Está en la página 1de 27

 

¿Las mujeres con preeclampsia y sus bebés se benefician del sulfato 


de magnesio? The Magpie Trial: un ensayo aleatorizado controlado 
con placebo 
 
 
The Magpie Trial Collaborative Group​* 
  * Miembros enumerados al final del documento 
Resumen  Correspondencia a: ​Dr Lelia Duley 
Centro  de  recursos  para  ensayos  aleatorios,  Instituto  de  Ciencias  de  la 
Antecedentes  ​Los  anticonvulsivos  se  usan  para la preeclampsia  Salud, 
en  la  creencia  de  que  previenen  las  convulsiones eclámpticas y,  Headington, Oxford OX3 7LF, Reino 
por  lo  tanto,  mejoran  el  resultado.  La  evidencia  respaldaba  al  Unido (correo electrónico: 
sulfato de magnesio como fármaco para evaluar.  lelia.duley@ndm .ox.ac.uk) 
     
Métodos  ​Las mujeres elegibles (n = 10 141) no habían dado a luz 
o  tenían  24  horas  o menos después del parto; presión arterial de 
140/90  mm  Hg  o  más  y  proteinuria  de  1+  (30  mg  /  dL)  o  más;  y 
había  una  incertidumbre  clínica  sobre  el  sulfato  de  magnesio. 
Las  mujeres  fueron  aleatorizadas  en  33  países  a  sulfato  de 
magnesio  (n  =  5071)  o  placebo  (n  =  5070).  Los  resultados 
primarios  fueron  eclampsia  y,  para  las  mujeres  aleatorizadas 
antes  del  parto,  la  muerte  del  bebé.  El  seguimiento  fue  hasta el 
alta  del  hospital  después  del  parto.  Los  análisis  fueron  por 
intención de tratar. 
 
Hallazgos  Los  ​datos de seguimiento estuvieron disponibles para 
10  110  (99  ·  7%)  mujeres,  9992  (99%)  de  las  cuales  recibieron  el 
tratamiento  asignado.  1201  de  4999  (24%)  mujeres  que 
recibieron sulfato de magnesio 
informaron  efectos  secundarios  versus  228  de  4993  (5%)  que 
recibieron  placebo.  Las  mujeres  a  las  que  se  asignó  sulfato  de 
magnesio  tuvieron  un  58%  menos  de  riesgo  de  eclampsia  (IC 
95%  40-71)  que  las  asignadas  a  placebo  (40,  0,8%,96,11 ​frente a
%,  11  mujeres  menos  con  eclampsia  por  1000  mujeres).  La 
mortalidad  materna  también  fue  menor  entre  las  mujeres  a  las 
que  se asignó sulfato de magnesio (riesgo relativo 0 · 55, 0 · 26-1 · 
14).  Para  las  mujeres  asignadas  al  azar  antes  del parto, no hubo 
una  diferencia  clara  en  el  riesgo  de  muerte  del  bebé  (576,  12  · 
7%,  ​frente a 5​ 58, 12 · 4%, riesgo relativo 1 · 02, 99% CI 0 · 92-1 · 14 
)  La  única  diferencia  notable  en  la  morbilidad  materna  o 
neonatal  fue  por desprendimiento de la placenta (riesgo relativo 
0 · 67, 99% CI 0 · 45-0 · 89). 
 
Interpretación  ​El  sulfato  de magnesio reduce a la mitad el riesgo 
de  eclampsia  y  probablemente  reduce  el  riesgo  de  muerte 
materna.  No  parece  haber  efectos  nocivos  sustantivos  para  la 
madre o el bebé a corto plazo. 
 
Lancet 2​ 002; ​359: ​1877-90 
Ver comentario página 1872

 
 
  información  confiable  antes  de  que  el  sulfato  de 
Introducción  magnesio pueda recomendarse con seguridad para 
La  preeclampsia,  un  trastorno  multisistémico  del  la  práctica  clínica;  en  particular,  sobre  el  tamaño 
embarazo  generalmente  asociado con hipertensión  de  cualquier  reducción  de  riesgo,  los  efectos  en 
arterial  y  proteinuria,  complica  el  2-8%  de  los  otros  resultados  importantes  para  la  mujer  y  el 
embarazos.1​   Aunque  el  resultado  a  menudo  es 
​ niño,  y  la  gravedad  de la enfermedad en la que los 
bueno,  la  preeclampsia  es  una  causa  importante  beneficios  superan  los  riesgos.  El  ensayo  Magpie 
de  morbilidad  y  mortalidad  para  la  mujer  y  su  (sulfato  de  magnesio  para  la  prevención  de  la 
hijo.2​   La  eclampsia  se  define  como  la  aparición  de 
​ eclampsia) fue un gran 
una  o  más  convulsiones  superpuestas  a  la   
preeclampsia.  En  los  países  desarrollados  la     
eclampsia  es  poco  frecuente,  que  afecta  a 
aproximadamente  uno  de  cada  2.000  partos,​3, 
mientras  que  en  el  desarrollo  de  los  países 
estimaciones  varían  de  uno  de  cada  100  a uno en 
1700.4,5 ​
​   por  todo  el  mundo  se  estima  que  600  000 
mujeres mueren cada año por causas relacionadas 
con  el  embarazo,​6  con99%  de  estas  muertes 

ocurren  en países en desarrollo. La preeclampsia y 
la  eclampsia  probablemente  representan  más  de 
50  000  muertes  maternas  al  año.​7  En  lugares 

donde  la  mortalidad  materna  es  alta,  la  mayoría 


de  estas  muertes  se  asocian  con  eclampsia. 
Cuando  la  mortalidad  materna  es  menor,  una 
mayor  proporción  se  debe  a  la  preeclampsia.  Por 
ejemplo,  en  el  Reino  Unido,  la  preeclampsia  y  la 
eclampsia  juntas  representan  el  15%  de  las 
muertes  maternas  directas,  y  dos  tercios  estaban 
relacionadas con la preeclampsia.​2 
Durante décadas, se han administrado 
medicamentos anticonvulsivos a 
mujeres  con  preeclampsia,  en  la  creencia  de  que 
reducen  el  riesgo  de  convulsiones  y,  por  lo  tanto, 
mejoran  los  resultados.8​   Sin  embargo,  ha  habido 

poca  evidencia  confiable  para apoyar esa creencia. 


En  1998,  una  revisión  sistemática9​   de  ​

anticonvulsivantes  para mujeres con preeclampsia 
identificó  cuatro  ensayos  (1249  mujeres  en  total) 
que  comparaban  un  anticonvulsivo  con  ningún 
anticonvulsivo  o  placebo.  Esta  revisión  concluyó 
que  el  sulfato  de  magnesio  era  la  opción  más 
prometedora  para  la  preeclampsia  y  la  prioridad 
para  una  evaluación  posterior.  Además,  el  sulfato 
de  magnesio  es  ahora  el  fármaco  de  elección  para 
las  mujeres  con  eclampsia,  con  una  fuerte 
evidencia  de  que  es  mejor  que  cualquiera  de 
diazepam,10​ fenitoína,11​ o cóctel lítico.12​  
​ ​

El  uso  de  sulfato  de  magnesio  para  la 


preeclampsia  está  aumentando,13​   aunque  se  sigue 

usando  una  variedad  de  otros  fármacos 


anticonvulsivos,  que  incluyen  diazepam  y  otras 
benzodiazepinas,  fenitoína,  barbitúricos  y  cóctel 
lítico.  También  hay  una  variación  sustancial en la 
severidad  de  la  preeclampsia  para  la  que  se  usa 
un  anticonvulsivo  profiláctico.  En  los  Estados 
Unidos,  por  ejemplo,  el  sulfato  de  magnesio  se 
administra  a  aproximadamente  el  5%  de  las 
mujeres  embarazadas  antes  del  parto.14​   Por  el 

contrario,  una  cuarta  parte  de  los  obstetras  del 


Reino  Unido  nunca  usan  anticonvulsivos 
profilácticos,13​   y  aquellos  que  a menudo restringen 

su  uso  a  mujeres  con  preeclampsia severa, que es 


alrededor del 1% de las entregas. 
La  pregunta  inicial sobre el sulfato de magnesio, 
como  un  anticonvulsivo  profiláctico  para  mujeres 
con  preeclampsia,  es  si  reduce  el  riesgo  de 
eclampsia.  Incluso  si  lo  hace,  se  requiere 
 
 
Se anticipó que la incertidumbre sobre el uso dede 
ensayo  internacional  diseñado  para  evaluar  los  sulfatomagnesio  se  vería  afectada  por  la  presencia 
efectos del sulfato de magnesio en las mujeres y sus  de  signos  o síntomas de eclampsia inminente, como 
bebés.  El  objetivo  era  averiguar  si,  en  general,  las  hiperreflexia,  cefalea  frontal,  visión  borrosa  y 
mujeres  con  preeclampsia  o  sus  hijos,  o  ambos,  sensibilidad  epigástrica.  Si la presión arterial inicial 
obtienen  mejores  resultados  si  reciben  sulfato  de  de  la  mujer  no  requirió  tratamiento  inmediato,  se 
magnesio  en  lugar  de  placebo,  independientemente  recomendó que las dos mediciones se realizaran con 
de  si  el  tratamiento  se  inicia  antes  o  después  del  una separación de 30 min, perohasta 
parto  e  independientemente  de  cualquier  se  permitía1  h  entre  mediciones.  Si  la  presión 
anticonvulsivo previo terapia.  arterial inicial era lo suficientemente alta como para 
Métodos 
requerir  la  consideración  del  tratamiento 
antihipertensivo  inmediato,  la  segunda  medición  se 
Organización
de  la  prueba  La  coordinación  general  de  la  prueba  tomó  dentro  de  los  30  min. Para la evaluación de la 
fue  realizada  por  el  Centro  de  Recursos  para  proteinuria,  se  solicitó  una  muestra  midstream 
Ensayos  Aleatorizados en el Instituto de Ciencias de  siempre  que  sea  posible.  Debido  a  que  la 
la  Salud  en  Oxford,  Reino  Unido.  Los  centros  de  elegibilidad  dependía  en  gran  medida  de  las 
habla  hispana  en  América  Latina  fueron  creencias  de  los  médicos  asistentes  sobre  el sulfato 
coordinados  desde  el  Centro  Rosarino  de  Estudios  de  magnesio,  no  fue  posible  mantener  un  registro 
Perinatales  en  Rosario,  Argentina,  y  desde  el  preciso de los elegibles pero no reclutados. 
Instituto  Argentino  de  Medicina  Basada  en  las   
Evidencias  en  Buenos  Aires,  Argentina. Los centros 
en  Sudáfrica  fueron  coordinados  desde  la  Unidad 
de  Hipertensión  Embarazada  MRC  en  Durban. 
Durante  la  contratación,  el  Centro  de  Coordinación 
de  Oxford  brindó  un  servicio  de  guardia  las  24 
horas.  Los  procedimientos  de  prueba  se  probaron 
en  el  Hospital  Kalafong,  Pretoria,  en  Sudáfrica 
(febrero  a  julio  de  1998).  El  reclutamiento  para  la 
prueba  piloto  tuvo  lugar  entre  el  23  de  febrero  y  el 
14  de  julio  de  1998  (n  =  101)  y  el  ensayo  principal 
entre  el  15  de julio de 1998 y el 29 de noviembre de 
2001. 
Se  exigió  a  todos  los  hospitales  que  garantizaran 
una  ética  o  investigación  local  adecuada. 
aprobación  del  comité  antes  de  que  pueda 
comenzar  el  reclutamiento.  En  el  Reino  Unido,  el 
ensayo  fue  aprobado  por  el  Northwest  Multicentre 
Research  Ethics  Committee.  También  fue  aprobado 
por  el  Grupo  de  Revisión  Científica  y  Ética  de  la 
OMS, Ginebra, Suiza. 
Participantes Las
mujeres  eran  elegibles  para  la  entrada  al  ensayo  si 
tenían  preeclampsia  y  no  había  certeza  sobre  si 
usar  sulfato  de  magnesio.  Incluimos  mujeres 
independientemente  de  si  habían  tenido  un 
anticonvulsivo  en  un  hospital  de  referencia  o  si  el 
embarazo  fue  único  o  múltiple.  La  mayoría  de  las 
mujeres  fueron  reclutadas  mientras  estaban  en  la 
sala  de  parto.  Aunque  la  decisión  de  ofrecer  la 
participación  generalmente  la  tomaba  el  obstetra, 
las  mujeres  podían  ser  inscriptas  por  un obstetra o 
una  partera.  Los  criterios  de  elegibilidad  fueron:  la 
mujer no había dado a luz o tenía 24 horas o menos 
después  del  parto;  la  presión  arterial  fue de 90 mm 
Hg  diastólica  o  140  mm  Hg  sistólica  o  más  en  al 
menos  dos  ocasiones;  proteinuria  fue  1+  o  más;  y 
había  incertidumbre  clínica  sobre  si  el  sulfato  de 
magnesio  sería  beneficioso.  Las  mujeres  fueron 
excluidas  si  tenían  hipersensibilidad  al  magnesio, 
coma  hepático  con  riesgo  de  insuficiencia  renal  o 
miastenia  grave.  Las  mujeres  con  oliguria 
(producción  de  orina  <25  ml  /  h)  fueron  elegibles, 
pero  el  volumen  del  tratamiento  de  prueba  se 
redujo  a  la  mitad  para  cada  dosis.  Todas  las 
mujeres  dieron  su  consentimiento  informado  por 
escrito u oral. 
 
