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J Pediatr (Rio J).

2014; 90 (6): 536 --- 541

www.jped.com.br

REVISIÓN ARTÍCULO

Que es nuevo en la genética y osteogénesis imperfecta clasi fi cación?

Eugênia R. Valadares un , * , Túlio B. Carneiro un , Paula M. Santos segundo ,


ana Cristina Oliveira segundo , Bernhard Zabel do

un Hospital Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil
segundo Facultad de Odontologia, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil
do Pediátrico Clínica, Friburgo Universidad de Freiburg, Alemania

recibido el 17 de Marzo del 2014; aceptado el 27 de de mayo de 2014 Disponible en

línea el 18 de julio de 2014

PALABRAS CLAVE Abstracto

La osteogénesis Objetivo: revisión de la literatura de nuevos genes relacionados con osteogénesis imperfecta (OI) y la actualización de su clasi fi cación.

imperfecta;
osteocondrodisplasias; El Fuentes: revisión de la literatura en las bases de datos PubMed y OMIM, seguido por la selección de las referencias pertinentes.

colágeno tipo 1
Resumen de los hallazgos: En 1979, Sillence et al. desarrollado un catión fi cación de los subtipos de OI sobre la base de las características clínicas y gravedad de la

enfermedad: Tipo de OI I, leve, común, con la esclerótica azul; OI tipo

II, perinatales forma letal; OI tipo III, grave y deformando progresivamente, con la esclerótica normal; y el tipo de OI IV, severidad moderada con
la esclerótica normal. Aproximadamente el 90% de los individuos con OI son heterocigotos para las mutaciones en el COL1A1 y COL1A2 genes,
con el patrón de herencia dominante o mutaciones esporádicas. Después 2006, las mutaciones fueron identificados en el CRTAP, FKBP10,
LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, WNT1, BMP1, y TMEM38B genes, asociadas con OI recesivo y la mutación en el gen
IFITM5 asociado con OI dominante. Las mutaciones en PLS3

fueron recientemente identificados en familias con osteoporosis y fracturas, con patrón de herencia ligada al cromosoma X. Además de la
complejidad genética de la base molecular de OI, extensa variabilidad fenotípica resultante de loci individuales también se ha
documentado.
conclusiones: Teniendo en cuenta el descubrimiento de nuevos genes y la correlación genotipo-fenotipo limitado, el uso de herramientas de
secuenciación de nueva generación se ha convertido en útil en los estudios moleculares de los casos de OI. los recomendación del Grupo
nosología de la Sociedad Internacional de esqueléticos Dysplasias es mantener la clasificacion de Sillence como la forma prototípica,
universalmente aceptada para clasificar el grado de severidad en OI, mientras se mantiene libre de referencia molecular directa. © 2014 Sociedad
Brasileña de Pediatría. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos los derechos reservados.

Por favor citar este artículo como: Valadares ER, Carneiro TB, Santos PM, Oliveira AC, Zabel B. ¿Qué hay de nuevo en la genética y la osteogénesis imperfecta clasi fi cación? J Pediatr (Rio J). 2014; 90: 536 ---
41.
* Autor correspondiente.

Email: eugenia@medicina.ufmg.br , eugeniavaladares@gmail.com (ER Valadares).

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.05.003
0021-7557 / © 2014 Sociedad Brasileña de Pediatría. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos los derechos reservados.
genética y osteogénesis imperfecta clasi fi cación 537

Keywords O que há de novo em genética e clasi fi cac Al De osteogênese imperfeita?

imperfeita
Resumo
Osteogênese;
Objetivo: Revisión da literatura Sobre novos genes Relacionados à imperfeita osteogênese (OI) e atualizac
Osteocondrodisplasias;
AO da sua clasi fi cac AO.
Colágeno tipo 1
Fonte dos dados: Revisión nas bases de Datos hacen PUBMED e OMIM com selec Al De REFERÊNCIAS

