Definición

La Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD) es un grave trastorno

progresivo, genético que afecta a las glándulas suprarrenales, la médula espinal y
la sustancia blanca del sistema nervioso. Se describió por primera vez en 1923 y
ha sido conocida como la enfermedad de Schilder y leucodistrofia sudanofílica. En
1970, se introdujo el nombre adrenoleucodistrofia; ‘Adreno’ se refiere a las
glándulas suprarrenales; ‘Leuco “se refiere a la sustancia blanca del cerebro, y’
distrofia ‘significa crecimiento o desarrollo anormal. No existe ninguna relación con
“la adrenoleucodistrofia neonatal”, que pertenece a las enfermedades de la
biogénesis peroxisomal del espectro Zellweger.

Bioquimica
ALD es una enfermedad de almacenamiento metabólico hereditario por el que un
defecto en un resultado de enzimas específicas en la acumulación de ácidos
grasos de cadena muy larga (VLCFA) en todos los tejidos del cuerpo. Estos
VLCFA son perjudiciales para las células y tejidos. Por razones que aún no han
sido resueltas cerebro, la médula espinal, los testículos y las glándulas
suprarrenales se ven afectados principalmente. En el sistema nervioso central la
acumulación de VLCFA finalmente destruye la vaina de mielina que rodea los
nervios causando problemas neurológicos. VLCFA son tóxicos para las células de
la glándula suprarrenal y su mal funcionamiento causa la enfermedad de Addison
(insuficiencia suprarrenal).

Figura 1: los ácidos grasos

de cadena muy larga que
se acumulan en ALD se
producen principalmente en
las células de la elongación
de los ácidos grasos de
cadena larga. Para
mantener el balance justo
en acidos grasos de
cadena muy larga la
homeostasis, las
cantidades en exceso de
ácidos grasos han de ser
degradado. VLCFA sólo puede ser degradado en los peroxisomas. Todas las
células del cuerpo, a excepción de las células rojas de la sangre, tienen
peroxisomas. ALD es causada por mutaciones en el gen ABCD1 que produce la
proteína ALD (ALDP). ALDP actua como un transportador de acidos grasos de
cadena muy larga desde el citosol en el peroxisoma. Una deficiencia en ALDP
bloquea este transporte, lo que resulta en la degradación alterada de estos acidos
y una posterior acumulación en células, tejidos y órganos. Las enzimas que son
necesarias para la descomposición de AGCML están presentes dentro de los
peroxisomas, pero el AGCML no pueden llegar a ellos.
Epidemiologia
ALD se produce en todo el mundo y no se limita a ciertos grupos étnicos. La
incidencia global de ALD es aproximadamente 1 de cada 14.000 recién nacidos.

Genetica
ALD es un trastorno ligado al cromosoma X, lo que significa que el gen ALD
(ABCD1) se encuentra en el cromosoma X. Los hombres tienen un cromosoma X
y uno Y-cromosoma (XY; Figura 2). Cuando el padre es el portador del gen ALD
afectado, no hay otro cromosoma X para la protección; por lo tanto, tendrá la ALD.
Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX; Figura 2). Las mujeres que llevan el
gen defectuoso se denominan portadoras. En el pasado se creía que sólo un
pequeño porcentaje de portadores desarrollaba síntomas clínicos. Ahora está claro
que eso no es verdad (véase más abajo y la página de presentación clínica). Los
síntomas clínicos en las mujeres son algo más suaves que en hombres. Pero el
80% de las mujeres con ALD desarrollan síntomas clínicos. Las mujeres
portadoras deben ser consideradas como pacientes de ALD (mujeres con ALD). La
explicación más probable para las mujeres con ALD para desarrollar una forma
 más leve de la enfermedad es la presencia de una copia normal del gen ABCD1
en el otro cromosoma X. En las mujeres, en cada celda de uno de los
cromosomas X se inactiva. Este es un proceso aleatorio a través de todas las
células del cuerpo. Se cree que la presencia en los tejidos y órganos de las células
que expresan la copia sana del gen ABCD1 protege a las mujeres con ALD de
desarrollo de la variante de cerebro (ALD cerebral).

