DOI:10.16153/j.1002-7777.2012.06.

002

６４６ 中国药事 ２０１２ 年第 ２６ 卷第 ６ 期

·ＧＭＰ 专论 ·

探讨新版 ＧＭＰ 中偏差处理 、 纠错和预防措施 、 变更

控制在质量管理活动中的运用
刘祝东 （昆明贵研药业有限公司，昆明 　６５０１０６）

摘要： 　 目的 为药品生产企业实施新版 ＧＭＰ 提供帮 助。 方法 对 《药品生产 质 量 管 理 规 范》 （

２０１０ 年 修
订） 新增内容：偏差处理、纠错及预防措施、变更控制进行了探 讨， 阐 述 其 定 义、 分 类 及 具 体 操 作 程 序。
结果与结论 药品生产企业不必害怕发现偏 差， 应 正 确 对 待 偏 差， 认 真 按 照 偏 差 调 查、 纠 错 及 预 防 措 施 和
变更控制的操作程序实施并做好相关记录。这不仅有利于改进产品质量，提高质量标准，在日益激烈的商
业竞争中拥有自己的技术壁垒和知识产权，提高其市场竞争 力； 而 且 在 ＧＭＰ 认 证 中， 可 以 提 高 ＧＭＰ 检
查专员对企业的认同感，有利于企业顺利通过 ＧＭＰ 认证。

关键词： 　 生产质量控制；偏差处理；纠错及预防措施；变更控制

中图分类号：Ｒ９５４．
２　　 文献标识码：Ａ　　 文章编号：１００２－７７７７ （
２０１２）０６－０６４６－０４

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１　 前言
《药品生产质量管理规范》 （
２０１０ 年修订） （以
下 简 称 “新 版 ＧＭＰ”） 于 ２０１１－０３－０１ 正 式 施 行。
新版 ＧＭＰ 是 我 国 历 次 ＧＭＰ 修 改 幅 度 较 大 的 一
次，它吸取了国际先进的 ＧＭＰ 管 理 经 验， 贯 彻 质
量风险管理和药品生产全过程管理的理念，结合我
国国 情， 其 内 容 更 趋 于 规 范 化、 明 细 化， 与 旧 版
ＧＭＰ 相比更加注 重 科 学 性， 强 调 指 导 性、 可 操 作
性和可检 查 性。 并 力 求 达 到 与 世 界 卫 生 组 织 药 品
ＧＭＰ 的一致性。
新版 ＧＭＰ 共 １４ 章、３１３ 条。新增章节有 “第
十章 　 质量控制与质 量 保 证”、 “第 十 一 章 委 托 生

作者简介：刘祝东，高级工程师，药品注册专员；Ｔｅ
ｌ：８６－８７１－８３２８０９６；Ｅ－ｍａ
ｉｌ：ｚｈｕｄｏｎｇ
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ｃｏｍ
中国药事 ２０１２ 年第 ２６ 卷第 ６ 期 ６４７