Relevantes.
DOS Síntese dados: sillence et al., em 1979, desenvolveram uma clasi fi cac AO dos subtipos de
baseada OI em Características Clínicas e Gravidade da doenc A: tipo de OI I, forma leve, comum, com
azuladas escleras; OI tipo II, forma letal perinatal; OI tipo III, forma tumba e progressivamente deformante com esclera normal; e OI
tipo IV, de forma Gravidade Moderada com esclera normal. Cerca de 90% dos individuals com OI são heterozigotos para mutac
OES em COL1A1 mi COL1A2, com
padrão de heranc Ou à dominante esporádico. A partir de 2006 foram identi fi cadas mutac OES nn
genes CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, WNT1, BMP1 mi TMEM38B
Associadas una IO recessiva e mutac AO em IFITM5 Associada una IO Dominante. Mutac OES em PLS3
foram cadas identificaciones recentemente em famílias com osteoporose e fraturas, com padrão de heranc
¸a ligado ao X. Além da complexidade genética das Bases Moleculares das OI, Extensa variabilidade fenotípica
Resultante de loci individuos também tem Sido documentada.
Conclusões: Se enfrentan a un descoberta de Novos genes e a correlac AO genotipo-fenotipo limitada, o
GERAC USO de ferramentas de sequenciamento de Nova AO torna-se Útil no de molecular estudo
Casos de OI. Un recomendac AA DA ​Grupo de Nosologia da Sociedade Internacional de displasias
Esqueléticas é manter una clasi fi cac Al De Sillence Como una forma prototípica e universalmente
Aceita para clasi fi coche o grau de Gravidade na OI, e Libertà-la de Referencia Direta molecular. © 2014 Sociedad Brasileña de
Pediatría. Publicado por Elsevier Editora Ltda. TODOS direitos os reservados.

Introducción Estos pacientes presentan anomalías cualitativas y cuantitativas de colágeno de tipo


I debido al efecto dominante negativo de la mutación, como las cadenas pro mutantes se
incorporan en el procolágeno de tipo I moléculas que también contienen cadenas pro
La osteogénesis imperfecta (OI) es un grupo de clínica y genéticamente enfermedades
normales. Como regla general, cuando hay sustitución de glicina en la cadena 1, el
heterogéneas caracterizado por la susceptibilidad a la hueso fracturas, con grado
fenotipo dependerá de la posición de la sustitución: sustituciones C-terminal resultan en
variable de severidad y defectos presuntos o probados en colágeno de tipo I biosíntesis.
fenotipo de la enfermedad grave, y sustituciones N-terminal producen fenotipos más
Otro manifestaciones incluyen dentinogenesis imperfecta, azul escleróticas, y baja
leves. 4,5 Los residuos con grandes cadenas laterales o residuos cargados son altamente
estatura, así como pérdida de audición en edad adulta. Clínico manifestaciones van
perjudicial de la estructura de triple, independientemente del lugar en que se encuentran.
desde grave casos con letalidad perinatal a individuos asintomáticos con leves predisposición
Diferentes fenotipos se han encontrado con la misma mutación. 6
a las fracturas, estatura normal, y vida normal. 1

En general, el incidencia de los diferentes tipos de OI es de aproximadamente 1 en 15.000-20.000


En un consorcio creado en 2007 para estudiar las mutaciones causantes de infecciones oportunistas
nacimientos y la mayoría de los casos se deben a autosómica dominante herencia con
en los genes del colágeno tipo I, 1.832 mutaciones independientes se identificaron fi; 682 dio como
mutaciones en
resultado la sustitución de residuos de glicina en el dominio de triple hélice de la proteína codificada, y 150
COL1A1 o COL1A2 genes, que codifican la 1 (I) y 2 (I) cadenas de tipo I colágeno. 1
en los sitios de empalme. 6

Tipo i colágeno, el principal proteína estructural de la extracelular matriz de hueso, la


Basado en clínica, radiográfica, y hallazgos esqueléticos, el modo de herencia, y los
piel y los tendones, se compone de dos pro- -1 cadenas y un pro- cadena -2 que se
análisis de genética molecular, nuevos tipos de OI se han identificado fi desde 2006 a través de
entrelazan, formando una rígido triple hélice. Cada cadena contiene N- (amino) y C-
la secuenciación del exoma. El presente estudio tuvo como objetivo revisar la clasi fi cación de
(carboxi) terminal propéptidos y un dominio central que consiste en 338 repeticiones de
la OI y actualizar nuevos genes relacionados. El PubMed y en línea de herencia mendeliana en
Gly-XY, donde X e Y excluyen cisteína y triptófano, y que a menudo son,
el hombre se utilizaron (MIM) bases de datos. 7
respectivamente, la prolina y la hidroxiprolina. La glicina, como el aminoácido más
pequeño, es el único residuo que puede ocupar la posición axial de el triple hélice, de modo
que cualquier cambio en un residuo de glicina se dar lugar a la la interrupción de la
estructura helicoidal. 2,3

