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Alostasis: otro modelo para pensar las enfermedades prevalentes

Las principales enfermedades como la hipertensión esencial y la diabetes tipo 2 obedecen a


causas que el modelo de homeostasis no puede explicar. Se propone un modelo alostático
que cambia el modo de pensar la clínica
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Autor: Peter Sterling Principles of Allostasis: Optimal Design, Predictive Regulation,
Pathophysiology, and Rational Therapeutics
INDICE: 1. Página 1 | 2. Principios de alostasis | 3. Alostasis predictiva | 4. Mecanismos
coordinados de regulación | 5. El sistema de recompensa | 6. Fisiopatología de la alostasis |
7. Obesidad y síndrome metabólico | 8. Organización social a gran escala | 9. Terapéutica
racional | 10. Intervenciones de mayor nivel | 11. Referencias bibliográficas
Página 1
Introducción.

Este capítulo compara dos modelos alternativos de regulación fisiológica. El primer


modelo, la homeostasis ("estabilidad a través de la constancia"), ha dominado la fisiología
y la medicina desde que Claude Bernard declaró: "Todos los mecanismos vitales ... tienen
un solo objetivo: preservar constantes las condiciones del medio interno".

Su máxima se ha interpretado literalmente como que significa que el propósito de la


regulación fisiológica es fijar cada parámetro interno en un "punto de ajuste" (setpoint)
detectando los errores y corrigiéndolos con realimentación negativa (Cannon, 1935: Figura
1).

En base a este modelo, los médicos razonan que cuando un parámetro se desvía de su valor
de referencia se debe a que se ha “roto” algún mecanismo interno. En consecuencia,
diseñan terapias para restaurar el valor "inapropiado" a su valor "normal".

El modelo de homeostasis ha contribuido de manera inconmensurable a la teoría y la


práctica de la medicina científica, por lo que criticarla podría parecer casi absurdo. Sin
embargo, todos los modelos científicos finalmente encuentran nuevos hechos que no
encajan en él, y este es ahora el caso de la homeostasis.

En fisiología, se acumula la evidencia acerca de que los parámetros no son constantes. Y


sus variaciones, en lugar de significar un error, aparentemente están diseñadas para reducir
el error.

En medicina, las principales enfermedades que ahora aumentan su prevalencia, como la


hipertensión esencial y la diabetes tipo 2, obedecen a causas que el modelo de homeostasis
no puede explicar. En contraste con la hipertensión causada por una estenosis de la arteria
renal y la diabetes tipo 1 causada por la destrucción inmune de las células secretoras de
insulina, estos trastornos más nuevos -como la diabetes 2 o la hipertensión arterial
"esencial"- no presentan un mecanismo evidentemente defectuoso. Y tratar a estas
enfermedades con medicamentos para "arreglar" los mecanismos de bajo nivel que no están
defectuosos resulta que no funciona particularmente bien. Este artículo se expandirá sobre
cada uno de estos puntos.

El segundo modelo, la alostasis ("estabilidad a través del cambio"), tiene prácticamente la


visión opuesta. Sugiere que el objetivo de la regulación no es la constancia, sino mantener
la aptitud física en la selección natural (adaptación).

La condición física obliga a la regulación de aspectos de la fisiología para ser eficiente en el


ambiente al que se expone el individuo, lo que implica evitar errores y minimizar los
costos. Ambas necesidades se logran mejor utilizando la información previa para predecir
la demanda y luego ajustando todos los parámetros para afrontarla (Figura 1).

Por lo tanto, la alostasis considera al valor inusual de un parámetro no como una falla
respecto del un supuesto mecanismo que debería defender un punto de referencia fijo,
sino más bien como una respuesta adaptativa a alguna predicción. Este modelo atribuye
enfermedades como la hipertensión esencial y la diabetes tipo 2 a las señales neuronales
sostenidas que surgen de las interacciones sociales insatisfactorias.

En consecuencia, el modelo de alostasis redirigiría la terapia, en cambio de hacia manipular


los mecanismos de bajo nivel (moleculares), hacia la mejora de los niveles más altos (carga
ambiental) para restablecer la fluctuación predictiva y la adaptación eficiente que según
este modelo son el sello distintivo de la salud.

Figura 1. Modelos alternativos de regulación. La homeostasis describe mecanismos que


mantienen constante una variable controlada detectando su desviación de un "punto de
ajuste" y retroalimentando para corregir el error. La alosotasis describe los mecanismos
que cambian la variable controlada al predecir qué nivel se necesitará y anulando los
mecanismos de feedback negativos locales para satisfacer la demanda anticipada.

Este ensayo comprende seis secciones principales.

1. La primera proporciona una breve historia del modelo de alostasis, que se remonta a
más de 40 años.

2. La segunda sección ofrece una breve crítica del modelo de homeostasis, centrándose
en la presión arterial debido a su amplia importancia médica.

3. La tercera sección presenta los principios clave de la alostasis. Aquí se presentan


conceptos recientes de adaptación óptima y regulación adaptativa que luego se
utilizan para reconsiderar los problemas de la fisiología humana, como la presión
arterial.
4. La cuarta sección describe cómo la alostasis depende de mecanismos neuronales
superiores.

5. La quinta sección sugiere que estos mecanismos interactúan con ciertos aspectos de
la organización social moderna para generar algunas de las principales
enfermedades modernas.

6. La última sección trata la cuestión de dónde intervenir.

Orígenes de la alostasis

Durante varias décadas, combiné la investigación y la enseñanza en neurociencia con el


activismo social. A mediados de la década de 1960, al ir de puerta en puerta en guetos
afroamericanos como Central y Hough en Cleveland, Ohio, noté que muchas personas que
respondieron a mi llamada estaban parcialmente paralizadas: se inclinaban hacia un lado y
caminaban cojeando con una muleta. La causa fue que habían padecido una "apoplejía",
una aflicción infrecuente en mi propia comunidad, y una que nunca encontré más tarde
cuando trabajé con personas de la clase alta de Brookline, Massachusetts. ¿Qué causó
tantos ataques cerebrales, me pregunté, y cómo podrían estar conectados con la segregación
racial de Cleveland?

Al llegar alrededor de 1970 a la Universidad de Pensilvania, descubrí que Joseph Eyer, otro
biólogo / activista, había reunido evidencias epidemiológicas claras acerca de que los
accidentes cerebrovasculares y las enfermedades cardíacas, y de su precursor, la
hipertensión arterial, acompañaban a diversas formas de trastornos sociales, incluida la
migración, la industrialización, la urbanización, la segregación, el desempleo y el divorcio
(Eyer y Sterling, 1977, Eyer 1975, 1977).

Mientras publicamos los datos epidemiológicos, comenzamos a investigar los posibles


mediadores biológicos de estos hechos clínicos. La furia en Hough -que durante el verano
de 1966 estalló en disturbios y ocupación por las tropas de la Guardia Nacional- tendería a
activar el conocido sistema de "lucha o huida" del stress de Cannon (nervios simpáticos,
médula suprarrenal) y el "estrés" de Selye: sistema corteza hipotálamo-pituitaria-adrenal.

Pero nos asombró la nueva evidencia de la microscopía de fluorescencia de que todos los
vasos sanguíneos están ricamente inervados por fibras nerviosas de catecolaminas, y que la
mayoría de las células endocrinas también están inervadas. Por ejemplo, los nervios
simpáticos entran en contacto con las células del riñón que secretan renina y los nervios
parasimpáticos entran en contacto con las células del páncreas que secretan insulina.
Trabajos recientes han demostrado que los nervios incluso entran en contacto con células
que forman células de hueso y los macrófagos (scavengers) que sirven para la inflamación
y la vigilancia inmunitaria (Takeda et al., 2002; Bernik et al., 2002; Blalock, 2002; Flier,
2000).

Esto sugirió que el cerebro tiene acceso cercano a prácticamente todas las células
somáticas. Además, John Mason midió múltiples hormonas en monos despiertos
registrando su conducta y descubrió cambios concertados que tenían un sentido funcional.
Una leve demanda de atención concentrada elevó las hormonas asociadas con el
catabolismo y suprimió las asociadas con el anabolismo (Mason, 1968, 1971, 1972).
Además, la prolongación de estas demandas causó elevaciones sostenidas de la presión
arterial (Harris et al., 1973). Mason concluyó que los amplios patrones metabólicos ya sea
en escalas de tiempo corto o largo, y en condiciones leves así como de emergencia, son
controladas por el cerebro. Posteriormente, innumerables estudios sobre el control
neuroendócrino han respaldado esta conclusión (Schulkin, 1999).

Las hormonas periféricas que aumentan la presión sanguínea como la angiotensina, la


aldosterona y el cortisol, también modulan las regiones cerebrales que estimulan el hambre
de sodio

En aquel entonces, la medicina estándar atribuía la hipertensión esencial y la aterosclerosis


al consumo excesivo de sal y grasa, como si lo que las personas eligen comer no estuviera
relacionado con sus estados fisiológicos y mentales internos. Por lo tanto, fue apremiante
saber que las hormonas periféricas que aumentan la presión sanguínea como la
angiotensina, la aldosterona y el cortisol, también modulan las regiones cerebrales que
estimulan el hambre de sodio (revisado por Schulkin, 1999; Fluharty, 2002).

De forma similar, las hormonas periféricas que aumentan el catabolismo como el cortisol
también modulan las regiones cerebrales que estimulan el hambre de sustratos ricos en
energía: grasas e hidratos de carbono (revisado por Saper et al., 2002; Schulkin, 1999;
Schwartz et al., 2000). Por supuesto, tales hallazgos no habrían sorprendido a Pavlov, quien
había demostrado tempranamente el control anticipatorio del cerebro sobre muchas fases
de la digestión, ni a Curt Richter, quien había conectado hambres específicas a la
regulación fisiológica del medio interno (Schulkin, 2003a, b).

Pero para un activista social esto parecía inmensamente relevante: si el cerebro regula tanto
la fisiología como su comportamiento de soporte (fisiología y conducta concordantes), los
tratamientos dirigidos solo a la fisiología periférica tenderán a contrarrestarse con el
comportamiento. Por lo tanto, en lugar de limitar la presión arterial a un valor "normal"
mediante los diuréticos, los vasodilatadores y los antagonistas beta-adrenérgicos (los
principales fármacos antihipertensivos de los años setenta y ochenta), ¿no sería mejor
reducir la disrupción social y psicológica? Es decir, ¿abordar las señales de nivel superior
(ambiental) que estimulan tanto la fisiología como el comportamiento? Encontramos un
ejemplo perfecto en la Philadelphia Child Guidance Clinic.

El conflicto parental modula la química sanguínea de un niño

Los niños diabéticos que experimentan episodios crónicos de cetoacidosis han sido tratados
ampliamente con antagonistas beta-adrenérgicos. Esto a menudo resultó ineficaz, y se
formuló la hipótesis de que la perturbación metabólica podría ser inducida por el conflicto
parental expresado a través del niño ("¿quién tiene razón, papá o mamá?"). Esto se observó
directamente en "entrevistas de estrés". Los niveles de ácidos grasos de los padres
aumentarían, pero pronto regresaban a la línea de base; mientras que los niveles del niño
diabético se mantenían elevados durante horas (Figura 2A).

Claramente, las demandas psicológicas potentes estaban impulsando múltiples mecanismos


fisiológicos para anular el mecanismo beta-adrenérgico. Salvador Minuchin, el director de
la clínica, describió esto como una conmovedora demostración de que "los eventos de
comportamiento entre los miembros de la familia se pueden medir en el torrente sanguíneo
de otros miembros de la familia" (Minuchin, 1974). Figura 2. El conflicto parental modula
la química sanguínea de un niño.
Figura 2 A. Mientras que los padres expresaron el conflicto durante una entrevista, los
niveles de ácidos grasos libres aumentaron en todos los miembros de la familia.
Inicialmente, los niños, ambos diabéticos, miraban a través de un espejo de una sola vía. A
las 10 en punto, entraron en la habitación, con lo cual ambos padres trataron de alistar a
Dede de su lado, mientras que Violet permaneció distante. Los niveles de ácidos grasos
libres de Violeta siguieron los de los padres, pero los de Dede se elevaron mucho.
Reimpreso de Minuchin, 1974.

B. El niño había sido hospitalizado para el tratamiento de emergencia de la cetoacidosis 23


veces durante dos años, y el tratamiento con betabloqueantes de su diabetes "superlábil" no
tuvo éxito. La terapia familiar que animaba a los padres a expresar sus desacuerdos
directamente (en lugar de a través del niño) evitó nuevas recaídas. Modificado de Baker et
al., 1974.

Dichos niños se estabilizaron fácilmente en el hospital pero, al volver a ingresar a la


familia, pronto recayeron. Cuando se ayudó a los padres a resolver sus conflictos
matrimoniales directamente, los niños se estabilizaron en casa sin el betabloqueante (Figura
2B, Baker et al., 1974). Este ejemplo de intervención exitosa entre las personas, más que
entre el sistema nervioso y el hígado, parecía tener una gran significación socio-médica
(Sterling y Eyer, 1981). Pero la idea sobre la que descansa, que el cerebro controla la
fisiología humana, aún permanece en gran medida fuera del ámbito de la enseñanza
estándar en biología y medicina.

Más tarde, mientras resumía este material para otra colección de ensayos, me di cuenta de
que cuando se menciona una idea con una denominación tiene más posibilidades de
comprenderse y aceptarse. Entonces, acuñamos una nueva palabra, "alostasis", para
enfatizar dos puntos clave sobre la regulación:

1. Los parámetros varían (no son fijos).


2. La variación anticipa la demanda (es predictiva) (Sterling y Eyer, 1988).

La idea se extendió en cierta medida, en gran parte a través de prolíficos escritos de


expertos en estrés y regulación neuroendócrina como McEwen, Schulkin, Sapolsky, Koob y
sus colegas (Sapolsky, 1998; McEwen, 2002; Koob y Le Moal, 2001). Pero incluso estos
defensores de la alostasis han sido algo reacios a abandonar la homeostasis como la teoría
central de la regulación y han tendido a ver a la alostasis como un modulador de los
mecanismos homeostáticos. Algunos simplemente lo equipararon con una respuesta de
"estrés" o "luchar o huir" y sugirieron que es un anacronismo.

