio ventricular (por medio de ultrasonografia craneal; cap. 4) tienen particular utilidad para corro- borar la gravedad y la rapidez de progresién del proceso hidrocefalico. Una valoracién cuidadosa del parénqui- ma cerebral mediante CT 0 MRI es itil para detectar el tamario del manto cerebral, anomalias relacionadas del cerebro (p. ej, trastorno de la emigracién neuronal), datos de destruccién del parénquima (p. ej, caleificacién, quistes) y probablemente el sitio de la alteracién de la dindmica del LCR (con base en la distribucién topografica de la dilatacién ventricular) El uso difundido de ultrasonografia intrauterina ha conducido cada vez mas al diagndstico de hidracefalia fetal 9A124-E2-B1EASI Antes de 24 semanas de gestacién, los ventriculos se dilatan por lo general sin cambio del diémetro biparietal, y el crecimiento de la cabeza no aumenta de manera constante sino hasta después de 32 a 3d semanas de gestacién, con la progresién de la dilata- én ventricular. Los datos clinicos adicionales mas notorios son la aparicién de anomalias extraneurales importantes en 40 a 50% de los casos de hidrocefalia fetal, anomalias mayores del SNC en 60 a 65%, y anomalias eXTAMEUPETESO TeTSNC (0 afibas) en B0%. Estas anomalias Tenen un efecto dominante sobre el resultado (véa- se la seccién que sigue). Tratamiento y resultado El tratamiento de lactantes con hidrocefalia neonatal, esto ¢s, hidrocefalia manifiesta en el momento del nacimien- to, debe empezar, al igual que en otros lactantes con enfermedades neurolégicas graves, con la misma pregunta: icémo podria haberse evitado esto? El advenimiento de diagndstico intrauterino mediante ultrasonografia ha suscitado las posibilidades de parto del lactante antes de progresién del trastorno y, quiz, incluso de tratamiento intrauterino (véase mas adelante). Sin embargo, cuando la hidrocefalia se descubre en el momento del parto, es obvio que la decisién de cémo tratar al lactante se toma después del nacimiento. En afos anteriores, los datos disponibles sugirieron un resultado muy desfavorable para los nirios afectados,** pero la experiencia posterior indicd una considerable mejoria del prondstico con la neurocirugia moderna*® y justificé un programa de in- tervencién mas enérgico. Esta mejoria se relaciona, en gran parte, con mejores cuidado intensivo neonatal y técnicas neuroquirdrgicas. De 48 lactantes informados, por McCullough y Balzer Martin” 11 no se trataron, debido principalmente a defectos graves del tubo neural, y fallecieron, y en 37 (7%) se colocé una derivacion a una edad promedio de 11 semanas (fig. 1-25). De los 37 lactantes con derivaciones, 86% sobrevivi6. En el seguimiento de estos enfermos, 17 (46%) fueron normales, 6 (16%) tavieron un IQ de 65 a 80, y 9 (24%) tuvieron un, IQ de menos de 65. Asi, del grupo total de 48 lactantes, sélo alrededor de 33% tuvo inteligencia normal. Los factores de prediccién més decisivos de resultado favorable fueron el tamaio del manto cerebral antes de colocar la derivacion, y la causa de la hidrocefalia. De las Cuatro categorias causales principales (cuadro 1-26), el FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 35 48 (100%) 7 con derivacion (77%) I 11 no tratados y fallecieron (25%) S fallecieron 92 sobrovivieron (105) (67%) 17 (25%) 6 (12%) 10,9 (20%) normales eae Ia <6 Fig. 1-25. Resultado de lactantes con hidrocefalia identificada en el momento del nacimiento. Los datos derivan del estudio de 48 lactantes.* Las cifras de porcentaje entre paréntesis son propor- iones del grupo total de 48 1Q medio fue més alto en lactantes con hidrocefalia “comunicante” (puntuacién de 109) y mielomeningocele {puntuacién de 108), y mas bajo en lactantes con estenosis del acueducto (puntuacién de 71) y malformacién de Dandy-Walker (puntuacin de 45). El peor pronéstico en estas dos iltimas categorias puede relacionarse con anormalidades cerebrales concomitantes, en especial con la malformacién de Dandy-Walker, que consiste principalmente en defectos de la emigracién neuronal cerebral y agenesia del cuerpo calloso (véase la seccién que sigue acerca de acumulacién de LCR en la fosa posterior).