Dapoxetine

Salvar

La dapoxetina , comercializada como Priligy y Westoxetin , entre otras

marcas, es el primer compuesto desarrollado especialmente para el tratamiento
de la eyaculación precoz(EP) en hombres de entre 18 y 64 años. [2] [3]
La dapoxetina actúa inhibiendo el transportador de serotonina , aumentando la
acción de la serotonina en la hendidura sináptica posterior y, como
consecuencia, promoviendo la demora eyaculatoria. [4] Como miembro de
la familia del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), la
dapoxetina se creó inicialmente como antidepresivo.. Sin embargo, a diferencia
de otros ISRS, la dapoxetina se absorbe y elimina rápidamente en el
cuerpo. Su propiedad de acción rápida lo hace adecuado para el tratamiento de
la EP, pero no como un antidepresivo. [5]
Originalmente creada por la compañía farmacéutica Eli Lilly , la dapoxetina se
vendió a Johnson & Johnson en 2003 y se presentó como una Nueva
Aplicación de Drogas a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)
para el tratamiento de PE en 2004. [6] Dapoxetine se vende en varios países
europeos y países asiáticos, y en México. En los Estados Unidos, la dapoxetina
ha estado en fase III de desarrollo desde 2003. Sin embargo, se espera que se
comercialice pronto. [4] En 2012, Menarini adquirió los derechos para
comercializar Dapoxetine en Europa, la mayor parte de Asia, África, América
Latina y Medio Oriente. [7]
Usos terapéuticos
Eyaculación precoz
Los ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo han
confirmado la eficacia de la dapoxetina para el tratamiento de la EP. [8]Las
diferentes dosis tienen diferentes impactos en diferentes tipos de
PE. Dapoxetine 60 mg mejora significativamente el tiempo medio de latencia de
la eyaculación intravaginal (IELT) en comparación con el de la dapoxetina 30
mg en hombres con EP de por vida, pero no hay diferencia en los hombres con
EP adquirida. [9] La dapoxetina, administrada 1-3 horas antes del episodio
sexual, prolonga la IELT y aumenta la sensación de control y la satisfacción
sexual en los hombres de 18 a 64 años con EP. Dado que la EP se asocia con
dificultades personales y dificultad de interrelación, la dapoxetina proporciona
ayuda a los hombres con EP para superar esta condición. [10]Sin un
medicamento aprobado específicamente para el tratamiento de la EP en los
EE. UU. Y en otros países, otros ISRS como la fluoxetina , la paroxetina ,
la sertralina , la fluvoxamina y el citalopram se han utilizado de manera no
específica para tratar la EP. El metaanálisis de Waldinger muestra que el uso
de estos antidepresivos convencionales aumenta el IELT dos a nueve veces
por encima del valor inicial, en comparación con tres a ocho veces cuando se
usa dapoxetina. [9] Sin embargo, estos ISRS pueden necesitar tomarse
diariamente para lograr una eficacia significativa, y sus semividas
comparativamente más largas aumentan el riesgo de acumulación de fármacos
y un aumento correspondiente de los efectos adversos, como disminución de la
libido. [11]Dapoxetine, por otro lado, generalmente se clasifica como un ISRS
de acción rápida. Se absorbe más rápidamente y en su mayoría se elimina del
cuerpo en unas pocas horas. Esta farmacocinética es más favorable ya que
pueden minimizar la acumulación de fármacos en el cuerpo, la habituación y
los efectos secundarios. [5]
Contraindicaciones
Una contraindicación es una situación en la que no se debe usar un
medicamento, ya que puede ser perjudicial para el paciente. [12]Dapoxetine no
se debe utilizar en hombres con insuficiencia hepática de moderada a grave y
en aquellos que reciben inhibidores de CYP3A4
como ketoconazol , ritonavir y telitromicina . Dapoxetine tampoco se puede
usar en pacientes con insuficiencia cardíaca, marcapasos permanente u otra
cardiopatía isquémica importante. Se recomienda precaución en los hombres
que reciben tioridazina , inhibidores de la monoaminooxidasa ,
ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina-
norepinefrina o antidepresivos tricíclicos.. Si un paciente deja de tomar uno de
estos medicamentos, debe esperar 14 días antes de tomar dapoxetina. Si un
paciente deja de tomar dapoxetina, debe esperar 7 días antes de recibir estos
medicamentos. [4]
Efectos adversos
Los efectos más comunes al tomar dapoxetina son náuseas, mareos, boca
seca, dolor de cabeza, diarrea e insomnio . [13] [14] La interrupción debido a
efectos adversos está relacionada con la dosis. Según McMahon en un estudio
reciente en Asia, la tasa de interrupción es 0.3%, 1.7% y 5.3% de 1067 sujetos
estudiados con placebo, dapoxetina 30 mg y dapoxetina 60 mg
respectivamente. [15] A diferencia de otros ISRS utilizados para tratar la
depresión, que se han asociado con altas incidencias de disfunción
sexual , [16] la dapoxetina se asocia con tasas bajas de disfunción
sexual. Tomado según sea necesario, la dapoxetina tiene efectos adversos
muy leves de disminución de la libido ([5]
Sobredosis
Ningún caso de sobredosis de drogas ha sido reportado durante ensayos
clínicos. [17]
Interacciones
con inhibidores de fosfodiesterasa (inhibidores de PDE5)
Muchos hombres que tienen PE también sufren de disfunción eréctil (DE). El
tratamiento para estos pacientes debe considerar la interacción fármaco-
fármaco entre la dapoxetina y los inhibidores de PDE5, como tadalafil (Cialis)
o sildenafil (Viagra). En el estudio Dresser (2006), se obtuvo una concentración
plasmática de 24 sujetos. La mitad del grupo de muestra se trató con
dapoxetina 60 mg + tadalafil 20 mg; la otra mitad fue tratada con dapoxetina 60
mg + sildenafil 100 mg. Estas muestras de plasma se analizaron luego
mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem. Los
resultados mostraron que la dapoxetina no altera la farmacocinética de tadalafil
o sildenafil. [2]
Con etanol
El etanol no afecta la farmacocinética de la dapoxetina cuando se toma al
mismo tiempo. [18]
Mecanismo de acciones
El mecanismo por el cual la dapoxetina afecta la eyaculación precoz aún no
está claro. Sin embargo, se presume que la dapoxetina funciona al inhibir
el transportador de serotonina y, posteriormente, aumentar la acción de la
serotonina en los receptores pre y postsinápticos [19] La eyaculación humana
está regulada por diversas áreas del sistema nervioso central (SNC). [20] La
vía eyaculatoria se origina en el reflejo espinal en el nivel toracolumbar y
lumbosacro de la médula espinal activada por estímulos genitales
masculinos. Estas señales se transmiten al tronco encefálico , que luego está
influenciado por una serie de núcleos en el cerebro, como preóptica medial y
nulcei paraventricular. [21]El estudio de Clement realizado en ratas macho
anestesiadas demostró que la administración aguda de dapoxetina inhibe el
reflejo de expulsión eyaculador a nivel supraespinal al modular la actividad de
las neuronas laterales del núcleo paragigantocelular (LPGi). Estos efectos
causan un aumento en la latencia de la descarga refleja motoneurona pudenda
(PMRD). Sin embargo, no está claro si la dapoxetina actúa directamente en el
LPGi o en la vía descendente en la que se localiza el LPGi. [22]
Farmacocinética