Por ejemplo, "la alostasis ha evolucionado como la respuesta para huir de un depredador,
escapar de un peligro agudo o luchar contra una amenaza ... Sin embargo, un sistema de
defensa que tiene sus raíces en un pez arcaico puede ser absurdo en un ser humano
moderno". Elbert y Rochstroh, 2003). Si esto fuera alostasis, estaría totalmente justificado
descartarlo como una palabra elegante aplicada a una vieja idea (Dallman, 2003).

Pero el modelo de alostasis tiene una intención más radical: reemplazar a la homeostasis
como el modelo central de regulación fisiológica. Hay razones científicas sólidas: el
modelo de alostasis se conecta fácilmente con conceptos modernos en fisiología sensorial,
computación neuronal y diseño óptimo. Además, este modelo puede comenzar a
comprender lo que la homeostasis no puede: las principales enfermedades de la sociedad
moderna como la hipertensión, la obesidad / diabetes y la drogadicción.

También existen razones prácticas y socialmente relevantes: el modelo de alostasis sugiere


un objetivo diferente para la terapéutica y, por lo tanto, una dirección diferente para la
educación médica y el tratamiento.

En consecuencia, este ensayo parte del supuesto de que se prueba la conjetura original: que
la fisiología es de hecho sensible a las relaciones sociales. La evidencia de esto ahora es
amplia y está completamente resumida por McEwen (2003) y Sapolsky (1998). Por lo
tanto, primero describiré algunas dificultades con el modelo de homeostasis y luego
estableceré algunos principios básicos del modelo de la alostasis que podrían justificar ese
“nombre elegante”.

Problemas con la homeostasis como modelo primario de regulación.

La constancia no es una condición fundamental para la vida.

Parece que ya es hora de reconocer que cuando Bernard declaró que la constancia era el
único objeto de todos los mecanismos vitales fue demasiado lejos. La mayoría de los
biólogos están de acuerdo en que el verdadero objeto de todos los mecanismos vitales no es
la "constancia" sino la supervivencia para reproducirse. Entonces, para lo qué sirven
realmente todos los mecanismos vitales es para el éxito reproductivo en la selección
natural. Además, no hay nada mágico sobre la "constancia".

Ahora sabemos que las condiciones de vida abarcan extremos increíbles: las bacterias
termófilas pueden prosperar a 100 ° C, ¡y el límite para su cultivo exitoso se extiende a 113
° C! (Hochachka y Somero, 2002). Las temperaturas de las células en el desierto pueden
fluctuar en casi 100 ° C, e incluso en los metazoos complejos el pH de la sangre y el citosol
varía sistemáticamente con la temperatura (Hochachka y Somero, 2002).

Por supuesto, algunos parámetros están regulados bastante estrictamente. Por ejemplo, el
cerebro de los mamíferos tolera solo pequeñas fluctuaciones de oxígeno, glucosa,
temperatura y presión osmótica. Un insulto agudo que impulse cualquiera de estos
parámetros más allá de su límite de diseño puede desencadenar cascadas de
retroalimentación positiva que son rápidamente letales. Y tales desviaciones catastróficas
de la estabilidad ciertamente requieren un tratamiento de emergencia dirigido a procesos de
bajo nivel (Buchman, 2002). Pero el propósito de una regulación tan estricta puede no ser
defender la "constancia" en abstracto. Por el contrario, puede simplemente reflejar opciones
de diseño específicas que optimicen el desempeño general de los mamíferos para una
competencia exitosa.

De hecho, el tejido cerebral de los mamíferos, como la retina intacta o una porción de la
corteza cerebral funcionan durante horas en un medio simple a temperatura ambiente. La
sensibilidad de una neurona es menor que la óptima de 37 ° C en dos veces por cada diez
grados (Dhingra et al., 2003), pero esto sigue a la sensibilidad a la temperatura de la
mayoría de las reacciones bioquímicas. Así que la temperatura operativa normal del cerebro
de los mamíferos aparentemente refleja una decisión de diseño temprana: para moverse
rápido, debemos pensar rápido.

Esta decisión tuvo innumerables consecuencias; por ejemplo, para moverse rápido, también
debemos ver rápido. Esto requiere que los fotorreceptores sean pequeños, lo que a su vez
establece el diseño de los circuitos retinianos (Sterling, 2003). En resumen, la regulación
estricta de la temperatura cerebral humana no ejemplifica una condición para preservar toda
la vida; es solo una condición establecida por un diseño particular.

Un valor medio no necesita implicar un punto de referencia sino la demanda más


frecuente.

También parece haber pasado el tiempo para reevaluar la hipótesis central del modelo de
homeostasis en el que el nivel promedio de cada parámetro representa un "punto de ajuste"
que es "defendido" contra las desviaciones (errores) por retroalimentación local (Figura 1).
Este modelo capturó gran parte de la verdad experimental en una simple "preparación" de
laboratorio, como un órgano aislado o un animal cuyo cerebro ha sido silenciado por
anestesia o por descerebración, que fueron los principales modelos experimentales durante
más de 100 años. Pero la regulación en condiciones naturales presenta un patrón de
respuesta que el modelo de homeostasis no puede explicar fácilmente.

Considere el registro de la presión arterial medida continuamente durante 24 horas en un


adulto normal (Figura 3). Lejos de mantenerse estable, la presión fluctúa marcadamente
alrededor de 110/70 mm Hg durante dos horas. Luego, en correlación con estímulos
externos y estados mentales identificados, varía más extremadamente. Cuando el sujeto
duerme la presión cae a 80/50. Cuando es pinchado con un alfiler, la presión aumenta a
150/70; luego, habiendo reconocido la broma, nuevamente se relaja, y la presión se hunde a
80/50. Durante las relaciones sexuales la presión aumenta a 170/90 y luego desciende
profundamente durante el sueño a 70/40 con una hora tan baja como 55/30. Por la mañana,
la presión aumenta casi hasta su nivel durante el acto sexual y permanece alta durante
horas.

Figura 3. La presión arterial fluctúa para cumplir con la demanda prevista. Registro
de la presión arterial en un adulto normal a intervalos de 5 minutos durante 24 horas. Tenga
en cuenta que la presión pasa aproximadamente el mismo tiempo por encima y por debajo
del nivel estable durante el día. Este patrón sugiere, no la defensa de un punto de referencia,
sino más bien la capacidad de respuesta a la demanda creciente y decreciente. Trazado
superior, sistólica; trazado inferior: diastólica. (Bevan et al., 1969).

Este registro no contiene ninguna pista de que la presión arterial "defienda" un punto fijo de
ajuste particular (setpoint). Por el contrario, fluctúa marcadamente y lo hace en múltiples
escalas de tiempo: minutos, segundos y horas. Hay elevaciones, tanto breves como
sostenidas, por encima del nivel más frecuente. Y también hay depresiones similares por
debajo del nivel más frecuente. Si este nivel realmente representara un "punto de
referencia", podríamos esperar que fluctuara levemente, excepto cuando una señal
particularmente excitante lo condujera hacia uno más alto (lucha o huida). Pero la presión
pasa tanto tiempo muy por debajo del nivel más frecuente como por arriba de él, y esto no
es predicho por un modelo setpoint fijo.

La presión se regula para que coincida con la demanda anticipada

Más parsimoniosamente, el registro sugiere que la presión se regula para que coincida con
la demanda anticipada, elevándose ante ciertas señales y cayendo ante otras. Esto implica
que el valor más frecuente, 110/70, ocurre no porque la presión esté “fija” allí sino
porque ese valor satisface el nivel de demanda más frecuente (ver Figura 5).

De hecho, si la presión realmente se fijara en un valor promedio, coincidiría con alguna


necesidad específica solo por accidente. Esto es cierto para todos los estados y todos los
parámetros: los valores promedio son inútiles. La necesidad esencial es ocupar estados
claramente diferentes y moverse de manera flexible entre ellos. Pero, ¿cómo podría ocurrir
esto, dados los mecanismos locales de retroalimentación negativa que tienden a resistir las
fluctuaciones?
Figura 4. El cerebro establece la presión arterial a través de múltiples mecanismos que se
refuerzan mutuamente. Los mecanismos de retroalimentación negativos son anulados de
manera aguda. Cuando la demanda persiste, todos los mecanismos se reinician para
operar en el nuevo nivel. La mayoría de las hormonas ilustradas aquí también son
detectadas por el cerebro (flechas discontinuas) en regiones específicas que controlan las
conductas que soportan el aumento de la presión. Por lo tanto, la aldosterona y la
angiotensina II son detectadas por las regiones del cerebro que estimulan el apetito de sal
y conducen el comportamiento de búsqueda de sal. Abreviaturas: CRH, hormona liberadora
de corticotrofina; ACTH, hormona corticotropina adrenal; ANP, péptido atrio-natiurético.
(Sterling 1988)

Una vez que el cerebro predice la demanda más probable, restablece la presión arterial
para que coincida con ella. Para hacerlo, el cerebro modula directamente los tres efectores
primarios:

1. el sistema nervioso indica al corazón que bombee más rápido


2. que los vasos sanguíneos se contraigan
3. que los riñones retengan sal y agua.

Estos mensajes neurales directos se refuerzan con señales adicionales que actúan en
paralelo (Figura 4). Por ejemplo, el sistema neuronal que excita a los efectores primarios
también libera múltiples hormonas que les envían el mismo mensaje. Se suprimen las
hormonas que señalan el mensaje opuesto. Este patrón: múltiples señales que se refuerzan
mutuamente que actúan sobre múltiples efectores que se refuerzan mutuamente, anula las
diversas retroalimentaciones que se oponen al cambio.

Reconociendo tal fluctuación, algunos autores han propuesto la idea de que el hecho de
cambiar los puntos de referencia se denomine "reostasis" (Mrosovsky, 1990). Los puntos
de ajuste variables pueden describir ciertos casos, por ejemplo la elevación sostenida de la
temperatura corporal en el caso de la fiebre, pero incluso aquí la temperatura responde a
señales específicas que fluctúan de forma adaptativa.

Lo mismo se aplica a prácticamente todos los parámetros: temperatura, distribución de la


sangre, niveles de hormonas, etc. Todos fluctúan con diferentes amplitudes y constantes de
tiempo, y todas estas fluctuaciones comparten un único objetivo. Sin embargo, el objetivo
no es la constancia, sino la variación coordinada para optimizar el rendimiento al
menor costo. Esta es la idea central de la alostasis, cuyos principios esenciales se abordan a
continuación (ver página siguiente).

Principios de alostasis

Principios de alostasis (regulación predictiva).

Esta sección discute seis principios interrelacionados que subyacen a la alostasis:

1. Los organismos están diseñados para la eficiencia.


2. La eficiencia requiere intercambios recíprocos.
3. La eficiencia requiere predecir lo que se necesitará.
4. La predicción requiere que cada sensor adapte su sensibilidad al rango de entrada
esperado.
5. La predicción requiere que cada efector adapte su producción al rango esperado de
demanda.
6. La regulación predictiva depende del comportamiento cuyos mecanismos neurales
también se adaptan.

Los organismos están diseñados para la eficiencia.

Los organismos deben operar de manera eficiente. Más allá de escapar de los depredadores
y resistir a los parásitos, deben competir efectivamente con sus congéneres. Entonces, la
selección natural esculpe cada sistema fisiológico para cumplir con las cargas que con
mayor probabilidad encontrará en un nicho particular más un factor de seguridad modesto
para la carga inusual (simorfosis).

Ningún sistema puede ser "sobrediseñado" porque la robustez a cargas muy improbables
ralentizará el organismo y aumentará los costos de combustible metabólico. Tampoco
puede un sistema estar "infradiseñado" porque si falla catastróficamente a una carga
comúnmente encontrada, bueno, eso es todo, es el fin. En efecto, el organismo se asemeja a
un cable elevador, que debe ser lo suficientemente robusto para evitar la cancelación del
seguro del fabricante (Diamond, 1993).

Se deduce que todos los sistemas internos deben coincidir mutuamente con sus
capacidades. Por lo tanto, nuestra capacidad de absorción intestinal suministra suficiente
combustible para nuestra necesidad de energía más probable, con un modesto exceso para
satisfacer demandas inusuales (Hammond y Diamond, 1997). Y nuestras capacidades
pulmonares y circulatorias suministran suficiente oxígeno para quemar el combustible
disponible; y nuestros músculos contienen suficiente capacidad mitocondrial para
proporcionar un horno adecuado (Weibel, 2000).

Claramente, sería ineficiente que un órgano proporcione más capacidad de la que podría
usarse o que un órgano proporcione más capacidad de la que se puede sostener
energéticamente. Este aspecto del diseño del organismo, donde las capacidades fisiológicas
coinciden óptimamente, se denomina "simorfosis" (Taylor y Weibel, 1981). Se aplica a
sistemas digestivos, respiratorios y musculares, y también a sistemas neuronales (Weibel,
2000; Diamond, 1993; Sterling, 2003).

La eficiencia requiere intercambios recíprocos.


La eficiencia requiere que los recursos se compartan. De lo contrario, cada órgano podría
satisfacer una demanda inusual solo apelando a su propia capacidad de reserva. Apoyar esta
capacidad adicional requeriría más combustible y más sangre, y por lo tanto más capacidad
digestiva, un corazón más grande, y así sucesivamente, creando así una infraestructura
costosa que se utilizará solo en contadas ocasiones. En consecuencia, los órganos pueden
“negociar” recursos, es decir, hacer préstamos a corto plazo.

La regulación basada en el intercambio recíproco entre órganos es eficiente, pero por varias
razones requiere un mecanismo centralizado de control: monitorear continuamente todos
los órganos para calcular y actualizar la lista de prioridades y para hacer cumplir las
prioridades anulando todos los mecanismos locales (Figura 4).

