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Capítulo 12

Hematología pediátrica
Recuentos sanguíneos en los niños,  560
Transfusión de hematíes y terapia de componentes sanguíneos:
consideraciones especiales en los recién nacidos y los niños,  562
Policitemia en el recién nacido y en la infancia,  566
Anemia neonatal,  568
Anemia de la prematuridad,  570
Anemia hemolítica del recién nacido,  572
Defectos congénitos de los eritrocitos,  574
Defectos adquiridos de los eritrocitos,  576
Enfermedad hemolítica del recién nacido,  578
Hiperbilirrubinemia,  582
Hemostasia neonatal,  584
Trombocitopenia aloinmune neonatal,  586
Anemias diseritropoyéticas congénitas,  588
Aplasia pura de células rojas congénita,  590
Aplasia pura de células rojas adquirida,  592
Anemia de Fanconi,  594
Síndromes infrecuentes de insuficiencia congénita de la médula ósea,  596

12
Neutropenia en la infancia,  600
Trastornos de la función de los neutrófilos,  602
Púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) de la infancia,  604
Síndrome urémico hemolítico,  606
Cáncer y trastornos neoplásicos malignos de la sangre en la infancia,  608
Leucemia linfoblástica infantil,  612
Linfomas infantiles,  616
Leucemia mieloide aguda infantil,  620
Síndromes mielodisplásicos y leucemias crónicas infantiles,  624
Síndromes histiocíticos,  628
Efectos hematológicos de la enfermedad sistémica en los niños,  632

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560    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Recuentos sanguíneos en los niños


Los recuentos sanguíneos en los niños suelen ser diferentes a los de los adultos,
con una variabilidad diferente en función de la edad. Las diferencias son máximas
durante el período neonatal.

ERITROCITOS
El ambiente intrauterino relativamente hipóxico condiciona que el recién nacido
muestre cifras de policitemia según los estándares del adulto, un fenómeno que
se corrige espontáneamente durante los 3 primeros meses de vida, momento en
el cual el lactante normal mostrará valores relativamente anémicos en comparación
con los del adulto. Los eritrocitos neonatales también son macrocíticos según los
estándares del adulto, un rasgo que desaparece también durante los 6 primeros
meses a medida que la HbA sustituye a la HbF.
• Los eritrocitos neonatales muestran una mayor variabilidad morfológica que los de
los adultos, y en particular en los recién nacidos prematuros; este hallazgo alarma
a los técnicos al microscopio, más acostumbrados a los frotis sanguíneos de los
adultos.
• Es normal observar en ocasiones eritrocitos nucleados en las primeras 24-48 horas
de vida.
• La ausencia de hierro es común alrededor de los 12 meses de vida debido al ↑ de
la demanda secundario al ↑ de la masa eritrocitaria y (a menudo) a una ingesta
oral deficiente; la leche de vaca carece prácticamente de hierro. Como reflejo de
esto, el VCM disminuye a valores que serían anormalmente bajos para los adultos.
• Todas estas diferencias eritrocitarias pueden estar exageradas en los recién
nacidos prematuros sanos, con el punto más bajo de la Hb a los 2-3 meses en
torno a 8-9 g/dl en aquellos con un peso al nacer entre 1-1,5 kg.
• Los niños tienen valores de Hb ligeramente menores que los adultos hasta la
pubertad.

LEUCOCITOS
La diferencia más sorprendente entre los niños y los adultos es el elevado recuento
leucocitario en los lactantes y en los niños pequeños. Esto implica que el RL diferencial
en los menores de 4 años muestra más linfocitos que neutrófilos. Aparte de esto, la
mayoría de los cambios en el RL observados en los niños son similares a los de los
adultos y se deben a las mismas causas, con unas pocas excepciones:
• Los recién nacidos a término sanos muestran una elevación transitoria del recuento
de neutrófilos en las primeras 24 horas de vida (7-14 × 109/l) que regresa al rango
normal (adulto) hacia las 48 horas de vida.
• Los neutrófilos inmaduros (cayados y mielocitos) pueden suponer el 5-10% del
total del RL en los recién nacidos sanos.
• Los recién nacidos enfermos con infecciones bacterianas suelen mostrar normal-
mente una neutropenia paradójica, con o sin un ↑ del recuento de cayados.
• Los niños de raza negra tienen recuentos de neutrófilos más bajos que otros grupos
étnicos.
• Las linfocitosis con recuentos sumamente altos se producen en niños con infec-
ciones específicas, sobre todo tos ferina.

PLAQUETAS
Los recuentos de plaquetas en los niños son prácticamente los mismos que en los
adultos en lo que se refiere al límite inferior, pero el límite superior es más imprevisible
y los lactantes suelen generar recuentos más altos (>500 × 109/l) como parte de una
reacción de fase aguda con más frecuencia. Existe un descenso estadísticamente
significativo en el límite superior (percentil 95) desde los 4 años en adelante, desde
alrededor de 500 hasta alcanzar 350-400 hacia el final de la infancia.
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Recuentos sanguíneos en los niños  561

Las plaquetas de la sangre del cordón reaccionan menos a las sustancias agre-
gantes in vitro y muestran otras características de hipofunción comparadas con las
plaquetas maduras.

VALORES NORMALES DEL RECUENTO SANGUÍNEO DESDE EL NACIMIENTO


A LA EDAD ADULTA
Véase la tabla 12.1.

TABLA 12.1
VALORES NORMALES DEL RECUENTO SANGUÍNEO DESDE EL NACIMIENTO
A LA EDAD ADULTA1
Edad Hb (g/dl) VCM (fl) Neut Linf Plaquetas
Nacimiento 14,9-23,7 100-125 2,7-14,4 2-7,3 150-450
2 semanas 13,4-19,8 88-110 1,5-5,4 2,8-9,1 170-500
2 meses 9,4-13,0 84-98 0,7-4,8 3,3-10,3 210-650
6 meses 10,0-13,0 73-84 1-6 3,3-11,5 210-560
1 año 10,1-13,0 70-82 1-8 3,4-10,5 200-550
2-6 años 11,5-13,8 72-87 1,5-8,5 1,8-8,4 210-490
6-12 años 11,1-14,7 76-90 1,5-8 1,5-5 170-450
♂ Adulto 12,1-16,6 77-92 1,5-6 1,5-4,5 180-430
♀ Adulta 12,1-15,1 77-94 1,5-6 1,5-4,5 180-430

12
Neut, neutrófilos; linf, linfocitos y plaquetas, todos × 109/l.
Reproducido con autorización de Elsevier, copyright 1999.

OTRAS VARIABLES HEMATOLÓGICAS EN LA INFANCIA


Existen diferencias importantes en la concentración de diversos factores de la
coagulación durante la infancia precoz, tal y como se describe en las tablas A3.3 y
A3.4 ( pág. 808). Otros estudios de laboratorio en los que difieren los niños son:
• Recuentos de reticulocitos bajos en las primeras 8 semanas de vida a medida que
la policitemia neonatal va corrigiéndose espontáneamente.
• La HbF supone el 75% de la Hb total al nacer, el 10% a los 5 meses, el 2% al año
y <1% en los años siguientes.
• Algunas enzimas eritrocitarias (G6PD, PK, hexocinasa) muestran una actividad
mayor (150-200% de los valores del adulto) en los eritrocitos neonatales.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• El LIN para la ferritina sérica al año (12,5 mg/l) es el 50% del LIN a los 12 años
(25 mg/l).
• Las concentraciones de B12 y de folato son unas 2 veces mayores en los lactantes
y los niños pequeños que en los adultos.

Bibliografía
1. Lilleyman, J.S. et al. (Ed.), 1999. Pediatric Hematology. 2e Churchill Livingstone, London.

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Transfusión de hematíes y terapia


de componentes sanguíneos:
consideraciones especiales
en los recién nacidos y los niños
Los recién nacidos en las Unidades de Cuidados Especiales Neonatales están entre
nuestros pacientes hospitalizados que son transfundidos de manera más intensiva:
• Para reponer las pérdidas sanguíneas de las muestras para estudios.
• Para mitigar la anemia de la prematuridad.
Nota:
• La estimación aislada de la Hb es una valoración inadecuada.
• Para justificar una transfusión es preciso que la reducción de la Hb se acompañe
de síntomas, por ejemplo, fallo de medro.
• Por lo general, una Hb neonatal <10,5 g/dl + síntomas: transfusión; si el recién
nacido necesita apoyo de O 2 habrá que intentar alcanzar un valor de Hb de
13,0 g/dl.

FUENTES DE SANGRE
Las donaciones directas de «donantes ambulatorios» (incluyendo las donaciones
de parientes) no pueden considerarse tan seguras como la sangre de donantes
voluntarios sometida a un cribado microbiológico y, por tanto, no se recomiendan.

TRANSFUSIONES DE VOLÚMENES PEQUEÑOS


Las «unidades pediátricas» QUAD (sangre SAGM) garantizan 4 transfusiones
posibles a partir de un único donante y de este modo ↓ la exposición del donante en
los lactantes que necesitan transfusiones múltiples.

PRUEBAS PRETRANSFUSIONALES
Deben obtenerse muestras maternas y neonatales en las que se comprobará lo
siguiente:
Muestras maternas
• Grupo ABO y Rh.
• Escrutinio de anticuerpos.
Muestras del lactante
• Grupo ABO y Rh.
• PAD.
• Escrutinio de anticuerpos (si no se dispone de una muestra materna).
Nota: las pruebas cruzadas convencionales son innecesarias, siempre y cuando
no existan anticuerpos atípicos en el suero materno o del lactante y la PAD en las
células del lactante sea negativa. Las transfusiones de reposición de volúmenes
pequeños pueden repetirse durante los 4 primeros meses de vida sin necesidad de
realizar pruebas serológicas adicionales. Los centros de transfusión pueden designar
específicamente un suministro de sangre O Rh (D) negativo con un título de anti-A, B
bajo para usarlo en las transfusiones neonatales.
 Una vez transcurridos los 4 primeros meses, las pruebas de compatibilidad
deben ajustarse a las necesidades de los adultos.

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Transfusión de hematíes y terapia de componentes sanguíneos  563

EXANGUINOTRANSFUSIONES
• Prevención de kernicterus por una elevación rápida de la bilirrubina.
• Suele necesitarse sobre todo en la enfermedad hemolítica del recién nacido.
• Hematíes con volumen reducido de plasma (Hto 0,50-0,60).
• Para las transfusiones de pequeño volumen no importa la antigüedad de los
eritrocitos. En las exanguinotransfusiones deben tener una antigüedad menor de
5 días (las cifras de la [K+] aumentan en la sangre más antigua).
• La transfusión no debe tardar >5 h/U debido al riesgo de proliferación bacteriana.
• Los volúmenes de 5 ml/kg/h suelen ser seguros.
Peligros especiales
• EICH: los linfocitos T del donante inmunocompetente pueden ocasionar EICH en
recién nacidos con inmunodeficiencia congénita: infrecuente.
• Necesidad de irradiar todos los hemoderivados en estos niños. Irradiar también
si se usan como donantes a parientes de primer grado.
• Infección por CMV: riesgo particular en recién nacidos de bajo peso al nacer o en
niños inmunodeprimidos que vayan a someterse a un trasplante. Deben usarse
donaciones con seronegatividad para el CMV. Una alternativa (moderna) consiste
en usar filtros de leucorreducción para disminuir el riesgo.
• Hipocalcemia: actualmente infrecuente debido al cambio del aditivo.
• Toxicidad por citrato, también infrecuente en la actualidad, gracias a las mejoras
en los aditivos.
• Hipoglucemia de rebote, inducida por cifras altas de glucosa de los anticoagulantes
de la transfusión sanguínea.
• Trombocitopenia: dilución, CID.
• Sobrecarga de volumen.

12
• Reacciones transfusionales hemolíticas en la enterocolitis necrosante. Parece
deberse al antígeno «T» en los eritrocitos del recién nacido que se ven expuestos
por la acción de la toxina bacteriana que procede del intestino enfermo. El anti «T»
está presente en la práctica totalidad del plasma del donante.

USO DE ALBÚMINA AL 4,5%


Su uso es controvertido, pero puede ser de utilidad después de paracentesis de
grandes volúmenes, como reposición de líquido en la plasmaféresis terapéutica o
en el síndrome nefrótico resistente a diuréticos. Existen productos mejores para la
reposición y la expansión del volumen. No debería usarse en los déficits proteicos
nutricionales ni en la hipoalbuminemia crónica (p. ej., cirrosis o enteropatía pierde
proteínas). El riesgo de transmisión de infecciones es mínimo, pero no nulo.

USO DE INMUNOGLOBULINA
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Inmunoglobulina polivalente i.v. ampliamente utilizada como terapia de repo-


sición en inmunodeficiencias, en la enfermedad de Kawasaki para prevenir la
formación de microaneurismas coronarios, y también como sustancia inespecífica
para el bloqueo reticuloendotelial en las citopenias inmunes, principalmente
(y por lo general innecesariamente) en la PTI de la infancia. Pueden conseguirse
inmunoglobulinas con títulos particularmente altos frente al VSR, el VHZ y la
hepatitis B. Normalmente su uso está restringido a la vía intramuscular y no
debería administrarse por vía i.v. debido al riesgo de activación del complemento.
La IGIV ha transmitido el virus de la hepatitis C en el pasado debido a que los
procedimientos de inactivación viral eran inadecuados, de modo que no deberían
usarse en situaciones triviales.

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USO DE PFC
Disponible en cantidades de 50 ml. Debe tener compatibilidad ABO y Rh. Se
infunde a través de un filtro. Indicación principal: CID. No se necesita cribado de
CMV ni irradiación. Dosis: 10-15 ml/kg. Comprobar el TP y el TTPA. Repetir siempre
que sea necesario. También se pueden necesitar crioprecipitados ( Transfusión
sanguínea masiva, pág. 658; Crioprecipitado, pág. 771) si hay datos de ↓ Fgn
(<1,0 g/l). Ambos contienen plasma no tratado, con el consiguiente riesgo potencial
de infección, aunque en el futuro debería haber PFC con inactivación vírica. Por
dicho motivo, ahora se recomienda administrar PFC tratado con azul de metileno a
los niños <16 años.

USO DE PLAQUETAS
• La trombocitopenia es más peligrosa en los recién nacidos, de modo que debe
realizarse una transfusión profiláctica si el recuento es <30 × 109/l.
• Reservar para niños con insuficiencia de médula ósea y con recuentos <10 × 109/l,
por lo demás:
• Usar solamente en trombocitopenia inmune para hemorragias potencialmente
mortales.
• Utilizar entonces una dosis masiva de «inundación» para sobrepasar a los
anticuerpos.
• Una dosis (1 concentrado de plaquetas pediátrico) contenida en unos 50 ml de
plasma «fresco», disponible a partir de aféresis o derivado de capa leucocítica.
• Verificar el incremento 1 hora más tarde si no hay respuesta clínica.
• Precaución con la sobrecarga de volumen (administrar 10-20 ml/kg).
• Deben administrarse en las 2 horas siguientes de su recepción en la planta de
pediatría.
• Irradiar en los niños inmunodeprimidos.
• Puede surgir refractariedad secundaria a anticuerpos aloinmunes.
• En niños <16 años usar plaquetas recogidas mediante aféresis de un solo
donante.

USO DE GRANULOCITOS
• Los recién nacidos con infecciones graves pueden desarrollar una neutropenia
intensa.
• Suelen responder a tratamiento antibiótico.
• Las transfusiones de granulocitos rara vez se administran debido a su falta de
efectividad, al riesgo de CMV y toxoplasmosis, y por el riesgo de síndrome de di-
ficultad respiratoria.
• Actualmente, los hemoderivados se someten de rutina a leucorreducción para
disminuir el riesgo de transmisión de CMV.
• Los granulocitos pueden ser útiles en pacientes con pancitopenia prolongada
(p. ej., en pacientes con anemia aplásica o después de un TPH) que no responde
a antibióticos i.v. de amplio espectro.

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566    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Policitemia en el recién nacido y en la infancia


Al igual que en los adultos, la policitemia en los niños puede ser relativa o absoluta
(  Policitemia vera (PV), pág. 264). El cuadro clínico suele ser secundario y la
mayoría de los casos se detectan como problemas clínicos en recién nacidos o
niños mayores con una cardiopatía congénita cianótica o con hemoglobinas con una
afinidad anormal alta. La policitemia primaria es sumamente inusual en la infancia;
la eritrocitosis benigna familiar es un proceso autosómico dominante autolimitado
sumamente infrecuente y de etiología desconocida.

FISIOPATOLOGÍA
La policitemia es fisiológica en el período neonatal y el ↑ del Hto (rango del 42-60%
en la sangre del cordón) persiste en los primeros días de vida. La policitemia patoló-
gica se define en el neonato cuando el Hto es >65% (Hb >22,0 g/dl), es infrecuente
(<5% de todos los nacidos) y suele deberse a hipertransfusión o a hipoxia.

CAUSAS DE POLICITEMIA EN EL RECIÉN NACIDO


• Relativa (o «seudo»): deshidratación, disminución del volumen plasmático.
• Hipertransfusión: retraso en el pinzamiento del cordón, maternofetal, intergemelar.
• Hipoxia: insuficiencia placentaria, retraso del crecimiento intrauterino.
• Endocrinas: hiperplasia suprarrenal congénita, tirotoxicosis.
• Enfermedad materna: toxemia del embarazo, DM, cardiopatías, fármacos, por
ejemplo, propranolol.
• Otros procesos misceláneos, como el síndrome de Down.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• La hiperviscosidad puede dar lugar a vómitos, hipotonía, hipoglucemia, letargo y
temblores.
• A la exploración: plétora, cianosis, ictericia, hepatomegalia.
• Las complicaciones consisten en hemorragia intracraneal, dificultad respiratoria,
insuficiencia cardíaca, enterocolitis necrosante y trombosis neonatal.

DIAGNÓSTICO
• La presentación clínica puede sugerir el diagnóstico, por ejemplo, gemelo anémico.
• HC (muestra venosa de flujo libre) con ↑ Hto neonatal >65%.
• Hipoglucemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia no conjugada.
• Pruebas de Hb para exceso de HbA: ¿hemorragia materna?
• Radiología: La RxT muestra ↑ vascularidad, infiltrados, cardiomegalia.

MANEJO
• Sintomático: líquidos i.v., observación estrecha de complicaciones.
• Exanguinotransfusión: parcial con PFC/albúmina para ↓ Hto <60%. (cuadro 12.1.)

CUADRO 12.1

vol. de sangre × (Hto observado − deseado)


Vol. de intercambio (ml) =
Hto observado

TRATAMIENTO
Según necesidades para las anomalías asociadas.

RESULTADOS
El resultado debería ser bueno, siempre y cuando el proceso se identifique pre-
cozmente y se adopten las medidas apropiadas para disminuir la hiperviscosidad.
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568    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Anemia neonatal
Las condiciones intrauterinas requieren un estado de policitemia. La anemia
congénita está presente cuando la Hb de la sangre del cordón es <14,0 g/dl en los
recién nacidos a término. En el lactante sano, la Hb disminuye rápidamente tras el
parto ( tabla A3.3, pág. 808) y hacia el final del período neonatal (4 semanas en
un recién nacido a término), la Hb media puede ser tan baja como 10,0 g/dl. Al ↑ la
destrucción de eritrocitos se produce un ↑ simultáneo en la bilirrubina sérica. Así
pues, en este período ocurren cambios complejos que dificultan la distinción entre
lo fisiológico y lo patológico.

FISIOPATOLOGÍA
En los recién nacidos a término normales, la producción de eritrocitos ↓ en los
2-3 primeros meses de vida. La supervivencia de los eritrocitos está acortada; ↓ la
producción de reticulocitos y de EPO; los depósitos de Fe, folato y vitamina B12 son
normales. La anemia en el recién nacido puede deberse a una producción alterada
de los eritrocitos o a un ↑ de la destrucción o de las pérdidas (tabla 12.2).
Durante el parto son frecuentes las pérdidas sanguíneas, y en cerca del 1% son lo
suficientemente intensas como para producir anemia. La infección también es una
causa significativa de anemia; los trastornos hematológicos primarios son inusuales.
La anemia en el lactante prematuro está presente casi de forma invariable, es inducida
y multifactorial. La ictericia aparece en el 90% de los lactantes sanos, de modo que
la interpretación de una elevación de la bilirrubina (  Enfermedad hemolítica del
recién nacido, pág. 578) se convierte en una pieza clave del rompecabezas durante
el estudio de un recién nacido anémico.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La historia puede establecer el diagnóstico. Verificar los acontecimientos en el
momento del alumbramiento, los antecedentes obstétricos y los antecedentes ma-
ternos y familiares. La anemia puede venir indicada por síntomas inespecíficos, como
letargo, rechazo de las tomas, fallo de medro. Las características clínicas pueden ser
de utilidad en la búsqueda de trastornos hereditarios, como la anemia de Fanconi.

