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Toxicología ambiental y salud pública

Licenciatura en ciencias ambientales


Curso 2010-2011

ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN


DE LOS TÓXICOS EN EL ORGANISMO
BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS: EL
SISTEMA DEL CITOCROMO P450

Dr. Ana Ruiz Nuño


Dpto. Farmacología Clínica
Hospital Universitario de la Princesa
Universidad Autónoma de Madrid
Clasificación general de los tóxicos

1) Naturaleza , estr. química y estado físico


2) Usos y aplicaciones u objeto de su estudio:
Medicamentos
Productos industriales
Productos domésticos
Productos uso agrícola
Contaminantes
Etc.
3) Acción fisiopatológica según:
Lugar de acción (local, sistémica)
Efectos
4) Mecanismos de acción celular y subcelular
(toxicología molecular)
5) Métodos para su análisis y determinación
Toxicocinética

El tránsito de un producto por el organismo capaz de originar intoxicaciones


sistémicas incluye la concatenación de una serie de procesos: absorción,
distribución, fijación y excreción a lo largo de todos los cuales la molécula tóxica
experimenta numerosas transformaciones bioquímicas. En modo muy simplista es
lo que el organismo hace sobre el tóxico en contraposición a lo que el tóxico hace
en el organismo (tóxicodinamia).

1.- ABSORCION
Oral, inhalación, piel, otras

2.- DISTRIBUCION

3.- BIOTRANSFORMACION
(Metabolismo)

4.- ELIMINACION

1 2 3y4
Procesos toxicocinéticos - Definiciones

1.- Liberación del principio activo de la formulación farmaceutica

2.- Absorción: movimiento de un tóxico desde el sitio de


administración hasta la circulación sanguínea

3.- Distribución: proceso por el que un tóxico difunde o es


transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y
células corporales

4.- Metabolismo: conversión química o transformación de tóxicos o


sustancias endógenas en compuestos más fáciles de eliminar

5.- Eliminación: excreción de un compuesto, metabolito o tóxico, del


cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
Toxicocinética
Absorción: Definición.

• Movimiento de un tóxico desde el sitio de administración hasta


la circulación sanguínea.

Importante

“La absorción, distribución, metabolismo y excreción de


fármacos ocurre siempre atravesando membranas
celulares.”
Los fármacos generalmente pasan a través de las células en
lugar de entre las células, de tal manera que la membrana
celular es la barrera
Membrana plasmática
Absorción: Paso de fármacos a través de
membranas.

Difusión
Mediada por Poros
Pasiva no ionica endocitosis
transportadores acuosos
active passive

ATP

ADP-Pi
Paso de fármacos a través de membranas:
Transporte mediado por un transportador

–Transporte mediado por un transportador:

•Transporte pasivo: a favor de gradiente, sin gasto


energético

•transporte activo: gasto de energía (selectivo, competitivo,


saturable)
– Transportador neutro de aminoácidos (LNAA)
»levodopa, baclofen, alfametildopa...
– Transportador de oligopeptidos (Pept-1)
»captopril, otros IECAs y amino betaláctamicos
– Transportador de ácidos monocarboxílicos
»pravastatina, ácido aminosalicílico
Paso de fármacos a través de membranas:
Difusión pasiva no-iónica

• Factores determinantes
– tamaño (peso molecular)
– área de absorción
– liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de partición
lípido/agua
– ionización (capacidad de paso) : ecuación de Henderson-
Hasselbalch
• concepto de pH y pKa.
• Concepto de atrapamiento iónico
Absorción: Ionización

• La mayoría de los medicamentos son de peso molecular pequeño y


de carácter ácido o básico débil.
• Los fármacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada.
Tanto mas cuanto se disuelvan en pH “opuesto”
• Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas
hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.)
• Así que ionizada = polar = soluble en agua
no-ionizada = menos polar = más liposoluble
• La fracción no ionizada depende de su pKa, y del pH del medio de
disolución
Paso de fármacos a través de
membranas:Difusión pasiva no-iónica

Ecuación de Henderson y Hasselbalch

Fármaco No ionizado AH
pKa = pH + log --------------------------- ACIDOS pKa = pH + log --------------
Fármaco ionizado A-

Fármaco ionizado BH+


pKa = pH + log ---------------------------------BASES pKa = pH + log ----------------
Fármaco no ionizado B
Ka Ka
AH A - + H+ BH + B + H+
Ác. ionizado
Ác. no ionizado
Atrapamiento iónico