Por ejemplo, el músculo esquelético en reposo utiliza alrededor de 1,2 litros de sangre por
minuto (20% del gasto cardíaco en reposo), pero durante el esfuerzo máximo usa alrededor
de 22 l / min (90% del gasto cardíaco máximo), se incrementa 18 veces. Gran parte de la
sangre adicional proviene del aumento del gasto cardíaco, pero eso es insuficiente. Y
aunque los tejidos pueden almacenar combustible, como el glucógeno y los ácidos grasos,
no pueden almacenar mucho oxígeno. Tampoco sería útil mantener un gran depósito de
sangre desoxigenada porque la demanda máxima ocupa por completo la capacidad del
sistema pulmonar para volver a oxigenarse. Por lo tanto, un depósito de sangre
desoxigenada requeriría un reservorio de pulmón, corazón, etc. A su vez, estos requerirían
mayores capacidades para la digestión, absorción, excreción y enfriamiento.

En consecuencia, para un recurso no almacenable, sujeto a una demanda variable, es más


eficiente compartirlo. Por lo tanto, en la demanda máxima, se toma prestado alrededor del
10% del flujo total del músculo (Weibel, 2000).

El préstamo no puede provenir del cerebro, que requiere un suministro constante, que si se
interrumpe por unos segundos provoca la pérdida de la conciencia. Así que el músculo
toma prestado de las circulaciones renal y esplácnica, cuyas proporciones individuales de
gasto cardíaco caen de aproximadamente 20% a 1%, y cuyos suministros absolutos caen 4 a
5 veces (Weibel, 2000).

La circulación de la piel también contribuye. Por lo general, el riñón, el intestino, el hígado


y la piel pueden permitirse hacer “préstamos” a corto plazo, según las circunstancias. Por
ejemplo, la piel puede posponer la reoxigenación, pero el ejercicio en un ambiente cálido
puede requerir un flujo a la piel para enfriarlo. El intestino también puede posponer la
reoxigenación, pero después de una comida se requiere sangre para transportar los
alimentos digeridos a la circulación del portal y, por lo tanto, debe reclamar una mayor
proporción del gasto disponible.

La reciprocidad requiere control central

El cerebro, aunque representa el 2% en peso en un hombre de 70 kg, requiere un 20% del


flujo sanguíneo en reposo. Esta proporción es tan grande que cuando una determinada
región del cerebro aumenta la actividad, se extrae la sangre extra, no de los tejidos
somáticos, sino de otras regiones del cerebro (Lennie, 2003). Por lo tanto, dentro del
cerebro mismo, los recursos se comparten recíprocamente.

Debido a que las necesidades de músculo, intestino y piel pueden ser irreconciliables, se
deben calcular las compensaciones apropiadas entre ellas (y todos los órganos). Esto
requiere de un mecanismo central (coordinador), el cerebro, que también debe imponer
una jerarquía específica de prioridades y cambiarlas a medida que cambian las necesidades.
Cuando el esfuerzo muscular es urgente, pero se acaba de comer y el ambiente es cálido, el
cerebro desencadena un reflejo de vómito; cuando el enfriamiento es más urgente que el
esfuerzo, el cerebro puede reducir la prioridad del cuerpo de sostenerse erecto y
desencadenar el reflejo vaso vagal ("desmayo"): el corazón se desacelera, los vasos se
dilatan, la presión arterial desciende y el tono muscular colapsa.

En resumen, el cerebro debe decidir las condiciones de cada "préstamo" y establecer el


cronograma de "reembolso". Además, debido a que tales conflictos amenazan
potencialmente la estabilidad general (supervivencia), estas soluciones se acompañan de
sensaciones desagradables, como náuseas y mareos, que el cerebro también proporciona.
Estas sensaciones se recuerdan vívidamente para reducir la probabilidad de su repetición
(memoria del hecho y de sus cricunstancias).

La eficiencia requiere predecir lo que se necesitará

Ya hemos visto que la presión arterial fluctúa de acuerdo con la predicción siempre
cambiante de lo que podría ser necesario (Figura 3). Esto es cierto para esencialmente todos
los mecanismos fisiológicos. Considere un ejemplo adicional, el control de la glucosa en
sangre por insulina.

Esto generalmente se presenta como un ejemplo básico de homeostasis: la glucosa ingerida


aumenta el nivel sanguíneo estimulando a las células beta pancreáticas para liberar insulina,
que estimula a las células musculares y adiposas para absorber la glucosa y restablecer los
niveles sanguíneos al estándar de 90 mg / dl. Y, de hecho, un páncreas colocado in vitro y
expuesto a la glucosa liberará insulina.

Pero cuando una persona intacta se sienta a comer, la vista, el olor y el sabor de la comida
predicen que la glucosa en sangre aumentará pronto, y esto desencadena la liberación
anticipada de insulina a través de mecanismos neurales mucho antes de que la glucosa
recién ingerida llegue a la sangre: fase cefálica (Schwartz et al. 2000). Este pulso
anticipatorio de insulina señaliza a las células musculares y adiposas para que absorban la
glucosa y le indica al hígado que deje de liberarla. Por lo tanto, esta predicción puede
evitar un gran aumento en la glucosa en sangre.

Una predicción diferente puede hacer lo contrario, es decir, puede elevar la glucosa en
sangre por encima del nivel más frecuente. Por ejemplo, Cannon informó que los miembros
de la tripulación de remo de Harvard, anticipando una carrera, elevarían su glucosa en
sangre a niveles que se pasarían en la orina, glucosuria (Cannon, 1929). En otras palabras,
predecir una necesidad intensa de energía metabólica puede elevar la glucosa en sangre a
niveles diabéticos.

La insulina y la miríada de otras hormonas que regulan el suministro de combustible están


moduladas rigurosamente desde el cerebro, que basa sus predicciones en un flujo continuo
de datos sobre el estado metabólico que llega a través de los nervios del hígado y de los
sensores en los órganos cerebrovasculares, como el área postrema y el hipotálamo
(Friedman et al., 1998; Saper et al., 2002).

La importancia y el desafío de la regulación predictiva se aprecia mejor en el diabético


tipo 1 que trata de prevenir las sobrecargas de glucosa sanguínea inyectando insulina antes
de una comida, y que debe inyectarse insulina antes del ejercicio para permitir que la
glucosa entre en sus músculos.

Los sensores deben coincidir con el rango de entrada esperado.


Los sensores están diseñados para transducir una gama de entradas en un rango de salidas
(Figura 5A). Típicamente, la curva de entrada / salida es sigmoidea y se establece de modo
que su punto medio corresponde a la entrada estadísticamente más probable (Figura 5B). La
región lineal y empinada de la curva delimita una gama de entradas que son un tanto
probables, y sus regiones más planas corresponden a entradas (muy débiles o muy fuertes)
que son relativamente poco probables (Laughlin, 1981).

Figura 5. Los mecanismos reguladores se adaptan para mantener las curvas de entrada /
salida centradas en las cargas más probables. Panel superior. Cada sistema enfrenta una
cierta distribución de cargas probables (curva en negrita). A medida que cambian las
condiciones, también lo hace la distribución (discontinua). Panel inferior La curva de
entrada / salida (negrita) es típicamente sigmoide con su región más sensible (parte
empinada) que coincide con las cargas más probables. Cuando la distribución de cargas
probables se desplaza la curva de entrada / salida de manera correspondiente (discontinua).
Ver Laughlin, 1981.

Este diseño tiene una clara ventaja: los eventos más probables se tratan con la mayor
sensibilidad y precisión (Laughlin, 1981, Koshland et al., 1982). Cuando los eventos de
entrada son pequeños en relación con el ruido, pueden amplificarse de forma no lineal para
eliminar el ruido mediante la modificación de su umbral de sensibilidad (Field y Rieke,
2002), pero la mayoría de los sensores se amplifican linealmente (Rieke et al., 1999). Tenga
en cuenta que el diseño de cada sensor incorpora el "conocimiento previo", derivado a
través de la selección natural, con respecto al rango de entradas más probables (Sterling,
2003).

Este diseño simple es efectivo cuando la distribución estadística de las entradas es estable.
Pero las señales ambientales fluctúan enormemente, por ejemplo, la intensidad de la luz
cambia entre el día y la noche en diez mil millones de veces. El rango lineal de un sensor
visual abarca solo diez veces. Por lo tanto, a lo largo del día, con frecuencia se enfrentaría a
una gama de entradas demasiado grande o demasiado pequeña para su curva de respuesta
(Figura 5B). Para entradas mucho más potentes, el detector sería demasiado sensible y su
salida se saturaría; para entradas mucho más débiles, sería demasiado insensible y los
perdería.

Hay un remedio:
1. Se detectan los valores estadísticos de entrada alterados
2. Se calcula una nueva distribución de probabilidad
3. Se cambia la curva de respuesta para volver a emparejar su región empinada con las
cargas más probables (Figura 5B).

Esta estrategia para la compensación continua de las salidas respecto de las entradas
esperadas se ha observado en todos los niveles de organización biológica, desde bacterias y
células somáticas (no neurales) hasta neuronas (Koshland, 1987; Sakmann y Creutzfeldt,
1969).

En niveles inferiores, el proceso ha sido denominado "adaptación", y recientemente se ha


agregado el término "bayesiana" para enfatizar la idea de Bayes de que la mejor estimación
de lo que está sucediendo en el mundo combina datos de nuestros sensores con nuestro
conocimiento previo sobre lo que probablemente esté ocurriendo (Rieke et al., 1999). Este
principio opera en muchos niveles.

Por lo tanto, confiamos en la experiencia de las sensaciones desagradables asociadas con el


conflicto regulatorio (mareos, náuseas) para ampliar permanentemente nuestra reserva de
"conocimiento previo". Y en el dominio de la percepción, identificamos un objeto ambiguo
por la vista o el tacto al combinar las entradas sensoriales con nuestro conocimiento previo
de lo que el contexto sugiere que es más probable (Geisler y Diehl, 2002, 2003). En caso de
conflicto entre la visión y el tacto, confiamos en el conocimiento previo de qué sentido es
probablemente el más preciso (Ernst y Banks, 2002).

Alostasis predictiva

La predicción requiere que cada sensor adapte su sensibilidad al rango de entradas


esperado.

La predicción debe basarse en sensores que sean precisos y rápidos con respecto a los
procesos que ayudan a regular. La forma en que los sensores mantienen su precisión y
velocidad en un amplio rango dinámico ahora se comprende bien para varios sistemas
neuronales, especialmente para la visión. Los principios básicos parecen ser generalizables
para todos los sensores.

De hecho, las conclusiones del análisis de la visión en la mosca y en las retinas de los
vertebrados son similares a las alcanzadas al analizar la quimiotaxis en las bacterias (cf
Laughlin, 1994 y Rieke et al., 1999 frente a Koshland y cols., 1982; Koshland, 1987). Por
lo tanto, esta sección resume la comprensión actual de cómo y por qué los sensores se
adaptan a sus entradas.

La tasa de adaptación coincide con la tasa de entrada cambiante.

Las estadísticas de entrada pueden fluctuar muy rápidamente, por ejemplo, la intensidad de
la luz en el ojo de un insecto volador varía en milisegundos. Para que una neurona visual
coincida con sus respuestas a dichos cambios, debe adaptarse en milisegundos; de lo
contrario, siempre estará optimizado para una condición pasada y nunca para la
entrada que probablemente encuentre más adelante. Dicha neurona mide la entrada
muy brevemente, durante el tiempo suficiente como para proporcionar estadísticas
confiables, y luego cambia la sensibilidad en consecuencia.

Como los fotones llegan estocásticamente, su ruido intrínseco se establece por la raíz
cuadrada del número contado; por lo que una neurona de mosca que se adapta durante 10
milisegundos puede detectar un cambio de 100 fotones capturados durante cinco
milisegundos y luego predecir la intensidad más probable del próximo instante dentro del
10%, dejando cinco milisegundos para cambiar la curva de respuesta (Fairhall et al. 2001).

En resumen, la selección natural asegura la predicción hasta el límite establecido por las
leyes físicas (Rieke et al., 1999, Laughlin, 1994, Sterling, 2003).

El curso temporal de la adaptación predictiva difiere para cada sistema y depende en parte
de la duración del tiempo expuesto a una carga en particular. Por ejemplo, después de llevar
las compras de su automóvil a la cocina, su sentido del esfuerzo se reduce brevemente: una
taza de café se siente "más liviana" de lo normal. Pero después de usar botas de esquí o una
mochila durante horas, la sensación de ingravidez dura más tiempo. Durante más de una
hora, los mecanorreceptores en los músculos, tendones y ligamentos han reducido su
sensibilidad para igualar la carga persistentemente incrementada. Pero luego, durante
decenas de minutos, lamentablemente, recuperamos nuestro sentido común del esfuerzo a
medida que estos mecanismos se readaptan para predecir la próxima ronda de cargas más
probables.

Incluso los astronautas, inicialmente entusiasmados por la gravedad cero, gradualmente


dejan de notar su ingravidez o incluso su orientación inusual dentro de la cabina (para
nosotros, "al revés"), porque todos sus mecanismos sensoriales se reajustan para predecir
las condiciones más probables.

Muchos predictores reducen los costos anticipando los cambios regulares en la demanda

Hay dos niveles de predicción:

1. Estado más probable en el próximo momento: generalmente mejor capturado por


el estado actual y su tasa de cambio.

2. El curso del tiempo más probable del nuevo estado, generalmente mejor
capturado por el tiempo en el estado actual.

Este segundo factor, la persistencia, mejora la eficiencia porque cada cambio requiere una
respuesta, y cada respuesta tiene un costo. Muchos predictores reducen los costos
anticipando los cambios regulares en la demanda.