 
Aleatorización Los con  los  médicos de cada hospital capaces de elegir 
hospitales  con  acceso  confiable  a  teléfonos  si  usar  las  rutas  intravenosa  (iv)  o  intramuscular 
utilizaron  un  servicio de asignación al azar central  (im)  para  el  régimen  de  mantenimiento.  Estos dos 
telefónica  en  la  Unidad  de  Servicio  de  Ensayos  regímenes  de  sulfato  de  magnesio  fueron  elegidos 
Clínicos,  en  Oxford.  Los  detalles  de  la  línea  base  porque  ambos  son  ampliamente  utilizados 
se  recopilaron  durante  una  llamada  de  2-3  internacionalmente,  y  han  sido  evaluados  en 
minutos  y  se  grabaron en la computadora central.  ensayos  para  el  tratamiento  de  mujeres  con 
La  asignación  al  tratamiento  utilizó  un  algoritmo  preeclampsia​9 y eclampsia.​10-12 

de  minimización,  el  equilibrio para la severidad de  La  dosis  de  carga  fue  de  8  ml de tratamiento de 
la  preeclampsia,  la  gestación  en  la  asignación  al  prueba  (4  g  de  sulfato  de  magnesio  o  placebo). 
azar,  si  se  administró,  si  se  administraron  Esta  solución  se  diluyó  con  solución  salina 
anticonvulsivantes  antes  del  inicio  del  ensayo,  si  normal  según  cualquiera  de  las  prácticas  locales 
un  embarazo  múltiple  y  el  país.  El  número  de  habituales,  y  se  administró  por  vía  intravenosa 
paquete  asignado  se  dio  luego  y  se  registró  en  el  durante  10-15  minutos.  Para  el  régimen  de 
formulario  de  inscripción  de  prueba.  Los  mantenimiento  iv,15​   esta  dosis  preliminar  fue 

hospitales  sin  acceso  confiable a teléfonos utilizan  seguida  por  una  infusión  durante  24  h  de 
un  sistema  de  paquete  local.  La  información  de  tratamiento  de  2  ml  /  h  (1  g  /  h  de  sulfato  de 
referencia  se  recopiló  en  el  formulario  de  entrada  magnesio  o  placebo),  nuevamente  diluido  con 
de  prueba  y  el  siguiente  paquete  numerado  solución  salina normal, de acuerdo con la práctica 
consecutivamente  tomado  de  la  caja  de  ocho  local  habitual.  Para  el  régimen  de  mantenimiento 
paquetes  (con  una  secuencia  de  asignación  im16,
​   esta  dosis  iv  inicial  de 8 ml de tratamiento de 

basada  en  un  tamaño  de bloque de ocho, también  prueba  se  combinó  con  20  ml  de  tratamiento  de 
generado  por  la  Unidad  de  Servicio  de  Prueba  prueba por inyección intramuscular, administrada 
Clínica).  El  número  del  paquete  se  registró  en  el  en  10  ml  de  tratamiento  de  prueba (5 g de sulfato 
formulario,  que luego se envió por fax al Centro de  de magnesio o placebo) en cada 
coordinación  de  Oxford.  La  mujer  estaba  en  el   
ensayo  una  vez  que  se  había  registrado  este     
número,  independientemente  de  si  el  paquete  se 
abrió o comenzó el tratamiento asignado. 
Las cajas de ocho paquetes de tratamiento tenían 
unagrande 
solapa  desplegableen  un  lado,  para  mostrar todos 
los  números  del  paquete cuando se usa el servicio 
de  asignación  al  azar  por  teléfono.  El  otro  lado 
tenía  una  pequeña  aleta  horizontal  en  la  parte 
inferior,  lo  que  permite  que  solo  se  elimine  una 
caja  a  la  vez  para  aquellos que usan el sistema de 
caja  local.  Los  paquetes  de  tratamiento  fueron 
preparados  y  empaquetados  por  una  compañía 
independiente  de  suministros  para  ensayos 
clínicos  (DHP  Clinical  Supplies,  Abergavenny, 
Gales,  RU).  Cada  lote  de  paquetes  activos  y  de 
placebo  fue  probado  por  un  bioquímico 
independiente antes de la distribución. 
 
Intervenciones Las
mujeres  fueron  asignadas  al  azar  para  recibir 
sulfato  de  magnesio  o  placebo.  A  cada mujer se le 
asignó  un  paquete  de  tratamiento  numerado  de 
manera  única,  que contenía nueve ampollas de 10 
ml  etiquetadas  como  "Tratamiento  de  prueba  de 
urraca".  Cada  ampolla  de  10  ml  “activo”  contenía 
5  g  de  heptahidrato  de  sulfato  de  magnesio 
(MgSO​4·  7H​2O)  solución  al  50%,  que  es 
​ ​

aproximadamente  2  mmol  de  magnesio  /  ml. 


Cada  ampolla  de  placebo  contenía  10  ml  de 
solución salina normal. Las ampollas de sulfato de 
magnesio  y  placebo  fueron  idénticas,  y  las 
soluciones  parecían  iguales.  Cada  paquete 
también  contenía  10  ml  de  gluconato  de  calcio, 
para  el  uso  en  caso  de  toxicidad,  y  un paquete de 
rescate  de  eclampsia  (ver  a  continuación)  para  el 
uso  en  caso  de  eclampsia.  Los  paquetes  de 
tratamiento  se  proporcionaron  a  los  hospitales 
colaboradores  en  cajas  de  ocho  paquetes.  El 
tratamiento  estándar  fue  una  dosis  de  carga 
seguida  de una terapia de mantenimiento de 24 h, 
 
 
nalga. A esta dosis le siguió un tratamiento de  concentraciones  séricas  de  magnesio,  a  menos  que 
prueba de 10 ml (5 g de sulfato de magnesio o  fuera clínicamente necesario, y que informaran si se 
tomaron medidas. 
placebo) cada 4 h, durante 24 h. Dos hospitales en  Si  la  mujer  tenía  una  convulsión  eclámptica,  se 
Bangladesh usaron una dosis de carga de  debía  suspender  el  tratamiento  de  prueba  y  se 
20  ml  de  tratamiento  de  prueba  (10  g  de sulfato de  recomendaba  el  uso  de  sulfato  de  magnesio.  En 
magnesio  o  placebo)  administrados  como  lugar  de  desvelar  la  asignación  antes  del  inicio  del 
tratamiento  iv  de  8  ml  durante  10-15  min  seguido  tratamiento,  lo  que  podría  haber  dado  lugar  a 
de  5  ml  de  tratamiento  de prueba (2 · 5 g de sulfato  retrasos inaceptables, se proporcionó un paquete de 
de  magnesio,  o  placebo) en cada nalga, y luego 5 ml  rescate  de  eclampsia  en  cada  paquete  de 
de  tratamiento  de  prueba  (2  ·  5  g  de  sulfato  de  tratamiento,  con  dos  ampollas  rojas  etiquetadas. 
magnesio, o placebo) cada 4 h durante 24 h.  Uno  contenía  5  g  de  sulfato de magnesio y los otros 
Si  la  mujer  había  recibido  recientemente  una  10  ml  de  sulfato  de  magnesio  al  50%  (5  g)  o 
dosis  de  carga  de  sulfato  de  magnesio  en  un  placebo,  cualquiera  que  fuera  el  opuesto  a  la 
hospital  de  referencia,  podría  ser  aleatorizada  y  se  asignación  del  ensayo.  Para  el  tratamiento  del 
omitió  la  dosis  de  carga  del  tratamiento  de  prueba.  ataque  agudo,  se  administraron  4  ml  de  cada 
El  régimen  iv  requirió  seis  ampollas  de  tratamiento  ampolla  iv  durante  5-10  minutos;  4  g  de  sulfato de 
de  prueba  (58  mL)  y  el  régimen  IM  ocho  ampollas  magnesio  para  los  asignados  originalmente  placebo 
(78  mL).  Las  ampollas  adicionales  en  cada  paquete  y  2  g  para  aquellos  originalmente asignados sulfato 
podrían  usarse  para  continuar  el  tratamiento  de  de  magnesio.  La  terapia  de  mantenimiento  con 
prueba  más  allá  de  las  24  h,  si  los  médicos  lo  sulfato  de  magnesio  debía  continuarse  de  acuerdo 
consideraban  necesario.  Se  podría  asignar  un  con  la  práctica  clínica  normal  en  ese hospital. Si se 
paquete  adicional  de  nueve  ampollas  a  las  mujeres  usó el régimen de prueba Im Magpie, se 
si  el  tratamiento continuara durante más tiempo de 
lo  que  era  posible  con un paquete de tratamiento, o   
si  el  tratamiento  debía  reiniciarse  algún  tiempo 
después.  En  esta  situación,  se  contactó  con  el 
servicio  central  de  asignación  al  azar  de  24  horas 
(ver  arriba)  o  el  Centro  de  coordinación en Oxford y 
se  asignó  un  paquete  de  tratamiento  adicional, que 
contenía  el  mismo  tratamiento  que  el  primer 
paquete.  Si  no  fue  posible  establecer  este  contacto, 
los  médicos  tuvieron  que  decidir  si  usar  o  no  el 
stock  de  sulfato  de  magnesio.  Todos  los  otros 
aspectos  de  la  atención  fueron  a  discreción  de  los 
médicos. 
El sulfato de magnesio es excretado por los 
riñones y es un 
relajante  muscular  liso.  La  reducción  o  pérdida  de 
los  reflejos  tendinosos  precede  a  la  depresión 
respiratoria,  por  lo  que  los  reflejos  deben 
controlarse  cuidadosamente  y  la  administración  de 
sulfato  de  magnesio  debe  ajustarse  según 
corresponda  para  evitar  la  toxicidad.  Antes  de 
comenzar el tratamiento con Magpie Trial, el médico 
verificó  que  la  rodilla  u  otros  reflejos  tendinosos 
estuvieran  presentes,  la  frecuencia  respiratoria  fue 
normal  (>  16  respiraciones  /  min)  y  la  producción 
de  orina  fue  de  100  ml o más durante las últimas 4 
horas  o  más de 25 ml / h. La monitorización clínica 
continuó  durante  todo  el  tratamiento  de  prueba, 
con  reflejos  y  respiración  que  se  controlaron  al 
menos  cada  30  minutos  (o  de  acuerdo  con  la 
práctica  habitual)  y  la  producción  de  orina  medida 
cada  hora  durante  el  tratamiento.  El  volumen  del 
tratamiento  de  prueba  se  redujo  a  la  mitad  si  los 
reflejos  de  los  tendones  eran  lentos,  la  frecuencia 
respiratoria  reducida  pero  la  mujer  bien oxigenada, 
o  la  producción  de  orina  era  menos  de  100 ml en 4 
h.  No  se  requiere  un  control  de  la  sangre  de  las 
concentraciones de magnesio. 
Desbloqueo estaba disponible ya sea llamando 
aldel 
servicio  de  asignación  al  azarteléfono  en  Oxford  o 
mediante  el  pitido  de  emergencia  de  24  h, 
generalmente  en  poder  del  Coordinador  Clínico  o el 
Gerente de Prueba. Para preservar el cegamiento, se 
les  pidió  a  los  médicos  que  no  midieran  las 
 
 
administró  la  primera  dosis  im  no  enmascarada 
para  la  eclampsia  cuando  debería haber llegado la 
siguiente  dosis  de  tratamiento  de  prueba,  para 
evitar una sobredosis. 
 
Resultados
Los  resultados  primarios  fueron  eclampsia y, para 
las  mujeres  aleatorizadas  antes  del  parto,  la 
muerte  del  bebé  antes  del  alta  hospitalaria 
(incluidos  los  nacidos  muertos).  La  muerte 
materna  no  se  especificó  como  un  resultado 
primario,  porque  no  se  esperaba  que  el  estudio 
tuviera  suficiente  poder  para  estimar 
confiablemente  ningún  efecto  sobre  la  mortalidad 
materna.  La  causa  de  la  muerte  de  los  bebés  se 
clasificó  utilizando  el  sistema  sugerido  por 
Wigglesworth.17​   Debido  a  que  la  mayoría  de  los 

bebés  eran  de  países  donde  peso  normal  tiende  a 


ser  menor  que  en  el  Reino  Unido,  donde  se  ideó 
este  sistema  de  clasificación,  se  utilizó  un  peso  al 
nacer  de  2  kg  o  menos  (en  lugar  de  ​“2​·  5 kg) para 
la  prematuridad.  El  seguimiento  de  las  mujeres  y 
los  niños  fue  hasta el alta del hospital después del   
parto.  El  seguimiento  a  largo  plazo  de  una   
proporción  de  mujeres  y  niños  también  se  está     
llevando a cabo en centros seleccionados. 
Los  resultados  secundarios  fueron  medidas  de 
morbilidad  materna  grave  (depresión  respiratoria, 
paro  respiratorio,  neumonía,  paro  cardíaco, 
coagulopatía,  insuficiencia  renal,  insuficiencia 
hepática,  edema  pulmonar y hemorragia cerebral), 
toxicidad  (necesidad  de  gluconato  de  calcio, 
tratamiento detenido o reducido debido a toxicidad 
,  tratamiento  detenido  o  reducido  debido  a  los 
efectos  secundarios)  y  otros  efectos  secundarios 
del  sulfato  de  magnesio  (náuseas o vómitos, rubor 
de  la  piel,  somnolencia,  confusión,  debilidad 
muscular,  absceso).  Un  resultado  compuesto  de 
estas  nueve  medidas  de  morbilidad  grave también 
se  especificó  previamente  como  un  resultado 
principal.  Los  eventos  inesperados  graves  que 
posiblemente  se  relacionen  con  el  tratamiento  de 
prueba  se  informaron  de  inmediato  al  Centro  de 
coordinación de Oxford. 
Para  las  mujeres  asignadas  al  azar  antes  del 
parto,  los  resultados  secundarios  adicionales 
fueron  complicaciones  del  trabajo  de  parto  y  el 
parto  (inducción  y  duración  del  parto,  cesárea, 
placenta  retenida,  pérdida  de  sangre,  transfusión 
y  gestación  al  momento  del  parto)  y  morbilidad 
neonatal  (Apgar  <7 a 5 min; intubación en el lugar 
del  parto,  ventilación,  ecografía  cerebral  anormal, 
convulsiones  y  ingreso  a  la  unidad  de  cuidado 
especial del bebé). 
Otros  resultados  incluyeron  medidas  del  uso  de 
los  recursos  del  servicio  de  salud  materna 
(número  de  días  en  el  hospital,  ingreso  a  una 
 
unidad de cuidados intensivos o 

 
 
  resultado  también  se 
10141 mujeres aleatorizadas  comparó  sobre  la  base  de 
8804 antes del parto  la  mortalidad perinatal del 
1337 después del parto. El  país  ,  según  informó  la 
  OMS.​18  Aunque  estos 

subgrupos  no  se 


especificaron  hasta  justo 
antes del final 
 
5071 asignaron sulfato de magnesio  5070 asignados placebo  análisis  de,  una  estrategia 
4999 recibieron tratamiento  4993 recibieron placebo  similar  se  había  utilizado  con 
54 no recibieron tratamiento  59 no recibió placebo 16 error  éxito  en  un  ensayo  perinatal 
19 decisión clínica, no se dieron  del personal  anterior.19​   La  mortalidad 