产与委托检验”。其中第十章中的 “第四节 变更控 户投诉／退货／变更：产品质量的投诉、退货或变更。

制”、“第五节 偏差处理”、 “第 六 节 纠 错 措 施 和 预 ⑧ 召回。 ⑨ ＧＭＰ 检查：药监部门的 ＧＭＰ 检查，公
防措施”，对国内 很 多 药 品 生 产 企 业 来 讲 是 全 新 的 司 ＧＭＰ 自检、审计发现存在和潜在的问题。 ⑩ 其
概念和内容， 也 是 企 业 执 行 新 版 ＧＭＰ 所 必 须 的、 他不可预测的因外部因素导致的偏差。
新增的操作规 程， 是 新 版 ＧＭＰ 与 国 际 ＧＭＰ 一 致 ３　 偏差的调查和处理
２．
性的具体体现。 偏差的报告一般由产生或发现偏差的人员和部
２　 偏差处理 （
Ｄｅｖ
ｉａｔ
ｉｏｎ　
ｈａｎｄ
ｉｎｇ） 门提出，必须 详 细 阐 明 产 生 偏 差 的 原 因， 对 何 类、
１　 定义及分类
２． 何批产品质量可能带来的何种影响，提出纠错或预
任 何 与 已 批 准 的 质 量 标 准、 规 定、 条 件、 安 防性措施预案；由质量管理部门进行初步调查，确
全、环境等和生产全过程中各种相关影响因素不相 定偏差级别和调查时 限， 《偏 差 报 告》提 交 给 偏 差
符的情 况， 称 为 偏 差。 可 分 为 重 大 偏 差 和 次 要 偏 调查委员会，由偏差调查委员会在规定的时限内组
差。重大偏差为导致或可能导致产品质量受到某种 织进行偏差调查并记录，确定产生偏差的原因和纠
程度的影响，造成产品返工、收回和报废等严重违 错或预防性措施。
反 ＧＭＰ 质量管理体系的事件。 次 要 偏 差 为 不 影 响 偏差处理的操作管理流程见图 １。
产品质量的事件或临时性调整。
值得一 提 的 是， 新 版 ＧＭＰ 规 定 的 “偏 差 处
理” 包含质量标准和检验方法的偏差处理，在国际
上它被单 独 用 一 个 文 件 进 行 控 制， 也 就 是 常 说 的
ＯＯＳ （
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ｐｅｃ
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ｉｏｎ） 文 件， 即 检 验 结 果 超
标文件。它或是 ＱＣ 分析人员操作、分析测试仪器
及分析测试操作环境造成的偏差，或是供试品本身
造成的偏差。
２　 产生偏差的原因
２．
产生偏 差 的 原 因 很 多， 可 分 为 以 下 几 种 情 况：
① 原物料：使用不合格的原物料／包装材料，或虽检
验合格但在使用过程中发现异常。 ② 设备仪器：设
备仪器不能按计划执行校验；或在校验有效期中发
现计量结果超出要求范围；预防维修未按计划准时
执行或在预防维修有效期中发现设备关键部 位问题
图 １　 偏差处理流程图
影响已生产产品质量情况的；因设备故障导致生产
３　 纠错及预防措施
中断的；对生产、实验 室 设 备、仪 器 系 统 的 监 测 未
１　 定义
３．
能如期执行或监测结果超标的；因动力原因 （如停
纠错及 预 防 措 施 一 般 简 称 ＣＡＰＡ （ Ｃｏｒｒ
ｅｃｔｉ
ｖｅ
电、汽、气、水）导致 生 产 流 程 中 断 等。 ③ 生 产 过
Ａｃ
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ｉｖｅ　Ａｃ
ｔｉｏｎ）， 纠 错 措 施 是 为 了 消
程：物料 泄 漏；物 料 平 衡 （包 括 中 间 品、半 成 品、
除造成偏 差 的 原 因， 以 防 止 再 次 发 生 所 采 取 的 措
成品及包装材料）超出规定范围；生产过程工艺条
施；预防措 施 是 为 了 消 除 潜 在 的 可 造 成 偏 差 的 原
件 （时间、 温 度、 压 力 等） 控 制 发 生 偏 离、 变 化；
因，以防止其发生所采取的措施。
产品质量 （含量、外观、工序加工）发生异常偏移；
２　 纠错措施及预防措施的提出
３．
标签使用数、剩余数、残损数之和与领取数发生差
在下列情况下提出纠错、预防措施： ① 偏差调
额等。 ④ 人员：违反标 准 操 作 规 程；未 经 批 准 修 改
查发现存在或潜在的偏差或其他不良情况。 ② 公司
工艺参数；记录的填写／修改不规范；系统录入错误
内部 ＧＭＰ 自检中发现存在或潜在 的 偏 差 或 其 他 不
等。 ⑤ 检验结果超标、超常：ＱＣ 在检验中发现检验
良情况。 ③ 药监部门的 ＧＭＰ 例 行 检 查 中 发 现 存 在
结果超出标准或常规。 ⑥ 文件／记录：现有的标准操
或潜在的偏差或其他不良情况等原因。
作规程、质量标准、批 档 案 等 存 在 缺 陷；使 用 过 期
３　 纠正和预防措施的制定
３．
文件；记录不规范；文 件 丢 失 等 导 致 的 偏 差。 ⑦ 客
 ６４８ 中国药事 ２０１２ 年第 ２６ 卷第 ６ 期