Por ejemplo, la predicción circadiana resulta tan ventajosa que cada célula del cuerpo la
usa para regular la expresión de un gran número de genes diferentes según la demanda
prevista (Roenneberg y Merrow, 2003). En una escala de tiempo más larga, la variación
estacional en la duración del día predice la temperatura ambiental promedio y la
disponibilidad de alimentos, con un rendimiento mucho más confiable que la temperatura
local.

Además, para las especies migratorias, la duración del día predice la temperatura más
probable a miles de millas de distancia. En consecuencia, las predicciones basadas en la
duración del día se han incorporado en los cerebros de muchas especies como
"conocimiento previo" que regula profundamente su fisiología (Mrosovsky, 1990).

La predicción requiere que cada efector adapte su producción al rango esperado de


recompensa.
Los efectores también cambian sus curvas de salida para coincidir con un cambio en el
rango esperado de demanda (Figura 5). Por supuesto, los efectores cambian más
lentamente que los sensores porque sus adaptaciones son más costosas.

El ejemplo más familiar, porque lo observamos directamente, es el músculo esquelético.


Una pelea de intenso esfuerzo, aunque fatigante, poco afecta la curva de respuesta. Pero el
esfuerzo prolongado a lo largo de días, semanas y meses evoca gradualmente una variedad
de modulaciones génicas: aumento de la síntesis de proteínas para los músculos, los huesos
y el tejido conectivo, más los cambios correspondientes de las enzimas metabólicas y
respiratorias.

Sería un diseño costoso que movilizara todos estos mecanismos solo para recibir sus
comestibles, o que los desmovilizara por completo después de solo un día de descanso del
entrenamiento. Aun así, los atletas de talla mundial conocidos por su estado físico superior,
como Roger Clemens y Lance Armstrong, nunca reducen sus demandas físicas más que
momentáneamente, por temor a que sus efectores se readapten incluso ligeramente a
una menor demanda. Y con cero gravedad, solo unas pocas semanas son suficientes para
reducir a un astronauta perfecto a un estado físico de “gelatina”.

Los efectores internos también se adaptan gradualmente

La exposición prolongada a altos niveles de su ligando natural (molécula de señalización)


reduce el número de receptores y la sensibilidad

Por ejemplo, aunque el sensor cerebral del ritmo circadiano (núcleo supraquiasmático) se
restablece a un cambio en el día dentro de un ciclo, el hígado, que sintetiza muchos
productos génicos bajo control circadiano, se reinicia durante seis días (Roenneberg y
Merrow, 2003).

De hecho, todas las células, a través de diversas moléculas en su superficie (receptores) se


regulan para cumplir con la demanda prevista. Además, estos receptores en sí mismos se
regulan en número y sensibilidad para que coincidan con la demanda prevista en un rango
de escalas de tiempo. Por lo general, la exposición prolongada a altos niveles de su
ligando natural (molécula de señalización) reduce el número de receptores y la
sensibilidad.

Tenga en cuenta que la regulación negativa de un receptor desencadenada por la


exposición prolongada a su ligando se produce por retroalimentación negativa. Pero esto no
tiene que ser causado por un "error"; más bien, la regulación a la baja es simplemente una
respuesta a la anticipación de un nivel más alto del ligando.

Por lo tanto, cuando la glucosa en sangre es persistentemente elevada y desencadena la


secreción persistente de insulina, los receptores de insulina finalmente anticipan una
alta cantidad de insulina y disminuyen la regulación. El sistema "aprende" que se
supone que la glucosa en sangre será alta.

De manera similar, la demanda sostenida de presión arterial elevada enseña a todos los
efectores a esperarlo, y se adaptan gradualmente. Los mecanismos estructurales de esa
adaptación incluten:

 Hipertrofia de las células del músculo liso arterial


 Engrosamiento de la pared del seno carotídeo para reducir la sensibilidad del
barorreceptor
 Células secretoras cuyos productos soportan la hipertrofia del aumento de presión
(renina, norepinefrina, cortisol, etc.).

En resumen, parece inevitable que la presencia sostenida de glucosa alta en sangre reduzca
gradualmente la sensibilidad a la insulina; es decir, causar "resistencia a la insulina" y,
por lo tanto, diabetes tipo 2, y que las elevaciones sostenidas de la presión arterial
gradualmente causarían hipertensión esencial. Dichos cambios son las adaptaciones
apropiadas a la demanda prevista (Figura 5).

Mecanismos coordinados de regulación

La regulación predictiva se basa en un comportamiento complejo cuyos mecanismos


neuronales también se adaptan.

Pocas de las materias primas necesarias para la regulación se almacenan en cantidad


suficiente. La mayor parte del sodio del cuerpo está en la sangre y en el espacio
extracelular, y el sodio se pierde diariamente, junto con el agua, hasta en las lágrimas, el
sudor y la orina.

El calcio se almacena en varios compartimentos intracelulares, pero allí se necesita para


señalizar y no debe ser agotado. Solo los huesos pueden prestar calcio a corto plazo, pero
por razones obvias, el préstamo debe devolverse.

El combustible energético (sustrato oxidable) generalmente se almacena en cantidades


modestas como glucógeno y grasa, cuyos componentes rápidamente movilizables dentro de
las células musculares son suficientes para llevar a un corredor entrenado hasta el final de
una maratón (Weibel, 2000).

El esfuerzo prolongado, como en el Tour de Francia, pronto agota la grasa almacenada y,


en última instancia, está limitado por la capacidad de absorción máxima del intestino, que
puede mantener el consumo de energía por encima de los niveles basales en alrededor de
cuatro veces (Hammond y Diamond, 1997).

En resumen, la regulación fisiológica está inexorablemente ligada a la reposición.

La forma más eficiente de actualizar una lista de compras es de inmediato apenas se usa un
artículo. Hay dos razones.

1. En primer lugar, que un recurso fisiológico se encuentre agotado es desagradable


(síntomas) y puede ser rápidamente letal.

2. En segundo lugar, los suministros, como la sal, el agua y el combustible, no siempre


están disponibles.

El cerebro tiene todos los comandos para consumir una sustancia particular, siempre
acompañados de comandos paralelos para reducir su pérdida y buscar oportunidades para
reponerlo. Esta necesidad de reabastecimiento generalmente involucra un conjunto rico de
experiencias cognitivas y emocionales.

Considere este ejemplo de una caminata real en el desierto de Arizona, un descenso de


7.000 pies en el Gran Cañón. Este ambiente cálido y árido exige enfriamiento por
evaporación a través del sudor, que consume agua y sodio. En anticipación, el cerebro
desencadena la liberación de hormona antidiurética y aldosterona para suprimir
estrictamente la pérdida de sal y agua a través de la orina (fisiología). Sin embargo, pronto
sentimos sed y hacemos una pausa para reabastecernos (conducta).

Beber de la botella de agua, que habíamos anticipado que sería esencial, hace que nuestra
sed quede satisfecha. Pero al ver cómo baja el nivel de agua, ya que nuestros compañeros
también bebían, nos sentimos ansiosos de que el suministro sea insuficiente y que otros
puedan beber nuestra parte. Respondiendo a esta preocupación, un miembro del grupo
sugirió una regla para regular el consumo posterior; otro consultó el mapa para ver dónde
estaba la próxima estación, y el tercero redistribuyó el peso entre los paquetes, tomando
más para sí mismo, para combinar mejor con las fuerzas de los excursionistas individuales.

Al llegar a la estación de reabastecimiento la ansiedad se disipó, hubo placer en la bebida y


regocijo en el sentido de solidaridad que acompañó nuestra cooperación exitosa. Pero antes
de que pase mucho tiempo, mirando por las paredes escarpadas hasta el borde distante del
Cañón, comenzamos a preguntarnos y preocuparnos sobre cómo llevar suficiente agua para
volver a salir.

Tal experiencia ilustra que la regulación fisiológica humana depende poderosamente de


una serie de mecanismos neuronales de alto nivel: recuperación del conocimiento previo,
emociones múltiples, percepción, planificación, cooperación y altruismo.

Tal experiencia puede empujarnos hacia atrás a la raíz del éxito evolutivo humano y
hacernos reflexionar sobre su base neuronal. En algún lugar del cerebro, todos los factores
críticos deben sopesarse y un plan debe ejecutarse con fuerza. El sitio crítico resulta ser la
corteza prefrontal.

Cómo la alostasis depende de niveles jerárquicos regulatorios más altos.

Corteza prefrontal: donde el pensamiento y el sentimiento, pasado y presente, se


encuentran

Cada sistema sensorial se proyecta a su propia área primaria en la neocorteza, donde los
cálculos elaborados comienzan a identificar las características ambientales clave y las
agrupan en función del conocimiento previo (Figura 6A, Geisler y Diehl, 2002; 2003).
Estas áreas se transmiten a varias áreas de orden superior (30 o más áreas para la visión)
que calculan características de orden aún más altas.

Eventualmente, los datos de los sentidos separados convergen en sitios corticales


particulares, como el lóbulo intraparietal, para ser comparados y ponderados entre sí (Ernst
y Banks, 2002). En última instancia, las regiones multimodales y de orden superior
convergen en cascadas sobre la corteza prefrontal (Figura 6A), y de este patrón en cascada
emerge la mejor estimación, basada en todos los sentidos, y consciente o inconsciente,
sobre el presente.

Figura 6. La corteza prefrontal integra entradas en cascada de sistemas neocorticales y


límbicos, y se retroalimenta a ambos. El diagrama muestra el cerebro del mono macaco.

Para ejecutar un plan, los pensamientos deben ser conducidos, enfocados, por la emoción

Aunque sigue siendo incierto exactamente dónde y cómo el cerebro almacena recuerdos
específicos, sí sabemos que la recuperación implica conexiones elaboradas dentro de
estructuras límbicas y que éstas también se proyectan en cascadas hacia la corteza
prefrontal (Figura 6B).

Por lo tanto, volviendo a nuestro ejemplo de la caminata por el desierto, la corteza


prefrontal conecta el nivel visualmente percibido en la botella de agua con la experiencia
pasada de agotamiento de las reservas. Esta región cortical, que abarca aproximadamente
una docena de áreas específicas, puede incluso conectar la situación actual con el cuento de
un abuelo sobre quedarse sin agua, o con la historia de Agar e Ishmael del Génesis.

Pero simplemente comparar el pasado versus el presente y calcular un plan es insuficiente.


Para ejecutar un plan, los pensamientos deben ser conducidos, enfocados, por la
emoción. Esta es otra tarea del sistema límbico, generar una combinación de sentimientos,
como la ansiedad, la ira y el amor, que conecten de manera sostenida nuestros
pensamientos, que de lo contrario tienden a debilitarse.

Sabemos que la corteza prefrontal participa en el enfoque del pensamiento por la emoción
porque durante aproximadamente 30 años (1940-1970) la lobotomía prefrontal se realizó
ampliamente como un tratamiento para la enfermedad mental. Después de la lobotomía,
una persona puede concebir un plan pero no puede mantenerlo enfocado durante el tiempo
suficiente para completarlo, un déficit que se ha denominado sucintamente "inestabilidad
del intento" (Nauta, 1971; Sterling, 1978; Valenstein, 1973, 1986).

Esta disposición cumple dos funciones:

1. Imbuir los cálculos intelectuales con urgencia y concentración


2. Modular la expresión emocional por el contexto perceptual y cognitivo (Nauta,
1971).

Del mismo modo que el pensamiento debe centrarse en la emoción para apoyar la
regulación fisiológica, la experiencia y la expresión de la emoción deben estar gobernadas
por la percepción y el pensamiento. Por lo tanto, la percepción de una disminución del
suministro de agua desencadena sentimientos de ansiedad, y nuestra persistente expresión
de estos sentimientos ante nuestros compañeros puede reducir su tasa de consumo.

Si eso falla, la ansiedad puede convertirse en miedo, cuya expresión, como el enojo,
atraerá la atención incluso del compañero menos sensible. Estos mecanismos son atendidos
por salidas en cascada desde la corteza prefrontal hasta las estructuras neocorticales y
límbicas (Figura 6C, D). Después de la lobotomía, una persona todavía puede expresar
emoción, pero como ya no está modulada por las percepciones cambiantes, el afecto se
"aplana", y cuando el afecto cambia, a menudo es inapropiado para la circunstancia.

Estos déficits iluminan cuán profundamente depende la fisiología humana de la modulación


continua de la expresión emocional

El afecto inapropiado no logrará el objetivo inmediato: conservar y compartir un recurso


limitado. El afecto, si es demasiado leve, no logrará persuadir a nuestros compañeros; el
afecto, si es demasiado fuerte, los enojará y amenazará la estabilidad del grupo. El afecto
aplanado también degrada incluso el intercambio más simple, ya sea de sustancia (agua) o
una idea (horario para el consumo), porque cada intercambio requiere de un reconocimiento
emocional.

Un simple, "gracias", sin el acompañamiento de un guiño, una sonrisa o una palmada,


puede ser percibido como insincero y, por lo tanto, no proporciona lo que es esencial para
cada intercambio entre humanos, algún reconocimiento emocional recíproco. Tal
reconocimiento alivia la ansiedad y proporciona placer. Esto es tan fundamental que un
individuo con afecto aplanado se identifica rápidamente por el grupo como desviado y
aislado de las interacciones sociales esenciales para la supervivencia. El sistema de
recompensa

"El palo y la zanahoria" para la regulación anticipatoria: mecanismos neuronales


para la ansiedad y la satisfacción.

Los sentimientos de ansiedad, miedo e ira dependen de la actividad neuronal en la


amígdala, un gran complejo de núcleos en el cerebro anterior basal que se conecta
recíprocamente con la corteza prefrontal (Figura 6B, D). La amígdala también sirve a
nuestra habilidad altamente desarrollada para predecir estos sentimientos en otros según su
expresión facial y lenguaje corporal.