Ac débil
a pH gástrico difundirá
a pH de la orina no

Bs. no ionizado

Bs débil
a pH gástrico no difundirá
a pH de la orina si

Atrapamiento iónico
Bs. ionizado
Absorción desde el estómago en 1 hora (%dosis)

50
580

40

52
30

20

10 1

Siendo iguales el PM y pKa


las diferencias en la 0
barbital secobarbital tiopental
absorción se deben a la
(pKa 7.8) (pKa 7.9) (pKa 7.6)
liposolubilidad
Paso de fármacos a través de membranas:
Filtración

• Paso por los poros de las membranas

– Por gradiente de concentración


– Limitante: tamaño poro
– No consumo energético
– Distintos tejidos biológicos: poros de muy distinto tamaño
Paso de fármacos a través de membranas:
otras 2 formas de absorción

• Fagocitosis: una célula (fagocito) engloba a una partícula sólida


• Pinocitosis: por invaginación de la membrana se introduce una
gota de líquido externo
Absorción:
La absorción comprende:
-Liberación de su forma farmacéutica
-Su disolución
-La entrada de los fármacos al organismo desde su lugar de
administración
-Mecanismos de transporte y eliminación presistémica
-Características de cada vía de administración
-Velocidad y cantidad del fármaco que accede a circulación sistémica
-Factores que puedan alterarla

Depende de las siguientes características:


-Fisicoquímicas del fármaco
-De la preparación farmacéutica
-Del lugar de absorción
Absorción: Biodisponibilidad
Indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un
xenobiótico que accede a la circulación sistémica y, por lo tanto, está
disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.

Intensidad y duración de sus efectos Influencia de la v. adm


(A, b y c = AUC)
Distribución

• Proceso por el que un xenobiótico difunde o es transportado desde el


espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales.
• Factores determinantes:

-Transporte en la sangre y unión a proteínas


- Distribución en los tejidos:
-Distribución regional
-En áreas especiales: SNC, ojo, circulación fetal, saliva,
lágrimas, leche o líquido prostático
Distribución de fármacos: Unión a proteínas
¿cómo circulan los fármacos en el plasma?
?

• Propiedades de la unión
– Ley de acción de masas (depende
[fco] libre, constante de asociación,
nº sitios de fijación libres, [proteína])
– Reversibilidad, uniones iónicas
débiles
Fármacos ácidos y básicos.
– Saturación
• Consecuencias
– Fracción libre y actividad
farmacológica.
– Interacciones
– Saturación en estados patológicos
Variabilidad en la unión de los fármacos a
las proteínas del plasma

0 Atenolol, litio
20 Gentamicina
30 Digoxina
52 Penicilina G
La fijación a la 60 Teofilina, Fenobarbital
albúmina es la
80 Quinidina
más frecuente e
importante 90 Fenitoina
93 Propranolol
96 Nifedipino
97 Amiodarona
98 Clorpromazina
99 Diazepam
99’5 Warfarina
99’8 Naproxeno
Variabilidad en la unión de los fármacos a
las proteínas del plasma

•Fármacos ácidos----- albúmina sitio I (tipo warfarina) o tipo II (tipo diazepam).


•Bs débiles y sust. no ionizables liposolubles—---lipoproteínas α y β
•Bs débiles también α-glucoproteína y se puede unir de forma simultánea a varias
proteínas
•Importante en toxicología las proteínas:
•Ceruloplasmina (homeostasis Cu y Zn y transporte y eliminación de Cd y Zn)
Ej. Si no se transporta Cu adecuadamente y se acumula en órganos—patología
degenerativa: Enf. De Wilson
•transferrina (Fe),
•metalotioneína (Cd, Zn, Pt, etc), Se incrementa su SS en contaminación por
Cd.
•niquelplasmina (Ni)
Distribución: compartimientos líquidos del organismo

Agua corporal total Volumen de plasma


extracelular

plasma 3 litros (~5%)

Volumen Volumen intersticial


intersticial 15 litros

volumen
intracelular intracelular 12 litros (~16%)

42 litros

+ transcelular (~2%):
LCR, intraocular,
peritoneal, sinovial…
27 litros (~35%)
Distribución de fármacos a tejidos.
• distribución en los tejidos: Paso de capilares a tejidos:
• Características fármaco (liposolubilidad y grado ionización)
• Unión a proteínas
• Flujo sanguíneo del órgano (más irrigados a menos)
• Afinidad tisular excepcional (fcos liposolubles en grasas,
tetraciclinas en huesos, griseofulvina en piel, metales pesados en
huesos y riñón, arsénico en pelos y uñas)

