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Av. Carrilet, 3, 9. a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia
08902 L’Hospitalet de Llobregat
Barcelona (España)
Tel.: 93 344 47 18
Fax: 93 344 47 16
Correo electrónico: consultas@wolterskluwer.com

Revisión científica
Dr. Eduardo E. Cervera Ceballos
Director de Oncología
Médica Sur
Fundación-Clínica
México, D.F.

Director de Docencia
Instituto Nacional de Cancerología, México
México, D.F.

Traducción
Dra. M.ª Jesús del Sol Jaquotot
Lda. Medicina y Cirugía. Traductora médica, España

Dr. Marcos Peraza Sánchez


FEA Anestesiología y Reanimación, Hospital Comarcal Laredo, Cantabria, España

Dirección editorial: Carlos Mendoza


Editora de desarrollo: Begoña Merino
Gerente de mercadotecnia: Juan Carlos García
Cuidado de la edición: M.ª Jesús del Sol Jaquotot
Diseño de portada: Sonia Bocharán
Impresión: R. R. Donnelley Shenzen / Printed in China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la
práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u
omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no
dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la
publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que
no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los
tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales.

El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este
libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y
productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug
Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la
situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que
aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes.

Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)


Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de
lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o

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ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la
autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.

Reservados todos los derechos.


Copyright de la edición en español © 2016 Wolters Kluwer
ISBN de la edición en español: 978-84-16353-46-0
Depósito legal: M-33215-2015
Edición española de la obra original en lengua inglesa The Washington Manual® of Oncology, publicada por
Wolters Kluwer.

Copyright © 2016 Wolters Kluwer

Two Commerce Square


2001 Market Street
Philadelphia, PA 19103
ISBN de la edición original: 978-1-45119-347-3

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Dedicado a nuestros compañeros del Departamento
de Oncología de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Washington

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Prefacio
Han pasado casi 13 años desde que presentamos la primera edición del Manual
Washington® de Oncología. Durante la última década, hemos sido testigos de enormes
avances en la comprensión de las alteraciones moleculares del cáncer, así como del uso
de terapias dirigidas e inmunoterapia. El tratamiento oncológico ha llegado a ser una tarea
compleja y desafiante. La edición actual se ha revisado de un modo amplio y exhaustivo
para incluir en ella estos progresos recientes. Casi todos los capítulos han sido
ampliamente revisados o redactados de nuevo. Como en ocasiones anteriores, este
manual se ha escrito pensando en los médicos en formación, al mismo tiempo que
también se proporciona una actualización rápida a los profesionales oncólogos.
Esperamos que usted, el lector, lo considere un manual práctico, útil y estimulante. Como
siempre, estaríamos muy agradecidos si pusieran en nuestro conocimiento cualquier error
inadvertido que se haya podido deslizar a lo largo de todo el proceso de revisión editorial.
No dude en enviarnos por correo electrónico sus sugerencias, impresiones y comentarios.
Ramaswamy Govindan, M. D.
Daniel Morgensztern, M. D.

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Prefacio a la primera edición
Corren tiempos emocionantes para la oncología. Las nuevas técnicas de diagnóstico por
imagen, la mejora de los cuidados paliativos y la disponibilidad de algunos nuevos
fármacos con mecanismos de acción novedosos logran que la evolución de los pacientes
sea más que prometedora. En esta época de información abrumadora, es de vital
importancia contar con un manual práctico que resulte útil a los médicos que atienden a
los pacientes oncológicos.
Los capítulos se han dispuesto siguiendo un orden lógico, empezando con la
evaluación de los síntomas y avanzando de un modo ordenado a través de los estudios,
la estadificación y el tratamiento según el estadio, para finalizar con la exposición de la
epidemiología y los objetivos actuales de investigación. Nos hemos embarcado en esta
primera edición del Manual Washington® de Oncología con el fin de proporcionar un
manual práctico y de utilidad para los residentes, especialistas en formación,
profesionales de enfermería y otros profesionales de la oncología clínica. Nuestro
propósito es publicar este libro cada dos años para poder mantener la información vigente
y actualizada.
Ramaswamy Govindan, M. D.

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Agradecimientos
En primer lugar y ante todo, estoy encantado de dar la bienvenida a mi estimado
compañero, Daniel Morgensztern, como editor para esta edición. Dan es un magnífico
médico e investigador clínico y una enciclopedia andante de Oncología médica. Su arduo
trabajo y su diligencia, dedicación y pasión han dejado verdaderamente un sello
imborrable en esta edición. No es una exageración afirmar que esta edición no estaría
hoy en sus manos sin la ayuda de Dan, a quien estoy realmente agradecido.
Lamentablemente, Jonathan Pine, Editor ejecutivo senior de Wolters Kluwer, falleció
hace un año. Jonathan trabajó conmigo durante los últimos 12 años, fue decisivo en la
dirección de las dos primeras ediciones e inició el proceso de ésta que ahora se publica.
Le echaré muchísimo de menos.
Deseo dar las gracias a cada uno de los colaboradores, todos ellos queridos y
prestigiosos colegas, por todos sus esfuerzos. Como he podido observar a lo largo de los
años, también hay personas que trabajan entre bastidores para poder llegar a la
publicación de un libro. En Wolters Kluwer, Julie Goolsby, Editora de adquisiciones, y
Emilie Moyer, Editora de desarrollo senior, fueron decisivas para mantener el proyecto
en marcha y muy persistentes en el proceso de seguimiento. Julie y Emilie tuvieron la
amabilidad de acomodarse a nuestros ajetreados calendarios y fueron
extraordinariamente pacientes con nuestros retrasos. Les estoy muy agradecido por su
comprensión, prudencia y paciencia. Mi ayudante Johanna Duke es una persona
excepcional. Con su actitud solícita, inteligente, analítica y organizada, logró que todo el
proceso de edición resultara ameno y gratificante. Su contribución es muy importante en
el éxito y acierto de esta edición.
Agradezco a todo mi personal de enfermería y de secretaría su ayuda durante el
tiempo en que estuve ocupado trabajando en este proyecto. Mi trabajo no sólo resultó
fácil y cómodo, sino también placentero, por el excelente ambiente de la Facultad de
Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. Y tengo una deuda de gratitud
particular con la guía y autoridad proporcionadas por el Jefe del Departamento de
Oncología, John F. DiPersio, M.D., Ph.D. A pesar de que mis dos hijos, Ashwin y
Akshay, están en plena adolescencia, siguen siendo adorables (la mayor parte del
tiempo). Estaré eternamente agradecido a mi maravillosa mujer, Prabha, y a mis dos
hijos, que hacen que todo merezca la pena.
Ramanswamy Govindan, M. D.

Agradezco a Ramaswamy Govindan la oportunidad que me brinda para colaborar


como coeditor en este excelente manual. Es un eminente médico e investigador, un
modelo y ejemplo para su equipo y el profesorado, y ha sido mi consejero y mentor
desde el año 2004. Doy las gracias también a todos los autores, por sus excelentes

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capítulos, a Emilie Moyer de Wolters Kluwer y a Johana Duke de la Universidad de
Washington, por sus incansables esfuerzos, a mis padres, Silvia y Felipe Morgenszten, a
mis tres adorables hijos, Alan, David y Michael, y a mi hermosa mujer, Marcela.
Daniel Morgensztern, M. D.

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Índice de capítulos
Prefacio

Prefacio a la primera edición

Agradecimientos

1 Biología del cáncer: principios básicos de la oncogénesis molecular


Elizabeth C. Chastain • John D. Pfeifer

2 Diagnóstico molecular
Ian S. Hagemann • Christina M. Lockwood • Catherine E. Cottrell

3 Principios y práctica quirúrgica en el tratamiento oncológico


Amber Traugott • Rebecca L. Aft

4 Principios y práctica de la oncología radioterápica


Pawel Dyk • Clifford G. Robinson • Jeffrey D. Bradley • Joseph Roti Roti • Sasa Mutic

5 Principios del tratamiento oncológico sistémico: quimioterapia con


citostáticos
Leigh M. Boehmer • Sara K. Butler • Janelle Mann

6 Principios del tratamiento oncológico sistémico: tratamiento dirigido


contra dianas moleculares
Leigh M. Boehmer • Sara K. Butler • Janelle Mann

7 Inmunoterapia oncológica
Gerald P. Linette • Beatriz M. Carreno

8 Principios del trasplante de células hematopoyéticas


Jesse Keller • Rizwan Romee

9 Bioestadística aplicada a la oncología


Kathryn M. Trinkaus • Feng Gao • J. Philip Miller

10 Neurooncología
Andrew Lin • Jian Campian • Michael R. Chicoine • Jiayi Huang • David D. Tran

19
11 Cáncer de cabeza y cuello
Douglas Adkins • Loren Michel • Tanya Wildes • Jessica Ley • Wade Thorstad • Brian Nussenbaum

12 Cáncer de pulmón
Ali Mohamed • Saiama N. Waqar

13 Cáncer de mama
Foluso Ademuyiwa • Rama Suresh • Mathew J. Ellis • Cynthia X. Ma

14 Timoma y mesotelioma
Eric Knoche • Siddartha Devarakonda • Daniel Morgensztern

15 Cáncer esofágico y gástrico


María Baggstrom • A. Craig Lockhart

16 Cáncer colorrectal
Ashley Morton • Benjamin Tan

17 Carcinomas hepatobiliares
Steven Sorscher

18 Cáncer de páncreas
Andrea Wang-Gillam

19 Cáncer renal
Daniel Morgensztern • Bruce Roth

20 Cáncer de vejiga
Daniel Morgensztern • Bruce Roth

21 Cáncer de próstata
Ramakrihsna Venkatesh • Seth Strope • Bruce Roth

22 Cáncer testicular y tumores de células germinales


Daniel Morgensztern • Bruce Roth

23 Cáncer de ovario
Sara S. Lange • Matthew A. Powell

24 Cáncer uterino, cervicouterino, vulvar y vaginal


Lindsay M. Kuroki • Pratibha S. Binder • David G. Mutch

20
25 Linfoma de Hodgkin
Nancy L. Bartlett • Nina D. Wagner-Johnston

26 Linfoma no Hodgkiniano
Nina D. Wagner-Johnston

27 Leucemias agudas
Armin Ghobadi • Amanda Cashen

28 Leucemias crónicas
Rizwan Romee • Todd A. Fehniger

29 Discrasias de células plasmáticas


Jesse Keller • Ravi Vij

30 Sarcoma
Brian A. Van Tine

31 Melanoma maligno y cáncer de piel de tipo no melanoma


Lauren S. Levine • David Y. Chen • Lynn A. Cornelius • Gerald P. Linette

32 Neoplasias malignas endocrinas


Jessica L. Hudson • Jeffrey F. Moley

33 Cáncer de origen desconocido


Siddhartha Devarakonda • Danielle carpenter • Daniel Morgensztern

34 Neoplasias malignas asociadas al SIDA


Lee Ratner

35 Tratamiento del anciano con cáncer


Tanya M. Wildes

36 Cáncer y trombosis
Kristen Sanfilippo • Tzu-Fei Wang

37 Uso de factores de crecimiento en oncología


Melissa Rooney • Janelle Mann

38 Urgencias oncológicas
Manik Amin

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39 Medicina transfusional
Ronald Jackups • George Despotis

40 Tratamiento del dolor


Robert A. Swarm • Rahul Rastogi • Lesley Rao

41 Cribado oncológico
Megan E. Wren • Aaron M. Goodman

42 Soporte nutricional
Re-I Chin • Amy Glueck • Carolina C. Javier

43 Consejo genético en oncología


Jennifer Ivanovich

44 Cuidados paliativos en oncología


Anna Roshal

45 Abandono del tabaquismo y asesoramiento


Aaron Abramovitz • Mario Castro

Apéndice I: Ajustes de las dosis de los quimioterápicos de uso habitual en la


insuficiencia hepática y la insuficiencia renal
B. Peters

Apéndice II: Algunas pautas de quimioterapia


(disponible sólo online en http://solution.lww.com/espanol-Govindan3e)
Leigh M. Boehmer • Sara K. Butler • Janelle Mann

Índice alfabético de materias

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I. CAUSAS DE LESIÓN DEL ADN
A. Causas endógenas que dañan el ADN. Existen diversas causas constantes e
inevitables de lesión global del ADN.
1. Especies de oxígeno reactivas. Las especies de oxígeno reactivas (ROS,
reactive oxygen species) son subproductos del metabolismo celular normal y
desempeñan funciones importantes en la homeostasis y la señalización celular.
Las ROS más habituales son OH, NO y los peróxidos. El aumento del estrés
ambiental puede incrementar de forma espectacular la producción de ROS, lo
que daña el ADN. En conjunto, estos cambios se conocen como lesión
oxidativa y consisten en modificaciones de azúcares y bases, formación de
enlaces cruzados proteínas-ADN, ADN-ADN, y roturas de las cadenas del
ADN. Las ROS también pueden generarse por causas exógenas como la
radiación ionizante, los contaminantes y el tabaco.
2. Reacciones químicas espontáneas. Los cambios químicos espontáneos más
habituales que alteran la estructura del ADN son reacciones de desaminación
y depurinación, aunque también pueden producirse reacciones de hidrólisis,
alquilación y aducción espontáneas. El potencial mutágeno de los diferentes
tipos de reacciones varía.
3. Iones metálicos. Aunque la evidencia de que metales endógenos dañan el
ADN es especialmente relevante en el caso del hierro y el cobre, también son
carcinógenos humanos bien definidos el níquel, el cromo, el magnesio y el
cadmio. Las reacciones catalizadas por metales producen aductos de ADN,
que dan lugar a una gran diversidad de metabolitos orgánicos compuestos.
Metales como el arsénico, el cadmio, el plomo y el níquel también inhiben
directamente la reparación del ADN, lo que aumenta el potencial mutágeno de
la lesión del ADN que inducen.
B. Causas exógenas que dañan el ADN
1. Productos químicos. Aunque el ADN puede dañarse por la acción de un
número prácticamente infinito de productos químicos, algunas familias de
compuestos ambientales y terapéuticos ilustran los mecanismos generales

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implicados.
a. Hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) y compuestos
relacionados. Estas moléculas se convierten en metabolitos
intermediarios reactivos por la acción fisiológica normal del citocromo P-
450, un proceso denominado activación metabólica. Estos productos
intermediarios reactivos son responsables del daño del ADN a través de la
formación de aductos de ADN. La variación en el equilibrio entre
activación metabólica y detoxificación influye en las tasas de cáncer.
b. Antineoplásicos. Los tratamientos específicos sobre el ciclo celular
incluyen: antimetabolitos (p. ej., 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina y
metotrexato) que interfieren con la producción de nucleótidos, y taxanos
(p. ej., docetaxel, paclitaxel) y alcaloides de la vinca, que interrumpen,
ambos, la formación de microtúbulos en el huso mitótico. Los fármacos
cuya acción no es específica sobre el ciclo celular son: alquilantes
citotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, busulfán, mostaza nitrogenada y
tiotepa), que dañan el ADN mediante la formación de enlaces covalentes
que producen nucleótidos alquilados, enlaces cruzados ADN-ADN,
enlaces cruzados ADN-proteínas y roturas de cadenas de ADN;
antraciclinas (p. ej., daunorubicina, doxorubicina), que inhiben la
topoisomerasa II, y tratamientos basados en el platino (p. ej.,
carboplatino, cisplatino), que actúan fundamentalmente produciendo
enlaces cruzados dentro de las cadenas y entre ellas.
2. Radiación. El daño que la radiación causa en el ADN puede clasificarse en
daño causado por radiación ultravioleta (luz UV) y daño causado por
radiación ionizante.
a Luz UV. La radiación UV-B de la luz solar (longitud de onda de 280 nm a
315 nm) produce dímeros de pirimidina ciclobutano (debido a enlaces
covalentes entre residuos adyacentes de timina en la misma cadena de
ADN), así como fotoproductos pirimidina (6-4) pirimidona (debido a
enlaces covalentes entre dímeros TC o CC en la misma cadena de ADN).
La lesión causada por la radiación UV-A (longitud de onda de 315 nm a
400 nm) suele deberse a mecanismos mediados por ROS.
b. Radiación ionizante. Un amplio espectro de lesiones en el ADN está
causado por la radiación ionizante, entre ellas lesiones en bases concretas,
enlaces cruzados, y roturas monocatenarias y bicatenarias. La radiación
LET (linear energy transfer, transferencia lineal de energía) baja (rayos
X, rayos γ, electrones y partículas β de menos de 10 keV/µm) y la
radiación LET elevada (los protones y neutrones tienen una LET típica de
10 keV/µm a 100 keV/µm, mientras que las partículas α tienen una LET >
175 keV/µm) producen, cada una de ellas, un patrón característico de
lesión.

24
II. TIPOS DE ALTERACIONES DEL ADN
A. Sustituciones de un solo par de bases. Las sustituciones de un solo par de
bases (pb) se encuentran entre las mutaciones observadas con mayor frecuencia
y pueden deberse a numerosos procesos, entre ellos errores en la replicación del
ADN, reacciones químicas espontáneas, daño causado por ROS, mutagénesis
química, radiación ionizante y fallos en los mecanismos de reparación del ADN.
Las regiones codificantes y no codificantes tienen casi la misma sensibilidad para
verse afectadas por este tipo de alteración.
La sustitución de un solo par de bases que se produce en la secuencia
codificante de un gen puede causar un cambio significativo del aminoácido
codificado, pero no produce un desplazamiento del marco de lectura de la
traducción. Estas sustituciones se clasifican en mutaciones sinónimas y
mutaciones no sinónimas. Las mutaciones sinónimas son aquellas en las que un
codón diferente sigue especificando el mismo aminoácido, y la inmensa mayoría
de estos cambios son neutros. Existen dos tipos de mutaciones no sinónimas,
que consisten en mutaciones de sentido erróneo o de cambio de sentido (que
producen un codón que especifica un aminoácido diferente) y mutaciones sin
sentido o terminadoras (que producen un codón de finalización o de parada [stop
codon]). La extensión de la interrupción causada por mutaciones de sentido
erróneo depende de las similitudes o diferencias químicas entre ambos
aminoácidos. Dependiendo de la localización, las mutaciones sin sentido pueden
causar la finalización prematura y la reducción de la función de las proteínas.
Las sustituciones de un solo par de bases que se producen fuera de la región
codificante de un gen pueden seguir siendo nocivas. Las sustituciones en la
región reguladora 5’ de un gen pueden alterar el patrón de expresión génica, y las
sustituciones en intrones, exones o regiones no traducidas de un gen pueden
afectar al procesamiento del ARN.
B. Deleciones (pérdidas) génicas globales. Existen dos tipos de episodios de
recombinación que causan deleciones génicas globales. La recombinación
homóloga desigual se produce en secuencias homólogas que no están apareadas
con precisión, generalmente en secuencias génicas relacionadas o elementos de
secuencias repetitivas, lo que produce la recombinación entre secuencias de
ADN homólogas pero no alélicas. Las regiones de secuencias repetitivas son
especialmente propensas a entrecruzamientos desiguales y son la localización de
muchas deleciones masivas, así como inserciones, duplicaciones,
amplificaciones, inversiones y translocaciones. La recombinación no homóloga
(ilegítima) se produce entre locus de ADN que entre sí no tienen homología de
secuencia o ésta es mínima.
C. Conversión génica. Este tipo de mutación es una transferencia no recíproca de
información de secuencia entre dos locus. Una de las secuencias que interactúan
(la donante u origen) permanece invariable, mientras que la otra secuencia

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(aceptora o diana) se altera por la sustitución total o parcial por la secuencia
donante. Las familias génicas con repeticiones en tándem y agrupaciones
(clusters) son particularmente propensas a este tipo de alteración.
D. Deleciones (pérdidas) génicas cortas. El índice de mutaciones en algunos
microsatélites es considerablemente elevado. Dado que los alelos mutantes
difieren del tipo normal o salvaje (wild-type) por una sola unidad de repetición
sin intercambio de marcadores flanqueantes (a los lados), el mecanismo
propuesto conlleva el alineamiento erróneo de las repeticiones directas cortas
durante la replicación del ADN (debido al denominado deslizamiento de la
polimerasa).
E. Inserciones. El deslizamiento de la polimerasa puede explicar inserciones cortas
así como deleciones largas. La recombinación homóloga desigual entre elementos
de secuencias repetitivas proporciona un mecanismo para la generación de
inserciones de mayor tamaño (que pueden ser realmente duplicaciones génicas).
F. Expansión de secuencias de repetición inestables. Un pequeño número de
repeticiones de trinucleótidos en tándem, así como un número muy limitado de
repeticiones más largas, muestran un comportamiento anómalo que causa una
expresión génica alterada. Las repeticiones por encima de una longitud umbral
determinada se vuelven extremadamente inestables y prácticamente nunca se
transmiten inalteradas de padres a hijos. Los genes que contienen repeticiones de
trinucleótidos en expansión inestables pueden agruparse en dos clases principales:
una de ellas incluye genes que muestran expansiones muy grandes por fuera de
secuencias de codificación, mientras que la otra clase consiste en genes que
muestran una escasa expansión con secuencias de codificación.
G. Inversiones. Un alto grado de similitud de secuencias entre repeticiones en el
mismo cromosoma puede predisponer a la aparición de inversiones mediante un
mecanismo en el que la cromátida se dobla sobre sí misma en un proceso que es
esencialmente una recombinación intracromosómica homóloga. Las inversiones
no asociadas a una homología de secuencia significativa son aparentemente el
resultado de una recombinación no homóloga.
H. Recombinación ilegítima. La enzima RAG, responsable de las roturas
bicatenarias del ADN que subyacen a la recombinación V(D)J de genes de
receptores antigénicos, escinde (rompe) en ocasiones el ADN en locus no
relacionados que tienen señales de recombinación complementarias, produciendo
una translocación.
I. Daño del ADN mitocondrial y mutaciones. El ADN mitocondrial (ADNmt)
puede dañarse por el mismo proceso responsable del daño en el ADN nuclear.
Las ROS son una causa especialmente importante de lesión, dada la proximidad
del ADNmt a los productos intermediarios reactivos producidos por transporte de
electrones/fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria. Aunque los tipos de
mutación del ADNmt son similares a los del ADN nuclear, las características

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únicas de la genética mitocondrial causan un patrón totalmente diferente de
correlaciones fenotipo-genotipo.
III. REPARACIÓN DEL ADN. Sólo en raras ocasiones la reparación del ADN se
produce mediante la simple inversión química de la lesión; habitualmente, supone la
escisión (rotura) del ADN alterado seguida de una nueva síntesis. Sin embargo, es
importante destacar que numerosas alteraciones del ADN, entre ellas inserciones,
deleciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones, no son dianas de las vías de
reparación del ADN, por lo que son enormemente mutágenas.
A. Reparación directa. Las células humanas producen muy pocas enzimas
capaces de revertir directamente la lesión del ADN. Una de ellas es la O6-
alquiguanina ADN acetiltransferasa, producida por el gen MGMT (O6-
metilguanina metiltransferasa). La enzima elimina el grupo metilo mutágeno no
nativo de la O6-metilguanina que se produce de forma natural, restableciendo la
base a guanina. Esta reacción de desalquilación es importante porque la base
alterada se aparea de forma incorrecta con timina y, por tanto, tiene un gran
poder mutágeno. Más recientemente, se ha descubierto un grupo de enzimas
para catalizar la desmetilación oxidativa de 1-metiladenina y 3-metilcitosina.
B. Reparación por rotura de bases. Una causa importante de lesión del ADN
consiste en pequeñas alteraciones químicas. La reparación por escisión de bases
(BER, base excision repair) es responsable de la reparación de bases oxidadas y
bases alquiladas, así como de la corrección de episodios espontáneos de
depurinación, roturas monocatenarias y algunas bases mal apareadas. Aunque
estas lesiones no impiden típicamente la transcripción ni la replicación del ADN,
son especialmente propensas a producir mutaciones, y la BER desempeña una
función esencial en el mantenimiento de la integridad del genoma.
C. Reparación por escisión (rotura) de nucleótidos. Se trata de la vía de
reparación de ADN más versátil, y en ella se separa la parte dañada o incorrecta
de una cadena de ADN y se llena el espacio resultante mediante replicación de
reparación usando la cadena complementaria como patrón. Las lesiones
reparadas mediante reparación por rotura de nucleótidos (NER, nucleotide
excision repair) actúan típicamente como inhibidores estructurales para la
transcripción y la replicación, debido a la distorsión de la conformación helicoidal
secundaria a la interferencia de pares de bases normales.
D. Reparación acoplada a la transcripción. La NER y la BER no son métodos
eficaces para reparar el daño de la cadena de ADN transcrita de los locus
expresados activamente secundario al bloqueo de la ARN polimerasa II en el sitio
de la lesión y la reparación con impedimento estérico. Dado que la ARN
polimerasa bloqueada inactiva el gen de un modo eficaz, independientemente de
si la lesión del ADN causaría una mutación que afectara a la función génica, la
reparación acoplada a la transcripción no sólo corrige la lesión del ADN, sino que
también restablece la expresión génica.

27
E. Reparación de desemparejamientos. El sistema de reparación de
desemparejamientos (MMR, mismatch repair) corrige nucleótidos
desemparejados por ADN polimerasas en una cadena de ADN que, por lo
demás, está emparejada de forma complementaria. Este mecanismo de
reparación también puede separar pequeños bucles o dobleces de
inserción/deleción de ADN monocatenario que se producen por deslizamiento de
la polimerasa durante la replicación de secuencias repetitivas o que surgen
durante la recombinación. La importancia de este mecanismo de reparación en el
mantenimiento de la estabilidad genética se ilustra con la observación de que su
ausencia causa índices de mutación hasta 1000 veces mayores de lo normal, con
una particular tendencia a la aparición de errores en repeticiones en tándem
cortas o tramos homopoliméricos.
F. Síntesis por encima de la lesión. Las polimerasas responsables
fundamentalmente de la replicación del ADN nuclear se ven obstaculizadas
cuando se encuentran con una base químicamente alterada. La síntesis por
encima de la lesión es un proceso de tolerancia al daño del ADN, que se produce
en la vecindad de la lesión de éste y que actúa a través de la sustitución de la
polimerasa convencional por una de varias polimerasas especializadas que tienen
la capacidad de replicar ADN dañado. Este proceso actúa para replicar de forma
eficaz moldes de ADN nuclear dañado a pesar de la diversidad casi ilimitada de
lesiones del ADN. Sin embargo, las polimerasas de síntesis por encima de la
lesión producen una replicación de escasa fiabilidad de moldes no dañados,
carecen de una función de «corrección de pruebas» y tienen propiedades de
apareamiento de bases flexible. Por tanto, la capacidad para replicar ADN
dañado a través de este mecanismo se produce a expensas de un índice de error
elevado.
G. Reparación recombinatoria. Las roturas bicatenarias (DSB, double-strand
breaks) no reparadas son acontecimientos muy perjudiciales que interfieren en la
segregación cromosómica adecuada durante la división celular, y suelen inducir
diversas aberraciones cromosómicas, entre ellas aneuploidía, deleciones y
translocaciones cromosómicas. Los dos mecanismos principales de reparación de
DSB son la recombinación homóloga y la fusión no homóloga de extremos.
Ambos mecanismos inician una cascada de reacciones de tipo cinasa que no sólo
reclutan factores de reparación hacia el lugar de la rotura, sino que también
demoran o finalizan el ciclo celular mediante el control del punto de control de la
lesión del ADN. Todavía se desconoce el mecanismo exacto de la reparación de
enlaces cruzados en células humanas.
H. Reparación defectuosa de la lesión del ADN. Algunos de los ejemplos más
llamativos de síndromes neoplásicos hereditarios se deben a mutaciones que
afectan a genes que intervienen en la reparación del ADN, lo que destaca el
papel fundamental que desempeñan las vías de reparación en la oncogénesis.