razones  14 decisión clínica, no se dio ninguna  perinatal  baja  se  tomó  como 
16 retiraron el consentimiento 
7 personal error 
razón 
10 retiró el consentimiento 
menos  de  20  muertes  por cada 
3 parto  7 eclampsia 
1000  nacimientos,  moderada 
3 eclampsia  3 parto  como  20-40  por  cada  1000 
3 comenzó sin -trial sulfato de  3 insuficiencia renal  nacimientos,  y  alta  como  más 
magnesio  3 hospital transferido o  de  40  por  cada  1000 
2 insuficiencia renal 1  izquierdo 2 aleatorizado en  nacimientos.  Los  países  con 
no apto para el  error  baja  mortalidad  perinatal 
tratamiento  1 desprendimiento placentario  fueron  Albania,  Australia, 
18 desconocido si se recibió  18 desconocido si se recibió  Canadá,  Cuba,  Dinamarca, 
tratamiento  placebo  Israel,  Italia,  Singapur,  Países 
4609 bebés de mujeres asignados al  4544 bebés de mujeres aleatorizadas antes  Bajos,  Reino  Unido  y  Estados 
azar antes del parto  del parto  Unidos.  Los  países  con  una 
    mortalidad  perinatal  moderada 
    fueron  Argentina,  Colombia, 
3 mujeres excluidas  2 mujeres excluidos  Jordania,  Malasia,  México,  Sri 
2 no hay datos disponibles  2 no hay datos disponibles  Lanka,  Tailandia,  Emiratos 
1 ingresó en el ensayo incorrecto  2 bebés excluidos  Árabes  Unidos,  Venezuela  y 
4 bebés excluidos  porque la madre excluyó a  Zimbabwe.  Los  países  con  alta 
porque la madre excluyó *    mortalidad  perinatal  fueron 
    Bangladesh,  Brasil,  Egipto, 
  Ghana,  India,  Malawi,  Nigeria, 
13 mujeres perdieron durante  13 mujeres perdidas durante el  Pakistán,  Sierra  Leona, 
el seguimiento 11 hospital  seguimiento 11 registros  Sudáfrica, Uganda y Yemen. 
registros perdidos  hospitalarios perdidos 
2 colaboradores desertados  1 colaborador desertó  Análisis estadístico
67 bebés aleatorizados antes  56 bebés asignados al azar antes  Inicialmente  estimamos  que  el 
del nacimiento perdidos  del nacimiento perdidos  riesgo  de  convulsiones  para  las 
durante el seguimiento  durante el seguimiento  mujeres  asignadas  con  placebo 
12 madres perdidas a seguir  12 madres perdidas durante el  podría  ser  de  alrededor  del 1%, 
-up 55 no hay información  seguimiento 44 no hay  y  que  tener  un  90%  de  poder 
sobre el parto  información sobre el parto  para  mostrar  una  disminución 
3 bebés nacidos vivos  4 bebés nacidos vivos  del  50%  en  este  riesgo 
perdidos durante el  pérdida durante el  requeriría 14 000 mujeres (​a​= 0 
seguimiento  seguimiento  ·  05).  En  febrero  de  2000,  se 
    reexaminó  la  estimación  del 
5055 mujeres analizadas 
tamaño  de  la  muestra,  ya  que 
5055 mujeres analizadas 
4416 mujeres asignadas al azar  4359 mujeres asignadas al azar 
el  riesgo  general  de  eclampsia 
antes del parto​†  antes del parto  entre  los  participantes  en  el 
639 mujeres asignadas al  696 mujeres asignadas al azar  ensayo  fue  de  1  ·  2%.  Después 
azar después del parto  después del parto  de  consultar  con  el  presidente 
4486 bebés aleatorizados antes 
del  comité  de  monitoreo  de 
4538 bebés asignados al azar 
antes del nacimiento  del nacimiento 
datos,  el  reclutamiento  objetivo 
4162 bebés nacidos vivos  4098bebés nacidos vivos  se  revisó  entre 10 800 y 12 750 
    mujeres.  Esperábamos  que  la 
 
mayoría  de  las  mujeres  (90%) 
Figura 1: ​perfil de 
fueran  aleatorizadas  antes  del 
ensayo  parto.  Si  la  mortalidad  total  de 
  sus  bebés  fuera  del  12%,  como 
en  ensayos  previos,​9  nuestro 

objetivo  de  matriculación  daría 


una  potencia  del  90%  para 
detectar  una  reducción 
proporcional  del  15%  a 10 · 2% 
 
 
(​a​=  0  ·  05).  Si  la  mortalidad  10%  a  8  ·  5%  (reducción  del   
total  de  los  bebés  se  redujo  de  15%), el poder 
* incluye un par de gemelos. ​† ​Incluye un embarazo fantasma.  sería del 80% (​a​= 0 · 05). 
  Los  datos  fueron 
unidad  de  dependencia,  ventilación  y  diálisis)  y  de  monitoreados,  en  estricta confidencialidad, por un 
los  recursos  del  servicio  de  salud  neonatal  (días  en  comité  independiente  de  monitoreo  de  datos.  Las 
unidad  de  cuidado  especial  para  bebés  y  reuniones  del  comité  se  organizaron  según  lo 
ventilación).  Se  está llevando a cabo una evaluación  consideró  apropiado  el  presidente.  Los  términos 
económica  del  uso  de  sulfato  de  magnesio  para  de  referencia  del  comité  eran  que  deberían 
mujeres con preeclampsia.  informar  al  presidente  del  comité  directivo  si,  en 
  su  opinión:  existían  pruebas  más  allá  de  toda 
Subgrupos y análisis de sensibilidad Las duda  razonable  de  que  el  tratamiento  con  sulfato 
mujeres  se  clasificaron,  a  priori,  en  subgrupos  en  de  magnesio  estaba  claramente  indicado  o 
función  de  sus  características  al  inicio  del  ensayo:  contraindicado,  y  existía  una  expectativa 
severidad  de  la  preeclampsia,  eclampsia inminente,  razonable  de  que  esta  nueva  evidencia 
edad  gestacional,  si  tenían un anticonvulsivo en las  materialmente  afecta  la  gestión de los pacientes; o 
48  h  anteriores  y  si  ya  habían  administrado  si  era  evidente  que  no  se  obtendría  un  resultado 
nacimiento.  El  protocolo  definió  la  preeclampsia  claro.  La  prueba  más  allá  de  toda  duda razonable 
severa  en  la  asignación  al  azar  según  los  criterios  requirió una diferencia de al menos 
del  panel.  La  eclampsia  inminente  se  tomó  como  3 SE en al menos uno de los resultados primarios, 
dos  o  más  signos  o  síntomas  de  eclampsia  que corresponde a un valor de p de 
inminente  independientemente  de  la  hipertensión  y  aproximadamente 0 · 003. 
la proteinuria.  En  su  quinta  reunión  el  27  de  noviembre  de 
  2001,  después  de  la  revisión  de  los datos de 8483 
mujeres  con  seguimiento  al  alta  del  hospital 
después del parto, el comité de monitoreo de datos 
 
   

 
 
  Magnesio Placebo sulfato (n =  Resultados 
  5068)​* ​(n = 5068)​† 
En general, 10 141 mujeres 
 
 

fueron aleatorizadas en 175 


 

hospitales de nivel secundario y 


 

característico 
   
terciario en 33 países. 
 
Edad (media, DE) (años) 27 · 1 (6 · 7) 27 · 2 (6 · 7)  Reclutamiento de 101 mujeres en el programa piloto 
  desde la 
 
 
 
historia de la epilepsia 56 (1%) 56 (1%)  mujeres  se  reclutaron  a  través  del  servicio 
PA sistólica en entrada 801 (16%) 808 (16%)  telefónico  y  8104  a  través  del  sistema  de  paquete 
"​170 mm Hg  local.  4762  (47%)  mujeres  fueron  reclutadas  en 
PA diastólica en la entrada 1119 (22%) 1146 (23%)  África,  2735  (27%) en las Américas, 1583 (15%) en 
"​110 mm Hg Proteinuria 
la  región  de  Asia  y  el  Pacífico,  y  1061  (10%)  en 
Traza / ninguna
1+
2 (0 · 04%)
1571 (31%)
5 (0 · 1%) ) 
1568 (31%) 
Europa.  De  estos,  cinco  mujeres  se  han  excluido 
2+ 1704 (34%) 1721 (34%)  de  este  análisis  (tres  del  grupo  de  sulfato  de 
3+ 1310 (26%) 1270 (25%)  magnesio  y  dos  de  placebo).  Los  motivos  de  la 
4+ 481 (9%) 504 (10%)  exclusión  se  enumeran  en  la  figura  1.  No  se 
Grave preeclampsia 1303 (26%) 1349 (27%)  contabilizan  otros  seis  paquetes  de  tratamiento. 
eclampsia inminente§ 816 (16%) 833 (16%) 
15  mujeres  asignadas  al  azar  en  dos  embarazos 
Oliguria 131 (3%)
Tratamiento previo con anticonvulsivante 440 (9%)
129 (3%) 
435 (9% ) 
diferentes  aparecen  dos  veces.  Se  incluyen  18 
Sulfato de magnesio  242 (5%)  241 (5%)  mujeres  que  no  cumplieron  completamente  con 
Otros anticonvulsivos  196 (4%)  192 (4%)  los  criterios  de  ingreso.  a  cinco  se  les  asignó 
Desconocidos 2 (0 · 04%) 2 (0 · 04%)  sulfato  de  magnesio  (dos  tenían  proteinuria  <1+ 
Tratamiento previo con antihipertensivos 2508 (49%) 2502 (49%) 
[<30  mg  /  dL]),  tres  fueron>  24  h  después  del 
Si se trata con antihipertensivos, la 
PA más alta antes de la entrada 
parto)  y  13  placebo  (cinco  tenían  proteinuria  <1+, 
PA sistólica ​"​170 mm Hg 1149 (23%) 1172 (23%)  tres  no  cumplían  los  criterios  de  presión  arterial, 
PA diastólica ​"​110 mm Hg 1540 (30%) 1554 (31%)  cinco  eran  >  24  h  después  del  parto).  También  se 
Desconocido 8 (0 · 2%) 4 (0 · 1%)  incluye  a  una  mujer  con  un  embarazo  fantasma. 
Posparto al azar 640 (13%) 697 (14%) 
También  se  incluyen  17  mujeres  con  un  historial 
de  posible  convulsión  antes  del  ingreso  al  ensayo. 
 
 

BP = presión arterial. * Tres mujeres excluidas. ​†​Dos mujeres excluidas. ​‡​n = 5055 
para ambos grupos. § Dos o más dolores de cabeza frontales o severos, dolor  Para  ocho  de  estas  mujeres,  la  historia  de  una 
epigástrico, visión borrosa o hiperreflexia (independientemente de BP o 
proteinuria). 
posible  convulsión  solo  se  obtuvo  después  del 
Tabla 1: Las ​características iniciales 
ingreso  al  estudio;  los  otros  nueve  fueron 
aleatorizados  por  error.  La  información  en  la 
  entrada  al  ensayo  está  disponible  para  10  136 
decidieron  revelar  los  resultados  al  presidente  del  mujeres,  y  los  datos  de  seguimiento  están 
comité  directivo.  El  comité  directivo  se  reunió el 29  disponibles  para  10110  (99  ·  7%).  9153  bebés 
de  noviembre  de 2001 y decidió suspender el juicio.  nacieron  de  mujeres  asignadas  al  azar  antes  del 
El  reclutamiento  a  través  del  servicio de asignación  parto,  y  los  datos  están  disponibles para 9024 (98 
al  azar  telefónica  se  cerró  esa  noche,  y  durante  las  ·  6%).  De  estos,  127  pueden  haber  muerto  en  el 
siguientes  24  h  todos  los  colaboradores  fueron  útero  antes  de  la  asignación  al  azar,  porque  el 
informados de la decisión de suspender.  latido  cardíaco  del  feto  no  se  escuchó  en  el 
Todos  los  análisis  se  basaron  en  los  grupos  momento  del  ingreso  al  ensayo  y  el  bebé  fue  un 
asignados  aleatoriamente  (es  decir,  un  análisis  por  nacimiento  muerto  muerto  macerado  nacido 
intención  de  tratar).  Para  las  principales  menos de 
comparaciones,  se  tomó  una  significación  24 horas después. Para los resultados secundarios, 
estadística ya que las  los datos faltantes para 
  ítems  individuales  solo  se  informan  si constituyen 
el  1%  del  total  de  datos  disponibles.  Para  la 
mayoría  de  los  resultados,  faltaban  menos de diez 
por grupo, con la excepción del uso de esteroides y 
la  extracción  manual  de  placenta retenida, que no 
estaban  disponibles  para  las  101  mujeres 
reclutadas para el estudio piloto. 
 
el nivel de 5% con IC del 95%, y para las secundarias _

comparaciones nivel del 1% con IC del 99%. Para el  _


análisis 
de partos múltiples, se evaluó el resultado para el 
total de bebés

 
 
Magnesio Placebo sulfato (n = 640) (n = 697)​*   
 
 
 
3 (0 · 5%) 5 (0 · 7%) Los 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 

datos son el número (%). * Excluye a una mujer con un embarazo fantasma.  * Incluye dos mujeres asignadas al azar entre el parto del gemelo uno y el gemelo 
†​sulfato de magnesio: 168 gemelos, cinco trillizos; placebo: 165 gemelos, dos trillizos.  dos. 
‡​n = 4605 sulfato de magnesio yn = 4542 placebo (incluye dos bebés en los que la  †​n  =  639  sulfato  de magnesio, n = 696 placebo. ‡​ ​n = 687 sulfato de magnesio, 40 
madre asignó al azar entre la entrega del gemelo uno y dos).  gemelos  y  cuatro  trillizos;  n  =  731  placebo,  33  gemelos  y  un  triplete,  más 
gemelos,  uno  para  dos  mujeres  asignadas  al  azar  entre el parto del gemelo y el 
Tabla 2: ​Características al inicio del ensayo para las mujeres  gemelo dos. 
asignadas al azar antes del parto  Tabla  3:  ​Características  al  inicio  del  ensayo  para  mujeres 
  asignadas al azar después del parto 
 
   

 
 
  Magnesio Placebo sulfato (n = 5055)  Magnesio Placebo sulfato (n = 
  (n = 5055)  4999) (n = 4993) 
 
  9 
Tratamiento asignado recibido​* Desconocido     
Recibido tratamiento asignado más 
   
Ningún otro drogas 4736 (94%) 4742 (94%) 
no es de prueba sulfato de magnesio 126 (2%) 104 (2%) 
no es de prueba sulfato de magnesio y 2 (0 · 04%) 8 (0 · 
2%) diazepam 
diazepam 104 ( 2%) 114 (2%) 
Fenitoína  7 (0 · 1%)  4 (0 · 08%) 
Barbitúricos  14 (0 · 3%)  13 (0 · 3%) 
Otros​†  10 (0 · 2%) 
8 ( 0 · 2%) 

No recibió tratamiento asignado 54 (1%) 59 (1%) 


Problemas en el sitio de inyección: intravenoso ​125 (5%) 41 (2%) 
Ningún otro anticonvulsivo  46 (0 · 9%)  48 (0 · 9% ) 
régimen​† 
Sulfato de magnesio no probado solo  6 (0 · 1%)  9 (0 · 2%) 
Dolor o ardor 95 (3%) 15 (%) 
Otro​‡  2 (0 · 04%)  2 (0 · 04%) 
 