##45245 Datos posteriores obtenidos en la misma institucidn indicaron resultados un poco mejores; en 43% de los lactantes con hidrocefalia que se valoraron en el momento del nacimiento fue normal el seguimiento.™ Los resultados relativamente favorables en esta poblacidn de neonatos con hidrocefalia manifiesta en el momento del nacimiento (fig. 1-25) han dado pie a concluir que los lactantes con hidrocefalia neonatal deben recibir una derivaci6n ventriculoperitoneal “salvo en situacio- nes extremas (defectos congénitos graves, y tejido cerebral minimo)’.° La dificultad para usar incluso la canti- dad de tejido cerebral como un criterio mayor, y la notoria habilidad del cerebro hidrocefalico neonatal para recons- tituirsu manto cerebral después de descompresién ventricular, se ilustran por el paciente cuya CT se muestra en la figura 1-26. En efecto, el decremento rapido del deterioro visual de origen cortical después de corregir la funcién inadecuada prolongada (muchos meses) de la derivacién en lactantes con hidrocefalia congénita, ates tigua la plasticidad potencial del cerebro hidrocefélico.* El tratamiento racional de la dilatacién de los ventriculos fetales requiere conocer la evolucién natural.” -pss00491-4844845045 En una serie de 47 lactantes con ventriculomegalia fetal estudiados con sumo cuidado, 54% del grupo original fallecié en titero, debido principalmente a terminacién electiva desencadenada por el dato de anomalias neurales o extraneurales, 0 ambas, graves (fig. 1-27).*”” De los 22 sobrevivientes, solo dos36 Unided) DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO Fig. 1.26. Hidrocefalia congénita, tomogratias computadorizadas {CT).A, nétese el estudio efectuado el dia 1, en esencia falta total de manto cerebral reconocible en la regién occipital, y atenua cién extrema del manto en posicién anterior. B, CT a los 12 me: ses (11 meses después de la colocacién de derivacién ventricu loperitoneal). Obsérvese el notorio aumento del grosor del manto cerebral mostraron clara progresién inequivoca de la ventriculomegalia en titero; estos lactantes nacieron por via vaginal y tuvieron desarrollo normal después de deri- vaci6n ventriculoperitoneal. De los 19 neonatos que tuvieron ventriculomegalia estable, nueve mostraron signos de aumento de la presin intracraneal después del parto, y se les colocé una derivacién ventriculoperitoneal. Los tres que tuvieron déficit neurolégico subsiguiente presentaron anomalias relacionadas. En efecto, todos los lactantes con deficit neuroldgicos subsecuentes presentaron anomalias. Asi, de los recién nacidos sobrevivientes, 64% fue normal en el seguimiento, y ninguno de éstos tuvo anomalias. El peor resultado de la hidrocefalia fetal en comparacién con la neonatal se relaciona con las anomalias acompafantes. La sugerencia a partir de estudios de fetos de prima- tes, de que la descompresi6n intrauterina de la hidrocefalia es beneficiosa,**47* y la demostracién de que en fetos humanos es posible colocar una derivacién ven- triculoamnistica en titero,4** ha suscitado la posibilidad de que la intervencién anteparto puede estar indi- 47 7 25 fallecieron en toro 22 sobrevivientes (abort) (todos eon (no 82 cetectaron anomalias, ‘romales) entero 2 con progreso 19 estabies 1 con resotvien t t t Paro vagina Pano vaginal 1 normal t Oerivacion VP 10 sin signos 9 con signos. t “weiner “Colne Brormates 5 normales 5 con détiit (todos con anomalias) Derivacion VP. C4 3.con defict 6 normales (todos con anomalias) Fig. 1-27. Resultado de lactantes con ventticulomegalia identi ‘cata on itero, Los datos derivan del estudio de 47 fetos. (Datos tomados de Hudgins RJ, Edwards MS, Goldstein R, et al: Pedia- tries 82:692-697, 1988.) ICP = presidn intracreneal; VP = ven. tricutoperitoneal cada en fetos con hidrocefalia. Dos problemas con el método son obvios. En primer lugar, no esta claro que la colocacién de una derivacion en titero, mas que durante el periodo neonatal, mejore el resultado en pacientes humanos. En