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1. BER defectuosa. La evidencia más directa que vincula la función de la BER
en el cáncer procede de mutaciones de la línea germinal en el gen MYH, que
produce una glicosilasa responsable de eliminar adenina apareada de forma
errónea con 8-oxoguanina o guanina. Las mutaciones causan una herencia
recesiva de adenomas colorrectales múltiples.
2. NER defectuosa. Al menos cuatro síndromes relacionados con la
fotosensibilidad se han atribuido a errores congénitos en la NER, entre ellos la
xerodermia pigmentosa autosómica recesiva, la tricotiodistrofia (trastorno del
cabello quebradizo), el síndrome de sensibilidad UV (SSUV) y un trastorno
clínico que combina manifestaciones tanto de la xerodermia pigmentosa como
del síndrome de Cockayne.
3. Reparación acoplada a la transcripción defectuosa. Los errores
congénitos en la reparación asociada a la transcripción se asocian a síndrome
de Cockayne.
4. MMR defectuosa. La MMR defectuosa facilita la transformación maligna a
través de la producción de mutaciones en genes que albergan microsatélites
en sus regiones codificantes, algunas de las cuales desempeñan funciones
esenciales en la regulación del crecimiento celular y la apoptosis (p. ej., el gen
TGFBR2, que codifica el receptor II del factor transformante del crecimiento
β, y el gen BAX, que codifica una proteína proapoptótica). Los defectos en
genes de MMR son responsables de la aparición de carcinoma colorrectal no
polipósico hereditario (CCNPH). Sin embargo, es importante reconocer que,
aunque puede demostrarse inestabilidad de microsatélites en diversas
neoplasias, en la mayoría de los casos el fenotipo se debe a mutaciones
somáticas más que a mutaciones de la línea germinal en locus MMR.
5. Síntesis defectuosa por encima de la lesión. La replicación defectuosa de
ADN dañado debido a mutaciones heredadas en una de las polimerasas que
«saltan» por encima de la lesión es la responsable de una variante de
xerodermia pigmentosa.
6. Reparación defectuosa de roturas bicatenarias y enlaces cruzados. Las
enfermedades asociadas a la alteración de la reparación de roturas
bicatenarias por recombinación homóloga son la ataxia telangiectasia, el
trastorno tipo ataxia telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen, la
anemia de Fanconi, el síndrome de cáncer de mama-ovario familiar, el
síndrome de Werner, el síndrome de Bloom y el síndrome de Rothmund-
Thomson. Las manifestaciones clínicas importantes compartidas por estas
enfermedades son la radiosensibilidad, la inestabilidad genómica, la tendencia
a presentar cáncer y la inmunodeficiencia.
IV. VIRUS. Algunos virus ARN y ADN se asocian a la aparición de neoplasias.
A. Virus ARN. Tres virus ARN que se asocian a neoplasias malignas son: dos
retrovirus, el virus linfotrópico T humano (HTLV-1) y el virus de la

29
inmunodeficiencia humana (VIH), y un flavivirus, el virus de la hepatitis C
(VHC).
1. Retrovirus. En general, los retrovirus oncogénicos pueden clasificarse en dos
grupos principales según los mecanismos causantes de enfermedad. Los
retrovirus de transformación aguda presentan típicamente una replicación
defectuosa, y causan una inducción tumoral rápida puesto que transportan
oncogenes víricos. Por otro lado, los retrovirus no agudos (un ejemplo de los
cuales es el HTLV-1) muestran una replicación competente y no transportan
oncogenes, sino que más bien ejercen sus efectos oncogénicos por integración
en el interior o adyacente a un protooncogén celular. Los retrovirus que
causan inmunodeficiencia (de los cuales el VIH es un ejemplo) promueven
aparentemente la oncogénesis sólo indirectamente, muy probablemente a
consecuencia de la inmunosupresión asociada a infección.
2. Flavivirus. Sólo la infección por el VHC no es suficiente para que se llegue a
producir un carcinoma hepatocelular (CHC), y se cree que la oncogénesis se
origina como resultado del mayor recambio celular causado por necrosis y
regeneración prolongadas de los hepatocitos, fibrosis e inflamación asociada a
infección.
B. Virus ADN. Algunos virus ADN de varias familias diferentes tienen propiedades
oncogénicas.
1. Hepadnavirus. El virus de la hepatitis B (VHB) codifica un gen (conocido
como X) que interviene en la activación de la transcripción y en la
transducción de señales, y se le ha implicado en la contribución directa en la
oncogénesis. Además, el virus puede contribuir a la oncogénesis mediante
mutagénesis insercional directa. No obstante, el VHB promueve
principalmente la carcinogénesis hepatocelular de forma indirecta,
probablemente a través del aumento del recambio celular causado por
necrosis y regeneración hepatocítica prolongadas, fibrosis e inflamación
asociada a infección.
2. Herpesvirus
a. El virus de Epstein-Barr (VEB) se asocia a la oncogénesis de neoplasias
linfoides malignas (entre ellas el linfoma de Burkitt y el linfoma de
Hodgkin clásico), cáncer gástrico y carcinoma nasofaríngeo. El genoma
vírico codifica más de 100 genes (incluidos algunos que desempeñan un
papel directo en la transformación celular) y numerosos microARN
(ARNmi).
b. El herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (HVSK), también conocido
como herpesvirus humano 8 (HVH-8), se asocia al desarrollo de sarcoma
de Kaposi, linfoma primario de cavidades y enfermedad de Castleman
multicéntrica. El HVSK codifica numerosos genes relacionados con el
desarrollo de tumores, entre ellos ciclinas, inhibidores de la apoptosis y

30
citosinas, todos ellos candidatos a contribuir a la oncogénesis vírica.
3. Papilomavirus. El papilomavirus humano (VPH) se asocia a carcinoma
cervicouterino, otros carcinomas anogenitales y a un subgrupo de carcinomas
escamosos de cabeza y cuello, particularmente de la orofaringe. Los serotipos
de riesgo elevado, asociados al cáncer (con mayor frecuencia, VPH-16 y
VPH-18) albergan dos genes transformantes principales, E6 y E7. La proteína
E6 inactiva p53, y la proteína E7 interactúa con el producto del gen del
retinoblastoma (RB1). Sin embargo, E6 y E7 en solitario son insuficientes
para la carcinogénesis. El desarrollo de un fenotipo celular totalmente
transformado requiere alteraciones en diversas vías celulares. Sigue sin
conocerse el motivo por el que sólo algunos pacientes infectados con
serotipos de VPH de riesgo elevado presentan finalmente una neoplasia
maligna.
4. Poliomavirus. El tumor maligno asociado a virus que se ha descrito más
recientemente es el carcinoma de células de Merkel, causado por
poliomavirus de células de Merkel (PVCM). Este cáncer de piel
neuroendocrino, inusual pero extremadamente agresivo, se observa en
ancianos, pacientes inmunodeprimidos y pacientes con inmunodeficiencia. El
PVCM se integra en el genoma del huésped y puede mediar en la oncogénesis
mediante la activación del supresor tumoral (antioncogén) pRB.
V. GENES CONCRETOS QUE SON DIANAS DE MUTACIONES
ONCOGÉNICAS. Según el modelo clonal de la carcinogénesis, un tumor maligno
se origina a partir de una sola célula. Esta célula «fundadora» adquiere una
mutación inicial que proporciona a su descendencia una ventaja de crecimiento
selectiva, y a partir del interior de esta población creciente, otra célula única
adquiere una segunda mutación que proporciona una ventaja adicional de
crecimiento, y así sucesivamente, hasta que surge un tumor maligno totalmente
transformado. Los antioncogenes (genes supresores de tumores) y oncogenes son
objetivos («dianas») frecuentes de mutación en este proceso de varias etapas de la
evolución tumoral.
A. Antioncogenes o genes supresores de tumores. Las funciones celulares
normales de los productos de los antioncogenes son muy diversas, entre ellas la
regulación del ciclo celular, la diferenciación celular, la apoptosis y el
mantenimiento de la integridad genómica. Se han identificado docenas de
antioncogenes, y se han descrito numerosos posibles candidatos. Muchos de
estos genes se identificaron gracias al hecho de que han mutado en la línea
germinal de personas que están afectadas por síndromes neoplásicos; sin
embargo, para la inmensa mayoría de los antioncogenes, las mutaciones
somáticas desempeñan un papel mucho más importante en el desarrollo del
cáncer que las mutaciones de la línea germinal. Los antioncogenes se han
dividido ampliamente en dos clases, vigilantes («gatekeepers») y cuidadores

31
(«caretakers»).
1. Vigilantes («gatekeepers»). Este grupo de genes regula directamente el
crecimiento celular al inhibir la proliferación celular o promover la apoptosis;
algunos ejemplos familiares son los productos de los genes RB1, TP53, APC,
NF1, NF2, WT1, MEN1 y VHL. Debido a que las funciones de las proteínas
codificadas por los genes vigilantes son de limitación de la velocidad del
crecimiento celular, los tumores se desarrollan sólo cuando están inactivadas
ambas copias del gen. Las personas con un síndrome autosómico dominante
de predisposición a la aparición de neoplasias heredan sólo una copia dañada,
por lo que únicamente necesitan una mutación somática para inactivar el alelo
de tipo normal o salvaje restante, e iniciar la formación del tumor. Sin
embargo, las mutaciones inactivadoras de ambos alelos de un gen vigilante
siguen siendo insuficientes para la adquisición de un fenotipo maligno
totalmente transformado. Los genes vigilantes varían según el tipo de tejido,
por lo que la inactivación de la línea germinal de un gen vigilante concreto
conduce sólo a formas específicas de predisposición oncológica.
2. Cuidadores («caretakers»). Estos genes son responsables de la reparación
del ADN y del mantenimiento genómico; por tanto, cuando se inactivan por
mutaciones, son genes que facilitan de forma indirecta la oncogénesis
promoviendo un aumento de la velocidad de mutación. Los genes que
codifican proteínas que intervienen en la reparación del ADN son los
ejemplos clásicos de genes cuidadores, entre ellos MSH2, MLH1, PMS1,
ATM, X^PA a través de XPG, y FANCA a través de FNACL.
B. Oncogenes. Los equivalentes celulares normalmente funcionantes, denominados
protoonco-genes, son reguladores importantes de muchos aspectos de la
fisiología celular, entre ellos el crecimiento y la diferenciación celular. Se han
identificado más de 75 protooncogenes, y sus productos incluyen citocinas y
factores de crecimiento extracelulares (p. ej., int-1 e int-2), receptores
transmembrana de factores de crecimiento (p. ej., c-erb2/EGFR, HER2/neu, src,
c-abl, c-ret, H-ras, K-ras y N-ras), cinasas citoplásmicas (p. ej., BRAF) y
proteínas nucleares que intervienen en el control de la replicación del ADN (p.
ej., c-myc, N-myc, L-myc, c-myb).
Los oncogenes representan formas mutadas de protooncogenes que causan
transformación neoplásica. A pesar de su diversidad, los oncogenes pueden
dividirse en dos grupos generales basándose en el mecanismo de su acción. Un
grupo induce proliferación celular continua y no regulada mediante inactivación
de señales inhibidoras del crecimiento o por activación de genes que promueven
el crecimiento, factores de crecimiento, receptores, vías de señalización
intracelular u oncoproteínas nucleares. El otro grupo inmortaliza células
rescatándolas de la senescencia y la apoptosis. Las evidencias acumuladas de
neoplasias humanas y de modelos animales transgénicos indican que la mutación

32
de un solo oncogén es insuficiente para la adquisición de un fenotipo maligno,
totalmente transformado.
Sólo algunos síndromes neoplásicos hereditarios se deben a mutaciones de la
línea germinal en oncogenes. En lugar de ello, la mayoría de las mutaciones de
oncogenes son somáticas y, por tanto, se asocian a neoplasias esporádicas. En
muchos tipos tumorales, el oncogén implicado y el tipo de mutación son
característicos.
VI. VÍAS INTRACELULARES QUE SON DIANAS DE MUTACIONES
ONCOGÉNICAS
A. Transducción de señales. En el contexto de la oncología, las vías importantes
de transducción de señales son las que regulan la proliferación, la diferenciación
y la muerte celular, con frecuencia a través de la regulación de la transcripción
génica. Las vías de transducción de señales se han desarrollado para responder a
una enorme diversidad de estímulos, y están sumamente interconectadas para
permitir la regulación dinámica de la intensidad, la duración y el momento de las
respuestas celulares. Muchos de los genes que intervienen en la transducción de
señales se clasifican como antioncogenes (genes supresores de tumores) y
oncogenes.
1. Ligandos. Los diversos tipos de ligandos incluyen proteínas (solubles, de
fijación celular, de matriz), aminoácidos concretos, lípidos, gases y
nucleótidos solubles y polimerizados.
2. Receptores. Entre los ejemplos de receptores de superficie celular se
encuentran: tirosina cinasas, serina cinasas y fosfatasas de receptores;
miembros de la familia Notch y receptores acoplados a proteínas G. La
familia de receptores de la guanilato-ciclasa proporciona un ejemplo de
receptores relacionados que pueden ser solubles o fijadores de membrana.
Los factores de transcripción que se unen a glucocorticoesteroides, tiroxina y
vitamina D son ejemplos de receptores que se localizan en el núcleo.
3. Propagación de señales. Son muchas las interacciones ligando-receptor que
transmiten señales a través de segundos mensajeros de pequeña molécula,
que se unen a continuación, de forma no covalente, a dianas proteínicas y
afectan a su función. Son ejemplos de segundos mensajeros de pequeña
molécula el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), fosfolipasas (que
generan trifosfato de inositol y diacilglicerol), Ca2+ y eicosanoides.
B. Regulación del ciclo celular. La proliferación celular está regulada
rigurosamente para preservar la función y la integridad a lo largo del desarrollo y
la vida adulta. Numerosas vías de transducción de señales regulan de forma
específica proteínas promitogénicas y antimitogénicas que controlan el ciclo
celular, entre ellas las ciclinas de los tipos A, B, D y E, cinasas dependientes de
ciclinas (CDK, cyclin-dependent kinases), y familias de ubicuitina-proteína
ligasas del complejo promotor de la anafase (APC-C) y que contiene skp, culina

33
y F-box (SCF). No es sorprendente que muchos de los genes que intervienen en
la regulación del ciclo celular estén frecuentemente mutados o muestren un
patrón de expresión alterado en diversas neoplasias malignas humanas.
C. Puntos de control del ciclo celular. El progreso a través del ciclo celular antes
de la reparación de la lesión del ADN es potencialmente nocivo, por lo que se
utilizan diversos puntos de control de este ciclo para permitir la reparación
adecuada del ADN dañado. Estos puntos de control de la lesión del ADN se
producen antes de la entrada en la fase S, durante la fase S y antes de la entrada
en la fase M. Otros puntos de control del ciclo celular son un punto de control de
la replicación (que asegura que la replicación del ADN se completa antes del
inicio de la fase M), un punto de control de la integridad del huso mitótico (que
asegura que se produce la división adecuada de los cromosomas antes del inicio
de la anafase durante la mitosis) y un punto de control de restricción (que
bloquea la progresión del ciclo celular en la mitad de la fase G1 en ausencia de
nutrientes o factores de crecimiento esenciales). La pérdida de función de uno o
más de estos puntos de control es un rasgo característico de muchos tumores
malignos.
D. Apoptosis. Las vías de transducción de señales no sólo controlan la
proliferación celular, sino también la muerte celular programada. La apoptosis es
una vía genética para la destrucción rápida y eficiente de células dañadas o
innecesarias, que puede dividirse en dos vías de señalización diferentes, pero no
mutuamente exclusivas, conocidas como apoptosis extrínseca e intrínseca. La
apoptosis extrínseca la provoca la inactivación, inducida por ligandos, de
proteínas de la membrana plasmática de la familia de receptores de muerte
(death receptors), como CD95/FAS y el factor de necrosis tumoral α 1. La
provocación de esta vía conduce a la activación anterógrada de caspasas
proteolíticas (efectores finales de la vía apoptótica). Algunos inhibidores celulares
de proteínas de la apoptosis (IAP, inhibitor of apoptosis proteins), entre ellos
cIAP1, cIAP2 y XIAP, pueden inhibir la apoptosis gracias a su capacidad para
interferir en la activación de las caspasas. La apoptosis intrínseca (también
conocida como apoptosis mitocondrial) está regulada por la integridad de la
estructura y la función de las mitocondrias. Si las señales proapoptóticas son
predominantes, las membranas mitocondriales se vuelven permeables y liberan
proteínas como el citocromo C, la endonucleasa G, Smac/DIABLO y HTRA2,
que conducen a la activación de las caspasas. En ambas vías, el control de la
apoptosis se consigue mediante la regulación de las proteínas proapoptóticas
BAX y BAK, y de las proteínas antiapoptóticas BCL-2, BCL-XL y MCL-1.
No sorprende que exista una intercomunicación importante entre la
proliferación celular y las vías de la apoptosis, a menudo centrada en varios
puntos de control del ciclo celular. Las mutaciones o alteraciones del grado de
expresión de proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas son características de
numerosas neoplasias malignas humanas.

34
E. Metabolismo de los telómeros. El telómero es el complejo nucleoproteico que
se encuentra en el extremo de cada cromátida, y su función consiste en proteger
al cromosoma. La enzima telomerasa cataliza la reacción singular por la que se
sintetizan las largas secuencias en tándem de forma repetitiva TTAGGG del
telómero. La actividad telomerasa está muy controlada, aunque no se conocen
totalmente los detalles de los diferentes mecanismos de regulación. Las
disfunciones del mantenimiento de la telomerasa desempeñan un papel
importante en la génesis tumoral, así como en la inestabilidad genómica, ya que
los cromosomas a los que les falta un telómero son inestables y tienden a
fusionarse con otros cromosomas rotos, sufrir recombinación o degradarse.
VII. VÍAS EXTRACELULARES QUE SON DIANAS DE MUTACIONES
ONCOGÉNICAS
A. Angiogénesis. Para el crecimiento tumoral se requiere el desarrollo de un aporte
sanguíneo adecuado, conocido como angiogénesis. Se han descrito dos tipos de
angiogénesis. La angiogénesis en brote se produce por ramificación de nuevos
capilares a partir de otros ya existentes, un proceso que incluye la degradación de
la membrana basal, la migración de células endoteliales en la dirección del
estímulo angiogénico, la proliferación de células endoteliales y la formación de
conductos capilares. En la angiogénesis que no se produce por brote se observa
una proliferación de células endoteliales en el interior de vasos preexistentes, con
el consiguiente aumento de tamaño, división o fusión de la luz. Se ha calculado
que cualquier aumento del tamaño de un tumor más allá de un diámetro de 0,5
mm requiere angiogénesis.
La angiogénesis necesita la inducción o la expresión elevada de uno o más
factores de crecimiento proangiogénicos, coincidiendo con la disminución
regulada con uno o más inhibidores endógenos en el entorno tisular local. Los
factores proangiogénicos y antiangiogénicos los producen células tumorales,
células inflamatorias y células del tejido sano adyacente, y sus niveles se regulan
por estímulos interdependientes como la hipoxia tisular (mediada a través de la
vía del factor inducible por hipoxia 1 [HIF-1, hipoxia-inducible factor-1], el pH
tisular y factores de crecimiento solubles. Las moléculas proangiogénicas se unen
a receptores específicos sobre células endoteliales, células de músculo liso y
pericitos, y comprenden miembros de la familia del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor), miembros de la
familia de la angiopoyetina (Ang), miembros de la familia del factor de
crecimiento fibroblástico (FGF, fibroblast growth factor), factor de crecimiento
epidérmico (EGF, epidermal growth factor), factor de crecimiento derivado de
las plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor) y varias quimiocinas. Entre
los inhibidores endógenos de la angiogénesis se incluyen glucoproteínas de la
matriz extracelular (p. ej, trombospondina 1 [TSP-1], endostatina, tumstatina,
canstatina), miembros de la familia de la cascada de formación de
coágulo/coagulación (p. ej., angiostatina) y vasostatina (que es un fragmento de

35
la calreticulina). Otro regulador, descrito recientemente, es la vía de señalización
del receptor Notch DLL4, un sistema que interviene en la angiogénesis
embrionaria, pero que en los adultos parece actuar como un inhibidor de la
angiogénesis tumoral.
B. Invasión y metástasis. La metástasis es la diseminación del cáncer a partir del
órgano de origen (localización primaria) a tejidos distantes, y consiste en una
serie de etapas relacionadas entre sí que se conocen como cascada metastásica.
Ésta comprende el desprendimiento de una célula (o células) tumoral de las
células circundantes, la migración a través del estroma y la membrana basal hacia
la luz de un capilar, una vénula o un linfático, la supervivencia intravascular, la
detención en un lecho capilar con la posterior adhesión a la pared, la
extravasación al tejido adyacente, y la proliferación con angiogénesis asociada y
evasión de las defensas del huésped. Esta cascada depende de numerosas
alteraciones en células tumorales, entre ellas la motilidad, la migración celular, la
expresión de proteasas, y la expresión de factores de crecimiento autocrinos y
paracrinos.
1. Motilidad celular. Algunos estímulos aumentan la motilidad celular, entre
ellos moléculas secretadas por el tumor, factores derivados del microentorno
tisular local y factores de crecimiento. Las moléculas secretadas por los
tumores suelen actuar en forma autocrina, produciendo un fenómeno de
autoactivación autocrino.
2. Migración celular. Un proceso central para la migración celular comprende
la disminución de la adhesión a la superficie celular para producir un patrón
alterado de interacción de las células tumorales con la matriz intercelular y
células no neoplásicas. Entre las moléculas de adhesión importantes se
encuentran miembros de la familia de las cadherinas, miembros de la
superfamilia IgG (especialmente, VCAM-1 y NCAM) e integrinas.
3. Proteasas. Las células tumorales deben producir diversas proteasas, que son
necesarias para mediar en los cambios celulares que se requieren para la
migración a través de las barreras de la matriz extracelular y el tejido
conjuntivo. El grupo de proteasas más estudiado es el de las
metaloproteinasas de la matriz (MMP, matrix metalloproteinases), que se
inhiben por la acción de inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP,
tissue inhibitors of metalloproteinases).
4. Factores de crecimiento autocrinos y paracrinos. En muchas de las etapas
de la cascada metastásica, se requieren factores de crecimiento producidos
por células transformadas y células no neoplásicas. El papel de las células no
neoplásicas en el microentorno tisular local cada vez se reconoce más como
una fuente importante de diversos factores de crecimiento.
VIII. REGULADORES EPIGENÉTICOS. Los procesos epigenéticos no sólo
desempeñan importantes funciones durante el período de desarrollo, sino que

36
también intervienen en el mantenimiento de patrones de expresión génica (de
especificidad tisular) en células diferenciadas. Casi todos los tumores malignos
contienen anomalías epigenéticas importantes que colaboran con lesiones genéticas
para generar un fenotipo transformado. Los cambios epigenéticos tienden a surgir en
épocas tempranas de la carcinogénesis, a menudo precediendo a mutaciones
somáticas, y permiten la orquestación de las vías de activación y silenciamiento.
A. Metilación del ADN. La adición de grupos metilo a residuos de citosina de
dinucleótidos CpG para formar 5-metilcitosina está catalizada por ADN-
metiltransferasas (ADNMT). La metilación se produce típicamente en regiones
con abundancia de CpG (conocidas como islas CpG), que suelen distribuirse en
los puntos de inicio de la transcripción (TSS, transcriptional start sites) de
regiones reguladoras (regiones promotoras/potenciadoras) de genes. El aumento
de la metilación en estas regiones suele conducir (aunque no siempre) al
silenciamiento epigenético, como sucede con frecuencia con los oncogenes
(protooncogenes y, más frecuentemente, antioncogenes o genes supresores de
tumores). Defectos adicionales de la expresión génica unidos a alteraciones de los
patrones de metilación del ADN afectan a la familia de proteínas Tet
metilcitosina-dioxigenasa (TET1, TET2 y TET3) y a genes de la isocitrato-
deshidrogenasa (IDH1 e IDH2). Hay que señalar que también se ha sugerido que
la hipometilación causada por mutaciones en genes responsables de la metilación
del ADN puede desempeñar algún papel en diversos tipos de cáncer.
B. Modificadores de la cromatina. La remodelación activa de la cromatina es
vital para el desarrollo y mantenimiento de funciones fisiológicas normales, pero
se vuelve patológicamente alterada en el cáncer, lo que conduce a la
diseminación de aberraciones mitóticamente heredables en la expresión génica,
que son características de la oncogénesis. Entre los modificadores de la
cromatina se encuentran proteínas que transfieren o eliminan modificaciones
acetil o metil de colas de histonas, alteran la posición de nucleosomas a lo largo
del ADN, eliminan nucleosomas del ADN totalmente o cambian la composición
de histonas de los nucleosomas en regiones específicas del genoma. Otras
proteínas (lectoras) interpretan estas modificaciones, y alteran todavía más la
estructura local de la cromatina para estimular o reprimir la expresión génica.
C. Interferencia del ARN. Algunas clases de moléculas de ARN bicatenario o
monocatenario desempeñan también un papel en la regulación de la expresión
génica, entre ellas ARN pequeño de interferencia (siRNA), micro-ARN
(miARN), ARN pequeño modulador (smRNA) y ARN no codificante largo
(lncRNA). También denominado interferencia del ARN, el control de la
expresión génica mediado por ARN es anómalo en numerosas neoplasias
malignas.
IX. GENOMA DEL CÁNCER Y MEDICINA PERSONALIZADA. Debido a que el
cáncer es esencialmente una enfermedad genética causada por la acumulación de

37
alteraciones moleculares en el genoma de células somáticas, los avances alcanzados
en el conocimiento de estas alteraciones y en las tecnologías para detectarlas están
transformando el campo de la oncología. Están emergiendo nuevos referentes, entre
ellos un cambio en la taxonomía tumoral (antes basada en la histología y
actualmente en la genética), el desarrollo de fármacos dirigidos a alteraciones
moleculares específicas, tratamientos individualizados enfocados en pacientes
homólogos con terapia dirigida para su tumor, y el uso de alteraciones genéticas
específicas como biomarcadores muy sensibles para el control de la enfermedad.
A. Secuenciación de nueva generación. En la última década, se han desarrollado
varias plataformas de secuenciación de nueva generación (NGS, next-generation
sequencing) que permiten la secuenciación de ADN de alto rendimiento de
grandes grupos de genes, exomas completos o incluso genomas completos a
partir de muestras tisulares, a un costo razonable y en un plazo de tiempo corto.
Estos métodos NGS ofrecen varias ventajas sobre los métodos de secuenciación
tradicionales Sanger, entre ellas el aumento de sensibilidad y la detección
simultánea de numerosos tipos de alteraciones del ADN (variantes de un solo
nucleótido, alteraciones en el número de copias, inserciones y deleciones, y
reordenamientos estructurales). Sin embargo, los métodos NGS requieren
métodos analíticos bioinformáticos sofisticados, ya que ensamblar cientos de
millones de secuencias cortas y cartografiarlas para un genoma de referencia es
un proceso complicado. Con la denominada cobertura de secuencia profunda,
una validación cuidadosa y proyectos bioinformáticos muy especializados,
numerosos grupos han demostrado que la NGS puede utilizarse para orientar los
cuidados sistemáticos de los pacientes oncológicos.
B. Mutaciones «pasajeras (passenger)» y «conductoras (driver)». En el
momento del diagnóstico, el cáncer consta de miles de millones de células que
albergan una amplia serie de alteraciones del ADN. Algunas de estas alteraciones
adquiridas desempeñan un papel funcional en la proliferación neoplásica maligna
(«conductoras»), pero muchas carecen de papel funcional alguno en la génesis
tumoral («pasajeras»).
Cada vez está más claro que sólo una fracción escasa de alteraciones
genéticas son probablemente responsables de dirigir la evolución del cáncer
proporcionando a las células una ventaja selectiva sobre sus vecinas. Sin
embargo, en muchos casos, las mutaciones pasajeras y conductoras se producen
con frecuencias similares, y la clasificación adecuada sigue siendo un reto en la
genética oncológica. Los métodos para distinguir conductoras de pasajeras
consisten en la identificación de mutaciones recurrentes en un aminoácido
específico o aminoácidos adyacentes, en una región pequeña de una proteína o
en residuos evolutivamente conservados.
C. Optimización del tratamiento. Muchos estudios a gran escala como The
Cancer Genome Project (TCGA) y el International Cancer Genome Consortium

38
(ICGC) han identificado nuevos genes como posibles dianas terapéuticas en
diversos tipos de cáncer. Aunque estos estudios han demostrado que el repertorio
de mutaciones oncogénicas en varios tipos de cáncer es extremadamente
heterogéneo, han posibilitado la definición de subtipos tumorales clínicamente
importantes que pueden tratarse mejor con terapias adaptadas a las mutaciones
específicas subyacentes.

LECTURAS RECOMENDADAS
Bozic I, Antal T, Ohtsuki H, et al. Accumulation of driver and passenger mutations during tumor progression.
Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:18545–18550.
Campos El, Reinberg D. Histones: annotating chromatin. Annu Rev Genet 2009;43:559–599.
Jinek M, Doudna JA. A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference. Nature
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Laird PW. Principles and challenges of genome wide DNA methylation analysis. Nat Rev Genet 2010;11:191–203.
López CA, Cleary JD, Pearson CE. Repeat instability and the basis for human diseases and as a potential target
for therapy. Nat Rev Mol Cell Biol 2010;11:165–170.
Nguyen DX, Box PD, Massaqué J. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nat Rev
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Pfeifer JD. DNA damage, mutations, and repair. In: Molecular Genetic Testing in Surgical Pathology.
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Schultz DR, Harrington WJ Jr. Apoptosis: programmed cell death at a molecular level. Semin Arthritis Rheum
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Weinberg RA. Biology of Cancer. 2nd ed. New York, NY: Garland Science Publishers, 2013.

39
I. PAPEL DEL DIAGNÓSTICO MOLECULAR. La aplicación clínica de los datos
derivados de los estudios de investigación en genética molecular son cada vez más
importantes en la atención de los pacientes. El análisis molecular es útil para
establecer el diagnóstico preciso, el pronóstico y la predicción de la respuesta a
diversas opciones terapéuticas, así como el control de la enfermedad residual
mínima (eficacia terapéutica), la identificación de la predisposición a la enfermedad
y la detección de dianas terapéuticas en la terapia dirigida (sobre genes específicos).
En muchas disciplinas de laboratorio se han integrado métodos de diagnóstico
molecular de uso clínico (Tabla 2-1), y se han desarrollado directrices y
recomendaciones publicadas tanto por sociedades profesionales como por
organismos reguladores para ayudar en el desarrollo y ejecución de pruebas clínicas
de histopatología molecular.
Los estudios moleculares se han practicado durante varias décadas en
histopatología quirúrgica en la forma de inmunohistoquímica, en la que se usan
anticuerpos para detectar y cuantificar la expresión de proteínas específicas de
importancia diagnóstica, pronóstica y terapéutica. Sin embargo, en el uso habitual
actual, el diagnóstico molecular se refiere al análisis de cambios en los ácidos
nucleicos, ya sea el ADN o el ARN, y supone con mayor frecuencia estudios
directos de mutaciones. Los protocolos del análisis genético pueden diseñarse para
detectar variaciones hereditarias del ADN o, como suele suceder en las
enfermedades neoplásicas, variaciones del ADN somáticas o adquiridas limitadas a
células anómalas.
Intermedio entre los trastornos genéticos y mutaciones adquiridas en neoplasias
malignas esporádicas se encuentran los síndromes neoplásicos familiares. Estos
síndromes son trastornos hereditarios que colocan a los pacientes en una situación
de mayor riesgo de sufrir determinados tipos de tumores. Los tumores que se
deben a un síndrome de predisposición difieren de sus equivalentes esporádicos en
varios aspectos: edad de inicio más temprana, tumores bilaterales o multifocales,
aparición en múltiples miembros de la familia y en más de una generación de una
familia. Los portadores del riesgo aumentado heredan una predisposición genética
para la formación de tumores como un rasgo autosómico dominante; el factor de

40
riesgo es una mutación de especificidad génica de la línea germinal que puede
detectarse en ADN aislado de linfocitos circulantes (u otro tejido no tumoral) de
personas afectadas, en lugar del tejido tumoral. La caracterización de genes
específicos subyacentes en síndromes neoplásicos familiares ha proporcionado
datos importantes sobre la naturaleza de numerosos antioncogenes (genes
supresores de tumores) y oncogenes. Se han descrito muchos ejemplos de genes
que confieren una predisposición hereditaria al cáncer, entre ellos RB1
(retinoblastoma, osteosarcoma, leucemia y linfoma), TP53 (síndrome de Li-
Fraumeni; sarcomas óseos y de tejidos blandos, cáncer de mama, leucemia y
tumores cerebrales), BRCA1 y BRCA2 (cáncer de mama, ovario, colon y próstata),
APC (poliposis adenomatosa del colon o poliposis adenomatosa familiar; carcinoma
de colon y osteomas), MSH2, MLH1 y MSH6 (carcinoma colorrectal no polipósico
hereditario/síndrome de Lynch; cáncer de colon, endometrio, ovario y estómago),
RET (neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 y cáncer tiroideo medular familiar;
carcinoma tiroideo medular y feocromocitoma), VHL (enfermedad de Von Hippel-
Lindau; carcinoma renal y feocromocitoma), NF1 (neurofibromatosis;
neurofibroma y gliomas ópticos) y otros muchos. Hay que destacar que un
subgrupo de tumores esporádicos también tiene mutaciones en estos genes.
A. Muestras. La necesidad de muestras viene dictada por el tipo de enfermedad y
el tipo de prueba (analito y metodología). En enfermedades generales
(constitucionales) las pruebas pueden realizarse generalmente en cualquier tejido,
mientras que los exámenes para mutaciones adquiridas requieren el envío de
tejido afectado. Debido a que la mayoría de las técnicas de diagnóstico
molecular, aunque no todas, se basan actualmente en la amplificación de la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction), la
cantidad de tejido necesario es relativamente pequeña, por lo que pueden
analizarse eficazmente numerosas muestras histopatológicas habituales.
Independientemente del tipo de muestra, dos son las características generales
de la muestra de tejido que influyen en los estudios de histopatología molecular.
En primer lugar, debe existir una cantidad suficiente de la célula diana específica
y, por tanto, de ADN o ARN diana en la muestra. Si el examen afecta a un
tumor clonal mezclado con células sanas, o a una muestra tisular heterogénea
con muchos patrones de expresión génica diferentes, debe definirse un umbral de
detección. En segundo lugar, dado que el tamaño de las moléculas de ácido
nucleico tras el aislamiento a partir del tejido puede afectar espectacularmente a
la sensibilidad de la detección de alteraciones específicas, la degradación (se deba
a fuerzas enzimáticas, térmicas, de pH o mecánicas) puede reducir la idoneidad
de una muestra para la prueba.
1. Tipos de tejido. La sangre periférica, la médula ósea, las biopsias de tejidos
sólidos y las poblaciones celulares enriquecidas (p. ej., por citometría de
flujo) son sustratos adecuados para el análisis molecular. Deben obtenerse y
transportarse al laboratorio de histopatología molecular utilizando técnicas

41
asépticas. El transporte en hielo disminuye la lisis celular, minimiza la
actividad nucleasa y reduce la degradación de ácidos nucleicos. Las muestras
se almacenan a 4 °C tras la recepción en el laboratorio.
2. Calidad del tejido. La manipulación adecuada de la muestra maximiza los
límites de detección. Las muestras hematológicas (sangre periférica, médula
ósea) deben obtenerse en presencia de un anticoagulante, preferiblemente
ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) o ácido citrato dextrosa (ACD). No
se aconseja la anticoagulación con heparina, ya que el arrastre de la heparina
tras el aislamiento del ácido nucleico puede inhibir las etapas siguientes de la
PCR. La congelación de muestras sólidas de tejido tras la escisión también
logra una buena conservación de los ácidos nucleicos. Sin embargo, la médula
ósea o la sangre congeladas presentan obstáculos diferentes para la
preparación de ácido nucleico de buena calidad, y en general debe evitarse.
El tejido incluido en parafina y fijado con formol es adecuado para
numerosos exámenes de diagnóstico molecular. El tejido fijado presenta
varias ventajas, dos de las cuales son que la fijación inhibe espectacularmente
la degradación del ácido nucleico, y que las muestras fijadas pueden
almacenarse y transportarse con facilidad. Sin embargo, una limitación
importante del tejido fijado es que la calidad de los ácidos nucleicos extraídos
es extremadamente variable, debido a que todos los fijadores, incluido el
formol, producen una degradación química de los ácidos nucleicos de mayor
o menor magnitud.
Las muestras remitidas para pruebas citogenéticas requieren unas técnicas
de manipulación especiales para conservar la viabilidad de las células. Las
muestras deben transportarse lo antes posible al laboratorio de citogenética y
deben extraerse en tubos con heparina sódica cuando se trate de muestras
hematológicas. Los tejidos sólidos pueden transportarse en medios de cultivo
sólidos. Las muestras citogenéticas nunca deben congelarse, sino manipularse
a temperatura ambiente durante períodos breves o con una compresa fría.
3. Cantidad de tejido. Las necesidades mínimas de muestra vienen
determinadas por la metodología del análisis y la cantidad de afectación
celular en el tejido remitido para analizar. La hibridación genómica Southern
requiere alrededor de 5 µg de ADN (aproximadamente 106 células) por
digestión enzimática para la detección de dianas de ADN genómico de una
sola copia; las señales de hibridación para detectar fragmentos de ADN de
menor peso molecular (longitud inferior a 1 kb) pueden requerir más ADN.
La amplificación mediante PCR ha reducido significativamente las
necesidades de ADN, y típicamente sólo se requieren 20 ng a 200 ng de ADN
(aproximadamente 103 a 104 células) por reacción en numerosas aplicaciones,
si bien la PCR multiplex puede necesitar ADN adicional para representar por
igual todos los objetivos (dianas). La sensibilidad de la PCR para la detección

42
de algunas moléculas diana en un gran contexto de moléculas de ADN no
alteradas (1 de cada 105) es una de las principales virtudes de esta
metodología en histopatología molecular.