0,6Tejido por goteo0,80,6 22 (%) 17 (%) 
Duración del tratamiento (mediana, IQR) (h)​§ 24 · 2 Inflamación o flebitis 7 (0 · 3%) 8 (0 · 3%) 
24 · 2  Hematomas 1 (0 · 04%) 1 (0 · 04%) 
 

(24 · 0-25 · 6) (24 · 0-25 · 6) 


271 (12%) 181 (8%) 
 
Problemas en el sitio de inyección:
Paquete de tratamiento adicional usado¶ 31 (0 · 6%) 27 (0 · 5%)  régimen intramuscular​‡ 
"​2 h desde el final del primer paquete hasta el inicio de 10 (0 · 2%) Dolor o ardor 244 (11%) 176 (8%) 
11 (0 · 2%) segundo  Inflamación o flebitis 17 (0,7%) 4 (0 · 2%) 
 

Moretones o hemorragia 9 (0 · 4%) 0 


El magnesio en suero midió 39 (0 · 8%) 41 (0 · 8%)  Absceso 1 (0 · 04%) 1 (0 · 04%) 
_ ​_  

Volumen de tratamiento:  Algunas mujeres tuvieron más de un efecto secundario. * Cuatro mujeres tenían 
régimen intravenoso, administrado 58 ml || 1688 (62%) 1678 (62%)  depresión respiratoria y ausencia de reflejos tendinosos. ​†n
​ = 2719 sulfato de 
Régimen intramuscular, administrado 78 mL || 1427 (65%) magnesio, n = 2720 placebo. ‡​ ​n = 2280 sulfato de magnesio, n = 2273 placebo. 
1532 (70%)  Tabla 5: ​Efectos secundarios y problemas en el sitio de la inyección, 
 

para mujeres que recibieron tratamiento de prueba 


El tratamiento se detuvo temprano 
 
Total 785 (16%) 631 (13%) 
Solicitud de la mujer o efectos secundarios 317 118  sobre  el  valor  del  sulfato  de  magnesio;  así,  por 
Oliguria o insuficiencia renal 114 148  ejemplo,  en  los  Estados  Unidos  y  Cuba  a  la 
Mujer estable 72 68  mayoría  de  las  mujeres  con  preeclampsia  grave se 
Error de personal ** 69 56  les  administró  sulfato  de  magnesio  en  lugar  de 
Ausencia de reflejos tendinosos 47 50  reclutarlas  para  el  ensayo.  El  26%  (2524 de 9690) 
Decidido a usar sulfato de magnesio
Sin espacio en la cama o falla del equipo
29
28
28 
35 
de  las  mujeres  con  embarazos  únicos  tuvieron 
Depresión o paro respiratorio 26 14  preeclampsia  grave,  al  igual  que  el  28%  (118  de 
Eclampsia 16 54  420)  de  las  mujeres  con  embarazos  múltiples.  For 
Hipotensión 16 7  women  randomised  before  delivery,  a quarter were 
Por cesárea 15 8  less  than  34  weeks at trial entry (table 2). Of those 
Problema médico grave 7 10  randomised  after  delivery,  18%  were  less  than  34 
Hospital transferido o abandonado
Eclampsia antes del ingreso al ensayo,
7
1


weeks  at  delivery  (table  3).  The  small  imbalance 
aleatorizado por error  between  the  groups  for  women  randomised  before 
Mujer murió 2 0  (4428  ​vs ​4371)  or  after  delivery  (640  vs  697) 
Otros 10 7  appears  to  be  due  to  the  chance  accumulation  of 
* Incluye seis mujeres en cada grupo que recibieron un paquete incorrecto con un  slight  imbalances  in  a  small  number  of  centres 
tratamiento asignado incorrecto. ​†​Incluye cóctel lítico, carbamazepina,  using the local pack system (data not shown). 
clorpromazina, nitrazepam; siete mujeres (cinco de sulfato de magnesio, dos de 
placebo) que no se conocen   
   
anticonvulsant used, and five (two magnesium sulphate and three placebo) had _


two additional anticonvulsants. ​ ​Magnesium sulphate plus diazepam, diazepam  severe  pre-eclampsia,  and  16%  imminent 
alone, or unknown. §Calculated either up to time infusion stopped, or 4 h after last 
intramuscular injection; includes additional treatment if started within 2 h of finishing 
eclampsia,  9%  had  received  an  anticonvulsant 
first pack. ¶For 16 women additional one pack was not allocated correctly; of these,  before  trial  entry,  and  13%  were  recruited 
seven allocated magnesium sulphate had placebo in additional pack, one allocated  postpartum.  Only  3%  (138  of  5068  magnesium 
placebo had magnesium sulphate in additional pack. ||Includes additional treatment if  sulphate  ​vs 1​ 55  of  5068  placebo)  of  women  had 
started within 2 h of finishing the first pack; for intravenous route n=2719 magnesium 
sulphate, n=2720 placebo; for intramuscular route n=2193 magnesium sulphate,  blood  pressure  of  140/90  mm  Hg  and  1+  protein, 
n=2184 placebo (excludes two centres in Bangladesh, which used a different regimen).  the  minimum  criteria.  The  proportion  of  women 
**20 women allocated magnesium sulphate and 17 placebo from one centre where  with  severe  pre-eclampsia  at  trial  entry  in  each 
protocol initially misunderstood. 
country  ranged  from  none  of  43  in  the  USA  and 
Table 4: ​Compliance with allocated treatment  three  of  261  (1%)  in  Cuba  to  58  of  108  (54%)  in 
  Egypt  and  21  of  37  (57%)  in  Sierra  Leone.  This 
The  groups  were  well  balanced  at  trial  entry  variation  probably  reflects  the  local  clinicians' prior 
(table1).  Just  over half the women were in their first  belief 
pregnancy,  4%  had  multiple  pregnancies,  26%  had   
 
 
Magnesium Placebo Relative risk 
sulphate (n=5055) (95% CI) 
(n=5055) 

Eclampsia 40 (0·8%) 96 (1·9%) 0·42 (0·29 to 0·60)* 


Unknown 4 (0·08%) 3 
(0·06%) Number of fits 
1 27 63 
2 10 24 
3 2 7 
“​4 1 1 
Unknown 0 1 
Maternal death 11 (0·2%) 20 (0·4%) 0·55 (0·26 to 1·14)​† 
Unknown 2 (0·04%) 2 
(0·04%) Main cause of death 
Cardiac arrest or failure 4 6 
Stroke 3 2 
Eclampsia or pre-eclampsia 1 2 
Anaemia or postpartum 1 1 
haemorrhage 
Anaesthetic death 1 0 
Respiratory failure or 1 1 
pneumonia 
Renal failure 0 3 
Pulmonary embolism 0 3 
Infection 0 2 
Risk difference (95% CI) is *–1·1 (–1·6 to –0·7), ​†​–0·2 (–0·4 to 0·04). 
Table 6: ​Eclampsia and maternal death 
 
   

 
 
 
Relative risk (95% CI) Number of events 
 
  Magnesium sulphate  Placebo 
   
0·42 (0·23–0·76)  15/1297 
 
Severe pre-eclampsia  25/3758  37/1345 
0·42 (0·26–0·67) 
36/4416  59/3710 
Not severe  0·40 (0·27–0·59) 
13/1206  88/4359 
pre-eclampsia  0·54 (0·28–1·06) 
23/3210  24/1206 
Randomised before delivery  0·35 (0·22–0·57) 
4/639  64/3153 
<34 weeks  0·54 (0·16–1·80) 
“​34 weeks  10/439  8/696 
1·24 (0·49–3·11) 
Randomised after  30/4590  8/435 
0·34 (0·23–0·51) 
delivery  8/810  88/4583 
0·26 (0·12–0·57) 
Anticonvulsant before trial*  32/4245  31/829 
0·49 (0·32–0·75) 
No anticonvulsant before  22/2814  65/4226 
0·34 (0·21–0·56) 
trial* Imminent eclampsia  14/1463  64/2812 
0·54 (0·28–1·03) 
No imminent  4/778  26/1461 
0·67 (0·19–2·37) 
eclampsia High PMR      6/782 
 
country Middle PMR  0·42 (0·29–0·60) 40/5055
96/5055
country Low PMR 
country 

 
All women

0·2 1·0  1·5  2·0 


0·1 
0·5   
   
 
 
Relative risk 
 

Figure 2: ​Effects of treatment on eclampsia 


PMR=Perinatal mortality rate. *Not known whether previous anticonvulsant was given to 26 women allocated magnesium sulphate and to 37 allocated placebo. 
 
 
group  were  reaction  to  the  trial  treatment  (six)  and 
Compliance with the allocated treatment
In  both  groups,  99%  of  women  received  the  massive  haemorrhage  (one).  Reasons  in the placebo 
allocated  treatment,  and  of  these  5%  also  had  group  were  reaction  to  trial  treatment  (one),  baby 
another  anticonvulsant  (table  4).  16  women  (eight  hypotensive (one), and possible stroke (one). 
in  each  group)  were  given  the  wrong  pack  in  error:  785  women  (16%)  allocated  magnesium  sulphate 
four  women  (two  in each group) received the correct  stopped  treatment  early,  compared  with  631  (12%) 
treatment,  and  12  did  not.  All  16  women  were  of  those  allocated  placebo.  The  most  common 
analysed  as  part  of  the  group  to  which  they  were  reason  was the woman's request or side-effects (317 
initially  allocated.  75  women  were  allocated  an  of 5055, 8%, ​vs
additional  treatment  pack,  which  was  used  for  58  118  of 5055, 2%; table 4). Respiratory depression or 
women  (31  magnesium  sulphate,  27  placebo).  113  absent  tendon  reflexes  was  the  reason  for  stopping 
women  (1%)  did  not  start  the  allocated  treatment  treatment  for  73  of  5055  women  allocated 
(figure  1).  The  im  route  for  maintenance  therapy  magnesium  sulphate  and  64  of  5055  allocated 
was  used  at  centres  in  Argentina,  Bangladesh,  placebo.  Overall,  1201  of  4999  (24%)  women 
Brazil,  Ghana,  India,  Malawi,  Malaysia,  Mexico,  allocated  magnesium  sulphate  reported  side-effects 
Nigeria,  Pakistan,  Sierra  Leone,  South  Africa,  compared with 228 of 4993 (5% 
Thailand,  Uganda,  and  Zimbabwe.  The iv route was   
used  in  Albania,  Argentina,  Australia,  Bangladesh, 
Brazil,  Canada,  Colombia,  Cuba,  Denmark,  Egypt, 
India,  Israel,  Italy,  Jordan,  Nigeria,  Pakistan, 
Singapore,  South  Africa,  Sri  Lanka,  Netherlands, 
United  Arab  Emirates,  UK,  USA,  Venezuela,  and 
Yemen. 
For ten women treatment was unblinded, seven 
allocated  magnesium  sulphate  and  three  placebo. 
Reasons  for  unblinding  in  the  magnesium sulphate 
 
 
allocated  placebo  (table  5).  More  women 
experienced  side-effects  with  the  im  rather  than 
the  iv  regimen  (im  637  of  2280,  28%,  ​vs ​109  of 
2273, 5%; iv 564 of 2719, 
20%,  ​vs 1​ 19  of  2720,  4%).  Flushing,  the  most 
common  side-effect,  was  more  frequent  with  the 
im  regimen  (im  541  of  2280,  24%,  ​vs 4​ 5  of  2273, 
2%; iv 446 of 2719, 
16%, ​vs 5​ 3 of 2720, 2%). There was little difference 
between  the  regimens  for  nausea  or  vomiting  (im 
61  of  2280,  3%,  ​vs f​ ive  of  2273,  0·2%;  iv  99  of 
2719,  4%,  ​vs 1​ 3  of  2720,  0·5%).  For  women  using 
the  im  regimen,  magnesium  sulphate  was  more 
likely  than  placebo  to  be  stopped  early  (430  of 
2280,  19%,  ​vs ​298  of  2273,  13%).  There  was  little 
difference  between  the  groups  for  the  iv  regimen 
(355  of  2719,  13%,  ​vs ​333  of  2720,  12%).  Serious 
unexpected  events  were  reported  for  six  women 
allocated  magnesium  sulphate  and three allocated 
placebo.  For  the  magnesium  sulphate group these 
were  problems  during  the  infusion  (two  women), 
fetal  heartbeat  stopped  (one),  stroke  (one), cardiac 
arrest  (one),  and  pulmonary  oedema (one). For the 
placebo  group  they  were anaphylactic shock (one), 
cardiac arrest (one), and stroke (one). 
Outcomes
There  were  significantly  fewer  eclamptic 
convulsions  among  women  allocated  magnesium 
sulphate  than  among  those  allocated  placebo  (40, 
0·8%,  ​vs ​96,  1·9%;  ie,  11  fewer  women  with 
eclampsia  per  1000  women,  95%  CI  7–16  women; 
p<0·0001;  table  6).  This  represents  a  58%  lower 
relative  risk  of  eclampsia  (95%  CI  40–71% 
reduction),  NNT  91  (95%  CI  63–143).  The  NNT  for 
women  with  severe  pre-eclampsia  was  63  (95% CI 
38–181)  and  for  those  without  severe 
pre-eclampsia  it  was  109  (95%  CI  72–225). 
Excluding  the  17 women reported to have possibly 
had  eclampsia  before  trial  entry,  six  of  whom also 
had  a  convulsion  after  trial  entry,  makes  little 
difference  (39  of  5051,  0·8%,  ​vs ​91  of  5042,  1·8%; 
57% 
 
   

 
 
  Magnesium Placebo sulphate  died  had  severe 
  (n=5055) (n=5055)  pre-eclampsia  at  trial  entry; 
  39%  had  imminent 
 
 

Outcome 
 

eclampsia,  42%  were  less 


   
than  34  weeks'  gestation, 
13%  were  postpartum,  and 
19% had had an 
 
Any serious morbidity* 196 (3·9%) 183 (3·6%)  anticonvulsant  in  the  previous  48  h.  Overall,  1% 
Respiratory depression 46 (0·9%) 27 (0·5%)  of  women  with  a  multiple  pregnancy  died  (one  of 
Respiratory arrest 5 (0·1%) 2 (0·04%) 
217,  0·5%,  ​vs ​three  of  203,  1·5%)  and  0·3%  of 
Pneumonia
Pulmonary oedema
14 (0·3%)
32 (0·6%)
6 (0·1%) 
33 (0·7%) 
those  with  a  singleton  pregnancy  (ten  of  4838, 
Cardiac arrest 4 (0·1%) 5 (0·1%)  0·2%,  ​vs ​17  of  4852,  0·4%).  There  were  no 
Renal failure 49 (1·0%) 61 (1·2%)  maternal  deaths  in  low  perinatal  mortality 
Liver failure 52 (1·0%) 67 (1·3%)  countries.  Maternal  mortality  was  highest  in 
Coagulopathy 73 (1·4%) 86 (1·7%)  countries  with  high  perinatal  mortality,  but  the 
Cerebrovascular accident 3 (0·1%) 6 (0·1%) 
relative  reduction  in  risk  was  consistent  (for 
Antihypertensives after trial entry
1
3720 (74%)
2209
3823 (76%) 
2182 
moderate  perinatal  mortality  countries  two  of 
2 1285 1383  1463  maternal deaths ​vs ​four of 1461, relative risk 
  0·50,  95%  CI  0·90–2·72;  for  high  perinatal 
mortality  countries  nine  of  2814  ​vs ​16  of  2812, 
relative 
 
3 174 204 risk 0·56, 95% CI 0·25–1·27). 
 
