La fenfluramina , que anteriormente se vendía con la marca Pondimin, entre
otros, es un supresor del apetito que se usaba para tratar la obesidad y ahora ya no se comercializa. [2] Se usó solo y, en combinación con fentermina , como parte del medicamento contra la obesidad Fen-Phen . [2] Usos médicos La fenfluramina se usaba anteriormente como un supresor del apetito para tratar la obesidad. [2] Estaba disponible solo y en combinación con fentermina , otro supresor del apetito. [2] Efectos adversos A dosis terapéuticas más altas, se han notificado dolores de cabeza , diarrea , mareos , boca seca , disfunción eréctil , ansiedad , insomnio , irritabilidad , letargo y estimulación del SNC con fenfluramina. [1] Ha habido informes que asocian el tratamiento crónico con fenfluramina con inestabilidad emocional , déficits cognitivos , depresión , psicosis , exacerbación de psicosis preexistente ( esquizofrenia ) y trastornos del sueño . [1] [3] Se ha sugerido que algunos de estos efectos pueden estar mediados por neurotoxicidad serotoninérgica / depleción de serotonina con administración crónica y / o activación de receptores de serotonina 5- HT . [3] [4] [5] [6] Enfermedad de la válvula cardíaca La anomalía valvular distintiva que se observa con la fenfluramina es un engrosamiento del velo y de las cuerdas tendinosas . Un mecanismo utilizado para explicar este fenómeno involucra a los receptores de serotonina de las válvulas cardíacas, que se cree que ayudan a regular el crecimiento. Dado que la fenfluramina y su metabolito activo norfenfluramina estimulan los receptores de la serotonina, esto puede haber provocado las anomalías valvulares que se encuentran en los pacientes que usan fenfluramina. En particular, la norfenfluramina es un potente inhibidor de la recaptación de 5-HT en los terminales nerviosos. [7] La fenfluramina y su metabolito activo norfenfluramina afectan los receptores 5-HT, que son abundantes en las válvulas cardíacas humanas. El mecanismo sugerido por el cual la fenfluramina causa daño es a través de una estimulación excesiva o inapropiada de estos receptores que conduce a una división celular de válvula inapropiada. El apoyo de esta idea es el hecho de que esta anomalía valvular también se ha producido en pacientes que usan otros fármacos que actúan sobre los receptores de 5-HT. [8] [9] Según un estudio de 5.743 ex usuarios realizado por el cardiólogo experto de un demandante, el daño a la válvula cardíaca continuó mucho después de suspender el medicamento. [10] De los usuarios evaluados, el 20% de las mujeres y el 12% de los hombres se vieron afectados. Para todos los ex usuarios, hubo un aumento de 7 veces en las probabilidades de necesitar cirugía para válvulas cardíacas defectuosas causadas por el medicamento. [10] Sobredosis En una sobredosis , la fenfluramina puede causar el síndrome de serotonina y causar la muerte rápidamente. [2] [11] Farmacología Farmacodinamia La fenfluramina actúa principalmente como un agente liberador de serotonina . [12] [13] Aumenta el nivel de serotonina , un neurotransmisorque regula el estado de ánimo, el apetito y otras funciones. [12] [13] Lafenfluramina causa la liberación de serotonina al alterar elalmacenamiento vesicular del neurotransmisor y revertir la función del transportador de serotonina . [14] El fármaco también actúa como un agente liberador de norepinefrina en menor medida, particularmente a través de su metabolito activo norfenfluramina . [12] [13]En altas concentraciones, la norfenfluramina, aunque no la fenfluramina, también actúa como un agente liberador de dopamina , por lo que la fenfluramina también puede hacerlo en dosis muy altas. [12] [13] Además de la liberación de monoaminas, mientras que la fenfluramina se une muy débilmente a los receptores 5-HT de la serotonina , la norfenfluramina se une y activa los receptores de serotonina 5-HT y 5-HT con alta afinidad y la serotonina 5-HT receptor con afinidad moderada [15] [16] El resultado del aumento de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica es una sensación de saciedad y apetito reducido. La combinación de fenfluramina con fentermina , un agente liberador de norepinefrina-dopamina que actúa principalmente sobre la norepinefrina, da como resultado un agente liberador de serotonina-norepinefrina bien balanceado con efectos más débiles de la liberación de dopamina. [12] [13] Liberación de fenfluramina, fentermina y monoamina ( EC , nM) Droga nordeste DA 5-HT Tipo