Sillence Clasi fi cación

Las mutaciones en COL1A1 y COL1A2 genes alteran la estructura o la cantidad de Debido a la gran variabilidad fenotípica, Sillence et al. 8,9
colágeno de tipo I, que resulta en un fenotipo esquelético que rangos desde subclínica a desarrollado un catión fi cación de los subtipos de OI sobre la base de las características clínicas y gravedad
letal. 1 de la enfermedad ( tabla 1 ): OI tipo I, leve,
538 Valadares ER et al.

tabla 1 Clasificación de OI. un

Tipo manifestaciones generales manifestaciones especí fi co

YO- autosómica dominante herencia Variable fragilidad ósea, esclerótica azul, sordera precoz, IA: dientes normales.

con el azul esclerótico. retraso en el crecimiento leve.

IB y IC: dentinogénesis imperfecta.


II- Perinatal forma letal, fragilidad ósea extrema, la muerte perinatal. II-A: huesos largos cortos y ensanchados con fracturas de

radiográficamente caracterizado por arrugado fémures costillas anchas, con fracturas.

y de cuentas costillas.
II-B: huesos cortos y ensanchados con fracturas largos, costillas con

fracturas dispersas. II-C: huesos largos delgados con fracturas,

costillas delgadas.

III- progresivamente deformar, con Moderada a severa fragilidad ósea, esclerótica azul en cifoescoliosis de inicio temprano.

normal esclerótico. la infancia.

dentinogénesis imperfecta puede estar presente.


IV- autosómica dominante herencia fragilidad de los huesos, de moderada a grave deformidad de IV-A: dientes normales.

con esclerótica normal. los huesos largos y la columna vertebral, esclerótica blanca,

de moderada a grave retraso del crecimiento.

IV-B: dentinogénesis imperfecta.

un Modi fi ed de Sillence et al. 8

común, la esclerótica azul; OI tipo II, perinatales forma letal; OI tipo III, severa y deformando OI tipo VII (MIM # 610682) es una forma autosómica recesiva letal de OI, causada por
progresivamente, con la esclerótica normal; y el tipo de OI IV, severidad moderada con la una mutación en CRTAP gen en homocigosis o heterocigosis compuesto en el cromosoma

esclerótica normal. los clasificación de las Sillence ha sido revisada varias veces cuando nuevo3p22. Es responsable de 2% a 3% de los casos de OI letal. 15
genes causantes de OI se identifican.
Cabral et al. 18 se describe una forma de OI autosómica recesiva, llamado OI tipo VIII
(OMIM # 610915), que se caracteriza por la esclerótica blanca, deterioro grave del

Expandido Clasi fi cación crecimiento, muy pobre mineralización del esqueleto, y metáfisis bulbosas. Esta forma es
causada por mutaciones en el gen que codifica leprecan ( LEPRE1) en el cromosoma
los molecular genético Clasificación de OI ha demostrado ser muy heterogénea, con 1p34.2, asociadas con esta enfermedad grave o letal.
diferentes patrones de herencia y amplio variabilidad de la gravedad clínica. 10

Glorieux et al. 11 se describe una forma autosómica dominante de OI, similares a Oi tipo OI tipo IX (OMIM # 259440) es una forma autosómica recesiva de OI
sillence IV, pero con distinta clínicas, histológicas, y molecular características. No hay correspondiente a tipos clínicamente graves II / III de la Sillence clasi fi cación. 19 No hay
mutaciones eran encontrado en COL1A1 y COL1A2 y, por lo tanto, fue llamado OI tipo V informes de dentinogénesis imperfecta. Puede ser causada por una mutación en
(OMIM # 610967) por los autores. Aproximadamente el 65% de afectado los individuos homocigosis en el PPIB gen en el cromosoma 15q22.31.
desarrollan un callo hiperplásico después fracturas o quirúrgica intervenciones,
considerada una patognomónica característica. 12 Sólo en 2012 fueron IFITM5 OI tipo X (OMIM # 613848) es una forma autosómica recesiva de la enfermedad que
puede ser causada por una mutación homocigótica en el gen SERPINH1 en 11q13.5
cromosoma. Se caracteriza por deformidades de los huesos y fracturas múltiples,
osteopenia generalizada, dentinogénesis imperfecta, y la esclerótica azul. SERPINH1 codifica
mutaciones identificados en pacientes con OI tipo V, el gen que codifica inducida por interferón proteína
transmembrana 5, mediante la secuenciación de todo el exoma. 12 --- 14 La proteína codificada una proteína de unión a colágeno que actúa como una chaperona en el retículo
tiene un papel en la temprana mineralización, pero su mecanismo sigue siendo desconocido. 10 endoplásmico y, por tanto, los individuos con mutaciones en este gen tienen células que
no producen overmodi tipo fi ed I colágeno. 20