PRUEBAS DE LABORATORIO
• HC y reticulocitos.
• VCM y morfología de los eritrocitos, bilirrubina y Kleihauer (en la madre).
• Pueden necesitarse pruebas especiales si no existe una causa aparente (p. ej.,
defectos de enzimas eritrocitarias, síndromes congénitos de insuficiencia de la
MO).
• El déficit de glutatión peroxidasa secundario a déficit de selenio puede manifes-
tarse transitoriamente con anemia en los recién nacidos.
• Interpretar del modo siguiente:
• El recuento de reticulocitos normalmente es muy bajo en las 6 primeras sema-
nas de vida.
• ↑ Hemólisis, pérdidas sanguíneas.
• Un Kleihauer positivo sugiere hemorragia maternofetal (cuantificar la cantidad).
• Bilirrubina ↑ (no conjugada).
• Comprobar la PAD: positiva en caso de anemia hemolítica inmune (salvo EHRN
ABO).
• Negativo en otras anemias hemolíticas, como EHRN ABO.
• Bilirrubina ↑ (conjugada/mixta, descartar obstrucción/disfunción hepatobiliar).
• Frotis sanguíneo:
• Nota: ↑ policromasia, eritrocitos nucleados ocasionales, poiquilocitos y es-
ferocitos los días 1-4 en los recién nacidos sanos.
• La morfología de los eritrocitos puede sugerir esferocitosis congénita, otros
trastornos de la membrana de los eritrocitos o EHRN.
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Anemia neonatal  569

• ↓ VCM: síndromes α-talasémicos.
• Leucocitosis: reactiva, leucemia congénita.
• Neutropenia: sepsis, insuficiencia de MO.

TABLA 12.2
CAUSAS DE ANEMIA NEONATAL
Producción de eritrocitos
alterada ↑ Destrucción de eritrocitos
Anemia de la prematuridad Hemorragia aparente u oculta; venopunción repetida
Infección
α-talasemia Anemia hemolítica
ADB No inmune Inmune
Anemia de Fanconi Infección por TORCH Rh/EHRN ABO
ADC Anomalía congénita Anemia hemolítica
de eritrocitos autoinmune materna
Fármacos, AHMA
ADB, anemia de Diamond-Blackfan; ADC, anemia diseritropoyética congénita; AHMA, anemia hemolítica microangiopática;
Rh/EHRN ABO, rhesus/ABO enfermedad hemolítica del recién nacido; TORCH, toxoplasmosis, rubéola, CMV, herpes simple.

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570    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Anemia de la prematuridad
La anemia es un hallazgo prácticamente invariable en el lactante prematuro. La
Hb puede llegar a valores bajos de hasta 7,0 g/dl hacia la 3.ª-4.ª semana de vida,
al igual que en los lactantes no tratados. En un estudio en lactantes de muy bajo
peso al nacer (750-1.499 g) el 75% precisó de transfusión sanguínea. La etiología
es multifactorial.

PATOGENIA
• La producción y la supervivencia de los eritrocitos está ↓.
• La producción de EPO es muy baja en las primeras semanas de vida.
• Iatrogénica por extracciones sanguíneas repetidas (consumen la masa de eri-
trocitos y los depósitos de Fe; hacia la 4.ª semana el lactante prematuro puede
haber visto extraído su volumen sanguíneo total).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Las ↑ necesidades de O2 y la demanda metabólica del lactante prematuro con-
dicionan que sean menos tolerantes a la ↓ de la Hb. Más del 50% de los lactantes
de <30 semanas de gestación desarrollará taquicardia, taquipnea, dificultades de
alimentación y una ↓ de la actividad cuando están anémicos. La hipoxia se exagera
debido al valor alto de HbF y a la ↑ afinidad del O2.

TRATAMIENTO
• El retraso del pinzamiento del cordón ↑ los depósitos de Fe.
• Es muy importante el control estrecho de las extracciones de sangre.
• Las indicaciones para la transfusión variarán en las unidades neonatales; se
deciden por motivos clínicos, particularmente si están con ventilación mecánica.
A continuación, enumeramos una serie de normas:
• Prematuros de <2 semanas con Hb <14,0 g/dl, Hto <40%.
• Prematuros de >2 semanas, Hb <11,0 g/dl, Hto <32%.
• En algunos centros se utiliza un aumento en el recuento de reticulocitos como un
signo para aplazar la transfusión. Algunos estudios han demostrado una mejor
ganancia de peso en los lactantes transfundidos (no confirmada en otros).
• Suplementación de Fe (2 mg/kg/d v.o.) después de las 2 primeras semanas y hasta
que el Fe sea suficiente.
• EPO: controvertida. Puede ser eficaz, pero se desaconseja su administración
indiscriminada. En estudios aleatorizados a gran escala se ha demostrado que
tiene efectos, pero sus costes condicionan que la rentabilidad sea dudosa y en
la práctica neonatal moderna ya se ha disminuido la necesidad de transfusión,
haciéndola innecesaria. Probablemente es mejor reservar su uso para evitar la
transfusión en lactantes con un peso <1.000 g. Un régimen adecuado serían
200-250 U/kg s.c. × 3/semanas entre el día 3 y la 6.ª semana.

HISTORIA NATURAL
A pesar de la creciente seguridad de la sangre y de su fácil disponibilidad y
almacenamiento conveniente para reducir la exposición del donante, la transfusión
sanguínea conlleva riesgos definidos que es mejor evitar. Es probable que en las
sociedades pudientes siga aumentando el uso de EPO a pesar de la limitación
de sus efectos.

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572    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Anemia hemolítica del recién nacido


La vida normal de los eritrocitos es de <80 días y de <50 días en los lactantes pre-
término. La destrucción de los eritrocitos en el primer mes con aparición de ictericia
es fisiológica. La hemólisis patológica, cuando está presente, se debe sobre todo a
EHRN isoinmune secundaria a incompatibilidad de grupo sanguíneo maternofetal en
las poblaciones de raza blanca. En otros grupos étnicos las causas más importantes
son el déficit de G6PD y la infección congénita.

FISIOPATOLOGÍA
La hemólisis fisiológica ocurre poco después de nacer y se produce un descenso
notable de la Hb y del RE en las primeras semanas de vida. Los eritrocitos neonatales
son más sensibles al estrés oxidativo y la actividad enzimática de los eritrocitos está
alterada en comparación con los eritrocitos del adulto y con los reticulocitos. Así
pues, la hemólisis patológica en el período neonatal es mucho más frecuente que
en cualquier otro momento.

CAUSAS DE ANEMIA HEMOLÍTICA


La hemólisis puede deberse a defectos intrínsecos de los eritrocitos, normalmente
congénitos, o puede deberse a factores extracorpusculares adquiridos que pueden
ser inmunes o no inmunes.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La ictericia patológica puede ser clínicamente obvia al nacer o en las primeras
24 horas (lo cual la distingue de la anemia fisiológica común que aparece >48 horas
después del nacimiento,  Enfermedad hemolítica del recién nacido, pág. 578).
• La anemia puede ser intensa en función de su causa.
• Las infecciones son causas frecuentes de hiperbilirrubinemia ( Enfermedad
hemolítica del recién nacido, pág. 578) con datos clínicos específicos. Las infec-
ciones intrauterinas (TORCH) no suelen causar una ictericia grave, a diferencia
de la sepsis bacteriana posnatal en la que la ictericia puede ser espectacular y se
asocia a AHMA.
• La esplenomegalia al nacer indica un evento prenatal; cuando se aprecia más
tarde puede ser secundaria a la depuración esplénica de los eritrocitos dañados
y es inespecífica.
• El kernicterus es la complicación más importante de la hiperbilirrubinemia neo-
natal.
• Los antecedentes familiares y farmacológicos pueden ser informativos.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE LA HEMÓLISIS


• El ↑ de bilirrubina no conjugada con anemia es el sello distintivo de la anemia
hemolítica.
• ↑ reticulocitos (la haptoglobina no es fiable en el recién nacido).
• Frotis sanguíneo: puede mostrar anomalías de los eritrocitos, por ejemplo, es-
ferocitos, eliptocitos, células fragmentadas.
• Si la PAD es positiva, indica hemólisis inmune; si es negativa, no se descarta:
considerar sobre todo una EHRN ABO.
• Prueba de cuerpos de Heinz: positiva en hemólisis inducida por fármacos, déficit
de G6PD y ocasionalmente en otros trastornos enzimáticos.
• Hemólisis intravascular: estudio de hemoglobinuria/hemoglobinemia.

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574    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Defectos congénitos de los eritrocitos


FISIOPATOLOGÍA
El recién nacido muestra una desventaja singular para gestionar la hemólisis pato-
lógica debido a su inmadurez hepática y a la alteración de la actividad enzimática. Así
pues, los defectos congénitos de los eritrocitos son frecuentes en los recién nacidos,
salvo los defectos que afectan a la cadena de la globina β (p. ej., drepanocitosis,
β-talasemia), que se manifiestan clínicamente varias semanas después del parto, pero
pueden diagnosticarse intraútero o en el período neonatal si se sospecha. La EH es la
anemia hemolítica congénita más frecuente en la población de raza blanca; la mitad
se manifiesta en el período neonatal. A nivel mundial, el déficit de G6PD afecta al
3% de la población; la presentación neonatal es frecuente en personas procedentes
del Mediterráneo y de la región de Cantón. La α-talasemia es incompatible con la
vida, ocasionando hidropesía fetal (deleción de los 4 genes de la globina α), o puede
manifestarse como enfermedad de la HbH (deleción de 3 de los genes de la globina α)
con hemólisis leve a moderada en el recién nacido.

DEFECTOS HEREDITARIOS DE LOS ERITROCITOS EN LA ANEMIA


HEMOLÍTICA NEONATAL
• Defectos de la membrana:
• Esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria y sus variantes, por ejemplo,
estomatocitosis y piropoiquilocitosis (afroamericanos).
• Defectos de la hemoglobina:
• αδβ-talasemia.
• Hemoglobinas inestables (p. ej., HbKöln, HbZurich).
• Defectos enzimáticos:
• Vía glucolítica: déficit de piruvato cinasa y de otras enzimas.
• Derivación de las hexosas monofosfato; déficit de G6PD y de otras enzimas.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Anemia hemolítica congénita con hiperbilirrubinemia no conjugada leve o modera-
da. No hay un exceso importante de pigmentos biliares en la orina (la denominación
antigua para estas enfermedades era «ictericia acolúrica»), ± hepatoesplenomegalia.
Es frecuente que haya un antecedente familiar positivo, pero no es invariable.

ESTUDIO DE LABORATORIO
Puede ser difícil de diagnosticar en el recién nacido, especialmente en situación
postransfusional. A menudo hay que esperar varias semanas/meses hasta que el
lactante esté clínicamente estable.
• Descartar trastornos adquiridos y lisis inmune (PAD).
• La morfología de los eritrocitos es una de las claves para el diagnóstico y de los
estudios posteriores, pero los esferocitos no son específicos de EH.
• Pruebas adicionales en caso de sospecha de:
• Defectos de membrana (fragilidad osmótica, autohemólisis, unión a tinciones,
propiedades de la membrana).
• Defecto de la Hb; electroforesis de Hb; medición de HbF, HbA2.
• Defecto enzimático: preparación de cuerpos de Heinz, pruebas de cribado de
enzimas específicas, G6PD, PK.
• Prueba de cuerpos de Heinz positiva:
• Inducidos por fármacos o sustancias químicas en el recién nacido sin un defecto
hereditario.
• Déficit enzimático: el déficit de G6PD es el más frecuente, pero hay que con-
siderar otros.
• Hb inestable.
• α-talasemia.
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Defectos congénitos de los eritrocitos  575

EVOLUCIÓN
Con un tratamiento sintomático que incluya una transfusión en caso necesario, la
mayoría de los defectos congénitos de los eritrocitos que no sean hemoglobinopatías
mejorarán durante las primeras semanas o meses de vida a medida que el lactante
vaya madurando.
Deberá instaurarse suplemento de ácido fólico cuando la hemólisis sea proba-
blemente crónica.

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576    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Defectos adquiridos de los eritrocitos


Pueden ser inmunes o no inmunes. La causa principal de los últimos será una
infección subyacente adquirida intraútero o en los días siguientes al parto. La hemó-
lisis inducida por fármacos en el recién nacido es infrecuente.

FISIOPATOLOGÍA
Los eritrocitos neonatales tienen una sensibilidad ↑ al estrés oxidativo debido a
una alteración de la actividad enzimática y son más propensos que los eritrocitos
de los adultos a ser destruidos por situaciones físicas alteradas, factores mecánicos,
toxinas y fármacos. La infección adquirida intraútero posnatalmente es una causa
frecuente de anemia hemolítica leve a moderada. El mecanismo es multifactorial e
incluye un ↑ de la actividad reticuloendotelial y daños microangiopáticos. La hemólisis
inducida por fármacos y la formación de cuerpos de Heinz se detecta en ocasiones
como un fenómeno transitorio en los eritrocitos neonatales normales como resultado
de toxicidad química o farmacológica, pero se detecta con mucha más frecuencia
cuando existe un defecto subyacente de los eritrocitos, como el déficit de G6PD.

DEFECTOS ADQUIRIDOS DE LOS ERITROCITOS QUE OCASIONAN


ANEMIA HEMOLÍTICA CONGÉNITA
• Infección:
• Las infecciones congénitas por TORCH también son infrecuentes, pero el
paludismo (que puede ocasionar muerte intrauterina) y la sífilis son graves.
• Posnatal, vírica (más frecuente) o bacteriana.
• Microangiopatía: secundaria a infecciones ± CID, y también el síndrome de
Kasabach-Merritt (hemangioma gigante con hemólisis y trombocitopenia).
• Inducida por fármacos o sustancias químicas.
• Picnocitosis infantil.
• Enfermedades metabólicas (infrecuentes) como la enfermedad de Wilson o la
galactosemia.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Infecciones congénitas: todas son infrecuentes con cuidados prenatales ade-
cuados. La mayoría de los lactantes con herpes simple mostrará síntomas como
CID y disfunción hepática; la hemólisis no es un hallazgo importante. La anemia
hemolítica también es leve en las infecciones por CMV y en la rubéola, pero el 50%
de los lactantes con toxoplasmosis estará anémico (puede ser severa).
Infecciones posnatales: víricas, bacterianas y por protozoos (el paludismo con-
génito puede retrasarse varios días o semanas, o puede adquirirse pronto en la vida).
La anemia puede ser intensa y asociarse a CID.
AHMA: secundaria a daños tóxicos del endotelio es infrecuente en el recién nacido
fuera del contexto de la CID y la sepsis, y se observa en quemaduras y (clásicamente)
en el síndrome de Kasabach-Merritt: un hemangioma gigante visible u oculto con
hemólisis, afectación de eritrocitos y una trombocitopenia intensa.
Exposición a fármacos/sustancias químicas: es más probable que ocasione
hemólisis con cuerpos de Heinz en lactantes prematuros o en aquellos con déficit
de G6PD. Entre las sustancias implicadas están sulfamidas, cloranfenicol, bolas de
alcanfor, tintes de anilina, ingesta materna de diuréticos, y antiguamente, análogos
de vitamina K hidrosolubles. La vitamina E (un potente antioxidante) posee una
serie de actividades estabilizadoras de los eritrocitos. Su déficit es inusual en la
actualidad gracias a los suplementos dietéticos, pero solía detectarse ocasionalmente
en lactantes prematuros, después de la terapia con O2 y con dietas ricas en ácidos
grasos poliinsaturados. Los hallazgos clínicos consisten en hemólisis, edema pretibial
y signos del SNC. La acantocitosis/picnocitosis de los eritrocitos es característica y
puede haber sido la principal causa de picnocitosis infantil.

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Defectos adquiridos de los eritrocitos  577

Picnocitosis infantil: indica el rasgo diagnóstico de este trastorno adquirido


inusual. Hemólisis con cifras ↑ (>6-50%) de picnocitos (eritrocitos contraídos irre-
gularmente con múltiples proyecciones) en sangre periférica. La causa se desconoce,
si bien puede asociarse a un déficit de vitamina E. La anemia puede ser intensa y
manifestarse en el momento del nacimiento, y es más notoria a las 3 semanas (se
han publicado casos de Hb <5 g/dl). Ocasionalmente se necesita practicar una
exanguinotransfusión, pero el proceso remite espontáneamente en unos 3 meses. Su
naturaleza autolimitada y los escasos conocimientos sobre su patología condicionan
que no pueda considerarse una entidad clínica aparte.
Trastornos metabólicos: infrecuentes.

ESTUDIO DE LABORATORIO
Los criterios ya mencionados en este tema establecerán el diagnóstico de anemia
hemolítica. Una PAD positiva apunta hacia un proceso inmune, probablemente una
enfermedad Rh/ABO. En los casos no inmunes hay que realizar más pruebas en
búsqueda de una anomalía congénita.

EL DIAGNÓSTICO PUEDE ESTABLECERSE MEDIANTE


• Datos en sangre periférica.
• ¿Cuerpos de Heinz positivos?: hemólisis inducida por fármacos/sustancias quími-
cas.
• Cribado de enzimas eritrocitarias para descartar déficit de G6PD o PK.
• Electroforesis de Hb para descartar defectos de la Hb.
A menudo no se identifica una causa definitiva y se asumirá que la AH es secun-
daria a una enfermedad sistémica subyacente.

12
TRATAMIENTO
1. Medidas sintomáticas generales para la hiperbilirrubinemia (  Hiperbilirrubine-
mia, pág. 582).
2. Tratamiento de procesos específicos:
• Enfermedad hemolítica del recién nacido (  Enfermedad hemolítica del recién
nacido, pág. 578).
• Infección neonatal cuando sea adecuado.
• Casi nunca se necesita practicar una exanguinotransfusión.

PRONÓSTICO
El pronóstico es el del proceso subyacente. La anemia responderá normalmente
a medida que vaya controlándose el proceso de base.
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578    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Enfermedad hemolítica del recién nacido


Surge cuando existe una incompatibilidad de grupo sanguíneo entre la madre y el
feto. Los Ac maternos producidos contra antígenos de eritrocitos fetales atraviesan
la placenta y destruyen a los eritrocitos fetales. La causa más frecuente era por el
antígeno Rh (D), pero la inmunización materna pasiva con inmunoglobulina (anti-D)
introducida a finales de la década de 1960 transformó la situación. A pesar de esto,
la EHRN secundaria a anticuerpos anti-D y a otros anticuerpos eritrocitarios (p. ej.,
anti-c, anti-Kell) sigue siendo una causa importante de morbilidad fetal.

PATOGENIA
Transferencia placentaria de células fetales → la circulación materna es máxima
en el momento del alumbramiento; el proceso no suele manifestarse en el primer
hijo (Nota: la incompatibilidad ABO es una excepción). La formación de anticuerpos
puede deberse a transfusiones maternas previas, abortos, amniocentesis, biopsia de
vellosidades coriónicas (BVC) o manipulaciones obstétricas. La IgG materna atraviesa
la placenta y reacciona con eritrocitos fetales con Ag positivos.

EHRN POR INCOMPATIBILIDAD Rh


Se manifiesta clásicamente por ictericia en las primeras 24 horas de vida.
• EHRN leve: puede pasar desapercibida y manifestarse en forma de hiperbili-
rrubinemia o anemia tardía semanas después del nacimiento.
• EHRN grave: puede dar lugar a un feto macerado, mortalidad intrauterina reciente
o un lactante macroscópicamente edematoso y con anemia intensa (hidrops fetal)
con hepatoesplenomegalia secundaria a hematopoyesis extramedular compensa-
dora intrauterina.
• Kernicterus: afectación neurológica secundaria al depósito de bilirrubina en el cere-
bro, que depende de una serie de factores como la concentración de bilirrubina no
conjugada, la madurez del recién nacido y el uso de fármacos interrelacionados.
Diagnóstico
La EHRN por incompatibilidad Rh es la causa más frecuente de hemólisis inmune
neonatal; un escrutinio prenatal rutinario debería identificar a la mayoría de los casos
antes del parto permitiendo una actuación adecuada.
Pruebas a realizar en sangre de cordón en el momento del parto
en casos sospechosos
• Grupo ABO y Rh (D).
• Presencia de anticuerpos en los eritrocitos fetales mediante PAD.
• Hb y frotis sanguíneo (esferocitos, ↑ policromasia, eritroblastos nucleados).
• Bilirrubina sérica (↑).
Pruebas a realizar en la sangre materna
• Grupo ABO y Rh (D).
• Anticuerpos séricos contra células fetales (mediante prueba de antiglobulina
indirecta, PAGI).
• Título de anticuerpos.
• Prueba de Kleihauer: detecta y cuantifica los eritrocitos fetales en la circulación
materna.
Hallazgos diagnósticos
• Anemia hemolítica con PAD positiva ± esferocitosis en el lactante.
• Anti-D materno u otros anticuerpos anti-Rh; la siguiente causa más frecuente en
producir enfermedad grave es el anti-c.

