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5.

CICLO CELULAR

Una célula se reproduce mediante una secuencia ordenada de acontecimientos en los que
duplica su contenido y luego, se divide en dos. Este ciclo de duplicación y división, conocido
como ciclo celular, es el mecanismo esencial de reproducción de todos los seres vivos. Los
detalles del ciclo celular varían en los distintos organismos y en diferentes momentos de la vida
de un organismo dado.

Hay dos grandes tipos de células en los organismos pluricelulares: las células somáticas y las
células germinales. Las células somáticas son las que no producirán gametos, mientras que las
células germinales sí. Esta distinción es importante porque las células germinales dan lugar a
los gametos por un proceso denominado meiosis, mediante el cual se consiguen cuatro
gametos haploides a partir de una célula diploide. Las células somáticas que proliferan
terminarán su ciclo celular dividiéndose y convirtiéndose en dos células hijas con la misma
dotación génica que su antecesora por un proceso denominado mitosis.

El ciclo celular de los distintos tipos celulares dentro de un tejido o de un organismo debe estar
fuertemente controlado y coordinado. Durante el desarrollo embrionario y juvenil de los
animales se crece en tamaño y muchos tipos celulares contribuyen a ello. Sin embargo,
alcanzado el tamaño adulto muchas poblaciones celulares detienen o disminuyen sus tasas de
proliferación, ajustándolas a las necesidades de reparación, mantenimiento o supervivencia del
organismo. En algunas ocasiones ocurren errores en ciertas células que escapan a dichas
regulaciones del ciclo celular y se dividen sin control. Éstas son las células cancerosas.

El ciclo celular pasa por una serie de etapas denominadas: G1, S, G2 y M (las letra G significa
intervalo o "gap", la S síntesis y la M mitosis). Esta secuencia se mantiene en prácticamente
todas las células que proliferan y sólo ocasionalmente alguna de las fases es omitida. Las fases
G1, S y G2 se suelen agrupar en la denominada interfase.

Interfase

Fase G1

La fase G1 que sigue a la citocinesis y precede a la fase S es un período de actividad bioquímica


intensa. La célula incrementa el material enzimático, sus organelos se replican, así como otras
moléculas y estructuras citoplasmáticas también aumentan en número; en consecuencia, la
célula aumenta en tamaño.

Algunas estructuras son sintetizadas por la célula; entre estas se encuentran microtúbulos,
microfilamentos de actina y los ribosomas, los cuales están compuestos por subunidades
proteicas.2, 9, 10 Las estructuras membranosas como el aparato de Golgi, los lisosomas, las
vacuolas y las vesículas se derivan del retículo endoplásmico, el cual se renueva y aumenta en
tamaño por la síntesis de proteínas y lípidos. También hay replicación de mitocondrias y
cloroplastos previamente existentes. Las células en G1 pueden detener su progresión en el
ciclo y entrar en un estado de reposo especial, llamado Go (G cero), donde pueden
permanecer durante días, semanas o años antes de volver a proliferar y en ocasiones nunca
más dividirse, como por ejemplo las fibras musculares esqueléticas que no se dividen, pero sí
renuevan sus organelas citoplasmáticas.
 Senescencia celular: fase Go. El estado de Go es de reposo y ausencia de crecimiento,
que difiere de todos los estados que experimenta el ciclo celular. La ausencia de
factores de crecimiento apropiados llevan a las células a una especie de latencia en el
ciclo celular, en el cual el sistema de control no avanza a través de G1, ya sea porque es
incapaz o porque no lo necesita; además, si se suprimen los nutrientes a la célula, ésta
no podría proseguir con el ciclo. Por ejemplo, en la ausencia de aminoácidos la síntesis
de proteínas no se llevaría a cabo óptimamente y por tanto la célula no continuaría con
su división. El estado de Go depende de la historia de la célula a largo plazo de una
manera compleja: en cada tipo celular, cada estado del desarrollo del animal obedece
a unas leyes ligeramente distintas, lo cual refleja las diferencias en su maquinaria de
control interno; por ejemplo, en el cuerpo humano algunas células como las neuronas
que no continúan replicándose sino manteniendo y creando comunicaciones
intercelulares.
El estado de Go no está relacionado con el comportamiento de los telómeros
(secuencias de ADN repetitivo especiales por ser los “sellantes” en los extremos de los
cromosomas). Cuando una célula se divide los elómeros no se replican de la misma
forma que el resto del genoma sino que son sintetizados por una enzima llamada
telomerasa, la cual actúa con menos precisión, creando una variación aleatoria en el
número de repeticiones de la secuencia telomérica del ADN. El estado Go está muy
relacionado con la reducción progresiva del número de estas repeticiones, lo cual
sugiere que Go puede estar provocada por la incapacidad de mantener la longitud de
los telómeros, quizá porque estas células son deficientes en telomerasas.