“​4 drugs 20 22  as  did  three  allocated  placebo.  Overall,  45%  of  the 
Unknown
Calcium gluconate
32
14 (0·3%)
32 
11  (0·2%) 
women who 
 
Other maternal problems  Magnesium Placebo 
Ascites 44 39  sulphate (n=5055) (n=5055) 
Infection 21 31   

Myocardial infarction or cardiac failure 10 6  Stay in hospital (median, IQR) (days)*  6 (4–9)  6 (4–9) 
Blindness or retinopathy 6 4  Discharged before delivery​†  200 (4%)  191 (4%) 
Thromboembolism 4 3  Admission to an intensive care unit  83 (2%)  86 (2%) 
Airway obstruction or laryngeal oedema 3 0  Ventilated 30 (0·6%) 18 (0·4%) 
Ruptured uterus or scar or cervical tear 3) 6  Dialysis 4 (0·08%) 5 (0·1%) 
Major psychiatric illness 2 5  High dependency area/unit 
Transient neurological symptoms 1 1  Admission 2803 (55%) 2800 (55%) 
​Other​† 17 19   Length of stay (median, IQR) (days) 2 (2–3) 2·0 (2–3) 
Re-admission 22 (0·4%) 28 (0·6%) 
*Some  women  had  more  than  one.  ​†​Includes  pancreatitis,  haematuria,  pleural   

effusion.  *For first admission only. ​†​146 allocated magnesium sulphate readmitted for 
Table 7: ​Secondary outcome for all women  delivery, 150 allocated placebo. 

  Table 8: ​Hospital stay and use of intensive care facilities, for all 
lower  relative  risk,  95%  CI  38–71%  reduction).  women 
Overall,  3·6%  (15  of  420)  of  women  with  a  multiple   
pregnancy  had  eclampsia  (four  of  217,  2%,  ​vs 1​ 1  of 
203,  6%),  as  did  1·2%  (121  of  9690)  of  those with a 
singleton  pregnancy  (36  of  4838,  1%, ​vs 8​ 5 of 4852, 
2%).  The  effect  on  eclampsia  was  consistent 
regardless  of  severity  of  pre-  eclampsia,  stage  of 
gestation  at  trial  entry,  whether  an  anticonvulsant 
had  been  given  before  trial  entry,  or  whether  the 
woman  had  delivered  at  trial  entry  (figure  2).  It was 
also  consistent  regardless  of  parity  (para=0:  27  of 
2604,  1·0%,  ​vs 6​ 2  of  2591,  2·4%;  para  1–3:  ten  of 
1941, 
0·5%,  ​vs ​27  of  1896,  1·4%;  para  >3:  three  of  504, 
0·6%,  ​vs ​six  of  558,  1·1%).  Most  women  with 
eclampsia  received  non-trial  magnesium  sulphate 
after  their  first  convulsion  (115  of  136,  84%),  and 
for  34  this  drug was combined with diazepam; three 
women were given phenytoin. 
Maternal  mortality  was  lower  among  women 
allocated  magnesium  sulphate  than  in  those 
allocated  placebo  (11,  0·2%,  ​vs 2​ 0,  0·4%;  relative 
risk reduction 45%, 95% CI 
–74%  to  14;  p=0·11).  Of  the  women  who  died,  one 
allocated  magnesium  sulphate  also  had  eclampsia, 
 
 
There  were  no  clear  differences  between  the 
groups  in  any  measure  of  maternal  morbidity,  or 
in  the  composite  measure  of  any  serious 
morbidity  (table  7). Renal failure, liver failure, and 
coagulopathy are closely related to pre- eclampsia, 
and  again  there  was  no  difference  (117,  2·3%,  ​vs
136,  2·7%).  There  were  no  clear  differences  in 
length  of  stay  in  hospital  or  use  of  hospital 
resources  (table  8).  The analysis presented here is 
based  on  all  women,  but  there  are no substantive 
differences when women who died are excluded. 
The  most  frequently  used  antihypertensive 
drugs  after  trial  entry  were  methyldopa 
(magnesium  sulphate  group  2373  ​vs ​placebo 
2439), nifedipine (1469 ​vs ​1560), and 
hydralazine  (977  ​vs ​1040).  58  women  were 
reported  to  have  hypotension associated with trial 
treatment  (38  ​vs 2​ 0). Around half of them had had 
antihypertensive  drug(s)  (18  of  38  ​vs ​11  of  20),  of 
which  the  most  common  were  methyldopa  (eight 
vs ​seven) and nifedipine (six ​vs ​four). 
For  women  randomised  before  delivery,  there 
was  no  clear  difference  in  the  risk  of  the  baby 
dying  (576,  12·7%,  ​vs ​558,  12·4%;  relative  risk 
increase  of  2%,  95% CI –8% to 14%). This result a 
0·3%  in  absolute  risk  (95%  CI  –1·1%  to  1·6%, 
 
table 9). Excluding the 127 
 

Magnesium Placebo Relative risk 


sulphate (n=4486) (95% CI) 
(n=4538)​*​ ​ _ ​_

Baby death 
Total 576 (12·7%) 558 (12·4%) 1·02 
(0·92 to 1·14)|| 
Likely in-utero death before 57 (1·3%) 70 (1·6%) 
trial entry​† 
Baby death, excluding likely in- 519 (11·6%) 488 (11·1%) 1·05 
utero death before trial entry​‡ (0·93 to 1·18)** 
Perinatal death 518 (11·4%) 516 (11·5%) 0·99 
(0·88 to 1·11)​†† 
Stillbirth§ 373 (8·2%) 384 (8·6%) 
Early neonatal death 145 (3·2%) 132 (2·9%) 
Late neonatal death 42 (0·9%) 27 (0·6%) 
Post neonatal death 16 (0·4%) 13 (0·3%) 
Infant death  0  1 (0·02%) 
Unknown  0  1 (0·02%) 
Causes of death 
Asphyxia  220  215 
Macerated stillbirth  163  168 
Prematurity¶  161  131 
Congenital malformation  15  21 
Other 14 19 

*No baby for one phantom pregnancy. ​†​Based on fetal heart beat not heard at 
trial entry and macerated stillbirth <24 h later. ​‡​n=4481 magnesium sulphate, 
n=4416 placebo. §For two babies allocated magnesium sulphate and one 
allocated placebo, the mother died before delivery. ¶Includes all liveborn babies 
with birthweight ​“​2 kg, unless clearly some other cause of death. Risk difference 
(95% CI) is ||0·3 (–1·1 to 1·6); **0·5 (–0·8 to 1·8); †
​ †​0·09 (–1·4 to 1·2). 
Table 9: ​Baby deaths before discharge from hospital for those 
randomised before delivery 
 
   

 
 
Relative risk (95% CI) Number of events 
 
  Magnesium sulphate  Placebo 
     
1·00  234/1185 
  240/1219 
(0·85–1· 342/3353 
Severe 
18)  318/3267 
pre-eclampsia Not  425/1217 
1·05  418/1226 
severe  (0·91–1· 151/3321 
21)  140/3260 
pre-eclampsia  92/408 
1·02  60/396 
<34 weeks pregnant at trial  (0·92–1· 478/4105 
entry  491/4055 
14)  139/761 
“​34 weeks pregnant at trial  132/771 
1·06  437/3777 
entry Anticonvulsant before  (0·85–1· 426/3715 
33)  445/2597 
trial*  429/2585 
_ ​1·49  104/1257 
No anticonvulsant before trial*  (1·11–2·00)  100/1222 
27/684 
Imminent eclampsia  0·96    29/679 
(0·85–1·    
No imminent 
08)  576/4538  
eclampsia High  558/4486
1·07 
PMR country  (0·86–1·
32) 
Middle PMR 
1·01 
country Low PMR  (0·89–1·
country  14) 
1·03 
  (0·91–1·
All women 17) 
1·01 
(0·78–1·
32) 
0·92 
(0·55–1·
54) 
 
 
1·02
(0·92–1·
14)

0·5 0·8 1·0 1·25 1·5 1·8 


Relative risk 

Figure 3: ​Effects of treatment on baby death, for those randomised before birth 
PMR=perinatal mortality rate. *Not known whether previous anticonvulsant was given to two of 25 babies allocated magnesium sulphate and to seven of 36 
allocated placebo. 
 
 

babies  likely  to  have  died  in  utero  before trial entry  mortality  in  this  subgroup  does  not  seem  to  be 
makes  little  difference  (519,  11·6%,  ​vs ​488,  11·1%;  related  to  the  use  of  magnesium  sulphate  before 
relative  risk  1·05,  95%  CI  0·93–1·18;  table  9).  The  trial  entry  (magnesium  sulphate  before  entry  49  of 
effect  on  baby  death  was  consistent  regardless  of  229,  21·4%,  ​vs 3​ 4  of  230,  14·8%;  other 
severity  of  pre-  eclampsia  or  gestation  at  trial entry  anticonvulsant(s)  before  entry  42  of  177,  23·7%,  ​vs
(figure  3).  The  only  exception  is  the small subgroup  25 of 165, 15·2%). 
of  women  who  had  received  an  anticonvulsant  These results were similar when outcome was 
before  trial  entry,  where  there  appears  to  be  an  looked at 
increase  in  the  relative  risk  of  baby  death  (relative  by  pregnancy,  taking  a  bad  outcome  as  being  any 
risk  1·49,  95%  CI  1·11–2·00).  This group is the only  pregnancy  in  which  at  least  one  baby  died  (561  of 
outlying  subgroup of many tested, however, a result  4415,  12·7%,  ​vs 5​ 47  of  4359,  12·5%;  relative  risk 
that  may  well  have  occurred  by  chance.  Also,  1·02,  95%  CI  0·91–1·13).  This  includes  twin 
 
 
pregnancies  in  which  both babies died (12 of 168 ​vs 12%)  and  for  maternal  deaths  (six  of  11,  55%,  ​vs
ten  of  165)  and  triplet  pregnancies  in  which  all  seven of 20, 35%). 
three  babies  died  (two  of  five  ​vs n​ one  of  two).  Baby  619  babies  died  after  trial  entry  and  before 
mortality  was  particularly  high  for  women  with  delivery  (313  of  4466  ​vs 3​ 06  of  4395),  excluding 
eclampsia (six of 40, 15%, ​vs ​12 of 96,  the  127  likely  to  have  died  before  trial  entry  and 
  36  with  lethal  congenital  malformations.  Risk  of 
death  in  utero  after  trial  entry  for  severe 
pre-eclampsia  was  twice  that  for  not  severe  pre- 
eclampsia  (severe  132  of  1159,  11·5%,  not  severe 
181  of  3307,  5·4%,  ​vs ​142  of  1187,  11·9%,  ​vs ​164 
of 3208, 
5·1%).  A  fifth  of  these  stillbirths  were  born  less 
than  12  h  after  trial entry (67 of 2092, 3·2%, ​vs ​66 
of  2160,  3·1%),  and a third were born less than 24 
h  after  trial  entry  (110  of  2839,  4·0%,  ​vs ​115  of 
2882,  4·1%).  Another  third  were  born  more  than 
71  h  after  trial  entry  (117  of 811, 14·3%, ​vs ​119 of 
802,  14·2%).  For  liveborn  babies  without  a  lethal 
congenital  malformation,  mortality  was  highest  in 
the  first  week  after  birth and for those born before 
30 weeks' gestation (table 10). 
The  only  clear  difference  in  outcome  related  to 
pregnancy,  labour,  or  delivery  was  a  lower  risk  of 
placental  abruption  in  the  magnesium  sulphate 
group  than  in the placebo group (90, 2·0%, ​vs ​141, 
3·2%;  ie,  12  fewer  women  with  an  abruption  per 
1000  women,  99% CI 3–21). This figure represents 
a  27%  lower  relative  risk  of  abruption  (99%  CI 
11–55; table 11). Of the 237 babies 
 
   

Magnesium sulphate (n=4153) Placebo (n=4089) 


 

Died 0–6 days  Died ​“​7 days Proportion who died  Died 0–6 days  Died ​“7​ days  Proportion who died 
 

Gestation at birth (weeks) 


<28  23  14 37/65 (57%)  27  9  36/67 (54%) 
28–30  49  24 73/275 (27%)  35  12  47/227 (21%) 
31–33  19  7 26/448 (6%)  27  9  36/474 (8%) 
34–36  24  10 34/1060 (3%)  17  3  20/988 (2%) 
>36  20  1 21/2290 (1%)  16  4  20/2314 (1%) 
Unknown  0  0 0/15 (0%)  1  1  2/19 (11%) 
Final outcome not known for 11 liveborn babies allocated magnesium sulphate and 14 allocated placebo. 
Table 10: ​Gestation at birth and age at death for liveborn babies, without lethal congenital malformation 
 
   

 
 
  Magnesium Placebo  regimen:  eclampsia  20  of 
  sulphate (n=4359) 
2301,  0·9%,  versus  54  of 
   
(n=4415)​* 
2292,  2·4%;  baby  death 
380  of  2171,  17·5%, 
 

 
versus  368  of  2159, 
 

Outcome 
    17·0%.  For  the  iv  regimen: 
eclampsia  20  of  2754, 
0·7%,  versus  42  of  2763, 
1·5%;  baby  death  197  of 
2367, 
 
Placental abruption 90 (2%) 141 (3%) Of  8·3%, versus 190 of 2327, 8·2%. 
which, unclear if before 28 (0·6%) 28 (0·6%) or 
after entry  Discussion 
Antenatal steroids, in 7 days
before delivery 
787 (18%) 799 (18%) 
The Magpie Trial was designed to assess the 
Unknown 58 (1%) 59 (1%)  effects, on women and their babies, of 
  magnesium sulphate when 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
<1500 753 (17%) 707 (16%) 
entry 
<2500 2255 (50%) 2177 (49%) 
Blood transfusion after trial 224 (5%) 242 (6%) 
Apgar <7 at 5 min 235 (6%) 227 (6%) 
entry 
 
