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Pharmaceutical Film Coating: General Scale-up Considerations

Revestimiento de película farmacéutica: Consideraciones generales de ampliación

I. Introducción: El proceso de recubrimiento es una operación única en las industrias farmacéuticas. Varios tipos de equipos
que se utilizan para este propósito incluyen sartenes giratorias y lechos fluidizados. Una descripción detallada de la tecnología
de recubrimiento se presenta en la literatura [1].

En el recubrimiento, el objetivo final es obtener un peso específico después de la finalización de la operación. Debido a la
capacidad de depositar materiales de revestimiento en núcleos sólidos, este proceso se ha utilizado para hacer variedad de
formas de dosificación, como tabletas, gránulos, gránulos y cápsulas [2,3].

El recubrimiento con película es una técnica comúnmente aplicada para lograr formulaciones de liberación sostenida o
controlada [4,5]. Sin embargo, muy pocos núcleos poseen las propiedades fisicoquímicas óptimas que necesitan los procesos
de recubrimiento. Estas propiedades incluyen (1) compactación adecuada y resistencia al desgaste para evitar rupturas
durante el proceso de recubrimiento; (2) forma aproximadamente esférica para obtener buenas propiedades de flujo y
laminación en el equipo de recubrimiento; y (3) tamaño adecuado, distribución de tamaño y densidad según lo requiera el
proceso de recubrimiento. Dado que se utilizan diferentes tipos de equipos de revestimiento, el manejo de los núcleos y, en
consecuencia, los requisitos de los núcleos para ese equipo también pueden ser diferentes.

Razones para el recubrimiento:


• Mejora de estabilidad (protección del medio ambiente)
• Máscara de sabor / olor
• Facilidad de ingestión / deglución
• identidad del producto
• Facilitar el manejo automático (eliminación de polvo)
• Apariencia mejorada
• Reducción de incompatibilidades (productos recubiertos por separado)
• Mejora la integridad mecánica
• Modificar versión
Las principales técnicas de recubrimiento son:
• Recubrimiento de azúcar
• Recubrimiento de película
• Microencapsulación
• Recubrimiento de compresión
El esfuerzo actual es presentar una breve descripción para el lector de los conceptos básicos de la tecnología de recubrimiento
de película y discutir los factores asociados con la ampliación.
II. Recubrimiento de película: El recubrimiento de película es el proceso en el cual se aplica una película delgada (20-200 mm)
a base de polímero a un sustrato apropiado (tabletas, perlas, gránulos, cápsulas, polvos de drogas y / o cristales). El
recubrimiento de la película es un proceso implacable. Exige una calidad de sustrato uniforme, así como tasas de pulverización
controladas, temperatura y tasas de flujo de aire de secado. Aunque la automatización está mejorando, pero hasta ahora, el
proceso no puede ser controlado completamente por una computadora.
Tipos de recubrimiento de la película:
• No funcional (o convencional): apariencia del producto, ingestión, estabilidad, etc.
• Funcional - Lanzamiento entérico y modificado

El proceso de preparación de la suspensión: Algunos recubrimientos no son suspensiones, por ejemplo, un recubrimiento
transparente o una membrana de liberación controlada. Sin embargo, la mayoría de los recubrimientos están formulados por
proceso de suspensión. Típicamente, una fórmula de recubrimiento consistirá, aproximadamente, de 7 a 18% de polímero
formador de película, 0.5 a 2% de plastificante, y entre 2.5 y 7% de pigmento o colorante. La Tabla 1 presenta los materiales
típicamente usados en el proceso de revestimiento de película. El equipo debe mezclar la suspensión completamente. El
control para la distribución uniforme de polvos es imprescindible. Los grumos y los ojos de pez no deben ser permitidos, y la
suspensión debe ser tamizada a través de una malla apropiada antes de su uso.
Formación de película:
• Los sistemas de recubrimiento son inicialmente líquidos, acuosos o basados en solventes
- Soluciones poliméricas
- Dispersiones poliméricas
• El proceso de recubrimiento implica la conversión de un líquido en una película sólida amorfa seca
Las condiciones del proceso deben proporcionar el equilibrio entre, y el control de, la tasa de adición de líquido y el proceso
de secado, la uniformidad de distribución del líquido de recubrimiento a través de la superficie del producto.
Bloqueo del sustrato:
• Cuando se pintan dos objetos y cuando se juntan, se unen
• La resistencia del bloque ocurre cuando la viscosidad del recubrimiento excede cierto límite
• Una viscosidad conducente al bloqueo se produce cuando un polímero de recubrimiento se expone a condiciones de
aproximadamente 20 ° C por encima de su Tg.