Fase S

La replicación del ADN comienza cuando la célula adquiere el tamaño suficiente, las proteínas
necesarias se han sintetizado y se tiene el ATP necesario. Dado que el ADN lleva la información
genética de la célula, antes de la mitosis debe generarse dos juegos o complementos de ADN
idénticas para ser repartidas entre las dos células hijas.

Durante la interfase el ADN asociado a las histonas constituye la cromatina, que se encuentra
desenrollada en largas y delicadas hebras. El ADN es una doble hélice que durante la
replicación se abre y cada cadena es utilizada como molde para la producción de una nueva
doble cadena, que queda unida a la original y que sirve como guía. Por esta razón, la
replicación del ADN se denomina semiconservativa. Estas dos dobles cadenas de DNA quedan
unidas por el centrómero hasta la mitosis, recibiendo el nombre de cromátides hermanas.

El proceso clave de la replicación del ADN ocurre durante la fase S (síntesis) del ciclo celular,
momento en el cual las histonas (H1, H2a, H2b, H3 y H4) y otras de las proteínas asociadas al
ADN son sintetizadas (ADN polimerasas, ligasas, topoisomerasas entre otras).

Fase G2
La fase S del ciclo celular da paso a la fase G2, la cual termina con la entrada en la fase M o
mitosis. En la fase G2 se acumulan progresivamente aquellas moléculas cuyas actividades serán
necesarias durante la fase M. Tradicionalmente se ha considerado como un estado de tránsito
entre las fases S y M. Durante esta etapa, sin embargo, se comprueba si ha habido errores
durante la replicación del ADN y si se ha producido su duplicación completa. Si éstos defectos
son detectados la célula no entrará en fase M y el ciclo celular se detendrá hasta que los daños
sean reparados o el ADN sea completamente copiado. Se puede entender que estos

mecanismos son críticos para la célula puesto que los errores no detectados pasarán
irremediablemente a las células hijas. Durante la fase G2 la células también aumentarán en
tamaño y los centrosomas, duplicados durante la fase S, se dirigirán a lugares opuestos de la
célula para formar posteriormente el huso mitótico.

Fase M

La fase M supone la división de una célula en dos células hijas. Conlleva una serie de procesos
encaminados a repartir los componentes celulares sintetizados durante las fases anteriores del
ciclo celular, destacando el ADN duplicado en la fase S, entre las dos células hijas resultantes de
una forma generalmente equitativa. La fase M se divide en procesos que corren paralelos:
mitosis con las etapas profase, metafase, anafase, telofase y la citocinesis.

La citocinesis es el proceso de división del citoplasma en dos partes por estrangulamiento


celular, lo que provoca la fisión y fusión de la membrana plasmática, dando como resultado dos
células independientes.
La mitosis va encaminada a repartir a los cromosomas entre las dos células hijas y sus fases se
relacionan con lo que ocurre con los cromomsomas: compactación, formación y movimiento
de los cromosomas y descondensación. La citocinesis es el proceso de división del citoplasma
en dos partes por estrangulamiento celular, lo que provoca la fisión y fusión de la membrana
plasmática, dando como resultado dos células independientes. Aunque la mayoría de los
procesos que vamos a describir se basan en cambios en la cromatina, hay que tener en cuenta
que los orgánulos y demás componentes celulares también sufren procesos de
desorganización, respecto a la organización que presentaban en las fases G1, S y G2 del ciclo
celular, y su posterior reparto entre las células hijas.

Mitosis

 Profase

La profase comienza con la condensación del ADN, de manera que llegan a ser visibles las
cromátidas de forma aislada, y con la desaparición del nucléolo. La condensación parece estar
favorecida por la fosforilación de las histonas que componen la cromatina.

En el citoplasma también se producen acontecimientos. Hay una desorganización parcial de los


filamentos del citoesqueleto, y pérdida de adhesividad, lo que hace que las células adquieran
una forma redondeada al entrar en mitosis. Hacia el final de la fase S la célula duplica su
centrosoma, cuyos descendientes inicialmente permanecen juntos. Cuando se inicia la profase
los centrosomas viajan a polos opuestos dentro de la célula, conducidos por proteínas motoras
y microtúbulos. Entonces ambos centrosomas polimerizan y organizan un sistema de
microtúbulos con una alta inestabilidad dinámica, alternancia entre crecimiento y
decrecimiento, que posteriormente formarán el denominado huso mitótico. Los orgánulos,
como el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, se fragmentan y disminuye
enormemente el tráfico vesicular. La envuelta nuclear todavía no se ha roto.