• En áreas especiales: SNC, ojo, circulación fetal, saliva, lágrimas, leche o


líquido prostático
– Barreras:
– Barrera hematoencefálica:
– Dificultad de los tóxicos de atravesarlas por falta de hendiduras
intercelulares.
– Por difusión o transporte activo.
– En inflamación se altera y más sencillo que pasen fármacos o
xenobióticos
– Barrera placentaria:
– Liposolubilidad y flujo sanguíneo placentario
Distribución

Flujo regional como determinante de cantidad tisular de fármaco


Distribución de fármacos a tejidos.
• distribución en los tejidos: Paso de capilares a tejidos:
• Características fármaco (liposolubilidad y grado ionización)
• Unión a proteínas
• Flujo sanguíneo del órgano (más irrigados a menos)
• Afinidad tisular excepcional (fcos liposolubles en grasas,
tetraciclinas en huesos, griseofulvina en piel, metales pesados en
huesos y riñón, arsénico en pelos y uñas)

• En áreas especiales: SNC, ojo, circulación fetal, saliva, lágrimas, leche o


líquido prostático
– Barreras:
– Barrera hematoencefálica:
– Dificultad de los tóxicos de atravesarlas por falta de hendiduras
intercelulares.
– Por difusión o transporte activo.
– En inflamación se altera y más sencillo que pasen fármacos o
xenobióticos
– Barrera placentaria:
– Liposolubilidad y flujo sanguíneo placentario
Distribución: Volumen de distribución

Cantidad de fármaco C = concentración


Vd= = D/C D = dosis
Concentración plasmática
V = volumen de distribución

El volumen aparente de distribución de un fármaco es el volumen en el


que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un fármaco para
alcanzar la concentración plasmática observada.
Relaciona la cantidad de fármaco presente en el cuerpo con su
concentración en plasma.
Metabolismo (biotransformación)

•Biotransformación: modificación que las moléculas


pueden experimentar en un medio biológico.

•Transformar las sustancias tóxicas en metabolitos


más polares e hidrosolubles y, por tanto, más
fácilmente eliminables mediante modificaciones
químicas.

•Eliminar ó disminuir la toxicidad.

•Órgano principal: hígado


Reacciones de biotransformación

Tóxico

REACCIONES DE FASE I
Fase transformadora

REACCIONES DE FASE II
Fase conjugadora

Metabolito(s)
Polaridad
Reacciones de biotransformación

TOXICO

(+) LIPOSOLUBLE (-) (-) POLAR (+)

ACUMULACION

REACCIONES DE FASE I

REACCIONES DE FASE II

ELIMINACION
Reacciones de Fase I

• Introducen grupos reactivos como


-OH (hidroxilo)
-COOH (carboxilo)
-NH2 (amino)

• Tipos de reacciones de Fase I:


- OXIDACION
- HIDROLISIS
- REDUCCION
Reacciones de oxidación (Fase I)

• NO MEDIADAS POR CITOCROMO P450:

alcohol DH acetaldehído DH
CH3-CH2OH CH3-COH CH3-COOH
Etanol Acetaldehído Ac. acético

•MEDIADAS POR CITOCROMO P450 :


-Sistema de monooxigenasa de función mixta
-18 familias de enzimas CYP con 42 subfamilias A, B, C…
Ej: CYP2C9, CYP3A4
-Hemoproteínas (Fe)
-Localización: retículo endoplásmico liso
Citocromo P450

Tóxico Metabolito
(Tóxico-O)
O2 molecular H2O

NADPH NADP+
Citocromo P450

NADPH-P450 reductasa
Reacciones de fase II

•Transfieren grupos polares endógenos a los


grupos reactivos formados tras la Fase I

•Suelen producir metabolitos inactivos

•Tipos de reacciones de Fase II:


Glucuronidación
Sulfatación
Acetilación
O-Metilación, S-Metilación
Conjugación con glutation (GSH)
Conjugación con aminoácidos
Reacciones de biotransformación

Ejemplo:
Biotrasformación del ácido acetilsalicílico

Fase 1 Fase 2
Toxicidad de metabolitos

- Atóxico
- Menor toxicidad
• Diferente toxicidad (Ej: metanol ⇒ formaldehído)
- Mayor toxicidad (Ej: paracetamol)