segundo lugar, a partir de los datos descritos, la mayor parte de los ejemplos de resultados inade- cuados de la hidrocefalia fetal se relacionan con las anomalias del desarrollo graves acompaiiantes, que, por supuesto, no se beneficiarian de esa intervencién, y que a veces pueden ser dificiles de identificar en titero. La revisiOn de la experiencia descrita en la figura 1-27 sugiere que sélo en dos casos hubo ventriculomegalia fetal progresiva; con colocacién posnatal expedita de una d rivacion, los lactantes fueron normales en el seguimien- to. Asi, en esa serie no hubo un caso claro de un feto que podria haber tenido un resultado mejorado con inter- venci6n intrauterina.”” En un estudio posterior se lleg6 una conclusién similar Un método obstétrico para el feto con hidrocefalin razo- nable y aceptado en la actualidad es, en esencia, como sigue.”4# En primer lugar, después de hacer el diag- néstico de hidrocefalia, la valoracién ultrasonografica exhaustiva debe dirigirse a medir el grosor de la corteza, detectar cualesquiera anomalias importantes relaciona das (p. ¢j,, defectos abiertos del tubo neural y anomalias renales 0 cardiacas), y comprobacién de la progre.Copituiot sin. En segundo lugar, la amniocentesis es recomenda- ble para estudiar anormalidades cromosémicas relacionadas con hidrocefalia (p. e., trisomias 13 y 18), género fetal (con antecedente de estenosis del acueducto ligada a X), y concentraciones de alfa-fetoproteina. En tercer lugar, el examen serol6gico materno debe valorar la posibilidad de infecci6n intrauterina, que se relaciona con mal pronéstico en presencia de hidrocefalia. Si los estudios precedentes no indican mal pronéstico, si se corro- bora progresién de la ventriculomegalia, y si las pro- porciones entre lecitina y esfingomielina en el liquido amniotico indican que los pulmones fetales estén madu- 105, esta indicado el parto por cesérea. Si el feto es demasiado inmaduro para el parto, es importante el seguimiento ultrasonografico estrecho del tamaito ventricular; si la dilatacion ventricular progresa con rapidez, estan, indicados tratamiento con esteroides para inducir la ma- duracién pulmonar, y cesdrea. Es indispensable que el parto se atienda en un centro con instalaciones neuro- quirurgicas modernas (véase mas adelante), aunque no todos los lactantes muestran progresi6n posnatal ni re- quieren derivacion ventriculoperitoneal.°!4% Conclusiones Las decisiones respecto al tratamiento de la hidrocefalia congénita difieren mucho segtin la cronologia del diag- néstico, Asi, cuando el obstetra encara éste, en la vida intrauterina, las opciones varian desde terminacién electiva del embarazo hasta parto expedito por cesdrea. En general, la terminaci6n del embarazo tinicamente es una posibilidad si el diagnéstico se establece antes del momento en que el feto sea viable. La tarea obstétrica mas ctitica es determinar la presencia de anormalidades con- génitas importantes, que suelen relacionarse con hidro- Cefalia intrauterina, o de lesidn cerebral relevante como resultado de infeccién intrauterina; ambos problemas son claras indicaciones de un pronéstico final malo. En ausencia de estas indicaciones, es mas apropiado el parto expedito (después de induccién de maduraci6n pulmonar si es necesario). No es claro si la descompresin ventricular intrauterina permite ganar tiempo, pero rara vez estd indicada. Después del nacimiento, las decisiones en cuanto a la terapéutica son similares, aunque quiza menos dificiles. El autor cree que hay que colocar una derivacion ventriculoperitoneal en la mayoria de los afectados, puesto que facilita mucho el cuidado de enferme- tia y la comodidad de lactantes con pronéstico neurolé- gico desfavorable. MALFORMACION DE DANDY-WALKER Y OTRAS ACUMULACIONES DE LIQUIDO. CEFALORRAQUIDEO EN LA FOSA POSTERIOR La malformacién de Dandy-Walker se comenta en este contexto de alteraciones del cierre del tubo neural e hidrocefalia congénita porque el trastorno fundamental del desarrollo en Ia malformacién de Dandy-Walker puede considerarse como un defecto localizado