Sabemos esto en parte porque la amígdala fue eliminada durante las décadas de 1960 y
1970 como terapia para atenuar la ansiedad y la rabia (cf. (Mark y Ervin, 1970; Valenstein,
1973; Sterling, 1978), y en parte debido a estudios recientes mediante resonancia
magnética. (Adolphs et al., 1994; LaBar et al., 1998). La amígdala recoge e integra una
miríada de señales de nivel inferior relacionadas con la regulación fisiológica:

1. Hormonas esteroides y péptidos que regulan la presión arterial, el equilibrio mineral


y energético.

2. Señales neuronales de las áreas viscerales del tallo cerebral, como el núcleo del
tracto solitario y el hipotálamo.

3. Señales de las neuronas del rafe del tallo cerebral que modulan los niveles de
excitación y el estado de ánimo a través del transmisor neuronal, la serotonina
(Schulkin et al., 1994; Schulkin, 1999).

La serotonina desempeña muchas funciones diferentes en el cerebro, ya que las neuronas


del rafe se proyectan ampliamente, por ejemplo, hasta las columnas sensoriales y motoras
de la médula espinal y hasta el cerebelo y la neocorteza. Pero la serotonina liberada en la
amígdala parece suprimir la transmisión de señales de ansiedad a la corteza prefrontal.

De acuerdo con esta teoría, las drogas que aumentan la liberación de serotonina o su
persistencia en la hendidura sináptica, reducen la ansiedad, elevan el estado de ánimo y
mejoran el placer social (Wise, 2003). Presumiblemente, las poderosas señales sociales
transmitidas a través de cascadas neocorticales a la corteza prefrontal (Figura 6A) también
se alimentan a la amígdala y otras estructuras límbicas para regular la liberación de
serotonina en la corteza (Figura 6A, D).

Muchas conductas que sirven a la regulación fisiológica son conducidas menos por la
promesa de reducir la ansiedad que por la expectativa de "recompensa", algún resultado
que conduce a una sensación de satisfacción.

La satisfacción depende de la actividad de las neuronas en el área tegmental ventral del


mesencéfalo (VTA). Esta región límbica se conecta recíprocamente con el cerebro anterior
basal (núcleo accumbens) y la corteza prefrontal (Figura 6B, D). El VTA, como la
amígdala, integra señales relacionadas con innumerables apetitos -para nutrientes
específicos, agua, combustibles, sexo, etc.- y utiliza la experiencia previa para establecer
predicciones específicas de cómo se debe recompensar cada comportamiento.

Una neurona VTA es silenciosa, hasta que un resultado excede la expectativa, pero luego
aumenta el disparo linealmente con la magnitud de la recompensa percibida (Schultz, 2002;
Fiorillo et al., 2003). Cada potencial de acción libera un pulso del transmisor neuronal, la
dopamina, cuya unión mediante receptores en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal
señala "satisfacción".

Este mecanismo proporciona una vía común para mantener las conductas que sirven a
todos los apetitos (Montague y Berns, 2002). Funciona porque lo que el accumbens /
corteza prefrontal aparentemente "quiere" no es sodio, azúcar, grasa, ni sexo, per se, sino
simplemente un pulso de dopamina.
Debido a que este mecanismo es general y plástico, puede aplicarse prácticamente en
cualquier experiencia o comportamiento que pueda liberar dopamina: música, arte
visual, comida o reconocimiento social.

Para que un mecanismo para servir a tantas necesidades básicas, la satisfacción que trae
debe ser breve; es decir, el mecanismo debe adaptarse rápidamente. Así, la profunda
inquietud del espíritu humano (Goethe, 1833) parece surgir mecánicamente de la incesante
llamada del accumbens y la corteza prefrontal a los pulsos de dopamina, a los que
rápidamente se insensibilizan.

Figura 7. Cómo la organización social centrada en el mercado contribuye a la mortalidad


por hipervigilancia e hiposatisfacción.

La satisfacción de una sola fuente (trabajo, alimentos, nicotina) tiende a adaptarse


requiriendo cada vez niveles más altos para obtener el mismo alivio

Las principales causas de mortalidad provienen de varios procesos patogénicos


concurrentes que se refuerzan mutuamente. Estos surgen en parte de mecanismos
reguladores (Figura 4) diseñados para satisfacer la necesidad de hipervigilancia y también
de comportamientos que intentan satisfacer la necesidad de satisfacciones diarias.

Cada una de las muchas fuentes potenciales de satisfacción (sombreadas a la izquierda)


puede estimular neuronas en el área tegmental ventral (VTA) para administrar un pulso de
dopamina al núcleo acumbens y la corteza prefrontal, proporcionando así brevemente una
sensación de bienestar (Montague y Bern , 2002; Schultz, 2002).

Pero la organización social centrada en el mercado reduce las fuentes de satisfacción;


mientras que la satisfacción de una sola fuente (trabajo, alimentos, nicotina) tiende a
adaptarse (Figura 5), requiriendo cada vez niveles más altos para obtener el mismo alivio.

Un apetito crónicamente elevado en el contexto de la "agricultura industrial", que


proporciona las sustancias clave a bajo precio y las comercializa de manera intensiva
(Nestle, 2002; Schlosser, 2002), conduce a una panoplia de mecanismos patogénicos que se
han agrupado como "síndrome metabólico" (Zimmet y otros, 2001; Moller, 2001).
Cuando el sistema de recompensa permanece "insatisfecho" por los insumos naturales, se
emplean drogas para "cortocircuitar" el sistema de recompensa al aumentar directamente la
dopamina cerebral (Wise, 2003; Schultz, 2002).

En consonancia con esto, muchas drogas que mejoran la sensación de bienestar, como la
nicotina, el etanol, los opioides y los cannabinoides, actúan activando directamente las
neuronas VTA a través de receptores moleculares específicos para mejorar la liberación de
dopamina en el accumbens y en la corteza prefrontal.

Otras drogas, como la anfetamina y la cocaína, evocan estos sentimientos al actuar


directamente sobre las terminales de dopamina en le núcleo accumbens y corteza para
mejorar la liberación o bloquear la recaptación, lo que permite que la dopamina persista en
la hendidura sináptica (Wise, 2003; Schultz, 2002).

Cuando se prolonga una señal de cualquier fuente, este sistema se desensibiliza, como
todos los demás sensores y efectores, para mantener su curva de entrada / salida centrada en
la demanda más frecuente (Figura 5). Por lo tanto, al igual que nuestra sensación de falta de
esfuerzo se desvanece rápidamente después de acceder a los comestibles, también lo hace
nuestra mayor sensación de bienestar, y por las mismas razones de cálculo, todos los
sistemas deben adaptarse a una señal persistente.

Este mecanismo es como la "zanahoria" para la regulación anticipatoria y, por lo tanto, es


clave para la regulación del comportamiento de la fisiología, pero alberga un gran potencial
para la patología. El sistema está diseñado para atender innumerables necesidades, cada
una de las cuales contribuye con una pequeña dosis de satisfacción.

Pero la satisfacción no se puede almacenar, por lo que si la cantidad de fuentes se reduce,


la tarea de impulsar el mecanismo recae en los pocos que quedan. Y cuanto más
frecuentemente se recurre a una fuente, debido a la desensibilización, menor es la
satisfacción que puede brindar.

Sin embargo, la demanda persistente de este circuito requiere un estímulo aún más fuerte,
gritando insistentemente: "¡Aliméntame!". En estas circunstancias, el "circuito de
recompensa" puede mediar en la adicción esencialmente a cualquier fuente de
satisfacción.

Pero tenga en cuenta que para que esto ocurra, no es necesario que nada dentro del cuerpo
deba estar "roto" o "desregulado". El sistema puede llegar a este estado, atrapado en una
sola fuente de satisfacción, simplemente porque las circunstancias de la vida han
reducido todas las otras fuentes.

Ahora podemos resumir cómo el "palo" de la hipervigilancia y la "zanahoria" de la


satisfacción contribuyen a los trastornos de la regulación fisiológica.

Fisiopatología de la alostasis

Fisiopatología de la alostasis

Hipertensión: adaptación a la vigilancia sostenida

Aproximadamente un cuarto de los adultos de EE. UU. son hipertensos (presión arterial >
140/80 mm Hg en mediciones repetidas). Algunos casos surgen de fenotipos
identificablemente defectuosos (p. Ej., (Wilson et al., 2001), pero el 95% se clasifican
como hipertensión "esencial": causa desconocida (Zhu et al., 2002).

La prevalencia es mayor para los afroamericanos que para los blancos (32% vs. 23%;
Carretero y Oparil, 2000a). Esta diferencia de casi 40% se atribuye comúnmente a la
genética, pero esto parece dudoso porque los antepasados de los negros estadounidenses
no eran hipertensos (Waldron, 1979). Además, la hipertensión parece estar más
fuertemente asociada con varias fuentes de estrés social, más que con la raza per se.

Por lo tanto, sus principales secuelas (muerte por enfermedad coronaria, enfermedad
cerebrovascular y aterosclerosis) son más prevalentes para los hombres divorciados frente a
los casados y para grados de empleo bajo vs. alto, por factores tan grandes o mayores que
para la raza (Figura 11). De modo que si en Cleveland hubiera visitado vecindarios blancos
pobres, también habría visto hombres con cojeras y caras torcidas por un ACV.

El modelo de la homeostasis no puede explicar la hipertensión esencial porque atribuye


toda la patología a un "defecto", a algo "roto". Pero el modelo de la alostasis sugiere que
no hay ningún defecto.

Más parsimoniosamente, propone que la hipertensión emerge como la respuesta concertada


de múltiples efectores neurales a la predicción de una necesidad adaptativa de vigilancia
(Figura 4). Cuando se mantiene esta predicción, todos los efectores, tanto somáticos como
neurales, se adaptan progresivamente a la vida a alta presión.

Todas las adaptaciones parecen completamente explicables a partir de nuestro


conocimiento general de la señalización y regulación (Figura 5). Aunque el punto final
puede ser trágico (Figuras 7), sin embargo cada paso a lo largo del camino parece
perfectamente "apropiado".

La vigilancia comienza cuando un niño es entregado desde la protección de su madre al


cuidado de extraños. Hace treinta años, esto ocurrió cuando los niños de EE. UU.
ingresaron por primera vez a la escuela alrededor de los 6 años de edad.

Correspondientemente, las presiones sanguíneas fueron constantes desde el primer año de


vida hasta los seis años (mediana nivel sistólico ~ 100 mm Hg). Luego comenzó un
aumento constante, de modo que a la edad de 17 años la mitad de todos los niños mostraron
presiones sistólicas por encima de 130 mm Hg, y alrededor del 20 por ciento mostraron
presiones superiores a 140 mm Hg (hipertensos). El aumento para las niñas fue similar,
aunque ligeramente más leve (Figura 8) nivel sistólico ~ 100 mm Hg).

Pero ahora las presiones sanguíneas comienzan a aumentar en el primer año de vida (NIH
Report, 1997). Este cambio sorprendente podría estar asociado con el aumento de las
"guarderías" y el cambio de la función de las madres desde al cuidado de sus bebés a la
fuerza de trabajo.

Figura 8. Las presiones sanguíneas sistólicas fueron constantes hasta la edad escolar y
luego aumentaron continuamente. Las presiones diastólicas también aumentan. Los datos
recientes muestran que las presiones aumentan en el primer año, tal vez asociadas con el
aumento de las "guarderías" (informe NIH, 1997). Redibujado de Blumenthal et. al., 1977 .

En consonancia con esta hipótesis, los cachorros de rata separados de sus madres muestran
un aumento de ocho veces de la corticosterona durante 24 horas, y los niños pequeños
desprendidos de sus padres muestran aumento del cortisol (Schulkin, 1999).
Como se observa en la Figura 4, las señales neuronales que requieren un aumento de la
presión arterial también requieren de alimentos salados, que la industria de comida rápida
("agricultura industrial") proporciona en cantidades prodigiosas, tanto en el supermercado
como en el programa de financiamiento federal de almuerzo escolar (Figura 7; (Nestle,
2002; Schlosser, 2002).

La agricultura industrial no causa hipertensión por los alimentos preparados excesivamente


salados, sino que simplemente obliga al público a tener un apetito por sodio, que es
conducido de manera bastante apropiada por los sistemas reguladores intactos. Si bajo las
condiciones actuales de la vida, la industria alimentaria restringiera el sodio, podríamos ver
el desarrollo de "lamederos de sal" públicos como las que se utilizaban para atraer a los
ciervos.

En una persona más joven, si la necesidad prevista de vigilancia disminuye, las


adaptaciones de los efectores pueden revertirse rápidamente. Pero la demanda persistente
conduce a adaptaciones efectoras más profundas y persistentes. Durante décadas, el
llamado constante a la vigilancia adapta el músculo arterial y al seno carotídeo para
espesarse y endurecerse, de modo que la presión rara vez vuelve a los niveles normales.

Probablemente también hay adaptaciones correspondientes en el cerebro. Ahora sabemos


que las sinapsis adultas ajustan continuamente sus componentes moleculares y que los
"recuerdos" se almacenan en todos los niveles, incluso en la médula espinal (Lücher y
Frerking, 2003; Ikeda et al., 2003). De modo que las muchas hormonas que retroalimentan
al cerebro para mantener la presión alta (Figura 4) probablemente arrastran muchos niveles
para esperar y soportar alta presión.

Por lo tanto, las adaptaciones somáticas y cerebrales coordinadas generan patrones de


respuesta de hipertensión "establecida" (Figura 9). El patrón de hipertensión, como el
patrón normal (Figura 3), no parece estar "defendido" un nivel particular predeterminado
como “normal” (setpoint). Más bien se modula hacia arriba y hacia abajo, aparentemente
según la demanda, con un rango general de 140 puntos. Este patrón sugiere adaptación a
la vigilancia crónica, y en consonancia con esto, el patrón de hipertensión está ausente en
las sociedades preindustriales no alteradas donde los niños permanecen en contacto con sus
padres y los extraños son raros (Eyer y Sterling, 1977).