Árbitro Fenfluramina 739 > 10,000 79.3-108 SRA [17] [12] [13] D -Fenfluramine 302 > 10,000 51.7 SNRA [17] [12] L -Fenfluramine > 10,000 > 10,000 147 SRA [12] [18] Norfenfluramina 168-170 1.900-1.925 104 SNRA [12] [13] Phentermine 39.4 262 3,511 NDRA [17] Farmacocinética Se ha informado que la vida media de eliminación de fenfluramina varía entre 13 y 30 horas. [1] Se ha encontrado que las vidas medias de eliminación de sus enantiómeros son de 19 horas para la dexfenfluramina y de 25 horas para la levfenfluramina. [2] La norfenfluramina, el principal metabolito activo de la fenfluramina, tiene una vida media de eliminación que es aproximadamente de 1,5 a 2 veces más larga que la de la fenfluramina, con valores medios de 34 horas para dexnorfenfluramina y 50 horas para la levnorfenfluramina. [2] Química La fenfluramina es una anfetamina sustituida y también se la conoce como 3- trifluorometil-N-etilanfetamina . [2] Es una mezcla racémica de dos enantiómeros , dexfenfluramina y levofenfluramina . [2] Algunos análogos d e la fenfluramina incluyen norfenfluramina , benfluorex , flucetorex y fludorex . Historia La fenfluramina fue desarrollado en la década de 1960 y se introdujo en Francia en 1963. [2] Aproximadamente 50 millones de europeos fueron tratados con fenfluramina para la supresión del apetito entre 1963 y 1996. [2] La fenfluramina fue aprobado en los Estados Unidos en 1973. [2] La combinación de fenfluramina y fentermina se propuso en 1984. [2]Aproximadamente 5 millones de personas en los Estados Unidos recibieron fenfluramina o dexfenfluramina con o sin fentermina entre 1996 y 1998. [2] A principios de la década de 1990, investigadores franceses informaron una asociación de fenfluramina con hipertensión pulmonar primaria y disnea en una pequeña muestra de pacientes. [2] La fenfluramina se retiró del mercado de EE. UU. En 1997 después de informes de enfermedad de la válvula cardíaca [19] [20] y constantes hallazgos de hipertensión pulmonar, incluida una afección conocida como fibrosis cardíaca . [21] Posteriormente fue retirado de otros mercados en todo el mundo. Fue prohibido en India en 1998. [22] Sociedad y cultura Marcas comerciales La fenfluramina se comercializó anteriormente con las marcas Pondimin, Ponderax y Adifax, entre otras. Uso recreacional A diferencia de otros derivados de anfetamina, se informa que la fenfluramina es disfórica , "desagradablemente letárgica " y no adictiva a dosis terapéuticas. [23] Sin embargo, se ha informado que se usa recreativamente a altas dosis que oscilan entre 80 y 400 mg, que se han descrito como productores de euforia , efectos similares a las anfetaminas , sedación y efectos alucinógenos , junto con ansiedad , náuseas , diarrea , y a veces ataques de pánico , así como síntomas depresivos una vez que la droga había desaparecido.[23] [24] [25] En dosis muy altas (p. Ej., 240 mg, o entre 200-600 mg), la fenfluramina induce un estado psicodélico parecido al producido por la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). [25] [26] Indirecto (a través de la inducción de la liberación de serotonina) y / o la activación directa del receptor 5-HT se espera que sea responsable de los efectos psicodélicos del fármaco en dosis suficientes. Investigación Bajo el código de desarrollo ZX008 , la compañía farmacéutica Zogenix está estudiando el potencial de fenfluramina para tratar las convulsiones . [27] Los ensayos clínicos han estudiado el uso de fenfluramina en pacientes con síndrome de Dravet . [28] Los resultados de un ensayoclínico de fase III mostraron una reducción del 64% en las convulsiones. [29] Referencias 1. Richard C. Dart (2004). Toxicología médica . Lippincott Williams y Wilkins. pp. 874-. ISBN 978-0-7817-2845-4. Archivado desde el original en 2018-05-09. 2. Donald G. Barceloux (3 de febrero de 2012). Toxicología médica del abuso de drogas: productos químicos sintetizados y plantas psicoactivas . John Wiley & Sons. pp. 255-262. ISBN 978-1-118-10605-1. Archivado desde el original el 9 de mayo de 2018. 3. James O'Donnell (Pharm. D.); Gopi Doctor Ahuja (2005). Daño a medicamentos: responsabilidad, análisis y prevención . Abogados y jueces Publishing Company. pp. 276-. ISBN 978-0-913875-27-8. 4. Integrando la Neurobiología de la Esquizofrenia . Prensa académica. 27 de febrero de 2007. pp. 142-. ISBN 978-0-08-047508-0. 5. 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Otras lecturas
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