Algunos autores distinguen una fase denominada prometafase en la que se empieza a


desorganizar la envuelta nuclear, la cual se fragmenta en pequeñas vesículas, desencadenado
por la fosforilación de las proteínas que constituyen la lámina nuclear.

 Metafase

Al final de la profase (o prometafase) las cromátidas hermanas están unidas entre sí y también
a los microtúbulos cinetocóricos del huso mitótico. Las dos cromátidas hermanas unidas
forman los cromosomas, que son desplazados hacia el centro del huso mitítico, equidistante a
los dos centrosomas, formándose la denominada placa ecuatorial. Esto define a la metafase.
Los desplazamientos son consecuencia del acortamiento y alargamiento de los microtúbulos,
así como de la acción de las proteínas motoras. Durante este periodo los cromosomas se
mueven para ocupar su posición enla placa ecuatorial y a veces se desplazan temporalmente
fuera de ésta. Ello es indicio del tira y afloja que mantienen los microtúbulos de cada
centrosoma.

El huso mitótico es un entramado de microtúbulos, proteínas asociadas a los microtúbulos


(MAPs) y proteínas motoras (dineínas y quinesinas). Se forma durante la profase y adquiere su
forma definitiva durante la metafase, donde los extremos menos de los microtúbulos se
concentran en dos polos separados en la célula y los extremos más de los microtúbulos que
parten de ambos polos contactan con los cinetocoros de los cromosomas, de modo que todos
los cromosomas son contactados por microtúbulos que parten de ambos polos. A estos
microtúbulos se les llama cintecóricos y la zona donde se encuentran los cromosomas
contactados por ellos se denomina placa ecuatorial.

 Anafase

La anafase comienza con la rotura de las conexiones entre cromátidas hermanas a nivel del
centrómero gracias a la participación de proteasas, de manera que cada cromátida irá hacia
uno de los centrosomas.

Cada cromátida irá hacia uno de los centrosomas. Existen dos etapas: la anafase A, en la cual
los microtúbulos cinetocóricos se acortan por despolimerización, tanto en el extremo menos
como en el más; mientras que en la anafase B los propios centrosomas se separan entre sí,
empujados por los microtúbulos polares, favoreciendo aún más la separación de las
cromátidas. Esta separación de los centrosomas va acompañada por una elongación de los
microtúbulos polares, aportando la fuerza las proteínas motoras, que hace que se deslicen
unos microtúbulos polares sobre los otros.

También parece que otras proteínas motoras se asocian a los microtúbulos que salen desde los
centrosomas en dirección opuesta a las cromátidas y contactan con el cortex celular, tirando de
los centrosomas. Son los microtúbulos del áster. En los husos mitóticos grandes, donde el
número de microtúbulo puede llegar a miles, como ocurre en las células de algunos anfibios y
del endospermo de angiospermas, hay microtúbulos que no tienen sus extremos conectados a
ningún polo del huso y la mayoría están asociados a los cromosomas.

 Telofase

Durante la telofase, la etapa final de la mitosis, se desensambla el huso mitótico y se


reensambla una envoltura nuclear alrededor de cada grupo de cromosomas formando los dos
núcleos hijos. Primero, se agrupan vesículas de la membrana celular alrededor de cada
cromosoma y después, se fusionan reconstruyendo la envoltura nuclear.

Durante este proceso, se desfosoforilan las proteínas del proo nuclear y las láminas nucleares
que fueron fosforiladas durante la prometafase, lo que permite que se vuelvan a ensamblar y
formen la envoltura nuclear y la lámina nuclear, respectivamente. Una vez reconstruida la
envoltura nuclear y la lámina nuclear, los pros bombean proteínas al interior del núcleo que se
expande, y los cromosomas mitóticos condensados se descondensan hasta recuperar su estado
de interfase.
Citocinesis

La citocinesis es la etapa final del ciclo celular y supone la separación del citoplasma de la
célula madre en dos partes que conformarán a las células hijas. Esta separación tiene lugar tras
la segregación de los cromosomas, si no podría dar lugar a ploidías (desigual cantidad de
cromosomas en las células hijas). La citocinesis es diferente en animales, plantas y hongos.
Pero en todos se sigue una serie de etapas: elección del plano de división, ensamblaje de la
maquinaria de división y separación
celular.