de la diferen- ciacién del techo del tubo neural recién cerrado; casi FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 37 siempre se relaciona con hidrocefalia. Mas atin, puesto que la malformacién de Dandy-Walker es el prototipo de los trastornos con acumulaciones grandes de LCR en la fosa posterior, que, como grupo, plantean dificultades para el diagnéstico diferencial durante la lactancia, el autor proporciona una breve revision de las principales variedades de esas acumulaciones de LCR. Malformacién de Dandy-Walker Anormalidad anatémica La malformacién de Dandy-Walker explica alrededor de5.a 10% de los casos de hidrocefalia congénita, y consiste en tres anormalidades principales: 1) dilatacion, quistica del cuarto ventriculo, 2) agenesia completa o -Parcial de la vermis cerebelosa y 3)_hidrocefalia (que puede no manifestarse sino hasta meses o afios més tarde).!829#280447 Otros datos importantes son agrandamiento de la fosa posterior y elevacién de la tienda, con los senos torcular y lateral adosados. Se observan anormalidades relacionadas del SNC hasta en 70% de los afectados; los ejemplos més importantes en clinica son la agenesia del cuerpo calloso y varios defectos de la emi- gracién neuronal. La anormalidad fundamental del metencéfalo se relaciona con formacién defectuosa de la vermis cerebelosa y del techo del cuarto ventriculo. Du- ante el desarrollo de este iltimo, el agujero de Magendie por lo general se abre antes que los agujeros de Lushka. La alteraci6n en la malformacién de Dandy-Walker parece ser principalmente retraso o falta total de la abertura del agujero de Magendie, lo que permite que se acu- mule LCR y que aparezca la dilatacién quistica del cuarto ventriculo. A pesar de la abertura posterior de los agujeros de Lushka (que regularmente estén permea- bles en la malformacién de Dandy-Walker), la dilatacion quistica del cuarto ventriculo persiste, y hay alteraciones del flujo de LCR. Asi, la malformacién de Dandy- Walker puede considerarse un defecto localizado de la diferenciacién del techo del tubo neural recién cerrado en la regién del metencéfalo. Cronologia La cronologia de la aparici6n de la malformacién de Dandy-Walker no esta por completo clara. Aun asi, el principal periodo de desarrollo de los agujeros es el segundo y tercer meses de la gestacién, esto es, el periodo de desarrollo maximo del prosencéfalo en la linea media (véase antes la exposicién acerca del desarrollo del prosencéfalo)“™ Este periodo también se superpone con el dela emigracién neuronal (cap. 2). Asi, la agenesia del cuerpo calloso y los defectos de la emigracién neuronal son esperados como acompafiantes importantes de la malformacién de Dandy-Walker (cuadro 1-27). Aspectos clinicos La gama clinica de la malformacién de Dandy-Walker ¢s dificil de precisar a partir de los escritos publicados,38 Unidad) DESARROLLO DEL CEREBRO KUMANO cuapRo 1-27 Malformacién de Dandy-Walker: neuropatologia PRIMARIA Diltacién qustica del cuarto ventricle Agenesia dela vermis cerebelosa Hidrocetalio ELACIONADA Agenesia de cuerpo calloso (20 2 30%) Hetertopias neuronal cerebales (15%) Anermaldades de las cicunvoluciones cerebraes (~10%) Estenosis del acveducto 5 0 108) ‘Anormalidades de los nicleos olivaro dentao inferior |~20%) Encolalocele occipital (10 2 15%) Sinngomioia{~5 2 10%) Uno © ms de los anteriores (70%) porque la definicién del trastorno a veces incluye otras enfermedades. Sin embargo, ciertos aspectos clinicos son constantes.!586s8042472 La caracteristica clinica dominante es la aparicién de hidrocefalia, con prominencia occipital notoria del craneo, y una dilatacién quistica grande del cuarto ventriculo, {que agranda la fosa posterior (fig. 1-28). Sin embargo, s6lo hay hidrocefalia pronunciada en una minoria de los pacientes durante el periodo neonatal. Empero, con el advenimiento del uso difundido de la ultrasonografia prenatal y neonatal ahora se identifican mas casos en titero y durante el periodo neonatal, a pesar de que no hay crecimiento répido de la cabeza ni signos obvios de aumento de la