一般由产生偏差部门的负责人召集相关人员在 变更是指与药品生产 ＧＭＰ 运 行 体 系 相 关 的 某

规定的时间组织制定，以 《纠正措施和预防措施报
告》 的形式提出，包括措施的详细方案、措施是否
对所生产的产品质量带来潜在风险、是否需要做稳
定性试验或／和验证、实施措施的执行人和责任人、
进度要求和完成时限等。
４　 纠正和预防措施的评审
３．
“纠正措施和预防 措 施” 委 员 会 对 该 报 告 进 行
评审，采用多方论证方法，评估和选择最有效的纠
错和预防措施。记录评审意见，评审专家应在记录
中签名并注明日期。
５　 纠正和预防措施的实施及再评审
３．
由责任部门负责实施，质量管理部门负责监督，
纠错和预防措施实施完成后， “纠正措施和预防措
施”委员 会 应 对 纠 正 和 预 防 措 施 的 效 果 进 行 评 审，
内容应包括：实施效果是否对产品质量存在 潜在影
响，是否需要进行稳定性试验，若需要应制定详细
的稳定性 试 验 方 案；是 否 需 要 对 ＧＭＰ 体 系 进 行 变
更；是否需要进一步验证，需要验证的应制定相应
验证方案，以证明所实施的纠正和预防措施对产品
质量不产生负面影响或者提高了产品质量，为工艺
流程的优化和产品质量标准的提升提供理论依据。
纠正和预防措施操作流程见图 ２。
图 ２　 纠错和预防措施操作流程图
４　 变更控制 （
Ｃｈａｎｇ
ｅ　ｃ
ｏｎｔ
ｒｏｌ）
１　 定义及分类
４．
项内容改变。一般分为重大变更、一般变更和微小
变更。
重大变更是指可能会对产品质量有显著性影响的
变更，主要包括：产品注册标准的变更；内包装材质
的变更；贮存条件、标签及说明书的变更；关键合成
路线、主要原料或溶剂、关键工艺参数、处方发生改
变；运行方式及构造发生改变的设备变更；生产厂址
的变更等。需要向药监管理部门提交文件申请批准的
变更归属于该类变更，在阐述这部分内容时应根据药
监部门公布的文件为准。一般变更是指对产品内在质
量 （安全性、有效性）存在潜在影响的变更，主要包
括：生产和质量的主要设备、设施、仪器的关键部件
的更换；关键原辅料的生产合成工艺、质量标准或供
应商的改变；清 洁 方 法 的 改 变；包 装 规 格 和 标 签 变
更；ＧＭＰ 文件的改变等。需要给药政部门备案不需
要批准的变更归属于该类变更。微小变更是指对产品
的安全性和有效性不会产生不良影响的变更。这类变
更不需要向药监部门申请批准或备案，但是需要写进
年度质量报告中。主要包括：设备设施辅助配件的更
换；质量标准未改变的原辅料供应商的变更；中间体
生产场地的变更等。
２　 变更的提出
４．
由变更责任部门 （人） 负责提出 《变更申请》。
《变更申请》 应含 有 以 下 内 容： 变 更 责 任 部 门、 变
更范围 ［原 辅 料、 包 装 材 料、 质 量 标 准、 检 验 方
法、操作规程、厂房设施、设备仪器、生产、处方
工艺、试验 （验证、稳定试验） 方案和计算机软件
等］、变更内 容、 预 案 以 及 所 涉 及 的 相 关 ＧＭＰ 文
件、变更执行人及负责人等。
３　 变更的评审及实施
４．
由变更委 员 会 对 《变 更 申 请》 项 目 进 行 评 审。
评审内容包括：变更对产品质量带来什么影响，变
更的级别，变更方案和时间是否合适，是否需要验
证、校准或测试，是否需要审计供应商，是否影响
环境或安全，是否需要修 订 ＧＭＰ 文 件， 是 否 需 要
通知客户，是否需要到相关药监部门申请批准或备
案等。另外，还要确定变更方案及关闭时限。
变更由变更责任部门负责实施，质量管理部门
负责协调、沟通、检查、监督。对于验证或稳定性
试验失败等情况，可考虑终止此变更，并应提出申
请并获得批准。
４　 变更的执行及再评估
４．
需要由药监部门批准、备案的变更应当在得到
中国药事 ２０１２ 年第 ２６ 卷第 ６ 期 ６４９