 
Intubated at place of delivery 175 (4%) 171 (4%) 
Data are number (%) unless otherwise indicated. *Excludes one woman with a  Cerebral ultrasound imaging 322 (8%) 317 (8%) 
phantom pregnancy. ​†​Includes two women allocated magnesium sulphate and  Abnormal ventriculomegaly 28 25 
three allocated placebo where only information about delivery is whether baby was  Persistent parenchymal echogenicity 31 28 
liveborn. ‡​ ​Three women died before delivery; two allocated magnesium sulphate,  Neonatal convulsion(s) 40 (1·0%) 52 (1·3%) 
one allocated placebo. §n=2135 magnesium sulphate, n=2228 placebo had a vaginal  Length of stay in hospital (median, IQR) 5 (3–9) 5 (3–9) 
delivery. ¶Five women allocated magnesium sulphate had vaginal delivery for twin 
one and a caesarean section for twin two. ||Only for those not discharged before  (days) 
delivery.  Admission to special care baby unit 1629 (39%) 1591 (39%) 
In special care baby unit >7 days 810 (19%) 783 (19%) 
Table 11: ​Outcomes relevant only to women randomised before 
Death or in special care baby unit >7 days* 1330 (29%) 1302 (29%) 
delivery  Ventilation 389 (9%) 359 (9%) 
   
 

from  these  pregnancies,  a  third  died  (33  of  93,  Data are number (%). *n=4538 magnesium sulphate and n=4486 placebo, total 

35·5%,  ​vs ​52  of  144,  36·1%).  There  was  also  a  5%  births. 

higher  risk  of  caesarean  section,  which  was  Table 12: ​Neonatal morbidity for liveborn babies of women 
borderline  for  significance  at  the  1%  level  (relative  randomised before delivery 
risk  1·05,  99% CI 1·00–1·11, p=0·02). There were no   
clear  differences  in  any  measure  of  neonatal 
morbidity  (table  12).  The  analysis  presented  here is 
based  on  all  babies,  but  the  only  difference  when 
liveborn  babies  who  died  are  excluded  is  that  a 
smaller  proportion  was  ventilated (119 of 3959, 3%, 
vs ​96 of 
3924, 2%). 
Overall,  centres  using  the  im  maintenance 
regimen  had  a  higher  risk  of eclampsia and of baby 
death  than  those  using  the  iv  regimen.  However, 
there  was  no  evidence  that  route  of  administration 
influenced  the  effectiveness  of  magnesium sulphate 
compared with placebo. For the im 
 
Magnesium Placebo 
_ ​sulphate (n=4162​)(n=4098) 
 
 

Birthweight (g)* 

 
 
hypertensive  disorders  of  pregnancy.  12  times 
larger  than  the  previous  biggest  trial  of 
magnesium  sulphate  versus  placebo,20​   it  took  3·5 

years  to  complete  recruitment.  The  success  of the 


Magpie  Trial  hinged  critically  on  the  active  and 
enthusiastic  collaboration  of  obstetricians, 
midwives,  and  other  busy  hospital  staff,  often 
working  in  difficult  circumstances  in  many 
low-middle  income  countries.  These  researchers 
endorsed  the  concept  that  it  is  not  ethical  to 
continue  to  use  an  unproven  treatment  if  the 
opportunity  arises  to  assess  the  safety  and 
effectiveness  of  that intervention in a rigorous and 
unbiased fashion. 
Results  from  the  Magpie  Trial  demonstrate 
clearly  that  magnesium  sulphate  is  effective  in 
considerably  reducing  the  risk  of  eclampsia  for 
women  with  pre-eclampsia.  Overall,  11  per  1000 
fewer  women  allocated  magnesium  sulphate  had 
an  eclamptic  convulsion.  Despite  the  inevitable 
reduction  in  power  of  a  subgroup  analysis,  the 
results  were  consistent  regardless  of  the  severity 
of  pre-  eclampsia  at  trial  entry  or  whether 
treatment  was  before  or after delivery. The relative 
reduction  in  risk  was  also  consistent  across  low, 
middle,  and  high  perinatal  mortality  countries. 
Combining  data  from  the  Magpie  Trial  with  those 
from  the  earlier  systematic  review9​   makes  little 

change  to  the  results  presented  here.  For 


eclampsia,  the  combined  relative risk is 0·41 (95% 
CI  0·29–0·58).  The  trend  in  maternal  mortality 
also  favoured  magnesium  sulphate,  although  a 
small increase in mortality has not been excluded. 
One of the concerns about magnesium sulphate 
has 
been  the  risk  of  respiratory  depression.  Although 
in  this  study  more  women  allocated  magnesium 
sulphate  had respiratory depression or respiratory 
arrest,  the  actual  numbers  were  small,  and  there 
was  no  overall  difference  in  serious  maternal 
morbidity.  Similarly,  there  was  no  clear difference 
in  ventilation  for  the  babies of women randomised 
before  delivery.  However,  a  quarter  of  women 
allocated  magnesium  sulphate  had  unwanted 
side-effects,  compared  with  5%  allocated  placebo. 
8%  also  had  problems  at  the  injection  site, 
compared  with  4%  allocated  placebo.  Although 
very  few  of  these  side-effects were life threatening, 
most  of  them  were  unpleasant  and  many  women 
experienced  multiple  side-effects.  Hence,  the 
higher  number  of  women  allocated  magnesium 
sulphate  who  stopped  treatment  early.  Although 
there  is  no  evidence  that  effectiveness  is 
influenced  to  a  clinically  important  degree  by  the 
choice  of  regimen,  the  iv  route  for  maintenance 
therapy does appear to be associated with 
 
   

 
 
fewer  problems.  Nevertheless,  the  decision  about  possible 
which  regimen  to  use  is  likely  to be influenced by a  that  the  occurrence  of  side-effects  allowed  the 
range  of  other  factors,  including  cost, availability of  allocation  to  be  guessed  for  about  one-fifth  of 
trained  staff,  and  safety.  The  apparent  reduction in  women  allocated magnesium sulphate. It is unlikely 
that  this  would  have  substantially  influenced  the 
problems  may  anyway be related more to the higher  assessment  of  outcome,  as  the  main  outcome 
dose  of  the  im  regimen,  than  to  any  difference  per  measures were objective. 
se.  The  aetiology  of  pre-eclampsia  and  eclampsia 
These  comparisons  between  women  who  received  remains  elusive.  Exactly  how  magnesium  sulphate 
the  iv  rather  than  the  im  regimen  should  be  might  control eclamptic convulsions is also unclear. 
interpreted  with  caution,  as  the  route  for  Magnesium may have a localised cerebral effect. For 
maintenance therapy was not allocated at random.  example,  it  may  cause  vasodilatation  with 
The  Magpie  Trial  aimed  to  assess  the  effects  of  subsequent  reduction  of  cerebral  ischaemia,​25 
magnesium  sulphate  for  the  child,  as  well  as  the  and/or block some of the neuronal damage 
mother.  One  of  the  beliefs  supporting  the 
unevaluated  use  of  magnesium sulphate over many   
decades  has  been  that  it  improves  outcome  for  the 
child.  Recent  support  for  this  belief  has  come  from 
case-control  studies,  suggesting  that  in-utero 
exposure  to  magnesium  sulphate  might  reduce  the 
risk  of  cerebral  palsy  for  low  birthweight  (<1500  g) 
babies.21​   However,  there  is  also  concern  that 

magnesium  sulphate  exposure  for  these  vulnerable 


babies  might  be  associated  with  an  increased 
mortality.22​   Data  presented  here  suggest  that, 

overall,  there  is  little  or  no  effect  on  mortality, 


although  a  small  increase  or  decrease has not been 
excluded.  The  small  subgroup  of  babies  exposed  to 
an  anticonvulsant  before  trial  entry  do  appear  to 
have  an  increased mortality in the active group, but 
these  deaths  were  not  restricted  to  those  who  had 
received magnesium sulphate before randomisation. 
This  apparent  difference  may  reflect  the  play  of 
chance.  We  observed  a  reduction  in  the  risk  of 
placental  abruption,  but  this  is  not  reflected in any 
effect  on  total  mortality  for  the  baby.  There  was  no 
evidence  of  a  difference  in  any  other  measure  of 
neonatal  morbidity.  In  particular,  there  was  no 
evidence  of  a  difference  in  the  predefined  outcome 
of  death  or  in  a  special  care  unit  for  more  than  7 
days.  We  now  need  reassurance  that  there  are  no 
adverse  consequences  for  the  child's  later 
development.  Follow-up  of  a  proportion  of  the 
children  whose  mothers  were  recruited  to  the 
Magpie Trial is underway. 
There was little evidence to support the 
hypothesis that 
magnesium  sulphate, administered according to the 
regimens  in  this  trial,  might  be  useful  either  as  a 
tocolytic  or  an  antihypertensive  agent.  The  small 
(5%)  increase  in  the  relative  risk  of  caesarean 
section  is  supported  by  data  from  the  systematic 
review.9​   As  there  is  no  evidence  of  an  effect  on 

induction  of  labour,  length  of  labour,  blood  loss  at 


delivery,  or  retained  placenta  this  increase  may  be 
related  to  other  factors.  Similarly,  there  was  no 
clinically  useful  reduction  in  the  use  of 
antihypertensive  drugs.  There  has  been  concern, 
based  on  just  a  tiny  number  of  case  reports,​23,24 
about  severe  hypotension  related  to  the 
simultaneous  use  of  magnesium  sulphate  and 
nifedipine.  In  the  Magpie  Trial,  30%  of  women 
received  nifedipine  after  trial  entry  and  no 
associated  adverse  events  were  reported.  For  the 
few  women  who  did  have  hypotension  there was no 
association  with  the  combination  of  nifedipine  and 
magnesium sulphate. 
Although the trial was placebo controlled, it is 
 
 
associated  with  ischaemia.26,27 ​   A  possible 

of  the  risk  reduction  reported  here  was  so  large, 
mechanism  for  vasodilatation  is  relaxation  of  this  seems  unlikely.  Higher  doses  are  unlikely  to 
smooth  muscle.  That  magnesium  may  have  a  be  safer,  even  if  they  are  more  effective.  The 
generalised  effect  on  all  smooth  muscle, including  reassurance  about  safety  for  both  woman  and 
the  peripheral  vasculature  and  uterus,  has  also  child  from  these  data  cannot  be  extrapolated  to 
been  suggested.  Hence  the  hypotheses that it may  higher doses, or to a longer duration of treatment. 
have  antihypertensive  and  tocolytic  effects.  This  The  Magpie  Trial  Collaborative  Group involved a 
generalised  effect  now  seems  unlikely.  wide  range  of  people  from  four  continents  with  a 
Alternatively,  any  effects  of  magnesium  sulphate  common  interest  in  improving  the  care  of  women 
in  control  of  eclamptic convulsions may be, wholly  with  pre-  eclampsia.  Results  from  this  study 
or  part,  through  its  role  as  a  blocker  of  confirm  the  high  morbidity  and  mortality 
N-methyl-D-aspartate  receptors  in  the  brain.26​   associated  with  this  devastating  condition. 
These  receptors  are  activated  in  response  to  Outcome was particularly poor for women with 
asphyxia,  leading  to  calcium  influx  into  the   
neurons,  which  causes  cell  injury.  It  is  suggested     
that  magnesium  may  block  these  receptors,  so 
reducing  calcium  influx  and  protecting  the 
neurons from damage.26,27 ​  
An  unexpected  finding  was  that  so  few  of  the 
women  who  died  had  had  eclampsia.  A  possible 
explanation  is  that  magnesium  sulphate  may also 
have  beneficial  effects  on  other  organs  implicated 
in  pre-eclampsia,  a  suggestion  supported  by  the 
reduction  in  placental  abruption.  Fewer  women 
allocated  magnesium  sulphate  rather  than 
placebo  had  renal  failure,  liver  failure,  or 
coagulopathy,  but  the  difference  was  small  and 
could  have  occurred  by  chance.  Pre-eclampsia  is 
associated  with  endothelial  dysfunction.​28 
Magnesium  sulphate  may  somehow  improve  local 
perfusion  by  improving  endothelial  function  or 
micro- vascular perfusion. 
Magnesium  sulphate  is  remarkably  effective  at 
reducing  the  risk  of  eclampsia, whether this is the 
first  seizure  or  recurrence  of  convulsions.29​   In  the 

Magpie  Trial,  as  in  the  Collaborative  Eclampsia 


Trial,​29  management  of  the  acute  convulsion  was 

with  magnesium sulphate. It has been argued that 
diazepam  should  be  used  for  treatment  of  the 
actual  convulsion.​30  There  is  no  evidence  to 

support  this  suggestion.  Data  from  the  Magpie 


Trial  present  further  evidence  that  magnesium 
sulphate  alone  should  be  used  for  women  with 
eclampsia:  both  to  control  the  seizure  and  to 
prevent recurrence. 
Magnesium  sulphate  was  little  used  in  many 
countries,  including  the  UK,  before  the  results  of 
the  Collaborative  Eclampsia  Trial  were  published 
in  1995.29​   This  situation  arose  partly  because  of 

concerns  about  respiratory  depression  in  the 


mother.  The  Magpie  Trial  has  further  dispelled 
these  concerns.  Importantly,  safe  monitoring  was 
achieved  without  serum  magnesium 
measurement,  using  simple  clinical  assessment of 
tendon  reflexes,  respiratory  rate,  and  urine 
output.  This  achievement  has  obvious 
implications  for  care,  particularly  in  low-income 
and middle-income countries. 
Two  magnesium sulphate regimens were used in 
this  trial.  Both  are  widely  used  in clinical practice 
and  both  were  also  used  in  the  Collaborative 
Eclampsia  Trial.29​   At  the  dosages  and  duration  of 

treatment  used  here  magnesium  sulphate  is  both 


safe  and  effective  in  preventing  eclampsia  in 
women  with  pre-eclampsia.  Whether  or  not  a 
higher  dose  regimen,  as  has  been  argued  for,31​  
would  be more effective is unclear. But, as the size 
 
 
severe  pre-eclampsia, and those from high perinatal  and  children  in  the  Magpie  Trial,  and  on  the  cost 
mortality countries. We did attempt to subdivide the  implications of the findings for a range of settings. 
women  without  severe  pre-eclampsia,  based  on  Conclusions
blood  pressure  and  proteinuria  at  randomisation.  Magnesium  sulphate  reduces  the  risk of eclampsia, 
Although  this  successfully  distinguished  women  and  it  is  likely  that  it  also  reduces  the  risk  of 
with  low  and  intermediate  mortality  for  the  baby,  maternal  death.  At  the  dosage  used  in  this  trial  it 
the  relative  risk  of  eclampsia  changed  little.  85% of  does not have any 
recruitment  to  the  Magpie  Trial  was  from 
low-middle  income  countries,  where  the  risk  of   
eclampsia,  maternal  death,  and  baby  death  were 
highest.  Magnesium  sulphate  is  the  drug  of  choice 
for  eclampsia,  but  is  not  easily  available  in  some 
countries.32​   To  ensure  that  women  recruited  to  the 