III. Parámetros de recubrimiento crítico: este artículo presentará de forma concisa los parámetros de recubrimiento críticos,
revisará algunos de los parámetros del recubrimiento de la película y ofrecerá consejos generales para la resolución de
problemas. El recubrimiento es un proceso complejo, pero para facilitar la comprensión podemos dividir el proceso en
componentes principales. Hay tres componentes principales:
• Fumigación
• Secado
• Mezcla
Aspersión: Hay dos componentes unidos a la pulverización, el equipo y los parámetros del proceso [6]. El equipo incluye los
tipos de boquillas, los diámetros de los orificios, el número de pistolas, el espaciamiento pistola a pistola y el tipo de pistolas.
Los parámetros del proceso incluyen la distancia y el ángulo de la pistola a la plataforma de la tableta, la velocidad de
pulverización, la presión del aire de atomización y la presión de aire del patrón.
Las boquillas de pistola son la clave para una capa eficiente. En general, las boquillas que crean un patrón de pulverización
oval y un ángulo de pulverización de 50-60 grados proporcionan el mejor resultado. La distancia de la pistola a la pistola
determina la cantidad de superposición del cono de pulverización. La cobertura uniforme en todo el lecho del sustrato
produce los resultados deseados. Si bien puede ser deseable una ligera superposición, una superposición excesiva dará lugar
a una humectación localizada. En general, la distancia entre la pistola y la cama oscilará entre 6 y 10 pulgadas, aunque
depende de la presión del aire de atomización, el aire del patrón y el tamaño de la bandeja. El conjunto de pulverización debe
ajustarse en el ángulo de las caras de la boquilla coincidentes con el ángulo de la cama. Por lo general, el ángulo varía de
acuerdo con la velocidad de la estructura del recipiente y la tableta. Los ángulos de 50 a 75 grados medidos a la vertical son
típicos.

El secado: El secado del sustrato se controla mediante la temperatura del aire que entra y sale de la bandeja de revestimiento,
el volumen de aire suministrado y la humedad del aire entrante. Los parámetros deben controlarse de tal forma que evite el
exceso de humedad pero no seque las gotitas antes de que lleguen al lecho del sustrato. El secado por pulverización de las
gotas de la solución de recubrimiento conduce a una serie de problemas que incluyen sólidos en el colector de polvo,
superficies rugosas de la tableta y finalmente requieren que se pulverice más solución para lograr el aumento de peso
deseado. El diseño de flujo de aire afecta el recubrimiento ya que el flujo de aire afecta la turbulencia y el calor en la zona de
recubrimiento.
Pueden producirse varios defectos de recubrimiento de película como resultado de condiciones de secado incorrectas. Un
secado insuficiente conducirá principalmente a la formación de cráteres y a la adherencia a defectos. Si las condiciones de
secado son excesivas, se observarán ampollas o picaduras en la película de recubrimiento [7]. Además, un secado insuficiente
puede conducir a una descomposición de las sustancias activas como resultado de la alta temperatura o el alto contenido de
agua en el núcleo. Estos efectos indeseables justifican la necesidad de optimizar el proceso de secado.

Mezcla: uno de los elementos principales en el proceso de recubrimiento involucra el proceso de mezcla del sustrato /
tabletas. En general, la geometría de la bandeja, los deflectores, las espirales y otros accesorios afectan la mezcla de los
sustratos / tabletas recubiertos. La geometría que crea un lecho de tableta demasiado profundo, es decir, cuyo diámetro
excede la longitud puede impedir la mezcla eficaz. El enfoque de hacer que la longitud exceda el diámetro resolverá los
problemas de ángulos muertos y el exceso de humedad de la cama. La incorporación de cintas en espiral facilita la mezcla
homogénea de las tabletas al rociar la solución de recubrimiento. Un esquema general de la película se presenta en la Figura
1.

IV. Parámetros de ampliación: aunque los procesos de recubrimiento basados en sartén se han utilizado durante mucho
tiempo, pero la escalabilidad del proceso sigue siendo un desafío. La industria farmacéutica en el futuro se enfrentará a más
ECN y biomoléculas que escasearán durante el desarrollo. Por lo tanto, es crucial poder realizar la mayoría de los
experimentos a pequeña escala y luego aplicar el aprendizaje a escala comercial cuando sea necesario.
Se presentan lineamientos prácticos de escalamiento para determinar los parámetros clave (carga de la bandeja, velocidad
de la bandeja, tasa de rociado, flujo de aire) requeridos para controlar el proceso. La implementación de estas pautas no
requiere experimentación compleja o parámetros de predicción.
El conocimiento cualitativo de los diferentes factores que
afectan el proceso de recubrimiento ha sido reportado en
la literatura [8,9] En la literatura [10] algunas reglas de
escalamiento para parámetros de revestimiento tales
como carga de pan, velocidad de pan, número de pistolas
de pulverización y distancia entre ellos, el tiempo de
recubrimiento y las tasas de pulverización se discutieron.
Algunos de los parámetros se presentan aquí.

