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Azlometano ylide

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Los deslizamientos de azometina son 1,3-dipolos basados en nitrógeno , que


consisten en un ion de iminio junto a un carbanión . Se usan en reacciones
de cicloadición 1,3-dipolarpara formar heterociclos de 5 miembros , que
incluyen pirrolidinas y pirrolinas . [1] [2] [3] Estas reacciones son
altamente estereo - y regioselectivas , y tienen el potencial de formar cuatro
nuevos estereocentros contiguos. Los iluros de azometina tienen así una gran
utilidad en la síntesis total y la formación de ligandos quirales yproductos
farmacéuticos . Los iluros de azometina se pueden generar a partir de muchas
fuentes, incluidas aziridinas, iminas e iminios. A menudo se generan in situ e
inmediatamente reaccionan con dipolarophiles.
Estructura
Las estructuras de resonancia a continuación muestran la contribución de 1,3-
dipolo , en la cual los dos átomos de carbono adyacentes al nitrógeno tienen
una carga negativa o positiva. [1] La representación más común de los
deslizamientos de azometina es aquella en la que el nitrógeno está cargado
positivamente, y la carga negativa se comparte entre los dos átomos de
carbono. Las contribuciones relativas de las diferentes estructuras de
resonancia dependen de los sustituyentes en cada átomo. Los sustituyentes
que contienen electrones que contienen carbono tendrán una carga negativa
más parcial, debido a la capacidad del grupo de extracción de electrones
cercano para estabilizar la carga negativa.

Son posibles tres formas diferentes de iluro, cada una conduciendo a diferentes
estereoquímica en los productos de las reacciones de cicloadición 1,3-
dipolar . Los iluros en forma de U, en forma de U y en forma de U son
posibles. [1] Los iluros con forma de W y U, en los que los sustituyentes R
están en el mismo lado, dan como resultado productos de cicloadición sintética,
mientras que los iluros en forma de S resultan en productos anti. En los
ejemplos a continuación, donde el sustituyente R 3 termina en el producto
depende de la naturaleza estérica y electrónica del sustituyente
(ver regioselectividad de 1,3 cicloadiciones dipolares ). La estereoquímica de
R 1 y R 2 en el producto de cicloadición se deriva del dipolo. La estereoquímica
de R 3se deriva del dipolarophile: si el dipolarophile está más que
monosustituido (y proquiral ), hasta cuatro estereocentros nuevos pueden
resultar en el producto.

Generación de
aziridinas
Los iluros de azometina se pueden generar a partir de la apertura del anillo
de aziridinas . [4] [5] De acuerdo con las reglas de Woodward-Hoffmann , la
apertura del anillo térmico de 4 electrones se realiza a través de
un proceso contorsionante , mientras que la reacción fotoquímica es
distorsionante.

En esta reacción de apertura de anillo, hay un problema


de torquoselectivity . Los sustituyentes electronegativos prefieren rotar hacia
afuera, al mismo lado que el sustituyente R en el nitrógeno, mientras que los
sustituyentes electropositivos prefieren rotar hacia adentro. [6]
Tenga en cuenta que con aziridinas, la apertura del anillo puede dar como
resultado un 1,3-dipolo diferente , en el que se rompe un enlace CN (en lugar
del enlace CC). [7]
Por condensación de aldehído con amina
Uno de los métodos más sencillos para formar iluros de azometina es por
condensación de un aldehído con una amina . Si la amina contiene un grupo
aceptor de electrones en el carbono alfa, tal como un éster,
la desprotonación ocurre fácilmente. Una posible desventaja de usar este
método es que el éster termina en el producto de cicloadición. Una alternativa
es usar un ácido carboxílico , que puede eliminarse fácilmente durante el
proceso de cicloadición mediante descarboxilación . [8]
De iminas e iminios

Los iluros de azometina también pueden formarse directamente por


desprotonación de iminios.
Por N-Metallation

Los metales usados en esta reacción incluyen LiBr y AgOAc. [1] En este
método, el metal se coordina con el N para activar el sustrato para la
desprotonación. Otra forma de formar iluros de azometina a partir de iminas es
por prototropía y por alquilación .
De münchnones
Los lóbulos se pueden formar a partir de münchnones , que
son heterociclos mesoiónicos , y actúan como iluros de azometina cíclicos. [9]
Reacciones de cicloadición 1,3-dipolar

Al igual que con otras reacciones de cicloadición de un 1,3-dipolo con un


sistema π, la cicloadición 1,3-dipolar usando un iluro azometina es un proceso
de 6 electrones. Según las reglas de Woodward-Hoffman , esta adición
es suprafacial con respecto tanto el dipolo y dipolarófilo . La reacción
generalmente se considera como concertada , en la que los dos enlaces
carbono-carbono se forman al mismo tiempo, pero de forma asíncrona. Sin
embargo, dependiendo de la naturaleza del dipolo y dipolarophile, son posibles
los intermediarios diradical o zwitterionic. [10]En general, se favorece el
producto endo, como en la reacciónisoelectrónica de Diels-Alder. En estas
reacciones, el iluro de azometina es típicamente HOMO , y el dipolar hidrófilo
de electrones es LUMO, aunque se sabe que se producen reacciones de
cicloadición con sistemas π inactivos, especialmente cuando la ciclación es
intramolecular. [11] Para una discusión de la teoría orbital molecular de frontera
de las cicloadiciones 1,3-dipolares, ver la teoría de la orbital molecular 1,3-
dipolar cycloaddition # Frontier .