trial  had  optimum  care if they developed eclampsia, 


we  provided  some  collaborators  in  Africa  and  Asia 
with  extra  magnesium sulphate. Having now shown 
that  magnesium  sulphate  also  benefits women with 
pre-eclampsia,  removing  barriers  in  the  supply and 
use  of  magnesium  sulphate  should  be  a priority for 
those  responsible  for  maternal  health  services  in 
developing  countries,  including  international 
agencies  such  as  the  United  Nations  Population 
Fund  (UNFPA),  the  United  Nations  Children's  Fund 
(UNICEF), and WHO. 
Implications for clinical practice
The  results  of  this  trial  should be made available to 
women  with  pre-eclampsia,  and  those  responsible 
for  their  care.  Magnesium  sulphate  should  be 
considered  for  women  with  pre-eclampsia for whom 
there  is concern about the risk of eclampsia. As it is 
an  inexpensive  drug,  it is especially suitable for use 
in  low-income  countries.  iv  administration  is 
preferable,  where  there  are  appropriate  resources, 
as  side-effects  and  injection-site  problems  seem 
lower.  Duration  of  treatment  should  not  normally 
exceed  24  h,  as  the  reassurance  about  safety 
applies  only  to  the  regimens  used  in  this  trial. 
Serum  monitoring  is  not  necessary.  Administration 
and  clinical  monitoring  of  magnesium sulphate can 
be  done  by  medical,  midwifery,  or  nursing  staff, 
provided they are appropriately trained. 
This  trial  included  women only after admission to 
hospital.  Whether  a  loading  dose  of  magnesium 
sulphate  should  be used for women at primary-care 
level  before  they  are  transferred  to  hospital  is 
unclear.  Other  factors  in  this  decision  are  likely  to 
include  how  long  it  will  take  to  get  the  woman  to 
hospital,  the  support  that  is  available  during 
transfer, and severity of her pre-eclampsia. 
Implications for research
Remaining  questions  about  the  use  of  magnesium 
sulphate  include:  what  is  the  minimum  effective 
dose?  When  is  the  optimal  time to give it? Should it 
be  used  at  primary-care  level  for  women  being 
transferred  for  secondary  of  tertiary  care? What are 
the  long-term  consequences  of  exposure  for  the 
mother  and  her  child?  Many  clinicians  reserve 
magnesium  sulphate  for  women  for  whom  delivery 
is  planned  in  the  next  24  h.  In  the  Magpie  Trial 
some  women  were  given  24-h  treatment  and  the 
pregnancy  was  allowed  to  continue,  if  preterm  and 
stable.  Few  of  these  women  had  any  further 
treatment with magnesium sulphate. 
Additional  research  is  continuing  on  the 
long-term  follow-up  of  a  proportion  of  the  women 
 
 
substantive harmful effects on the mother or child,  Stratton; Royal Women's Hospital (42): P Colditz, C Portman, 
although a quarter of women will have side-effects.  M Pritchard; Shoalhaven District Memorial Hospital (4): B 
Hoolahan, I Hoult, P Paris-Browne; The Queen Elizabeth 
  Hospital (2): W Hague, B Pridmore; The Townsville Hospital 
Magpie Trial Collaborative Group (50): A Dederer, S Hammond, D Watson; Women's and 
Central Coordinating Team​—​Lelia Duley (clinical  Children's Hospital (5): C Crowther, J Dodd, M Morton; 
coordinator), Barbara Farrell (trial manager), Patsy  Bangladesh ​(200): Bangabandhu Sheikh Mujib Medical 
Spark (trial programmer),  University (23): Ashrafunnessa, N Begum, S Chowdhury, 
Barbara Roberts (trial secretary), Karen Watkins (research  L Shamsuddin; Lamb Hospital (160): B Debnath, C Edwards, J 
fellow, May, 1998, to July, 1999), Leanne Bricker (research  Ferdous, F Mussel; Memorial Christian Hospital (17): T 
fellow, August, 1999, to April, 2000), Liza Wang (data manager,  Hepworth; ​Brazil (​ 161): Hospital das Clinicas Da UFPE (44): E 
from November, 1999), Nina Armstrong (assistant to trial  Alves Moreira, C Barros Santos, S Freire, C Salles Lette; 
manager, until November, 2000), Mary Tivnan (assistant to trial  Hospital das Clinicas de Botucatu (11): J Abbade, 
manager, from November, 2000), Naleem Salih (data assistant,  I Calderon, J Peracoli, M Rudge; Hospital Maternidade Leonor 
January, 2001, to March, 2002), Anna Hurst (data assistant  Mendes de Barros (4): A Atallah, M Duarte-Barros, V Tadini, E 
January, 2001, to February, 2002), Rebecca Smyth (research  Viana; Hospital Materno Infantil de Goiânia - GO (8): L 
midwife, from July, 1999), Sarah Cooper (research midwife,  Schmaltz, G Souza, A Vidal, 
July, 1999, to December, 2000), Amanda Wilson (research  M Viggiano; Maternidade Escola Januário Cicco (94): A Araújo, 
midwife, July to October, 1999),   
Ursula Bowler (trial coordinator, January, 1998, to June, 1998),     
Jane Notman (trial coordinator, September, 1998, to October, 
1999). ​Coordinating Team (for Spanish speaking countries in Latin
America)— ​ E​ dgardo Abalos (clinical coordinator), Fernando 
Burgueño (data assistant), Liana Campodonico (data manager), 
Guillermo Carroli (CREP director), Daniel Giordano 
(Programmer), Berenise Carroli (secretary), Roberto Lede 
(IAMBE Coordinator), Pablo Copertari (IAMBE data assistant). 
​ J
Coordinating Team (for South Africa)— ​ ack Moodley (clinical 
coordinator), Vanessa Tombe (secretary), Gugulethu Ndlovu 
(coordinator, South Africa, until December, 2000), Nelisiwe 
Mnguni (coordinator, South Africa, from January, 2001). 
Statisical support​—David Smith, Douglas Altman (Centre for 
Statistics in Medicine, Oxford). 
Trial Steering Committee​—Douglas Altman (trial statistician, from 
September, 2001), Rory Collins, Lisa Cotterill (observer), Lelia 
Duley (trialist), Barbara Farrell (trialist), Edmund Hey (until 
November, 2000), Anna Karaoglou (observer), Marian Kelly 
(observer), Richard Lilford, James Neilson (trialist), Stephen 
Robson, Peter Rubin (chair), David Smith (trial Statistician, 
until September, 2001), James Thornton, Sara Twaddle, José 
Villar (observer), Isabel Walker. 
Management Group— ​ D
​ ouglas Altman (from September, 2001), 
Mike Clarke, Lelia Duley, Barbara Farrell (chair), Alastair Gray 
(from November, 2001), Edmund Hey (from December, 2000), 
James Neilson, David Smith (until September, 2001), Patsy 
Spark. 
Data monitoring and ethics committee​—​Richard Doll (chair), Adrian 
Grant, Naren Patel, Jimmy Volmink, Godfrey Walker. 
Writing Group​—​Douglas Altman, Guillermo Carroli, Lelia Duley 
(chair), Barbara Farrell, Jack Moodley, James Neilson, David 
Smith. 
​ ​Albania (​ 114): 
Collaborators by country (total number of women recruited)—
Materniteti Pogradec (1): R Pere; Maternity Hospital No 1 (1): 
S Balili, M Gjoni, G Theodhosi; Maternity Hospital No 2 (108): 
A Bimbashi, E Demalia, O Gliozheni, R Moisiu; Maternity of 
Burrel (4): O Kadiu, H Klosi; ​Argentina (​ 1638): Hospital Carlos 
A Durand (35): 
A Karolinski, R Papera, M Pesaresi, M Sueldo; Hospital Del 
Centenario (45): W Barbato, L Bloise, F Candio, A Casella; 
Hospital Eva Perón (195): L Mignini, S Mirkin, G Strada Sáenz; 
Hospital Interzonal Dr José Penna (250): M Bertin, J Castaldi, Y 
Partida; Hospital Isidoro G Iriarte (22): 
H Blanco, L Cipriano, SU Posanzini, N Torregiani; Hospital JB 
Iturraspe (38): G Koch, M López Candiotti, L Ostertag, S Senn; 
Hospital Jose María Cullen (56): C Arias, M Bustos, G Kerz; 
Hospital Juan R Vidal (102): 
G Abreo, J Acosta, L Ayala, C Casella; Hospital Maternidad 
Martin (105): M Menighini, J Nardín, M Perotti; Hospital 
Nacional Professor Alejandro Posadas (160): E Candiz, A 
Ferreiros, M Palermo, S Varela; Hospital Provincial Santa Fé 
(39): B Arregui, H Delprato, J Di Benedetto, 
D Fernández; Hospital Regional 'Dr Ramón Carrillo' (150): R 
Abalos Gorostiaga, M Costas, M Curioni; Hospital Rivadavia 
(2): M Moreno; Hospital Roque Saénz Peña (20): A Ceballos, 
E Ludmer, C Solís, 
R Quiroga; Luis Carlos Lagomaggiore (44): M Kemelmajer, R 
Martin, W Mesas; Maternidad Provincial Salta (Nuevo del 
Milagro) (132): 
M Casares, M Lezaola; Materno Infantil “Ramón Sardá” (114): 
E Andina, M Estiú, C Rossi, E Ulens; Materno Provincial 
Córdoba (64): D Cofone, Z Maldonado, G Morales, B Ortiz de 
Speranza; Zonal de Agudos “Héroes de Malvinas” (65): J 
Anton, M Damiano, E Dos Santos; ​Australia ​(136): Ballarat 
Health Services (5): I Mayes; Box Hill Hospital (20): B Eldridge, 
M Wong; Dandenong Hospital (8): R Burrows, T Nash, J 
 
 
  J Thornton, JA Wright; Leicester General Hospital (15): S 
H Nóbrega, T Nóbrega de Oliveira, C Pinheiro; ​Canada: ​Sainte  Hodgett, I Scudamore, E Wood; Leicester Royal Infirmary 
Justine Hospital (46): N Michon, F Morin, E Rey; ​Colombia (​ 481):  (16): C Blackwell, 
Clínica Materno Infantil “Los Farallones” (80): J Saa Madriñán;  P Bosio, J Waugh; Leighton Hospital, Crewe (6): M Luckas, 
Fundaciòn Clínica Valle del Lili (246): E Cobo; Universidad  M Magee, L Tomlinson, L Tones; Lister Hospital, Stevenage 
Nacional de Colombia, Hospital Materno Infantil de Bogotá (77): A  (1): D Salvesen; Liverpool Women's Hospital (54): L Bricker, 
Bautista, H Gaitán, C Garzón; Hospital Universitario de San  L Campbell, L Dinardo, S Quenby; Mater Hospital, Belfast 
Ignacio (78): J Ardila, L Cuervo, J Lozano, M Rojas; ​Cuba (​ 261):  (2): J Devlin, R Hearty, O Macleod, 
Docente Gineco-Obstétrico “Eusebio Hernández” (117):  H Sidhu; North Middlesex Hospital (2): A Govind; North Staffs 
A  Boza,  A García, R Mirás; Hospital Gineco-Obstétrico “América  Maternity Hospital (44): R Johanson, L Lucking, B 
Arias”  (141):  M  Alcalde  Dueñas,  U  Farnot  Cardoso,  E  Gómez  Whittingham, P Young; North Tees General Hospital (20): J 
Sosa,  G  Peñate;  Hospital  Provincial  Gineco-Obstétrico  Julio  Jones, J Macaulay, J Mackie, J Mason; Northern General 
Alfonso (3): R Landeta,  Hospital, Sheffield (1): P Stewart; Northwick Park Hospital, 
I Montesino, G Ponce; ​Denmark (​ 34): Glostrup Hospital (2): H  Harrow (3): J Spencer; Ormskirk General Hospital (7): 
Nyholm, J Svare; Hillerod Sygehus (2): N Møller; Odense  P Hendy-Ibbs; Princess of Wales Hospital, Bridgend (4): S Hardy, 
University Hospital (27): AM Holm, B Sørensen; Skejby Hospital  P Morris; Queen Charlotte's And Chelsea Hospital (20): M de 
(3): K Skajaa; ​Egypt: ​Assiut  Swiet, N Jackson, S Paterson-Brown, V Springer; Queen 
University Hospital (108): T Al-Hussaini; ​Ghana: ​Komfo Anokye  Elizabeth The Queen Mother Hospital, Margate (4): P 
Teaching Hospital (117): K Danso, E Kwapong, F Ofosu-Barko, O  Belgaumkar; Queen Mary's Hospital, Sidcup (10): R Smith; 
Okunoye; ​India (​ 719): Christian Medical College Hospital (370): M  Queen's Park Hospital, Blackburn (14): A Hart, 
Padmini Jasper,  C Schram; Royal Bolton Hospital (13): K Bancroft, N Johnson; 
G Korula; JN Medical College AMU (12): R Sharma; King Edward  Simpson Memorial Maternity Pavilion, Edinburgh (28): A 
VII Memorial Hospital, Mumbai (206): M Bhattacharyya, A  Barwick, S Cowan, 
Chauhan, V Raut; Maulana Azad Medical College and Loknayak  K Dundas, R Hughes; Royal Lancaster Infirmary (3): D Burch, M 
Hospital (42): A Muthal- Rathore; SAT Hospital, Medical College  Parker; Royal Maternity Hospital, Belfast (3): D McKenna; Royal 
Trivandrum (68): S Balakrishnan; Shree Maharani Shantadevi  Surrey County Hospital (2): R Hutt, A Kent, K Morton, S 
Hospital (21): P Vadakkepat; ​Israel: ​Poriya Hospital (4): M Ben-Ami,  Whitcroft; Royal Sussex County Hospital (22): R Bradley, S 
Y Perlitz; ​Italy ​(44): OIRM Sant'Anna (4):  Purdey; Royal United Hospital, Bath (21): 
E Gollo, A Maina; Valduce Hospital (40): M Lovotti; ​Jordan: J​ ordan  S Collins, N Johnson, F Jones, H Jones; Royal Victoria 
University Hospital (29): M Amr; ​Malawi: Q ​ ueen Elizabeth Central  Infirmary, Newcastle-upon-Tyne (14): S Robson; Singleton 
Hospital (112): JD Chiphangwi, VM Lema, LAR Mtimavalye,;  Hospital (9): J Bibby, S Butcher; South Cleveland Hospital 
Malaysia (​ 34): Hospital Universiti Kebangsaan Malaysia (13): N  (27): M Hogg, S Hutchison, 
Adeeb, H Dali,  K Lincoln; Southern General Hospital, Glasgow (25): S Pringle, 
Z Mahdy; Seremban Hospital (21): R Jegasothy, M Krishnasamy,  J Vandermotten; St James' University Hospital, Leeds (12): J 
S Paramasiuam, S Teh; ​Mexico: H ​ ospital Civil de Guadalajara 'Dr  Tucker, 
Juan I Menchaca' (67): S Fajardo-Dueñas, J González-Moreno,  J Walker, A Wright; St Mary's Portsmouth (10): V Osgood; St 
MS Rojo-Tello, FG Sandoval-Batta; ​Nigeria ​(491): Ade Maternity  Michael's Hospital, Bristol (7): F Anderson, C Domagala, M 
Home and Clinic (7): T Fakoya; Medytop Hospital (7): O  Mills, A Tizzard; 
Odusoga; Nigerian Security Printing and Minting Staff Hospital  St Peter's Hospital, Chertsey (2): S Newbold, S Winston; 
(12): Y Kayode, I Maduegbuna; Ogun State University Teaching  Stepping Hill Hospital, Stockport (5): C Candelier, H Scanlon, 
Hospital (18): A Olatunji, A Sule-Odu; Sacred Heart Hospital (9):  S Titterington; Stoke Mandeville Hospital NHS Trust (3): D 
O Akande, G Beersack, L Esedebe, M Okodua,  Clairmonte, I Currie, B Prosser; Sunderland Royal Hospital 
H Oshinyemi; State Hospital (14): A Ayinde; University College  (54): H Cameron, S Stelling, T Wake; Tameside General 
Hospital (279): B Adesina, I Adewole, K Afolabi, A Oladokun;  Hospital (7): J Evans, B Hammersley, K McGillivary, 
University of Port Harcourt (58): C Akani, N Inimgba, C John;  A Watson; The Jessop Wing (10): F Fairlie, S Lazenby; The Rosie 
Usmanu Danfodiyo University Teaching Hospital (73): B Ekele, Y  Hospital, Cambridge (13): G Hackett, C Patient, R Sherwing, S 
Isah; Victory Hospital (14): A Akindele; ​Pakistan (​ 298): Jinnah Post  Smith; University College Hospital, London (1): P Mellor, R 
Graduate Medical Centre (48): R Jamelle; Lady Reading Hospital  Melnyczuk, P O'Brien, 
(70): N Ruby Faiz, F Gul, S Noor; Maternal and Child Health  A  Yansen;  University  Hospital  Aintree  (38):  E  Burke, G Shaw; 
Centre, Islamabad (180): G Mahmud, S Serwar, N Tasnim,  University  Hospital  Lewisham  (10):  P  Knott,  E  Peregrine,  J 
A Younus Khan; ​Sierra Leone: ​Princess Christian Maternity  Ross;  West  Cumberland  Hospital  (3):  SA  Bober;  Wordsley 
Hospital (37): S Gassama, T George, D Lavaly, I Lukuley; ​Singapore Hospital, Stourbridge (6): M Troth, 
(46):  A Warwick; Wycombe General Hospital (1): D Eustace; Ysbyty 
KK Women's and Children's Hospital (13): A Siow, KH Tan, GSH  Gwynedd (2): L Bolton; ​USA: ​OHSU Hospital (47): SL Jacobson; 
Yeo; Singapore General Hospital (33): D Kanalingam, A Tan, HK  Venezuela: ​Maternidad Concepción Palacios (34): F Febres, A 
Tan,  Mejías; ​Yemen:
LK Tan; ​South Africa (​ 2680): Addington Hospital (20): A  El Sabeen Maternity and Child Hospital (112): N Al-Surimi, I 
Czarnocki, J Devjee, M Rajagopal; Chris Hani Baragwanath  Asharabi, 
Hospital (95):  A El-Rabee, A Ghorab; ​Zimbabwe: ​Harare Hospital (612): EN 
E Buchmann, N Pirani; Coronation Hospital (130): GJ Hofmeyr,  Hammond, K Mahomed, L Masanganise. 
C Nikodem, C Parker, L Thomas; East London Complex (170)   
(Cecilia Makiwane Hospital (94); Frere Maternity Hospital (76)): 
S Ferreira,  Conflict of interest statement
GJ Hofmeyr, L Mangesi, A Roodt, M Singata; Kalafong Hospital  None declared. 
(754): R Mokhondo, R Pattinson, R Prinsloo; King Edward VIII 
Hospital (535): M Adhikari, N Mnguni, J Moodley, G Ndlovu; 
 