En las células animales el plano en


el que se producirá la división viene
determinado por la orientación del
huso mitótico y el primer indicio
observable del arranque de la
citocinesis es la formación de un
surco en la superficie celular
llamado surco de escisión, que es
perpendicular al huso mitótico y se
sitúa en una posición ecuatorial. Este
surco se produce por la acción de los filamentos de actina y por la miosina, que conjuntamente
forman el denominado anillo de escisión. Este anillo de escisión es transitorio y se forma sólo
durante la citocinesis para después desaparecer. Para completar la citocinesis han de
eliminarse los restos del huso mitótico atrapados durante el estrangulamiento, desorganizarse
el propio anillo y romperse y sellarse las membranas plasmáticas.

Puntos de control del ciclo celular

En la replicación de todo el DNA y orgánulos de las células eucariotas y la división en forma


ordenada, participa una compleja red de proteínas reguladoras conocidas como sistema de
control del ciclo celular. Este sistema garantiza que los acontecimientos del ciclo celular tengan
lugar en una secuencia establecida y que cada proceso se haya completado antes de que
comience el siguiente. El propio sistema de control es regulado en determinados puntos
críticos del ciclo mediante retroalimentación del proceso que se esté llevando a cabo. El
sistema de control del ciclo celular logra todo esto mediante frenos moleculares que pueden
detener el ciclo en diversos puntos de control. Un punto de control es una etapa en el ciclo
celular eucarionte en la cual la célula examina las señales internas y externas, y “decide” si
seguir adelante con la división o no. Así, el sistema de control no puede desencadenar el
siguiente paso a menos que la célula esté correctamente preparada.

Hay varios puntos de control, pero los tres más importantes son:

 El punto de control G1, en la transición G1 /S:


 Asegura que la duplicación ocurra sólo una vez por ciclo
 Evalúa daños en el DNA y presencia de fragmentos de Okasaki
 El punto de control G2, en la transición G2 /M:
 Mecanismo de seguridad, sólo entra en mitosis si ha duplicado
correctamente su material genético
 Evalúa daños en el DNA
 Punto de control del huso, en la transición de metafase a anafase.
 Durante metafase
 Detecta fallas en unión de fibras del huso al cinetocoro

6. Migración celular. Quimiotaxis

La mayoría de las células que forman los organismos tienen la capacidad de migrar en
respuesta a estímulos externos o a programas genéticos internos. Cuando está correctamente
regulada, la migración celular constituye una pieza clave en algunas de las funciones biológicas
más asombrosas que existen en la naturaleza como son la defensa inmunitaria, el desarrollo
embrionario o la regeneración de tejidos por células madre.

Por el contrario, cuando la regulación falla,


la migración celular propicia algunas de las
enfermedades más devastadoras de
nuestros tiempos como la inflamación
crónica o el cáncer. En el caso de esta última
patología, la causa principal de muerte es la
metástasis, es decir, el proceso por el cual
células cancerígenas abandonan un tumor
primario y migran hacia otros órganos para
formar tumores secundarios. Si
consiguiéramos controlar dicha migración,
la mortalidad asociada al cáncer se vería
drásticamente reducida. Este es sólo un ejemplo de una larga lista de enfermedades que
podrían prevenirse o tratarse si comprendiéramos los mecanismos básicos que subyacen bajo
la migración celular.
En general, la migración celular se considera un proceso cíclico. Este ciclo comienza con la
adquisición de una polaridad celular que genera una asimetría espacial entre la parte frontal y
la trasera de la célula. Esta polarización se debe a la recepción de señales externas, estímulos
quimiotácticos, factores de decrecimiento o proteínas de la matriz extracelular, las cuales
determinan la dirección de la migración. Estas señales activan a receptores de membrana
situados en el frente celular como son los receptores tirosina kinasas EGFR y PDGF. Esta
polarización y la consecuente activación de las rutas de señalización de los receptores EGFR y
PDGF, implica la emisión de proyecciones transitorias en el frente celular. Estas prolongaciones
o extensiones, conocidas como filopodios y lamelipodios, son responsables del movimiento
celular.