VNC, variante en el número de copias; indel, inserción/deleción; VUN, variante de un nucleótido; VE, variante
estructural.

B. Aspectos técnicos y diagnósticos de los estudios. La especificidad y la


sensibilidad analíticas de una prueba de genética molecular pueden no estar
relacionadas con su especificidad y sensibilidad diagnósticas. Algunos factores
influyen en la sensibilidad y especificidad diagnósticas de una prueba, incluyendo
la suposición de que sólo un subgrupo de casos de un tumor específico pueden
albergar una mutación característica, que más de una anomalía genética puede
asociarse a un tumor concreto y que más de un tumor puede compartir la misma

43
mutación. Así pues, un método de genética molecular con un rendimiento
analítico perfecto puede tener una sensibilidad y especificidad menores cuando
se usa para pruebas diagnósticas o pronósticas de muestras de pacientes. Con
frecuencia, las diferencias entre los niveles analíticos y diagnósticos del análisis
se pasan por alto, incluso aunque sean la causa de muchos de los resultados de
confusión o aparentemente conflictivos en cuanto a la utilidad de los estudios de
genética molecular diagnósticos en la práctica clínica.
1. Estimados comunicados del rendimiento de los estudios. El diseño
experimental de estudios publicados sobre la utilidad del diagnóstico molecular
varía considerablemente. Muchos estudios sobre el rendimiento de las
pruebas se complican por la presencia de sesgo en la selección (también
denominado sesgo de verificación, sesgo de referencia posterior a la prueba y
sesgo de confirmación) o análisis discrepante (también conocido como análisis
discordante o sesgo de revisión), que dificulta la interpretación de los
resultados de las pruebas en el marco de la práctica clínica habitual.
2. Casos discordantes. Surgen casos en los que existe una ausencia de
concordancia entre el diagnóstico sugerido por los hallazgos de genética
molecular y el diagnóstico morfológico. El debate sobre el mejor enfoque para
resolver la ambigüedad que estos casos presentan, en especial los que se
suponen falsos positivos, refleja el impacto fundamental de la genética
molecular en la clasificación de la enfermedad, así como el poder de la
morfología como referencia histórica del diagnóstico anatomopatológico por el
que se miden nuevos métodos de clasificación. En lugar de asumir
arbitrariamente que la morfología o el estudio genético es superior en todos
los casos, el modo más razonable para manejar casos discordantes es
reconocer la presencia de la discrepancia, y evaluar de nuevo todos los datos
clínicos, hallazgos histopatológicos e implicaciones terapéuticas. En los casos
en los que el diagnóstico sugerido por estudios genéticos y morfología sean
diferentes, se requieren estudios clínicos prospectivos para valorar si el
estadio, el pronóstico y la respuesta al tratamiento se predicen de forma más
exacta por la prueba molecular que por los hallazgos morfológicos sobre los
que se basan los protocolos actuales de estadificación y tratamiento.
C. Estudios monogénicos y multigénicos. A pesar del hecho de que el análisis
molecular de marcadores únicos tiene valor clínico en numerosas neoplasias, las
pruebas centradas sobre locus concretos constituyen un reflejo de la inmadurez
del diagnóstico molecular, en lugar de un referente de comprobación optimizado.
El análisis simultáneo de múltiples locus probablemente proporcionará
información diagnóstica, pronóstica y terapéutica más exacta. Por consiguiente,
probablemente se extenderá el uso clínico de tecnologías de microchips de ADN
(microarray) y de secuenciación de nueva generación que facilitan la evaluación
de miles de marcadores de muestras de tumores concretos.

44
II. CITOGENÉTICA. Algunas anomalías citogenéticas específicas caracterizan de
forma singular subgrupos de neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos
morfológicamente y clínicamente diferentes.
A. Análisis tradicional del cariotipo. El análisis de los cromosomas en metafase
puede realizarse en muchos tipos celulares diferentes, aunque pueden necesitarse
muestras y procedimientos de manipulación diferentes. La manipulación
incorrecta, así como el retraso entre la obtención de las muestras y el inicio del
cultivo, pueden disminuir considerablemente la probabilidad de que la muestra se
desarrolle in vitro. La comunicación y la coordinación con el laboratorio de
citogenética es un elemento esencial.
El análisis tradicional del cariotipo empieza con un período de cultivo celular
in vitro de la muestra de tejido, y puede ayudarse por la presencia de mitógenos
para estimular la división celular. Tras un período de tiempo en cultivo, las
células sufren un proceso conocido como recolección (o cosecha) para producir
una preparación celular adecuada para análisis posterior. Durante la recolección,
se exponen las células a una solución hipotónica, que hace que las células se
hinchen y colabora en ayudar a la extensión adecuada del cromosoma, y se sigue
con la fijación usando una mezcla de metanol-ácido acético. En ocasiones, puede
usarse un inhibidor mitótico durante la recolección para detener células en
metafase. Se preparan las extensiones goteando sobre un portaobjetos la
suspensión celular fijada y, a continuación, se tiñe para permitir la visualización.
La técnica de tinción más utilizada se denomina bandeo G y se basa en una
digestión enzimática (a menudo con tripsina) seguida del tratamiento con Giemsa
o tinción de Wright de las bandas de los cromosomas. La calidad y la resolución
cromosómica varían (dependen del tipo celular, así como del modo de
preparación), pero el análisis del cariotipo se realiza con más frecuencia con una
resolución de 400 a 600 bandas por conjunto (set) haploide de cromosomas. El
análisis se realiza banda a banda, con el fin de identificar anomalías
cromosómicas estructurales y numéricas. El análisis cromosómico sistemático de
muestras oncológicas (médula ósea, tejido y sangre periférica afectada) requiere
el análisis banda a banda de 20 células en metafase. Durante el análisis, se
genera un cariotipo (cariograma) y actúa como la imagen representativa del
complemento cromosómico de la célula dispuesta en un formato estándar. Un
informe habitual de citogenética clínica incluirá información sobre el estudio
realizado, como la técnica de bandeo, el número de células contadas y
analizadas, y la resolución del bandeo, y proporcionará una interpretación, y un
cariotipo descrito según el International System for Cytogenetic Nomenclature
(ISCN).
1. Ventajas. El valor que tiene el análisis citogenético convencional se basa en
su capacidad para proporcionar un análisis simultáneo de todo el genoma,
aunque de escasa resolución, sin necesitar conocer de antemano las regiones
cromosómicas implicadas en el proceso patológico. En muchos casos, el tipo

45
o la localización de las anomalías cromosómicas identificadas pueden usarse
para ayudar en el diagnóstico u orientar el pronóstico.
2. Limitaciones. La utilidad clínica del análisis cromosómico tradicional está
limitada por dos características generales del método. En primer lugar, desde
el punto de vista técnico, el análisis puede realizarse sólo sobre muestras de
tejido viable que contengan células en división activa. En segundo lugar,
desde el punto de vista de la sensibilidad, el análisis tiene una resolución de
sólo aproximadamente 3 a 4 millones de pares de bases (Mb) a un nivel de
850 bandas, y sólo de unos 7 a 8 Mb a un nivel de 400 bandas. En
consecuencia, el análisis cromosómico tradicional sólo es adecuado para la
detección de anomalías numéricas y reordenamientos estructurales globales;
el método carece de la sensibilidad para detectar pequeñas alteraciones en el
número de copias, pequeñas deleciones (pérdidas) e inserciones, o variación
de un solo nucleótido.
B. Hibridación in situ con fluorescencia. El uso de sondas de ácidos nucleicos
marcadas con fluorocromos (colorantes fluorescentes) y visualizadas mediante
microscopio de fluorescencia ha revolucionado la hibridación in situ para la
detección de anomalías en el número y la estructura de los cromosomas. Las
sondas para hidridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescence in situ
hybridization) pueden describirse firmemente como sondas de secuencias
particulares (distintivas), sondas de secuencia repetitiva o sondas de cromosomas
enteros. El tipo de sonda que se usa con más frecuencia es el que produce la
hibridación de secuencias particulares en el genoma. Estas sondas de secuencia
distintiva pueden usarse para detectar cambios en el número de copias de un
locus específico (p. ej., TP53) o para analizar reordenamientos que afectan a un
locus específico (como BCR-ABL o PML-RARA). Las sondas de secuencia
repetitiva producen la hibridación de secuencias que se encuentran en cientos o
miles de copias, por lo que producen señales intensas; las sondas de este tipo
más utilizadas se unen a secuencias satélite α de centrómeros. También pueden
servir como dianas de sondas de FISH: secuencias satélite β, secuencias satélite
del cromosoma Y, así como secuencias de repetición teloméricas. Las sondas de
secuencias repetitivas son más útiles para la detección de aneuploidía
cromosómica. Las sondas de cromosomas completos, también conocidas como
sondas «de pintado de cromosomas» (chromosome painting), consisten en miles
de sondas superpuestas que reconocen secuencias únicas y moderadamente
repetitivas a lo largo de toda la longitud de cromosomas concretos. Las sondas
de este tipo se usan para confirmar la interpretación de aberraciones identificadas
mediante análisis tradicional del cariotipo o para establecer el origen
cromosómico de reordenamientos estructurales que son difíciles de evaluar
mediante otros métodos.
1. FISH en interfase. En los estudios de oncología clínica, la hibridación in situ
en interfase (nuclear) es el método de elección para la evaluación directa de la

46
aneuploidía o el reordenamiento génico. La FISH en interfase puede
realizarse como estudio independiente o en combinación con (a menudo,
antes de) el análisis cromosómico. No se necesitan células en proliferación
activa para este análisis de FISH en interfase, lo que proporciona ventaja a
esta técnica sobre la FISH en metafase o el análisis cromosómico. La gran
sensibilidad de la FISH en interfase también hace que sea útil para descubrir
reordenamientos pequeños, no detectables en cariotipos habituales, así como
para detectar alteraciones citogenéticas presentes en una población celular
muy limitada. Sin embargo, mediante esta tecnología sólo se obtiene el
número y la posición relativa de la sonda con fluorocromo.
Debido a que el análisis de la FISH en interfase elimina la necesidad del
cultivo celular in vitro, la técnica puede usarse para estudiar un espectro más
amplio de tipos celulares y tisulares (y, por tanto, un espectro más amplio de
tumores) del que puede evaluarse mediante el análisis tradicional del
cariotipo. Esta característica permite materiales de archivo, muestras
incluidas en parafina y con frecuencia fijadas con formol (FFPE, formalin-
fixed, paraffin-embedded), para analizar mediante FISH en interfase.
a. Ventajas. Para la FISH en interfase pueden usarse tanto sondas de
secuencia repetitiva como sondas de secuencia distintiva; la hibridación
coincidente con una combinación de sondas marcadas con diferentes
fluorocromos permite la detección simultánea de dos o más regiones de
ADN de interés. Los avances metodológicos han hecho posible la
detección de secuencias génicas de un número pequeño de copias, de una
longitud de tan sólo 500 pares de bases, aunque la eficiencia de la FISH
en interfase con sondas pequeñas es bastante escasa. Típicamente, se
analizan grandes cantidades (200 a 500) de células en interfase por set de
sondas, lo que permite detectar poblaciones celulares subclonales o
enfermedad de grado leve.
b. Limitaciones. Incluso con sondas optimizadas, la FISH en interfase
carece de la resolución en el uso sistemático para detectar pequeñas
alteraciones en el número de copias cromosómicas, de menos de varios
cientos de kb. Hay que destacar que esta técnica no puede usarse para
evaluar algunas clases de mutaciones que son características de muchos
tumores esporádicos y síndromes neoplásicos familiares, como
sustituciones de un par de bases o pequeñas inserciones o deleciones. Las
sondas de FISH para reordenamientos estructurales como translocaciones
e inversiones se han optimizado para detectar los puntos de rotura
molecular más frecuentes, y puede que no detecten reordenamientos
complejos o los que presenten puntos de rotura atípicos.
2. FISH en metafase. Al igual que en el análisis cromosómico, la FISH en
metafase requiere células en división activa para obtener extensiones en

47
metafase para el análisis. Esta técnica proporciona información adicional
sobre la FISH en interfase, en cuanto que se desvela la estructura subyacente
de los cromosomas. Los datos de la FISH en metafase pueden tener un
particular uso cuando se descifran reordenamientos cromosómicos complejos,
ya que la sonda puede visualizarse con respecto a la posición cromosómica.
3. FISH en metafase multiplex y cariotipo espectral (SKY). Estas dos
técnicas relacionadas posibilitan la hibridación de extensiones cromosómicas
en metafase con una combinación de sondas. Ambas técnicas son útiles para
la detección de aneuploidía, así como reordenamientos cromosómicos; en
muchos casos, las técnicas pueden establecer el origen cromosómico de
reordenamientos que no pueden definirse basándose en el análisis tradicional
del cariotipo.
C. Análisis de microchips de ADN (microarrays) basado en el número de
copias
1. Hibridación genómica comparada. Esencialmente una modificación de la
hibridación in situ, la hibridación genómica comparada (CGH, comparative
genomic hybridization) posibilita el estudio del genoma en busca de
amplificaciones y deleciones cromosómicas. La CGH se desarrolló
originalmente como un método para determinar el estado relativo del número
de copias en una muestra tumoral mediante la hibridación de ADN derivado
de un tumor diferencialmente marcado y una muestra de referencia frente a
extensiones cromosómicas en metafase. Con el tiempo, esta técnica
evolucionó en array de CGH, un método que usa un microchip de ADN
(microarray) que consiste en una disposición ordenada de moléculas de ADN
unidas a un soporte matriz sólido. Los clones genómicos sobre el array, como
cromosomas artificiales bacterianos o sondas de oligonucleótidos sintetizados,
actúan como sustrato para el producto de hibridación. El array de HGC se
basa en la hibridación conjunta de ADN diana (paciente o tumor)
diferencialmente marcado y ADN control (de referencia) frente a sondas
sobre la matriz sólida. El ADN unido a cada sonda se cuantifica usando un
escáner láser que permite determinar ganancias o pérdidas relativas de un
número de copias entre las muestras diana y control. La resolución del array
HGC está, en teoría, limitada únicamente por el número de características del
array, los arrays comercializados proporcionan actualmente una resolución
de menos de 10 kb.
2. Análisis de chip o matriz (array) de SNP. La metodología para la
evaluación del número de copias ha evolucionado incluso más para incluir el
uso de sondas para la detección en el análisis de polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP, single-nucleotide polymorphism). La inclusión de sondas
de SNP tiene la ventaja de que puede evaluarse la cigosidad y, por tanto,
pueden definirse regiones del genoma que demuestran una pérdida de

48
heterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity), neutral al número de copias o
debido a alteración del número de copias. Hay que señalar también que el
análisis de matriz (array) de SNP se basa típicamente en el uso de una
referencia de silicona frente a la que se compara una muestra diana para
evaluar la ganancia o la pérdida relativas de un número de copias; una
modificación que, por tanto, sólo requiere la hibridación de la muestra diana
sobre la matriz del array. Los microarrays cromosómicos que llevan sondas
tanto para sitios no polimórficos como de SNP desempeñan actualmente un
papel principal en el estudio de pacientes con presuntos trastornos
constitucionales debidos a alteraciones en el número de copias cromosómicas.
Cada vez más, este método se está aplicando en los estudios oncológicos para
evaluar el estado del número de copias y la cigosidad en una muestra tumoral.
a. Ventajas. Tanto el análisis del array de CGH como del array de SNP
permiten una valoración rápida del número de copias en todo el genoma
con una gran resolución usando ADN derivado de tejido fresco y fijado.
Pueden detectarse ganancias y pérdidas de cromosomas enteros, así como
alteraciones menores en el número de copias en el rango de kilobases. El
análisis del array de SNP también permite una valoración de LOH.
b. Inconvenientes. Los reordenamientos equilibrados no pueden detectarse
por estos métodos. Las alteraciones muy pequeñas en el número de copias
(intragénicas) suelen estar por debajo del límite de detección del análisis.
III. HIBRIDACIÓN IN SITU TISULAR. La hibridación in situ tisular para ARNm es
un método versátil aunque técnicamente exigente. Puede usarse para correlacionar el
nivel de expresión de un gen específico con cambios tisulares característicos de una
enfermedad o con el fenotipo de un tumor, o para monitorizar la expresión
transgénica en muestras de terapia génica. Sin embargo, incluso cuando se optimiza,
la sensibilidad de la técnica es menor que la de métodos basados en la PCR, por lo
que su uso no está muy extendido actualmente.
IV. HIBRIDACIÓN CON ANÁLISIS DE SOUTHERN O TRANSFERENCIA DE
SOUTHERN (SOUTHERN BLOT). Este método de hibridación con filtro consiste
en purificación del ADN, digestión mediante una endonucleasa de restricción,
fraccionamiento del tamaño mediante electroforesis en gel, transferencia e
inmovilización sobre una membrana sintética de nitrocelulosa o nailon, y a
continuación, hibridación de una sonda específica de ácidos nucleicos. La sonda se
visualiza mediante métodos con radioisótopos o no isotópicos, y la localización de la
sonda indica no sólo la presencia de la secuencia diana, sino también el tamaño del
fragmento de ADN digerido por la enzima en el que está contenida.
La hibridación con Southern blot se ha usado históricamente para detectar
reordenamientos genómicos característicos de tipos tumorales específicos, pero
también puede utilizarse para detectar diferentes alelos del mismo gen, mutaciones
puntuales, deleciones (pérdidas) e inserciones. Dado que el método es cuantitativo,

49
puede proporcionar información sobre el número de copias génicas.
La hibridación con Southern blot ha sido un método fiable y versátil para el
análisis de ADN específico de secuencias, pero requiere al menos 10 mm3 de tejido
fresco y congelado en el que se ha producido una degradación limitada del ADN.
Aunque la técnica se usó ampliamente para el análisis molecular de muestras
tisulares durante varias décadas, los métodos basados en la PCR tienen una
fiabilidad similar, pero una mayor sensibilidad, suelen ser más rápidos y menos
complicados, requieren menos cantidad de tejido y pueden realizarse sobre tejido
FFPE.
V. REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA. La reacción en cadena de la
polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) posibilita la detección de un gran
número de anomalías cromosómicas, desde alteraciones estructurales globales,
como translocaciones y deleciones, hasta mutaciones de un solo par de bases, en
genes concretos. La PCR puede realizarse en áreas tumorales (o incluso en células
individuales) macro o microdisecadas a partir de extensiones citológicas o tisulares
preparadas de forma sistemática o separadas por citometría de flujo. Los métodos
de PCR cuentan con la ventaja de fomentar la correlación entre anomalías genéticas
y morfología tisular de regiones tumorales específicas, poblaciones celulares
específicas o incluso células concretas. La utilidad clínica de la PCR se debe al
amplio espectro de ADN modelo que puede amplificarse, la extrema sensibilidad
intrínseca de la técnica y el gran número de variaciones del método básico que
pueden realizarse.
A. PCR básica. Una mezcla para PCR incluye la muestra de ADN que se va a
analizar, una ADN polimerasa termoestable, los cuatro desoxinucleótido
trifosfatos (dNTP) y cebadores (primers) oligonucleótidos cortos (típicamente,
de unos 20 pares de bases de longitud) diseñados para ser complementarios para
las regiones que flanquean la secuencia de ADN de interés. Con cada ciclo de
PCR, se duplica la región de ADN de interés, lo que conlleva una amplificación
exponencial.
1. Ventajas. La PCR básica (y las variaciones descritas a continuación) cuentan
con muchas ventajas sobre las técnicas de hibridación Southern blot y
Northern blot que se han usado tradicionalmente para analizar regiones
específicas de ADN y ARNm. El análisis basado en la PCR puede
completarse en horas, en lugar de en días, puede aplicarse a un espectro más
amplio de tejidos (incluyendo tejido fresco, congelado o fijado), requiere
mucha menos cantidad de ADN o ARN modelo, puede detectar ADN o ARN
diana incluso cuando se presenta en un contexto de un gran exceso de
secuencia no diana y tiene una gran versatilidad.
2. Limitaciones. Cuando se optimiza, la PCR puede detectar una célula
anómala en un conjunto de 105 células sanas, y puede detectar genes de una
sola copia de células concretas. Sin embargo, son muchos los factores

50
técnicos que conspiran para reducir la sensibilidad clínica de la PCR. La
limitación práctica más importante es la degradación de ADN o ARN diana,
sobre todo cuando se extrae de tejido fijado.
La sensibilidad extrema de la PCR exige prestar una atención constante a
la organización del laboratorio y el diseño de la prueba, para evitar la
contaminación de la muestra, el punto técnico más complicado. La
contaminación puede evitarse considerablemente mediante una técnica de
laboratorio y un mantenimiento meticulosos, la separación física y la
contención de las diversas etapas del procedimiento de la PCR, y la
irradiación UV regular de los espacios de trabajo del laboratorio y de los
instrumentos, para degradar cualquier ADN transitorio suelto.
Por su diseño, la PCR sólo analiza la región cromosómica flanqueada por
los cebadores empleados. Por tanto, a diferencia de la citogenética
convencional, la PCR no revisa todo el genoma. Igualmente, la RT-PCR sólo
analiza el ARNm diana y no proporciona información sobre la presencia de
mutaciones ni el nivel de transcripción de otros genes relacionados. Así pues,
el diseño del análisis mediante PCR es un factor esencial que afecta a la
sensibilidad clínica.
B. PCR con transcriptasa inversa. En la PCR con transcriptasa inversa (RT-
PCR), el ARNm se extrae de la muestra y se transcribe inverso en ADN
complementario (ADNc). A continuación, este ADNc actúa como modelo o
plantilla en una amplificación mediante PCR posterior. El uso de la RT-PCR
permite la amplificación directa de la región codificante de secuencias de ADN
multiexón cortadas y empalmadas (spliced). Esta técnica también permite la
detección de translocaciones dirigidas, entre ellas BCR-ABL.
C. PCR multiplex. Este método consiste en la amplificación simultánea de
múltiples secuencias diana en un solo tubo de reacción mediante el uso de
múltiples pares de cebadores. Se utiliza para evaluar algunos puntos diferentes
buscando la presencia de una mutación en una sola reacción, con lo que es un
método de cribado práctico. Las múltiples secuencias de interés deben estar
suficientemente espaciadas en el cromosoma, o encontrarse en cromosomas
diferentes, para evitar episodios de cebado cruzado (cross-priming).
D. PCR específica de metilación. El tratamiento previo de la muestra de ADN con
bisulfito sódico, que reduce citosinas no metiladas a uracilo, imposibilita la
evaluación del estado de metilación de sitios CpG concretos. Este método se usa
en pruebas para caracterizar patrones de silenciación génica específicos que se
correlacionan con subgrupos tumorales que es probable que respondan a pautas
concretas de quimioterapia.
E. PCR cuantitativa. Denominada también PCR en tiempo real, este método
permite una cuantificación más fiable de la cantidad de ADN de entrada que sea
posible mediante la medición tradicional de criterios de valoración del producto

51
de ADN. Dado que el producto de la PCR se cuantifica a medida que la reacción
progresa (en tiempo real), en lugar de tras completar la PCR, evita los posibles
artefactos de la eficiencia de la amplificación. La PCR cuantitativa suele
proporcionar mediciones más precisas de ADN o ARNm de las que pueden
llegar a alcanzarse mediante métodos basados en la hibridación con filtro o en
microchips (microarrays).
Cuando el sustrato es el ARNm, puede usarse la RT-PCR cuantitativa para
correlacionar cambios en la expresión génica con las manifestaciones clínicas de
una enfermedad o un tipo de tumor específico. Un ejemplo de uso actual es el
estudio Oncotype DX del cáncer de mama (Genomic Health, Inc; Redwood
City, CA), que mide la expresión de 21 genes mediante RT-PCR y aplica una
fórmula para calcular una puntuación de recurrencia.
VI. ANÁLISIS DE SECUENCIAS DE ADN
A. Métodos directos de análisis de secuencias. Aunque la mayoría de los
diagnósticos moleculares supone buscar en el ADN variantes de secuencias, en
una minoría de análisis se realiza la secuenciación per se. Los datos de la
secuencia son algo complicados de integrar en un proceso de trabajo de
laboratorio, ya que la lectura consiste en la secuencia alfabética del ADN, que
requiere manipulación o inspección visual para extraer un resultado de prueba,
mientras que pruebas con lecturas sustitutas, como la presencia o la ausencia de
una banda sobre un gel de agarosa, son más propicias para multiplex y su
realización puede ser más barata. Sin embargo, la secuenciación es inestimable
en escenarios en los que pueden producirse numerosas variantes diferentes,
como en las pruebas génicas de BRCA1 y BRCA2 en el cáncer de mama-ovario
hereditario.
Prácticamente todos los análisis sistemáticos de secuencias de ADN directos
son automáticos y se realizan sobre moldes (plantillas) generadas por el método
de terminación de cadena (secuenciación Sanger). Aunque estas reacciones
necesitan una cantidad muy escasa de ADN modelo, la cantidad de ADN
presente en muestras del paciente casi nunca es suficiente para el análisis sin un
paso de amplificación preliminar, generalmente PCR. El modelo amplificado por
PCR se usa como entrada para una reacción de secuenciación cuyo producto es
una mezcla de fragmentos de ADN monocatenario de varias longitudes, cada
uno marcado en un extremo con un fluorocromo que indica la identidad del
nucleótido 3’. A continuación, se determinan estos productos mediante
electroforesis capilar con detección fluorescente.
B. Análisis de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Los polimorfismos de
un solo nucleótido (SNP) son frecuentes en el genoma humano, y una vez que
se une una serie de SNP con una mayor susceptibilidad a una enfermedad
determinada, un pronóstico o una respuesta a un tratamiento, el análisis
focalizado de los SNP (también conocido como análisis de haplotipos) puede

52
sortear la necesidad de un análisis de secuencias de ADN más amplio. Es
probable que catálogos más precisos de SNP, con identificación de «marcas de
SNP» ligadas a rasgos de interés, conviertan al análisis sistemático de SNP en
una herramienta clínica importante.
C. Métodos indirectos de análisis de secuencias. Una vez que se han
caracterizado alelos normales y mutantes en un locus específico mediante análisis
directo de secuencias de ADN, los métodos indirectos pueden proporcionar con
frecuencia la suficiente información de secuencias para que sea de utilidad
clínica. Entre estas técnicas indirectas se encuentran la discriminación alélica por
tamaño, el análisis de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción
(RLFP, restriction fragment length polymorphism), el análisis heteroduplex, la
electroforesis en gel de gradientes desnaturalizantes, la división de nucleótidos
desemparejados, la reacción en cadena de la ligasa, la prueba de truncamiento de
proteínas y numerosas variantes, que se usan en solitario o combinadas.
D. Análisis de secuencias mediante tecnología de microchips de ADN
(microarray). Los micro-chips de ADN de densidad elevada han encontrado su
mayor uso en la evaluación, basada en la hibridación, de la expresión génica, y
como microchips cromosómicos para detectar anomalías del cariotipo, pero el
análisis de hibridación basado en chips también es una plataforma adecuada para
el análisis de secuencias. Los microchips de ADN se han desarrollado para la
detección simultánea de numerosas secuencias víricas y para la genotipificación
de múltiples posiciones clínicamente significativas en genes como CFTR y TP53.
La secuenciación basada en microchips de ADN ha disminuido su frecuencia de
uso en la clínica práctica a medida que ha aumentado la disponibilidad de las
tecnologías de secuenciación directa.
E. Secuenciación clínica de nueva generación. Los métodos de secuenciación
«de nueva generación» (NGS, next-generation sequencing) han revolucionado
las ciencias biológicas al aumentar espectacularmente el rendimiento de la
secuenciación de ADN. Muchas de las técnicas NGS actualmente disponibles se
han descrito como plataformas de secuenciación de array cíclicas, porque
consisten en la dispersión de secuencias diana a través de la superficie de un
array bidimensional, seguido de la secuenciación de esas dianas. Las lecturas de
secuencias cortas resultantes pueden ensamblarse de nuevo o, algo mucho más
frecuente en las aplicaciones clínicas, alinearse a un genoma de referencia. Las
plataformas Illumina (Illumina Inc., San Diego, CA), Ion Torrent (Thermo Fisher
Scientific, Waltham, MA) y Roche 454 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)
son las más utilizadas en este momento.
La NGS tiene varias características que resultan atractivas en las pruebas
oncológicas. Dado que cada fragmento de estudio se secuencia individualmente,
los datos resultantes pueden determinar heterogeneidad de secuencia
intratumoral, desvelando la estructura clonal del tumor. La NGS puede llegar a

53
detectar las cuatro clases principales de variación genética: variantes de un solo
nucleótido, inserciones y deleciones, variantes estructurales y variantes en el
número de copias. La técnica puede realizarse sobre ADN extraído de tejido
incluido en parafina, fijado con formol, un tipo de muestra habitualmente
disponible. Por último, aunque estas pruebas no son baratas de momento, el
costo por nucleótido secuenciado es extremadamente bajo, y el costo de la
prueba aumenta menos que de forma lineal con respecto al tamaño de la región
analizada.
Aunque la NGS se desarrolló en un principio como una técnica de
investigación, se ha observado que desempeña papeles importantes en los
estudios clínicos. Las pruebas prenatales no invasivas (NIPT, noninvasive
prenatal testing), basadas en el análisis de ADN fetal sin células en la circulación
materna, ha provocado un descenso muy importante de los procedimientos
invasivos para diagnóstico prenatal y el American College of Obstetritians and
Gynecologists lo recomienda actualmente en las mujeres con riesgo elevado de
aneuploidía fetal. La NGS también se ha adoptado como una plataforma para la
secuenciación simultánea de múltiples genes en trastornos generales, entre ellos
síndromes neoplásicos familiares. Sin embargo, la aplicación más importante de
la NGS en oncología clínica es el desarrollo de pruebas para detectar variantes
somáticas procesables en múltiples genes relacionados con el cáncer. Estos
«panales oncológicos» impulsan el hecho de que la evaluación de genes
individuales ya no es suficiente para guiar la selección de tratamientos dirigidos.
La detección simultánea de variantes en múltiples genes es potencialmente un
método más amplio y rentable que las pruebas secuenciales de genes
individuales, lo que proporciona una gran cantidad de datos predictivos o
pronósticos en un intervalo de tiempo clínicamente importante.
VII. PERFIL DE EXPRESIÓN GÉNICA BASADO EN MICROCHIPS DE ADNA
(MICROARRAY). Las características morfológicas de enfermedad son
esencialmente reflejos de una expresión génica alterada en células enfermas. Por
tanto, la caracterización de alteraciones específicas de enfermedad en la expresión
génica es un área de gran interés. Debido a las limitaciones de la hibridación
Northern blot, se han desarrollado algunos nuevos métodos para identificar genes
con expresión diferenciada, de los cuales la tecnología de microchips de ADN es la
de uso más extendido.
La tecnología de microchips se basa en el principio de hibridación de ácidos
nucleicos. Fundamentalmente, un microchip (o chip génico) de ADN emplea
múltiples series (sets) de ADN u oligonucleótidos complementarios a los miles de
genes que se van a investigar, cada uno de ellos fijado en una localización conocida
sobre un sustrato de vidrio o membrana de nailon del tamaño de un chip de
ordenador. Cuando se usa como inicio ARN extraído de la muestra clínica, los
microchips posibilitan la medición rápida de la expresión de miles de genes en
paralelo. Se realiza la hibridación en el chip de ARN de prueba (o diana) marcado

54
con fluoróforo (fluorocromo) derivado de la muestra, y la luz emitida producida por
escáner láser permite cuantificar la expresión génica incluso de transcritos poco
abundantes.
1. Aplicaciones. Aunque todavía experimentales en gran medida, las técnicas
basadas en microchips de ADN se usan cada vez más en el entorno clínico, para
demostrar diferencias específicas y reproducibles en los perfiles de expresión
génica que tienen utilidad diagnóstica, o que pueden usarse para predecir el
pronóstico o la respuesta a pautas terapéuticas concretas. Uno de estos estudios
que ha accedido al uso clínico es MammaPrint (Agendia, Inc., Irvine, CA), un
análisis índice multivariable diagnóstico in vitro (IVDMIA) autorizado por la
FDA. La prueba mide la expresión de 70 genes sobre una plataforma de
microchips de ADN para clasificar pacientes en un grupo de alto riesgo o un
grupo de bajo riesgo.
2. Limitaciones. La tecnología de expresión génica basada en microchips de ADN
sólo se ha podido aplicar hasta hace muy poco tiempo para tejido fresco o
congelado, si bien se ha demostrado actualmente que puede llegar a validarse
para muestras FEPE. Otro reto importante al que se enfrenta la determinación
del perfil de expresión basada en microchips (así como otras técnicas sobre todo
el genoma) es la interpretación de la cantidad masiva de datos generados por
cada muestra estudiada.
VIII. TÉCNICAS EMERGENTES
A. Farmacogenética. Además de producir anomalías genéticas con especificidad
tumoral, se ha calculado que la variación génica es responsable del 20% al 95%
de la variabilidad en el metabolismo, la disposición y el efecto de los fármacos
usados para tratar pacientes con cáncer. La farmacogenética ofrece la
oportunidad, no sólo de optimizar la eficacia del tratamiento, sino también de
minimizar los efectos tóxicos. En muchos centros se utiliza actualmente la
genotipificación prospectiva de algunos genes diana para orientar el tratamiento
antineoplásico y las opciones de dosis. Aquí se incluyen mutaciones puntuales de
la tiopurina metiltransferasa (TPMT) en el tratamiento con mercaptopurina para
la leucemia aguda, polimorfismos en la región promotora de la timidilato sintasa
(TSER) en el tratamiento con 5-fluorouracilo para el cáncer colorrectal y
variantes de la región promotora de la UDP glucuronosil transferasa (UGT1A1)
en el tratamiento con irinotecán para el cáncer colorrectal metastásico. El análisis
en todo el genoma del papel de la variación genética para predecir la respuesta
individual de un paciente al tratamiento con un fármaco específico se conoce con
el nombre de farmacogenómica.
B. Análisis de modificaciones epigenéticas. Se han desarrollado técnicas para la
detección cuantitativa del estado de metilación de cada gen humano
individualmente. Debido al efecto de los cambios epigenéticos sobre la expresión
génica, es razonable anticipar que el patrón de metilación en grupos definidos de

55
locus puede, finalmente, llegar a ser un componente de la evaluación
anatomopatológica de tumores concretos. Actualmente, ninguna técnica basada
en la metilación se ha asociado a un beneficio clínico claro.
C. Proteómica. Esta técnica se centra en el análisis de patrones de expresión
proteínica, en lugar de en el análisis de ácidos nucleicos. Se han desarrollado
métodos, con gran sensibilidad y de alto rendimiento, para la evaluación de
perfiles de expresión proteínica: métodos que posibilitan la identificación de
patrones que se correlacionan con tumores malignos específicos, mutaciones
subyacentes, cambios epigenéticos, perfiles de transcripción, respuesta a
tratamientos farmacológicos, etcétera.
D. Análisis de interferencia de ARN. Se ha aclarado recientemente que varias
clases de moléculas de ARN monocatenarias y bicatenarias cortas que son
responsables de interferencia de ARN (ARNi) desempeñan un importante papel
en la regulación de la expresión génica. La demostración de que el perfil de
ARNmi (una clase de ARN pequeños que median la ARNi) es diferente en el
tejido sano y el neoplásico, que alteraciones en ARNmi son oncogénicas y que
métodos basados en ARNi pueden tener un beneficio terapéutico sugiere que el
análisis de moléculas pequeñas de ARN, ya sea individualmente o basándose en
todo el genoma, puede tener un importante papel en el futuro en la evaluación
molecular de los tumores.