Figura 2: (Izquierda) Si una mujer es

portadora de ALD tiene las siguientes
posibles resultados con cada embarazo:
cuando el niño tiene una chica, existe
una probabilidad del 50% que la hija es
un portador para la ALD y un 50% de
probabilidad de que la hija no se ve
afectada . En caso de que el Bebe es un
niño, hay un 50% de probabilidad de que
el hijo tiene ALD y un 50% de
probabilidad de que no se verá afectado.
(Derecha) Para un trastorno ligado al
cromosoma X, tales como la ALD, si un
hombre afectado tiene hijos, todos sus
hijos no serán afectados por la
enfermedad (siempre pasa su
cromosoma Y a su hijo). Pero todas sus hijas serán portadoras (siempre pasa su
único (afectados) cromosoma X a su hija).
Desarrolo Clinico
Los pacientes con ALD son pre-sintomática en el momento del nacimiento. A pesar
de todos los bebés que nacen con ALD tienen una mutación en el gen ABCD1, el
curso clínico individual de cada paciente sigue siendo totalmente impredecible,
incluso entre los miembros de la misma familia con igual mutación.

 La insuficiencia suprarrenal (o incluso una amenaza para la vida crisis

de Addison) pueden ser el síntoma de presentación de ALD en niños y
hombres, años o incluso décadas antes de la aparición de los síntomas
neurológicos. Un estudio sobre los niños neurológicamente pre-sintomáticos
con ALD mostró que el 80% de estos niños ya había alteración de la función
adrenal en el momento del diagnóstico de la ALD.
 ALD cerebral (niñez, adolescentes y adultos): Los síntomas de ALD
cerebral son, en general, rápidamente progresiva. Un paciente varón recién
nacido tiene un riesgo del 35-40% de desarrollar ALD cerebral infantil entre
las edades de 4 y 10 años, pero nunca antes de la edad de 3 años. Por lo
general, los niños afectados inicialmente tienen problemas de comportamiento
o déficits de aprendizaje, frecuentemente diagnosticados como trastorno por
déficit de atención o hiperactividad, lo que puede retrasar el diagnóstico de la
ALD. A medida que la enfermedad avanza, los déficits neurológicos se hacen
más evidentes, que incluyen discapacidad auditiva, disminución de la
agudeza visual, tetraparesia espástica, ataxia cerebelosa y convulsiones. Esta
etapa es extremadamente rápida y devastadora. Los niños afectados pueden
perder la capacidad de comprender el lenguaje y caminar en pocas semanas.
Con el tiempo, los pacientes están postrados en cama, ciegos, incapaces de
hablar o responder, lo que requiere cuidados de enfermería a tiempo completo
y la alimentación por sonda nasogástrica o gastrostomía. Por lo general, la
muerte se produce de 2 a 4 años después de la aparición de los síntomas
iniciales, o – si tiene unos buenos cuidados – los pacientes pueden
permanecer en este estado vegetativo aparente durante varios años. La
disminución neurológica rápida de los pacientes con ALD cerebral está
asociada con una reacción inflamatoria en la sustancia blanca cerebral, que
se asemeja a, pero puede ser distinguido de lo que ocurre en la esclerosis
múltiple. La reacción inflamatoria cerebral puede ser visualizada utilizando
imágenes de resonancia magnética (MRI) después de la administración de
gadolinio, que delimita las zonas en que se ha producido una ruptura de la
 barrera hematoencefálica. ALD cerebral también puede ocurrir en la edad
adulta. En pacientes adultos la presentación y la progresión de ALD cerebral
es similar, con cambios de comportamiento y / o síntomas psiquiátricos. Los
adultos que desarrollan ALD cerebral a menudo ya tienen signos de AMN y la
insuficiencia suprarrenal.
 Adrenomieloneuropatía (AMN): Prácticamente todos los pacientes de
sexo masculino con ALD que llegan a la edad adulta desarrollan AMN,
normalmente entre los 20-30 años de edad. Los síntomas se limitan a la
médula espinal y los nervios periféricos. Inicialmente, la discapacidad
neurológica es lentamente progresiva. El diagnóstico de la AMN rara vez se
hace durante los primeros 3-5 años de síntomas clínicos, a menos que se han
identificado otros casos de ALD en la misma familia. AMN varones desarrollan
rigidez progresiva y debilidad de las piernas, deterioro de la sensación de
vibración en los miembros inferiores, alteraciones del esfínter y la impotencia.
Todos los síntomas son progresivos durante décadas. Un estudio
retrospectivo reveló que los pacientes AMN tienen un alto riesgo de
desarrollar la forma desmielinizante cerebral de la enfermedad.
 El pronóstico de estos pacientes es tan pobre como en pacientes ALD
cerebral. Aproximadamente el 70% de los pacientes que presentan
insuficiencia AMN y / o signos de insuficiencia testicular suprarrenal. Los
pacientes AMN con frecuencia tienen escasamente poblado el cuero
cabelludo ,a menudo se desarrolla durante la adolescencia. Pueden mostrar
esta calvicie durante sus veinte años. Los hombres con AMN también pueden
desarrollar ALD cerebral. El riesgo exacto no se conoce y la iniciación de ALD
cerebral no se puede predecir. El riesgo de desarrollar ALD cerebral
secundario a AMN se estima que es al menos 20% en un período de 10 años.
 Las mujeres con ALD: Como en muchas enfermedades ligadas al
cromosoma X, se asumió originalmente que las mujeres portadoras
permanecen asintomáticos. Sin embargo, en un estudio reciente se ha
demostrado que más de 80% de las mujeres con ALD desarrollan síntomas
después de la edad de 60 años. El texto completo de este estudio se puede
consultar y descargar. En general, la aparición de los síntomas neurológicos
se produce a una edad más tardía que en los varones con AMN; típicamente
entre 40 a 50 años de edad. Discapacidad motora y la progresión de la
enfermedad suelen ser menos graves, pero algunas mujeres con ALD están
tan severamente afectada por los pacientes masculinos con ALD. Es
importante señalar que AMN en mujeres con ALD se diagnostica a menudo
como la esclerosis múltiple. Tanto la insuficiencia adrenal y ALD cerebral son
muy raros, menos de 1%, respectivamente.
Síntomas