Fase I Fase II
CYP2E1

Fase II N-
acetilbenzoquinonimina

Sulfatación MUY TOXICO


Glucuronación NECROSIS HEPATICA
Inhibidores e Inductores de las Enzimas

• Enzimas microsomales:

– INHIBIDORES: Cimetidina, zumo de pomelo


Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de aquellos
biotransformados a agentes activos (profármaco)

– INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina, coles de bruselas, tabaco


Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos
biotransformados a agentes activos

• BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO


MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinesterásicos)
Metabolismo: Efecto de 1er paso

•Se define como la eliminacion de una gran parte del


fármaco administrado durante el primer paso a traves de la
pared intestinal y el higado.
•El proceso es saturable.
•Ejemplos: Propranolol, imipramina, aldosterona,
ciclosporina, Isoproterenol, Lidocaina, Morfina, Nortriptilina,
Nitratos.
Metabolismo y eliminación de fármacos
Eliminación: Definición

• Excreción de un compuesto, metabolito o fármaco no cambiado del


cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.
• Aclaramiento renal: cantidad de fármaco que se elimina en la
unidad de tiempo.

Vías de eliminación:
Renal
Biliar e intestinal
Leche
Saliva, sudor, piel, pulmones
Excreción renal
Eliminación de xenobióticos por vía renal

Secreción
tubular activa
Filtración
glomerular

Reabsorción
tubular pasiva

Eliminación = filtración + secreción - reabsorción


Eliminación de fármacos por vía renal

• Filtración glomerular:
– a través de poros intercelulares pasan todas las moléculas
excepto las de gran tamaño o unidas a proteínas
– depende de la integridad de la membrana y de la presión de
filtración
– elimina alrededor del 20% de la cantidad total de fármaco

• Secreción tubular activa


– en contra de un gradiente de concentración
– puede eliminar el 80% del fármaco
– sistema de transporte activo para aniones orgánicos
– sistema de transporte activo para cationes orgánicos
– competencia entre moléculas por el transportador
Eliminación de fármacos por vía renal

• Reabsorción tubular pasiva:


– difusión pasiva: a favor de gradiente de concentración
– depende de la liposolubilidad del fármaco y del grado de
ionización
• compuesto polares no se reabsorben
• importancia del metabolismo a compuestos polares
– depende del pH (4,8-8,2): atrapamiento iónico
• alcalinizar la orina para eliminar ácidos débiles:
fenobarbital, aspirina, sulfamidas
• acidificar la orina para eliminar bases débiles: acebutolol,
anfetaminas, antidepresivos tricíclicos, atenolol, cocaína,
fenciclidina, quinidina, tocainida
Eliminación de fármacos por vía biliar y e
intestinal
• Excreción biliar
– íntimamente relacionada con el metabolismo
– secreción activa con sistemas de transporte para sustancias
ácidas, básicas y neutras
– puede aumentar en insuficiencia renal
– tipos de fármacos:
• compuestos de alto peso molecular (conjugados)
• compuestos con grupos polares
• compuestos no ionizables: digoxina, digitoxina, hormonas
• compuestos organometálicos
• Excreción intestinal
– por difusión pasiva de sangre a luz intestinal
Eliminación de fármacos por vía biliar e
intestinal
• Recirculación enterohepática
– Fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa o
conjugados
– Absorción pasiva en el intestino a favor de gradiente de
concentración
– Acción de la flora intestinal
– Retrasa la caída de concentraciones plasmáticas y prolonga la
duración del efecto
– Ejemplos: digoxina, morfina, cloranfenicol
– Acelerar la eliminación con carbón activo
Circulación enterohepática
Eliminación de fármacos por otras vías

• Excreción pulmonar
– para anestésicos volátiles
• Excreción a la leche
– difusión pasiva y algunos transporte activo
– depende de liposolubilidad y unión a proteínas
• pH de leche ácido: ↑concentración fármacos básicos
– depende de unión a proteínas y lípidos de la leche
• Excreción salival
– difusión pasiva (principal): = [fármaco libre] en plasma
• monitorizar niveles de fármaco libre: fenitoína,
carbamazepina.
– transporte activo: litio
– Paso a saliva depende del pH salival: fenobarbital.
Toxicocinética: Absorción, distribución y eliminación de fármacos
Bibliografía

Toxicología fundamental. Manuel Repetto. 3ª Edición. Díaz de Santos

Farmacología humana. Florez. 5ª Edición

Farmacología. Rang. 5ª Edición

ana.ruiz@uam.es