En 2006, una CRTAP gene mutación fue identificada como la primera causa genética de
OI letal recesivo. 15 Desde entonces, las nuevas mutaciones en los genes que causan OI OI tipo XI (OMIM # 610968) es una forma autosómica recesiva de la enfermedad causada

recesiva han sido identi fi cada por exoma la secuenciación, tal como FKBP10, LEPRE1, por una mutación en homocigosis en el

PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP, BMP1, y TMEM38B. Cada uno de estas genes recibidoFKBP10 gen en el cromosoma 17q21, también relacionada con un defecto chaperona. 1 Los
un número OI tipo en la base de datos OMIM, siguiendo el números de secuencia de la pacientes con diabetes tipo OI tipo XI tener deformación progresiva severa y pueden tener
contracturas articulares. Los pacientes no tienen dentinogénesis imperfecta. 21 --- 23
Sillence clasi fi cación.

OI tipo XII (OMIM # 613849) es una forma autosómica recesiva, que puede ser causada

OI tipo VI (OMIM # 613982) es una forma autosómica recesiva de el enfermedad que por una mutación en el SP7
puede ser causada por una mutación en homocigosis en el gen SERPINF1 en cromosoma gen en el cromosoma 12q13.13. Se caracteriza clínicamente por fracturas recurrentes,
17p13.3, causando una mineralización defecto. 14 De acuerdo con la clasificación de las deformidades óseas leves, osteoporosis generalizada, retraso en la erupción de los
Sillence et al., La fenotipo es compatible con el tipo IV o de tipo III. 16,17 dientes, ausencia de dentinogénesis imperfecta, la audición normal, y la esclerótica
blanca. 24
genética y osteogénesis imperfecta clasi fi cación 539

Tabla 2 Expandido Clasificación de OI. un

Tipo de OI Herencia fenotipo Defecto genético

Clásico Tipos Sillence


yo ANUNCIO Templado COL1A1
X-linked Templado PLS3
II ANUNCIO letal COL1A1 o COL1A2
III ANUNCIO deformidad progresiva COL1A1 o COL1A2
IV ANUNCIO Moderar COL1A1 o COL1A2

V ANUNCIO Moderado, callo hipertrófica y osificación de la IFITM5


membrana interósea

VI Arkansas Moderado a severo SERPINF1

VII Arkansas Severa a Letal CRTAP


VIII Arkansas Severa a Letal LEPRE1
IX Arkansas Severa a Letal PPIB

X Arkansas Grave SERPINH1


XI Arkansas deformidad progresiva, contracturas FKBP10

XII Arkansas Moderar SP7

XIII Arkansas Grave BMP1

XIV Arkansas gravedad variable TMEM38B

XV AR gravedad variable osteoporosis de WNT1


AD aparición temprana

ANUNCIO, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva.


un Adaptado de Forlino et al. 1

OI tipo XIII (OMIM # 614856) fue descrito como causado por una homocigotos mutación Tabla 2 resume la clasi fi cación basada en los genes implicados.
en el gen BMP1 el cromosoma 8p21 en. 25,26

En 2010, van Dijk et al. 33 propuesto un revisado clasi fi de OI, mencionando el gen
Shaheen et al. 27 descrito OI tipo XIV (OMIM # 615066), causante y el cuadro clínico correspondiente sólo para los tipos I a VI. Tipos VII y VIII
un autosómica forma recesiva caracterizada por diversos grados de con severidad múltiples fueron excluidos, ya que esos tipos se añadieron por criterios genéticos, aunque sus
fracturas y la osteopenia, con normal dentición, la esclerótica y la audición. Las fracturas se hallazgos clínicos y radiológicos eran indistinguibles de las de los tipos II a IV. El catión
fi cación propuesta deja espacio para nuevos genes descubiertos como la causa de
producen antes del nacimiento o en aproximadamente 6 años de edad. Es causada por una homocigotos
mutación en el gen en el cromosoma TMEM38B 9q31. OI hasta que se conozca la extensión de la heterogeneidad. 34