Figura 9. La presión arterial fluctúa incluso en un sujeto con hipertensión establecida. Este
patrón sugiere, como para el sujeto normal en la figura 3, no la defensa de un punto de
referencia fijo, sino más bien la capacidad de respuesta a la demanda fluctuante. Las
mismas convenciones que la Figura 3. Redibujadas de Bevan et al., 1969.

Las variables fisiológicas de los seres vivos en sus ambientes naturales (no en laboratorios)
se comprenden mejor como patrones adaptativos a las condiciones del nicho que como
la defensa de un valor homeostático fijo; son reactivas y predictivas (TA, peso,
temperatura, hormonas).

La hipertensión establecida es más común en segmentos de la sociedad moderna donde la


estructura familiar se ve más perturbada, donde los niños están menos protegidos, y donde
se los marca desde el nacimiento por sospecha, discriminación y diversas formas de
maltrato.

Un ejemplo estampado en la memoria es el de la adolescente negra a quien enseñé en


Hough, quien rechazó la oportunidad de asistir al campamento de verano. Como ella
explicó: "Estaría bajo el sol mucho, y ya estoy lo suficientemente oscura". Por no hablar de
la experiencia universal de los hombres afroamericanos que son detenidos regularmente por
la policía por el delito conocido como "DWB": conducir un negro.

Para ese "conocimiento previo" -la bien fundada expectativa de sospecha o desprecio- la
hipervigilancia es una respuesta natural. Aunque las formas más abiertamente represivas
de racismo, como el linchamiento y la segregación legal de instalaciones públicas, han
disminuido desde la década de 1960, la segregación de facto de barrios y escuelas se ha
expandido, al igual que la disparidad en riqueza entre ricos y pobres (Massey y Denton,
1994; Orfield, 2001). Estas tendencias intensifican la sensación de cautela entre los
habitantes del gueto y el exterior, lo que incrementa la vigilancia de todos.

Finalmente, dado que el "conocimiento previo" encarnado en las actitudes comunitarias


sirve a la regulación, la sospecha y el temor comunal engendrados por la experiencia no
solo pueden almacenarse durante décadas dentro de cerebros individuales sino también
transferirse a través de generaciones (Figura 7).

Por lo tanto, debemos esperar que incluso cuando el conflicto racial abierto disminuya, el
"conocimiento previo" entre los afroamericanos sobre qué esperar de los blancos que fue
construido dentro de las expectativas comunales durante 400 años, solo se disipará con una
constante de tiempo de varias generaciones.

Para explicar la hipertensión esencial no hay necesidad de postular un "defecto" en


ninguna vía regulatoria particular

Entonces, para explicar la hipertensión esencial no hay necesidad de postular un "defecto"


en ninguna vía regulatoria particular. Ciertamente, podemos crear un ratón hipertenso
eliminando un gen u otro (Wilson et al., 2001; Zhu et al., 2002). Pero también podemos
crear hipertensión y aterosclerosis en toda una colonia de ratones simplemente
introduciendo a un extraño (Henry et al., 1967).

Ciertamente, reconocemos que la varianza de la presión arterial dentro de una comunidad


debe ser causada parcialmente por diferencias genéticas. Pero esto no puede explicar por
qué las presiones sanguíneas de prácticamente todos nuestros niños aumentan con la edad.
Ni por qué el aumento es más grande y más persistente en el las comunidades más pobres y
socialmente perturbadas. Ni por qué los afroamericanos son más hipertensos que las
poblaciones genéticamente similares en África occidental. Estas observaciones ciertamente
apuntan a una causa ambiental. Además, la hipertensión representa solo uno de muchos
hilos similares del inmenso tejido de la regulación predictiva.
Obesidad y síndrome metabólico

Obesidad y síndrome metabólico: adaptación a la hiposatisfacción.

Aproximadamente la mitad de los adultos estadounidenses son obesos, una afección que
contribuye a la diabetes tipo 2. La obesidad y la diabetes tipo 2 contribuyen conjuntamente
a una constelación de patologías, recientemente denominada "síndrome metabólico", que
incluye hipertensión, intolerancia a la glucosa (diabetes), hiperinsulinemia, dislipidemia,
obesidad visceral, aterosclerosis e hipercoagulabilidad (Zimmet et al., 2001).

En conjunto, estos factores crean una cascada profundamente letal (Figura 7), y todos
siguen un patrón epidemiológico familiar: elevado con el divorcio, bajo nivel
socioeconómico y comunidades preindustriales transformadas (Figuras 10, 11, Zimmet et
al., 2001; Diamante, 2003). Al igual que la presión arterial, estas condiciones están
aumentando en los niños, donde la tasa de obesidad ha alcanzado el 15% (Hill et al., 2003).

Figura 10. Las tasas de mortalidad por diversas causas se correlacionan con el estado civil
y el estado laboral. Dichos patrones epidemiológicos son consistentes con la hipótesis
(Figura 7) de que la hipervigilancia y la hiposatisfacción contribuyen ampliamente a la
patogénesis. Superior: redibujado de Berkson, 1962. Inferior: adaptado de Marmot, 2000.

El modelo de homeostasis no puede explicar la prevalencia de la obesidad. Si el


metabolismo se controla principalmente por retroalimentación negativa, entonces la
disminución del gasto de energía daría lugar a la disminución de la ingesta de alimentos.
Sin embargo, actualmente en los Estados Unidos ocurre lo contrario: cuanto menos
hacemos ejercicio, más comemos.

Este enigma podría ser causado por defectos en la cadena regulatoria. Por ejemplo, ciertos
individuos obesos tienen deficiencia de leptina, un importante regulador negativo de la
alimentación, y cuando se les administra leptina, su peso vuelve a ser normal (Farooqi et
al., 2002).

Pero, al igual que hipertensión, los defectos específicos en la regulación de la energía son
raros. Representan solo una pequeña fracción de la obesidad y ninguno de sus
sorprendentes incrementos (Hill et al., 2003).

Figura 11. El síndrome metabólico y la concentración de fibrinógeno son más altos para
grados de empleo más bajos. El síndrome metabólico incluye muchos factores que
contribuyen a las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, y el aumento de
fibrinógeno aumenta directamente la probabilidad de infarto de miocardio o cerebral. Por lo
tanto, estos patrones también son consistentes con la hipótesis que se muestra en la Figura
7. Redibujada de Brunner, 2000.

Debido a que la satisfacción no se puede almacenar, debe renovarse continuamente

La homeostasis tampoco puede explicar la prevalencia creciente de diabetes tipo 2. Su


característica principal, la "resistencia" a la insulina, implica cambios en muchos niveles,
incluyendo concentraciones reducidas de receptores de insulina, actividades de quinasas,
concentración y fosforilación de IRS-1 y -2, actividad de PI (3) K, translocación del
transportador de glucosa y las actividades de enzimas intracelulares (Saltiel y Kahn, 2001).
Aunque estos cambios se denominan "defectos" (Saltiel y Kahn, 2001), no surgen de
alelos mutantes, por lo que "defecto" denota, no sus orígenes, sino sus efectos no
deseados.

El modelo de alostasis puede explicar tanto la obesidad como la resistencia a la insulina sin
postular ningún defecto verdadero. Las señales estándar para la vigilancia (como el
cortisol), que aumentan el apetito por el sodio, también aumentan el apetito por
carbohidratos y grasas (Schulkin et al., 1994). Esto tiene un sentido adaptativo: si pronto
necesitaremos más sal, pronto también necesitaremos más combustible.

El cortisol elevado también desplaza la distribución de los depósitos de grasa hacia las
vísceras, una característica del síndrome metabólico. Y cuando los niveles crónicamente
altos de carbohidratos evocan niveles crónicamente altos de insulina, sus receptores y sus
mecanismos posteriores reducen naturalmente sus sensibilidades, así como todos los
sistemas de señalización responden a una estimulación prolongada e intensa: la curva de
entrada / salida se desplaza inexorablemente hacia la derecha (Figura 5 ).

Esto no explica mecánicamente cómo la miríada de señales inter e intracelulares causan


resistencia, un problema ahora perseguido por miles de biólogos moleculares y celulares.
Pero el punto a reconocer es que las cosas malas pueden suceder como el resultado
natural de la regulación predictiva.

El cortisol y las señales relacionadas están elevados, no solo durante la hipervigilancia,


sino también durante los estados de hiposatisfacción, cuando los resultados son inferiores a
las expectativas.

Debido a que la satisfacción no se puede almacenar, debe renovarse continuamente.


Entonces, si sus fuentes potenciales se reducen, el cerebro inevitablemente debe confiar en
las que todavía permanecen a su alcance: las personas que necesitan un pulso de
satisfacción tratarán de encontrarlo de alguna manera (Figura 7).

Para aquellos con un nivel socioeconómico más alto, hay oportunidades para la satisfacción
en el trabajo, los logros y el dinero. La búsqueda única de tales oportunidades tiende a
perder el control ("adicción al trabajo", "comportamiento de tipo A", etc.). Esto puede
ocurrir especialmente cuando las expectativas inculcadas por la familia como
"conocimiento previo" son tan altas como para ser intrínsecamente inalcanzables. Otro
factor probable es que un estímulo que inicialmente libera dopamina se adapte, limitando la
satisfacción que se obtiene con su repetición.

Para las personas de bajo nivel socioeconómico, las fuentes potenciales de satisfacción
están menos disponibles, pero la comida es abundante y barata. Entonces, el modelo de
alostasis sugiere que el cerebro anula la retroalimentación negativa local (señales de
saciedad metabólica), así como anula la retroalimentación negativa que contrarrestaría los
comandos para elevar la presión sanguínea, y la gente come. Por las razones que acabamos
de citar, la satisfacción es fugaz, por lo que las personas comen aún más (Saper et al.,
2002; Schultz, 2002).

Las adicciones al alcohol y a las drogas siguen un patrón similar y aparentemente


comparten muchos de los mismos mecanismos (Wise, 2003). Por ejemplo, el neuropéptido
NPY incrementa la alimentación y también es abundante en las áreas del cerebro que
median estas adicciones a las drogas. El efecto agudo del NPY se parece al alcohol en la
reducción del comportamiento ansioso, y también se asocia con el desarrollo de la
dependencia del alcohol y la cocaína.

De manera similar, la leptina, identificada principalmente con la alimentación y el balance


de energía, contribuye a la hipertensión. Por lo tanto, existe una gran interferencia
(crosstalck) entre estos sistemas a lo largo de las vías cerebrales que generan la satisfacción
(VTA-amígdala-accumbens-corteza prefrontal).

El aumento de la obesidad y la diabetes tipo 2 se ha atribuido recientemente a los "genes


ahorrativos". Tras señalar que los aumentos más explosivos se producen en poblaciones que
han cambiado repentinamente desde la escasez de alimentos a la abundancia, especialmente
entre isleños del Pacífico, Diamond recuerda la hipótesis de Neel de que ciertos grupos
humanos fueron seleccionados para comer en tiempos de abundancia con el propósito de
protegerse contra los tiempos de hambruna ( Diamond, 2003).

Esto implica que la grasa corporal no está regulada a un punto de referencia fijo, sino
que varía de acuerdo con alguna predicción, en este caso, el hambre futura. Esta teoría sería
completamente consistente con el modelo de la alostasis, pero puede haber una explicación
adicional.

Considere que para estos grupos la repentina aparición de abundante comida se acompaña
de la disolución igualmente abrupta de toda su cultura. En consecuencia, la obesidad es
solo un trastorno entre muchos otros que acompaña a la disrupción de una sociedad
preindustrial. Entre los nativos americanos, los aborígenes australianos, los Inuit, etc., el
aumento de la obesidad y la diabetes tipo 2 invariablemente acompaña al aumento de la
hipertensión esencial, el alcoholismo, la drogadicción, el suicidio y el asesinato (Eyer y
Sterling, 1977).

Además, las mismas correlaciones se encuentran en las sociedades modernas: las tasas más
altas de todas estas aflicciones aparecen en las poblaciones más perturbadas, aquellas con la
peor experiencia de vida, las expectativas más bajas y la menor esperanza.

Por lo tanto, durante el período de creciente segregación racial en los barrios y escuelas
urbanas (Denton, 1993; Orfield, 2001), la prevalencia de la obesidad en las escuelas
primarias y medias predominantemente negras se ha triplicado (Gordon-Larsen et al.,
1997).

En resumen, el modelo de la alostasis atribuye la patogenia de la hipertensión y el síndrome


metabólico a la adaptación prolongada a la hipervigilancia y la hiposatisfacción.

El impacto es más fuerte entre las poblaciones con las mejores razones para la vigilancia, el
rango más estrecho de satisfacciones y las expectativas que se cumplen con menos
frecuencia (Figuras 10, 11).

El cribado genético intensificado sin duda identifica alelos defectuosos o alternativos que
hacen que los individuos sean más sensibles a una de estas condiciones que a otra. Esas
informaciones ayudarán a explicar quién en una población en particular adquiere qué
trastorno.

Pero dado que las frecuencias genéticas cambian a lo largo de los siglos, mientras que la
prevalencia de estos síndromes ha aumentado durante décadas, sus aumentos explosivos no
pueden atribuirse a defectos genéticos. Entonces, al considerar dónde intervenir para
prevenir y tratar esta constelación de trastornos, deberíamos preguntar primero, ¿qué
cambios en las sociedades preindustriales acompañan a la aparición de la abundancia de
alimentos?
Organización social a gran escala

Organización social a gran escala: razones para la hipervigilancia y la pérdida de


satisfacciones

Las comunidades preindustriales, que tras la transformación son tan susceptibles a los
trastornos modernos, tienen las siguientes características compartidas.

1. En primer lugar, las comunidades son pequeñas, por lo que la mayoría de los
encuentros humanos se dan entre personas que están completamente familiarizadas
entre sí y que a menudo están estrechamente relacionadas. En consecuencia, cada
persona puede predecir muy bien cómo se comportará cada otra persona, y todas
están limitadas por reglas claras para comportarse bien.