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Enfermedad hemolítica del recién nacido  579

EHRN POR INCOMPATIBILIDAD ABO


Teóricamente debería ocurrir con más frecuencia ya que 1 de cada 4/5 recién
nacidos y madres tienen incompatibilidad ABO. Suele ocurrir en madres del grupo O
que pueden tener títulos altos de IgG anti-A o B de forma natural, y con un recuerdo
a esta durante el embarazo puede producirse hemólisis.
Características clínicas
Los primeros embarazos no son eximentes, pero el proceso suele ser leve. La
presentación es más tardía que en el caso de la EHRN por incompatibilidad Rh
(2-4 días, pero puede ser de semanas tras el parto).
Diagnóstico
Puede ser difícil; la PAD normalmente, y de forma sorprendente, es negativa, pero
el anticuerpo responsable puede extraerse de los hematíes del lactante.
Estudios de anticuerpos
Títulos maternos altos de anti-A/B casi siempre en sangre del cordón de una
madre del grupo O/suero del lactante: un anticuerpo inapropiado (p. ej., anti-A en
un recién nacido del grupo A).

OTROS ANTICUERPOS DE GRUPOS SANGUÍNEOS


En ocasiones pueden dar lugar a EHRN grave; en particular anti-Kell. Las prue-
bas serológicas establecerán el diagnóstico. La anemia hemolítica autoinmune
materna puede producir un cuadro clínico parecido a la EHRN aloinmune, en el
cual autoanticuerpos desarrollan reacciones cruzadas con hematíes del lactante.
Normalmente el diagnóstico se habrá establecido prenatalmente. La gravedad en el

12
lactante dependerá del estado de la madre.

TRATAMIENTO: PREVENCIÓN
Determinación prenatal rutinaria del grupo ABO y del Rh D y pruebas de anti-
cuerpos anotadas en la cartilla de seguimiento del embarazo (a las 12-16 semanas).
• Si los anticuerpos son positivos: repetir a intervalos para verificar el título de
anticuerpos.
• Si los anticuerpos son negativos y el Rh D es negativo: repetir en la semana 28 de
la gestación, Establecer si los hematíes paternos son heterocigotos, homocigotos
o negativos para el Ag específico.

PROFILAXIS ANTI-D
• 250 UI i.m. durante el embarazo a las mujeres Rh D negativo sin anticuerpos para
cubrir cualquier maniobra o muerte intrauterina.
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• Tras el parto, una dosis estándar de 500 UI de anti-D en las primeras 72 horas, a
menos que se sepa que el recién nacido es Rh (D) negativo.
• Administrar más anti-D si el resultado de la prueba de Kleihauer muestra un san-
grado de >4 ml.

TRATAMIENTO DEL FETO AFECTADO: ANTES DEL ALUMBRAMIENTO


El tratamiento dependerá de los antecedentes obstétricos, de la naturaleza y el
título de anticuerpos y de la expresión paterna del antígeno. El genotipo fetal puede
establecerse mediante BVC, muestras sanguíneas fetales y PCR.

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580    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Examen del líquido amniótico


Para valorar el grado de hiperbilirrubinemia está indicado cuando los antecedentes
son desfavorables (exanguinotransfusión o muerte intrauterina de fetos previos) y un
título alto (1:8-1:64) de un anticuerpo que es causa probable de EHRN grave (p. ej.,
anti-D, anti-c o anti-Kell). La bilirrubina del líquido amniótico a una densidad óptica
de 450 nm dicta el tratamiento según la gráfica de Liley (fig. 12.1), en la cual se
calcula la concentración en sangre.
Opciones
Consisten en transfusión intrauterina (TIU) si se considera que el feto no es lo
suficientemente maduro para ser extraído (verificar la madurez pulmonar con las
concentraciones de fosfolípidos) o inducir el parto si está lo suficientemente maduro.
Una plasmaféresis materna intensiva puede ser de utilidad para disminuir el título de
anticuerpos. Los avances en el tratamiento de los lactantes muy prematuros son
de tal magnitud que en la actualidad rara vez se practica una TIU.

DESPUÉS DEL ALUMBRAMIENTO


• Apoyo pediátrico completo: metabólico, nutricional y respiratorio.
• Tratar la anemia si la hiperbilirrubinemia no conjugada no es un problema (Nota:
Hb de la sangre del cordón <14,0 g/dl) mediante una transfusión simple.
• Exanguinotransfusión con Rh (D) negativo y (si fuese posible) sangre con es-
pecificidad de grupo para:
• Recién nacidos anémicos hidrópicos con afectación grave.
• Hiperbilirrubinemia (concentración de bilirrubina de o cerca de 340 mmol/l
(20 mg/dl) o una concentración rápidamente creciente, p. ej., >20 mmol/h)
en los primeros días de vida.
• Signos que sugieran kernicterus; puede ser preciso repetir la exanguinotrans-
fusión.
• Fototerapia para disminuir la concentración de bilirrubina.
• Necesidad de seguimiento: la anemia tardía puede ser particularmente grave si
no se ha practicado una exanguinotransfusión.

EVOLUCIÓN
Gracias a las técnicas modernas el pronóstico es bueno, incluso en los lactantes
con afectación severa.

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Enfermedad hemolítica del recién nacido  581

FIG. 12.1
Gráfica de Liley.

12
La cantidad de bilirrubina puede cuantificarse midiendo espectrofotométricamente la
absorbancia a una longitud de onda de 450 nm en una muestra de líquido amniótico
que se ha protegido de la luz. Los resultados (delta 450) se trasladan a una gráfica en
una curva de «Liley», la cual está dividida en 3 zonas.
Un resultado en la zona I indica enfermedad leve o ausente. Los fetos situados en la
zona I suelen someterse a seguimientos mediante amniocentesis cada 3 semanas. Un
resultado en la zona II indica una enfermedad intermedia. Los fetos en la parte baja de
la zona II suelen seguirse mediante amniocentesis cada 1-2 semanas. Un resultado por
encima de la zona II puede precisar de una transfusión o de un parto urgente.
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582    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Hiperbilirrubinemia
Se debe a la degradación del grupo hemo, sobre todo del hemo de la Hb. Puede
ser no conjugada, hidrosoluble, prehepática (señal de una degradación excesiva de
los eritrocitos) o conjugada, soluble, poshepática (↑ en colestasis). La bilirrubina no
conjugada ↑ en la mayoría de los recién nacidos y suele ser fisiológica; por otra parte,
la hiperbilirrubinemia conjugada casi siempre es patológica.

FISIOPATOLOGÍA
La ictericia fisiológica se define como una excreción ineficiente transitoria de
bilirrubina que ocasiona ictericia en un lactante a término entre los 2-8 días de vida.
Ocurre en cerca del 90% de los recién nacidos sanos. La inmadurez hepática y
el ↑ de la degradación de los eritrocitos sobrecarga la capacidad del recién nacido
para regular la bilirrubina, que principalmente es bilirrubina no conjugada. La
concentración de bilirrubina rara vez es >100 micromol/l, aunque en ocasiones,
entre el segundo y el quinto día de vida, puede superar los >200 micromol/l en un
recién nacido a término o 250 en el pretérmino. Las concentraciones por encima
de estos valores deben estudiarse. Alcanzan un máximo entre el tercer y el sexto
días de vida y normalmente ↓ hasta valores normales hacia el décimo día de
vida. En los neonatos prematuros pueden tardar más en normalizarse. La EHRN
secundaria a incompatibilidad de grupo sanguíneo supone cerca del 10% de los
casos de hiperbilirrubinemia y aproximadamente el 75% de ellos necesita una
exanguinotransfusión.

CAUSAS
Véase la tabla 12.3.

TABLA 12.3
CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA
No conjugada Conjugada
Ictericia fisiológica Obstrucción mecánica
Anemia hemolítica Anomalías de los conductos biliares (p. ej., atresia, quistes)
Hematoma Trastornos hepatocelulares
Policitemia Hepatitis
Defectos bioquímicos

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
•  Nota: la ictericia clínica en las primeras 24 horas de vida siempre es patológica.
• Transcurridas estas horas, la ictericia puede ser patológica o no; habitualmente
no lo es. La hiperbilirrubinemia fisiológica puede agravarse con una ingesta de
alimento/líquidos inadecuada junto con deshidratación. En el lactante a tér-
mino con lactancia materna sería aceptable una concentración (bilirrubina
sérica de 240 micromol/l) mayor que en el lactante con alimentación artificial
(190 micromol/l).
• La ictericia en un lactante sano activo probablemente sea fisiológica.
• La causa subyacente de la ictericia en un lactante enfermo puede ser evidente
desde el punto de vista clínico; por ejemplo, infección, anemia, shock, asfixia,
hemorragia (puede ser oculta).
• Exploración física: la hepatoesplenomegalia es patológica.
• Los antecedentes maternos (fármacos, enfermedades conocidas) y los antece-
dentes familiares pueden ser de utilidad.

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Hiperbilirrubinemia  583

ESTUDIOS DE LABORATORIO
• HC, recuento de reticulocitos y frotis: ¿anemia hemolítica?
• Bilirrubina sérica: ¿conjugada o no conjugada?:
• Hiperbilirrubinemia no conjugada:
– PAD, serología del grupo sanguíneo materno y neonatal.
– Estudio de infecciones, incluyendo TORCH.
– Función tiroidea.
– Sustancias reductoras.
• Hiperbilirrubinemia conjugada:
– Eco abdominal, pigmentos biliares en heces, patología hepática.
• Los estudios adicionales vendrán dictados por los resultados y por el cuadro clínico.

TRATAMIENTO
• Medidas generales: hidratación y nutrición adecuadas, otras medidas sintomáticas.
• Tratamiento de la causa subyacente: antibióticos, trastornos metabólicos.
• Anemia hemolítica: transfusión sanguínea.
• La fototerapia específica (fuente de luz con una longitud de onda de 400-500 mm)
resulta eficaz para el tratamiento de la mayoría de las causas de hiperbilirrubinemia
no conjugada. Nota: contraindicada en la hiperbilirrubinemia conjugada.
• Exanguinotransfusión: las indicaciones son complejas. La indicación principal
es la anemia hemolítica grave y se usa en lactantes a término cuando la cifra
de bilirrubina es >340 micromol/l y a una concentración menor en los lactantes
prematuros.
• La hiperbilirrubinemia secundaria a obstrucción mecánica puede precisar cirugía.

12
EVOLUCIÓN
La hiperbilirrubinemia se resuelve en unas 2 semanas en la mayoría de los lac-
tantes. Una vez descartada una patología, la causa más frecuente de una hiperbili-
rrubinemia prolongada que persiste más allá de esta fecha es la lactancia materna.
La bilirrubina sigue manteniéndose notablemente ↑ a los 21 días en el 20% de los
lactantes sanos con lactancia materna. El kernicterus no es una complicación, pero
el proceso genera preocupación antes de remitir espontáneamente.
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584    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Hemostasia neonatal
Los recién nacidos pueden desarrollar hematomas y/o púrpura debido a defectos
en las plaquetas y/o los factores de la coagulación. Los estudios de coagulación
deben interpretarse con precaución, ya que en el lactante a término la concen-
tración de las proteínas dependientes de la vitamina K (II, VII, XI y X, junto con la
proteína C y la proteína S) es un 50% menor que los valores normales del adulto, los
factores de contacto (XI, XII, PK y CAPM) son de un 30-50% de las concentraciones
del adulto, y todas son menores en los lactantes pretérmino. Los factores VIII, V y
FvW son normales. Los inhibidores de la trombina o antitrombina (AT, denominados
antiguamente antitrombina III) y el HCII están ↓, pero la A2-M está ↑. El recuento de
plaquetas es el mismo que en los adultos, tanto en los lactantes a término como en
los pretérmino. Existen problemas técnicos para la obtención de muestras venosas
sin contaminar (heparina de los catéteres o de las líneas i.v.) y adecuadas de los
recién nacidos, condicionando inhibición in vitro o activación previa a la prueba de
factores de la coagulación o dilución secundaria a una muestra escasa y, por tanto,
a un exceso de anticoagulante. Todo esto puede dar lugar a resultados ficticios.

FISIOPATOLOGÍA
El sistema hemostático y fibrinolítico en los recién nacidos es inmaduro. La sepsis,
las hepatopatías, la colitis necrosante y el SDR pueden precipitar una CID con facili-
dad. La trombocitopenia puede deberse a la CID y también a mecanismos inmunes
o a insuficiencia de la MO (tabla 12.4.).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Las petequias indican problemas con los vasos de pequeño calibre o las plaque-
tas, y los hematomas pueden deberse a déficit plaquetario y a trastornos de la
coagulación, o a ambos.
• El exudado desde múltiples focos de venopunción en lactantes enfermos suele
indicar una insuficiencia hemostática generalizada y CID.
• La enfermedad hemorrágica del recién nacido secundaria a un déficit funcional
de vitamina K se manifiesta de 3 formas con hematomas, púrpura y hemorragia GI
en lactantes por lo demás sanos; las precoces (en las primeras 24 horas) suelen
deberse a fármacos maternos como warfarina; las clásicas (2-5 primeros días)
aparecen en lactantes a los que no se les ha administrado una profilaxis adecuada
con vitamina K y que han estado con lactancia materna; y las tardías, que son una
variante de la forma clásica (p. ej., vitamina K insuficiente, lactancia materna) y
aparecen a las 2-8 semanas con una morbilidad mayor y una incidencia ↑ de HIC.
• Las trombosis suelen estar relacionadas con catéteres y rara vez pueden asociarse
a déficit de AT III o a un déficit homocigoto de proteína C y proteína S (púrpura
neonatal fulminante: un cuadro clínico potencialmente mortal con gangrena
periférica generalizada).
• La hemofilia y otros déficits coagulantes pueden ocasionar hematomas de gran
tamaño, pero rara vez son problemáticos en el período neonatal, salvo la falta del
factor XIII, que se manifiesta normalmente con hemorragia del cordón umbilical.
• Las petequias y los hematomas con trombocitopenia en lactantes sanos sugieren
una base inmune: anticuerpos que normalmente proceden de la madre (aloinmune
o autoinmune). Es infrecuente que los lactantes menores de un mes de vida
puedan desarrollar una PTI endógena.
• Los síntomas claros de trombocitopenia con un recuento de plaquetas normal
sugieren un defecto funcional importante: de Glanzmann.
• Insuficiencia de la médula ósea secundaria a infiltración, aplasia.

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Hemostasia neonatal  585

TABLA 12.4
TRASTORNOS QUE OCASIONAN HEMORRAGIA EN RECIÉN NACIDOS
Hereditarios (infrecuentes) Adquiridos (frecuentes)
• Hemofilia • CID (sepsis, colitis necrosante, hipoxia, SDR)
• Enfermedad de von Willebrand (solamente el tipo 3) • Déficit de vitamina K
• Otros déficits de factores hereditarios • Hepatopatías
• Trastornos trombóticos hereditarios • Trastornos trombóticos adquiridos
• Trombastenia de Glanzmann • Trombocitopenia aloinmune neonatal
• Síndromes de insuficiencia de MO hereditarios • PTI derivada de la madre
• PTI endógena
• Aplasia
• Leucemia

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586    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Trombocitopenia aloinmune neonatal


Ocurre cuando las madres forman anticuerpos aloinmunes contra antígenos fetales
específicos de las plaquetas de los que carecen sus propias plaquetas. Estos anticuer-
pos reaccionan con las plaquetas fetales intraútero causando trombocitopenia, que
puede ser grave y en algunos casos potencialmente mortal al final de la gestación y
en los primeros días de vida. Es un proceso más grave y con una morbilidad mayor
que la trombocitopenia secundaria a autoanticuerpos maternos contra las plaquetas,
esto es, cuando la madre padece una PTI.

FISIOPATOLOGÍA
En >90% de los casos la madre será HPA-1a (denominación antigua = PLA1) ne-
gativo con anticuerpos anti-HPA-1a contra un feto HPA-1a positivo; solamente el 2%
de la población es HPA-1a negativo (es decir, HPA-1b homocigoto). La incidencia de
TAIN es de 1/1.000 embarazos y supone el 10-20% de los casos de trombocitopenia
neonatal. Pueden estar implicados otros antígenos, por ejemplo, los más frecuentes
son HPA-5 (Br) y HPA-3 (Bak).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Normalmente se manifiesta en el primer hijo y recurre en el 85-90%.
• El recuento de plaquetas maternas es normal sin antecedentes de PTI.
• Las manifestaciones hemorrágicas son evidentes en el 10-20% en los primeros
días de vida, por ejemplo, hemorragia umbilical, petequias, equimosis, hemorragias
internas, hemorragia intracraneal (HIC).
• El recuento de plaquetas del lactante ↑ hasta la normalidad en las 2-3 semanas
siguientes a medida que se van eliminando los anticuerpos.
• Las hemorragias intrauterinas con HIC mortal ocurren en cerca del 1% de los
casos.
En la tabla 12.5 puede consultarse el diagnóstico de laboratorio.

TRATAMIENTO
Del recién nacido sangrante
Transfundir plaquetas negativas para el Ag (normalmente HPA-1a negativo); usar
plaquetas de donantes aleatorios en los casos urgentes. Las plaquetas maternas
(irradiadas) constituyen una buena fuente. Repetir la transfusión de plaquetas a
demanda. La IGIV, como en la PTI, puede usarse en casos excepcionales (respuesta
en cuestión de días). Observación estrecha (la HIC es potencialmente mortal: cribado
mediante Eco).
De los embarazos futuros
Cordocentesis intrauterina a las 24 semanas; obtener 1-3 ml de sangre para el
recuento de plaquetas y para determinar el fenotipo. El tratamiento debe iniciarse
inmediatamente en caso de estar afectados.

OPCIONES
1. Transfusiones intrauterinas de plaquetas CMV negativo a intervalos de 2-4 sema-
nas (en función de la gravedad y de los antecedentes). Es un método cruento
y técnicamente exigente. Mantener el recuento de plaquetas >50 × 109/l (las
plaquetas ↓ rápidamente, lo que exige un seguimiento frecuente).
2. Administración semanal de IGIV a la madre (1 g/kg) desde la semana 24 y en
adelante: comprobar el recuento de plaquetas fetales 4 semanas más tarde y
de nuevo cerca del momento del parto; la respuesta es variable, respondiendo
alrededor del 75%, transfundiendo plaquetas en caso de ausencia de respuesta.
Comprobar la sangre del cordón en el parto y tratar cuando sea necesario.

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Trombocitopenia aloinmune neonatal  587

EVOLUCIÓN
La evolución es buena con tratamiento intensivo y son infrecuentes los casos
de muerte intrauterina y de HIC. Un antecedente de HIC se correlaciona con una
trombocitopenia grave en los embarazos futuros.

TABLA 12.5
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Lactante Progenitores
• Trombocitopenia grave: • Recuento de plaquetas maternas normal
plaquetas <20 × 109/l en el 50%
• La MO presenta • Serología:
megacariocitos ++ • Las plaquetas de la madre suelen ser HPA-1a negativo
(no suele ser necesaria) • Ac más infrecuentes son anti-HPA-3, HPA-5b, HPA-4
(Yuk/Pen)
• El suero de la madre contiene anticuerpos
antiplaquetarios
• (Nota: el título de anticuerpos no puede predecir el grado
de trombocitopenia en el feto en los embarazos futuros)
• Las plaquetas del padre son portadoras del antígeno lesivo

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588    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Anemias diseritropoyéticas congénitas


Un grupo infrecuente de anemias crónicas hereditarias con eritroblastos mor-
fológicamente anormales en la médula ósea y eritropoyesis ineficaz. Hay 3 tipos
distinguibles en los que la herencia puede ser recesiva (tipos I y II) o dominante
(tipo III) (tabla 12.6). Se ha descrito una serie de familias que comparten ciertas
características, pero que no encajan con los patrones típicos.