Absorción
Dapoxetine es una sustancia en polvo blanca e insoluble en agua. Tomado 1-3
horas antes de la actividad sexual, se absorbe rápidamente en el
cuerpo. Su concentración plasmática máxima (C) se alcanza 1-2 horas
después de la administración oral. El C y el AUC (área bajo la curva de plasma
frente al tiempo) dependen de la dosis. La C y la Tm (tiempo necesario para
obtener la concentración plasmática máxima) después de dosis únicas de 30
mg y 60 mg de dapoxetina son 297 y 498 ng / ml a 1.01 y 1.27 horas
respectivamente. Una comida rica en grasas reduce la C levemente, pero es
insignificante. De hecho, los alimentos no alteran la farmacocinética de la
dapoxetina. Dapoxetine se puede tomar con o sin comida. [23]
Distribución
Dapoxetine se absorbe y distribuye rápidamente en el cuerpo. Más del 99% de
la dapoxetina se une a la proteína plasmática. El volumen medio en estado
estacionario es de 162 L. Su vida media inicial es de 1,31 horas (dosis de 30
mg) y 1,42 horas (dosis de 60 mg) y su vida media terminal es de 18,7 horas
(dosis de 30 mg) y 21,9 horas (60 mg). dosis). [24]
Metabolismo
Dapoxetine es metabolizado extensivamente en el hígado y el riñón
por enzimas múltiples tales como CYP2D6, CYP3A4, y flavin monooxygenase
1 (FMO1). El principal producto al final de la vía metabólica es el N-óxido de
dapoxetina, que es un SSRI débil y no aporta ningún efecto clínico. Los otros
productos presentados menos del 3% en el plasma son desmetildapoxetina y
didesmethydapoxetine. La desmetildapoxetina es aproximadamente
equivalente a la dapoxetina. [25]
Excreción
Los metabolitos de la dapoxetina se eliminan rápidamente en la orina con una
semivida terminal de 18,7 y 21,9 horas para una dosis única de 30 mg y 60 mg,
respectivamente. [18]
Seguridad y tolerabilidad