2. Segundo, cada transacción entre individuos se rige por la casi certeza de que habrá
más transacciones en el futuro. Por lo tanto, la imparcialidad y la generosidad
tienden a ser recompensadas, y las trampas tienden a ser castigadas (Glimcher,
2002).
3. En tercer lugar, en una comunidad pequeña, cada transacción importante es
ampliamente conocida, discutida y juzgada, lo que brinda otro incentivo para jugar
limpio.

4. Finalmente, los bienes tienden a ser escasos y su propiedad es bien conocida, por lo
que el robo no tiene sentido y, en consecuencia, es raro. Todas estas circunstancias
reducen la necesidad de mantener la vigilancia.

Para las sociedades industriales, dominadas por el mercado, es todo lo contrario. Las
comunidades son grandes y están compuestas principalmente por extraños que provienen
de diferentes culturas con diferentes reglas y, a menudo, con amplios motivos históricos de
desconfianza. Además, muchas transacciones ocurren entre desconocidos que nunca se
volverán a encontrar, por lo que la confianza es menos gratificante y la necesidad de
mantener la hipervigilancia es mayor.

Cualquier escéptico urbano, que podría considerar esto como una especulación sin
fundamento, debería recordar lo notable que parece cuando en un viaje al país encontramos
que la población rural no se molesta en cerrar la puerta o configurar una alarma de
automóvil, y que la confianza suficiente incluso permite que puedas bombear gasolina
primero y pagar más tarde.

¿Qué hay de las satisfacciones?

 La gente en las comunidades preindustriales se conecta fuertemente con la


naturaleza. Diariamente experimentan el amanecer y el crepúsculo, la salida de la
luna, el cielo nocturno, el murmullo de un arroyo, la estación.

 El trabajo de un adulto es muy variado: la caza, la pesca y la recolección; aclarar,


sembrar, escardar y cosechar; hacer herramientas y ollas; girar y entrelazar;
construyendo refugio. Cada persona desarrolla muchas habilidades, todas del tipo
que en las grandes comunidades urbanas, ahora buscamos como "recreación".

 Considere que cada conexión con la naturaleza, la práctica de cada habilidad y el


ritmo diferente de cada actividad pueden proporcionar la señal correcta para liberar
el pequeño pulso de dopamina que experimentamos como una satisfacción.

Estas pequeñas satisfacciones se pierden en comunidades dominadas por el mercado que


tienden a reducir la riqueza del trabajo de un individuo a unos pocos movimientos
repetitivos. Hoy es menos probable que un trabajador trabaje en una cadena de montaje que
sentarse aislado en un cubículo y mirar la pantalla de una computadora, pero la variedad y
el desafío del trabajo no se han recuperado. Esto fue completamente anticipado por los
primeros observadores de la economía centrada en el mercado. Aquí está Adam Smith:

"El hombre cuya vida se gasta en llevar a cabo algunas operaciones simples no tiene
ocasión de ejercer su comprensión o de ejercer su invención para encontrar soluciones a
las dificultades que nunca ocurren. Él naturalmente pierde, por lo tanto, el hábito de tal
esfuerzo y generalmente se vuelve tan estúpido e ignorante como es posible que una
criatura humana se convierta". (Wealth of Nations, 1776).

Y aquí está F.W. Taylor, el padre de la "gestión científica", que describe con orgullo su
contribución a este proceso de estupidificación:
“Debido al hecho de que los trabajadores ... han sido enseñados ... por observación de
aquellos que los rodean, hay ... tal vez 40, 50 o cientos de maneras de hacer cada acto en
el oficio. Ahora ... siempre hay un mejor método ... que es más rápido y mejor que el resto.
Y esto ... solo puede descubrirse mediante un estudio científico y un análisis de todos los
métodos ... junto con el estudio de los minutos, movimiento y tiempo empleados en su
ejecución. Esto implica la sustitución gradual de la ciencia por la regla general a través de
las artes mecánicas ". (Principios de gestión científica, 1911).

Nuestros sistemas reguladores fueron seleccionados para buscar satisfacciones pequeñas y


breves

Una vez más, el escéptico urbano podría objetar que todas estas pérdidas son simplemente
el costo de las muchas comodidades actuales, que sin duda son satisfactorias. Pero aquí está
Herman Melville:

“Nos sentimos muy bien y cómodos, tanto más porque hacía tanto frío afuera; de hecho
incluso sin la ropa de cama, viendo que no había fuego en la habitación. Más aún, digo,
porque para disfrutar verdaderamente del calor corporal, una pequeña parte de ti debe
tener frío, porque no hay calidad en el mundo que no sea lo que es simplemente por
contraste ... Si te jactas de que estás demasiado cómodo, y ha pasado mucho tiempo,
entonces no se puede decir que te sientas cómodo nunca más. Pero si, como Queequeg y yo
en la cama, la punta de la nariz o la coronilla de la cabeza se enfrían un poco, ¿por qué
entonces, de hecho, te sientes deliciosa e inequívocamente cálido? Por esta razón, un
departamento para dormir nunca debe ser amueblado con un hogar con fuego a leña, que
es una de las lujosas incomodidades de los ricos ...” Herman Melville, 1851

Estos ejemplos se ajustan a la hipótesis de que nuestros sistemas reguladores fueron


seleccionados para buscar satisfacciones pequeñas y breves. Las mejores satisfacciones
ocurren cuando una experiencia excede las expectativas previas; por ejemplo, cuando
contrasta con una incomodidad previa. Y debido a esto, cuando se sostiene una
experiencia, pronto nos adaptamos y deja de satisfacernos.

Además, debido a que es la expectativa (o la esperanza) lo que cuenta, cuando logramos


cierto nivel de comodidad dejará de satisfacernos cuando descubramos que los demás
tienen más. Aunque todas estas conclusiones pueden aprenderse de los clásicos de la
religión y la literatura, su base neural ahora está siendo confirmada por registros de
neuronas VTA y mediciones de la liberación de dopamina (por ejemplo, Fiorello et al,
2003; Phillips et al, 2003).

Estos estudios pueden ayudar a entender por qué la sociedad centrada en el mercado pierde
toda la gama de satisfacciones, y también por qué las sociedades preindustriales abandonan
la suya tan rápidamente cuando una breve exposición a los bienes modernos (escopeta,
motosierra, motor fuera de borda) suscita al instante nuevas expectativas. Esto hace que
estos grupos sean profundamente vulnerables a la hiposatisfacción, al igual que son
vulnerables a nuevos gérmenes (Diamond, 1999) y, por lo tanto, presas de las adicciones
estándar de la vida moderna: comida rápida, alcohol y drogas.

Tenga en cuenta que "adaptación" se refiere simplemente a la recalibración de la


sensibilidad de respuesta a una señal (nuevo setpoint). Aunque puede salir mal con el
tiempo, el resultado no es causado por ningún error o defecto de bajo nivel. En
consecuencia, no debe considerarse como "inapropiado" o como "desregulación".

Más bien, las relaciones humanas desordenadas pueden conducir adaptaciones


perfectamente "normales" de la fisiología interna y a la patogénesis a escala masiva, del
mismo modo que un trastorno dentro de una familia puede llevar a un niño a la acidosis
diabética (Figura 2).

El modelo de la alostasis identifica claramente una paradoja: las personas están


muriendo, pero sus mecanismos reguladores internos están intactos. Entonces, ¿dónde
deberíamos intervenir?
Terapéutica racional

Terapéutica racional: ¿dónde intervenir?

La homeostasis trata los objetivos de bajo nivel

Siguiendo el modelo de homeostasis, los médicos intentan restaurar cada parámetro a lo


que consideran un nivel "apropiado". Por lo tanto, la hipertensión se trata con
medicamentos que se dirigen a los tres principales efectores de la presión elevada:

1. Diuréticos para reducir el volumen de sangre.


2. Antagonistas vasoconstrictores para dilatar el árbol vascular.
3. Antagonistas de la frecuencia cardíaca para reducir el gasto cardíaco.

La industria farmacéutica continúa centrándose en una miríada de moléculas que regulan


estos tres mecanismos, y la investigación fundamental promete ampliamente identificar
nuevos objetivos. Por lo tanto, las quinasas WNK y sus vías de señalización asociadas
"pueden ofrecer nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos antihipertensivos" (Wilson
et al., 2001); como podría ser la subunidad ß1 del canal de potasio activado por calcio
(Brenner et al., 2000), y los objetivos genéticos del receptor de estrógeno ß (Zhu et al.,
2002).

Lo mismo es cierto para la obesidad.

Una revisión reciente enumera seis neuromoduladores que aumentan la alimentación y diez
que disminuyen la alimentación, y luego concluye, "un régimen de múltiples fármacos
dirigido a múltiples sitios dentro del sistema de regulación del peso puede ser necesario
para lograr y mantener la pérdida de peso en muchos individuos "(Schwartz, et al., 2000).

De manera similar, un estudio que usa ARNi en nematodos identifica 305 inactivaciones
génicas que reducen la grasa corporal y 112 inactivaciones genéticas que la aumentan, y
concluye que muchos de estos genes "son candidatos prometedores para desarrollar
fármacos para tratar la obesidad y sus enfermedades asociadas" (Ashrafi et al. al., 2001).

La misma estrategia se propone para la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico (Moller,


2001) y para las adicciones a las drogas (Laakso et al., 2002).

Hay tres problemas para seleccionar mecanismos de bajo nivel

1. En primer lugar, cada señal evoca múltiples efectos en cascada, por lo que incluso el
antagonista molecular más específico causará una cascada de efectos. Por ejemplo,
en la hipertensión, la enzima convertidora de angiotensina afecta a todos los
objetivos aguas abajo de la angiotensina (músculo arteriolar, riñón y sitios
múltiples del cerebro, ver Figura 4), y también lo hace su inhibidor ampliamente
recetado.

De manera similar, en la diabetes tipo 2, un efecto de la hiperglucemia es elevar la


molécula de señalización, el diacilglicerol. Esto desencadena una serie de cascadas,
algunos de cuyos efectos nocivos se muestran en la Figura 12. Aunque podría
parecer ventajoso antagonizar un primer paso, como la activación de la proteína
quinasa C, también se verían afectadas una miríada de otras cascadas con efectos
beneficiosos (Figura 12). Y resulta que debido a tales efectos en cascada, los
inhibidores y antagonistas de bajo nivel tienden a ser fuertemente iatrogénicos
(Buchman, 2002, Sterling y Eyer, 1981).

2. En segundo lugar, las variables dirigidas al tratamiento se dirigen a sus niveles


particulares mediante señales concertadas del cerebro (Figura 4) en respuesta a las
necesidades previstas (Figura 13A). En consecuencia, si una señal es reprimida
por una droga, el cerebro la compensa empujando a todas las demás con más
fuerza.

Por lo tanto, cuando la presión arterial es tratada por un diurético para reducir el
volumen, hay aumentos compensatorios en la frecuencia cardíaca y la
vasoconstricción. Estos pueden ser tratados a su vez por antagonistas beta-
adrenérgicos, antagonistas del canal de calcio, etc. (Carretero y Oparil, 2000b,
Sterling y Eyer, 1981). Pero agregar más medicamentos a un sistema complejo
aumenta la frecuencia de la iatrogenia.

Esta es la razón por la cual no parecen plausibles las propuestas para tratar la
obesidad mediante un régimen multidrogas en múltiples sitios cerebrales o para
detectar 417 genes como dianas farmacológicas para la obesidad.

3. En tercer lugar, hay un costo para el rendimiento en la fijación de una variable a un


nivel objetivo mediante el bloqueo de los efectores diseñados para modularlo. La
fijación hace que la variable sea insensible a la necesidad prevista, lo que pone en
tela de juicio el punto de la regulación fisiológico (Figura 13A). Así el anclaje de la
presión arterial en niveles más bajos con un betabloqueante comúnmente causa
"intolerancia al ejercicio", incapacidad para aumentar el gasto cardíaco cuando es
necesario (figura 13C).

Por todas estas razones, menos del 25% de los pacientes hipertensos en los EE. UU. Están
bajo control. El principal problema se considera que es "la muy alta tasa de interrupción o
cambio en los medicamentos: 50-70% ... dentro de los primeros seis meses ..." (Carretero y
Oparil, 2000b). Se considera que estas altas tasas de discontinuidad (adherencia) reflejan,
entre otros factores, "una combinación de efectos adversos del fármaco, costo de los
medicamentos y poca eficacia" (Carretero y Oparil, 2000b).

En consecuencia, a pesar de su notable ingenio, 30 años de tratamientos farmacológicos de


bajo nivel para la hipertensión no han funcionado. Por las mismas razones, parece dudoso
que los tratamientos de bajo nivel para la obesidad y el síndrome metabólico tengan más
éxito, y ya ha habido efectos adversos graves, por ejemplo, de la fenfluramina y las
anfetaminas.

Figura 12. Cómo una molécula de señalización (diacilglicerol) puede estimular una
cascada de patogénesis. La hiperglucemia, que forma parte del "síndrome metabólico",
afecta a numerosas moléculas de señalización, cada una de las cuales activa sus propias
cascadas. Como se ejemplifica aquí, el diacilglicerol desencadena a la proteína quinasa C, y
por lo tanto una multitud de señales, todas las cuales contribuyen a la patología vascular.
Abreviaturas: eNos, óxido nítrico sintetasa endotelial; ET-1, endotelina -1; VGF, factor de
crecimiento endotelial vascular; PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno; TGF-b,
transformando el factor de crecimiento-b. Adaptado de Brownlee, 2001.

Estos problemas también se aplican a la farmacoterapia para los trastornos mentales.


Ciertamente, las drogas son mejores que la lobotomía: pueden titularse y son reversibles a
corto plazo. Pero cuando se aplican durante largos períodos, los medicamentos
"antipsicóticos", que principalmente antagonizan varios receptores de dopamina, causan
trastornos motores. Estas discinesias "tardías" finalmente ocurren en la mayoría de los
pacientes y persisten después de que se retiran los medicamentos (Gelman, 1999).