Las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar de iluros de azometina comúnmente


usan alquenos o alquinos como dipolarophiles, para
formar pirrolidinas o pirrolinas , respectivamente. La reacción de un iluro de
azometina con un alqueno se muestra arriba, y da como resultado una
pirrolidina. [12] Mientras que los dipolarophiles son típicamente compuestos
de carbonilo α, β-insaturados , ha habido muchos avances recientes en el
desarrollo de nuevos tipos de dipolarophiles. [13]
Cuando el dipolo y el dipolarophile son parte de la misma molécula,
una reacción de ciclación intramolecular puede conducir a un producto
policíclico de considerable complejidad. [1] Si el dipolarófilo está atado a un
carbono del dipolo, se forma una bicicleta fusionada. Si está atado al nitrógeno,
se produce una estructura con puente. La naturaleza intramolecular de la
reacción también puede ser útil ya que la regioselectividad a menudo está
limitada. Otra ventaja de las reacciones intramoleculares es que los
dipolarófilos no necesitan ser deficientes en electrones; se han descrito muchos
ejemplos de reacciones de ciclación con dipolarophilies sustituidos con alquilo
ricos en electrones, que incluyen la síntesis de ácido martinélico que se
muestra a continuación.
Estereoselectividad de cicloadiciones
A diferencia de la mayoría de las reacciones de cicloadición 1,3-dipolares, en
las que la estereoquímica del dipolo se pierde o no existe, los iluros de
azometina pueden retener su estereoquímica. Esto generalmente se realiza
mediante la apertura del anillo de una aziridina, y el posterior atrapamiento por
un dipolarófilo antes de que la estereoquímica pueda mezclarse.
Al igual que otras reacciones de cicloadición 1,3-dipolar, las cicloadiciones de
azida y azida pueden formar productos endo o exo. Esta selectividad puede
ajustarse utilizando catálisis de metales. [14] [15]
Síntesis enantioselectiva
La cicloadición enantioselectiva de iluros de azometina usando catalizadores
quirales se describió por primera vez en un trabajo seminal de Allway y Grigg
en 1991. [16] Este poderoso método fue desarrollado por Jørgensen y
Zhang. Estas reacciones generalmente usan complejos de Zn, Ag, Cu, Ni y
Ca. Usando catalizadores de fosfina quirales , se pueden sintetizar
espiroindolinonas enantioméricamente puras. El método descrito por Gong, et
al. conduce a un resultado regioquímico inesperado que no sigue los efectos
electrónicos. Esto se atribuye a apilamiento pi favorable con el catalizador. [17]
Otras reacciones
Electrociclizaciones
Los iluros de azometina conjugados son capaces de electrocinlizaciones[1,5] -
y [1,7] . [18] A continuación se muestra un ejemplo de una [1,7] -
electrociclación de un iluro de azometina sustituido con
difeniletenilo. Este cierre de anillo contorsionante es seguido por
un desplazamiento suprafacial de [1,5] -hidruro, que proporciona el producto
rearomatizado. Los ésteres y la geometría del anillo de fenilo reaccionante
juegan un papel importante en el éxito de la reacción. [19]

Los compuestos que resultan de este tipo de electrociclación se han usado


como dienos en reacciones de Diels-Alder para unir compuestos
a fullerenos . [20]
Uso en síntesis Síntesis
total de ácido martinélico
Se utilizó una cicloadición de un iluro de azometina con un alqueno no activado
en la síntesis total de ácido martinélico. El paso de cicloadición formó dos
anillos, que incluyen una pirrolidina y dos estereocentros. [21]
Síntesis total de spirotryprostatin A

En la síntesis de spirotryprostatin A, se forma un iluro de azometina a partir de


la condensación de una amina con un aldehído. El iluro reacciona entonces con
un alqueno deficiente en electrones en una indolinona, dando como resultado
la formación de una pirrolidina espirocíclica y cuatro estereocentros
contiguos. [22]
Síntesis de benzodiazepinonas

La ciclación de un iluro de azometina con un carbonilo proporciona


una oxazolidina espirocíclica , que pierde CO para formar un anillo de 7
miembros. Estas reacciones de descarboxilación de múltiples etapas de alta
utilidad son comunes en la química del azel de azometina. [23]
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