Los síntomas de adrenoleucodistrofia X-ligada al cromosoma X (X-ALD) son muy

variados. Hay tres formas principales que están presentes en aproximadamente el
90% o el 95% de las personas afectadas: tipo cerebral infantil (o conjunto de
síntomas 1), tipo de adrenomieloneuropatía (AMN) (o conjunto de síntomas 2), y la
forma de insuficiencia suprarrenal solamente (conjunto de síntomas 3). Existen
otras formas menos comunes de la enfermedad, conocidas como formas 4-8. [1]

Forma cerebral infantil: Caracterizada por dificultad de aprendizaje y problemas

de comportamiento que aparecen usualmente a los diez años edad y empeoran
con el tiempo. Los señales y síntomas pueden incluir: [1][3][2][4]

 Comportamiento agresivo
 Problemas de visión
 Comprometimiento de la función adrenal
 Alteraciones en el tonos muscular, especialmente espasmos musculares y
rigidez
 Estrabismo
 Disminución de la comprensión de la comunicación verbal (afasia)
 Deterioro de la capacidad de escribir
 Dificultad en la escuela
 Dificultad en entender
 Sordera
 Hiperactividad
 Empeora de las funciones del sistema nervioso, coma, disminución del
control motor fino, o parálisis
 Convulsiones
 Dificultades para tragar
 Perdida de la visión
Forma de adrenomioloneuropatia (AMN): Caracterizada por desarrollo rigidez y
debilidad en las piernas (paraparesia), problemas urinarios y genitales, y algún
grado de disfunción cerebral. La mayoría de los afectados presentan insuficiencia
adrenocortical. Los señales y síntomas pueden incluir:

 Dificultad en controlar la orina

 Empeora de la debilidad muscular o de la rigidez
 Problemas para pensar o con la memoria visual
Forma de insuficiencia suprarrenal solamente: Caracterizada por insuficiencia
adrenocortical sin otras señales y síntomas. La insuficiencia adrenocortical puede
causar:

 Coma
 Apetito disminuido
 Aumento de la pigmentación de la piel
 Pérdida de peso
 Debilidad muscular
 Vómitos
En 5% - 10% se pueden observar otras formas menos frecuentes de la
enfermedad:

 Forma 4: Dolor de cabeza, aumento de la presión intracraneal, paralisia de

de la mitad del cuerpo (hemiparesia), defecto del campo visual, trastornos del
lenguaje (afasia) u otros signos de enfermedad cerebral localizada. El inicio suele
ser entre la edad de cuatro y diez años, pero puede ocurrir en la adolescencia o,
rara vez, en los adultos
 Forma 5: Perturbación progresiva del comportamiento, demencia, y la
parálisis en un adulto
 Forma 6: Problemas de coordinación progresivos en un niño o un adulto
 Forma 7: Anomalías urinarias e intestinales, impotencia sin otra
neurológicas o alteraciones hormonales en hombres que tienen familiares
afectados
 Forma 8: No hay evidencia de problemas neurológicos u hormonales
 Aproximadamente el 20% de las mujeres que son portadoras desarrollan debilidad
leve a moderada y espasticidad (rigidez) de las piernas (paraparesia espástica) en
la mediana edad o después. La función suprarrenal suele ser normal.