Seguridad cardiovascular
El perfil de seguridad cardiovascular de la dapoxetina se ha estudiado
extensamente durante el desarrollo del fármaco. Los ensayos de fase I
mostraron que la dapoxetina no tuvo efectos electrocardiográficos clínicos
significativos ni retrasó los efectos de la repolarización, con dosificación hasta
cuatro veces mayor que la dosis máxima recomendada que es de 60 mg. Los
estudios de fase III en hombres con PE mostraron un perfil de dapoxetina de
seguridad y bien tolerado con dosis de 30 y 60 mg. No se han encontrado
efectos adversos cardiovasculares. [26]
Seguridad neurocognitiva
Los estudios de ISRS en pacientes con trastornos
psiquiátricosimportantes demuestran que los ISRS están potencialmente
asociados con ciertos efectos adversos neurocognitivos tales
como ansiedad , acatisia , hipomanía , cambios de humor o pensamientos
suicidas. [27] [28]Sin embargo, no hay ningún estudio sobre los efectos de los
ISRS en hombres con EP. El estudio de McMahon en 2012 demostró que la
dapoxetina no tiene ningún efecto sobre el estado de ánimo y no está asociada
con la ansiedad o el suicidio. [29]
Síndrome de retirada
La incidencia de los síntomas del síndrome de
discontinuación de antidepresivos en hombres que usan dapoxetina para tratar
la eyaculación precoz ha sido descrita por los revisores como baja o no
diferente de la incidencia de tales síntomas en los hombres retirados del
tratamiento con placebo. [30] [30] [31] La falta de estimulación serotoninérgica
crónica con dapoxetina bajo demanda minimiza la acción de potenciación de la
serotonina en la hendidura sináptica, disminuyendo así el riesgo de DESS. [32]
Síntesis
Actualmente, se utilizan muy pocos métodos para sintetizar (S) -
dapoxetina. Este nuevo enfoque consiste en solo seis pasos en los que se
muestran tres pasos principales arriba. El reactivo inicial es alcohol trans-
cinamílico comercialmente disponible. La epoxidación asimétrica Sharpless y
la reacción de Mitsunobu se han utilizado para producir (S) -dapoxetina
esperada. El rendimiento total es del 35%. Este método se considera una
buena opción en comparación con los métodos conocidos debido al alto
rendimiento y a los reactivos fácilmente obtenibles. [33]
Historia reglamentaria
Dapoxetine fue creado por Eli Lilly y en la fase I de ensayo clínico como un
antidepresivo. Sin embargo, nunca funcionó bien como medicamento para el
tratamiento de la depresión y se archivó por un tiempo antes de desarrollarse
posteriormente para tratar la EP. En diciembre de 2003, Eli Lilly vendió la
patente de dapoxetina al desarrollo de productos farmacéuticos (PPD) por 65
millones de dólares estadounidenses en efectivo. Eli Lilly también puede recibir
pagos de royalties de PPD si la venta excede cierta cantidad.
ALZA es el propietario actual de dapoxetina. Sin embargo, PPD recibirá un
pago por hitos y regalías por medicamentos de ALZA. Si se aprueba, la
dapoxetina se comercializará en los EE. UU. Por Ortho McNeil Pharmaceutical,
Inc. Ortho McNeil, así como Janssen-Ortho Inc, o Janssen-Cilag son todas
unidades de Johnson & Johnson. Hasta 2005, Dapoxetine estaba en ensayos
clínicos de fase III, pendiente de revisión por la Administración Federal de
Medicamentos (FDA). [34]
Dapoxetine ha sido comercializado y aprobado en más de 50
países. [35]Dapoxetine ha sido aprobado en Italia, España, México, Corea del
Sur y Nueva Zelanda en 2009 y 2010; comercializado en Suecia, Austria,
Alemania, Finlandia, España, Portugal e Italia. También ha sido aprobado en
Francia, Rusia, Malasia, Filipinas, Argentina y Uruguay. [4]
Nombres comerciales
Dapoxetine se vende bajo una variedad de marcas como Dumax, Duratia,
Joybox, Kutub, Lejam, Pentenal-30, Priligy, Sustinex, Ever Long y Westoxetin.
Ver también

 Eyaculación precoz
 Serotonina
 Transportador de serotonina
 ISRS
 Sistema serotonérgico
 Receptores de serotonina

Referencias

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