Consideración de similitudes: Hay 3 tipos de similitudes


que se pueden considerar activamente para un proceso
exitoso de escalamiento: geométrico, dinámico y
cinemático. El mantenimiento de sistemas
geométricamente similares brinda la mejor oportunidad
de alcanzar las similitudes dinámicas y cinemáticas.

Similitud geométrica: la similitud geométrica significa que


la forma y las dimensiones de la cubeta son proporcionales
a varias escalas y se pueden lograr teniendo sistemas con relaciones de aspecto similares (relación de la longitud de la cacerola
al diámetro). Los fabricantes de equipos deben asegurarse de que la relación de aspecto de las bandejas en todas las escalas
sea constante. La altura, el ancho y la forma de los deflectores pasivos también deben ser proporcionales en las diferentes
escalas para lograr una mezcla similar.

Pan Load/Pan Volume = constant

Similitud dinámica: La similitud dinámica asegura que la relación de fuerzas en los puntos correspondientes en la cubeta sea
similar en varias escalas. Las dos fuerzas principales en una bandeja giratoria son las fuerzas inerciales y gravitacionales. Un
equilibrio entre estas dos fuerzas es importante para lograr un movimiento deseable de tabletas. La relación de fuerzas
inerciales a fuerzas gravitacionales (Froude, Fr) es un número adimensional comúnmente usado que dicta la dinámica del
sistema [11,12]. Durante la ampliación, la velocidad lineal de la bandeja debe mantenerse constante. Sin embargo, la escala
de números Fr puede ofrecer un fundamento más fundamental para la ampliación

Donde yo estoy la velocidad de pan. La ecuación anterior se puede usar para predecir la velocidad de desplazamiento para la
bandeja más grande, dadas las condiciones de escala pequeña para lograr una dinámica similar.
Similitud cinemática: La similitud cinemática asegura que la relación de velocidades (cinética) en los puntos correspondientes
en la bandeja es similar a través de las escalas. La velocidad de los sustratos / tabletas y la cinética de pulverización deben
mantenerse iguales para lograr la similitud cinemática. La velocidad de la tableta cambia en función de la longitud a lo largo
de la cama en cascada [13]. Por lo tanto, la ubicación de la pulverización a lo largo de la longitud de la cama en cascada se
mantiene constante. La cinética de pulverización será una función del tamaño de gotita que sale de la pistola de pulverización,
que depende de la atomización del aire, el patrón de aire, la velocidad de pulverización, el tipo y el tamaño de la boquilla y
las propiedades de la solución. El secado de la gota antes de que llegue a la tableta depende del flujo de aire de entrada, la
temperatura del aire de entrada y la distancia de la pistola a la cama. Para lograr una morfología de membrana similar, el
tamaño de gota del aerosol que golpea la tableta debe permanecer igual, siempre que las tabletas se muevan a la misma
velocidad a través de las escamas. El tiempo invertido en la superficie de la cama dependerá de la velocidad de la tableta y
del tamaño de la bandeja. El tiempo de secado característico puede determinarse mediante correlaciones de transferencia
de calor y masa para el secado de gotitas.

Cálculo del flujo de aire: La capacidad de secado debe abordarse durante la ampliación. Despreciando la pérdida de calor de
la sartén a los alrededores y suponiendo que la temperatura del aire de salida es igual a la temperatura de la cama de la
tableta, se puede demostrar que si la tasa de flujo de aire a la tasa de entrada y la temperatura de entrada se mantienen
constantes, la temperatura de escape también permanecer constante. Esta información se puede utilizar para predecir el
flujo de aire de entrada durante la ampliación, mientras se mantiene una capacidad de secado similar
Capacidad de secado =
Velocidad de flujo de aire / pulverización = constante