presion intracraneal. Estos signos tipica- mente aparecen en este trastorno después, durante el primer aho de vida. En algunos casos de malformacién de Dandy-Walker, es posible que la hidrocefalia no aparezca sino hasta la adultez. Otras caracteristicas clinicas de importancia son las anomalias acompafiantes del SNC y de las estructuras extraneurales. Los datos que se presentan en el cuadro 1.27 derivan de una combinacién de informes basados, tanto en imagenes del cerebro obtenidas in vivo como en el examen post mortem. En general, las incidencias de anomalias relacionadas del SNC en series de necropsias son alrededor de dos veces mayores que las que se muestran en el cuadro 1-27, Se encuentran anomalias sistémi- cas en 20 a 30% de los casos investigados durante el periodo posnatal, e incluyen defectos graves del corazén y de las vias urinarias. En los estudiados mediante ultrasonografia prenatal, la incidencia de anormalidades extraneurales es de 60 a 80%. El resultado se relaciona con la gravedad tanto de la malformacién como de las anomalias coexistentes (cuadro 1-28).15380482479 A su vez, la gravedad de estas caracteristicas se refleja en el tiempo usual del diagndstico (cuadro 1-28). Para casos identificados en titero o durante el periodo neonatal, el resultado en general ha sido desfavorable: cerca de 40% fallece, y 75% de quienes sobreviven muestra deficit cognitivos. Con todo, los de terminantes fundamentales del resultado son las anoma: lias neurales y extraneurales relacionadas, y si pueden excluirse mediante estudios con imagenes, el resultado es mucho mejor. El tratamiento se complica por dilataci6n quistica del cuarto ventriculo y por la ventriculomegalia generaliza- da.“ La extirpacidn directa del techo del cuarto ventriculo en general es ineficaz.* La derivacién Gnicamen- te del cuarto ventriculo en teoria resultaria eficaz si el acueducto estuviera permeable. En la malformacidn de Dandy-Walker el acueducto no permite, desde el punto de vista funcional, el flujo adecuado de LCR; asi, el mé- todo preferido es derivar tanto el quiste como el ven- Fig. 1-28, Malformaci6n de Dandy-Walker. Resonancias magnéticas (MR) de un lactante de § dias de edad, A, estudio 72 coronal que muestra agenesia de la vermis cerebelosa con cusrto ventriculo agrandado que se expande hacia un quiste en la fosa posterior. El cuerpo calloso es hipoplasico, Los ventriculos latereles y el tercer ventriculo estan agrandados, lo que es congruente con hidrocetala, 8, MRIT1 sagital que muestra falta de la vermis cerebelosa, dilatacion del cuarto ventriculo, y fosa posteriat agrandadaCopituio 1 cuapRo 1.28 ‘Malformacién de Dandy-Walker: resultado" INTELIGENCIA ‘MOMENTO DEL ‘MORTALIDAD —_ SUBNORMAL (% DE laGNosTico et 10S SOBREVIVIENTES) Pranatal o on el recién 8 6 nacido Después de periodo de 10 B recién nacido + Véanse las celerencias en l texto 1 A menude celacionade con anomalas sistémicas. triculo lateral al mismo tiempo, conectando ambos caté- teres mediante un dispositivo en Y al catéter perito- neal.‘ Algunos cirujanos prefieren colocar primero una derivacién ventriculoperitoneal y afiadir mas tarde una derivacién del quiste de la fosa posterior sila primera resulta ineficaz. Otras acumulaciones de liquido cefalorraquideo en la fosa posterior Las acumulaciones notorias de LCR en la fosa posterior se consideran en tres categorias principales: agrandamiento del cuarto ventriculo, agrandamiento de la cisterna bulbocerebelosa o magna, y quiste aracnoiceo (cuadro 1-29). En el cuadro 1-30 se muestran las presenta ciones clinicas comunes de estos procesos. El agrandamiento del cuarto ventriculo puede originarse no s6lo por malformacién de Dandy-Walker, sino también por otros trastornos relacionados con agenesia de la vermis cerebe- osa.4?3- Estos raros trastornos incluyen algunos con datos neurol6gicos distintivos relacionados con disfun- cién acompanante del tallo encefdlico, p. e}., sindrome de Joubert, y aquellos con manifestaciones clinicas en etapas tempranas de la lactancia, que no tienen ninguna anormalidad observable, o