Acknowledgments
Mankweng Hospital (88):  This report is dedicated to the women who participated in the 
K Jackson, S Kambaran, R Makgupya, P Mohlala; Medunsa  trial, and to Richard Johanson who died just a few months 
Hospital (172): N Madumo, L Matsela, E Mokgokong; Pelonomi  before publication. His enthusiasm and generosity are much 
Hospital (39): R Bam,  missed. We thank José Belizán, 
M  Schoon;  Pretoria  Academic  Maternity  Hospital  (254):  T  John Bell, Enrique Ezcurra, Anibal Faundes, Muir Gray, David 
Fouche,  P  Macdonald,  R  Richardson, H Taljaard; Tygerberg  Henderson- Smart, Henry Halliday, Ann Johnson, Sara Kenyon, 
Hospital  (423):  E  Carstens,  H  Odendaal,  W  Steyn;  ​Sri Lanka Mary Hannah, 
(11): North Colombo  Rona McCandlish, Patrice Matchaba, Stephen Munjanja, 
Teaching Hospital (7): S Fernando; Teaching Hospital (4): I  Christopher Redman, Andrew Shennan, Philip Steer, Sarah 
Amarasinghe, A Samaratunga; ​Thailand (​ 20): Maternal and Child  Stewart-Brown, Walfrido Sumpaico, David Taylor, and Martin 
Hospital (Khon Kaen) (8): N Winiyakul, A Wongprechasawad;  Whittle. Our thanks also to the Clinical Trial Service Unit, 
Srinagarind Hospital (8):  Oxford, and Action for Pre-eclampsia. 
P Lumbiganon, J Thinkhamrop; Udornthani Hospital (4):  The work was funded by the UK Medical Research Council, 
T Jirakunsomchok, S Panichkarn, M Songthamwat, S Thailert;  UK Department for International Development, the 
The Netherlands: M ​ edisch Centrum Rijnmond-Zuid, locatie Clara (32): 
J Duvekot; U​ganda (60​ 5): Mulago Hospital (555): F Mirembe, F  UNDP/UNFPA/WHO/ World Bank Special Programme of 
Mmiro, R Nakayiza, I Namagembe; St Francis Hospital Nsambya  Research, Development and Research Training in Human 
(50):  Reproduction (HRP). 
     
R Byaruhanga, P Okong; ​United Arab Emirates: ​Corniche Hospital (7): _
 
 
M El-Sheikh, S Wani; ​UK ​(804): Aberdeen Maternity Hospital  References 
(12): D Campbell, P Danielian, I Gilbert; Billinge Hospital (3):  1 WHO. WHO International Collaborative Study of 
R El Gawly; Birmingham Womens Hospital (7): M Goulding,  Hypertensive Disorders of Pregnancy. Geographic 
MD Kilby,  variation in the incidence of hypertension in pregnancy. 
PJ Thompson; Bradford Royal Infirmary (32): D Jankowicz, D  Am J Obstet Gynecol ​1988; ​158: ​80–83. 
Tuffnell; Castle Hill Hospital, Cottingham (11): G Fawcett, A Hill;  2 The National Institute for Clinical Excellence, The Scottish 
Central Middlesex Hospital (1): S Kerslake; Chelsea and  Executive Health Department, The Department of Health, 
Westminster Hospital (3): D Williams; City Hospital NHS Trust,  Social Services and Public Safety, Northern Ireland. Why 
Birmingham (1): M Luckas, A Pirie; Colchester General Hospital  mothers die 1997–1999: the confidential enquiries into 
(4): S Coltman, Y El-Hallaq, J Vince; Countess of Chester NHS  maternal deaths in the United Kingdom. London: RCOG 
Trust (17): K Grimes, M McCormack, J McMahon,  Press, 2001. 
C Sales; Cumberland Infirmary (19): J Durham, R Lawley; Derby  3 Douglas K, Redman C. Eclampsia in the United Kingdom. ​BMJ
City General Hospital (7): A Fowlie, A Horobin; Dr Gray's  1994; 
Hospital, Elgin (4): S Campbell, D Evans, N Maclean, I Okorocha;  309: ​1395–400. 
Friarage Hospital, Northallerton (4): M Kumarendran;  4 Crowther CA. Eclampsia at Harare maternity hospital. ​S Afr Med
Gloucestershire Royal Hospital (7): M Read, A Thornberry; Good 
Hope Hospital, Sutton Coldfield (22):  J
D Churchill, D Roper; Hammersmith Hospital NHS Trust (2): L  1985; ​68: ​927–29. 
Fusi; Hope Hospital, Salford (3): A Niland, A Railton; Hull  5 Bergström S, Povey G, Songane F, Ching C. Seasonal 
Maternity Hospital (29): A Legge, S Lindow, J Tuton; Ipswich  incidence of eclampsia, its relationship to meteorological 
Hospital NHS Trust (7):  data in Mozambique. ​J Perinat Med 1​ 992; ​20: ​153–58. 
J Burrows, G Davies, S Patient, J Watts; Kingston Hospital NHS  6 WHO, UNICEF. Revised 1990 estimates of maternal 
Trust (1): A Morling, M Turner; Leeds General Infirmary (34): L  mortality: WHO/FRH/MSM/96.11. Geneva: WHO, 
Holt, G Mason,  1996. 
   
   

 
 
  20 Coetzee EJ, Dommisse J, Anthony JA. Randomised 
7 Duley L. Maternal mortality associated with hypertensive  controlled trial of intravenous magnesium sulphate versus 
disorders of pregnancy in Africa, Asia, Latin America and the  placebo in the management of women with pre-eclampsia. ​Br
Caribbean.  J Obstet Gynaecol ​1998; ​105: ​300–03. 
Br J Obstet Gynaecol 1
​ 992; ​99: ​547–53.  21 Nelson K. Magnesium sulfate and risk of cerebral palsy in 
8 Roberts JM. Magnesium for preeclampsia and eclampsia. ​N Engl very low- birth-weight infants. ​JAMA ​1996; ​276: ​1843–44. 
J Med 22 Scudiero  R,  Khoshnood  B,  Pryde  PG,  Lee  KS,  Wall  S, 
1995; ​333: ​250–51.  Mittendorf  R.  Perinatal  death  and  tocolytic  magnesium 
9 Duley L, Gülmezoglu AM, Henderson-Smart D.  sulfate. ​Obstet Gynecol ​2000; ​96: ​178–82. 
Anticonvulsants for women with pre-eclampsia (Cochrane  23 Waisman GD, Mayorga LM, Camera MI, Vignolo CA, 
Review). In: ​The Cochrane Library​, Issue 1. Oxford: Update  Martinotti A. Magnesium plus nifedipine: 
Software, 2002.  potentiation of hypotensive effect in preeclampsia? 
10 Duley L, Henderson-Smart D. Magnesium sulphate versus  Am J Ostet Gynecol ​1988; ​159: ​308–09. 
diazepam for eclampsia (Cochrane Review). In: ​The Cochrane 24 Ben-Ami M, Giladi Y, Shalev E. The combination of 
Library,​ Issue 1. Oxford: Update Software, 2002.  magnesium sulphate and nifedipine: a cause of 
11 Duley L, Henderson-Smart D. Magnesium sulphate versus  neuromuscular blockade. 
phenytoin for eclampsia (Cochrane review). In: ​The Cochrane Br J Obstet Gynaecol 1​ 994; ​101: ​262–63. 
Library,​ Issue 1. Oxford: Update Software, 2002.  25 Belfort MA, Moise KJ. Effect of magnesium sulfate on 
12 Duley L, Gülmezoglu AM. Magnesium sulphate versus lytic  maternal brain blood flow in preeclampsia: a randomised, 
cocktail for eclampsia (Cochrane Review). In: ​The Cochrane placebo-controlled study. ​Am J Obstet Gynecol ​1992; ​167: 
Library,​ Issue 1. Oxford: Update Software, 2002.  661–66. 
13 Gulmezoglu AM, Duley L. Anticonvulsants for women with  26 Sadeh M. Action of magnesium sulfate in the 
eclampsia and pre-eclampsia: a survey of obstetricians in the  treatment of preeclampsia-eclampsia. ​Stroke 1​ 989; 
UK and Ireland. ​BMJ ​1998, ​316: ​975–76.  20: ​1273–75. 
14 Lucas MJ, Leveno KJ, Cunningham FG. A comparison of  27 Goldman R, Finkbeiner SM. Therapeutic use of magnesium 
magnesium sulfate with phenytoin for the prevention of  sulfate in selected cases of cerebral ischaema and seizure. 
eclampsia. ​N Engl J Med ​1995; ​333: ​201–05.  N Engl J Med ​1988; ​319: ​1224–25. 
15 Zuspan FP. Problems encountered in the treatment of  28 Roberts JM, Redman CW. Pre-eclampsia: more than 
pregnancy: induced hypertension. ​Am J Obstet Gynecol 1​ 978;  pregnancy- induced hypertension. ​Lancet ​1993; ​341: 
131: ​591–97.  1447–51. 
16 Pritchard JA, Cunningham FG, Pritchard SA. The Parkland  29 The  Eclampsia  Trial  Collaborative  Group.  Which 
Memorial Hospital protocol for treatment of eclampsia:  anticonvulsant  for  women  with  eclampsia?  Evidence  from 
evaluation of 245 cases. ​Am J Obstet Gynecol.​ 1984; ​148: ​951–63.  the  Collaborative  Eclampsia  Trial.  ​Lancet 1​ 995;  ​345: 
17 Wigglesworth JS. Monitoring perinatal mortality:  1455–63. 
a pathophysiological approach. ​Lancet ​1980; ​2:  30 Fox R, Draycott T. Prefer diazepam for initial control of 
684–86.  eclamptic fits. ​BMJ ​1995; ​311: ​1433. 
18 WHO. Perinatal mortality: a listing of available  31 Graham KM. Magnesium sulphate in eclampsia. ​Lancet 1​ 998; 
information: WHO/FRH/MSM/96.7. Geneva: WHO,  351: 
1996.  1061. 
19 Hannah ME, Hannah WJ, Hewson SA, et al. Planned  32 Mahomed K, Garner P, Duley L. Tocolytic magnesium 
caesarean section versus planned vaginal birth for breech  sulphate and paediatric mortality. ​Lancet ​1998; ​351: ​293. 
presentation at term: a randomised multicentre trial. ​Lancet
2000; ​356: ​1375–83.