AGRADECIMIENTO
Los autores dan las gracias a los Dres. John Pfeifer y Barbara Zehnbauer, autores de la
edición anterior de este capítulo.

LECTURAS RECOMENDADAS
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57
I. EL PAPEL CAMBIANTE DEL CIRUJANO ONCÓLOGO EN EL SIGLO XXI.
El tratamiento oncológico inicial se centraba en la extirpación quirúrgica como
modalidad terapéutica primaria en los tumores sólidos. Se afirmó que la
diseminación del cáncer se producía secuencialmente desde la localización primaria
hacia los ganglios linfáticos regionales y, a continuación, a localizaciones distantes.
Por tanto, se formuló la hipótesis de que la extirpación local completa de todas las
células cancerosas lograría el control efectivo de la enfermedad. En los pacientes
con un cáncer sin tratar, la mediana de supervivencia se medía con frecuencia en
meses. La resección precoz en bloc (en bloque) de tumores con tejido circundante
sano contiguo y ganglios línfáticos mejoró la supervivencia global, y como
consecuencia, se realizaron resecciones cada vez más amplias y agresivas de los
tumores malignos. Cuando la mejoría inicial en términos de supervivencia empezó a
estancarse, se hizo evidente que las resecciones sucesivamente mayores para lograr
el control locorregional de tumores de mayor tamaño no se traducían
necesariamente en un beneficio adicional sobre la supervivencia. Todo ello condujo
a comprobar y desarrollar estrategias de cribado o tamizaje (selección) y
tratamientos adyuvantes (complementarios). A medida que la asistencia médica y
quirúrgica del paciente oncológico se ha ido precisando cada vez más, los cirujanos
han sido también capaces de desarrollar técnicas quirúrgicas que disminuyen la
morbilidad y la mortalidad perioperatorias, al mismo tiempo que proporcionan los
mismos resultados oncológicos. En muchos tumores malignos, se están usando
protocolos de tratamiento neoadyuvante prequirúrgico (citorreductores) para reducir
la extensión de la resección necesaria para lograr el control locorregional de tumores
o para identificar pacientes con una biología tumoral agresiva que probablemente no
se beneficiarán de la cirugía con intención de curar. Además, se cuenta con técnicas
quirúrgicas mínimamente invasivas que disfrutan actualmente de un amplio uso en el
tratamiento quirúrgico de una gran diversidad de tumores sólidos. El papel actual del
cirujano en el tratamiento de los pacientes con cáncer abarca un amplio espectro de
procedimientos quirúrgicos para el diagnóstico, el control local, la curación y la
paliación.
II. PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS: OBTENCIÓN DE MATERIAL PARA

58
EL DIAGNÓSTICO. Una vez que se ha identificado una lesión, una de las
funciones del cirujano oncólogo es proporcionar material adecuado para establecer
un diagnóstico definitivo. El método de biopsia requiere la consideración del
diagnóstico diferencial, la cantidad de tejido necesario para el diagnóstico definitivo,
la localización de la lesión y las posibles formas de tratamiento. Cuando se localiza
tumor viable, es preferible realizar las biopsias de las lesiones en la periferia, porque
las partes centrales (cores) de los tumores sólidos pueden estar necróticos. Esto
también permite que el anatomopatólogo evalúe la invasión del tejido sano, ya que
algunos tumores (p. ej., tiroideos) presentan índices mitóticos bajos y características
citológicas triviales o insignificantes, lo que es insuficiente para determinar la
malignidad o el diagnóstico preciso. Los principios generales para realizar la biopsia
consisten en obtener tejido de muestra representativo, obtener tejido adecuado para
establecer el diagnóstico, procurar tejido que sea viable, minimizar la contaminación
de tejidos adyacentes no afectados, orientar el tejido para el análisis de los márgenes
y proporcionar al anatomopatólogo tejido en condiciones adecuadas (fresco o
fijado). De igual manera, en estos tiempos en que se precisa el diagnóstico molecular
y estudios de secuenciación genómica, es importante el manejo del tejido de forma
particular para poder obtener ácidos nucleicos y material molecular para su análisis.
A. Citología mediante aspiración con aguja fina. La punción-aspiración con
aguja fina (FNA, fine needle aspiration) proporciona extensiones de células
individuales y agregados para análisis citológico. La biopsia se realiza con una
aguja de calibre 22 a 25 (22G-25G), que puede guiarse percutáneamente hacia
las localizaciones más anatómicas. Puede recurrirse a la guía mediante técnicas
de imagen (entre ellas, la ecografía endoscópica o endobronquial) para mejorar la
precisión de la obtención de la muestra en las lesiones no palpables o las
localizadas en tejidos profundos. Aunque el trayecto de la aguja se contamina,
teóricamente, con células malignas, en la práctica, las metástasis en el trayecto de
la FNA casi nunca constituyen un problema clínico. El diagnóstico se basa en las
características citológicas de las células, entre ellas la cohesión, la morfología
nuclear y citoplásmica, y el número de células contenido en la muestra. Una de
las ventajas de la FNA es que pueden obtenerse muestras de un área amplia del
tumor. Entre las limitaciones de la FNA, se encuentran: a) tamaño pequeño de la
muestra, b) ausencia de información sobre la arquitectura histológica que no
puede distinguir entre tumores in situ e invasivos (mama, tiroides), c)
incapacidad para determinar la gradación de los tumores y d) interpretación de
determinadas tinciones inmunohistoquímicas. La FNA puede ser útil para el
diagnóstico del linfoma recurrente; sin embargo, para establecer un diagnóstico
primario de linfoma se requiere más cantidad de tejido.
B. Biopsia con aguja gruesa. Las biopsias con aguja gruesa proporcionan
fragmentos de tejido, lo que permite la evaluación de la arquitectura tumoral. La
biopsia se realiza con agujas de calibre 14 a 16 (14G-16G) diseñadas
específicamente para este fin (aguja hueca, tru-cut). Con dispositivos asistidos

59
por vacío, pueden obtenerse muestras de biopsia de mayor tamaño y más
representativas. Las biopsias con aguja gruesa también pueden combinarse con
técnicas de imagen, como la mamografía (biopsia core estereotáxica), tomografía
computarizada (TC) o ecografía (ultrasonido). Si la aguja falla o corta el tumor
maligno, la biopsia puede dar un resultado negativo falso, algo que puede suceder
con tumores muy escleróticos como el de mama. La complicación más frecuente
de las biopsias con aguja gruesa es la hemorragia, y el procedimiento debe
realizarse con precaución en pacientes con coagulopatías. No puede llevarse a
cabo este procedimiento en las masas localizadas junto a grandes estructuras
vasculares, órganos huecos o en el sistema nervioso central (SNC).
C. Biopsia cutánea en sacabocados. Las biopsias en sacabocados se usan para
obtener tejido de lesiones cutáneas usando hojas de bisturí redondeadas de 2 mm
a 6 mm. Se obtiene una muestra de piel de espesor completo que incluye grasa
subcutánea. El procedimiento es sencillo de realizar, con escasas complicaciones
y es útil para obtener tejido para el diagnóstico histopatológico de lesiones
cutáneas sospechosas (melanoma, carcinoma basocelular o carcinoma escamoso
[epidermoide]) que pueden requerir posteriormente la resección quirúrgica
definitiva.
D. Biopsia abierta
1. Biopsia por incisión (incisional). En ocasiones, las neoplasias no son
propicias para realizar una biopsia con aguja percutánea debido a la
localización anatómica, la necesidad de gran cantidad de tejido para establecer
el diagnóstico (sarcomas) o la preocupación porque se produzcan errores en
la obtención de la muestra en lesiones que son difusas. Una biopsia por
incisión (o incisional) es el método más conveniente para obtener tejido y
establecer el diagnóstico definitivo. Estos procedimientos suelen realizarse de
forma ambulatoria. Se extirpa una cuña de tejido de la periferia de la lesión
del tamaño suficiente como para poder establecer un diagnóstico exacto.
Debe lograrse una hemostasia excelente para evitar la diseminación
hematógena. La biopsia por incisión debe planificarse de forma que pueda
incluirse en el tejido que se va a extirpar mediante cirugía posterior
(longitudinal en los sarcomas de extremidades) porque algunos tumores
tienden a «sembrar» la incisión de biopsia. Una localización de la biopsia lejos
de la posible incisión quirúrgica puede hacer peligrar gravemente los intentos
posteriores de control quirúrgico del tumor o posibles procedimientos de
conservación de la extremidad y puede comprometer la cirugía.
2. Biopsia por excisión (excisional). Las biopsias por excisión eliminan la
lesión completa y son más adecuadas para lesiones pequeñas, particularmente
cuando no resulta adecuada la biopsia con aguja por motivos técnicos, de
seguridad o diagnósticos, o allí donde la arquitectura macroscópica de la
lesión repercute en el diagnóstico. En tumores malignos pequeños (melanoma,

60
cáncer de mama, sarcoma y carcinomas basocelulares) puede ser curativa.
Dependiendo del tamaño de la lesión y del cierre que se requiere, las biopsias
por excisión pueden realizarse en una consulta médica o en el quirófano.
Todas las muestras deben orientarse para poder evaluar los márgenes de un
modo fiable. Esto permite al cirujano la resección de tejido adicional por si los
márgenes no son adecuados o próximos.
III. ESTADIFICACIÓN O ESTADIAJE: DETERMINACIÓN DE LA EXTENSIÓN
DE LA ENFERMEDAD Y POSIBILIDAD DE EXTIRPACIÓN. Cuando se
sospecha la existencia de enfermedad a distancia, la mayoría de los tumores
malignos pueden estadificarse mediante TC, tomografía por emisión positrónica
(PET, positron emission tomography), resonancia magnética (RM) o gammagrafía
ósea. Sin embargo, los procedimientos de estadificación quirúrgica en casos de
melanoma, cáncer de mama, algunas neoplasias malignas abdominales y tumores
malignos torácicos son más sensibles que los métodos radiológicos actualmente
disponibles y cambian el tratamiento del paciente en un gran porcentaje de casos.
A. Mediastinoscopia. La mediastinoscopia se usa para la estadificación
preoperatoria del carcinoma broncogénico y la evaluación de adenopatías
mediastínicas. Es el método más preciso para la estadificación de ganglios
linfáticos mediastínicos. El procedimiento se realiza bajo anestesia general. Se
practica una incisión quirúrgica transversal por encima de la escotadura esternal y
se introduce un mediastinoscopio a lo largo de la tráquea. Pueden biopsiarse
ganglios linfáticos de las estaciones ganglionares pretraqueal, subcarínica y
paratraqueal, y examinarse para detectar la posible presencia de afectación
metastásica. El procedimiento es muy sensible (100%) y específico (90%) para
la estadificación del carcinoma broncogénico, y la morbilidad y la mortalidad son
escasas. La ecografía endoscópica y la ecografía endobronquial también pueden
usarse para obtener biopsias con aguja de ganglios linfáticos mediastínicos.
Juntas, estas tres técnicas (ecografía endoscópica, ecografía endobronquial y
mediastinoscopia) son herramientas importantes para ayudar a estadificar los
ganglios linfáticos mediastínicos.
B. Laparotomía. La estadificación radiográfica y la laparoscopia han sustituido en
gran medida a la laparotomía. Esta última se usa, de forma selectiva, en la
estadificación del cáncer ovárico y el cáncer testicular no seminomatoso. El
procedimiento se realiza con anestesia general a través de una incisión en la línea
media, tiene una morbilidad escasa y el período de recuperación es breve. Entre
las complicaciones destacan la infección, la hemorragia, la dehiscencia de la
herida, y episodios inusuales relacionados con la exploración de los contenidos
intraabdominales y la anestesia general.
C. Laparoscopia. Los métodos laparoscópicos para la estadificación de los
pacientes con cáncer se efectúan actualmente de forma sistemática ante diversos
tumores malignos intraabdominales (hígado, páncreas, estómago y carcinoma

61
medular tiroideo). Se ha demostrado que la laparoscopia disminuye la incidencia
de laparotomías innecesarias para tumores no resecables hasta en el 70% de los
pacientes con neoplasias malignas abdominales. La laparoscopia diagnóstica para
estadificación suele realizarse en el momento en que se realiza una excisión de
laparotomía o laparoscópica con intención curativa. Si se detecta la presencia de
enfermedad a distancia o irresecable, se evita así la realización de una disección
laparoscópica extensa o una laparotomía innecesaria. El procedimiento se efectúa
bajo anestesia general. Pueden obtenerse biopsias de órganos sólidos, ganglios
linfáticos y lesiones sugestivas. Cuando la laparoscopia se combina con ecografía
intraoperatoria, pueden identificarse lesiones que se encuentran en la profundidad
del parénquima de un órgano, así como la invasión tumoral de estructuras
adyacentes, como vasos sanguíneos importantes. Esto es especialmente útil en la
evaluación de tumores malignos hepáticos y pancreáticos, y puede ser la técnica
de imagen más sensible para la detección de metástasis hepáticas. El
procedimiento conlleva escasas complicaciones y puede realizarse de forma
ambulatoria. Las metástasis en la ubicación de los puertos y la diseminación
intraabdominal por el neumoperitoneo, si bien constituyen un problema teórico,
son poco frecuentes (menos del 1% de los casos).
D. Linfadenectomía. La localización, el tipo de cáncer y la evidencia clínica de
afectación ganglionar son los principales elementos a tener en cuenta al realizar la
linfadenectomía. La presencia de afectación ganglionar y su extensión es el
indicador de riesgo más fiable de desarrollo de enfermedad a distancia en
numerosos tumores malignos. En general, los ganglios linfáticos regionales deben
extirparse cuando la probabilidad de metástasis es elevada o si se encuentra
afectación ganglionar en la exploración clínica. Si es posible, la extirpación de los
ganglios linfáticos regionales debe realizarse en el momento de la cirugía
primaria. Si se encuentra un ganglio de un tamaño superior a 3 cm, es probable
que el tumor tenga una extensión extraganglionar y que afecte a la grasa
periganglionar. Estos ganglios linfáticos deben extirparse con la grasa circundante
y, si la morbilidad es escasa, con los nervios adyacentes (nervio sensorial
braquial intercostal de la axila). El beneficio de la linfadenectomía sobre la
supervivencia varía según el tumor maligno y está muy influido por la eficacia de
la quimioterapia adyuvante del cáncer en cuestión. Por tanto, el objetivo de la
linfadenectomía en todos los casos de cáncer es la obtención del suficiente tejido
ganglionar para establecer adecuadamente el estadio del paciente. En los tumores
malignos en los que la linfadenectomía mejora la supervivencia, la extensión
óptima de la resección proporciona el mejor resultado oncológico sin someter al
paciente a una morbilidad y mortalidad quirúrgicas innecesarias. En algunos
casos, como en el adenocarcinoma gástrico, la extensión ideal de la
linfadenectomía es un asunto de estudio y polémica. La principal morbilidad de
la linfadenectomía regional axilar o inguinal es el linfedema de la extremidad y la
lesión de nervios adyacentes. Linfadenectomías más amplias en el tórax o el

62
abdomen pueden causar una mortalidad quirúrgica mayor, así como lesión de
órganos circundantes o estructuras neurovasculares importantes.
E. Biopsia del ganglio centinela. La biopsia del ganglio centinela (SLNB, sentinel
lymph node biopsy) se basa en datos que demuestran el drenaje linfático
jerárquico que se produce desde el tumor primario hacia el primer ganglio
linfático de drenaje (ganglio linfático centinela) y, a continuación, hacia el resto
de ganglios de la cuenca linfática regional. Numerosos estudios han demostrado
que los tumores malignos localizados metastatizan en el ganglio centinela antes
de afectar a otros ganglios de la cuenca de drenaje. Por tanto, la presencia o
ausencia de afectación metastásica en el ganglio linfático centinela predice el
estado de toda la cuenca de drenaje linfático regional. La biopsia del ganglio
centinela se usa actualmente para estadificar la axila en el cáncer de mama y las
cuencas de drenaje ganglionar regionales en el melanoma, y se está investigando
su uso en otros tumores malignos (ginecológicos, de cabeza y cuello). Se utilizan
dos técnicas para el mapeo (cartografiado) linfático, que pueden emplearse de
forma independiente o en combinación. La primera de ellas consiste en la
inyección alrededor de la lesión de un coloide marcado radiactivamente, que se
sigue radiológicamente y/o durante la cirugía usando una sonda gamma. En la
segunda técnica se emplea un colorante azul (azul de isosulfán y azul de
metileno), que se inyecta durante la intervención quirúrgica alrededor del tumor y
se sigue hasta filtrarse a través de los linfáticos. En ambas técnicas, se realiza una
incisión en el borde de la cuenca ganglionar y se identifica el ganglio centinela
siguiendo los conductos linfáticos azules o radioactivos hasta encontrar el primer
ganglio azul o radioactivo. Si es posible que esté afectada más de una cuenca de
drenaje ganglionar, puede realizarse una linfogammagrafía preoperatoria para
identificar las cuencas ganglionares de drenaje. En manos expertas, el
procedimiento tiene una especificidad y una sensibilidad muy elevadas. Las
ventajas de la biopsia del ganglio centinela son las disecciones de ganglios
linfáticos selectivos en los pacientes que más se beneficiarían, evitar la
morbilidad asociada a la eliminación de ganglios linfáticos en los pacientes con
escaso riesgo de enfermedad y la posibilidad de realizar tinciones
inmunohistoquímicas o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar
afectación con micrometástasis. Los inconvenientes de la biopsia del ganglio
centinela están relacionados con la habilidad y experiencia de quien la realice,
que puede dar lugar a un índice importante de negativos falsos.
IV. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO. En la planificación quirúrgica hay que tener en
cuenta el estadio y la localización del tumor, el estado general del paciente, la
morbilidad y mortalidad previstas del procedimiento, la probabilidad de éxito del
tratamiento, y la disponibilidad y la eficacia de otras modalidades terapéuticas. La
resección quirúrgica de tumores sólidos proporciona un control local excelente y es
actualmente la única opción curativa de la mayoría de los tumores sólidos.
A. Resección primaria

63
1. Principios de la resección quirúrgica. El principal objetivo de la cirugía
oncológica es la extirpación completa de la enfermedad local o regional, para
lograr el control local y para disminuir el riesgo de recidiva local. Para ello, se
extirpa la lesión primaria con márgenes adecuados de tejido sano circundante
para minimizar el riesgo de recidiva local. Antes de emprender cualquier
procedimiento quirúrgico, hay que tener en cuenta el estadio de la
enfermedad, los mecanismos de diseminación local, y la morbilidad y la
mortalidad del procedimiento. En los pacientes con enfermedad metastásica,
el control a largo plazo puede no ser tan importante como en los pacientes
con enfermedad localizada, que pueden llegar a curarse mediante cirugía, si
bien en estos casos la cirugía puede ser paliativa. Para alcanzar con éxito el
control local, es esencial conocer las vías más habituales de diseminación de
los diversos tipos histológicos de cáncer. Dependiendo de la célula de origen,
los tumores malignos pueden diseminarse por vía mucosa, submucosa, a lo
largo de planos de las fascias musculares o a lo largo de nervios (Tabla 3-1).
Gracias a los avances de la anestesia, los métodos quirúrgicos mínimamente
invasivos, los cuidados postoperatorios y los procedimientos reconstructivos,
los grandes procedimientos quirúrgicos pueden realizarse con seguridad en
pacientes ancianos y en pacientes con múltiples afecciones concomitantes.
Durante la intervención quirúrgica, el éxito de la resección exige una buena
exposición, la extirpación de puntos de biopsias previas, el mantenimiento de
un campo quirúrgico limpio (sin sangre) para visualizar la magnitud de la
extensión del tumor, y la resección en bloque del tumor y de tejido sano
circundante. La recidiva local o la siembra en la herida pueden reducirse al
mínimo teóricamente mediante la mínima manipulación del tumor, confinando
la disección al tejido sano y realizando la ligadura precoz de los principales
vasos nutrientes en su origen. La extirpación completa de los tumores tiene
muchos efectos favorables, entre ellos la reducción al mínimo de la
enfermedad residual y la eliminación de células hipóxicas, poco
vascularizadas, que son resistentes a los fármacos y a la radiación.
2. Lesiones premalignas y cirugía preventiva. La cirugía está indicada en
lesiones premalignas y tumores malignos no invasivos de la piel, la boca, el
cuello uterino, el colon, la mama y la glándula tiroidea, si bien sólo una
proporción de estas lesiones pueden progresar hacia lesiones malignas (Tabla
3-2). Se han descrito varios trastornos hereditarios asociados a un mayor
riesgo de sufrir cáncer. La cirugía puede reducir significativamente la
incidencia del cáncer (Tabla 3-3).
B. Principios quirúrgicos
1. Anatomía. La localización anatómica de los tumores malignos es un punto
importante a tener en cuenta en la planificación quirúrgica. Algunos tumores
no pueden tratarse adecuadamente sólo con resección quirúrgica debido a
limitaciones anatómicas, lo que puede conllevar una extirpación incompleta

64
(nasofaringe). En ocasiones, la enfermedad residual microscópica tras la
resección quirúrgica puede tratarse de forma eficaz con radiación adyuvante
para disminuir la recidiva local. Los pacientes cuyas lesiones afectan
íntimamente a los vasos sanguíneos principales (pulmón/aorta) o afectan
bilateralmente a un órgano esencial (hígado), o aquellos con una expectativa
de vida limitada debido a la evolución natural de la enfermedad pueden no
obtener beneficios de la resección quirúrgica.

65
CMTF, cáncer medular tiroideo familiar; MEN, neoplasia endocrina múltiple.

2. Tratamiento neoadyuvante antes de la resección. Si una lesión puede


extirparse y está localizada en el momento del diagnóstico, la cirugía podrá
realizarse. Las lesiones de gran tamaño o las que invaden estructuras
circundantes que en principio no son resecables pueden someterse a una
reducción de volumen con quimioterapia o radioterapia inicial
(neoadyuvante). Esta estrategia ha permitido realizar resecciones con éxito,
más limitadas y con menos morbilidad, o resecciones con conservación de la
función en numerosos tumores malignos (cáncer colorrectal, de mama, de
laringe y pancreático). Además, la respuesta al tratamiento neoadyuvante es
útil para controlar la respuesta a varias pautas terapéuticas. Si es posible una
respuesta histopatológica completa, la zona quirúrgica debe marcarse con
grapas (clips) metálicas en el momento de realizar la biopsia, para la
identificación futura en el momento de la cirugía. Uno de los inconvenientes
del tratamiento neoadyuvante es el posible retraso en iniciar el tratamiento
curativo habitual. En pocos casos, un paciente puede mostrar progresión de la
enfermedad durante el tratamiento neoadyuvante, hasta el punto en que la
resección quirúrgica curativa ya no es posible. Sin embargo, estos pacientes
pueden tener una enfermedad biológicamente agresiva que probablemente no
habría respondido al tratamiento adyuvante tras la resección, lo que
aumentaría el riesgo de recidiva tras la cirugía. Por tanto, es posible que este
proceso seleccione pacientes que no se habrían beneficiado de la resección
quirúrgica en términos de supervivencia o de supervivencia sin enfermedad.
La radioterapia preoperatoria puede usarse en solitario o en combinación
con la quimioterapia para reducir el tamaño del tumor antes de la extirpación.
En algunos casos de cáncer, como en el cáncer rectal, también proporciona el
beneficio de disminuir la recidiva local tras la resección, incluso cuando se
aplica antes de la cirugía. Las ventajas de la radioterapia preoperatoria son la
posible disminución de los campos terapéuticos y la reducción de la posible
diseminación del tumor durante la cirugía. Entre los inconvenientes se
encuentra la fibrosis resultante, que puede ocultar los márgenes de resección
y aumentar la dificultad y la morbilidad de la cirugía. La radioterapia
preoperatoria deja los bordes de la herida funcionalmente isquémicos, lo que

66
puede afectar al tipo de reconstrucción realizada y al tejido extirpado, o
causar un aumento de las complicaciones en la herida. Aunque el tratamiento
neoadyuvante puede disminuir el tamaño de la lesión, el beneficio sobre la
supervivencia global suele ser escaso.
C. Extensión de la resección. La extensión de la resección depende del órgano
afectado y el método de diseminación local. Los márgenes adecuados oscilan
entre 1 mm y 5 cm para los tumores cutáneos y de órganos huecos. Las
resecciones de tumores de órganos sólidos suelen guiarse por el aporte sanguíneo
y habitualmente se realiza la resección de un lóbulo (hígado, pulmón) o el órgano
entero (riñón), o una resección parcial (páncreas). El método más eficaz para el
control local y la prevención de la recidiva local es la excisión amplia, para lo que
puede ser necesario incluir cualquier incisión de biopsia o trayecto de aguja en la
extirpación en bloque. Si el tumor maligno está adherido a un órgano contiguo,
puede efectuarse una resección parcial de este último órgano, para lograr así
unos márgenes negativos. La mayoría de los tumores sólidos tienden a
diseminarse a través de los linfáticos locales hacia los ganglios linfáticos
regionales. Si un ganglio linfático del área de drenaje tiene un tamaño superior a
3 cm, es probable que el tumor sea extraganglionar y afecte a la grasa
periganglionar. En este caso, la excisión local no resulta adecuada, y deberá
realizarse una resección en bloque del órgano, los ganglios linfáticos regionales y
las regiones adyacentes afectadas. Para evitar la diseminación del tumor puede
usarse la técnica de «no tocar», que consiste en la palpación mínima del tumor y
la ligadura precoz del flujo sanguíneo para limitar el desprendimiento de células
tumorales a la circulación venosa. Aunque no existe acuerdo sobre la posibilidad
de que estas técnicas reduzcan la recidiva local, su valor teórico ha logrado una
amplia aceptación. Si existe una segunda área corporal que requiere cirugía en el
momento de la extirpación tumoral, deben cambiarse los guantes, batas, tallas e
instrumental, con lo que se evita todavía más el trasplante del tumor a una
localización distante.
Si los márgenes quirúrgicos son positivos tras la resección, las opciones serán
la cirugía adicional, el tratamiento adyuvante o el seguimiento riguroso. Si existen
hallazgos tumorales micros-cópicos en el margen de resección, puede
administrarse radiación postoperatoria adyuvante. Sin embargo, esto puede
asociarse a un mayor riesgo de recidiva tumoral, un peor resultado estético y
más complicaciones de la radiación debido a las mayores dosis requeridas
(cáncer de mama, sarcoma y cáncer de cabeza y cuello). Estos pacientes pueden
beneficiarse de una nueva excisión del lecho tumoral para lograr unos márgenes
quirúrgicos limpios, si es técnicamente posible. En estos casos, debe evaluarse la
posible morbilidad y mortalidad que conlleve la repetición de la cirugía.
D. Cirugías laparoscópicas y asistidas por laparoscopia. Las resecciones
tumorales laparoscópicas o asistidas por laparoscopia cada vez se realizan más en
todo el mundo, y en la actualidad son opciones habituales para la resección

67
curativa de numerosos tumores malignos. La cirugía oncológica laparoscópica
más habitual es la colectomía. En algunos pacientes adecuadamente
seleccionados, se realizan actualmente de forma sistemática pancreatectomías
distales, hepatectomías, suparrenalectomías, gastrectomías, esofagectomías,
nefrectomías y prostatectomías asistidas por laparoscopia, y lobulectomías
torácicas videoasistidas (VAT, video-assisted thoracic). Cirujanos debidamente
entrenados son capaces igualmente de realizar esplenectomías e histerectomías
laparoscópicas. En general, con los procedimientos laparoscópicos se logran
estancias hospitalarias más cortas, una menor pérdida de sangre durante la
intervención, la disminución de la necesidad de analgésicos y un retorno más
rápido del paciente a las actividades normales. Se han planteado algunas dudas
en cuanto a la amplitud de los márgenes quirúrgicos y la resección en bloque de
las cuencas de drenaje ganglionares; sin embargo, los estudios dedicados a estos
temas en casos de colectomía no han documentado la existencia de diferencias
significativas. De hecho, los datos sugieren que esto se mantiene así en otras
opciones de resección laparoscópica.
V. METÁSTASIS Y ENFERMEDAD RECURRENTE
A. Metástasis a distancia. En muchos tipos de cáncer, la muerte suele ser
consecuencia de la enfermedad metastásica. Con frecuencia, se supone que el
paciente con una enfermedad diseminada no es un candidato para los
procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, en algunos pacientes con metástasis
aisladas sí puede realizarse una resección quirúrgica completa (hepática o
pulmonar) con la que se logra una supervivencia mayor. Es adecuada la
resección de metástasis sintomáticas que no pueden tratarse con otros medios
con el fin de mejorar la calidad de vida (melanoma, mama, glándula tiroidea y
otros tumores malignos endocrinos). Aquí se incluyen pacientes con metástasis
subcutáneas que presentan problemas estéticos y las metástasis intestinales que
causan obstrucción o hemorragia. En los pacientes con múltiples metástasis en el
hígado o los pulmones deberá considerarse la resección cuando las metástasis se
encuentren sólo en un sistema orgánico, cuando exista parénquima sano
adecuado restante tras la resección y cuando el riesgo quirúrgico sea mínimo.
Cuanto mayor sea el intervalo entre el diagnóstico inicial y la aparición de la
enfermedad metastásica, más probable es que la cirugía sea beneficiosa y consiga
aumentar la supervivencia global. La resección de un número reducido de
metástasis pulmonares de un sarcoma o de metástasis localizadas pulmonares o
hepáticas debidas a un cáncer colorrectal conllevará un aumento de la
supervivencia en aproximadamente el 25% de los pacientes. En el cáncer de
mama, siguen apareciendo nuevos datos que señalan que la cirugía mamaria
mejora la supervivencia global en las pacientes con metástasis.
B. Resección de la enfermedad locorregional recurrente. La recurrencia local
del cáncer puede deberse a la extirpación incompleta en la cirugía inicial, a la
presencia de células neoplásicas residuales en una localización distante de la

68
lesión primaria o a segundos tumores primarios que aparecen en tejido sano
residual. Se recurre al seguimiento intensivo para detectar tumores recurrentes o
persistentes antes de que se produzca la diseminación. En algunos tumores
malignos, la presencia de recidiva local puede indicar la presencia de enfermedad
a distancia en algunos pacientes (aproximadamente el 50% en el cáncer de
mama). Para la resección de la enfermedad recurrente, se aplican principios
quirúrgicos similares.