hipotonia con, ademas, osci- lacién del tronco y temblor con movimientos volunta- rios. Se han registrado herencias autosémica recesiva, autos6mica dominante y recesiva ligada a X. Estos trastornos difieren de modo notorio de la malformacién de Dandy-Walker por cuanto no hay hidrocefalia, agrandamiento de la fosa posterior, ni elevaci6n de la tienda. Una tercera causa de agrandamiento del cuarto ventriculo, es decir, “atrapamiento” de éste, aparece cuando cuapRo 3-30 Prosentacion ica comin de acumulas FORMACION DEL TUBO NEURAL Y DESARROLLO DEL PROSENCEFALO 39 cuapRo 1-28 ‘Acumulaciones de liquida cefalorraquideo en Ia fosa posterior durante la lactancia CCUARTO VENTRICULO AGRANDADO Malformacién de Dandy-Walker (ues sindromes de agenesiaverniana Cuarte ventricle atrapado CISTERNA BULBOCEREBELOSA 0 MAGNA AGRANDADA Como resukado de afi del cerebelo ‘normaidad del desarrlio. QUISTE ARACNOIDEO tanto el acueducto como el flujo de salida del cuarto ventriculo quedan obstruidos por un proceso inflamatorio, provocado por sangre o meningitis bacteriana, Este sindrome regularmente se acompafia de hidrocefalia y aumento rapido del tamafo del cuarto ventriculo, con com- presién del tallo encefdlico y un sindrome neurol6gico con disfuncién de este ultimo. Regularmente esta indi cado colocar una derivacién en el cuarto ventriculo yen Jos laterales. El agrandamiento de la cisterna bulbocerebelosa 0 magna es una segunda categoria importante de acumulaciones de LCR en la fosa posterior, y es separable de la malfor- macién de Dandy-Walker porque no hay dilatacién quis. tica del cuarto ventriculo, se observa vermis cerebelosa, yno hay agrandamiento de la fosa posterior. Una cister- nna bulbocerebelosa magna agrandada aparece por atrofia 0 por hipoplasia del cerebelo (cuadro 1-29). Se ha informado atrofia en el recién nacido como resultado de un fenémeno adverso intrauterino (p. ¢j., terapia anti- convulsiva)®*2 y queda también de manifiesto en las etapas mas avanzadas de la lactancia después de lesion perinatal de origen hip6xico-isquémico. La hipoplasia del cerebelo puede ser familiar o esporddica, por Io general de causa desconocida. La cisterna bulbocerebelosa 0 magna grande puede ser un indicador de otras alteraciones del cerebro relacionadas con el desarrollo, puesto que en una serie grande de un hospital, se observaron anormalidades del desarrollo y neurolégicas en 62% de esos pacientes.” La cisterna bulbocerebelosa 0 magna agrandada también es un dato frecuente de la macroce- {alia infantil benigna (cap. 3). El quiste aracnoideo es la tercera categoria principal de acumulaciones notorias de LCR en la fosa posterior (cua- nes de liquido cefalorraquideo en la fosa posterior durante la lactancia TRASTORNO PRESENTACION CLINICA ‘Malformacion de Dandy: Wker Sindrome de Joubert: agenesia vermiana familiar Cuarto venticuloatrapade Hirocetalia Cisterna bulbocerebelosa o magne agrandads Asintomstia;hieton Guistearsenaiden Hiperpnesepisdics, ptosis, movimientes ocwares anormales. Carta ventculo en egrandamiente con signos de disfuncin del allo encelicoo de aumento de la presin intacranel después de homaragia intraventricular o meningitis; hidrocetl temblor; macroefaia no progesiva ‘Masa en la fosa posterior, hidrocefla40 Unidad 1 DESARROLLO DEL CEREBRO HUMANO dro 1-30). Esos quistes no se comunican con el cuarto ventriculo ni con el espacio subaracnoideo en la fosa posterior. Rara vez se presentan durante el periodo neonatal; la presentacién clinica regular ocurre en etapas mis avanzadas de la lactancia y la nifiez, sea como una masa en la fosa posterior, que semeja una neoplasia, 0 como una causa de hidrocefalia debida a obstruccién del flujo de LCR en la fosa posterior o en el flujo de salida del cuarto ventriculo. Estos quistes se agrandan porque representan falla de la involucién normal de la bolsa de Blake, la evaginacién transitoria (vinculada con el desarrollo) del techo del cuarto ventriculo que, en consecuencia, parece contener plexo coroideo que secreta LCR. 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