FISIOPATOLOGÍA
Eritropoyesis ineficaz (muerte celular dentro de la MO); la supervivencia de los
hematíes en SP no está muy reducida (III). Están descritas características serológicas
y hemolíticas anormales (ADC de tipo II) y anomalías de membrana, pero aún no se
ha definido un defecto compartido en todos los casos de ADC.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• La edad de presentación es variable; normalmente suelen ser niños mayores
(>10 años). En contadas ocasiones puede manifestarse como ictericia y anemia
neonatal.
• Anemia: en el tipo I, Hb 8,0-12,0 g/dl; la anemia en el tipo II puede ser más intensa
y el paciente puede depender de transfusiones. La anemia del tipo III (infrecuente)
es leve/moderada.
• Ictericia (secundaria a destrucción de eritrocitos intramedular).
• Cálculos biliares.
• Es frecuente la esplenomegalia.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
• Sangre periférica: hematíes normocíticos/macrocíticos con anisopoiquilocitosis.
• Leucocitos y plaquetas suelen ser ↔; ↑ ligero de reticulocitos.
• Aspecto de la MO: sorprendentemente muestra un ↑ de la celularidad con exceso
de eritroblastos anormales.
• El tipo II muestra una prueba de suero acidificado positiva.
• ↑ de ferritina sérica secundario a ↑ de absorción de Fe; puede ocurrir hemosi-
derosis sin dependencia de transfusión. En el tipo III es muy ocasional que haya
déficit de Fe debido a hemólisis intravascular y hemosiderinuria.
• Análisis genético para CDAN1 y SEC23B.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Variantes de ADC (tipos IV a VII): no todas las ADC encajan con nitidez en los
3 subtipos de hallazgos de la MO, la serología o las características clínicas.
• HPN: la prueba sérica acidificada es positiva con suero heterólogo y autólogo. La
HEMPAS solo es positiva con suero heterólogo.
• Otras anemias megaloblásticas/diseritropoyéticas, como el déficit de vitamina B12
y de folato.
• Anemia sideroblástica primaria/adquirida.
• Eritroleucemia (LMA M6).

TRATAMIENTO
• En la mayoría innecesario.
• Evitar transfusión sanguínea en la medida de lo posible (sobrecarga de Fe): si
necesarios, quelantes de Fe.
• La esplenectomía no es curativa, pero puede disminuir las necesidades trans-
fusionales.
• El tipo I puede responder a dosis altas de interferón alfa; no se recomienda como
terapia sistemática.

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Anemias diseritropoyéticas congénitas  589

HISTORIA NATURAL
La gravedad de la ADC varía considerablemente y muchos pacientes tienen una
buena CDV sin tratamiento. La hemosiderosis es una complicación a largo plazo que
puede influir en la supervivencia.

TABLA 12.6
TIPOS DE ANEMIAS DISERITROPOYÉTICAS CONGÉNITAS
Tipo Médula ósea Hallazgos sanguíneos Herencia
I Megaloblástica + puentes Eritrocitos macrocíticos Recesivab
de cromatina intranucleares
II (HEMPAS)a Bi/multinuclearidad Eritrocitos normocíticos con Recesiva
con disposición periférica mitosis pluripolar. Lisis en suero
del retículo endoplásmico acidificado (no suero autólogo)
III Eritroblastos gigantes Macrocíticos Dominante
con multinuclearidad
a
Multinuclearidad eritroblástica hereditaria con prueba de suero acidificado positiva; variedad más frecuente, observada
en cerca del 66% de los casos.
b
El gen CDAN1 está mutado en la mayoría de los pacientes con el tipo I. El gen SEC23B está mutado en los pacientes
con el tipo II.

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590    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Aplasia pura de células rojas congénita


Descrita por primera vez por Josephs en 1936 y posteriormente por Diamond
y Blackfan en 1938. Ha pasado a conocerse como anemia de Diamond-Blackfan
(ADB). Actualmente se calcula una incidencia de 4-7 casos/millón de nacidos vivos.

FISIOPATOLOGÍA
La ADB es un trastorno heterogéneo con pruebas de que existan al menos
3 subtipos genéticos. Aproximadamente el 60% de los pacientes con ADB tendrá
una mutación heterocigota en 1 de 10 genes ribosómicos (RPS7, RPS10, RPS17,
RPS19, RPS24, RPS26, RPL5, RPL11, RPL26, RPL35A). Estos genes codifican a
componentes importantes en la biogénesis ribosómica. Por tanto, parece que la ADB
es un trastorno constitucional que surge de la alteración de una vía de mantenimiento
crucial. Se asocia a efectos pleotrópicos en numerosos sistemas, pero el impacto
máximo tiene lugar en la eritropoyesis, ocasionando un déficit de eritrocitos.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Suele manifestarse en el primer año de vida: en el 25% al nacer y en el 90% antes
de los 6 meses de vida. En contadas ocasiones se manifiesta más allá del primer
año de vida.
• Los individuos con afectación leve rara vez pueden diagnosticarse a edades
infantiles avanzadas o en la edad adulta durante estudios familiares.
• Hay anomalías físicas asociadas en el 50%; facies anómala con ojos anormales,
cuello alado, pulgares malformados (incluyendo tres falanges), otras anomalías
esqueléticas, talla baja, lesiones cardíacas congénitas, defectos renales.
• La anemia suele ser intensa y el niño suele depender de transfusiones.
• La susceptibilidad a padecer infecciones no está ↑.
• Hepatoesplenomegalia ausente.
• Hay antecedentes familiares positivos solo en el 10-20% de los casos; la mayoría
son esporádicos.
• ↑ del riesgo de LMA en los largos supervivientes; cerca de un 5% en la serie más
amplia publicada hasta la fecha.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
• ↓ Hb, ↓ reticulocitos, ↑ VCM (> ↔ para la edad), los leucocitos y las plaquetas
no están ↓.
• Eritrocitos: morfología ↔ o anisocitosis/macrocitosis eritrocitaria, tienen ↑ positi-
vidad de antígeno i, ↑ actividad de ADA.
• ↑ HbF, ↑ EPO, ↑ Fe/ferritina sérica.
• Hallazgos en la MO: suele haber ausencia de precursores eritrocitarios; otras líneas
celulares ↔.
• Sin pruebas de infección por parvovirus.
• Estudio radiológico para definir otros defectos congénitos.
• El diagnóstico genético es posible en el 60% de los pacientes con ADB
(gen RPS19).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• ETI (  Eritroblastopenia transitoria de la infancia, pág. 592; presentación tardía,
transitoria, sin otros defectos).
• Fármacos, malnutrición, infección.
• Anemias hemolíticas en fase hipoplásica, con parvovirus B19, recuperación tardía
en EHRN.
• Anemia megaloblástica en fase aplásica.

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Aplasia pura de células rojas congénita  591

TRATAMIENTO
• Prednisolona, 1 mg/kg v.o. en dosis fraccionadas, disminuyendo lentamente en
varias semanas; el 70% responde bien. Ajustar la dosis al mínimo para mantener
una Hb >7 g/dl. Muchos lo logran con dosis prácticamente homeopáticas a
pesar de tener una dependencia verdadera. Cerca del 10% necesita una dosis
de mantenimiento alta y tiene problemas con los efectos secundarios. El 30% es
resistente a los corticoides.
• La dependencia transfusional es habitual en aquellos que no pueden mantenerse
con dosis muy bajas de corticoides. Se necesita quelación para prevenir la so-
brecarga de Fe. Usar concentrados de hematíes leucodeplecionados con CMV
negativo.
• La esplenectomía no es útil (a menos que haya hiperesplenismo).
• Merece la pena considerar el trasplante de MO en los casos con dependencia
transfusional a partir de donantes de hermanos idóneos; la estratificación del
riesgo es parecida a la de la talasemia (sobrecarga de Fe). La decisión es com-
plicada debido a la posibilidad de remisión espontánea, incluso años después de
la dependencia transfusional.

HISTORIA NATURAL
Remisión espontánea en el 10-20% (incluso después de varios años). La mediana
de supervivencia se calcula en 30-50 años, aunque los datos son dispares. La muerte
se debe a hemosiderosis, complicaciones del tratamiento esteroideo o evolución de
LMA o de la anemia aplásica. El TPH puede ofrecer mejores resultados. Los registros
de la ADB están recogiendo actualmente datos prospectivos nuevos.

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592    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Aplasia pura de células rojas adquirida


Fracaso aislado de la eritropoyesis. En la mayoría de los casos es transitoria, bien
debida a una infección por parvovirus B19 o por eritroblastopenia transitoria de la
infancia (ETI). La aplasia pura de células rojas (APCR) observada en adultos, con
o sin timoma, y probablemente de naturaleza autoinmune ( Anemia aplásica,
pág. 102) es prácticamente desconocida en los niños, si bien puede observarse
ocasionalmente en los adolescentes.

INFECCIÓN POR PARVOVIRUS B19


Características clínicas
• Causa una reticulocitopenia transitoria y (ocasionalmente) neutropenia y trombo-
citopenia en individuos por lo demás sanos.
• En niños con recambio de eritrocitos ↑ por cualquier motivo (hemólisis compen-
sada, eritropoyesis ineficaz) o en aquellos con una disminución de la producción
de eritrocitos (supresión o hipoplasia de la médula ósea) pueden producirse des-
censos espectaculares de la Hb («crisis aplásica»).
• Puede afectar a cualquier edad.
• Resolución espontánea a medida que cede la infección tras la respuesta de
anticuerpos, en 7-10 días.
• En los niños inmunodeprimidos (p. ej., quimioterapia, VIH), la anemia puede
volverse crónica de forma ocasional con viremia persistente.

PATOGENIA
El parvovirus muestra tropismo por los eritrocitos a través del antígeno P y es
citotóxico para las células progenitoras eritroides en el estadio de formación de
colonias (CFU-E) in vitro.

ERITROBLASTOPENIA TRANSITORIA DE LA INFANCIA


Patogenia
Se han demostrado inhibidores séricos y celulares de la eritropoyesis, y una res-
puesta defectuosa de la MO a citocinas estimuladoras. El proceso puede ser idiopático
o asociarse a una infección vírica. Es infrecuente, pero no excesivamente raro, y puede
haber numerosos casos subclínicos en los que no se realiza un recuento sanguíneo.
Características clínicas
• Afecta por igual a niños y niñas: rango de edad entre 6 meses y 5 años; más
frecuente alrededor de los 2 años.
• Normalmente se trata de un niño que se encuentra previamente bien y que
comienza a manifestar síntomas y signos de anemia, a veces, pero no invaria-
blemente, después de una infección. El inicio es insidioso y el niño se vuelve
apático y pálido, o solamente pálido.
• Las infecciones asociadas suelen ser víricas (VEB, parotiditis), precediendo al
inicio de la ETI en algunas semanas.
• La fiebre es inusual.
• La palidez puede ser llamativa.
• No hay linfadenopatías ni hepatoesplenomegalia.
• No hay anomalías físicas.
Diagnóstico de laboratorio
• Anemia normocítica, normocrómica que puede ser intensa (Hb <5 g/dl).
• Reticulocitos ausentes, a menos que esté en la fase de recuperación inicial;
leucocitos y plaquetas habitualmente ↔.
• Los frotis sanguíneos no muestran anomalías aparte de la anemia.
• Perfil bioquímico ↔.

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Aplasia pura de células rojas adquirida  593

• La MO muestra un cuadro normocelular con ausencia de precursores eritroides.


Contenido de Fe ↔.
• Ausencia de anomalías cariotípicas.
• Descartar infección por parvovirus (  Infección por parvovirus B19, pág. 592).
• Ningún otro estudio es de utilidad diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
• Descartar pérdidas sanguíneas agudas y anemia de enfermedad crónica.
• Descartar una LLA común.
• Anemia de Diamond-Blackfan (  Aplasia pura de células rojas congénita,
pág. 590). Normalmente se manifiesta en los primeros 6 meses de vida y suele
haber otras anomalías (malformación esquelética, talla baja, facies anómala).
• Infección por parvovirus (  Infección por parvovirus B19, pág. 592).

Tratamiento
Debería evitarse la transfusión sanguínea, pero puede ser necesaria en caso de
síntomas.
Historia natural
Remite espontáneamente (en caso contrario el diagnóstico probablemente sea
incorrecto), normalmente en 4-8 semanas, pero puede demorarse hasta 6 meses.
Las recaídas son infrecuentes. No hay secuelas a largo plazo ni asociaciones.

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594    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Anemia de Fanconi
Descrita por primera vez por Fanconi en 1927, la anemia de Fanconi (ADF) es
un trastorno heterogéneo que suele manifestarse durante la infancia, siendo el
rasgo común la insuficiencia lentamente progresiva de la médula ósea que afecta
a las 3 líneas celulares (eritrocitos, leucocitos y megacariocitos) y que se manifiesta
mediante pancitopenia en sangre periférica y aplasia medular a la larga.
Normalmente es un trastorno autosómico recesivo con varias mutaciones distintas
de la línea germinal implicando al menos a 16 genes (FANCA, FANCB, FANCC,
FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN,
FANCO, FANCP y FANCQ). Un subtipo de la anemia de Fanconi (FAB) está ligado
al cromosoma X. Los productos de los genes de la ADF son componentes de la «vía
FA-BRCA», importante en el mantenimiento de la estabilidad genómica de la célula.

FISIOPATOLOGÍA DE LA ANEMIA DE FANCONI


La anemia de Fanconi afecta a todas las células del cuerpo y el fenotipo celular
se caracteriza por un ↑ roturas cromosómicas, hipersensibilidad a sustancias de
entrecruzamiento del ADN como el diepoxibutano (DEB) y la mitomicina C (MMC),
hipersensibilidad al oxígeno, ↑ de apoptosis y acortamiento acelerado del telómero.
El ↑ de la fragilidad cromosómica es característico y se utiliza como prueba diagnós-
tica. Aparte de la insuficiencia progresiva de la médula, el 70% de los pacientes
con anemia de Fanconi muestra anomalías somáticas que afectan principalmente
al esqueleto. El 90% desarrolla insuficiencia de la médula ósea y los supervivientes
muestran un ↑ del riesgo de desarrollar leucemia, principalmente LMA. En raras
ocasiones puede manifestarse como una LMA. También tienen un riesgo ↑ de tumores
hepáticos y de carcinomas epidermoides.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Normalmente presenta una herencia autosómica recesiva, rara vez ligada al
cromosoma X: los progenitores están relacionados en el 10-20%.
• La expresión fenotípica de la enfermedad es sumamente variable, aunque a
menudo es similar entre parientes en concreto. Lo habitual es que se manifieste
con una evolución insidiosa de pancitopenia, expresándose hacia la mitad de la
infancia con una mediana de edad de presentación de 9 años. Las líneas celulares
se afectan asincrónicamente; la trombocitopenia aislada puede ser la primera
manifestación y pueden transcurrir 2-3 años antes de que ocurran otras citopenias.
• El 10% está presente en el adolescente o en la vida adulta, el 4% está presente
en la infancia precoz (<1 año).
• Son frecuentes los trastornos de pigmentación cutánea (60%): manchas café con
leche, hipo e hiperpigmentación.
• Talla baja en el 60%, microcefalia y retrasos del crecimiento en >20%.
• Las anomalías congénitas pueden afectar a prácticamente cualquier sistema;
son frecuentes los defectos esqueléticos, >50% en la extremidad superior y en
especial el pulgar, la columna y las costillas.
• Está descrita una facies característica: tipo duende, con una línea mandibular
afilada.

DIAGNÓSTICO
Datos de laboratorio
• Pancitopenia y médula hipoplásica: celularidad desigual.
• La MO puede mostrar también una morfología diseritropoyética.
• La intensidad de la anemia es variable y puede ser macrocítica (VCM 100-120 fL).
• La anomalía definitiva es la presencia de un exceso de roturas/reordenaciones
cromosómicas en el cultivo de linfocitos en sangre periférica estresados con clas-
tógenos (DEB o MMC) y se puede usar en cultivo de células fetales para diagnóstico
prenatal.
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Anemia de Fanconi  595

• Se han identificado y caracterizado sondas directas para mutaciones en genes


de la anemia de Fanconi que permiten el diagnóstico molecular en >95% de los
pacientes, pero es un método lento y complejo, y no siempre está disponible.
• Está indicado la realización de estudios adicionales en el caso de anomalías
congénitas sistémicas.
Diagnóstico diferencial
• Anemia aplásica adquirida ( Anemia aplásica, pág. 102).
• Otros síndromes de insuficiencia congénita o hereditaria de la médula ósea en la
infancia:  v. Síndromes infrecuentes de insuficiencia congénita de la médula
ósea, página 596.
• Síndrome de Bloom: similar a la anemia de Fanconi desde el punto de vista clínico
con defectos congénitos parecidos, roturas cromosómicas espontáneas y predis-
posición a leucemia, pero sin pancitopenia, o hipoplasia de la MO. Autosómico
recesivo. Característicamente muestra fotosensibilidad y eritema facial telangiec-
tásico. Se debe a mutaciones genéticas en el gen de la helicasa RECQL3.

TRATAMIENTO
General
• Sintomático: transfusión sanguínea con quelantes de Fe según las necesidades.
• Tratamiento de las anomalías congénitas asociadas cuando sea necesario.
Específico
• Andrógenos (oximetolona 0,5-5 mg/kg/d). La mayoría de los pacientes responde
al tratamiento, pero a la larga se vuelven refractarios.
• Los factores de crecimiento hematopoyético pueden ofrecer un alivio transitorio

12
de la neutropenia y la anemia.
• El TPH es potencialmente curativo, pero los pacientes con anemia de Fanconi
muestran hipersensibilidad a sustancias de acondicionamiento como ciclofos-
famida y a la radiación. Usando dosis bajas, los injertos de hermanos compatibles
aportan una supervivencia real del 80% a los 2 años; los donantes sin parentes-
co consiguen peores resultados, pero mejoran usando protocolos basados en
fludarabina. Los primeros supervivientes mostraban un riesgo ↑ de tumores,
especialmente de cabeza y cuello.
• Hay mucho interés en la terapia génica. Ya se han realizado los primeros ensayos,
pero aún sin éxitos terapéuticos importantes. Teóricamente debería ser posible
transducir células madre desde aquellos con mutaciones conocidas con el gen
de tipo FA natural apropiado y que estas células madre tengan una ventaja de
crecimiento natural sobre las células de la anemia de Fanconi. Hasta ahora las
respuestas han sido desalentadoras y de corta duración.
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EVOLUCIÓN
La mediana de supervivencia de aquellos que responden al tratamiento con-
vencional y que no se someten a TPH es de unos 25 años. Los que no responden
muestran una mediana de supervivencia de 12 años. La mortalidad suele deberse a
insuficiencia medular, pero el 10-20% desarrollará un SMD o LMA tras un período
de observación con mediana de 13 años.

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596    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Síndromes infrecuentes de insuficiencia


congénita de la médula ósea
TROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCÍTICA (TROMBOCITOPENIA
AMEGACARIOCÍTICA CONGÉNITA: TAMC)
Se manifiesta en la lactancia (normalmente al nacer o en los 2 primeros meses) con
un ↓ notable de las plaquetas y con signos físicos asociados (petequias y hematomas).
Cerca del 40% de los niños afectados presenta también otras anomalías congénitas,
sobre todo neurológicas y cardíacas. Es frecuente el retraso del desarrollo. La médula
carece por completo de megacariocitos y el trastorno evoluciona a una anemia
aplásica grave en cerca del 50% que la padecen, normalmente en los primeros
años de vida. No presenta ninguna de las características de ADN inestable de la
anemia de Fanconi (  v. Anemia de Fanconi, pág. 594). También difiere bastante
del síndrome de trombocitopenia con ausencia de radio (síndrome TAR), ya que se
trata de un problema de las tres líneas celulares con una mortalidad mucho mayor.
Normalmente es esporádica, si bien hay casos familiares y parece que el trastorno es
hereditario. En un subgrupo de pacientes con TAMC se han identificado mutaciones
en el gen que codifica al receptor de la trombopoyetina (MPL).
Pronóstico
Sin TPH, la mortalidad por hemorragias, infecciones o (ocasionalmente) progresión
a leucemia es cercana al 100%.

TROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCÍTICA CON AUSENCIA DE RADIO


(SÍNDROME TAR)
• Normalmente se diagnostica al nacer por la deformidad del antebrazo secundaria
a una aplasia radial bilateral.
• No hay hiperpigmentación.
• Trombocitopenia aislada con el resto de líneas celulares ↔.
• La MO carece de megacariocitos; posee precursores adecuados de leucocitos/
eritrocitos.
• Ausencia de roturas cromosómicas en el cultivo celular.
• Autosómica recesiva; el gen mutado es el RBM8A.
• Trombopoyetina ↑; las plaquetas aumentan gradualmente a medida que crece el
niño.
• Los problemas de sangrado son más intensos en la lactancia.
• Únicamente se necesita tratamiento sintomático.

Pronóstico
Normalmente bueno, con problemas que decaen a medida que crece el niño.
Algunos pacientes siguen teniendo problemas con las plaquetas ↓. No ↑ las neo-
plasias malignas.

DISQUERATOSIS CONGÉNITA (DC)


• Trastorno multisistémico hereditario con anomalías mucocutáneas y hematopo-
yéticas, y de otro tipo.
• Tríada clínica de pigmentación cutánea anormal, leucoplaquia de las mucosas,
uñas distróficas y en el 80% de los pacientes se desarrolla insuficiencia de la MO,
normalmente en la segunda década.
• Se han detecto subtipos recesivos ligados al cromosoma X, autosómicos dominan-
tes y autosómicos recesivos. Se han identificado 10 genes de la DC (DKC1, TERC,
TERT, TINF2, NHP2, NOP10, C16orf57, TCAB1, CTC1 y RTEL1). Los genes de la
DC tienen un cometido importante en el mantenimiento de los telómeros.