OI tipo XV (OMIM # 615220) ha sido designado en base a el identificación de mutaciones


en WNT1. 28 --- 30 Keupp et Alabama. 30 reportó que WNT1 alelos hipofuncional resultan en fenotipos
con baja masa ósea en los seres humanos. Ellos Veri fi cada ese mutaciones en el recesivo OI Clasi fi cación por la Sociedad Internacional de displasias
gen plomo heredada a fenotipos de variar severidad, que van de leves a esqueléticas
progresivamente deformar, que puede ocasionalmente conducir a la muerte infantil
temprana. Ellos también familias detectadas que tenían osteoporosis temprana con el autosómica
Debido a la alta complejidad genética de la base molecular de la OI y la amplia
patrón de herencia dominante, con una heterocigóticos mutación en WNT1. variabilidad fenotípica resultante de loci individuales se describe en los últimos años,
parecía imposible mantener correlaciones entre tipos Sillence y su base molecular.
Pero la proliferación de tipos de OI para reflejar cada gen por separado, con el apoyo
de algunos, se ha vuelto más confuso que útil en la práctica clínica. Por estas
los formas recesivas de OI con moderada a fenotipos letales son causado por defectos en razones, en 2009, el Grupo nosología de la Sociedad Internacional de esqueléticos
los genes cuyos productos interactúan con colágeno tipo I. La mayor parte de los casos Dysplasias recomendó mantener la clasificacion de Sillence como la forma prototípica
recesivos tienen mutaciones nulas en genes codifican proteínas implicadas en la prolil y universalmente aceptado para clasificar el grado de severidad OI, y liberándola de
3hydroxylation de colágeno ( CRTAP, LEPRE1, y PPIB), o en aquellos responsable para el referencia molecular directa. 35 Por lo tanto, como se muestra en Tabla 3 , OI se agrupó
plegamiento helicoidal correcta ( FKBP10 en cinco categorías clínicas, y los varios genes que pueden causar OI fueron
enumerados por separado. En el presente estudio, los genes IFITM5, SERPINF1,
y SERPINH1). tipos VII, VIII, y IX son causadas por defectos en 3-hidroxilación. 1 los correlación
BMP1, WNT1, TMEM38B, y PLS3 se añadieron a la tabla original, ya que se
genotipo-fenotipo en recesiva formas ha sido sugirió. 31 descubrieron después de su publicación.

En 2013, PLS3 mutaciones fueron identificados en familias con osteoporosis y fracturas


se manifiesta en la infancia, con una ligada a X patrón de herencia. 32
540 Valadares ER et al.

Tabla 3 OI clasi fi cación de acuerdo con la Sociedad Internacional de displasias esqueléticas un con la adición de genes recién descubiertos.

La osteogénesis imperfecta Herencia genes

sin deformación osteogénesis imperfecta (tipo YO) AD ligada al COL1A1, COL1A2 PLS3
cromosoma X

perinatal letal (tipo II) AD, AR COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1, PPIB, BMP1
progresivamente deformar (tipo III) AD, AR COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1, PPIB, FKBP10,
SERPINH1, SERPINF1, WNT1
Moderado (tipo IV) AD, AR COL1A1, COL1A2, CRTAP, FKBP10, SP7, SERPINF1,
WNT1, TMEM38B
Con calcificación de la membrana interósea ANUNCIO IFITM5
y / o callo hipertrófica (tipo V)

ANUNCIO, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva.


un Warman et al. 35

Conclusión 5. Cole WG, Dalgleis R. Perinatal osteogénesis letal. J Med Genet.


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6. Marini JC, Forlino A, WA Cabral, Barnes AM, San Antonio JD,
En la práctica, a pesar de la compleja variabilidad genotípica de OI demostrado en los
Milgrom S, et al. Consorcio para mutaciones osteogénesis imperfecta en el dominio helicoidal
últimos años, sus fenotipos son todavía classi fi ed de acuerdo con Sillence. investigación
del colágeno tipo I: regiones ricas en mutaciones letales alinean con colágeno sitios para
genotípica debiera ser indicado, especialmente en los casos que sugieren autosómica recesivo integrinas y proteoglicanos vinculante. Hum Mutat. 2007; 28: 209 --- 21.
herencia, destinado a asesoramiento genético. los estudio molecular se debe realizar
usando secuenciación de Sanger de los varios nuevos genes, o por secuenciación de 7. línea de herencia mendeliana en Man, OMIM ®. McKusick-
próxima generación. exoma secuenciación es útil cuando no hay un panel de genes Nathans de Medicina Genética de la Universidad Johns Hopkins (Baltimore, MD), [citado 14
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