C. Cirugía paliativa. La cirugía paliativa puede lograr una mejoría significativa de


la calidad de vida y el alivio de los síntomas, lo que permite a los pacientes
reanudar tantas actividades diarias normales como sea posible (Tabla 3-4). Esta
cirugía consiste en resección por obstrucción, hemorragia, dolor o perforación de
una víscera hueca, o por efectos hormonales de tumores endocrinos
(insulinomas, gastrinomas y cáncer medular tiroideo). A medida que las técnicas
laparoscópicas se vuelven más habituales, estos métodos mínimamente invasivos
pueden proporcionar herramientas inestimables para facilitar la máxima calidad
de vida posible a los pacientes sin que se produzca la morbilidad asociada a la
cirugía abierta.
VI. RECONSTRUCCIÓN: FUNCIONAL Y ESTÉTICA. Los progresos alcanzados
en el conocimiento y comprensión del riego sanguíneo tisular han permitido mejorar
la cobertura de los defectos quirúrgicos tras las resecciones oncológicas. Casi nunca
los cierres primarios o injertos cutáneos desfigurantes constituyen la única opción.
Dos han sido los progresos que han producido cambios importantes en la
reconstrucción plástica de las resecciones oncológicas. El primero fue la
comprensión anatómica del aporte sanguíneo muscular, que permitió desplazar
tejido asociado a una red vascular definida hasta un defecto en el que extender su
pedículo. El segundo de los avances se produjo en el campo de la microcirugía, y
permitió desprender colgajos musculares con la grasa y la piel que lo recubrían de su
aporte sanguíneo original y anastomosarlos de nuevo a vasos en un área anatómica
diferente. Estos avances supusieron que para reparar un defecto quirúrgico ya no se
requeriría realizar una reconstrucción en múltiples etapas para proporcionar tejido

69
bien vascularizado. Con ello, disminuye el riesgo de aparición de complicaciones
postoperatorias en las heridas y se evitan retrasos en el inicio del tratamiento
adyuvante. Actualmente, la reconstrucción inmediata se realiza con frecuencia
durante la misma cirugía como una resección oncológica. Con estas técnicas,
pueden trasplantarse con fiabilidad grandes cantidades de tejido para llenar espacios
muertos, almohadillar y cubrir órganos y estructuras, y restablecer la forma, la
función y el contorno. Se usan transferencias de tejido libre y pediculado para la
reconstrucción tras la cirugía de mama, el área mandibular y el periné. Los colgajos
mucocutáneos de donante que suelen utilizarse son los músculos dorsal ancho, recto
abdominal y gracilis (grácil). Si se necesita tejido óseo, suelen usarse colgajos de
peroné. El índice de éxito de estos colgajos es del 95%, y en múltiples estudios se ha
demostrado una mejoría de la calidad de vida con los procedimientos de
reconstrucción sin disminución de la capacidad para detectar recidivas. En los
pacientes que requieren tratamiento adyuvante, la reconstrucción no demora el
momento de inicio de éste. Los inconvenientes de la reconstrucción son la aparición
de problemas secundarios en la localización donante y un aumento del tiempo
quirúrgico.
VII. MODALIDADES ABLATIVAS. En algunos pacientes con tumores hepáticos que
no son candidatos para una resección quirúrgica, puede realizarse un tratamiento
ablativo. Los pacientes pueden no ser capaces de tolerar la resección quirúrgica
debido a su estado de salud general o si la extensión de la resección quirúrgica
requerida dejara un resto de tejido hepático funcional inadecuado. Esto es algo que
se tiene especialmente en cuenta cuando existe cirrosis o lesión hepática inducida
por la quimioterapia. Se han estudiado procedimientos ablativos para el carcinoma
hepatocelular primario y para las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal. Sin
embargo, se cuenta con escasos datos sobre la ablación de otros tumores malignos
que causan metástasis hepáticas, entre ellos el cáncer de mama, las neoplasias
malignas ginecológicas y tumores neuroendocrinos. La ablación se ha estudiado
también en el tratamiento del cáncer de pulmón y el cáncer renal primarios. En
general, la evidencia sugiere que la ablación confiere un beneficio de supervivencia
sobre la enfermedad no tratada o la quimioterapia sola en pacientes que no pueden
optar a la resección. En algunos estudios, la tasa de supervivencia global puede
acercarse a la de la resección quirúrgica; sin embargo, el índice de recidiva local
suele ser inferior al de la resección quirúrgica y pueden necesitarse múltiples
tratamientos para lograr un control local.
A. Crioterapia. La crioablación intraoperatoria se contempla como una forma
eficaz de tratamiento paliativo y puede curar a algunos pacientes con tumores
pequeños. La ecografía intraoperatoria se usa para monitorizar la criocirugía
hepática en la afección irresecable. La crioterapia hepática consiste en congelar y
descongelar tumores hepáticos mediante una criosonda (sonda criogénica) que se
inserta en los tumores. Durante los ciclos de congelación/descongelación, se
forma hielo en los espacios intracelular y extracelular, lo que destruye el tumor.

70
Los tumores se dejan in situ para ser absorbidos. Las complicaciones
postoperatorias son la hemorragia, la fístula biliar, la mioglobinuria y la
insuficiencia renal aguda. La crioablación hepática se asocia también a un
síndrome inusual de fallo multiorgánico, coagulopatía y coagulación intravascular
diseminada. Los índices de morbilidad global oscilan entre el 6% y el 50%; los
índices de mortalidad oscilan entre el 0% y el 8%. La criocirugía hepática es una
opción para los pacientes con metástasis hepáticas aisladas, a partir de un cáncer
colorrectal, que no pueden extirparse quirúrgicamente, pero que son lo
suficientemente limitadas como para permitir la crioablación de todas las
lesiones. Sin embargo, debido a las infrecuentes complicaciones sistémicas, se
apoya el uso de las técnicas de ablación en pacientes que no son candidatos a la
resección formal de sus tumores sólidos.
B. Ablación mediante radiofrecuencia. La técnica de ablación por
radiofrecuencia (RFA, radiofrequency ablation) consiste en la inserción
percutánea o intraoperatoria de una sonda de radiofrecuencia en el centro de un
tumor hepático con la ayuda de la guía ecográfica o de TC. Desde el electrodo se
emite energía de radiofrecuencia que es absorbida por el tejido circundante. Este
proceso genera calor, que causa necrosis por coagulación del tejido tratado. Se
basa en la capacidad del tejido para conducir la corriente, por lo que es un
método menos fiable en tejido desecado o tejido con una impedancia elevada,
como el pulmón o el tejido óseo. Además, los grandes vasos sanguíneos
adyacentes al tumor pueden causar un efecto de «disipador térmico», que
conduce preferentemente la corriente fuera de la lesión. La limitación inicial de
este tratamiento era el pequeño diámetro (1,5 cm) de necrosis que se podía
conseguir con una sola sonda de radiofrecuencia. Las nuevas sondas permiten
tratar volúmenes mayores. La principal ventaja de la ablación por
radiofrecuencia sobre la criocirugía es la escasa incidencia de complicaciones y la
facilidad de realizarla bajo guía ecográfica o de TC. Es una técnica que puede
realizarse por vía percutánea en muchos casos, con lo que se evita la laparotomía
o la laparoscopia. Se ha estudiado en el tratamiento de tumores malignos
localizados en el hígado, particularmente el cáncer colorrectal metastásico y los
carcinomas hepatocelulares primarios. La ablación por radiofrecuencia es
actualmente el tratamiento ablativo más usado y ha sido el más estudiado.
C. Ablación con microondas. La ablación con microondas es similar a la RFA en
cuanto que genera un campo electromagnético, que provoca la producción de
calor al tejido diana. Se coloca una sonda de antena en el tumor para
proporcionar la energía, que puede calentar el tejido hasta una distancia de 2 cm
de la antena. También pueden usarse múltiples antenas simultáneamente, lo que
permite tratar lesiones grandes y multifocales. A diferencia de la RFA, la ablación
con microondas no está tan influida por la capacidad del tejido para conducir
electricidad, lo que la convierte en una mejor opción para los tejidos con mayor
impedancia. También es menos vulnerable al efecto de «disipación térmica», y

71
puede tratar grandes volúmenes tumorales de un modo más fiable y seguro que
la RFA. Uno de los inconvenientes de la ablación con microondas es la tendencia
de la antena a calentarse excesivamente y llegar a lesionar otros tejidos a lo largo
del trayecto de la sonda.
D. Electroporación irreversible. La técnica de electroporación irreversible (IRE,
irreversible electroporation) difiere de las otras técnicas en que no induce una
lesión térmica en los tejidos tratados. La IRE usa una corriente directa pulsada
que causa daño celular irreversible que conduce a la apoptosis. Se cree que el
mecanismo por el que actúa es la rotura de la membrana celular y la inducción
de la formación de poros en la bicapa lipídica. Por ello, no sufre el efecto de
«disipación térmica» y no presenta una diseminación térmica a los tejidos
vecinos. Se ha propuesto la teoría de que esto hará de la IRE una técnica más
fiable y segura para el uso en lesiones próximas a estructuras anatómicas
esenciales o los grandes vasos sanguíneos. La electroporación irreversible es una
nueva tecnología que sigue investigándose activamente para el tratamiento de
múltiples tipos de cáncer.
VIII. INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA PARA EMERGENCIAS
ONCOLÓGICAS. Aunque las verdaderas emergencias oncológicas son inusuales,
con frecuencia se consulta a los cirujanos sobre el tratamiento de complicaciones
debidas a la progresión tumoral o al tratamiento citotóxico. En los casos de
metástasis diseminadas o enfermedad irresecable, es esencial que parte de la
conversación sobre el pronóstico deba incluir los deseos del paciente para una
intervención quirúrgica en caso de que se produzca una complicación. Lo ideal es
que esto suceda cuando el paciente se encuentra relativamente bien y capaz de
manifestar sus deseos y formular las preguntas adecuadas. Sin embargo, con
frecuencia, estas conversaciones se producen sólo en el contexto de la propia
emergencia, cuando el paciente y la familia no pueden mantener una conversación
bien meditada sobre los objetivos de la asistencia. La cirugía urgente conlleva un
mayor riesgo de aparición de complicaciones que la cirugía programada y
generalmente demora la quimioterapia paliativa durante el período de recuperación.
A. Perforación intestinal. La perforación del tracto gastrointestinal en pacientes
con cáncer conlleva una morbilidad y una mortalidad elevadas. Aunque la mayor
parte de las perforaciones se deben a causas benignas (diverticulitis, apendicitis y
úlcera gastroduodenal), también pueden producirse provocadas por la
quimioterapia o la radioterapia, o como manifestación primaria de un tumor
maligno. Algunos casos de cáncer colorrectal no diagnosticados pueden
manifestarse con perforación a causa de la afectación de todo el grosor del colon
o como perforación proximal debido a una masa distal que causa obstrucción. La
respuesta de algunos tumores malignos, como los linfomas gastrointestinales, es
tan intensa a la quimioterapia que puede producirse una necrosis de toda la pared
intestinal. Los pacientes en tratamiento oncológico están con frecuencia
inmunodeprimidos y malnutridos, lo que enmascara los signos tradicionales de

72
una perforación (peritonitis, leucocitosis, fiebre y taquicardia). La
inmunosupresión y la nutrición deficiente se asocian a un aumento de la
morbilidad y la mortalidad de estos enfermos. Se han comunicado tasas de
mortalidad de hasta el 80% en pacientes sometidos a una laparotomía urgente y
en los sometidos a quimioterapia por una enfermedad metastásica. Hay que
plantear tratamientos no quirúrgicos y de mantenimiento del bienestar en los
pacientes con un pronóstico global desfavorable. En los sometidos a exploración
abdominal, se deben considerar las ostomías, la gastrostomía y la yeyunostomía
para alimentación.
B. Obstrucción intestinal. La obstrucción intestinal suele observarse en pacientes
oncológicos que acuden con náusea, vómito, distensión abdominal y
estreñimiento. Las causas benignas de obstrucción, como las adherencias por
cirugías previas o la enteritis por radiación, explican aproximadamente un tercio
de los casos en estos pacientes. Los tumores malignos primarios (ovario, colon y
estómago) o la enfermedad metastásica (pulmón, mama y melanoma) son la
causa de obstrucción intestinal en dos tercios de los casos. En un porcentaje
reducido de pacientes oncológicos, puede producirse también una obstrucción
funcional sin una causa mecánica por alteraciones electrolíticas, radioterapia,
malnutrición, analgésicos narcóticos e inmovilidad prolongada. En estos
enfermos, la corrección de la causa subyacente y la descompresión intestinal son
los elementos esenciales del tratamiento.
El enfoque del diagnóstico y el tratamiento de la obstrucción en los pacientes
con cáncer deben ser similares a los de los pacientes con una afección benigna.
El diagnóstico se realiza con mayor frecuencia mediante TC, aunque estudios
adicionales con contraste oral o rectal pueden ser diagnósticos y terapéuticos en
algunos casos. Las TC abdominales con contraste oral y rectal pueden ser útiles
para determinar la presencia de un punto de transición, un engrosamiento de la
pared intestinal o la presencia de enfermedad recurrente.
Todos los pacientes deben estabilizarse inicialmente con líquidos intravenosos,
tener las alteraciones electrolíticas corregidas, someterse a descompresión con
una sonda nasogástrica y tener la diuresis monitorizada. En los pacientes con
signos de compromiso de la viabilidad intestinal o perforación (dolor abdominal
con la palpación, leucocitosis, fiebre, taquicardia persistente y presencia de aire
intraabdominal libre), debe realizarse una laparotomía exploradora inmediata.
Los pacientes con una obstrucción intestinal completa casi nunca responden al
tratamiento médico y requieren una exploración quirúrgica. En el 25% al 50% de
los pacientes con una obstrucción parcial del intestino delgado la obstrucción se
resolverá con medidas conservadoras. En aquellos en los que no se demuestre la
resolución tras un período finito o que progresen a la obstrucción completa, por
adherencias o herniación interna, la cirugía será un recurso. Si existe obstrucción
por una neoplasia maligna, puede realizarse la resección o la derivación (bypass)
del segmento obstruido; sin embargo, sólo en el 35% de los pacientes se

73
observará un alivio duradero de los síntomas tras el tratamiento quirúrgico. En
estos pacientes debe considerarse seriamente la colocación de una sonda de
gastrostomía en el momento de la cirugía, que proporcionará un alivio
importante mejorando el vómito y evitando la necesidad de succión nasogástrica.
La enteritis inducida por la radiación puede ser clínicamente indistinguible de la
obstrucción adhesiva del intestino delgado. En los casos de enteritis por
radiación, pueden extirparse segmentos cortos de intestino estrechado; sin
embargo, los segmentos largos deben tratarse mediante derivación (bypass). La
intervención quirúrgica por una obstrucción intestinal maligna se asocia a una
morbilidad (30%) y mortalidad (10%) importantes, y los pacientes tienen una
media de supervivencia de aproximadamente 6 meses sólo tras la laparotomía en
una obstrucción intestinal maligna.
C. Enterocolitis neutropénica (tiflitis). La enterocolitis neutropénica se produce
con mayor frecuencia en pacientes tratados con quimioterapia y que permanecen
neutropénicos durante más de 7 días. Entre los síntomas se encuentran:
neutropenia febril, diarrea, distensión abdominal y dolor en la fosa ilíaca derecha.
Inicialmente, el cuadro clínico puede ser muy similar al de la apendicitis. Los
hallazgos radiológicos son con frecuencia inespecíficos o pueden mostrar un
engrosamiento del ciego. Los estudios seriados abdominales son esenciales para
establecer un diagnóstico y un tratamiento adecuados. La mayoría de los
episodios se resolverán con tratamiento conservador consistente en reposo
intestinal, reposición con líquidos intravenosos, descompresión nasogástrica y
antibióticos de amplio espectro. Sin embargo, si los pacientes sufren perforación,
hemorragia no controlada, desarrollan sepsis o los síntomas siguen empeorando a
pesar del tratamiento médico, debe realizarse una laparotomía. La cirugía de
elección es una hemicolectomía derecha con ileostomía y fístula mucosa, y
puede revertirse al cabo de varios meses.
D. Obstrucción biliar. Además de los carcinomas de los conductos biliar y
pancreático, el linfoma, el melanoma y el cáncer de mama, colon, estómago,
pulmón y ovario pueden causar obstrucción biliar debido a la presencia de
metástasis en los ganglios linfáticos portales o el hilio hepático. El pronóstico de
los pacientes con obstrucción biliar por metástasis es desfavorable. Se han
documentado índices de mortalidad a los 2 meses que se acercan al 70%. La
estrategia terapéutica inicial será la colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) con colocación de endoprótesis (stent) o el drenaje
transhepático percutáneo.
E. Hemorragia. Los pacientes con neoplasias malignas que sufren una hemorragia
digestiva deben someterse a los mismos estudios que los que no presentan
tumores malignos. Se debe iniciar de inmediato la reposición de líquidos, la
corrección de coagulopatía y los estudios para determinar el punto de origen de
la hemorragia. La presencia de sangre roja por el recto o de hematemesis puede
orientar hacia un origen gastrointestinal inferior o superior. Los tumores malignos

74
casi nunca son el origen de una hemorragia intraabdominal importante. Si la
hemorragia no supone peligro para la vida del paciente, pueden usarse
gammagrafía con hematíes marcados, angiografía, embolización e intervenciones
endoscópicas para diagnosticar y tratar la hemorragia. La decisión para el
momento de realizar una intervención quirúrgica se basa en el volumen y la
rapidez de la pérdida de sangre, la patología subyacente y el pronóstico global del
paciente.
F. Taponamiento pericárdico. La afectación metastásica del pericardio que
conduce a la obstrucción neoplásica de los linfáticos pericárdicos es la causa más
frecuente de taponamiento pericárdico en los pacientes oncológicos. Los tumores
que con mayor frecuencia se ven implicados en el taponamiento son el cáncer de
pulmón, el cáncer de mama, el linfoma, la leucemia, el melanoma y neoplasias
cardíacas primarias. La aparición de síntomas en un paciente depende de la
velocidad de acumulación del volumen de líquido pericárdico y la distensibilidad
del saco. Si la acumulación es gradual, pueden encontrarse más de 2 litros en el
saco pericárdico. Los pacientes suelen acudir con síntomas imprecisos de dolor
torácico, disnea y ansiedad. En la exploración, puede detectarse una disminución
de los tonos cardíacos, taquicardia, pulso paradójico y distensión venosa yugular.
La ecocardiografía es la mejor prueba para determinar si existe un exceso de
líquido pericárdico. La pericardiocentesis con colocación de un catéter de drenaje
puede salvar la vida de un paciente con taponamiento y shock. Otras opciones en
pacientes más estables son la esclerosis con tetraciclina, la radioterapia, la
pericardiotomía subxifoidea, la pericardiectomía con ventana pericárdica, y la
pericardiectomía completa. Un abordaje subxifoideo evita la necesidad de una
toracotomía.
G. Síndrome de la vena cava superior. El síndrome de la vena cava superior
(SVCS) se debe a un impedimento al flujo de salida desde la vena cava superior
(VCS) debido a compresión externa por un tumor maligno, fibrosis o trombosis.
En más del 95% de los pacientes, el SVCS se debe a un tumor maligno. La VCS
es un vaso de pared delgada en el mediastino medio, y cualquier aumento de
tamaño de los ganglios linfáticos perihiliares o paratraqueales, o las anomalías de
la aorta, la arteria pulmonar o un bronquio principal pueden causar compresión
sobre ella. La VCS es responsable del drenaje venoso de la cabeza, el cuello, las
extremidades superiores y la parte superior del tórax. El carcinoma microcítico
de pulmón y otros tumores malignos pulmonares constituyen la etiología más
frecuente del SVCS; igualmente, el linfoma, los tumores de células germinales, la
enfermedad de Castleman y las lesiones metastásicas hacia las cuencas
ganglionares supraclaviculares también pueden provocarlo. En la mayoría de los
casos, el SVCS se produce gradualmente y los síntomas más habituales son la
disnea y la congestión facial. Otros síntomas asociados a este síndrome son la
congestión venosa del cuello y la pared torácica, la cianosis y el edema de las
extremidades superiores. Los síntomas empeoran cuando el paciente se dobla

75
hacia delante o se recuesta. Salvo que el SVCS afecte a la vía respiratoria por
edema laríngeo (una emergencia tratada con intubación, traqueostomía o
radioterapia urgente), se debe realizar un estudio exhaustivo. La radiografía de
tórax, la TC y la biopsia pueden ser útiles en la determinación de la etiología de
la obstrucción del SVCS. El tratamiento consiste en diuréticos, elevación de la
cabeza y esteroides, así como quimioterapia o radioterapia (o ambas) para tratar
la causa subyacente. El SVCS puede ser secundario a catéteres venosos centrales
permanentes que causen trombosis y suele poder tratarse de forma satisfactoria
con trombolíticos seguidos de anticoagulación sistémica. Pueden usarse la
angioplastia con globo (balón) y la colocación de endoprótesis (stent) vascular si
los tratamientos iniciales fracasan. La última de las opciones será la derivación
(bypass) quirúrgica entre la vena innominada y la aurícula derecha.
H. Compresión de la médula espinal. La compresión de la médula espinal
constituye una emergencia. La gravedad de la alteración neurológica cuando el
paciente acude determina la posible reversibilidad de los síntomas. Es esencial el
reconocimiento precoz de esta afección para evitar el deterioro neurológico
progresivo e irreversible que puede conducir a la parálisis y a la pérdida del
control de esfínteres. Las lesiones metastásicas extradurales del cuerpo vertebral
o del arco neural son la causa más frecuente de compresión de la médula espinal
en los pacientes con tumores malignos. A medida que los tumores se expanden,
suelen ejercer compresión sobre la cara anterior de la médula espinal. Las
lesiones metastásicas de los carcinomas de pulmón, mama y próstata y el
mieloma múltiple (en sus formas osteoblástica, osteolítica o como plasmacitoma)
son las lesiones que con más frecuencia causan compresión de la médula espinal.
De ellas, el 10% se producen en las vértebras cervicales, el 70% en las vértebras
torácicas (dorsales) y el 20% en las vértebras lumbosacras. El 90% de los
pacientes acudirá con dolor en la espalda localizado; este dolor suele preceder al
inicio del deterioro neurológico en unas semanas o meses. Los pacientes
presentarán pérdida motora y debilidad, que irá seguido de pérdida sensitiva, y
suelen describir una sensación de hormigueo ascendente que empieza en la zona
distal de las extremidades. La aparición de retención urinaria, estreñimiento o
pérdida del control vesical e intestinal es una manifestación tardía y ominosa.
Además de las radiografías simples, la RM es el estudio de elección para evaluar
a los pacientes con una presunta compresión de la médula espinal. El contraste
con gadolinio proporciona imágenes óptimas de las lesiones extramedulares e
intramedulares. En los casos de compresión rápida de la médula espinal, se
deben emprender intervenciones terapéuticas inmediatas para evitar la aparición
de déficits neurológicos irreversibles. Hay que iniciar el tratamiento inmediato
con esteroides y las opciones terapéuticas son la radioterapia, la cirugía, la
quimioterapia o una combinación de las tres. La laminectomía es eficaz para
tratar a los pacientes con masas epidurales y en determinados casos puede que
sea factible la resección quirúrgica de la masa. Como se comentó anteriormente,

76
la situación funcional en el momento en que el paciente acude se correlaciona
claramente con la evolución tras el tratamiento; el reconocimiento de la afección
y el diagnóstico precoces son esenciales.
IX. ACCESO VASCULAR
A. Cateterismo venoso central. Muchos pacientes oncológicos requieren
frecuentes cateterismos venosos para flebotomías, quimioterapia o infusiones.
Las localizaciones venosas periféricas para cateterismo pueden llegar a agotarse
rápidamente debido a los efectos flebíticos de los fármacos citotóxicos, el
traumatismo del uso repetido y lo inapropiado de realizar estos procedimientos
en extremidades con linfadenectomías próximas. Los catéteres venosos centrales
están diseñados para el acceso venoso repetido. Aunque suelen colocarse
fácilmente, esta colocación puede provocar complicaciones como neumotórax,
hemotórax, embolia gaseosa, arritmia cardíaca y lesión arterial. A largo plazo,
estos catéteres pueden causar trombosis venosa central, embolia, infección y
cicatrización. La infección y la trombosis sintomáticas asociadas al catéter son
indicaciones para la retirada de éste. Entre las contraindicaciones relativas para
su colocación se encuentran la trombocitopenia o las coagulopatías no corregidas
y la radiación previa de la cabeza o el cuello, que puede provocar cicatrices. En
estos últimos pacientes o en pacientes con antecedente de trombosis venosa
central, puede ser útil realizar una ecografía antes del procedimiento para
determinar la permeabilidad de las venas. Los pacientes con hipercoagulabilidad
debida a su neoplasia pueden beneficiarse de dosis bajas de warfarina (1-2
mg/día) para evitar la trombosis venosa central. Se dispone de catéteres de tipo
tunelizado externalizado (Hickman, Broviac) o de tipos implantables (Portacath,
Infusaport). Pueden colocarse con anestesia local, con o sin sedación, o de
forma ambulatoria. La elección del tipo de catéter y la localización para la
colocación dependerá de algunos factores, entre ellos la duración prevista del
tratamiento que requiere el catéter, el riesgo de infección previsto para el
paciente, cualquier antecedente de colocación de vías centrales o de trombosis
venosa central y el número de luces (vías) necesarias. Es importante contemplar
de antemano estos factores con el cirujano o el radiólogo que realizarán el
procedimiento.
B. Catéteres arteriales: catéteres para infusión en la arteria hepática. Los
catéteres para infusión en la arteria hepática (HAI, hepatic artery infusion) son
una opción para tratar las metástasis hepáticas en pacientes con enfermedad
irresecable. La quimioterapia por HAI va dirigida a las metástasis hepáticas, en
las que la mayor parte de su aporte sanguíneo deriva de la circulación de la
arteria hepática, a diferencia del hígado sano, en el que la mayor parte del aporte
sanguíneo deriva de la circulación portal. Además, pueden alcanzarse niveles
terapéuticos locales superiores sin toxicidad sistémica concomitante, debido a la
eliminación de muchos quimioterápicos por primer paso a través del hígado. La
quimioterapia por HAI suele reservarse para pacientes sin signos de enfermedad

77
extrahepática. Tradicionalmente, los catéteres se han colocado quirúrgicamente
mediante laparotomía, aunque la colocación percutánea bajo guía radiológica por
intervencionistas se está estudiando actualmente en ensayos clínicos. Antes de la
colocación, se realiza a los pacientes una angiografía para definir la anatomía
arterial regional, debido a que es enormemente cambiante en esta zona. El puerto
de infusión o la bomba de infusión continua se coloca en los tejidos subcutáneos
abdominales sobre la fascia de los músculos rectos y se tuneliza el catéter en el
abdomen. La punta del catéter se coloca en la arteria gastroduodenal, en su
unión con la arteria hepática común. Se requiere una colecistectomía para evitar
la colecistitis química inducida por quimioterapia y puede conseguirse la
separación completa de la circulación arterial hepática del aporte sanguíneo
gastroduodenal para evitar la toxicidad gastrintestinal. Tras la intervención, se
inyectan en la bomba de infusión microagregados de albúmina marcados
radiactivamente y se realiza una gammagrafía para comprobar la infusión
hepática y la exclusión de la perfusión extrahepática. Los quimioterápicos se
inyectan en el reservorio del puerto, diseñado para asegurar la infusión continua
de una cantidad constante del agente. Los estudios han demostrado que los
índices de respuesta son mayores con la HAI que con la quimioterapia sistémica;
sin embargo, no se han observado ventajas en cuanto a la supervivencia. Las
estrategias actuales combinan la resección hepática, la ablación tumoral residual y
la colocación de una bomba para HAI.
X. SONDAS DE ALIMENTACIÓN ENTERAL. La malnutrición es algo habitual en el
paciente oncológico y puede estar relacionada con una ingesta voluntaria
inadecuada, la alteración del metabolismo o los efectos del tratamiento. La
alimentación enteral puede ser útil antes, después de la cirugía o durante el
tratamiento. La preocupación inicial de que la hiperalimentación provocaría el
crecimiento rápido del tumor no se ha confirmado por la experiencia, y en los
pacientes con malnutrición grave (menos del 80% del peso habitual para la estatura)
existe una mejoría mensurable de la morbilidad quirúrgica si se proporciona una
suplementación nutricional 7 a 10 días antes de la intervención. En el período
postoperatorio, la alimentación enteral o parenteral puede servir de apoyo en los
pacientes oncológicos incapaces de comer por una anastomosis en cicatrización o un
íleo postoperatorio. Durante la quimioterapia o la radioterapia, la inflamación, la
infección y las estenosis pueden ser la causa de que el aporte oral sea inadecuado y
se requiera la alimentación enteral. La vía de administración del apoyo nutricional se
selecciona dependiendo de la duración de la necesidad prevista, la función del tracto
intestinal, el grado de malnutrición, la vía de acceso para la administración y las
posibles complicaciones. En los pacientes con una función gastrointestinal adecuada,
se prefiere la alimentación enteral a la vía parenteral. La alimentación enteral es más
barata, causa menos desequilibrios metabólicos, conserva la estructura (arquitectura)
gastrointestinal y se cree que evita la translocación bacteriana. Las morbilidades
asociadas con más frecuencia a la alimentación enteral son la distensión abdominal,

78
la náusea o la diarrea, que pueden observarse en el 10% al 20% de los pacientes.
Estos síntomas suelen desaparecer disminuyendo la velocidad de infusión o la
potencia de la fórmula.
A. Sondas de gastrostomía. Las sondas de gastrostomía (sondas G) pueden
colocarse por vía percutánea, laparoscópica o por laparotomía. Pueden ejercer la
doble función de conductos para alimentación o para descompresión intestinal.
Otras ventajas que ofrecen estas sondas G son la alimentación con bolos de
fórmulas de osmolaridad elevada debido a la capacidad de reservorio del
estómago y la posibilidad de sustituir fácilmente las sondas descolocadas a través
de la fístula gastrocutánea. Como inconveniente, se debe mencionar el riesgo de
aspiración en pacientes con una disfunción del esfínter esofágico inferior o sin un
reflejo nauseoso intacto. Los alimentos entéricos pueden administrarse en bolos
(200 ml a 400 ml en un período de 5-10 min) y es el método de alimentación de
elección en los pacientes ambulatorios, porque es menos limitante. A través de
estas sondas pueden administrarse comprimidos aplastados.
B. Sondas de yeyunostomía. Las sondas de yeyunostomía (sondas Y) son sondas
de alimentación de pequeño calibre que se colocan en una posición distal al
ligamento de Treitz mediante laparotomía o laparoscopia. Las ventajas que
ofrecen son el mínimo riesgo de aspiración y la posibilidad de alimentar más allá
de la obstrucción o la fístula. Como no existe capacidad de reservorio, los
alimentos entéricos se administran de forma continua durante períodos de 12 h a
24 h, y existe una tolerancia limitada a cargas muy osmolares. Si migran o se
descolocan, no es fácil colocarlas de nuevo. Además, debido al pequeño calibre,
estas sondas pueden obstruirse con material espeso, requiere un lavado intenso
para restablecer la permeabilidad. Por esta razón, no deben administrarse
comprimidos triturados a través de la mayoría de las sondas Y habituales, si bien
puede usarse esta vía para fármacos en forma líquida.