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Síndromes infrecuentes de insuficiencia congénita de la médula ósea  597

• Algunos pacientes con AA y SMD tienen mutaciones TERC y TERT.


• La fragilidad cromosómica al someterse a DEB o mitomicina C es normal: es
importante distinguir la DC de la anemia de Fanconi (  v. Anemia de Fanconi,
pág. 594).
• A pesar de esto, la DC es un trastorno de inestabilidad cromosómica debido a un
mantenimiento deficiente del telómero. Quizás debido a esto, los resultados del
TPH para la anemia aplásica en los pacientes con DC son malos.
• Hay publicaciones anecdóticas de una respuesta buena a factores de crecimiento
hematopoyético. La mayoría de los pacientes muestra una respuesta de las tres
líneas celulares hematopoyéticas a la oximetolona.
Pronóstico
El 10% desarrolla cánceres antes de los 40 años, sobre todo epiteliales, pero
también SMD/LMA. La expectativa de vida depende del desarrollo de aplasia o de
neoplasias malignas. El 30% sobrevive hasta la mediana edad. Los resultados del
TPH mejoran con protocolos basados en fludarabina de baja intensidad.

SÍNDROME DE KOSTMANN (NEUTROPENIA CONGÉNITA)


• Autosómica recesiva debida a mutaciones bialélicas en el HAX1.
• Síndrome de Kostmann grave con recuento de neutrófilos <0,2 × 109/l.
• La médula muestra una parada de la maduración en los estadios promielocítico/
mielocítico.
• Riesgo alto de infección grave en el estado no tratado.
• No se debe a una mutación de la línea germinal en el gen del receptor G-CSF,
si bien puede haber un receptor anormal en los precursores mieloides. Algunos
casos se atribuyen a mutaciones en la elastasa de los neutrófilos (ELA2).

12
• El 90% responderá a dosis farmacológicas de G-CSF y siguen haciéndolo durante
años.
• Hasta un 10% desarrollará LMA/SMD; el papel del G-CSF no está claro, pero proba-
blemente es una complicación de la enfermedad revelada por una supervivencia
más larga.
Diagnóstico
Distinguirla de la neutropenia cíclica (mediante observación); la neutropenia
congénita benigna (mediante leucocitos) y la disgenesia reticular, una inmunodefi-
ciencia hereditaria grave con ausencia congénita de todos los leucocitos, incluidos
los linfocitos.
Pronóstico
Bueno, siempre y cuando haya una respuesta satisfactoria y mantenida al G-CSF.
Los que no responden pueden necesitar TPH.
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SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND
• Insuficiencia pancreática exocrina congénita; diarrea crónica, malabsorción y fallo
de crecimiento asociado a neutropenia y anomalías esqueléticas.
• Insuficiencia de la MO: suele dar lugar a neutropenia, pero puede evolucionar a
pancitopenia. La morfología de la MO es variable: puede ser displásica/hipoplásica/
aplásica.
• Autosómico recesivo: la mayoría de los pacientes presenta mutaciones en el
gen SBDS en 7q11.
• El retraso psicomotor es frecuente.
Diagnóstico
• Descartar fibrosis quística (mediante una prueba de sudor normal).
• Descartar anemia de Fanconi (mediante una fragilidad cromosómica normal).

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598    Capítulo 12  Hematología pediátrica

• El síndrome de Pearson es similar desde el punto de vista clínico, con insuficiencia


pancreática grave, pero con anemia en lugar de neutropenia, y la médula muestra
sideroblastos en anillo y vacuolización de los precursores de eritrocitos y leucocitos.
• Actualmente es posible realizar un diagnóstico genético en la mayoría de los
pacientes.
Tratamiento
• Sintomático con enzimas pancreáticas, G-CSF y antibióticos.
• Riesgo notablemente ↑ (hasta un 25%) de progresión a SMD/leucemia
(LMA > LLA).
• Experiencia limitada con el TPH para la aplasia/leucemia; puede estar ↑ el riesgo
de cardiotoxicidad; se han diagnosticado casos de fibrosis ventricular en la autopsia
en 2/5 de pacientes que fallecieron después de un TPH.
Pronóstico
Depende del desarrollo de aplasia o leucemia graves; los supervivientes a largo
plazo son escasos, si es que los hay. La insuficiencia pancreática mejora a medida
que progresa la infancia.

SÍNDROME DE SECKEL: ENANISMO CON CABEZA DE PÁJARO


• Trastorno autosómico recesivo infrecuente con talla muy baja (proporcionada) y
déficit mental.
• Las características faciales se describen caprichosamente como en forma de
pájaro.
• El gen ATR (ataxia-telangiectasia con proteína relacionada con la Rad3) está
mutado en los pacientes con Seckel.
• La progresión a anemia aplásica es frecuente, clínicamente similar a la anemia
de Fanconi (  v. Anemia de Fanconi, pág. 594), pero la fragilidad cromosómica
suele tener características diferentes a las de la anemia de Fanconi.

OSTEOPETROSIS INFANTIL
• En este trastorno autosómico recesivo puede producirse pancitopenia, ya que la
cavidad medular se oblitera con hueso cortical debido a un déficit funcional de
los osteoclastos.
• Es una insuficiencia medular primaria en el sentido de que no hay médula ósea,
pero es un fracaso del microentorno más que de células madre hematopoyéticas.
Pronóstico
Malo debido a la compresión craneal y los niños suelen fallecer en la infancia
precoz a menos que un TPH alogénico pueda reponer la función osteoclástica normal.

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600    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Neutropenia en la infancia
Aparte de la insuficiencia medular primaria debida a anemia aplásica o de otros
síndromes de insuficiencia medular (  Anemia aplásica, pág. 102) o de la supresión
medular secundaria a tratamiento inmunosupresor o a quimioterapia antiviral, la
neutropenia también puede surgir como un fenómeno inmune, un problema mediado
por citocinas o bien debido a trastornos cíclicos o no cíclicos de la homeostasis de
la producción de los neutrófilos.

FISIOPATOLOGÍA
• La causa más frecuente de un recuento de neutrófilos bajo clínicamente importante
en los niños (<0,5 × 109/l) es la mielosupresión secundaria a fármacos.
• Es infrecuente la insuficiencia primaria medular de células madre afectando a
todas las líneas celulares o solamente a la granulopoyesis.
• La neutropenia también puede deberse a déficit hereditarios menos graves de la
producción de neutrófilos en los que la neutropenia puede ser variable o cíclica, y
el problema parece ser del control de la producción, en lugar de una insuficiencia
primaria de las células madre.
• Probablemente se debe a trastornos de citocinas y varias infecciones microbianas
pueden causar una neutropenia paradójica, sobre todo en recién nacidos, pero
también en niños mayores (tabla 12.7).
• Durante la lactancia, o más adelante en la infancia, pueden surgir causas autoin-
munes.
• Neutropenia isoinmune en el recién nacido: secundaria a anticuerpos maternos
antineutrófilos y análoga a la EHRN.

TRASTORNOS HOMEOSTÁTICOS
Neutropenia cíclica
Infrecuente. La neutropenia surge cada 21 días y dura 3-6 días. Los recuentos
pueden bajar hasta <0,2 × 109/l. Se asocia a episodios de fiebre, malestar, úlceras
mucosas, linfadenopatía. Pueden surgir infecciones graves y muertes. Puede mejorar
tras la pubertad. Normalmente hay antecedentes familiares positivos cuando los pro-
blemas se detectan en la infancia; se debe a mutaciones en el gen de la elastasa de los
neutrófilos (ELA2). Tratamiento sintomático con antibióticos. El G-CSF puede ser útil.
Neutropenia benigna crónica
Más frecuente. Persistente en lugar de cíclica, aunque a menudo variable sin
una periodicidad clara. El recuento de neutrófilos es normalmente >0,5 × 109/l,
de modo que es clínicamente leve o silente. Puede haber antecedentes familiares
autosómico dominantes o autosómico recesivos. Gravedad variable, a menudo leve
con pocos problemas. Debe distinguirse de la neutropenia congénita grave ( Sín-
drome de Kostmann, pág. 597) por una evolución clínica más leve y (normalmente)
una presentación más tardía. Algunos de estos pacientes tendrán mutaciones en el
ELA2. No suele necesitarse tratamiento.

TABLA 12.7
INFECCIONES QUE CAUSAN NEUTROPENIA
Virus Bacterias Otros
VSR Tuberculosis Rickettsias
Paludismo Tifoidea/paratifoidea
Gripe E. coli (neonatos)
Sarampión
Varicela
VIH
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Neutropenia en la infancia  601

NEUTROPENIA AUTOINMUNE (NAI)


Variante del lactante de neutropenia autoinmune aislada que ocurre durante el
primer año de vida; autoanticuerpos demostrables. No es familiar; niñas > niños.
Resolución espontánea y normalmente es relativamente benigna. Tratamiento sin-
tomático. Los corticoides no suelen ser necesarios y pueden aumentar el riesgo de
infección. Se ha usado IGIV.
Presentación en los niños mayores
• Neutropenia AI aislada.
• Neutropenia como parte del síndrome de Evans (  Trombocitopenia inmune,
pág. 492).
• Neutropenia como parte de una enfermedad AI multisistémica: lupus eritematoso.
• Neutropenia inmune después de un TPH alogénico.
• Síndrome de Felty (artritis reumatoide con esplenomegalia y citopenias hiperes-
plénicas que pueden asociarse a autoanticuerpos antineutrófilos).
• Todas estas variantes son potencialmente más serias y complicadas que la variante
del lactante y pueden precisar inmunosupresión y tratamiento sintomático.

NEUTROPENIA ISOINMUNE DEL RECIÉN NACIDO


• Anticuerpos maternos contra antígenos de neutrófilos fetales atraviesan la placenta
y dan lugar a neutropenia en el recién nacido.
• Sobre todo son anticuerpos dirigidos contra antígenos específicos de neutrófi-
los NA1 y NA2. (Los anticuerpos HLA maternos no causan problemas, ya que los
antígenos expresados en muchos tejidos se absorben con rapidez).
• La incidencia calculada llega hasta el 3% de los recién nacidos, de modo que

12
puede ser más frecuente de lo que se aprecia generalmente; quizás porque suele
ser clínicamente leve y parece que la neutropenia se adquiere debido a fármacos/
infecciones.
• El proceso se resuelve en 2 meses a medida que desaparecen los anticuerpos.
• Los lactantes con afectación grave pueden mostrar infecciones cutáneas es-
tafilocócicas recurrentes. Tratamiento sintomático. Es muy infrecuente que se
necesite exanguinotransfusión.
• El diagnóstico se basa en la serología.

PRONÓSTICO DE LA NEUTROPENIA
Con independencia de la causa, la neutropenia intensa (<0,2 × 109/l) es grave y
es incompatible con una supervivencia larga si se prolonga en el tiempo. Requiere
un tratamiento cuidadoso por expertos.
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602    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Trastornos de la función de los neutrófilos


ADQUIRIDOS
Los defectos leves surgen en numerosas situaciones clínicas: después de algunas
infecciones, asociados a fármacos (corticoides, quimioterapia) y enfermedades sis-
témicas (malnutrición, diabetes mellitus, artritis reumatoide, IRC, anemia falciforme);
en estos casos la enfermedad de base dominará el cuadro clínico.

CONGÉNITOS
Los defectos hereditarios son infrecuentes, pero en los niños ocurren varios sín-
dromes importantes y discapacitantes.

FISIOPATOLOGÍA
Los neutrófilos producidos en la MO son liberados a la circulación donde sobreviven
solamente unas pocas horas. Su cometido principal es destruir a las bacterias. Lo
consiguen desplazándose hasta el foco de infección, siendo arrastrados hasta allí
(quimiotaxia) mediante la interacción de las bacterias con el complemento y con Ig
(opsonización) y engulléndolas (fagocitosis). La destrucción se logra mediante la
generación de H2O2, la liberación de enzimas lisosómicas, la desgranulación de los
neutrófilos (estallido respiratorio). Varios sistemas enzimáticos están implicados (MPO,
sistema de citocromos, cortocircuito HMP). La función de los neutrófilos es deficiente
en los recién nacidos (↓ quimiotaxia, fagocitosis, motilidad), particularmente en los
prematuros y con ictericia. La destrucción es normal.

CLASIFICACIÓN
Se describen los trastornos de todos los aspectos de la función de los neutrófilos
y no se ha llegado a un consenso sobre la mejor manera de clasificarlos. Todos
son infrecuentes. En varios de los procesos mejor descritos hay defectos múltiples
(tabla 12.8).

TABLA 12.8
CLASIFICACIÓN
↓ Quimiotaxia ↓ Opsonización ↓ Destrucción
Síndrome del leucocito perezoso Déficit de complemento C3 Enfermedad granulomatosa crónica
Síndrome de híper IgE Déficit de MPO
Síndrome de Chediak-Higashi
↓ Gránulos específicos
de los neutrófilos

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Todos los síndromes congénitos son infrecuentes y el diagnóstico del defecto
concreto es difícil. Pocos laboratorios hematológicos/inmunológicos cuentan con los
medios para desarrollar el rango de pruebas necesario. Está indicada la derivación a
especialistas para el diagnóstico y el tratamiento, y es posible modificar un pronóstico
de otro modo sombrío en muchos de estos procesos.
Síndrome del leucocito perezoso
Déficit de adhesión de los leucocitos (LAD) debido a mutaciones en el gen que
codifica a la subunidad β de las integrinas alfa2 (LAD1) o a una glucosilación defi-
ciente de ligandos en leucocitos reconocidos por la familia de la selectina (LAD2).
Infrecuente. Autosómico recesivo. ↑ Infecciones recurrentes, a menudo en la cavidad
oral, y retraso de la cicatrización de las heridas.

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Trastornos de la función de los neutrófilos  603

Hallazgos de laboratorio
↑ del recuento de neutrófilos, MO ↔, quimiotaxia anormal en la prueba de la
ventana cutánea de Rebuck. El proceso es relativamente leve. El tratamiento es
el de las infecciones concretas, con necesidad de profilaxis en algunos pacientes.
Síndrome de hiperinmunoglobulina E
Conocido también como síndrome de Job (Antiguo Testamento) debido a abscesos
estafilocócicos recurrentes. Herencia autosómico recesiva, asociado a dermatitis ató-
pica y otros fenómenos autoinmunes. Infección bacteriana/fúngica, dermatitis crónica.
Hallazgos de laboratorio
↑ IgE, ↑ eosinófilos.
Déficit del complemento
Herencia autosómico recesiva de un déficit de C 3, los homocigotos padecen
infecciones bacterianas recurrentes, sobre todo por microorganismos encapsulados.
Enfermedad granulomatosa crónica (EGC)
Aunque es infrecuente, es un defecto funcional hereditario de los neutrófilos
potencialmente mortal. Hay más de un trastorno. La mayoría están ligados al sexo,
los niños se afectan 7 veces más frecuentemente que las niñas, pero se reconocen
3 mutaciones autosómicas. Se manifiesta pronto en la infancia, pero también en los
adultos; hay portadores asintomáticos. Abscesos cutáneos y viscerales múltiples,
infección sistémica (neumonía, osteítis, etc.) bacteriana/fúngica, linfadenopatías,
hepatoesplenomegalia. Datos del laboratorio: prueba con nitroazul de tetrazolio
(NBT) (un índice del estallido respiratorio defectuoso) positiva. Actualmente se dis-
pone de análisis de mutaciones específicos para un diagnóstico prenatal y precoz.

12
El pronóstico es mejor del que solía ser. Ha mejorado con una política antibiótica
intensiva y con IFN-γ. El TPH se ha usado poco debido a la mejoría del pronóstico
con un tratamiento conservador/profiláctico. Los resultados iniciales no son buenos.
La perspectiva de la terapia génica parece atractiva, con ciertos progresos iniciales.
Síndrome de Chediak-Higashi
Trastorno autosómico dominante infrecuente debido a mutaciones en el gen
regulador del tráfico lisosómico CHS1/LYST. Presenta defectos múltiples. Albinismo
oculocutáneo parcial, infección recurrente, linfadenopatía, neuropatía periférica y
ataxia cerebelosa. En cerca del 8% se produce una fase acelerada mortal, normal-
mente en la segunda década, con infiltración linfocítica del hígado/bazo/ganglios/
MO y pancitopenia.
Hallazgos de laboratorio
• ↓ Hb, ↓ recuento de neutrófilos, ↓ recuento de plaquetas.
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• Gránulos refringentes gris verdoso gigantes característicos en los neutrófilos


(también inclusiones linfáticas).
• Tratamiento sintomático. Dosis altas de ácido ascórbico pueden ser de ayuda en
algunos pacientes. Hay publicaciones anecdóticas de TPH satisfactorio.
Déficit de mieloperoxidasa
Autosómico recesivo. Es de las disfunciones de los neutrófilos más frecuentes
(1:2.000), pero también de las menos graves. A menudo asintomática. Se manifiesta
en diabéticos con infecciones recurrentes, sobre todo por Candida albicans. Pronós-
tico bueno.
Hallazgos de laboratorio
• ↓ peroxidasa en neutrófilos/monocitos en los análisis histoquímicos.
• Los contadores automáticos de células utilizando la actividad de la MPO para el
recuento de los neutrófilos puede demostrar una neutropenia ficticia.

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604    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Púrpura trombocitopénica inmune (idiopática)


de la infancia
La PTI que aparece en los niños difiere de la variedad del adulto (  Trombocitope-
nia inmune, pág. 492) de dos modos: en primer lugar, la mayoría de los casos tiene
un inicio brusco y una recuperación espontánea rápida, y en segundo lugar, los que
progresan hacia la cronicidad tienen una morbimortalidad menor.

EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia de la PTI en los niños en conjunto oscila entre 4-5 casos por cada
100.000 personas y año. El 10-20% desarrolla cronicidad, es decir, una duración
>6 meses.

FISIOPATOLOGÍA
Trombocitopenia mediada por anticuerpos que opsonizan a plaquetas que son
destruidas a continuación por el sistema reticuloendotelial. Los anticuerpos pueden
formar parte de inmunocomplejos unida de forma inespecífica a receptores Fc
plaquetarios (como en la PTI aguda típica de la infancia) o autoanticuerpos verdaderos
dirigidos normalmente hacia las glucoproteínas IIb/IIIa y Ib (como se observa hasta
en el 75% de la PTI crónica de la infancia y con frecuencia en los adultos).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Aparición brusca (80-90%) o insidiosa (10-20%) de hematomas ± petequias.
• Puede haber hemorragias mucosas gingivales u orales o epistaxis.
• Las hemorragias potencialmente mortales son sumamente infrecuentes.
• El niño por lo demás se encuentra perfectamente bien.
• Puede haber antecedentes de una infección reciente; específica (rubéola, varicela)
o inespecífica (IVRS).
• Puede seguir a la vacunación.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
• Trombocitopenia aislada; el recuento sanguíneo por lo demás es ↔.
• La médula ósea muestra abundantes megacariocitos y por lo demás es ↔ (no es
necesaria la investigación, a menos que la evolución clínica o las características
de presentación sean inusuales).
• Los estudios de anticuerpos plaquetarios son difíciles de realizar y no son nece-
sarios en la mayoría de los casos, ya que no modifican el tratamiento.
• Descartar infección por VEB (mononucleosis infecciosa).
• Descartar enfermedad autoinmune multisistémica (ACL, ANA, PAD positiva: no
es necesario, a menos que la enfermedad se vuelva crónica).
• Descartar un síndrome de inmunodeficiencia subyacente (VIH, Wiskott-Aldrich).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Trombocitopenias congénitas o familiares.
• Leucemia o anemia aplásica.
• Otras trombocitopenias infrecuentes (p. ej., EvW tipo IIB).
• Enfermedad autoinmune multisistémica: síndrome de Evans (AHAI + trombocito-
penia inmune), lupus eritematoso sistémico.
• Trombocitopenia inmune asociada a inmunodeficiencia secundaria a otra enfer-
medad: infección por VIH, enfermedad de Hodgkin, síndrome de Wiskott-Aldrich.