Más allá de este efecto iatrogénico devastador, las drogas que actúan antagonizando los
principales moduladores del núcleo accumbens, la amígdala y la corteza prefrontal, como
los bloqueadores beta de la presión arterial, reducen la capacidad de respuesta (Figura
13C). Se predice que tales fármacos causan estabilidad en la intención y aplanan el afecto
(Figura 6). De hecho lo hacen, y esta es una razón importante por la cual los pacientes a
menudo se niegan a tomarlos (Sterling, 1979; Gelman, 1999).

Figura 13. ¿Dónde intervenir?

A. Sistema saludable. A medida que la distribución de la demanda se desplaza hacia arriba


brevemente, la distribución de la respuesta la sigue para mantener la variación centrada en
la demanda más probable (ver Figura 3). A medida que la distribución de la demanda
vuelve a su estado inicial, la sigue la distribución de respuesta.

B. Sistema no saludable. Cuando la alta demanda predomina durante largos períodos de


tiempo, el sistema se adapta a esta expectativa. Cuando la demanda se reduce brevemente,
el sistema no vuelve al estado inicial.

C. Farmacoterapia estándar. Si bien la demanda se mantiene alta, las drogas que


antagonizan con los mecanismos efectores clave fuerzan la distribución de la respuesta
hacia su media inicial. Pero esto reduce la capacidad de respuesta y evoca los efectos
iatrogénicos. Esto debe esperarse porque el organismo debe seguir satisfaciendo la
demanda elevada pero con efectores menos o más débiles. Esta es una queja común de los
pacientes con medicamentos antihipertensivos y psicotrópicos.

D. terapia racional. Cuando la demanda se reduce por largos períodos, el sistema se


readapta a la distribución de la demanda inicial. La respuesta media vuelve a su nivel inicial
mientras se mantiene la capacidad de respuesta.

La alostasis enfatiza las intervenciones de mayor nivel

El modelo de alostasis define la salud como una fluctuación predictiva óptima.

Un cambio en la probabilidad de demanda debería cambiar la respuesta, y cuando la


predicción se revierte, también debería hacerlo la respuesta (Figura 13A). Un sistema se
vuelve insalubre cuando, durante largos períodos de gran demanda, los efectores se adaptan
tan fuertemente que dejan de seguir de inmediato cuando la predicción se invierte (Figura
13B).

Las drogas pueden forzar la respuesta al nivel original, a pesar de la predicción continua de
una gran demanda, pero esto comprime y limita la capacidad de respuesta (Figura 13C).

Un objetivo más racional de la intervención sería cambiar la distribución prevista de la


demanda hacia su nivel original. Esto permitiría a los efectores restablecer naturalmente
la variación flexible alrededor de la menor demanda prevista, preservando así el rango de
capacidad de respuesta (Figura 13D).
Intervenciones de mayor nivel

¿Puede esto funcionar para la hipertensión?

Tenga en cuenta que las recomendaciones autorizadas actuales para el tratamiento ya no


son medicamentos sino que incluyen:

 pérdida de peso
 consumo moderado de alcohol
 dieta reducida en sodio y grasa y aumentada en calcio, potasio y fibra
 dejar de fumar (Carretero y Oparil, 2000b).

La pérdida de peso está fuertemente correlacionada con la reducción de la presión arterial


y se considera que es el más efectivo de todos los tratamientos no farmacológicos.

El ejercicio moderado, como caminar rápido o andar en bicicleta varias veces por semana,
puede disminuir la presión sistólica entre 4 y 8 mm Hg.
La recomendación dietética se basa en el estudio "DASH", que encontró reducciones
generales en la presión arterial de 11.4 / 5.5 mm Hg con una dieta rica en frutas, verduras y
productos lácteos bajos en grasa, con reducciones adicionales de la presión a la ingesta
reducida de sodio (Sacks et al., 2001). Se dice que estas reducciones son "comparables o
mayores que las que se ven usualmente con la monoterapia (es decir, 1 fármaco) para la
hipertensión en estadio 1" (Sacks et al., 2001).

Estos estudios documentan que la distribución de respuestas puede volver a bajar sus
niveles (Figura 13D). Pero como señala el estudio DASH, los beneficios a largo plazo para
la salud "dependerán de la capacidad de las personas para realizar cambios dietéticos
duraderos, incluida la elección consistente de alimentos con menos sodio" y "sobre (su)
mayor disponibilidad" (Sacks et al. al., 2001).

Esto requiere, en efecto, una victoria sostenida en la corteza prefrontal del conocimiento
abstracto sobre lo que es "bueno para usted" por sobre todos los apetitos insatisfechos que
causan el problema en primer lugar. Mantenga sus stok de McDonald"s.

Las intervenciones más exitosas no niegan la sensación de necesidad

Por el contrario, encuentran formas de satisfacerlo ampliando las interacciones sociales


positivas y revivificando el sentido de conexión. En el caso de la enfermedad coronaria,
cuando los pacientes combinaron la dieta y el ejercicio en un contexto grupal con un líder
carismático, las placas ateroscleróticas retrocedieron durante un año, según lo establecido
por la angiografía (Ornish et al., 1990). Otros ejemplos sobresalientes son las "comunidades
terapéuticas", como los programas de "Doce pasos" para tratar las adicciones al alcohol y
diversas drogas ilegales.

Las comunidades terapéuticas formaron la base de los primeros asilos mentales, como el
Retiro York organizado por los cuáqueros (Inglaterra, 1796) y los primeros asilos
estadounidenses de principios del siglo XIX, el Hospital de Pensilvania y el Hospital
Estatal de Worcester en Massachusetts.

Estas instituciones ofrecían "terapia moral", que incluía trabajo físico (trabajo agrícola),
habitaciones bien iluminadas, buena comida, consumo moderado (alcohol) y conferencias
sobre temas variados como la astronomía y la literatura. Cada característica del programa
tenía un solo objetivo, mejorar la sensación de bienestar del paciente (Tuke, 1964, Grob,
1966, Bockoven, 1956).

Estudios de seguimiento extraordinariamente detallados publicados a fines del siglo XIX


mostraron que estos programas son altamente efectivos, al igual que los programas
posteriores con objetivos similares, por ejemplo, el de la Administración de Veteranos de
Boston en el tratamiento de los trastornos de estrés postraumático después de la Segunda
Guerra Mundial (Greenblatt et al. 1955).

Esto no es para argumentar en contra de tratar cualquier trastorno mental con una droga.
Casi con certeza, se descubrirá que algunos trastornos surgen de defectos moleculares
específicos, así como las mutaciones específicas de los canales iónicos, las uniones gap y
las enzimas de señalización, etc. se identifican como causantes de diversos trastornos
neurológicos (Rosenberg et al., 1997).

Pero así como esos defectos son bastante raros, y así como los defectos moleculares
representan una proporción menor de la hipertensión, es probable que haya un grupo
residual bastante grande que se considerará "enfermedad mental esencial", que surge de los
mismos problemas centrales de la salud social interrupción / desconexión.
Esto parece particularmente aplicable al gran grupo de niños a los que ahora se les
diagnosticó "trastorno por déficit de atención e hiperactividad" (TDAH). La prevalencia de
este diagnóstico entre los niños en los EE. UU. ha alcanzado al 10-30% y varía
inversamente con el nivel socioeconómico. El tratamiento farmacológico estándar es
metilfenidato - "Ritalin" - análogo de la anfetamina o dextroanfetamina. Estas drogas
ayudan a un joven travieso a establecerse en el aula y a concentrarse por períodos más
largos de lo que normalmente podía manejar. ¿Debería esto sorprendernos?

Estas son las drogas que toma un adicto a la calle para obtener sus pequeñas satisfacciones:
calmar su inquieta corteza prefrontal (Figura 7). Y estas son las drogas que el camionero de
larga distancia necesita para concentrarse en el camino. Por lo tanto, parece totalmente
coherente que un niño con una dosis de anfetamina pueda concentrarse en la tarea asignada.
Pero a largo plazo, estas drogas seguramente causarán adaptaciones cerebrales cuyas
consecuencias específicas no pueden preverse.

Este ejemplo parece especialmente conmovedor porque surge de la falta de respeto a


nuestra mayor ventaja evolutiva: nuestra diversidad intrínseca de talento y temperamento.
Un proto escolar podría sentarse sin esfuerzo en un aula, mientras que un proto-navegador
o un proto-comediante podría no hacerlo.

El modelo de alostasis no administraría las mismas drogas a las cuales (fuera del aula) les
hemos declarado la "guerra". Más bien investigaría las posibles causas de la inquietud de
un joven e intervendría encontrando actividades -más allá de quedarse sentado con un libro-
que lo absorberían.

Mecanismos fisiológicos de intervención de alto nivel

A pesar de que la curación siempre se ha basado en el poder de la interacción humana


positiva (Sterling y Eyer, 1981), para los defensores del modelo de homeostasis esto a
menudo ha parecido una gran burla. Pero las imágenes modernas comienzan a revelar
algunos mecanismos subyacentes específicos.

Por ejemplo, la administración de levodopa ha sido una terapia importante para la


enfermedad de Parkinson, aparentemente porque las neuronas del mesencéfalo la
convierten en dopamina, cuya liberación de dopamina en el cuerpo estriado alivia los
síntomas de Parkinson. Sin embargo, resulta que el placebo puede aliviar estos síntomas
tan bien como la levodopa. Aparentemente, la expectativa de beneficio terapéutico provoca
la liberación de dopamina endógena, medida por tomografía de emisión de positrones
(PET) (de la Fuente-Fernández et al., 2001; de la Fuente-Fernández y Stoessl, 2002).

Del mismo modo, los placebos pueden aliviar el dolor, al igual que los opioides. Se sugirió
que el placebo provoca la liberación de opioides endógenos en el cerebro. Esta hipótesis
ahora es respaldada por la PET, que muestra que el placebo y la analgesia opioide activan
las mismas regiones cerebrales (Petrovic et al., 2002).

Finalmente, a pesar de la sabiduría común de que el ejercicio mejora el estado de ánimo y


agudiza la mente, no había una base fisiológica clara. Ahora se encuentra que el ejercicio
aumenta los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro y otros factores de
crecimiento conocidos por servir a la plasticidad sináptica y el aprendizaje (Cotman y
Berchtold, 2002).

Algunos se opondrán al modelo de la alostasis señalando que las tasas de mortalidad se han
desplomado por muchas causas, incluidas las enfermedades cardiovasculares, y que la
esperanza de vida ha aumentado constantemente.
Ciertamente, el diagnóstico se ha beneficiado enormemente de los nuevos métodos de
imágenes (CAT, MRI, angiografía, ultrasonido) y la química biológica se ha beneficiado de
anticuerpos monoclonales, PCR, análisis rápido por espectrometría de masas, etc. Y la
cirugía ha desarrollado enfoques menos invasivos y un mejor comprensión de la fisiología
aguda y del shock (Buchman, 2002).

Por lo tanto, si le disparan o lo apuñalan, o si se lesiona en un automóvil, sus posibilidades


de supervivencia mejoran considerablemente, como también lo son si sufre un infarto de
miocardio o un accidente cerebrovascular.

Pero, en general, el financiamiento y la organización de la atención médica es un gran


problema.

Aproximadamente 15% del PNB gastado para la salud se destina principalmente a


tratamientos de alta tecnología, dejando una miseria para las contribuciones humanas de
baja tecnología, como la enfermería y la rehabilitación, que requieren tiempo y contacto
emocional.

Hacer todo lo que prometa reducir la necesidad de vigilancia y restaurar las pequeñas
satisfacciones

Aunque la medicina de alta tecnología puede ser sorprendente, los errores médicos son
frecuentes y letales, causando anualmente unas 50,000 muertes. Además, la atención de alta
tecnología está desigualmente distribuida a lo largo de líneas raciales y socioeconómicas;
mientras que las gigantes compañías farmacéuticas y de seguros reciben enormes
mordiscos por contribuciones relativamente pequeñas.

Finalmente, mucha ingenuidad y gasto están dirigidos a tratar a las víctimas de excesiva
prisa (accidentes), agresión y necesidades insatisfechas.

El modelo de la alostasis sugiere que las mayores mejoras en la salud se pueden lograr
mejorando la vida pública. El principio rector sería: hacer todo lo que prometa reducir
la necesidad de vigilancia y restaurar las pequeñas satisfacciones.

Mejorar el contacto con la naturaleza mediante la construcción de más parques y brindando


oportunidades comunitarias para actividades de jardín, es decir, no solo mirar sino cultivar
flores y vegetales. Mejorar las oportunidades para caminar y andar en bicicleta al restringir
el tráfico de automóviles. Evitar que esta restricción se convierta en una molestia
mejorando el transporte público.

Fomentar una participación más amplia en los deportes, especialmente entre los jóvenes,
mediante la construcción de instalaciones públicas para gimnasia, patinaje, patinaje,
escalada y natación.

Mejorar el trabajo reconociendo que ningún ser humano puede satisfacerse realizando una
tarea invariable durante ocho horas al día, 40 horas por semana, 50 semanas por año. Las
compañías, y ahora incluso nuestros Institutos Nacionales de Salud, reproducen una
grabación, "esta llamada telefónica puede ser monitoreada para propósitos de control de
calidad". Lo que esto implica, por supuesto, es que la tarea es tan poco interesante que los
operadores deben ser amenazados con cada llamada que su supervisor pueda estar
escuchando. Para los trabajadores en la computadora, cada golpe de teclado puede ser
monitoreado de manera similar. Esos procedimientos humillantes y alienantes se
introdujeron recientemente y podrían eliminarse fácilmente.
Las disparidades astronómicas de los ingresos también son recientes y podrían reducirse a
la vez que se preservan los incentivos para el más enérgico e inteligente. Tales propuestas
están dentro de nuestra capacidad de organizarse e implementarse, ya que beneficiarían
tanto a los ricos como a los pobres al reducir la necesidad de vigilancia de todos y al
ampliar la gama de pequeñas satisfacciones de todos.

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