Cálculo de tasa de pulverización: La probabilidad de que una tableta esté en la región de pulverización puede ser dada por p
= n / N, donde n es el número de tabletas en la zona de pulverización en cualquier momento y N es el número total de tabletas
en la bandeja. Mientras se escala a una máquina de recubrimiento más grande, la carga de la bandeja y el área de
pulverización aumentan, pero el aumento de N es mucho más grande que el de n. Por lo tanto, la probabilidad general de
que una tableta se encuentre en la zona de pulverización disminuye para una máquina de recubrimiento más grande. Además,
esta probabilidad es inversamente proporcional al tiempo que tarda una tableta en reaparecer en la zona de pulverización.
Por lo tanto, cuanto menor sea la probabilidad, más tiempo tomará antes de que la tableta reaparezca en la región de
pulverización. El tiempo entre pases a través de la zona de pulverización es equivalente al tiempo de secado para tabletas
individuales, aunque la mayoría del secado ocurre cuando la tableta está en la superficie. El tiempo entre 2 eventos sucesivos
de recubrimiento en una tableta se define como el tiempo de circulación. Por lo tanto, para la sartén más grande, el tiempo
de circulación es mayor. Como resultado, las tabletas en una máquina de recubrimiento más grande tienen más tiempo para
secarse. La tableta que tarda más tiempo en reaparecer en la zona de rociado puede rociarse con más solución cada vez que
pasa, ya que recibe proporcionalmente más tiempo para secarse antes de volver a pulverizarse. En una forma de ecuación,
(SR) (n) / N = Constante donde SR indica la tasa de pulverización.
Dado que n y N en general son conocidas, la tasa de pulverización puede estimarse usando la ecuación anterior. El objetivo
general a mayor escala es maximizar la tasa de pulverización para minimizar el tiempo de procesamiento del lote. Cuando se
puede aumentar la velocidad de pulverización, se debe realizar uno de los siguientes ajustes para mantener la similitud de la
zona de pulverización: aumentar la distancia de la cámara de la pistola, aumentar el aire de atomización o ambas cosas.
Cuando estos parámetros cambian, es posible que haya que ajustar el espaciado de la pistola en la pluma para garantizar una
cobertura de pulverización completa en toda la profundidad de la bandeja.

Cálculo del tiempo de recubrimiento: El tiempo de recubrimiento se puede determinar mediante la ecuación presentada a
continuación para lograr el mismo aumento de peso por tableta. tcoat X SR / Pan Load = constante, donde SR es la velocidad
de pulverización La figura 2 presenta la metodología general para la ampliación.

V. Caracterización del recubrimiento


Se pueden emplear técnicas para evaluar diversas propiedades de películas
tanto libres como aplicadas, incluyendo vapor de agua y permeabilidad al
oxígeno, así como características térmicas, mecánicas y adhesivas [14].
Para comprender mejor el recubrimiento, las siguientes propiedades
deben ser evaluadas
• Permeabilidad al vapor de agua
• Permeabilidad al oxígeno
• Temperatura de transición del vidrio
• Temperatura mínima de formación de película
• Resistencia a la perforación
• Análisis mecánico dinámico
• Rugosidad de la superficie

VI. Otro modelo de revestimiento para Scale-up


El modelo TAAC (Análisis termodinámico del recubrimiento de película
acuosa) se puede usar para ayudar a ampliar según el factor de
equivalencia ambiental. Este software fue desarrollado por Thomas
Engineering (http://www.thomaseng.com) y se puede usar de manera
efectiva para escalar la mayor parte del proceso de recubrimiento de
película. Los principales principios para la ampliación se mencionan a
continuación.
• Parámetros de entrada requeridos en el modelo:
- aire de entrada: temperatura, caudal, humedad
- Tasa de pulverización
- Presión de aire de atomización
-% de sólidos en la solución de revestimiento
• Calcula un número adimensional "Factor de Equivalencia Ambiental (EEF)" sobre la base de los principios termodinámicos
• El objetivo es mantener EEF igual para ampliar. Itera en la tasa de flujo de aire, tasa de pulverización

VII. Conclusiones: Las reglas de aumento de escala se pueden usar para lograr una liberación de fármaco similar, así como
una rugosidad y opacidad del revestimiento a escala comercial con respecto a la obtenida a escala piloto. Estas reglas de
ampliación presentadas se basan en una evaluación macroscópica y microscópica del proceso de recubrimiento. Por lo tanto,
generalmente no se requiere la experimentación compleja o la predicción de los parámetros del modelo para usar estas
reglas. Dado que el recubrimiento de la película es un proceso continuo y se ejecuta en condiciones casi secas, es decir, la
velocidad de secado debe coincidir con la velocidad de pulverización. Este es el aspecto más importante en el proceso de
recubrimiento asegura un acabado bueno / pobre del producto final. La aplicabilidad de estas reglas será limitada si las
propiedades de la solución de recubrimiento son dramáticamente diferentes en todas las escalas.

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