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Púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) de la infancia  605

TRATAMIENTO
Presentación reciente
Rara vez requiere un tratamiento urgente, si bien se administra con frecuencia,
bien como IGIV polivalente a dosis de 0,8 g/kg (dosis única) o prednisolona a dosis
de 1 mg/kg durante 7 días. Nunca está justificado en ausencia de sangrado obvio, ya
que no hay ningún tratamiento sin riesgo. Debería preferirse una observación simple
de la recuperación espontánea.
Crónica
No se necesita tratamiento basado solamente en el recuento de plaquetas. La
ausencia de síntomas y signos es suficiente. Rara vez está justificada la restricción de
actividades. El acceso abierto a la ayuda y el asesoramiento de un experto tranquiliza
a las familias y a los profesores. En caso de necesitarse tratamiento para controlar
los síntomas (epistaxis recurrentes, menorragia), probar con medidas locales o con
control hormonal. La IGIV o los corticoides administrados de forma regular rara vez
son eficaces y pueden generar más problemas que no tratar la enfermedad. En los
casos más difíciles (muy infrecuentes) sigue mereciendo la pena considerar la es-
plenectomía, si bien la mortalidad postesplenectomía puede ser mayor que la de la
PTI no tratada. Nuevas terapias incluyen danazol y rituximab, si bien la experiencia
es aún anecdótica y no se han evaluado los riesgos a largo plazo.
Hemorragia potencialmente mortal y otras urgencias
El riesgo de hemorragia potencialmente mortal es muy bajo (<1/1.000 en la
primera semana tras el diagnóstico), si bien depende de un recuento de plaquetas
<10-20 × 109/l y del tiempo expuesto a este. El riesgo aumenta, por tanto, en algunos
niños con enfermedad grave crónica que no remite durante >1-2 años, en los que

12
podrían contemplarse terapias más audaces (esplenectomía, rituximab), aunque el
riesgo es pequeño y los del tratamiento pueden ser mayores. En caso de que se pro-
duzca una hemorragia intracraneal (HIC) grande u otros sangrados catastróficos,
podrán tratarse con transfusión masiva de plaquetas, IGIV, metilprednisolona i.v. y
(si el diagnóstico está más allá de la duda) mediante una esplenectomía de urgencia.
La mortalidad de la HIC grave es <50% con un tratamiento activo.

PRONÓSTICO
La mayoría de los niños con PTI se recupera con independencia del tratamiento,
normalmente en cuestión de semanas, y en ocasiones de meses. Incluso el 75% de
aquellos en los que persistan los problemas durante >6 meses remitirá espontánea-
mente, a veces varios años más tarde. Es sumamente infrecuente que los niños sean
portadores de PTI hasta la vida adulta y los contados casos que lo hacen es poco
probable que tengan problemas debido a ella, o que desarrollen una enfermedad
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autoinmune de otros sistemas.


Lecturas complementarias
Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults,
children and in pregnancy (2003). Br J Haematol, 120, 574-96.

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606    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Síndrome urémico hemolítico


Se caracteriza por una tríada de anemia hemolítica microangiopática (AHMA),
insuficiencia renal y trombocitopenia. Es más frecuente en niños que en adultos y
puede ser de 2 tipos: la variedad epidémica más frecuente y la variedad esporádica
menos común, íntimamente relacionada con la púrpura trombocitopénica trombótica
(PTT), una enfermedad fundamentalmente de adultos que también afecta en raras
ocasiones a los niños. La PTT tiene la misma tríada de signos con otros dos: fiebre y
trastornos neurológicos (  Púrpura trombocitopénica trombótica, pág. 538).

PATOGENIA
El SUH suele ocurrir en brotes y en el 90% se debe a Escherichia coli 0157 y otros
E. coli productores de verocitotoxina. Entre las fuentes alimenticias de la infección
están las carnes crudas/poco cocinadas, las hamburguesas y una higiene alimenticia
deficiente. La verocitotoxina provoca daños endoteliales, sobre todo del endotelio
renal, que dan lugar a la formación de microtrombos ricos en fibrina y AHMA. El sín-
drome urémico hemolítico familiar (5-10% de los casos) muestra un déficit o una dis-
función del factor H del complemento que da lugar a una activación excesiva de C3.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Los niños pequeños (<4 años) son especialmente propensos a desarrollar la
enfermedad.
• Inicio agudo con historia de dolor abdominal y diarrea sanguinolenta.
• El inicio de la ↓ diuresis precede a la insuficiencia renal, que ocurre varios días
más tarde.
• En cerca del 10% el inicio es no epidémico e insidioso: puede asociarse a
quimioterapia/ICT.
• Otros síntomas: anemia (puede ser intensa), ictericia, hematomas, hemorragias.
• La ausencia de fiebre y de signos neurológicos la distinguen de la PTT.

HALLAZGOS DE LABORATORIO
• La AHMA puede ser grave.
• El frotis muestra hematíes fragmentados/esquistocitos/esferocitos.
• Trombocitopenia.
• Pruebas de coagulación: TP/TTPA: habitualmente ↔; Fgn y F/PDECF también ↔;
multímeros de FvW de alto peso molecular reducidos.
• Proteinuria y hematuria.
• Datos bioquímicos de insuficiencia renal.
• El coprocultivo puede ser positivo para E. coli.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• PTT (  Púrpura trombocitopénica trombótica, pág. 538).
• Otras causas de AHMA y de insuficiencia renal.

COMPLICACIONES
• IRA → IRC infrecuente, pero es más probable en niños mayores y en aquellos con
SUH esporádico de comienzo insidioso.
• Trombosis microvascular e infartos de otros órganos.

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Síndrome urémico hemolítico  607

TRATAMIENTO
• Insuficiencia renal: restricción de líquidos, corrección del desequilibrio electrolítico.
• Si la anuria persiste >24 horas: diálisis en caso de necesidad.
• Transfusión sanguínea para la anemia.
• Transfusión de plaquetas rara vez necesaria: puede ↑ el riesgo trombótico.
• La enfermedad persistente grave puede requerir plasmaféresis, como en el caso
de la PTT (  Púrpura trombocitopénica trombótica, pág. 538).
• Tratamiento específico: ninguno con un valor demostrado. En la variedad familiar
puede ser de utilidad la reposición del factor H con PFC.

EVOLUCIÓN
El SUH epidémico tiene buen pronóstico, los pacientes suelen recuperarse y rara
vez recurre. La IRC se desarrolla en ocasiones. El SUH de comienzo insidioso tiene
peor pronóstico. La mortalidad global es cercana al 5%.

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608    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Cáncer y trastornos neoplásicos malignos


de la sangre en la infancia
EPIDEMIOLOGÍA
En Europa 1 niño de cada 600 desarrolla cáncer antes de los 15 años de edad.
La incidencia anual es de 1:10.000; hay unos 1.200 casos nuevos/año en RU. El
patrón del cáncer infantil es muy diferente del observado en los adultos: rara vez se
observan carcinomas. En conjunto, el cáncer infantil es ligeramente más frecuente
en los niños que en las niñas.
• Leucemias: suponen cerca del 35% del total: el 80% son algún tipo de LLA, el
15% algún tipo de LMA. Un 5% de LMC (tipos juvenil y del adulto) o síndromes
mielodisplásicos. La LLC no ocurre en los niños.
• Tumores cerebrales: son las neoplasias malignas sólidas más frecuentes; re-
presentan el 25% del total. Tipos tumorales diferentes que en el adulto; el más
frecuente es el meduloblastoma de la fosa posterior.
• Tumores embrionarios: suponen el 15% y se ven casi de forma exclusiva en los
niños. Son neuroblastoma, nefroblastoma (tumor de Wilms), rabdomiosarcoma,
hepatoblastoma.
• Tumores óseos: suponen el 5%: osteosarcoma, sarcoma de Ewing.
• Linfomas: suponen el 9%: LNH y enfermedad de Hodgkin. Los LNH en los niños
están íntimamente relacionados biológicamente con la LLA; la enfermedad de bajo
grado es sumamente infrecuente.
• El resto de los casos son fundamentalmente tumores de células germinales y
tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP), como los retinoblastomas.

ETIOLOGÍA
• El cáncer infantil representa generalmente un crecimiento y un desarrollo abe-
rrantes. En algunos cánceres también puede ser importante un defecto de la
reparación y de la renovación.
• Los que se desarrollan durante la lactancia son fundamentalmente congénitos y las
mutaciones genéticas relacionadas se han producido intraútero. Se desconocen en
gran medida las causas de dichas mutaciones y de las que surgen más adelante
en la infancia.
• Aunque algunos casos aislados se han atribuido a una irradiación de dosis altas
(p. ej., cáncer de tiroides en supervivientes de Chernóbil), no existe un vínculo
convincente con los valores de radiación basales o de los campos electromagné-
ticos.
• Estudios con mezclas de población han sugerido que patrones de exposición a
la infección pueden contribuir a algunos casos de LLA en los años de máxima
incidencia (2-6 años).
• El cáncer infantil rara vez es familiar, pero el estudio del retinoblastoma (tumor
infrecuente que a menudo es familiar) ha mejorado nuestros conocimientos acerca
de los genes supresores tumorales; la mutación en el alelo 1 del gen RB de la
línea germinal en las familias afectadas solo da lugar a la aparición de tumores
en células en las que hay una mutación adquirida en el otro alelo sano de tipo
natural (la hipótesis de «dos impactos»).
• El cáncer que se origina en niños mayores puede seguir debiéndose a un incidente
intrauterino, ya que estudios de concordancia en gemelos idénticos con LLA han
demostrado mutaciones genéticas idénticas en células malignas algunos años
después del parto. Esto sugiere la transferencia de un gemelo a otro de clones
potencialmente malignos a través de la circulación compartida.

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Cáncer y trastornos neoplásicos malignos de la sangre en la infancia  609

EFECTOS HEMATOLÓGICOS DE TUMORES NO HÉMICOS (V. LAS SECCIONES


APROPIADAS EN LOS CASOS DE LEUCEMIA, LINFOMAS Y SMD)
• La infiltración de la médula ósea puede ser evidente en el momento de la presen-
tación (sobre todo en el neuroblastoma, menos frecuente en el sarcoma de Ewing
o en el rabdomiosarcoma).
• Se asocia a anemia y en ocasiones a otras citopenias. El recuento sanguíneo
difícilmente es ↔ si la médula está implicada.
• La sangre periférica puede mostrar un cuadro leucoeritroblástico, pero no tan
frecuente como en los cánceres del adulto que metastatizan en la MO.
• Los tumores no hémicos muestran una citomorfología de blastos frágiles es-
casamente diferenciados, a menudo en láminas o agrupados (a diferencia de los
blastos leucémicos).
• La infiltración de la médula ósea puede ser un fenómeno tardío en la enfermedad
progresiva terminal en otros tumores, como las neoplasias malignas del SNC, los
TNEP y los tumores de células germinales.

ESTUDIOS EN LA SOSPECHA DE CÁNCER INFANTIL


Hematología
• HC y frotis. La leucemia suele reflejarse en el recuento sanguíneo; ↑ o ↓ de
leucocitos, ± trombocitopenia y anemia. A menudo hay blastos. En un porcentaje
pequeño, el recuento sanguíneo es por completo ↔. En otras neoplasias malignas
puede haber signos de infiltración de la médula ósea, anemia o ausencia total de
anomalías.
• Aspirado de la MO y trépano si el recuento sanguíneo es anormal. En los niños

12
suele realizarse bajo AG. Se necesitan muestras bilaterales para la estadificación
del neuroblastoma.
Bioquímica
• Perfil bioquímico completo.
• Catecolaminas urinarias en el neuroblastoma (prueba sencilla de realizar en el
dolor óseo inexplicado).
• Marcadores tumorales: α-FP, βHCG, en hepatoblastoma o tumores de células
germinales.
Radiología
• RxT para masa mediastínica (obligatorio durante la preanestesia).
• Eco abdominal.
• TC/RM de la lesión primaria. La TC torácica/abdominal puede ser necesaria para la
estadificación. En los niños pequeños suele precisarse sedación/anestesia general
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para realizar TC/RM.


Histología
En los tumores sólidos se necesita material de biopsia adecuado para el diagnóstico
que se obtiene bajo anestesia general.
Genética
El material tumoral fresco obtenido de todos los cánceres infantiles debe enviarse
para su estudio citogenético y genético molecular. La información derivada de dichos
estudios se usa cada vez con más frecuencia para la terapia según la estratificación
del riesgo y para predecir el pronóstico.

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610    Capítulo 12  Hematología pediátrica

CENTROS ESPECIALIZADOS PARA TRATAMIENTO Y ESTUDIO


Los niños con sospecha de neoplasia maligna deben ser enviados a un centro es-
pecializado para su estudio y tratamiento iniciales. Posteriormente puede llevarse a
cabo la asistencia compartida más cerca del domicilio en un hospital local. La mayor
parte de los niños a lo largo de todo el país recibe tratamiento como parte de un
ensayo o un protocolo a nivel nacional. Este protocolo está coordinado por el United
Kingdom Children’s Cancer Study Group y por grupos similares en otros países, y
el éxito de estos ensayos y estudios es uno de los motivos de que haya mejorado el
pronóstico del cáncer infantil. La supervivencia global a largo plazo es del 60%.

EFECTOS TARDÍOS
Se calcula que pronto 1:1.000 adultos sobrevivirán a un cáncer infantil. Se necesi-
tan clínicas de seguimiento a largo plazo para monitorizar el crecimiento, la fertilidad,
los efectos secundarios farmacológicos (p. ej., la cardiotoxicidad) y el bienestar
fisiológico. Existe un riesgo ↑ de desarrollo de neoplasias malignas adicionales que
varía en función del diagnóstico primario y del tratamiento usado.

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612    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Leucemia linfoblástica infantil


La leucemia linfoblástica (el término «aguda» es superfluo, pero por lo general la
enfermedad se conoce como LLA) es un grupo de neoplasias malignas clonales que
surgen a partir de los linfocitos en desarrollo. Existe un mayor solapamiento con los
linfomas que en los adultos. Es la neoplasia maligna más frecuente en la infancia
(35% de todos los cánceres). Incidencia de 4-5/100.000 niños por año, con una
incidencia máxima entre los 2-6 años de edad.

ETIOLOGÍA
Parece que la mayoría de los casos se deben a mutaciones prenatales en clones de
linfocitos B en desarrollo; la mayoría de los casos se originan a partir de linfocitos B,
ocurre entre los 2-6 años y pueden ser una respuesta anormal a una infección cuando
hay una exposición tardía a patógenos o precipitada por una mezcla de población.
Actualmente se han desacreditado las teorías que implicaban a una radiación elec-
tromagnética o ionizante de base. Se desconoce la causa de la LLA-T

FISIOPATOLOGÍA
• Cerca del 80% de las LLA infantiles surgen de linfocitos B en desarrollo; cerca del
20% lo hace a partir de linfocitos T en desarrollo. Cada vez es mayor el número
de mutaciones genéticas adquiridas en diferentes subtipos a medida que ha ido
desentrañándose la biología molecular de la leucemia.
• La mutación más frecuente en los linfocitos B iniciales es una fusión entre el
gen TEL en 12p13 y el gen AML1 en 21q22; surge en el 20% del total; otras
mutaciones frecuentes son t(1;19)(q23;p13.3): 8% del total, t(9;22)(q34;q11.2)
BCR-ABL (cromosoma Ph); 5% del total.
• Un 30% presenta una «hiperploidía alta» (>50 cromosomas por célula) con o sin
translocaciones; un 7% muestra hipoploidía.
• Los lactantes (<18 meses) tienen con frecuencia una mutación del gen MLL
en el cromosoma 11 que afecta a un abanico de compañeros de fusión; el más
frecuente es el AF4 en el cromosoma 4.
• Estos cambios señalan biológicamente a tipos diferentes de precursores de la
LLA derivada de linfocitos B en cuanto a características clínicas y de respuesta al
tratamiento.
• Un 1-2% de las LLA tienen características de linfocitos B maduros y una mutación
en la que el gen MYC está traslocado cerca del locus de la cadena pesada de la Ig:
t(8;14). También se denomina de tipo Burkitt, ya que la biología celular es similar
a la del linfoma de Burkitt.
• La LLA-T muestra una mayor diversidad genética que la enfermedad derivada
de los linfocitos B, pero actualmente se han definido 12 anomalías citogenéticas
recurrentes que están estudiándose. Aún no se ha definido la importancia clínica.
• La LLA también se clasifica mediante inmunofenotipado usando marcadores de
anticuerpos celulares para diversos antígenos de diferenciación designados como
clústeres de diferenciación (CD), numerados según su orden de descubrimiento.
Entre los inmunofenotipos así definidos están el pre-B temprano (60%), el pre-B
(20%), el pre-B transicional (1%), el LLA-B (1%) y el LLA-T (18%).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
• Con frecuencia aparece de forma insidiosa de 3 maneras, separadas o combi-
nadas.
• Signos de insuficiencia de la médula ósea: a menudo predomina la anemia, con
palidez extrema y apatía (60%); también hematomas/petequias (40%).
• Hepatoesplenomegalia y linfadenopatías (rasgos «linfomatosos») en el 10-20%.
• Dolor óseo que simula a una o a ambas caderas irritables, o artritis reumatoide en
el 10-20%.

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Leucemia linfoblástica infantil  613

CARACTERÍSTICAS DE LABORATORIO
• Normalmente pancitopenia con blastos circulantes que apuntan hacia el diagnós-
tico.
• Confirmación mediante examen de la MO y clasificación mediante inmunofeno-
tipado y análisis citogenético/genético molecular. En el futuro podría disponerse
de una clasificación basada en el perfil de expresión.
• Los estudios de clasificación en el niño enfermo con recuentos de blastos muy altos
pueden llevarse a cabo en sangre periférica, pero siempre se prefiere la médula
ósea.
• El recuento sanguíneo periférico puede mostrar citopenias sin blastos obvios
(cuadro aleucémico) en cuyo caso el diagnóstico diferencial es la anemia aplásica.
• La función renal/hepática suele ser normal, pero las LLA con recuentos de blastos
altos y un recambio celular rápido puede mostrar una disfunción orgánica de
lisis tumoral antes del tratamiento (nefropatía por urato con ↑ urea, creatinina y
↓ diuresis).

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RECIÉN DIAGNOSTICADA


• Todos los protocolos modernos tienen elementos comunes de inducción de
remisión (IR), consolidación/intensificación (C/I), tratamiento dirigido al SNC y
terapia de continuidad (mantenimiento), con o sin intensificación tardía (IT).
• Los fármacos para la IR son dexametasona, vincristina y asparaginasa.
• Los fármacos de la C/I y la IT son antraciclinas, citarabina, ciclofosfamida, as-
paraginasa y tioguanina.
• La terapia del SNC consiste en citarabina y MTX intratecal (la radioterapia se
reserva actualmente para los pacientes que muestran solamente infiltración activa

12
del SNC).
• La terapia de mantenimiento consiste en una programación durante 2-3 años con
tiopurina (6-mercaptopurina) a diario y metotrexato semanal por vía oral.
• La LLA es la única neoplasia maligna humana que exige esta estrategia prolongada
de quimioterapia, inmunosupresora más que antineoplásica.
• La LLA-B es una excepción; no responde al tratamiento de la LLA convencional,
no necesita mantenimiento y se trata mediante un ciclo intensivo de 6 meses
(  Linfomas infantiles, pág. 616).
• El tratamiento es normalmente adaptado al riesgo basado en los rasgos biológicos
de la enfermedad con los esquemas más intensivos reservados para aquellos con
factores pronósticos adversos (  Factores pronósticos, pág. 614).
• El TPH rara vez se usa como terapia de primera línea.

PRONÓSTICO
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El 98% del global remitirá con la terapia moderna, el 75-80% del total pasará a
convertirse en supervivientes libres de enfermedad a largo plazo; las cifras varían en
función de los factores pronósticos (  Factores pronósticos, pág. 614). >95% de
supervivientes a largo plazo en la enfermedad de riesgo bajo.

TRATAMIENTO DE LA RECAÍDA
• Cerca del 20-25% de los niños sufrirán recaídas; durante el tratamiento o una vez
concluido.
• El pronóstico depende de la duración de la primera remisión; sumamente des-
favorable si recaen durante el tratamiento.
• La terapia de último recurso tiene más éxito si la recaída se produce después de
>2 años sin tratamiento.
• La recaída de la LLA-T es más difícil de tratar satisfactoriamente que la de otros
tipos.

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614    Capítulo 12  Hematología pediátrica

• El tratamiento consiste en quimioterapia intensiva añadiendo podofilinas, análogos


de antraciclinas y fludarabina.
• El TPH se reserva para aquellos que muestran una enfermedad residual de
aclaramiento lento mediante amplificación de PCR de Ig singular específica de la
enfermedad o reordenamiento génico de TCR, para aquellos que recaen durante
el tratamiento y para aquellos con recaída de LLA-T.

FACTORES PRONÓSTICOS
• Varias características de la LLA predicen la respuesta a las terapias convencionales
actuales y se usan para estratificar el tratamiento. Los lactantes de <1 año tienen
peor pronóstico y los de >10 años evolucionan mejor que los de 1-10 años.
• Una leucocitosis elevada (>100 × 109/l) de presentación en los niños señala un
riesgo alto, al igual que algunos rasgos genéticos (reordenamientos del gen MLL,
genes de fusión BCR-ABL, hipodiploidía).
• Todos los niños con LLA-T y todos aquellos con enfermedad de aclaramiento lento
durante los primeros días del tratamiento se excluyen de la clasificación de riesgo
bajo.
• La LLA con precursores de linfocitos B de riesgo bajo es la que no muestra ninguna
de estas características.
• La monitorización de la enfermedad mínima residual (EMR) mediante métodos
moleculares está incorporándose a ensayos clínicos para facilitar la estratificación
pronóstica.