批准、备案后方可执行。所有的变更应对相关人员
进行培训，培训合格后方可执行变更。对于改变原
辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主
要生产工艺及其影响质量的主要因素，还应对变更
执行后最初至少 ３ 个批次的药品进行稳定性考察试
验，以评估变更对药品质量和效期的影响。对需要
告知用户的 变 更 （生 产 地 址 及 联 系 方 式、 注 册 申
请、质量标准、相关证明材料等） 由销售部列出清
单报质量管理部门备案并执行。
变更控制操作流程见图 ３。
组织相关方面的公司权威人士或者外 聘 专 家 组 成
相应事件的委员会进行评审，委 员 会 由 组 长 和 组
员组成。
事件的 实 施 或 执 行： 一 般 由 事 件 责 任 部 门 实
施，质量管理部门负责监督管理。
质量管理部门在整个事件中负责组织协调、监
督管理、审核、相关记录的收集整理和归档。
偏差调查、纠正措施和预防措施、变更控制可
以看做是一个相辅相成的统一体系，由于偏差的产
生，进行偏差调查发现问题，提出了纠正措施和预
防措施， 进 行 了 相 应 的 变 更； 也 就 是 通 过 这 条 链
接，周而复始，完成产品质量持续改进、持续创新
的循序渐进过程。
欧盟、ＦＤＡ 的 ＧＭＰ 检 查 官 员 认 为， 对 于 一
个具有多年生产历史的企业其生产质量体系在运行
过程中没有出现任何偏差是不可能的，对于动态检
查来说最容易看出企业的管理问题就是偏差或不合
格品的调查，没有偏差调查的处理记录就意味着企
业管理不善或有意隐瞒真 相， 因 此 他 们 在 ＧＭＰ 检
查中极其重视对偏差处理程序的检查。所以，药品
生产企业不必害怕发现偏差，更不能采取逃避、作
假的手段。而应该正确对待偏差，认真按照偏差调
查、纠错及预防措施和变更控制操作程序实施并做
好相关记录，这不仅有利于改进产品质量，提高质
量标准，从而提升产品质量门槛，在日益激烈的商
业竞争中拥有自己的技术壁垒和知识产权，提高其
市 场 竞 争 力； 而 且 在 ＧＭＰ 认 证 中， 可 以 提 高
ＧＭＰ 检查专员对 企 业 的 认 同 感， 有 利 于 企 业 顺 利
通过 ＧＭＰ 认证。

参考文献：
［
１］ Ｇｏｏｄ　
Ｍａｎｕ
ｆａｃ
ｔｕｒ
ｉｎｇ　
Ｐｒａ
ｃｔｉ
ｃｅ　
Ｇｕｉ
ｄｅ　
Ｆｏｒ　
Ａｃｔ
ｉｖｅ　
Ｐｈａ
ｒｍａ
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图 ３　 变更控制流程图
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Ｓ］． Ｑ７ａ，２００２．
ＩＣＨ　
５　 结语
［
２］ 药品生产质量管理规范 （
２０１０ 年修订）［
Ｓ］． 卫生部令第 ７９
综上所述，以上事件的操作过程分为：事件的 号，２０１０．
提出、评审、实施或执行及再评审。 ［
３］ 国家食品药品监督管 理 局 培 训 中 心 编 ． 药 品 生 产 企 业 ＧＭＰ
事件的提出：一般由事件的责任部门提出。 质量保证技术培训讲义 ［
Ｚ］．２０１１．

事件的评审或再评审：由质量管理部门负责 ［
４］ 缪德骅 ． 新版 ＧＭＰ 首 先 应 符 合 中 国 国 情 ［
Ｊ］． 上 海 医 药，
２００９，３０ （
７）：３０６－３０８．