Una molécula importante implicada en la formación de estas extensiones es la actina, un


componente del citoesqueleto celular. La polimerización y despolimerización de actina para la
formación de proyecciones celulares depende de reorganizaciones del citoesqueleto. En este
proceso están involucradas las proteínas pertenecientes a las
Rho GTPasas, Rac1 y Cdc42. Varios estudios han mostrado que
la activación de Rac1 o Cdc42 resulta en un incremento de la
formación de lamelipodios y filopodios, respectivamente. Una
vez formados estos lamelipodios y filopodios, deben anclarse
al sustrato, ya sea a la matriz extracelular o a otras células
adyacentes. Estos anclajes se denominan adhesiones focales o
fibras de estrés. El proceso de unión de las proyecciones al
sustrato se lleva a cabo por otro miembro de la familia de las
Rho GTPasas denominado Rho, a través de su interacción con
actina. Al mismo tiempo que se generan las adhesiones
focales en las proyecciones del frente celular, la parte trasera
de la célula debe retraerse para permitir el movimiento celular. En este proceso también se
encuentra implicada la proteína Rho, la cual debe ser inhibida en la parte trasera para
desestabilizar las uniones de la célula al sustrato a la vez que ejerce su papel en la contracción
del cuerpo celular mediante su interacción con la miosina.

Quimiotaxis

La quimiotaxis es un mecanismo mediante el cual las células se mueven como respuesta a un


estímulo químico. El estímulo puede ser cualquier
sustancia difusible, la cual es detectada por receptores
en la superficie de la célula. Hay dos tipos principales de
quimiotaxis: positiva y negativa. La quimiotaxis positiva
es en la que el movimiento se dirige hacia la fuente del
estímulo donde la concentración es mayor. Por su parte,
la quimiotaxis negativa es en la que el movimiento
ocurre en la dirección opuesta al estímulo químico. En
organismos multicelulares, la quimiotaxis es vital para el
desarrollo y la función normal del cuerpo.

Quimiotaxis en neutrófilos
Los neutrófilos son un tipo de células del sistema inmune fundamentales en la defensa contra
las infecciones. Dentro del cuerpo, los neutrófilos migran hacia los lugares donde haya una
infección o una lesión de los tejidos.

La migración de estas células está mediada por la quimiotaxis, que actúa como la fuerza de
atracción para determinar la dirección en la que se mueven los neutrófilos. Este proceso es
activado por la liberación de unas proteínas especializadas del sistema inmune, llamadas
interleucinas, en los sitios donde hay daño tisular.

De los muchos neutrófilos que circulan fuera de la médula ósea, la mitad están en los tejidos y
la otra mitad en los vasos sanguíneos. De los que se encuentran en los vasos sanguíneos, la
mitad están dentro de la corriente principal de sangre circulando rápidamente por todo el
cuerpo.

El resto de los neutrófilos sanguíneos se traslada lentamente, con su movimiento ameboide


característico, a lo largo de las paredes internas de los vasos sanguíneos. Al recibir una señal
quimiotáctica, los neutrófilos entran rápidamente en los tejidos para realizar su función de
defensa.

Quimiotaxis en fagocitos

La quimiotaxis es el proceso, una vez activada una célula fagocítica, donde persigue el agente
extraño que va a ser fagocitado mediante el gradiente de partículas químicas que desprende el
microorganismo o partícula extraña, se desplaza rápida y eficazmente siguiendo este gradiente
hasta poder adherirlo, rodearlo y fagocitarlo.

El fagocito, durante este proceso de quimiotaxis también desprende


mediadores quimiotácticos que utiliza para atraer a más células fagocíticas al tejido,
aumentando así la efectividad del proceso de defensa contra la infección.

Quimiotaxis y la inflamación

Durante la inflamación, los glóbulos blancos (leucocitos) se adhieren a las células del interior
de los vasos sanguíneos, desde donde migran a través de la capa de células endoteliales y se
mueven entre los tejidos hacia la fuente de inflamación, donde cumplirán su función de
defensa del hospedador.
La quimiotaxis de los leucocitos se
considera esencial para la migración
desde la sangre hacia los tejidos
donde hay inflamación. Esta respuesta
inflamatoria es causada por un agente
infeccioso o por una sustancia que
cause alergia. Desde el punto de vista
cronológico, los mediadores de la
inflamación van a producir
básicamente dos efectos. En una
primera fase inicial, alteraciones
vasculares que facilitan el trasvase de
moléculas desde la sangre
(inmunoglobulinas, factores de
coagulación) al foco inflamatorio, así
como la producción de edema. En una
segunda fase, más tardía, las propias
alteraciones vasculares, así como la
liberación en el foco de factores quimiotácticos, determinan la llegada de células inmunes
procedentes de la sangre y de los tejidos circundantes como neutrófilos, basófilos, eosinófilos,
neutrófilos, linfocitos T y B, macrófagos.

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