EFECTOS TARDÍOS DE LA TERAPIA


Los efectos tardíos del tratamiento cada vez son más importantes al ir ↑ los su-
pervivientes a largo plazo. La mayor morbilidad se aprecia tras ICT para el TPH.
Problemas relacionados
• Fracaso del crecimiento debido al daño del SNC por la radiación.
• Déficit intelectual debido al daño del SNC por la radiación.
• Pubertad precoz (niñas > niños) tras la radiación craneal.
• La infertilidad (niños > niñas) no depende de la radiación.
• La obesidad (niñas > niños) no depende de la radiación.
• El ↑ del riesgo de tumores cerebrales entre 7-10 veces no dependiente de la
radiación.

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616    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Linfomas infantiles
Los linfomas suponen alrededor del 8-10% de todos los cánceres durante la
infancia (lo que supone alrededor de 1 caso por cada 100.000 niños y año). Cerca
del 30-35% de los casos son enfermedad de Hodgkin y el resto LNH.

ENFERMEDAD DE HODGKIN
Características clínicas
Infrecuente en <5 años; la incidencia aumenta durante los primeros años de la
adolescencia. La enfermedad es biológicamente la misma que la de los adultos y
la clasificación histológica es idéntica (  v. Linfoma de Hodgkin [LH], pág. 214, para
más detalles), si bien la enfermedad con celularidad mixta puede ser más frecuente
en el joven. La estadificación también es similar a la de los adultos ( tabla 5.9,
pág. 217), pero el conjunto de niños y adolescentes tiene una proporción mayor de
enfermedad en estadio bajo (I y II). El estadio IV supone <10% de los casos infantiles.
Tratamiento y resultado
El tratamiento es tan satisfactorio que la mayoría de los esfuerzos se dirigen en la
actualidad a reducir la toxicidad y los efectos tardíos. Está atenuándose la radioterapia
para el estadio I y algunos terapeutas la han abandonado como tratamiento de primera
línea y se basa exclusivamente en la quimioterapia. Los regímenes de quimiotera-
pia también han evolucionado (para evitar o minimizar las sustancias alquilantes y
sus efectos sobre la fertilidad, y las antraciclinas con su potencial cardiotóxico), pero
actualmente siguen usándose fármacos tradicionales, con o sin radioterapia de campo
afecto, sobre todo en los estadios III o IV de la enfermedad.
El pronóstico incluso para la enfermedad en estadio IV es bueno con el mejor
régimen actual de quimioterapia y de radioterapia de campo afecto, y >80% deberían
lograr una SLE a largo plazo.

LNH
El LNH de la infancia es un grupo heterogéneo de tumores bastante diferente del
observado en los adultos. La práctica totalidad son neoplasias malignas difusas de
alto grado y diseminadas de linfocitos B o T inmaduros y muchas están íntimamente
relacionadas con subtipos de la LLA que aparecen en este grupo de edad.
La clasificación de los LNH siempre ha sido confusa, pero en la actualidad se
prefiere el sistema del Revised European American Lymphoma. Este sistema dis-
tribuye la enfermedad de los niños en 6 categorías.
1. Linfoma de Burkitt, linfoma de tipo Burkitt, enfermedad de linfocitos B
de alto grado
Manifestaciones diferentes de enfermedad biológicamente muy relacionadas e
indistinguibles de la LLA-B. Suponen el 45% del total. Patrón histológico de «cielo
estrellado» característico y blastos intensamente basofílicos con la tinción de Roma-
nowsky con vacuolas prominentes (características FAB L3). Se asocian a una trans-
locación cromosómica que afecta al locus MYC en el cromosoma 8 y al gen de la
cadena pesada de la Ig en el 14 (o menos frecuentemente con un gen de la cadena
ligera k o γ en 2 o 22) con disregulación resultante de la transcripción del gen MYC;
el producto MYC funciona como un factor de transcripción.
2. Linfoma linfoblástico de precursores B
Anatomopatológicamente indistinguible de la LLA común. Supone el 5% del total.
Normalmente se manifiesta como una tumefacción s.c. solitaria, habitualmente en
el cuero cabelludo.

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Linfomas infantiles  617

3. Linfoma linfoblástico de precursores T


Anatomopatológicamente indistinguible de la LLA-T. Supone el 20% del total.
El 66% de los casos tiene afectación mediastínica. En la enfermedad avanzada es
frecuente la infiltración medular; puede clasificarse por tanto como una LLA-T en
lugar de un LNH en estadio IV.
4. Linfoma difuso grande de linfocitos B
Incluye la variedad mediastínica esclerosante primaria; no tiene un homólogo
leucémico y supone el 3-4% del total. Fundamentalmente abdominal. Ocasionalmente
mediastínico. Tiene algunos rasgos del Burkitt, pero sin mutación del gen MYC.
5. Linfoma periférico inespecífico de linfocitos T
Sin homólogo leucémico. Afectación cutánea. La revisión retrospectiva demuestra
que la mayoría se clasificaba como si fuera del tipo 6 (anaplásico de células grandes;
v. categoría 6). Entidad escasamente definida que rara vez se observa en los niños.
6. Anaplásico de células grandes, de tipo T o del tipo linfocitos nulos
Sin homólogo leucémico. Se diagnostica con más frecuencia y cada vez se van
comprendiendo mejor sus rasgos biológicos complejos. Suponen el 15% del total.
Solían diagnosticarse como linfomas periféricos de linfocitos T o como «histiocitosis
malignas». Los marcadores biológicos son Ki-1 (CD30)+ y también t(2;5).
Cerca del 9% de los LNH desafían a esta clasificación y <1% de los linfomas
foliculares de tipo adulto surgirán ocasionalmente en niños mayores.

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE St. JUDE PARA LOS LNH INFANTILES


Se ha diseñado un sistema de estadificación para los LNH infantiles (tabla 12.9),

12
aunque la terapia cada vez se dirige más por la biología de la enfermedad, más que
por su distribución o su extensión anatómica. La estadificación afecta al pronóstico
solamente dentro de un tipo tumoral concreto.

TABLA 12.9
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE St. JUDE PARA LOS LNH INFANTILES
Estadio I Tumor aislado (extraganglionar o en una sola área anatómica ganglionar) excluyendo
el mediastino o el abdomen
Estadio II Tumor extraganglionar aislado con afectación ganglionar regional = 2 áreas
ganglionares en el mismo lado del diafragma
2 tumores extraganglionares aislados ± afectación ganglionar regional en el mismo
lado del diafragma
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Tumor primario del TGI, habitualmente ileocecal, ± afectación de ganglios


mesentéricos asociados
Estadio III 2 tumores extraganglionares en lados opuestos del diafragma = 2 áreas ganglionares
por encima y por debajo del diafragma
Presencia de 1 tumor intratorácico (mediastínico, pleural o tímico)
Presencia de enfermedad intraabdominal primaria extensa
Presencia de tumores paravertebrales o epidurales, con independencia de otros focos
Estadio IV Cualquiera de los anteriores, con afectación inicial del SNC y de la MO, o de ambas

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618    Capítulo 12  Hematología pediátrica

TRATAMIENTO
• Linfoma de Burkitt/LLA-B: curso corto de 6 meses con pulsos de terapia intensiva a
dosis altas (vincristina, corticoides, MTX, ciclofosfamida, antraciclinas y etopósido),
incluyendo el tratamiento del SNC. No se necesita tratamiento de mantenimiento.
• Linfoblástico de precursores B: si está aislado en una sola localización puede ser
suficiente con un programa de 6 meses de terapia del tipo LLA, en caso contrario
tratar como la LLA común con un mantenimiento extendido ( Leucemia linfoblás-
tica infantil, pág. 612).
• Linfoblástico de precursores T: tratar como la LLA-T (  v. Tratamiento de la
enfermedad recién diagnosticada, pág. 613).
• Linfoma grande difuso de linfocitos B: tratar como el linfoma de Burkitt (  pág. 206).
• Anaplásica de células grandes Ki-1+: la afectación cutánea, del SNC y mediastínica
y la esplenomegalia son rasgos adversos. Aún está por definir el mejor tratamiento,
pero suele tratarse con regímenes cortos e intensivos de tipo Burkitt. La SLE es
alrededor del 75% (un 60% en casos de riesgo alto).

ASPECTOS GENERALES DEL TRATAMIENTO/PRONÓSTICO


• La cirugía suele estar indicada para realizar una resección completa de un tumor
abdominal primario localizado, siempre que sea posible.
• La radioterapia del campo afecto a bajas dosis está indicada en casos de com-
presión medular o de las vías respiratorias. Irradiación mediastínica para la enfer-
medad local persistente.
• Con la mejor terapia actual el pronóstico es bueno en la mayoría de los pacientes,
con una SLE cercana al 80% para los linfomas infantiles en conjunto.

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620    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Leucemia mieloide aguda infantil


La LMA en los niños representa cerca del 15% de todos los trastornos sanguíneos
malignos y cada año aparecen en RU unos 80-90 casos nuevos. A diferencia de la
LLA, la enfermedad se clasifica en función de la morfología utilizando la clasifica-
ción FAB (tabla 12.10), como en la LMA de los adultos (  v. tabla 4.2, pág. 128). No
obstante, la frecuencia de los diferentes subtipos varía en los niños. La LMA M6 es
sumamente infrecuente, mientras que la M7 (LMA derivada de megacariocitos)
es más frecuente, especialmente en niños con síndrome de Down.

TABLA 12.10
PROPORCIÓN DE NIÑOS CON LMA DE NOVO SEGÚN EL TIPO FAB
M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7
% del total 2 18 29 8 16 17 2 8

FISIOPATOLOGÍA
La LMA es una neoplasia clonal que surge a partir de células sanguíneas en
desarrollo y que afecta a todas las líneas celulares hematopoyéticas, sobre todo a pre-
cursores de granulocitos o monocitos, pero implicando también ocasionalmente a
eritroblastos o megacariocitos. Aparte de la enfermedad primaria de novo para la que
aún no se ha identificado la causa, algunos casos de LMA se deben a la quimioterapia
administrada para otras enfermedades (LMA secundaria) y algunos se originan en
niños con síndromes predisponentes en los que el riesgo está notablemente ↑ y en los
que pueden desarrollarse subtipos concretos de LMA.
• La LMA secundaria causada por inhibidores de la topoisomerasa II (p. ej., etopó-
sido) tiene una latencia de 1-3 años y es del tipo FAB M4/M5 con una mutación
génica MLL característica.
• La LMA secundaria causada por sustancias alquilantes (p. ej., ciclofosfamida)
tiene una latencia de 4-6 años, una fase mielodisplásica y pérdida o deleciones
de los cromosomas 5, 7, o de ambos.
• Los niños con síndrome de Down tienen 20 veces más probabilidades de desarro-
llar leucemia que los niños normales; los lactantes son más propensos a desarrollar
LMA M7 y los niños mayores con síndrome de Down LLA.
• Otros procesos que predisponen a la LMA en los niños son la anemia de Fanconi y
el síndrome de Bloom ( Anemia de Fanconi, pág. 594), disqueratosis congénita,
síndrome de Kostmann y síndrome de Shwachman-Diamond ( Síndromes
infrecuentes de insuficiencia congénita de la médula ósea, pág. 596), anemia
de Diamond-Blackfan (  Aplasia pura de células rojas congénita, pág. 590) y la
neurofibromatosis.
Aparte de los cambios específicos en las LMA secundarias, en cerca del 90%
de aquellos casos con enfermedad de novo hay anomalías cromosómicas clonales
en los blastos. Dos tercios de estas no son aleatorias y muchas se asocian a rasgos
clínicos y biológicos característicos.

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Leucemia mieloide aguda infantil  621

TABLA 12.11
MUTACIONES GENÉTICAS MÁS FRECUENTES EN LA LMA INFANTIL
Genes
Anomalía implicados Tipo FAB Frecuencia Características clínicas
t(8;21) ETO; AML1 M2 10-15% Cloromas extramedulares
Buen pronóstico
t(15;17) PML; RARA M3 5-10% Coagulopatía
Responde a retinoides
Inv16(p13q32) MYH11; CBFB M4eo 7-10% Depósitos extramedulares
Buen pronóstico
t(9;11) AF9; MLL M4/M5 7-10% Lactantes, afectación del SNC
Buen pronóstico
t(1;22) N/K M7 2-3% Secundaria a mielofibrosis
Síndrome de Down

CARACTERÍSTICAS DE LABORATORIO
• La sangre periférica muestra una amplia variedad de anomalías, normalmente
pancitopenia con blastos circulantes.
• La cifra de leucocitos rara vez es >50 × 109/l, aunque en ocasiones puede ser
muy elevada, con síntomas de leucostasis: sordera, confusión y deterioro de cons-
ciencia.

12
• La MO suele mostrar una infiltración intensa de blastos con morfologías diferentes
según el tipo FAB. Los bastones de Auer (gránulos primarios elongados anormales
que se aprecian con tinciones de Romanowsky en el citoplasma de mieloblastos
malignos) son diagnósticos de LMA y no se observan en individuos sanos. Se
detectan en todos los tipos de LMA, salvo en M6 y M7, son más frecuentes en
M1/2/3, y en particular en M3.
• La citoquímica puede ser de ayuda; esterasa inespecífica positiva en la LMA
M4/M5, sin que otros tipos de positividad y de la mieloperoxidasa puedan ayudar
a distinguir una LMA poco diferenciada de la LLA. La LMA M7 puede desarrollar
una fibrosis medular extensa dificultando la aspiración; se necesita histología con
trocar.
• Las anomalías genéticas son frecuentes en los blastos (tabla 12.11).
• El inmunofenotipo es menos importante que en la LLA, si bien resulta esencial
para el diagnóstico inmediato de la LMA M7, que carece de rasgos morfológicos
o citoquímicos distintivos. Los antígenos CD expresados varían en función del
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tipo FAB; el CD33 es fuertemente positivo en todos, el CD13 en M2/3; el CD4 en


M4/M5 y el CD41/61 en M7. La enfermedad M6 expresa glicoforina A.

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622    Capítulo 12  Hematología pediátrica

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Los niños con LMA avanzada normalmente están más graves que aquellos con LLA.
Pueden debutar con hemorragias, fallo hemostático y/o septicemia como manifes-
taciones de la insuficiencia medular, y con una neutropenia intensa. Los cloromas
extramedulares (depósitos sólidos de células malignas) aparecen en el 10% de los
casos. Pueden preceder al fallo medular (o incluso con infiltración medular detecta-
ble). Puede originarse internamente alrededor de la columna vertebral o de la médula
raquídea, ocasionando síntomas de compresión y simulando a tumores sólidos no
hémicos. Son más frecuentes en la LMA con t(8;21). Los cloromas periorbitarios
tampoco son inusuales en lactantes con LMA M4/M5.

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
El resultado de la LMA infantil ha mostrado una mejoría notable a lo largo de los
últimos 15 años. Desde un pronóstico funesto en la década de 1970 hasta alrededor
de una SLE del 30% en la década de 1980, hemos logrado ahora una SLE >50% al
entrar en el siglo XXI. Este avance se ha debido a una quimioterapia crecientemente
intensiva y a avances paralelos en el tratamiento sintomático para el fallo medular
secundario que produce.
El principio del tratamiento es lograr la ablación de la médula con quimioterapia
hasta el punto de que se logra una recuperación endógena en 4-6 semanas, repi-
tiendo el proceso con combinaciones de fármacos diferentes 4 a 5 veces, adminis-
trando un tratamiento total durante alrededor de 6 meses. Gracias a esta estrategia,
los resultados han mejorado para los niños en los grupos de mejor riesgo hasta
el punto de que ha dejado considerarse el TPH alogénico como tratamiento de
consolidación de elección, incluso aunque esté disponible un donante compatible.
• Los fármacos usados en la inducción de la remisión son daunorubicina, etopósido,
citarabina y mitoxantrona (mitozantrona).
• Los fármacos usados en el tratamiento postinducción y de consolidación son
amsacrina, citarabina a dosis altas, L-asparaginasa, etopósido y mitoxantrona
(mitozantrona).
• Los pacientes de riesgo bueno son aquellos con t(8;21), t(15;17) y inv(16); en
conjunto representan alrededor del 20-25% del total; los pacientes de riesgo es-
tándar son aquellos sin cambios genéticos de riesgo bueno, pero que responden
bien y remiten después de un ciclo de quimioterapia (65% del global), y los de
riesgo malo son aquellos sin genéticas buenas con enfermedad residual al inicio
del segundo ciclo de tratamiento (alrededor del 10% del total).
• La SLE a largo plazo para los niños de riesgo bueno se sitúa alrededor del 75-80%,
para los de riesgo estándar en torno al 60-65% y para los de riesgo cerca del 15%.
• El TPH alogénico como terapia de consolidación de la primera remisión se reserva
para los niños de riesgo estándar y para los grupos de riesgo malo. También se ha
usado como estrategia de rescate para los pacientes de riesgo bueno que recaen.
• Aún no se ha establecido el papel del rescate con trasplante autólogo después de
un acondicionamiento mieloablativo en niños con LMA.
• La necesidad de terapia de soporte experta confina el tratamiento de la LMA a
unidades especiales.

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624    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Síndromes mielodisplásicos
y leucemias crónicas infantiles
Los síndromes mielodisplásicos de la infancia se manifiestan con un espectro
diferente de la enfermedad que la observada en los adultos. Todos son infrecuentes.
La clasificación FAB de los SMD del adulto (  pág. 230) se ha trasladado a la
enfermedad pediátrica, pero aún no se ha establecido del todo y su utilidad clínica
es limitada o se restringe a la comprensión de la complejidad biológica de este grupo
diverso de trastornos funcionales de la médula ósea. La proporción que se acota a
las diversas categorías del adulto se muestra en la tabla 12.12.
• Muchos niños con SMD presentan monocitosis, lo que condiciona que se clasifi-
quen como LMMC, si bien las características clínicas y el pronóstico de la LMMC
de la infancia son bastante diferentes.
• La ARSA prácticamente no se ve nunca en los niños.

TABLA 12.12
MODIFICACIÓN PEDIÁTRICA DE LA CLASIFICACIÓN DE LA OMS DE LOS TRASTORNOS
MIELODISPLÁSICOS
Categoría Enfermedades
Enfermedad mielodisplásica/mieloproliferativa Leucemia mielomonocítica crónica juvenil
(LMMCJ)
Enfermedad del síndrome de Down Mielopoyesis anómala transitoria
Leucemia mieloide del SMD
Síndrome mielodisplásico Citopenia refractaria (blastos en sangre <2%,
blastos en la médula <5%)
Anemia refractaria con exceso de blastos
(blastos en sangre <19%,
blastos en la médula 5-19%)
Anemia refractaria con exceso de blastos
en transformación (blastos en sangre
o en la médula 20-29%)

TRASTORNOS INDIVIDUALES
Anemia refractaria
Niños con un marcador genético clonal en la médula que manifiestan anemia
refractaria y que normalmente progresan a AREB y LMA. Aquellos sin dicho marcador
probablemente no padecen SMD, pero otros provocan fallo eritropoyético.
AREB y AREB-t
Muchos de los síndromes de AREB en niños surgen en pacientes con una en­
fermedad preexistente como el síndrome de Down, la trisomía 8, la neurofibroma-
tosis de tipo 1, la anemia de Fanconi, la disqueratosis congénita, el síndrome de
Kostmann, la anemia de Diamond-Blackfan y el síndrome de Shwachman-Diamond
(  v. Leucemia mieloide aguda infantil, pág. 620). Todas estas enfermedades pre­
disponen a leucemia y la AREB es meramente una parte de la evolución de la LMA.
Una proporción sustancial de SMD infantiles en la categoría de SR o de AREB tam­
bién es inducida por quimioterapia previa como un pródromo de una LMA secunda-

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Síndromes mielodisplásicos y leucemias crónicas infantiles  625

ria. En otras palabras, es mejor considerar a todos los casos pediátricos de AREB/
AREB-t como LMA y tratarlos como tales si no hay ninguna duda del diagnóstico.
• Los niños con síndrome de Down muestran una predisposición particular a desa-
rrollar LMA M7 (megacarioblástica) en los primeros años de vida. Esta suele ir
precedida de un pródromo de AREB en el que la médula es difícil de aspirar
debido a una esclerosis secundaria. La decisión de iniciar el tratamiento resulta
difícil, pero el pronóstico global es potencialmente bueno con una SLE >50%.
Mielopoyesis anómala transitoria (MAT)
Los niños con síndrome de Down tienen también una predisposición a desarrollar
un sobrecrecimiento transitorio de blastos durante la lactancia que se parece a una
leucemia franca, con blastos en sangre periférica. Se resuelve espontáneamente
en unos pocos días o semanas y no se asocia a insuficiencia medular, apareciendo
junto a una hemopoyesis normal. Es importante que no se instaure la quimioterapia,
ya que se debe a una inestabilidad transitoria de las células madre. En contadas
ocasiones pueden aparecer en niños sin síndrome de Down, en los que solamente
se detecta trisomía 21 en la MO. Recientemente se ha demostrado que la MAT y la
M7 en los pacientes con síndrome de Down están asociadas a mutaciones adquiridas
en el GATA-1.
Leucemia mielomonocítica crónica juvenil (LMMCJ)
Denominada originariamente leucemia mieloide crónica juvenil para distinguirla
de la leucemia mieloide crónica del adulto (  LMC, pág. 148), esta enfermedad
perniciosa provoca aún una mortalidad elevada. Actualmente se sabe que es un
trastorno clonal en el que están implicadas todas las líneas celulares medulares.
Posee una serie de rasgos clínicos y hematológicos distintivos.