79
I. INTRODUCCIÓN. La atención óptima de los pacientes con tumores malignos es
un esfuerzo multidisciplinar que suele combinar dos o más de las disciplinas clásicas:
cirugía, radioterapia y quimioterapia. Anatomopatólogos, radiólogos, médicos
especialistas en laboratorio clínico e inmunólogos son miembros integrales del
equipo que interpreta y llega al diagnóstico correcto. Muchos profesionales, entre
ellos físicos, investigadores científicos de laboratorio, personal de enfermería,
trabajadores sociales y otros, están íntimamente implicados en la atención a los
pacientes oncológicos.
La oncología radioterápica es una disciplina científica dedicada al tratamiento
de pacientes con cáncer y otras enfermedades mediante el uso de radiación
ionizante (sola o en combinación con otras modalidades), a la investigación de las
bases biológicas y físicas de la radioterapia y a la formación de profesionales en ese
campo. El propósito de la radioterapia es proporcionar una dosis de radiación
medida con precisión a un volumen tumoral concreto causando el mínimo daño
posible a los tejidos sanos circundantes y logrando así la erradicación del tumor,
una buena calidad de vida y la prolongación de la supervivencia con un coste
competitivo. Además de los esfuerzos curativos, la radioterapia desempeña un
papel importante en la paliación o prevención eficaz de síntomas oncológicos, como
aliviar el dolor y restablecer la permeabilidad luminal, la integridad esquelética y la
función orgánica, con la mínima morbilidad.
Al igual que cualquier otro médico, el especialista en oncología radioterápica
debe valorar todas las condiciones relativas al paciente y al tumor que se plantea
tratar, revisar sistemáticamente la necesidad de procedimientos diagnósticos y de
estadificación, y determinar la mejor estrategia terapéutica a seguir.
II. TIPOS DE RADIACIÓN USADOS EN RADIOTERAPIA. Se utilizan muchos
tipos de radiación para el tratamiento de tumores benignos y malignos. La forma
más frecuente de radiación es mediante el uso de haces externos de fotones o
electrones. Los fotones son rayos X o rayos γ, y pueden considerarse como haces
de energía que depositan la dosis al atravesar la materia. El término rayos X se usa
para describir radiación producida por máquinas, mientras que los rayos γ definen

80
radiación emitida a partir de isótopos radioactivos. Las unidades de radioterapia
típicas que se usan en el tratamiento actual con rayos X son aceleradores lineales
con energías que abarcan 4 a 25 millones de voltios o MV. La fuente más habitual
de rayos γ para radioterapia externa ha sido el 60Co. La mayoría de los centros de
radioterapia ya no usan rayos γ debido a su bajo perfil de energía, la distribución
desfavorable de la dosis y la necesidad de sustituir y calcular de nuevo cuando las
fuentes decaen. Una excepción es el bisturí de rayos gamma (Gamma Knife)
utilizado para radiocirugía estereotáctica intracraneal, que tiene 192 o 201
(dependiendo de la versión) fuentes de 60Co para proporcionar dosis elevadas de
radiación a volúmenes diana relativamente pequeños en el encéfalo. Una unidad de
radioterapia reciente, el sistema ViewRay, usa fuentes de 60Co para proporcionar
radioterapia al mismo tiempo que se realiza una resonancia magnética (RM) en
tiempo real.
También pueden usarse electrones o partículas β para tratar a los pacientes. Al
igual que en la distinción entre rayos X y rayos γ, el término electrón se usa para
describir radiación producida por máquinas, mientras que el término partículas β
describe electrones emitidos por radioisótopos. Los electrones depositan su máxima
energía ligeramente más allá de la superficie cutánea, y tienen un brusco descenso
al sobrepasar su rango. Los electrones se usan fundamentalmente para tratar
tumores de la piel o superficiales.
Otras fuentes de radiación externa son los protones y los neutrones. Los
protones son partículas cargadas que tienen la ventaja de depositar dosis a una
velocidad constante a lo largo de la mayor parte del haz, aunque depositan la
mayoría de la dosis al final de su alcance, creando un pico (o máximo) de Bragg.
La ventaja de los protones sobre los fotones es que por encima del pico de Bragg
los protones decaen rápidamente y evitan el depósito de dosis más allá del objetivo.
Esto limita considerablemente la dosis de radiación sobre los tejidos sanos más allá
del objetivo, así como la cantidad total de radiación (dosis integral) proporcionada
al paciente. Las características del depósito de la dosis de los protones son útiles en
situaciones en las que es esencial limitar la dosis sobre los órganos circundantes,
como sucede al tratar en un campo previamente radiado donde las estructuras que
rodean el objetivo (diana) han recibido la dosis de radiación máxima tolerada. Los
protones también tienen ventajas especiales en el tratamiento de tumores malignos
en los niños, al evitar radiar órganos y estructuras óseas en desarrollo y,
posiblemente, disminuir el riesgo de aparición de neoplasias malignas inducidas por
la radiación, al disminuir la dosis integral proporcionada. Se está investigando
también el uso de protones en otras localizaciones tumorales, como el esófago y el
pulmón, donde posiblemente pueda mejorarse la reducción de la dosis en
numerosos órganos adyacentes no afectados (pulmón, corazón, esófago, etc.), en
comparación con otras técnicas terapéuticas basadas en fotones, como la
radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT, 3D conformal radiation

81
therapy) o la radioterapia de intensidad modulada (IMRT, intensity modulated
radiation therapy). Debido al costo, actualmente son pocos las unidades y centros
de radioterapia estadounidenses que disponen de unidades de protones para el
tratamiento de los pacientes. El desarrollo reciente de sistemas de aplicación de
protones relativamente más baratos puede aumentar considerablemente la
disponibilidad de éstos en Estados Unidos, con la posibilidad de extender su
aplicación y su uso a otras localizaciones tumorales.
Los neutrones son partículas pesadas sin carga que se producen por diversos
mecanismos. Depositan grandes cantidades de energía muy cerca de los puntos de
interacción inicial con los núcleos de un medio tratado. La experiencia con los
neutrones se ha limitado a escasos centros, debido al coste de la producción y el
mantenimiento de estas unidades de radioterapia. En la figura 4-1 se muestra un
ejemplo de las características de profundidad-dosis de los fotones, electrones,
protones y neutrones.
La braquiterapia es un método alternativo para radiar tejidos determinados. El
término braqui procede del griego y significa distancia corta. En la braquiterapia, se
colocan fuentes radioactivas, selladas o no selladas, a una distancia muy próxima al
tejido diana o en contacto con él. La dosis absorbida disminuye rápidamente al
aumentar la distancia desde la fuente (1/radio2 para una fuente puntual, y 1/radio
para una fuente lineal, Ley de los cuadrados inversos); así, pueden proporcionarse
con seguridad dosis mayores al tejido diana en un tiempo breve. Las dosis de
braquiterapia prescritas suelen proporcionarse en días, para tasas de dosis bajas
(LDR, low-dose rate), o en minutos, para tasas de dosis elevadas (HDR, high-dose
rate). Las fuentes de braquiterapia pueden colocarse temporalmente, como en el
uso del 192Ir para aplicaciones de HDR en el cáncer cervicouterino, o
permanentemente, como en el uso del 125I en el tratamiento del cáncer de próstata.
Algunas aplicaciones habituales de braquiterapia sellada son el tratamiento del
cáncer de próstata (tanto con HDR como LDR permanente), el cáncer de mama
(fundamentalmente HDR), el sarcoma de tejidos blandos (HDR) y el carcinoma
cervicouterino (tanto HDR como LDR). En determinados casos, también pueden
usarse intraluminalmente fuentes de braquiterapia sellada en el contexto paliativo,
para aliviar la obstrucción neoplásica en un campo previamente radiado, como en
los tumores endobronquiales y esofágicos que causan obstrucción. Las fuentes no
selladas son sustancias radioactivas en forma soluble que se administran por
ingestión o inyección. Son ejemplos el 131I ingerido para tratar el cáncer tiroideo,
las microesferas de resina o vidrio con 90Y incorporado, inyectadas en el árbol
vascular hepático para tratar tumores malignos hepáticos primarios o metastásicos,
y el 223Ra administrado por vía i.v. para tratar las metástasis óseas del cáncer de
próstata.

82
Figura 4-1. Curvas profundidad-dosis para fotones (rayos X), electrones, protones y neutrones para las energías
usadas en radioterapia.

III. OBJETIVOS DE LA RADIOTERAPIA. El uso clínico de la radiación es un


proceso complejo en el que intervienen numerosos profesionales y diversas
funciones interrelacionadas. El objetivo del tratamiento debe definirse al iniciar la
intervención terapéutica.
A. Curativo. El paciente tiene una probabilidad de supervivencia prolongada tras el
tratamiento adecuado. Los oncólogos pueden estar dispuestos a arriesgarse a que
aparezcan complicaciones agudas y crónicas debidas al tratamiento, en un intento
por erradicar el tumor maligno.
B. Paliativo. No hay esperanza de que el paciente sobreviva mucho tiempo; los
síntomas que causan malestar o una situación inminente que puede alterar el
bienestar o la autosuficiencia del paciente requieren tratamiento.
En el tratamiento curativo, algunos efectos secundarios, aunque no son
convenientes, pueden ser aceptables. Sin embargo, en el tratamiento paliativo, no
deben contemplarse los efectos secundarios importantes. En la paliación de los
tumores sólidos epiteliales que causan complicaciones debido al efecto expansivo
(de masa o de ocupación de espacio) o al dolor, se necesitan dosis relativamente
elevadas de radiación (a veces, el 75% al 80% de la dosis curativa) para
controlar el tumor durante el período de supervivencia del paciente. Existen
algunas excepciones a la radioterapia paliativa con dosis elevadas, entre ellas los
pacientes con linfoma o mieloma múltiple, o en el tratamiento de la hemorragia,
como en pacientes con tumores malignos endobronquiales o cervicouterinos.
Algunas patologías, como el linfoma de bajo grado, son de larga duración e

83
incurables. Estos casos también entran a formar parte de la categoría paliativa,
porque se está dispuesto a sacrificar parte del control prolongado sobre el tumor
a fin de poder evitar la aparición de complicaciones relacionadas con el
tratamiento.
IV. BASES PARA LA PRESCRIPCIÓN DE RADIOTERAPIA
A. Evaluación de la extensión de un tumor (estadificación), incluyendo estudios
radiológicos, con radioisótopos y otros estudios.
B. Conocimiento de las características histopatológicas de la enfermedad.
C. Definición del objetivo terapéutico (curación o paliación).
D. Selección de modalidades terapéuticas adecuadas (radiación sola o combinada
con cirugía, quimioterapia o ambas).
E. Determinación de la dosis óptima de radiación y del volumen que se va a tratar,
según la localización anatómica, el tipo histológico, el estadio (etapa clínica), la
posible afectación ganglionar regional y otras características del tumor, así como
las estructuras sanas presentes en la región.
F. Evaluación del estado general del paciente, evaluación periódica de la tolerancia
al tratamiento, la respuesta del tumor y el estado de los tejidos sanos tratados.
Además de la coordinación de la atención al paciente con los equipos de
oncología médica y quirúrgica, el especialista en oncología radioterápica debe
trabajar estrechamente con el personal físico, de planificación terapéutica y de
dosimetría en el centro de radioterapia, para asegurar la mayor exactitud,
funcionalidad y rentabilidad al diseñar los planes terapéuticos. La responsabilidad
final de las decisiones terapéuticas y de la ejecución técnica del tratamiento
recaerá siempre en el médico.
V. PRINCIPIOS RADIOBIOLÓGICOS
A. Probabilidad de controlar el tumor. En la radioterapia, es evidente
(axiomático) que dosis mayores de radiación producen un mejor control del
tumor. Se han publicado numerosas curvas de dosis-respuesta para la
destrucción celular de diversos tumores mediante una dosis única de radiación y
con múltiples dosis repetidas de radiación. Por cada incremento de dosis de
radiación, se destruirá un determinado número de células. Por tanto, la cantidad
(número) total de células supervivientes será proporcional al número inicial de
células tumorales que existen y a la cantidad destruida con cada uno. Así,
diversas dosis totales proporcionarán diferentes probabilidades de control
tumoral, dependiendo de la extensión de la lesión (número de células
clonogénicas presentes) y de la sensibilidad a la radiación. Otros factores que
afectan a la eficacia de la radioterapia son la reparación de la lesión causada por
la radiación (al ADN), la presencia de células hipóxicas y su reoxigenación, los
puntos de control del ciclo celular y los índices de repoblación de las células
tumorales.

84
La enfermedad subclínica se ha definido como los depósitos de células
tumorales que son demasiado pequeños para poder detectarse clínicamente e
incluso microscópicamente, pero que, si no se tratan, pueden evolucionar
posteriormente a tumores clínicamente evidentes. En el caso de enfermedad
subclínica del carcinoma escamoso (epidermoide) de las vías respiratorias
superiores o del adenocarcinoma de mama, dosis de 45 Gy a 50 Gy controlarán
la enfermedad en más del 90% de los pacientes. El tumor microscópico, al
igual que el margen quirúrgico, no debe contemplarse como enfermedad
subclínica; se necesitan agregados celulares de 106/ml o mayores para que el
anatomopatólogo los detecte. Por tanto, estos volúmenes deben recibir dosis
superiores de radiación, del orden de 60 Gy a 65 Gy en 6 a 7 semanas en el caso
de los tumores epiteliales.
En los tumores clínicamente palpables, se necesitan dosis de 60 Gy (para
T1) a 75-80 Gy o mayores (para tumores T4) (2 Gy/día, cinco fracciones a la
semana). Se han documentado estas dosis y la probabilidad de control tumoral
(TCP, tumor control probability) para el carcinoma escamoso y el
adenocarcinoma (Fletcher GH. Textbook of Radiotherapy. Philadelphia, PA: Lea
& Febiger, 1980). Lo ideal es que el especialista en oncología radioterápica tenga
la posibilidad de proporcionar dosis en este rango de valores. Sin embargo, son
dosis que con frecuencia sobrepasan la tolerancia de los tejidos sanos, y si se
supera la tolerancia de los tejidos sanos, pueden producirse complicaciones
debilitantes o potencialmente mortales.
B. Efectos de la radiación sobre los tejidos y ecuación lineal-cuadrática. La
radiación causa la muerte celular al inducir roturas en la doble cadena del ADN.
La presencia de estas roturas en las células produce un daño letal, subletal y
potencialmente letal. El daño letal es un grado de lesión del ADN que es excesivo
para que la célula lo pueda reparar. El daño o lesión subletal se define como
aquél que puede repararse cuando una sola dosis de rayos X se divide en dos o
más fracciones. El daño potencialmente letal se define como aquél que puede
repararse o fijarse en daño letal modificando las condiciones de crecimiento (es
decir, la progresión del ciclo celular) durante o después de una dosis de rayos X.
La reparación del daño subletal (SLDR, sublethal damage repair) y la
reparación del daño potencialmente letal (PLDR, potentially lethal damage
repair) son conceptos importantes al considerar la reparación del tejido sano.
Los tejidos sanos tienen una importante capacidad para recuperarse de daños
subletales y potencialmente letales inducidos por la radiación (con niveles de
dosis tolerables). La lesión en los tejidos sanos puede causarse por el efecto de la
radiación sobre la microvasculatura o los tejidos de soporte (células del estroma
o parenquimatosas).
La radiación ionizante induce diversos cambios en los tejidos, dependiendo de
la dosis total, la pauta de fraccionamiento (dosis diaria y tiempo) y el volumen
tratado. Por muchas razones, la dosis necesaria para producir una secuela

85
determinada aumenta a medida que la fracción de volumen de órgano irradiada
disminuye.
Cronológicamente, los efectos de la radiación se han subdividido en agudos
(primeros 6 meses), subagudos (segundos 6 meses) o tardíos, dependiendo del
momento en el que se observen. Las manifestaciones macroscópicas dependen
de las propiedades cinéticas de las células (renovación rápida o lenta) y de la
dosis de radiación aplicada. No se ha establecido correlación alguna entre la
incidencia y la gravedad de reacciones agudas y los mismos parámetros para los
efectos tardíos (Karcher KH, Kogelnik HD, Reinartz G, eds. Progress in Radio-
Oncology II. New York, NY: Raven Press, 1982:287).
Se han propuesto fórmulas basadas en modelos de dosis-supervivencia para
describir la dependencia de la destrucción celular con respecto a la dosis y el
fraccionamiento de la radiación. Se trata de modelos muy útiles para evaluar la
equivalencia biológica de varias dosis y pautas de fraccionamiento. Estas
suposiciones se basan en una curva de supervivencia lineal-cuadrática
representada por la ecuación:

para una dosis fraccionada, donde n = número de fracciones, d = dosis/fracción


y nd = dosis total. En esta ecuación, α representa el componente lineal (de
primer orden dependiente de la dosis) de destrucción celular y β representa el
componente cuadrático (de segundo orden dependiente de la dosis) de
destrucción celular. Así pues, α representa el componente menos reparable de la
lesión letal por la radiación, es decir, la lesión por la que la mortalidad no se
reduce mediante el fraccionamiento de la dosis de radiación. Por el contrario, β
representa el daño que puede repararse (se reduce su letalidad) cuando se
fracciona la dosis de radiación. Con dosis bajas, predomina el componente α
(lineal) de destrucción celular. Con dosis elevadas, es el componente β
(cuadrático) de destrucción celular el que predomina. La dosis para la que ambos
componentes de destrucción celular son iguales constituye el cociente α/β.
En general, los tejidos que reaccionan inmediatamente a los efectos agudos,
como la piel y las mucosas, tienen un cociente α/β elevado (entre 8 Gy y 15 Gy).
Por tanto, la gravedad de los efectos tardíos cambia con mayor rapidez con una
variación en el tamaño de la dosis por fracción cuando se selecciona una dosis
total para proporcionar efectos agudos iguales. Con una disminución del tamaño
de la dosis por fracción, la dosis total requerida para lograr un determinado
isoefecto aumenta más en los tejidos que responden tarde que en los tejidos que
responden inmediatamente. Por tanto, en pautas hiperfraccionadas, la dosis
tolerable aumentaría más para los efectos tardíos que para los efectos iniciales.
Por el contrario, si se usan grandes dosis por fracción, la dosis total requerida
para lograr isoefectos en tejidos que responden tarde se reduciría más para los

86
efectos tardíos que para los efectos iniciales. Puede obtenerse una dosis
biológicamente equivalente (BED, biologically equivalent dose) usando las
ecuaciones siguientes, derivadas de la ecuación para la supervivencia celular tras
una dosis fraccionada:

Para comparar dos pautas terapéuticas (con algunas reservas), puede usarse la
fórmula siguiente:

donde Dr es la dosis total conocida (dosis de referencia), Dx es la dosis total


nueva (con pauta de fraccionamiento diferente), dr es la dosis conocida por
fracción (referencia) y dx es la nueva dosis por fracción.
A continuación, se muestra un ejemplo del uso de esta fórmula (¡con ciertas
reservas!): supóngase que se aplica una dosis de 50 Gy en 25 fracciones para
producir un determinado efecto biológico. Si se supone que el tejido subcutáneo
es el parámetro limitante (reacción tardía), es conveniente conocer qué dosis
total se administrará, usando fracciones de 4 Gy. Supóngase que α/β = 5 Gy.
Usando la ecuación anterior

Respuesta: una dosis de 50 Gy en 25 fracciones proporciona la misma BED


que 39 Gy en fracciones de 4 Gy.
A medida que aumenta la dosis total para un tumor concreto y los tejidos
sanos circundantes, también lo hacen la TCP y la probabilidad de complicaciones
en el tejido sano (NTCP, normal tissue complication probability). Tanto la
TCP como la NTCP presentan una forma sigmoidea. Cuanto más lejos diverjan
ambas curvas, más favorable será el cociente (ratio) terapéutico (Fig. 4-2).
Cuando las curvas están muy próximas, los aumentos de la dosis de radiación
producirán aumentos exponenciales de la NTCP. Las curvas de TCP y NTCP
pueden separarse mediante el uso de modificadores biológicos, radioprotectores,
radiación conformada tridimensional, IMRT o terapia con protones. Cuando las
curvas de TCP y NTCP están bien separadas, pueden aplicarse dosis mayores
de radiación con más seguridad. La quimioterapia también modifica estas curvas
de TCP y NTCP, a menudo desplazando ambas hacia la izquierda. Por tanto,
con quimiorradioterapia se requieren dosis menores de radioterapia para producir
una proporción TCP/NTCP determinada. Los factores biológicos también
pueden contribuir a la TCP y la NTCP. Los defectos en la reparación del ADN
disminuirán la dosis para ambas curvas, salvo que el defecto sea distintivo del
tumor. Por el contrario, las vías apoptóticas defectuosas tienden a aumentar la
resistencia a la radiación.

87
Figura 4-2. El cociente (ratio) terapéutico representa la relación entre dos curvas sigmoideas, las curvas de TCP
y NTCP. Cuanto más separadas estén las dos curvas, mayor será la TCP y menor la NTCP.

Un índice de complicaciones aceptable para una lesión grave es del 5% al


10% en la mayoría de las situaciones clínicas curativas. Se observan secuelas
moderadas en proporciones variables dependiendo de la dosis y el
fraccionamiento de la radiación administrada, así como del volumen radiado del
órgano concreto en riesgo. En 2010, se publicó una serie fundamental (básica)
de artículos que proporciona a los médicos herramientas dosimétricas basadas en
la evidencia para orientar la planificación del tratamiento radioterápico con el fin
de minimizar las complicaciones tisulares. Este QUantitative Analysis of Normal
Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) es una fuente evaluable que describe
parámetros de dosis y volumen que en la bibliografía se ha demostrado que se
asocian a efectos tóxicos de la radiación específicos para órganos. La Tabla 4-1
es un resumen QUANTEC de datos de dosis, volumen y resultados para órganos
de riesgo tratados con fraccionamiento convencional (1,8-2 Gy por fracción) (Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3):S10).
Con frecuencia, la combinación de radiación con cirugía o fármacos
citostáticos modifica la tolerancia de los tejidos sanos o la respuesta tumoral (o
ambas cosas) a una determinada dosis de radiación, por lo que pueden
necesitarse ajustes en el planteamiento terapéutico y en la prescripción de la
dosis. Por ejemplo, en la radioterapia curativa para el cáncer de esófago, la
administración coincidente de quimioterapia, con 5-fluorouracilo (5-FU) y
cisplatino, y de radioterapia, con 50 Gy, produce una mejoría en el control del
tumor local e índices de esofagitis similares cuando se compara con la
radioterapia en solitario, con dosis de 64 Gy.
C. Factores dosis-tiempo. Los estudios dosis-tiempo constituyen una función
compleja que expresa la interdependencia de la dosis total, el tiempo y el número

88
de fracciones en la producción de un efecto biológico en un volumen tisular
concreto.
En los tumores con una proliferación rápida se requieren tiempos de
tratamiento global cortos y en los tumores que proliferan más lentamente pueden
usarse tiempos de tratamiento globales más prolongados. Con respecto al
fraccionamiento, es preferible aplicar cinco fracciones a la semana, por ejemplo,
que tres fracciones, porque se ha demostrado que con la segunda pauta se
produce una destrucción celular semanal aproximadamente 10 veces menor
(Fowler JR. Fractionation and therapeutic gain. En: Steel GG, Adams GE,
Peckham MJ, eds. Biological Basis of Radiotherapy. Amsterdam: Elsevier
Science, 1983:181).
En general, el fraccionamiento de la dosis de radiación evitará reacciones
tisulares agudas, como en la piel y las mucosas, debido a la proliferación
acelerada compensadora del epitelio. Por tanto, un ciclo terapéutico prolongado
con fracciones diarias pequeñas reducirá las reacciones agudas tempranas. Sin
embargo, esta estrategia no reducirá la lesión tardía grave sobre el tejido sano
porque estos efectos no dependen de la proliferación. Y lo que es peor, la
prolongación considerable del tiempo de tratamiento permitirá el crecimiento de
tumores que proliferan con rapidez. Por tanto, las pautas terapéuticas
prolongadas no son convenientes.
Los tratamientos radioterápicos pueden aplicarse mediante pautas de
fraccionamiento convencional, hipofraccionamiento, hiperfraccionamiento o
fraccionamiento acelerado. En Estados Unidos, el fraccionamiento
convencional se define como un tamaño de fracción diario de 1,8 Gy a 2 Gy, y
en el contexto no paliativo se aplica típicamente 5 días a la semana durante 5 a 8
semanas, hasta una dosis total de 45 Gy a 80 Gy. Las demás pautas de
fraccionamiento se definen por la duración global del tratamiento y la dosis total
de radiación, comparadas con el fraccionamiento convencional.
El término hipofraccionamiento indica que los tamaños de las fracciones
son mayores que en la radioterapia con fraccionamiento convencional, y se
aplican una vez al día. Típicamente, se aplica una dosis total menor que está
diseñada para lograr la misma probabilidad de control tumoral (TCP) que el
fraccionamiento convencional. En Estados Unidos, son ejemplos habituales de
hipofraccionamiento las pautas de tratamiento paliativo de 30 Gy en diez
fracciones durante un período de 2 semanas o de 8 Gy en una sola fracción. La
dificultad que presenta el hipofraccionamiento es el efecto de la mayor dosis por
fracción sobre los tejidos sanos, anulando específicamente los efectos de
preservación del tejido sano del fraccionamiento. Como consecuencia, esto lleva
a la aparición de menores tolerancias umbral de dosis total a los efectos adversos
en los tejidos sanos, en comparación con el fraccionamiento convencional y, por
tanto, históricamente, a la reticencia a aumentar la dosis total proporcionada a un
tumor que puede encontrarse junto a estructuras sensibles (p. ej., la médula

89
espinal). Los recientes avances tecnológicos en cuanto a inmovilización del
paciente y radioterapia guiada por imágenes (IGRT) han permitido la
administración segura de grandes dosis acumulativas de radiación con un gran
hipofraccionamiento (p. ej., 10 Gy a 18 Gy por fracción) con una precisión
inferior al centímetro y resultados clínicos excelentes. Los resultados
documentados de la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT, stereotactic
body radiation therapy) hipofraccionada en el tratamiento del cáncer no
microcítico de pulmón en su etapa inicial han demostrado índices de control
local-regional, índices de control de la enfermedad metastásica y una
supervivencia específica del tumor similares a los del tratamiento quirúrgico, con
unos efectos adversos mínimos sobre los tejidos sanos (JAMA
2010;303(11):1070).

90
91
El fundamento básico del hiperfraccionamiento es que el uso de pequeñas
dosis por fracción, de 1,1 Gy a 1,2 Gy, permite aplicar dosis totales mayores con
la misma duración del tratamiento, al comparar con el fraccionamiento
convencional, pero dentro de la tolerancia de los tejidos con respuesta tardía (los
tejidos con respuesta tardía como el intestino, la médula espinal, los riñones, el

92
pulmón y la vejiga tienen la misma probabilidad de sufrir complicaciones con el
hiperfraccionamiento). Sin embargo, el paciente presentará más reacciones
agudas a causa de la mayor dosis total. El período típico entre fracciones diarias
es de 6 h para permitir la reparación tisular tardía. Un ejemplo de
hiperfraccionamiento es la dosis total de 69,6 Gy aplicada durante un período de
6 semanas en fracciones de 1,2 Gy dos veces al día en el tratamiento del cáncer
no microcítico de pulmón.
El fundamento básico del fraccionamiento acelerado es que una reducción
del tiempo global de tratamiento disminuye la oportunidad para la regeneración
de las células tumorales durante éste y, por tanto, aumenta la TCP para una
dosis total determinada. Por tanto, en comparación con el fraccionamiento
convencional, aquí el tamaño de la fracción disminuye y la duración del
tratamiento también. Un ejemplo de fraccionamiento acelerado es la aplicación
de 45 Gy en 30 fracciones de 1,5 Gy dos veces al día, separadas por un mínimo
de 6 h, durante un período de 3 semanas en el tratamiento del carcinoma
microcítico de pulmón.
D. Prolongación del tiempo global de tratamiento, control tumoral y
morbilidad. Las interrupciones del tratamiento producen una disminución de la
TCP para la misma dosis total recibida. La dosis total de irradiación para
producir una TCP concreta debe aumentarse cuando el fraccionamiento se
prolonga más de 4 semanas, debido a la repoblación de células supervivientes, lo
que puede mejorar la nutrición de esas células tras el encogimiento del tumor
debido a las fracciones iniciales de radiación. Taylor et al (Radiother Oncol
1990;17:95) estimaron un incremento de > 1 Gy en la dosis de isoefecto al día
en 473 pacientes con carcinoma escamoso (epidermoide) de cabeza y cuello
tratado con radiación.
VI. PLANIFICACIÓN DE LA RADIOTERAPIA
A. Introducción a la planificación terapéutica. El International Commission on
Radiation Units and Measurements (ICRU) Report No. 50, y más recientemente
No. 62, define los volúmenes de interés en la planificación terapéutica (ICRU 50,
Prescribing, Recording, Reporting, Photon Beam Therapy. Washington, DC:
International Commission on Radiation Units and Measurements, 1994; ICRU
62, Prescribing, Recording, Reporting, Photon Beam Therapy (Supplement to
ICRU Report 50). Bethesda, MD: International Commission on Radiation Units
and Measurements, 1999). La delimitación del tumor y los volúmenes diana es
un paso esencial en la planificación del tratamiento radioterápico. El volumen
tumoral macroscópico (GTV, gross tumor volume) se define como todo el tumor
macroscópico conocido, incluyendo los ganglios linfáticos regionales afectados, y
se determina mediante los hallazgos de la exploración física y con técnicas de
imagen como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM)
y la tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission
tomography). El volumen diana clínico (CTV, clinical target volumen)

93
comprende el GTV más las regiones que se considera que tienen una posible
afectación microscópica. El margen interno (IM) es un margen que representa
variaciones de tamaño, forma y posición del CTV debido a procesos fisiológicos,
como el llenado/vaciado vesical y el movimiento del tumor durante la
respiración, y se añade al CTV para constituir el volumen diana interno (ITV,
internal target volume). El margen de ajuste (SM, setup margin) es un margen
que explica dudas diarias (cotidianas) en cuanto a la posición del paciente y el
alineamiento de los rayos durante la planificación terapéutica. El volumen final,
es decir, el objetivo (volumen) real tratado, se denomina volumen diana previsto
o planificado (PTV, planning target volumen) y consiste en el SM añadido al
ITV. En resumen, PTV = (CTV + IM) + SM = ITV + SM. Además, los órganos
y las estructuras normales que rodean al PTV se definen como órganos de riesgo
(OR) y desempeñan un papel esencial en la fase de planificación y en la
evaluación de un plan terapéutico. El volumen previsto del órgano de riesgo
(PRV, planning at risk volumen) es análogo al volumen PTV y se define como
PRV = OR + IM + SM.
La simulación es el proceso que se usa para identificar con precisión el
volumen o volúmenes del tumor y el órgano de riesgo, con el fin de determinar
la configuración óptima de los puertos de haces de radiación necesarios para
tratar el tumor y evitar estructuras sensibles. Los sistemas modernos de
planificación de la radioterapia usan la TC para la simulación y se coloca a los
pacientes en las posturas previstas para el tratamiento usando varios dispositivos
de inmovilización. Se puede tomar imágenes de cortes concretos con la TC
varias veces durante la simulación con la TC para capturar el movimiento del
GTV y los órganos en riesgo debido al desplazamiento respiratorio y a otros
procesos fisiológicos (también conocida como simulación en 4D). Se obtienen
imágenes con la TC del área o áreas de interés, y se delimitan los contornos
(GTV, CTV, ITV, PTV, OR y PRV) a partir de las imágenes de la TC en un
ordenador. El simulador convencional ha sido el «caballo de batalla» de la
simulación en el pasado, y consiste en una mesa y una grúa con 360 grados de
rotación, así como con funciones de capacidad de radioscopia (fluoroscopia) y
rayos X diagnósticos, pero ha sido reemplazado por la simulación con TC en la
inmensa mayoría de los centros terapéuticos.
El objetivo de la planificación terapéutica es irradiar de forma adecuada los
PTV mientras, al mismo tiempo, se trata de evitar los órganos de riesgo
circundantes, con lo que se minimiza los efectos adversos inmediatos y tardíos.
Pueden adoptarse varios pasos para disminuir los efectos adversos en los tejidos
sanos, entre ellos la planificación terapéutica y las técnicas de radiación exactas,
disminuyendo selectivamente el volumen que recibe dosis mayores, así como
maniobras para excluir órganos sensibles del volumen radiado. Haciendo
hincapié en la preservación de los órganos (que se está aplicando en los pacientes
con tumores de cabeza y cuello, mama y rectosigmoides, y en los sarcomas de