Causa La adrenoleucodistrofia (ALD) ligada al X es causada por variantes

(cambios o mutaciones) en el gen ABCD1. Este gen produce una proteína llamada
ALDP, que está envuelto en el transporte de moléculas(especialmente un tipo de
gordura que son los ácidos grasos de cadena muy larga), destinadas a
los peroxisomas que son sacos pequeños situados dentro de las células donde se
procesan estas moléculas.

Cuando hay mutaciones del gen ABCD1 la proteína no se produce y los ácidos
grasos no son procesados, acumulándose dentro de los órganos y causando
daños. Los altos niveles de ácidos grasos de cadena muy larga son especialmente
dañinos para la corteza suprarrenal y para la cubierta de grasa (mielina) que rodea
las células nerviosas del cerebro y la médula espinal.

Diagnóstico La adrenoleucodistrofia ligada a X (X-ALD) se puede sospechar de

acuerdo a las señales y síntomas de la enfermedad y se puede considerar en las
cuatro situaciones siguientes:

 Niños con trastorno por déficit de atención (TDA) que también tienen
problemas neurológicos
 Hombres y jóvenes con problemas progresivos para caminar o coordinar
movimientos
 Varones con insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison), incluso en
ausencia de otros síntomas
 Mujeres adultas con debilidad muscular progresiva o desgaste
Si se sospecha un diagnóstico de X-ALD, el análisis de sangre de ácidos grasos
de cadena muy larga mostrando niveles elevados (en el 99% de los hombres)
establece el diagnóstico. Las pruebas genéticas se pueden usar para confirmar el
diagnóstico en casos en que los niveles de ácidos grasos no son capaces de
confirmarlo. Después del diagnóstico, se puede hacer una resonancia
magnética cerebral para determinar si el cerebro está afectado. Una resonancia
magnética cerebral puede ser anormal incluso si los síntomas de la enfermedad
no son muy graves.

Tratamiento No existe cura para la adrenoleucodistrofia ligada a X (X-ALD). El

tratamiento depende de las señales y de los síntomas presentes en cada persona
y puede incluir:

 Corticoides, en caso de insuficiencia suprarrenal, que se utilizan para

normalizar los niveles de hormonas
 Terapia física, que puede ser útil para varones con la forma
adrenomieloneuropatía de la enfermedad
 Trasplante de médula ósea, que se recomienda únicamente para niños con
afectación cerebral observada en la imagen de resonancia magnética cerebral,
pero que solo tienen muy pocos hallazgos neurológicos o psicológicos y que
tienen un examen neurológico clínico normal. Este tratamiento tiene muchos
riesgos y no se recomienda en casos de síntomas neurológicos severos
 Dieta baja en ácidos grasos de cadena muy larga
 El aceite de Lorenzo (porque fueron descubiertos por una familia que tenía
un hijo afectado llamado Lorenzo), que es un aceite especial que puede reducir los
niveles sanguíneos de los ácidos grasos de cadena muy larga y es recomendado
para niños que todavía no tienen síntomas de X-ALD. A pesar de no ser curativo
este tratamiento puede ayudar a algunos pacientes. Sin embargo, este tratamiento
es experimental, y el beneficio exacto del tratamiento no se ha demostrado
definitivamente, aunque parece ralentizar la progresión de la enfermedad
Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos que investigan el
tratamiento con terapia génica y han demostrado cierto éxito inicial. Existen
algunos estudios con nuevos medicamentos con 4-fenilbutirato y lovastatin.

Para establecer el grado de la enfermedad en un niño diagnosticado con X-ALD se

recomiendan consultar a un médico genetista y realizar las siguientes
evaluaciones:

• Examen neurológico
• Resonancia magnética cerebral
• Pruebas de la función suprarrenal

Es importante el apoyo psicológico y educativo de toda la familia, inicio precoz de

terapia física, tratamiento de las complicaciones urológicas, y orientación
profesional a la familia del afectado.