12
• Estigmas de eritropoyesis fetal; HbF alta, ↑ de expresión del antígeno i eritrocitario
y de la actividad de la anhidrasa carbónica, ↑ VCM.
• ↑ Modesto de leucocitos; promedio de 30-40 × 109/l, con monocitosis evidente,
blastos del 5-10% y ocasionalmente basofilia.
• El aspecto de la médula ósea es normal; ↑ modesto de blastos.
• Trombocitopenia; a veces intensa.
• Exantemas cutáneos; distribución en mariposa en la cara.
• Hepatoesplenomegalia creciente.
• Se asocia a neurofibromatosis de tipo 1. Puede estar presente en >10% de los
casos.
• Pronóstico malo con progresión asociada a caquexia, fiebre, infecciones, hemo-
rragias e infiltrados pulmonares.
Síndrome de la monosomía 7
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El análisis citogenético convencional de la médula en la LMMCJ no muestra


ninguna anomalía en el síndrome clásico, si bien hay una subvariedad (un proceso
parecido que, sin embargo, es biológicamente diferente) en el que se detecta una
monosomía 7. No está claro que sea un trastorno diferente. Aparte de las genéticas
diferentes, el síndrome de la monosomía 7 y la LMMCJ comparten ciertas caracterís-
ticas. Sin embargo, los niños con monosomía 7 pueden tener:
• Un pródromo más largo con AR o AREB y sin monocitosis.
• Pueden responder a la quimioterapia de la LMA (la LMMCJ responde mal y rara
vez remite).
• Pueden permanecer estables durante años sin tratamiento
• Responden mejor al TPH (la LMMCJ logra una SLE <40%, incluso con TPH).

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626    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Leucemia mieloide (granulocítica) crónica tipo adulto (LMCTA)


(  v. LMC del adulto, pág. 148.) Más frecuente que la LMMCJ, si bien sigue
siendo infrecuente, la LMCTA aparece en 1 de cada 500.000 niños cada año (20 en
la totalidad del RU). Tiende a afectar a niños mayores (60% en >6 años) aunque se
han publicado casos en lactantes de hasta 3 meses de edad.
• Se asocia al cromosoma Ph y al gen de fusión t(9;22) BCR-ABL en todas las células
hematopoyéticas, exactamente como en el adulto.
• La historia natural es exactamente la misma que la enfermedad en el adulto, con
una fase crónica y una progresión eventual hacia una fase aguda acelerada.
• El único tratamiento curativo es el TPH alogénico, pero actualmente se obtienen
remisiones impresionantes de una duración desconocida hasta la fecha con el
nuevo inhibidor de la tirosina cinasa, el imatinib, convertido en la terapia de primera
línea en caso de que no haya donantes compatibles de TPH en lugar del interfe­
rón alfa o la hidroxicarbamida.

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628    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Síndromes histiocíticos
Los monocitos se forman en la médula y se desplazan por la sangre periférica
hacia los tejidos, donde se convierten en histiocitos, bien en el sistema fagocítico
mononuclear (SFM) o en el sistema de células dendríticas (SCD). Las células del
SFM procesan los antígenos, son predominantemente fagocíticas y abarcan a células
específicas de órganos, como las células de Kupffer y los macrófagos alveolares
pulmonares. Las células del SCD abarcan a las células de Langerhans (CL) de base
tisular que son presentadoras de los antígenos. Existe una amplia variedad de sín-
dromes en los que proliferan los histiocitos y el funcionamiento erróneo de algunos
de ellos conlleva una elevada mortalidad. Unos pocos son neoplasias clonales,
pero la mayoría se deben a trastornos de citocinas. En el año 1991 se elaboró una
clasificación nueva de los síndromes histiocíticos que se muestra en la tabla 12.13.

TABLA 12.13
SÍNDROMES HISTIOCÍTICOS
Clase I Trastornos de células dendríticas
• Histiocitosis de células de Langerhans (HCL) (conocida antiguamente
como histiocitosis X)
Clase II Trastornos de los macrófagos
• Síndromes hemofagocíticos
• Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH):
• Primaria (genética)
• Secundaria (a infección o enfermedad neoplásica maligna)
• Histiocitosis de senos con linfadenopatías masivas
• Linfadenitis necrosante histiocítica
Clase III • Trastornos histiocíticos malignos:
• Histiocitosis maligna
• Leucemias monocíticas

CLASE I: HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS (HCL)


Infiltración tisular destructiva celular con CL. Son células de gran tamaño
bien diferenciadas (15-25 micras) con un núcleo indentado y un nucléolo poco
notorio; no son fagocíticas. A menudo están presentes otras células reactivas
(granulocitos, eosinófilos, macrófagos). Los criterios diagnósticos de las LC constan
de la presencia de gránulos de Burbeck al microscopio electrónico y de positividad
inmunoquímica para CD1A. La etiología de la HCL sigue sin aclararse. A pesar de
cierta evidencia de clonalidad (no en sí misma evidencia de malignidad), no se
han identificado mutaciones genéticas y el trastorno no se considera una forma
de cáncer.
Características clínicas
La HCL es fundamentalmente una enfermedad de pacientes muy jóvenes con
una incidencia máxima hacia los 1-3 años. Puede manifestarse de varias formas,
desde una lesión ósea pequeña intensamente mezclada con eosinófilos (granuloma
eosinófilo), pasando por múltiples lesiones óseas líticas, exoftalmos y diabetes insípida
(enfermedad de Hand-Schuller-Christian), hasta un infiltrado tisular múltiple con
afectación cutánea, hepática, pulmonar y de la MO (enfermedad de Letterer-Siwe).
Han dejado de usarse los términos epónimos para lo que en la actualidad se con-
sidera una patología frecuente y ahora se prefiere el término general de HCL. Se

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Síndromes histiocíticos  629

estadifica en función del número de órganos con infiltración, y puede verse afectado
prácticamente cualquier sistema orgánico. El exantema cutáneo de la HCL afecta
característicamente a los pliegues cutáneos y consiste en pápulas escamosas de color
rojo/marrón. Puede confundirse con el exantema del pañal. Los síntomas sistémicos
consistentes en fiebre y pérdida de peso son frecuentes en la enfermedad avanzada.
Pueden distinguirse los siguientes estadios:
• Estadio A Afectación de huesos ± ganglios locales y partes blandas adyacentes.
• Estadio B Afectación de piel ± mucosas ± ganglios relacionados.
• Estadio C Afectación de partes blandas: no estadio A, B o D.
• Estadio D Enfermedad multisistémica con combinaciones de A, B, C.
Diagnóstico
Se basa en la biopsia tisular. Estudio esquelético para definir la extensión de la
enfermedad; también gammagrafía, RM. Pruebas de osmolaridad de la orina para
diabetes insípida. Aspirado y biopsia de MO en caso de anemia u otras citopenias.
Tratamiento
Legrado local de cualquier lesión aislada, con o sin corticoides intralesionales. La
enfermedad estable o asintomática puede tratarse simplemente con observación hasta
su resolución espontánea. Las opciones en la enfermedad generalizada consisten en
corticoides y quimioterapia; en raras ocasiones radioterapia. Las indicaciones para la
quimioterapia son disfunción orgánica y progresión de la enfermedad/recurrencia, o
ambas. Los fármacos de uso común son corticoides, vinblastina o etopósido, solos
o en combinación.
Evolución

12
Por lo general es buena, pero una afectación orgánica generalizada con disfunción
y progresión indica un mal pronóstico. La mortalidad global es del 15-20%. Las
secuelas a largo plazo consisten en fibrosis pulmonar/hepática, diabetes insípida,
fallo del crecimiento. El riesgo de enfermedad maligna es ↑, fundamentalmente
leucemias y linfomas.

CLASE II: TRASTORNOS FUNCIONALES DE LOS MACRÓFAGOS:


SÍNDROMES HEMOFAGOCÍTICOS
Primario (genético)
La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) primaria es una enfermedad hereditaria
autosómico recesiva de lactantes y niños pequeños (>50% <1 año) conocida también
como linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar (LHF) debido a un grado sorprendente
de fagocitosis de eritrocitos medulares. La LHH genética es un trastorno heterogéneo,
con al menos 4 subtipos genéticos (LHHF1-4). Se han identificado 4 genes (Perforina,
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PRF1, en 10q21; Munc13-4 en 17q25; Syntaxina 11 en 6q24; STXBP2) que son


responsables del 50% de los pacientes. Los defectos en estos genes dan lugar a
una disregulación de citocinas (concentraciones altas de IL-1 y 2, GM-CSF y TNF) y
a linfocitos T «activados» e histiocitos que incitan la hemofagocitosis. La afectación
del SNC es frecuente. Los estudios de laboratorio muestran citopenias en sangre
periférica, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia. La histopatología muestra infil-
tración de histiocitos/linfocitos y hemofagocitosis en la MO, los ganglios y el bazo. Es
posible realizar pruebas genéticas en el 50%.
Tratamiento y resultado
El uso de GAL y CsA en el protocolo «LHH» permite controlar la enfermedad. La
supervivencia puede ser buena si se sigue de TPH. De otro modo, la enfermedad
suele ser rápidamente mortal.

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630    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Secundario
• El cuadro clínico y de laboratorio es similar a la LHH primaria (genética).
• Puede ser difícil la distinción entre ambas.
• Afecta más a pacientes de mayor edad, a menudo inmunodeprimidos.
• Se asocia a menudo a una infección vírica/bacteriana de base y se denomina
síndrome hemofagocítico asociado a infección (SHAI).
• Desencadenado por una amplia gama de infecciones como (especialmente)
VEB y paludismo, También se asocia a algunas neoplasias malignas (afectando
habitualmente a los linfocitos T) y a infusiones lipídicas.
Tratamiento y evolución
Tasas de supervivencia buenas si la infección de base es fácilmente tratable. De
otro modo la mortalidad es elevada.

CLASE III: HISTIOCITOSIS MALIGNA


Leucemias agudas derivadas de monocitos que justifican el 10% de las LMA
que aparecen en los niños. Lo que solía llamarse «histiocitosis maligna» con hepa-
toesplenomegalia, fiebre, caquexia y pancitopenia e infiltración tisular con células
monocitoides de gran tamaño se conoce ahora como linfoma derivado de linfocitos
(anaplásico de células grandes, CD30+,  primario pág. 199). Hay dudas de si
en los niños se producen neoplasias malignas verdaderas derivadas de histiocitos
aparte de la LMA.

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632    Capítulo 12  Hematología pediátrica

Efectos hematológicos de la enfermedad


sistémica en los niños
Las enfermedades no hematológicas en los niños pueden provocar una amplia
variedad de efectos hematológicos específicos de la enfermedad y/o de la infancia.
A continuación, enumeramos algunos de los ejemplos más notables.
• Enfermedad de Wilson: defecto genético del metabolismo del cobre que se mani-
fiesta en ocasiones como una anemia hemolítica no inmune intensa sin caracterís-
ticas específicas. Lo más habitual es que se manifieste con disfunción hepática,
síntomas neurológicos o nefropatías.
• Cardiopatía congénita cianótica: se asocia normalmente a trombocitopenia por
motivos mal comprendidos.
• Mastocitosis: acumulaciones anómalas de mastocitos en la piel y órganos internos.
La leucemia de mastocitos no ocurre en los niños. La manifestación más frecuente
es la urticaria pigmentosa en los lactantes. Las lesiones ampollosas o urticariales
se infiltran eventualmente por mastocitos. Es inusual la afectación medular. Las
células producen histamina y provocan picor. El cuadro se resuelve al llegar a la
edad adulta.
• Artritis reumatoide juvenil: clásicamente la anemia de una enfermedad inflamatoria
crónica: una respuesta defectuosa a la anemia en una amplia gama de trastornos
inflamatorios crónicos secundarios a inhibición de la eritropoyesis mediada por
citocinas en lugar de deficiencia de EPO. También ocurre un déficit verdadero de
Fe por un tratamiento con AINE. Puede aparecer neutropenia, bien por mediación
inmune o secundaria a hiperesplenismo.
• Lupus eritematoso sistémico: se asocia a menudo a citopenias inmunes (todas
las líneas celulares) y a anticuerpos anticardiolipina. Puede producir también
hipoplasia de la médula ósea.
• Infección por el virus de Epstein-Barr: infecta a linfocitos CD21 positivo y a otros
tejidos, como el epitelio nasofaríngeo. La infección primaria en el individuo in-
munocompetente puede ser asintomática en los primeros años de la infancia,
pero en la adolescencia produce un síndrome de mononucleosis infecciosa
(«fiebre glandular») asociado a una linfocitosis atípica llamativa. En ocasiones
hay citopenias inmunes asociadas que se resuelven espontáneamente, especial-
mente trombocitopenia. La mayoría de los adultos alberga el virus latente en
los linfocitos B. El VEB en algunos estados de inmunodeficiencia celular (como
ELP ligada al cromosoma X, conocida también como síndrome de Purtilo o de
Duncan) puede producir una infección mortal con linfoproliferación descontrolada
y hemofagocitosis asociada a infección (  LHH, pág. 629).
• Infección por parvovirus B19: responsable de la «quinta enfermedad» en los
lactantes y niños pequeños con un exantema de «mejillas abofeteadas» en la
cara. Tiene más importancia el trofismo por los eritroblastos de la médula ósea y
ocasiona una hipoplasia transitoria de eritrocitos. Esto da lugar a concentraciones
sumamente bajas de Hb en los niños con hemólisis crónica (p. ej., drepanocitosis).
Los niños inmunodeprimidos pueden manifestar viremia persistente y puede
ocasionar dependencia transfusional.
• Infecciones TORCH: un grupo misceláneo de infecciones congénitas: toxoplas-
mosis, rubéola, citomegalovirus, herpes simple y sífilis. Todas pueden causar
anemia y trombocitopenia neonatal.
• Leishmaniasis: el tipo Mediterráneo de la leishmaniasis visceral afecta principal-
mente a niños pequeños menores de 5 años. Las moscas de la arena infectadas
transmiten a los parásitos que se desarrollan en los macrófagos y el niño acude a
menudo varias semanas o meses más tarde con fiebre y pancitopenia, y hepatoes-
plenomegalia progresiva. Es mortal si no se trata, pero responde bien a antimonio
pentavalente o a anfotericina B.

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Efectos hematológicos de la enfermedad sistémica en los niños  633

• Anquilostomas: son una causa frecuente de déficit de Fe en países tropicales en


vías de desarrollo. Las infestaciones pueden ser intensas y cada gusano puede
consumir hasta 0,2 ml de sangre al día.
• Tenias: una causa infrecuente de déficit de vitamina B12 en sociedades que comen
pescado crudo: países del Báltico, Japón, Escandinavia, por la infestación con
Diphyllobothrium latum.
• Enfermedad de Kawasaki: una enfermedad multisistémica aguda de niños
pequeños, supuestamente infecciosa, aunque hasta la fecha no se ha aislado
ningún microorganismo. Se manifiesta con conjuntivitis, exantemas, enrojeci-
miento de mucosas, descamación de manos y pies y linfadenopatías. En el 20%
de los casos se desarrolla arteriopatía coronaria; mortal en el 3%. Las manifes-
taciones hematológicas consisten en anemia (normocítica y normocrómica),
neutrofilia y una trombocitosis secundaria notable que puede persistir pasada
la fase aguda. El tratamiento consiste en ácido acetilsalicílico y IGIV a dosis
altas.

TRASTORNOS NUTRICIONALES
Déficit de hierro
Ocurre en niños aparentemente sanos (a diferencia de los adultos, en los que la
causa principal es la pérdida de sangre). Ligada a un crecimiento rápido y a una
ingesta inadecuada en los 2 primeros años de vida y de nuevo en la adolescencia.
La leche de vaca es una fuente escasa de hierro. Los lactantes prematuros agotan
el Fe a los 2 meses de edad.
Malnutrición calórico-proteica

12
Cubre las calorías apropiadas con pérdida de proteínas (kwashiorkor) y ausencia
calórica simple (marasmo), o ambas. Ocurre principalmente en países en vías de
desarrollo, pero también ocasionalmente en familias veganas, con enfermedad GI
u otras enfermedades crónicas. Puede haber un déficit simultáneo de Fe o folato.
Suele ser habitual una anemia normocrómica normocítica.
Escorbuto
Se observa esporádicamente en lactantes debido a una ingesta inadecuada al
hervir los zumos de frutas. Seudoparálisis secundaria a dolores en las piernas.
Pueden aparecer petequias, hemorragias periorbitarias o subdurales. La tendencia
hemorrágica se debe a la pérdida de la integridad vascular con déficit de colágeno.

INTOXICACIONES
Intoxicación por plomo
Inhibe la síntesis del grupo hemo y la actividad de la pirimidina-5′-nucleotidasa,
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causando anemia hipocrómica con punteado basófilo de los hematíes y sideroblas-


tos en anillo en la MO. También provoca dolor abdominal. Es más frecuente en los
niños que empiezan a caminar que comen escamas de pinturas antiguas con una
base de plomo.
Clorato sódico
Un herbicida común, que también es una sustancia oxidante potente que ocasiona
hemólisis intravascular aguda e insuficiencia renal si se ingiere.
Nitratos, colorantes de anilina, nitrobenzeno y compuestos azoicos
Todos pueden causar metahemoglobinemia. Si se forma >20% de metHb puede
necesitarse exanguinotransfusión.

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634    Capítulo 12  Hematología pediátrica

TESAURISMOSIS
Enfermedad de Gaucher
Trastorno hereditario (autosómico recesivo) secundario al déficit de la enzima glu-
cocerebrosidasa (β-glucosidasa). En la variedad más frecuente se acumula glucolípido
en los macrófagos del bazo, el hígado y la MO. Puede diagnosticarse en cualquier
momento de la vida dependiendo de su gravedad. Algunos casos no se diagnos-
tican hasta la edad adulta. La enfermedad de tipo 2 más infrecuente presenta un
deterioro neurológico progresivo grave desde el nacimiento y habitualmente es mortal
en el primer año de vida por la acumulación de glucolípidos en el SNC. Se diagnos-
tica mediante análisis de la enzima deficiente, pero característica (  v. cap. 18,
Enfermedades infrecuentes). Células de Gaucher evidentes en la MO (macrófagos
cargados con aspecto de papel arrugado).
Enfermedad de Niemann-Pick (N-P)
Si bien es infrecuente, es la causa más frecuente de macrófagos espumosos en
la médula ósea de los pacientes afectados. Se debe a un déficit hereditario de es-
fingomielinasa provocando la acumulación de esfingomielina. Se han definido 4 tipos
de enfermedad de N-P: el tipo A (enfermedad de N-P clásica) debuta en el primer
año de vida con retraso del desarrollo, neurodegeneración y muerte en los 3 primeros
años de vida; el tipo B con afectación visceral más que del SNC, también debuta en
la infancia y también es progresivo y mortal, pero respeta al SNC; el tipo C debuta
más tarde durante la infancia, pero entonces muestra neurodegeneración con fa-
llecimiento en la segunda o la tercera décadas de vida; y los pacientes con el tipo D
simplemente almacenan esfingomielina en las vísceras sin afectación de la salud y
viven hasta la edad adulta.
Células medulares y sanguíneas en las enfermedades de depósito
 Véase el capítulo 18, Enfermedades infrecuentes. Los macrófagos espumosos
observados en la médula de los pacientes con enfermedad de N-P varían según el
tipo y de ningún modo son diagnósticos ni específicos. Estos macrófagos espumosos
se observan también en otras tesaurismosis y en otra amplia gama de circunstancias
clínicas. Las células de seudo-Gaucher se detectan en la leucemia granulocítica
crónica, la talasemia y en algunas infecciones por micobacterias atípicas. Varias
enfermedades de depósito producen vacuolización de los leucocitos en sangre
periférica, particularmente de los linfocitos, y también es un hallazgo inespecífico. El
diagnóstico se basa siempre en el análisis enzimático apropiado.

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