94
tejidos blandos), la planificación terapéutica es vital para lograr un índice (ratio)
terapéutico máximo.
B. Planificación del tratamiento tridimensional y radioterapia de intensidad
modulada. El simulador de TC permite la definición más exacta del volumen del
tumor y de la anatomía de estructuras sanas esenciales, la planificación
terapéutica tridimensional (3D) para optimizar la distribución de la dosis y la
comprobación radiográfica del volumen tratado, como se realiza con los
simuladores convencionales (Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;30:887). Los
avances en la tecnología informática han aumentado el cálculo fiable y puntual,
la representación de distribuciones tridimensionales de dosis de radiación e
histogramas dosis-volumen (DVH, dose-volume histogram). Estos avances han
impulsado sistemas sofisticados de planificación terapéutica en 3D, que
proporcionan información importante sobre la evaluación de la extensión del
tumor, la definición del volumen diana, la delimitación de los tejidos sanos, la
simulación virtual del tratamiento, la generación de radiografías reconstruidas
digitalmente, el diseño de puertos y elementos auxiliares para el tratamiento (p.
ej., compensadores, bloques), el cálculo de distribuciones dosimétricas en 3D y
la optimización de las dosis, y la evaluación esencial del plan terapéutico.
Además, los DVH son extremadamente útiles como medios para la
representación dosimétrica, sobre todo en la evaluación de varias distribuciones
de dosis del plan terapéutico. Proporcionan un resumen gráfico de toda la matriz
de dosis en 3D, mostrando la cantidad de volumen diana o estructura esencial
(crítica) que recibe más de un nivel de dosis especificado. Debido a que no
proporcionan información espacial de la dosis, no pueden sustituir a los demás
métodos de representación de dosis como los room-view displays, sino que sólo
puede complementarlos. Por ejemplo, los DVH pueden mostrar el porcentaje de
PTV que recibe la dosis prescrita, pero no puede localizar la porción de PTV
que recibe menos de la dosis prescrita. La verificación terapéutica es otra área en
la que los sistemas de planificación terapéutica en 3D desempeñan un papel
importante. Las radiografías reconstruidas digitalmente de datos de cortes de TC
secuenciales se usan para generar una película de simulación, que puede
utilizarse para ayudar a la localización del puerto y en la comparación con la
película del puerto terapéutico para comprobar la geometría del tratamiento.
La radioterapia de intensidad modulada es una forma avanzada de
planificación terapéutica en 3D y terapia conformada que optimiza la aplicación
de radiación a volúmenes de forma irregular, mediante un proceso de
planificación terapéutica inversa compleja y aplicación dinámica de radiación que
produce una fluencia (intensidad) modulada de haces de fotones. Variando la
fluencia a través de múltiples campos terapéuticos, puede modularse la dosis de
radiación para ajustarse (conformarse) a formas irregulares (cóncava) y para
diseñar una distribución dosimétrica heterogénea. Están comercializados varios
paquetes de hardware y software de IMRT, que incluyen sistemas de aplicación

95
rotacional corte a corte, multiláminas dinámicos, multiláminas estáticos (step and
shoot), sistemas compensadores y de tomoterapia helicoidal. Como elemento
fundamental de la modulación de la intensidad se encuentra el desarrollo de
colimadores multiláminas (MLC, multileaf collimator) y el concepto de
planificación terapéutica inversa. Los MLC constan de un conjunto de paletas o
aspas de protección, de 0,5 cm a 1 cm de ancho, que se localizan en la cabeza
del acelerador lineal y dan forma al puerto de radiación. Cada paleta está
controlada independientemente y puede permanecer estática (MLC estático) o
moverse por el campo terapéutico mientras se emite el haz (MLC dinámico).
Para comprender la planificación terapéutica inversa, hay que entender primero
la planificación terapéutica progresiva tradicional. En esta última, el especialista
en oncología radioterápica dibuja los puertos de radiación, considera la
distribución dosimétrica generada por los puertos y ajusta éstos según la
distribución dosimétrica deseada. La planificación progresiva es complicada. La
planificación inversa invierte ese orden. El especialista en oncología radioterápica
perfila los volúmenes diana deseados y las estructuras vitales que se deben evitar
y prescribe una distribución ideal de la dosis. La planificación inversa empieza
con la distribución ideal de la dosis y encuentra, mediante algoritmos de
optimización matemáticos, las características (perfiles de fluencia) de los haces
que producen la mejor aproximación a la dosis ideal. El uso clínico de la IMRT
es amplio y ofrece claras ventajas en el tratamiento de numerosas localizaciones
tumorales.
C. Radioterapia guiada por imágenes y radioterapia esterotáctica. La mayor
sofisticación en la planificación terapéutica y la aplicación de radiación requiere la
precisión paralela en la inmovilización del paciente, así como la comprobación de
la posición del tumor y del paciente. Esta necesidad ha conducido al desarrollo y
la implementación de la IGRT, que consiste en la capacidad para obtener
imágenes del paciente o, lo que sería óptimo, del tumor o un sustituto del tumor,
diariamente, antes o incluso durante el tratamiento. Las imágenes diarias
obtenidas antes del tratamiento y durante éste se usan para ubicar al paciente y al
tumor, reduciendo considerablemente errores sistemáticos y aleatorios en la
localización diaria entre y durante las fracciones de la radiación administrada.
Como ejemplos de las técnicas de imagen que se usan antes del tratamiento se
pueden mencionar la ecografía, los dispositivos ópticos (basados en la luz), la TC
de haz cónico, con incorporación de tubos de rayos X y pantalla fluoroscópica
kV, y las imágenes de TC con megavoltaje (MVCT). Los sistemas de guía
mediante imágenes que tienen la capacidad para obtener imágenes durante la
radioterapia son el sistema robótico con rayos X kV Cyberknife, el sistema de
localización con dispositivo de seguimiento Calypso y, más recientemente, el
sistema de aplicación de radiación ViewRay con RM en tiempo real.
Como la IGRT logra mejorar la localización diaria del paciente y el tumor,
permite al especialista en oncología radioterápica disminuir el tamaño del margen

96
de ajuste al crear un PTV. Debido a ello, el PTV que se está radiando con una
dosis concreta puede disminuirse significativamente sin sacrificar el control
tumoral local y también puede minimizar los efectos adversos sobre el tejido
sano al disminuir el volumen radiado de los órganos de riesgo circundantes (Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2012;84(1):125). Además, existen pruebas de que la
combinación de IGRT e IMRT puede reducir más las complicaciones, en
comparación con las técnicas terapéuticas en 3D, no IGRT, más convencionales
(Radiat Oncol 2014;9:44). La IGRT también permite la regulación terapéutica,
donde el haz de radiación puede activarse y desactivarse durante la terapia
mientras el radioterapeuta y el oncólogo visualizan en la pantalla de un ordenador
cómo el tumor, o el sustituto del tumor, se desplaza hacia dentro y hacia fuera
del volumen diana debido a procesos fisiológicos normales, como el movimiento
respiratorio o el llenado y el vaciado vesical o rectal. El beneficio de la regulación
es la posibilidad de conseguir reducciones adicionales en el tamaño de los
márgenes y los volúmenes PTV.
Las continuas mejoras en cuanto a la exactitud geométrica de la aplicación de
la radiación, así como el desarrollo de técnicas terapéuticas avanzadas que
permiten una cobertura excelente de objetivos de forma irregular con gradientes
de dosis circundantes escalonados, ha conducido al desarrollo de estrategias
terapéuticas eficaces que proporcionan con seguridad dosis muy importantes de
radiación a objetivos que se encuentran muy próximos a estructuras sensibles o a
campos previamente radiados.
Un ejemplo excelente es el uso en continua expansión de la SBRT
hipofraccionada en el tratamiento definitivo y paliativo de numerosos tumores
malignos diferentes. La SBRT se desarrolló inicialmente para tratar lesiones
intracraneales con grandes dosis únicas de radiación y se conoce como
radiocirugía estereotáctica (SRS, stereotactic radiosurgery) en este contexto. El
sistema SRS que cuenta con la experiencia más prolongada consiste en una
estructura o armazón que se fija rígidamente a la cabeza del paciente con
tornillos quirúrgicos y que define un sistema de coordenadas tridimensional. La
localización de la lesión se define en ese sistema de coordenadas usando
diferentes herramientas de diagnóstico por imagen, como la TC o la RM, con la
estructura colocada. Se alinea al paciente en el aparato según la localización de la
lesión en el sistema de coordenadas con respecto a la montura rígida, en lugar de
hacerlo con respecto a sustitutos anatómicos. Usando técnicas de localización
basadas en la RM, la inmovilización proporcionada por la estructura
estereotáctica rígida permite que la radioterapia aplicada tenga una precisión de 1
mm a 2 mm (Neurosurgery 2001;48(5):1092). La precisión del sistema permite
la aplicación segura de grandes dosis de radioterapia junto a estructuras
esenciales y sensibles, como el quiasma óptico y los nervios ópticos. Se ha usado
fundamentalmente para el tratamiento de metástasis cerebrales, pero también
para adenomas/carcinomas hipofisarios, meningiomas, y patologías

97
intracraneales benignas, como malformaciones arteriovenosas y la neuralgia del
trigémino. Son ejemplos de sistemas de aplicación de SRS los sistemas de
colimadores multiláminas o cónicos basados en acelerador lineal, así como el
sistema de radiocirugía 60Co Gamma-Knife. Aunque es muy precisa, la
invasividad de la estructura estereotáctica ha limitado considerablemente su
aplicación en otras localizaciones tumorales. Los dispositivos de inmovilización
modernos, como la máscara termoplástica para radioterapia en S y los sistemas
de fijación corporal por vacío semirrígidos, han logrado precisiones geográficas
similares a las estructuras rígidas para SRS, para objetivos tanto intracraneales
como extracraneales (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84(2):520). Al añadir la
guía mediante imágenes, se puede lograr una precisión adicional en la colocación
del paciente, y también la localización de objetivos y órganos de riesgo entre
fracciones y durante éstas, que pueden desplazarse diariamente debido a
procesos fisiológicos normales. No tener en cuenta este desplazamiento puede
provocar un error geográfico durante la aplicación de una dosis elevada de
radiación, así como la irradiación no prevista de una estructura sensible
adyacente con niveles de dosis inaceptables.
La SBRT es la aplicación de técnicas de SRS a tumores o sustitutos tumorales
corporales, pero con el aparato terapéutico alineado al tumor o sustituto tumoral
con la ayuda de la guía por imágenes. La SBRT de la columna vertebral es un
ejemplo excelente de una modalidad terapéutica en auge que utiliza los avances
tecnológicos mencionados anteriormente para proporcionar dosis muy elevadas
de radiación sobre lesiones que se encuentran a tan sólo unos milímetros de la
médula espinal, una estructura relativamente radiosensible en la que las
consecuencias de efectos adversos neurológicos pueden ser devastadoras. Los
estudios institucionales han demostrado unos índices excelentes de control local
y del dolor, próximos al 90% al cabo de 1-2 años, con una incidencia < 5% de
efectos adversos graves, y sin incidencia de efectos graves sobre la médula
espinal (J Neurosurg Spine 2007;7(2).151-160; Int J radiat Oncol Biol Phys
2011;81(2):S131). Además del tratamiento de carcinomas pulmonares en etapas
iniciales, lesiones cerebrales y metástasis en la columna vertebral, la SBRT se ha
usado también para tratar neoplasias malignas hepáticas, con resultados
prometedores (J Clin Oncol 2013;31(13):1631). El interés reciente se ha
centrado en el uso de la SBRT y sus índices de control local excelentes en el
tratamiento de pacientes con una carga metastásica limitada o enfermedad
oligometastásica, definida típicamente como la presencia de 1 a 5 lesiones
metastásicas. Se cree que estos pacientes no tienen metástasis subclínicas
diseminadas, sino una afectación limitada a 1-5 áreas, con posibilidad de
curación y, por tanto, merecedores de un tratamiento local agresivo (J Clin
Oncol 1995;13(1):8-10). Constituye un área de investigación activa, en la que ya
se cuenta con próximos ensayos clínicos.
Resulta obligado entender que la SBRT es una técnica terapéutica muy

98
sofisticada y compleja, que requiere un equipo moderno y avanzado, y un
personal de radioterapeutas, especialistas en dosimetría, física y oncología
radioterápica competentes, con una gran formación y con experiencia para poder
aplicar el tratamiento de un modo efectivo y seguro.
VII. COMBINACIÓN DE MODALIDADES TERAPÉUTICAS
A. Irradiación y cirugía. El fundamento de la radioterapia preoperatoria se
relaciona con su posible capacidad para erradicar afectación subclínica o
microscópica más allá de los márgenes de la resección quirúrgica, para disminuir
la implantación tumoral al reducir el número de células viables en el campo
quirúrgico, para esterilizar metástasis ganglionares fuera del campo quirúrgico,
para disminuir la posibilidad de diseminación de células tumorales clonogénicas
que podrían producir metástasis a distancia y para aumentar la posibilidad de
extirpación. El principal inconveniente de la irradiación preoperatoria es que
puede interferir en la curación normal de los tejidos afectados por la radiación.
Sin embargo, esta interferencia es mínima cuando las dosis de radiación son
inferiores a 45-50 Gy en 5 semanas.
El fundamento de la irradiación postoperatoria se basa en el hecho de que
es posible eliminar cualquier tumor residual en el campo quirúrgico destruyendo
focos subclínicos o microscópicos de células tumorales tras el procedimiento
quirúrgico, mediante la erradicación de focos subclínicos neoplásicos adyacentes
(incluyendo metástasis ganglionares) y proporcionando dosis mayores de las que
se pueden alcanzar con la radiación preoperatoria, dirigiendo la dosis mayor al
volumen de afectación residual conocida o de mayor riesgo.
Los posibles inconvenientes de la irradiación postoperatoria están relacionados
con el retraso en el inicio de la radioterapia hasta completar la curación de las
heridas. Datos teóricos y experimentales sugieren que el efecto de la radiación
puede verse alterado por cambios vasculares en el lecho tumoral producidos por
la cirugía.
B. Irradiación y quimioterapia. La quimioterapia y la radioterapia se combinan
para obtener un efecto aditivo o supraaditivo (Halperin EC, Pérez CA, Brady
LW, eds. Radiation Oncology: Technology and Biology. Philadelphia, PA: WB
Saunders, 1994:113). La potenciación describe cualquier aumento del efecto
sobre el tumor o los tejidos sanos mayor que el observado sólo con
quimioterapia o sólo con radioterapia. El cálculo de la presencia de adición,
supraadición o subadición es sencillo cuando las curvas dosis-respuesta para la
irradiación y la quimioterapia son lineales. Cuando se usan quimioterápicos, los
fármacos no deben tener resistencias cruzadas y cada uno de ellos debe ser
cuantitativamente equivalente al otro.
La quimioterapia sola o combinada con radiación puede usarse en varios
contextos. La quimioterapia primaria se usa como parte del tratamiento de la
lesión primaria (incluso si se sigue posteriormente con otro tratamiento local) y

99
cuando la respuesta del tumor primario al tratamiento inicial es el identificador
clave de efectos sistémicos. La quimioterapia adyuvante o complementaria
se usa como un complemento de otros métodos locales como parte del
tratamiento curativo inicial. Frei (J Natl Cancer Inst 1989;80:1088) propuso el
término quimioterapia neoadyuvante o citorreductora cuando se usa este
método en el tratamiento inicial de los pacientes con tumores localizados, antes
de la cirugía o la irradiación.
La administración de quimioterapia antes de la irradiación produce una cierta
destrucción celular y reduce el número de células a eliminar por la irradiación. El
uso de quimioterapia durante la radioterapia tiene un fundamento sólido, ya que
puede interactuar con el tratamiento local (acción de adición y de supraadición) y
también podría afectar a la enfermedad subclínica al inicio del tratamiento. No
obstante, la combinación de modalidades puede aumentar los efectos adversos
sobre los tejidos sanos.
C. Tratamiento oncológico multimodal integrado. La combinación de dos o de
las tres modalidades clásicas se usa frecuentemente para mejorar el control
tumoral y la supervivencia de los pacientes. Steel y Peckham (Steel GC, Adams
GE, Peckham MJ, eds. The Biological Basis of Radiotherapy. Amsterdam, The
Netherlands: Elsevier Science, 1983:239) propusieron la base biológica del
tratamiento oncológico como cooperación espacial (en la que un agente es activo
contra células tumorales que otro agente no ha alcanzado en el espacio), la
adición de efectos antitumorales de dos o más agentes y los efectos adversos y la
protección no superpuestos de los tejidos sanos. Los tumores primarios de gran
tamaño o los ganglios linfáticos metastásicos deben extirparse quirúrgicamente o
tratarse con radioterapia definitiva. Las microextensiones regionales se eliminan
eficazmente mediante irradiación sin el déficit anatómico y, a veces, fisiológico
producido por la cirugía médica equivalente. La quimioterapia se aplica
principalmente para controlar la enfermedad subclínica diseminada, aunque
también tiene un efecto en algunos tumores de gran tamaño.
Se fomenta intensamente la conservación de los órganos, ya que así
aumentan la calidad de vida y los sentimientos psicoemocionales de los
pacientes, con un control tumoral y una supervivencia excelentes, como se ha
demostrado en muchos tumores.
VII. SEGUIMIENTO. El apoyo continuo al paciente durante el tratamiento es algo
obligado, realizando al menos una evaluación semanal por el oncólogo radiólogo
para valorar los efectos del tratamiento sobre el tumor y los efectos secundarios del
mismo. El refuerzo psicológico y emocional, los fármacos, el asesoramiento
nutricional, los cuidados de la cavidad bucal y las instrucciones para el cuidado de la
piel son elementos integrales del tratamiento de estos pacientes y deben redundar en
unos resultados terapéuticos mejores.
IX. CONTROL DE CALIDAD. Es esencial que en todos los centros de oncología

100
radioterápica exista un programa exhaustivo de control de calidad, para asegurar el
mejor de los tratamientos posibles a cada paciente y para establecer y documentar
todas las políticas y procedimientos.
Los procedimientos de control de calidad en la radioterapia variarán
dependiendo de si se realiza un tratamiento habitual o un estudio clínico en uno o
múltiples centros. Concretamente, en los estudios realizados en múltiples centros es
necesario que todos los participantes tengan instrucciones claras y parámetros
estandarizados en los procedimientos de dosimetría, técnicas terapéuticas y
planificación terapéutica. Muchos informes del Patterns of Care Study demuestran
una correlación evidente entre la calidad de la radioterapia aplicada en varios tipos
de centros y el resultado del tratamiento.
El director del departamento designa el Quality Assurance Committee (Comité
de garantía de calidad), que se reúne regularmente para revisar: los resultados de la
revisión y procesos de auditoría, el informe del programa de garantía de calidad
física, estudios de resultados, conferencia de mortalidad y morbilidad, cualquier
caso de «mala administración» o error en la aplicación de más del 10% de la dosis
pretendida, y cualquier esquema en el que se presente un informe de incidentes.
Pueden obtenerse más detalles del American College of Radiology.

LECTURAS RECOMENDADAS
Halperin EC, Bardy LW, Perez CA, et al. Perez & Brady’s Principles and Practice of Radiation Oncology, 6th ed.
Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013.
ICRU 50, Prescribing, Recording, Reporting, Photon Beam Therapy. Washington, DC: International Commission
on Radiation Units and Measurements, 1994.
ICRU 62, Prescribing, Recording, Reporting, Photon Beam Therapy (Supplement to ICRU Report 50). Bethesda,
MD: International Commission on Radiation Units and Measurements, 1999.
Timmerman R, Paulus R, Galvin J, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung
cancer. JAMA 2010;303(11):1070–1076.

101
I. INTRODUCCIÓN
A. General. Los antineoplásicos tienen un índice terapéutico estrecho y, por ello,
pequeñas variaciones de la dosis pueden causar efectos adversos inaceptables.
Las características previas al tratamiento como la edad, el estado general, los
medicamentos coincidentes, la función hepática y renal, la variabilidad de la
farmacocinética y la farmacodinámica entre los pacientes, la caquexia, la
obesidad y otras afecciones concomitantes afectan a la eficacia y al perfil de
efectos adversos de numerosos fármacos administrados. Además, muchos
antineoplásicos son metabolizados ampliamente por enzimas del sistema del
citocromo P-450, lo que conlleva posibles interacciones farmacológicas y las
consiguientes alteraciones en las concentraciones de los antineoplásicos. La
secuencia de la administración de los fármacos también puede aumentar o
disminuir el efecto antitumoral o afectar a la gravedad de los efectos adversos
que se observan con estos fármacos. Por último, el cálculo y la manipulación de
la dosis real que debe administrarse debe basarse en diversos factores, entre ellos
el tamaño corporal del paciente y el tamaño del vial comercializado del
antineoplásico, así como la respuesta previa y el propósito terapéutico. Teniendo
todo esto en cuenta, hay que considerar numerosos factores a la hora de
determinar la dosis de antineoplásicos para un paciente.
II. CÁLCULO DE LA DOSIS
A. General. La dosis de los antineoplásicos debe basarse en una dosis fija (p. ej.,
imatinib) sobre el peso corporal (p. ej., pautas de acondicionamiento para
trasplantes de células madre [progenitoras] hematopoyéticas) o, con más
frecuencia, un área de superficie corporal (BSA, body surface area) de
referencia estandarizada, con el fin de proporcionar una exposición uniforme del
fármaco a través de varios tipos corporales. Se cree que el uso de la BSA es lo
ideal debido a su relación conocida entre el tamaño corporal y funciones
fisiológicas como el volumen sanguíneo (volemia), el gasto cardíaco, el índice de
filtración glomerular (GFR, glomerular filtration rate) y el flujo sanguíneo

102
hepático. El motivo para calcular la dosis basándose en el BSA es reducir la
variabilidad entre pacientes de la exposición sistémica a los antineoplásicos y
limitar los efectos adversos causados por los fármacos.
B. Fórmulas
1. DuBois y DuBois. Esta fórmula es la más utilizada, y se obtuvo inicialmente
en 1916 construyendo moldes de nueve personas no obesas de edades,
tamaños y formas distintas. Mediante ensayo (prueba) y error, se creó esta
fórmula usando la altura y el peso solos para aproximarse al BSA. Sin
embargo, hay que tener precaución al aplicar esta fórmula a los lactantes y
adultos jóvenes. Se considera la fórmula de referencia para los cálculos del
BSA y la base de otros muchos nomogramas.

2. Gehan y George. En 1970, Gehan y George validaron la fórmula de DuBois


y DuBois midiendo directamente el área de superficie de la piel de 401
personas, entre ellas un gran número de niños. Sin embargo, se observó que
el BSA estaba sobrestimado un 15% en aproximadamente un 15% de los
casos. En un esfuerzo por simplificar la tarea de calcular el área de superficie,
los autores proporcionaron tablas y gráficas para calcular el BSA a partir de la
altura y el peso.
3. Mosteller. Modificando la ecuación propuesta por Gehan y George,
Mosteller et al. proporcionaron una ecuación fácil de recordar y con una
ligera pérdida de precisión de sólo el 2%. Aunque la validación inicial se
basaba únicamente en evaluaciones de adolescentes y adultos, en un estudio
posterior realizado con lactantes y niños se observó que podía aplicarse
igualmente.

4. Calvert. En estudios iniciales con carboplatino, se observó que la función


renal previa al tratamiento afecta a la gravedad de la trombocitopenia
observada. Aproximadamente el 70% del fármaco se excreta inalterado en la
orina en 24 h y la farmacocinética sugiere que los efectos adversos y la
eficacia del carboplatino vienen determinados principalmente por el índice de
filtración glomerular (GFR) previo al tratamiento. Basándose en estas
observaciones, Calvert et al. validaron una fórmula simplificada utilizando un
área bajo la curva específica (objetivo) (AUC) para el cálculo de la dosis de
carboplatino y determinando el GFR en un esfuerzo por minimizar los efectos
adversos.

103
Dosis de carboplatino (mg) = AUC objetivo (GFR + 25)
C. Manipulación de las dosis. La dosis de un antineoplásico administrado a un
paciente depende, no sólo de factores del paciente y de cálculos matemáticos,
sino también de la práctica del médico que le trata a la hora de redondear o
nivelar la dosis. No es inusual redondear una dosis si se encuentra entre el 5% y
el 10% del tamaño más próximo al del vial disponible en el mercado. De hecho,
la práctica del redondeo está apoyada por una base bibliográfica considerable y
proporciona al sistema sanitario un posible ahorro en los costes. En general, la
modificación de la dosis del antineoplásico debe realizarse con precaución, para
evitar un cambio clínicamente significativo con respecto a la dosis prevista.
D. Amputados. Ninguna de las ecuaciones anteriores incluye amputados en la
muestra de pacientes autorizados para su validación. Además, algunas de las
fórmulas detectan una pérdida de precisión en los niños y en los pacientes de
talla baja, obesos o ambas cosas, con lo que se cuestiona la exactitud si se
aplican estas mismas ecuaciones a personas amputadas. Aunque las fórmulas no
han sido validadas, se recomienda evaluar los datos proporcionados por
Colangelo et al., que proponen dos ecuaciones alternativas para esta población de
pacientes.
E. Obesidad. Antes se creía que establecer dosis para pacientes obesos a partir de
su peso corporal real provocaría un aumento de efectos adversos debido a la
distribución de los fármacos liposolubles en el tejido adiposo. Por tanto, para
calcular la dosis que se debe administrar, se ha utilizado tradicionalmente el peso
corporal ideal, un peso corporal ajustado o un BSA tope. Se han publicado varios
informes; sin embargo, evaluando esta práctica y sus resultados, se concluyó que
no se observaba aumento alguno de los efectos adversos en los pacientes obesos
con cáncer de mama, colon o microcítico de pulmón tratados con dosis de
antineoplásicos basadas en su peso corporal real. Además, la manipulación
disminuyendo la dosis en pacientes obesas con cáncer de mama tratadas con
ciclofosfamida, doxorubicina y 5-fluorouracilo afectó de forma negativa a la
supervivencia. En el año 2012, la American Society of Clinical Oncology publicó
unas directrices de práctica clínica sobre la dosificación adecuada para los
pacientes oncológicos obesos. El panel de expertos recomendó usar dosis
completas de antineoplásicos basadas en el peso corporal para tratar a los
pacientes obesos, sobre todo cuando el objetivo del tratamiento es la curación.
F. Ancianos. A medida que una persona envejece, pueden producirse numerosos
cambios fisiológicos que influyen en los efectos de los antineoplásicos. Sin
embargo, estos cambios no ocurren en la misma etapa de la vida de cada
persona. No existen directrices que indiquen el modo para realizar los cálculos de
las dosis en los ancianos, aunque cuando se determina un plan terapéutico hay
que tener en cuenta la hipoalbuminemia, la disminución del flujo sanguíneo renal
y hepático, la disfunción cardíaca y otras comorbilidades. Además, esta

104
población de pacientes está normalmente tomando fármacos que pueden
interactuar con la eficacia y el perfil de seguridad de cualquier otro fármaco o
fármacos administrados.
G. Disfunción hepática. Algunos antineoplásicos se metabolizan en el hígado y
cualquier alteración en su aclaramiento (eliminación) o en la capacidad
metabólica del hígado puede provocar posibles complicaciones. En esta
situación, los datos son limitados y muchos profesionales optan por valorar
simplemente la función hepática evaluando la bilirrubina total. Otros valores
analíticos, como las transaminasas, la fosfatasa alcalina sérica y la albúmina,
también pueden afectar a la exposición sistémica y a la capacidad del hígado para
metabolizar estos fármacos. Por tanto, puede que sea necesario tener en cuenta
todas las pruebas de función hepática antes de decidir la dosis final de una pauta
antineoplásica. Aunque existen pocos datos sobre las pautas de combinación de
fármacos, se sabe que algunos agentes concretos, como los taxanos, los
alcaloides de la vinca, las antraciclinas y el irinotecán, requieren un ajuste de la
dosis según la función hepática. Para complicar más la situación, puede que la
disfunción hepática sea una consecuencia del tumor y puede que sea necesario
determinar si debe considerarse la alteración de la dosis. Actualmente, no existen
recomendaciones consensuadas para establecer las dosis de los antineoplásicos
en caso de disfunción hepática relacionada con el tumor.
H. Disfunción renal. Algunos antineoplásicos se eliminan a través de los riñones, e
incluso alteraciones leves de la función renal pueden afectar a su seguridad.
Además, la bibliografía se limita a publicaciones de casos y pequeñas series de
casos con respecto a la nefropatía terminal y la dosificación de antineoplásicos en
pacientes con cáncer. Es necesario considerar cuidadosamente la elección de la
dosis del fármaco, así como el método y el momento óptimo de diálisis en los
pacientes con disfunción renal para poder asegurar la máxima exposición al
fármaco al mismo tiempo que se minimizan los efectos adversos.

LECTURAS RECOMENDADAS
Arriagada R, Le Chevalier T, Pignon JP, et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited
small-cell lung cancer. N Engl J Med 1993;329:1848–1852.
Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based
on renal function. J Clin Oncol 1989;7:1748–1756.
Colangelo PM, Welch DW, Rich DS, et al. Two methods for estimating body surface area in adult amputees. Am
J Hosp Pharm 1984;41:2650–2655.
DuBois D, DuBois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. Arch
Intern Med 1916;17:863–871.
Eklund JW, Trifilio S, Mulcahy MF. Chemotherapy dosing in the setting of liver dysfunction. Oncology
2005;19:1057–1063.
Eneman JD, Philips GK. Cancer management in patients with end-stage renal disease. Oncology 2005;19:1199–
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Gehan EA, George SL. Estimation of human body surface area from height and weight. Cancer Chemother Rep
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Griggs JJ, Mangu PB, Anderson H, et al. Appropriate chemotherapy dosing for obese adult patients with cancer:
American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guidelines. J Clin Oncol 2012;30:1553–1561.
Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, et al. Influence of body mass index on outcomes and treatment-related
toxicity in patients with colon carcinoma. Cancer 2003;98:484–495.
Mosteller RD. More on simplified calculation of body surface area. N Engl J Med 1988;318:1130.
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Rosner GL, Hargis JB, Hollis DR, et al. Relationship between toxicity and obesity in women receiving adjuvant
chemotherapy for breast cancer: results from cancer and leukemia group B study 8541. J Clin Oncol
1996;14:3000–3008.

106
I. INTRODUCCIÓN. La quimioterapia antineoplásica tradicional con citostáticos
afecta generalmente a células neoplásicas y células sanas que se dividen
rápidamente. Sin embargo, los recientes avances en biología oncológica han llevado
a la identificación de numerosas dianas moleculares específicas para el tratamiento
farmacológico. Estas dianas moleculares suelen desempeñar su principal papel en las
vías de transducción de señales que regulan el crecimiento, la proliferación, la
migración, la angiogénesis y la apoptosis de las células tumorales. La terapia
dirigida contra dianas moleculares es un término amplio que engloba varias clases
de agentes, entre ellos los inhibidores de la tirosina-cinasa y anticuerpos
monoclonales (MAb, monoclonal antibodies).
II. INHIBIDORES DE LA TIROSINA-CINASA
A. Tirosina-cinasas. Las tirosina-cinasas son enzimas que catalizan la transferencia
de γ-fosfato desde el trifosfato de adenosina (ATP) a residuos de tirosina en
dianas proteínicas. Desempeñan un papel esencial en la transducción de señales
en las cascadas de señalización celular que, finalmente, son responsables de la
regulación de la transcripción génica en el núcleo. Las tirosina-cinasas se
clasifican en tirosina-cinasas receptores y no receptores.
1. Tirosina-cinasas receptores. Las tirosina-cinasas receptores ayudan en la
transmisión de señales desde ligandos extracelulares al núcleo celular. Están
compuestas por un dominio extra-celular fijador de ligandos, un dominio
transmembrana lipófilo y un dominio intracelular que contiene una zona
catalítica. Las tirosina-cinasas (en condiciones normales, no mutadas)
receptores son monoméricas, no fosforiladas e inactivas sin la presencia de
ligando.
La unión del ligando al dominio extracelular induce la dimerización de la
tirosina-cinasa, lo que, a su vez, conduce a la autofosforilación del dominio
intracelular, que transforma la tirosina-cinasa en un estado activo. Más
específicamente, cuando el dominio intracelular sufre autofosforilación, se
forman los sitios de unión para las proteínas de señalización. Estas proteínas

107
de señalización se «reclutan» hacia la membrana y, posteriormente, se
activan múltiples cascadas de señalización posteriores. Las señales se
conducen desde la membrana celular al núcleo, lo que produce alteraciones
en la síntesis de ADN y en el crecimiento, la proliferación, la migración, la
angiogénesis y la apoptosis celular. Son ejemplos de tirosina-cinasas los
miembros de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR, epidermal growth factor receptor) (ErbB/HER), los receptores del
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR, vascular endotelial
growth factor receptors), y los receptores α y β del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (PDGFR α y β).
2. Tirosina-cinasas no receptores. Las tirosina-cinasas no receptores
desempeñan un papel en la transmisión de señales intracelulares. Carecen del
dominio transmembrana y se localizan fundamentalmente en el interior de la
célula (citoplasmáticas por lo regular, aunque algunas de ellas hacen una
comunicación hacia el núcleo en mecanismo de entrada y salida de mensajes
nucleares). Más específicamente, se encuentran sobre la superficie interna de
la membrana plasmática, en el citosol y en el núcleo. Proteínas y lípidos
inhibidores y mecanismos autoinhibidores intramoleculares mantienen las
tirosina-cinasas no receptores en un estado inactivo. La activación puede
producirse por señales intracelulares que causan una disociación de las
proteínas y lípidos inhibidores, por otras cinasas que causan fosforilación o
por el reclutamiento de la tirosina-cinasa a receptores transmembrana
provocando la consiguiente oligomerización y autofosforilación de la tirosina-
cinasa. Al igual que las tirosina-cinasas receptores, las tirosina-cinasas no
receptores activan múltiples vías de señalización. Son ejemplos de tirosina-
cinasas no receptores: BCR-ABL, c-KIT y c-Src.
B. Alteraciones funcionales de las tirosina-cinasas en el cáncer. En las células
tumorales, existe una pérdida de regulación de las tirosina-cinasas. Esta alteración
de la regulación de las tirosina-cinasas en las células neoplásicas puede
producirse por numerosos mecanismos. Pueden fusionarse proteínas a tirosina-
cinasas, causando una oligomerización, autofosforilación y activación constantes.
Esto se produce típicamente como resultado de translocaciones cromosómicas,
siendo uno de los ejemplos más habituales la formación del oncogén BCR-ABL
como resultado de la t(9;22) en la leucemia mielógena (mieloide) crónica (LMC).
Otros mecanismos descritos en la bibliografía incluyen: mutaciones que causan
interrupciones en la autorregulación de tirosina-ci-nasas; la expresión anómala de
tirosina-cinasas receptores, sus ligandos asociados o ambos; o una disminución
del proceso que regula la actividad tirosina-cinasa, con lo que produce un
aumento de la actividad tirosina-cinasa. A través de la acción de inhibidores de
tirosina-cinasas, se inactivan tirosina-cinasas no reguladas y, a menudo, múltiples
vías de señalización, lo que conlleva una disminución del crecimiento, la
proliferación, la migración, la angiogénesis y/o la apoptosis de las células

108
tumorales.
III. ANTICUERPOS MONOCLONALES
A. Generalidades. Los anticuerpos monoclonales (MAb, monoclonal antibodies)
son agentes dirigidos contra dianas (objetivos) que reconocen
proteínas/receptores de superficie celular como antígenos, particularmente sobre
la superficie de células tumorales. Existen tres clases principales de MAb: no
conjugados, conjugados y radioinmunoconjugados.
Los MAb no conjugados afectan directamente a vías de señalización
inhibiendo interacciones ligando-receptor. Se trata de MAb dirigidos contra el
receptor o su ligando. También pueden estimular indirectamente los mecanismos
de defensa del huésped, como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
(ADCC, antibody-dependent celular cytotoxicity) o la lisis mediada por el
complemento, causando actividad antitumoral. Son ejemplos de MAb no
conjugados: el rituximab, el obinutuzumab, el trastuzumab, el cetuximab, el
panitumumab y el bevacizumab. Los MAb conjugados son MAb combinados
con toxinas proteicas o agentes citotóxicos. Interrumpen directamente la síntesis
de las proteínas y causan la muerte de las células tumorales. Son ejemplos de
MAb conjugados el brentuximab vedotina y el ado-trastuzumab emtansina. Los
radioinmunoconjugados son MAb combinados con radioisótopos destinados a
proporcionar al tumor una dosis esterilizante de radiación, como el ibritumomab
tiuxetán.
Los anticuerpos o inmunoglobulinas son moléculas en forma de Y que
contienen cuatro cadenas: dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas
idénticas. Existe un fragmento de unión al antígeno (Fab) y una región o
fragmento cristalizable (Fc) del anticuerpo. El fragmento Fab contiene regiones
variables, entre ellas regiones determinantes de complementariedad (CDR,
complementarity determining region), que facilitan la unión del anticuerpo a un
antígeno específico. El fragmento Fc contiene regiones constantes que son
idénticas en todas las inmunoglobulinas del mismo isotipo (IgA, IgG e IgM) y
actúan como zonas de unión para los leucocitos y el complemento.
Los MAb pueden elaborarse a partir de múltiples «fuentes» de linfocitos B
(murinos, humanos y primates). Los MAb murinos derivan totalmente de
ratones. Los MAb quiméricos están compuestos por una región variable murina
del anticuerpo con una región constante derivada de humanos y constituyen
aproximadamente el 65% al 90% del agente de origen humano. Los MAb
humanizados constan de regiones variable y constante derivadas de humanos
con CDR derivados de ratones, constituyendo el 95% aproximadamente del
agente de origen humano. Los MAb de origen primate contienen regiones
variables de monos y regiones constantes de humanos. Los MAb humanos
derivan totalmente de humanos y suelen elaborarse mediante manipulación
genética para producir un agente humanizado. La humanización del agente

109
reduce la inmunogenicidad del MAb, con lo que disminuye la producción de
anticuerpos antimurinos humanos (HAMA, human antimouse antibodies). Los
HAMA pueden inactivar y eliminar MAb murinos puros tras la administración
repetida, disminuyendo la semivida del agente. Pero los HAMA también
contribuyen a reacciones alérgicas tras la formación de complejos anticuerpo-
HAMA. Los MAb murinos puros también estimulan de forma ineficaz los
mecanismos de defensa del huésped, como la ADCC y la lisis mediada por el
complemento, debido a diferencias entre los sistemas inmunitarios murinos y
humanos.
El United States Adopted Names (USAN) Council ha elaborado una serie de
normas para la nomenclatura de los MAb con fines de estandarización y para
facilitar la identificación de la composición de los MAb, tratando de lograr así la
seguridad del paciente debido a la posibilidad de desarrollar anticuerpos
específicos para el origen del producto. En general, los identificadores del origen
del producto preceden al sufijo mab. Al nombre del producto se incorpora
también una sílaba código para la etapa diana de la enfermedad a la que va
dirigida el agente. En las Tablas 6-1 y 6-2 se presenta una lista de identificadores
del origen del producto y sílabas código para las etapas diana de la enfermedad.
También existen normas específicas para la nomenclatura de los MAb
radiomarcados y otros MAb conjugados.

110
IV. DIANAS MOLECULARES EN ONCOLOGÍA
A. Inhibición de la tirosina-cinasa BCR-ABL. La tirosina-cinasa BCR-ABL se
forma por la fusión del gen BCR en el cromosoma 22 y el gen de la tirosina-
cinasa c-ABL en el cromosoma 9. Esta proteína de fusión se forma como
resultado de la t(9;22) cromosómica o cromosoma Filadelfia, al que se ha
implicado en aproximadamente el 95% de los pacientes adultos con LMC, el
15% al 20% de los pacientes adultos con leucemia linfocítica aguda (LLA) y el
5% de los pacientes adultos con leucemia mielógena (mieloide) aguda (LMA).
Posteriormente, existe una activación constitutiva de la tirosina-cinasa, que
conduce a la activación de varias vías de transducción, causando una
proliferación celular no regulada y una inhibición de la apoptosis. El imatinib
inhibe la tirosina-cinasa BCR-ABL, pero también tiene efectos inhibidores sobre
otras tirosina-cinasas, entre ellas c-KIT y PDGFR α y β. A causa de esta
inhibición no BCR-ABL cinasa, el imatinib ha demostrado ser eficaz en el
tratamiento de otras neoplasias malignas, entre ellas los tumores del estroma
gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal tumors), que tienen mutaciones
en c-KIT o PDGFR α. El dasatinib también tiene efectos de inhibición sobre
BCR-ABL, así como sobre otras tirosina-cinasas. Este agente proporciona
aproximadamente 35 veces más potencia que el imatinib frente a ABL (in vitro),
y tiene actividad contra las mutaciones de BCR-ABL resistentes al imatinib (con
excepción de la mutación T315I, entre otras). Otros inhibidores de la tirosina-
cinasa de BCR-ABL son el nilotinib y, más recientemente, el bosutinib y el
ponatinib. Aunque estas moléculas tampoco demuestran actividad sobre formas
mutantes de T315I y V299L.
1. Imatinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LMC con cromosoma Filadelfia
(Ph) positivo, LLA con cromosoma Filadelfia (Ph) positivo; GIST
malignos metastásicos y/o no resecables positivos para c-KIT (CD117).
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.

111
i. Mecanismo. Inhibe la tirosina cinasa BCR-ABL, lo que bloquea la
proliferación y causa apoptosis en líneas celulares BCR-ABL positivas,
inhibe tirosina-cinasas receptores de factores de células madre (SCF; c-
KIT), lo que inhibe la proliferación y causa apoptosis en células GIST
que expresan mutaciones de c-KIT; inhibe tirosina-cinasas PDGFR α y
β.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático, a través de CYP 3A4, a
metabolito activo (derivado de piperazina N-desmetilado). Se elimina
fundamentalmente en las heces (69%), con cierta excreción urinaria
(13%) como metabolito y como fármaco intacto.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Náuseas, vómitos, diarrea, eritema multiforme, exantema,
retención de líquidos/edema, faringe, pirexia (fiebre), cefalea,
hepatotoxicidad, hemorragia, mielosupresión, artralgias, mialgias, tos y
disnea.
ii. Ocasionales. Alopecia, hemorragia digestiva, ascitis, aumento de las
transaminasas o de la bilirrubina (o de ambas), visión borrosa,
conjuntivitis, prurito, dolor torácico e infección de vías respiratorias
superiores.
iii. Inusuales. Hemorragia en el sistema nervioso central (SNC),
angioedema, anemia aplásica, migraña, fibrosis pulmonar, síndrome de
Stevens-Johnson, síncope, alteraciones electrolíticas y neuropatía
periférica.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. La dosis en la LMC en fase crónica es
de 400 mg v.o. al día, que puede aumentarse a 600 mg/día. La dosis
en la fase acelerada o crisis blástica es de 600 mg una vez al día, que
puede aumentarse a 800 mg/día (400 mg dos veces al día). La pauta
para la LLA Ph+ es de 600 mg v.o. al día. La dosis para los GIST es
de 400 mg/día a 800 mg/día.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis en caso de alteración
hepática grave, episodios adversos hematológicos y hepatotóxicos y
respuesta hematológica o citogenética inadecuada.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 100 mg y 400 mg.
2. Bosutinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LMC con cromosoma Filadelfia
(Ph) positivo.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibe la tirosina-cinasa BCR-ABL, lo que bloquea la
proliferación y causa apoptosis en líneas celulares BCR-ABL positivas;

112
inhibe la familia SRC (incluyendo SRC, LYN y HCK); tiene actividad
en numerosas mutaciones de BCR-ABL resistentes al imatinib (son
excepciones: T315I y V299L).
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático, a través de CYP 3A4, a
metabolitos fundamentalmente inactivos. Se elimina principalmente en
las heces (91%) con una excreción urinaria mínima (3%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema, fiebre, cansancio (fatiga), cefalea, exantema,
disminución del bicarbonato, hipermagnesemia, hipomagnesemia,
diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, disminución del apetito,
trombocitopenia, anemia, neutropenia, aumento de las transaminasas,
artralgias, dolor lumbar, debilidad, tos y disnea.
ii. Ocasionales. Dolor torácico, derrame pericárdico, mareo, dolor,
prurito, acné, urticaria, deshidratación, hipofosfatemia, elevación del
ácido úrico, hipocalcemia, gastritis, hepatotoxicidad, acúfenos
(tinnitus), insuficiencia renal, derrame pleural y reacción de
hipersensibilidad.
iii. Inusuales. Shock anafiláctico, erupción farmacológica fija,
hemorragia digestiva, pancreatitis, prolongación del intervalo QTc e
hipertensión pulmonar.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. La dosis para la LMC en fase crónica es
de 500 mg por vía oral una vez al día. Puede aumentarse a 600 mg
una vez al día si no se logra una respuesta completa.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis en caso de alteración
hepática, efectos adversos hematológicos y hepatotóxicos, y respuesta
hematológica o citogenética inadecuada.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 100 mg y 500 mg.
3. Dasatinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LMC en fase crónica, acelerada o
blástica en pacientes resistentes o intolerantes al tratamiento previo con
imatinib; LMC en pacientes de nuevo diagnóstico en fase crónica; LLA
con cromosoma Filadelfia (Ph) positivo con resistencia o intolerancia a
tratamiento previo.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibidor de tirosina-cinasas multidirigido que afecta a
BCR-ABL, la familia SCR, cinasas de c-Kit, EPHA2 y PDGFR β; se
une a dominios cinasa ABL tanto activos como inactivos.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático amplio a través de CYP 3A4.
Eliminación principalmente fecal. El 0,1% y el 19% de la dosis se

113
elimina inalterada en la orina y las heces, respectivamente.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Mielosupresión, retención de líquidos/edema, náusea,
vómito, diarrea, dolor abdominal, cefalea, hemorragia, dolor torácico,
arritmia, cansancio, pirexia (fiebre), exantema, prurito, mucositis,
estreñimiento, mialgias, artralgias, disnea, tos, infección y neuropatía.
ii. Ocasionales. Insuficiencia cardíaca congestiva, derrame pericárdico,
edema pulmonar, ascitis, neutropenia febril, alteraciones electrolíticas y
elevación de las transaminasas.
iii. Inusuales. Prolongación del intervalo QTc, elevación de la bilirrubina.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. LMC en fase crónica: 100 mg por vía
oral una vez al día, con aumento escalonado de la dosis opcional hasta
140 mg una vez al día. LMC en fase acelerada o blástica: 140 mg por
vía oral una vez al día. LLA, Ph+: 140 mg por vía oral una vez al día.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis si surgen efectos
adversos hematológicos u otros no hematológicos. Se considerará
cuando se administre con inductores o inhibidores potentes de CYP
3A4, o si se observa una respuesta hematológica o citogenética
inadecuada.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 20 mg, 50 mg, 70 mg,
80 mg y 140 mg.
4. Nilotinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LMC en fase crónica de reciente
diagnóstico, LMC en fase crónica o acelerada en pacientes resistentes o
intolerantes a tratamiento previo que incluyó imatinib.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibe la tirosina-cinasa BCR-ABL, lo que bloquea la
proliferación y causa la apoptosis en líneas celulares BCR-ABL
positivas; inhibe c-KIT y PDGFR.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático, a través de CYP 3A4, a
metabolitos inactivos. Se elimina fundamentalmente en las heces
(93%), siendo un 69% el fármaco original.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, hipertensión, cefalea, cansancio, fiebre,
insomnio, exantema, prurito, alopecia, hipofosfatemia, hiperglucemia,
náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, neutropenia, trombocitopenia,
anemia, hiperbilirrubinemia, elevación de las transaminasas, artralgias y
tos.

114
ii. Ocasionales. Estenosis arterial, accidente cerebrovascular, arritmia,
fibrilación auricular, prolongación del intervalo QTc, mareo, depresión,
piel seca, acné, eritema, hipopotasemia, hiponatremia, hiperpotasemia
y dispepsia.
iii. Inusuales. Arterioesclerosis, insuficiencia cardíaca, arteriopatía
coronaria, diplopía, disuria, úlcera gástrica y hepatitis.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. LMC en fase crónica: 300 mg por vía
oral dos veces al día. Fase crónica o acelerada en pacientes resistentes
o intolerantes: 400 mg por vía oral dos veces al día.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis en caso de alteración
hepática, efectos adversos hematológicos y hepatotóxicos, y si la
respuesta hematológica o citogenética no es adecuada.
iii. Se proporciona en forma de cápsulas de 150 mg y 200 mg.
5. Ponatinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LMC o LLA Ph+ en pacientes en
los que no está indicado otro tratamiento o que son T315I positivos.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Paninhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL incluyendo
T315I, que bloquea la proliferación y causa la apoptosis en líneas
celulares BCR-ABL positivas; inhibe cinasas VEGFR, FGFR, PDGFR,
EPH y SRC, y KIT, RET, TIE2 y FLT3.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático a través de CYP 3A4, 2C8, 2D6
y 3A5. Se elimina fundamentalmente en las heces (87%), con cierta
excreción urinaria (5%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, edema periférico, insuficiencia cardíaca,
isquemia arterial, cansancio, cefalea, fiebre, dolor, mareo, exantema,
piel seca, hiperglucemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, dolor
abdominal, estreñimiento, náuseas, diarrea, vómitos, mucositis, pérdida
de peso, neutropenia, trombocitopenia, anemia, elevación de las
transaminasas, elevación de la bilirrubina, artralgias, mialgias y
neuropatía periférica.
ii. Ocasionales. Infarto de miocardio, TSV (taquicardia
supraventricular), fibrilación auricular, tromboembolia venosa, derrame
pericárdico, ictus y AIT (accidente isquémico transitorio).
iii. Inusuales. Ascitis, aleteo (flúter) auricular, edema cerebral, bloqueo
cardíaco e insuficiencia hepática.
d. Administración

115
i. Dosis aprobada por la FDA. 45 mg por vía oral una vez al día.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis en caso de alteración
hepática moderada o grave, efectos secundarios hematológicos o
hepatotóxicos, y respuesta hematológica o citogenética inadecuada.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 15 mg y 45 mg.
B. Fusión de ALK. La cinasa del linfoma anaplásico (ALK, anaplastic lymphoma
kinase) es un receptor tirosina-cinasa asociado a membranas perteneciente a la
superfamilia de receptores de insulina. ALK se identificó por primera vez como
una proteína de fusión en líneas celulares del linfoma anaplásico de linfocitos
grandes. Se han descubierto reordenamientos cromosómicos de ALK en el
linfoma anaplásico de linfocitos grandes (50% a 60%), tumores miofibroblásticos
inflamatorios (27%) y carcinomas no microcíticos de pulmón (NSCLC, non-
small cell lung cancer; 4% a 7%).
En el NSCLC, el oncogén de fusión EML4-ALK es la mutación ALK
comunicada con más frecuencia. Esta inversión del cromosoma 2 causa una
fusión del dominio cinasa de ALK y la región de la proteína 4 asociada al
microtúbulo de equinodermo EML4, inv(2)(p21p23). La fusión EML4-ALK
media en la dimerización (independiente de ligandos) de la cinasa, lo que
conduce a la señalización posterior (anterógrada) continua de las vías PI3K-
AKT, STAT3 y Ras-Raf-ERK, que causan supervivencia y proliferación celular.
El crizotinib tiene un mecanismo de acción clásico competitivo con el ATP
con inhibición (dependiente de la dosis) de la fosforilación de ALK, así como c-
MET, lo que evita la proliferación celular e induce la apoptosis.
1. Crizotinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento de primera línea para
el NSCLC metastásico positivo para la cinasa del linfoma anaplásico.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Se une al dominio intracelular del ATP de ALK activada,
lo que inhibe la fosforilación y la posterior señalización anterógrada.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático amplio, fundamentalmente a
través de CYP 3A4. Se elimina principalmente en las heces (63%) y
una pequeña cantidad en la orina (22%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Trastorno visual (alteración visual, fotopsia, visión
borrosa, moscas volantes (vitreous floaters), fotofobia y diplopía),
mareo, neuropatía, cansancio, disminución del apetito, náuseas,
diarrea, vómitos, edema y estreñimiento.
ii. Inusuales. Neumonitis, neumonía, prolongación del intervalo QTc,
elevación de los valores de las pruebas funcionales hepáticas
(AST/ALT; bilirrubina) y hepatotoxicidad.

116
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 250 mg por vía oral dos veces al día.
ii. Modificación de la dosis. Las recomendaciones sobre el ajuste de la
dosis para QTc corregido > 500 ms sin signos ni síntomas graves de
arritmia son detener el tratamiento hasta que QTc sea < 480 ms y, a
continuación, reanudar con 200 mg por vía oral dos veces al día. El
ajuste de la dosis por elevaciones de AST/ALT de ≥ 5 veces el límite
superior de la normalidad con bilirrubina total ≤ 1 es detener hasta que
el efecto adverso mejora y reanudar con 200 mg por vía oral dos veces
al día. Hay que evaluar la posible interacción con inductores o
inhibidores potentes de CYP3A y el uso concomitante de fármacos que
prolongan el intervalo QTc.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 200 mg y 250 mg.
C. Terapia dirigida a EGFR. El EGFR es uno de los cuatro receptores tirosina-
cinasa de la familia de receptores ErbB: erbB 1 (EGFR/HER1), ErbB2
(HER2/neu), ErbB3 (HER3) y ErbB4 (HER4). Se han asociado algunas
neoplasias malignas a una sobreexpresión o alteración de EGFR, entre ellas el
cáncer de cabeza y cuello, esofágico, gástrico, pancreático, colorrectal, de células
renales, de próstata, de mama, de vejiga, de ovario y cervicouterino, así como el
carcinoma no microcítico de pulmón (NSCLC) y el glioblastoma.
La activación de estas tirosina-cinasas receptores provoca la activación de
múltiples vías de señalización posteriores (anterógradas), entre ellas la vía de la
proteína-cinasa activada por mitógeno Ras/Raf (MAPK), la vía de
fosfatidilinositol 3’-cinasa (PI3K)/Akt, la vía de la proteína-cinaca C y la vía de
la Janus cinasa (JAK)/transductores de señales y activadores de la transcripción
(STAT). Estas vías afectan a la proliferación, migración y diferenciación
celulares, e inhiben la apoptosis. La activación de EGFR también causa un
aumento de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
que conduce a un aumento de la angiogénesis.
Los inhibidores de tirosina-cinasas EGFR son moléculas pequeñas que se
unen al punto de fijación de ATP en el dominio tirosina-cinasa del receptor e
inhiben la actividad catalítica de la cinasa o pueden inhibir tirosina-cinasas de
fusión bloqueando la dimerización. Los inhibidores de tirosina-cinasa EGFR
disponibles son el erlotinib y el afatinib. Los MAb dirigidos contra EGFR
disponibles, el cetuximab y el panitumumab, inhiben la unión del ligando al
receptor.
1. Erlotinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento de primera línea para
el NSCLC que expresa una deleción (pérdida) del exón 19 o una
sustitución del exón 21 de EGFR. Además, para el NSCLC que no
responde al tratamiento (refractario), localmente avanzado o metastásico,

117
en combinación con gemcitabina para el cáncer de páncreas no resecable
o metastásico.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibe la fosforilación intracelular de la tirosina-cinasa
EGFR.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático amplio mediante CYP 3A4. Se
elimina principalmente en las heces (83%) y una pequeña cantidad en
la orina (8%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y
anorexia), mucositis, efectos adversos dermatológicos (exantema
acneiforme, exantema eritematoso, dermatitis maculopapular, piel seca
y prurito), cansancio, cefalea, depresión, mareo, insomnio, disnea, tos,
infección, edema, irritación ocular/conjuntivitis, elevación de las
transaminasas hepáticas o de la bilirrubina, o de ambas.
ii. Ocasionales. Trombosis venosa profunda, infarto/isquemia
miocárdica, accidentes cerebrovasculares, íleo y pancreatitis.
iii. Inusuales. Ulceraciones corneales, epistaxis, hemorragia digestiva,
episodios similares a neumopatía intersticial, y anemia hemolítica.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. La dosis para el NSCLC es de 150 mg
por vía oral una vez al día. La dosis para el cáncer de páncreas es de
100 mg por vía oral una vez al día en combinación con gemcitabina.
Se administrará al menos 1 h antes de ingerir alimento o 2 h después.
ii. Modificación de la dosis. No es necesario ajustarla en caso de
alteración renal. Puede requerirse un ajuste de la dosis si existe una
alteración hepática grave. Puede modificarse la dosis por intolerancia o
por administración coincidente de un inhibidor o inductor de CYP 3A4.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 25 mg, 100 mg y 150
mg.
2. Afatinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Es el tratamiento de primera línea
para el NSCLC metastásico que expresa la deleción (pérdida) del exón 19
o la sustitución del exón 21 de EGFR.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibe de forma irreversible la fosforilación intracelular de
la tirosina- cinasa EGFR.
ii. Metabolismo. El metabolismo es mínimo, inhibidor/sustrato de P-
glucoproteína. Se elimina principalmente en las heces (85%) con una

118
pequeña cantidad eliminada por la orina (4%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Trastornos gastrointestinales (diarrea, anorexia),
estomatitis, efectos adversos dermatológicos (exantema acneiforme,
exantema eritematoso, dermatitis maculopapular, sequedad de piel y
prurito), paroniquia, cansancio, disnea, tos e irritación
ocular/conjuntivitis.
ii. Ocasionales. Elevación de las transaminasas hepáticas, hipopotasemia
y cistitis.
iii. Inusuales. Episodios similares a neumopatía intersticial, neumonía,
sepsis, disfunción diastólica, erupción cutánea ampollosa y
hepatotoxicidad.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. La dosis para el NSCLC es de 40 mg
por vía oral una vez al día. Se administra al menos 1 h antes o 2 h
después de ingerir alimento.
ii. Modificación de la dosis. Hay que plantearse el ajuste de la dosis en
caso de alteración renal si el aclaramiento de creatinina es < 59 ml/min
y el paciente muestra intolerancia al tratamiento. Se reducirá la dosis
diaria de afatinib en 10 mg si el paciente recibe al mismo tiempo
inhibidores de la P-glucoproteína y no tolera el tratamiento. Si recibe
inductores de la P-glucoproteína, se recomienda aumentar 10 mg la
dosis diaria de afatinib.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 20 mg, 30 mg y 40 mg.
3. Cetuximab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer colorrectal metastásico,
carcinoma de células escamosas (espinocelular) de cabeza y cuello.
b. Farmacología. MAb quimérico.
i. Mecanismo. Se une al dominio extracelular de EGFR inhibiendo la
unión del factor de crecimiento epidérmico (EGF) al receptor; inhibe el
crecimiento celular y la producción de metástasis, induce la apoptosis,
inhibe la producción de VEGF, causa ADCC y disminuye el EGFR.
ii. Metabolismo. Eliminación mediante unión a EGFR/internalización.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Efectos adversos dermatológicos (exantema acneiforme,
piel seca y aparición de fisuras, reacciones inflamatorias/infecciosas),
malestar, fiebre, hipomagnesemia, náuseas, estreñimiento, dolor
abdominal, diarrea, cefalea, debilidad, tos, edema periférico, alopecia y
anemia.

119
ii. Ocasionales. Sepsis, embolia pulmonar, insuficiencia renal,
deshidratación, conjuntivitis, reacciones relacionadas con la infusión y
parada cardiopulmonar.
iii. Inusuales. Neumopatía intersticial, leucopenia.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. Dosis de ataque inicial: 400 mg/m2 por
vía intravenosa el día 1. Dosis de mantenimiento: 250 mg/m2 por vía
intravenosa una vez a la semana, empezando el día 8.
ii. Modificación de la dosis. Se ajusta la dosis si aparecen efectos
adversos. No se requieren ajustes en caso de alteración renal o
hepática.
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg.
4. Panitumumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer colorrectal metastásico
(negativo para la mutación KRAS).
b. Farmacología. MAb humano.
i. Mecanismo. Se une al dominio extracelular del EGFR inhibiendo la
unión de EGF y otros ligandos al receptor; inhibe el crecimiento, la
supervivencia, la proliferación y la transformación celular.
ii. Metabolismo. Eliminación por unión a EGFR/internalización.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Efectos adversos dermatológicos (exantema acneiforme,
piel seca y aparición de fisuras, reacciones inflamatorias/infecciosas),
edema periférico, cansancio, hipomagnesemia, dolor abdominal,
náusea, diarrea, estreñimiento, vómito, efectos adversos oculares y tos.
ii. Ocasionales. Reacciones relacionadas con la infusión, estomatitis,
mucositis, conjuntivitis, crecimiento de las pestañas y formación de
anticuerpos.
iii. Inusuales. Sepsis, fibrosis pulmonar y necrosis cutánea.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 6 mg/kg por vía intravenosa cada 14
días.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis si aparecen efectos
adversos. No se requieren ajustes de la dosis en caso de alteración
renal o hepática.
iii. Se proporciona en viales de 100 mg y 400 mg.
D. Terapia dirigida contra HER2. El receptor 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano (HER2) es un miembro de la familia de receptores ErbB,
que incluye ErbB1/EGFR/HER1, Erb3/HER3 y ErbB4/HER4. HER2 es el único

120
de los cuatro receptores ErbB que carece de ligando conocido. Las interacciones
entre los demás miembros de la familia HER y el dominio extracelular de HER2
dan lugar a la formación de complejos heterodímeros tras la unión al ligando. Por
tanto, el principal papel de HER2 es como correceptor, facilitando la
transducción de señales tras la unión del ligando a otros miembros de la familia
HER. La activación de HER2 también puede producirse mediante
homodimerización. El dominio intracelular de HER2 muestra actividad tirosina-
cinasa sobre la activación y regula el crecimiento, la diferenciación y la migración
celular. La amplificación del oncogén HER2/neu produce una sobreexpresión de
HER2, lo que sucede en aproximadamente el 20% al 30% de los tumores
malignos de mama. Los tumores malignos de mama que sobreexpresan HER2
suelen tener un peor pronóstico que los que no lo sobreexpresan. El trastuzumab
y el pertuzumab son MAb humanizados contra HER2, mientras que el lapatinib
es un inhibidor de la tirosina-cinasa contra EGFR y HER2.
1. Lapatinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer de mama metastásico
cuyos tumores sobreexpresen la proteína HER2/neu en combinación con
quimioterapia, hormonoterapia o trastuzumab.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Doble inhibidor de la tirosina-cinasa contra EGFR y
HER2 bloqueando la fosforilación y la activación de segundos
mensajeros posteriores (anterógrados).
ii. Metabolismo. Por vía hepática, ampliamente a través de CYP3A4/5
y en menor medida a través de CYP2C19 y 2C8, a metabolitos
oxidados.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Cansancio, cefalea, síndrome mano-pie, exantema,
sequedad de piel, alopecia, trastornos ungueales, diarrea, náusea,
vómito, dolor abdominal, estomatitis, dispepsia, anemia, neutropenia,
trombocitopenia, aumento de las transaminasas, aumento de la
bilirrubina, dolor de extremidades y debilidad.
ii. Ocasionales. Disfunción del ventrículo izquierdo, insomnio.
iii. Inusuales. Anafilaxia, hepatotoxicidad, neumopatía intersticial,
neumonitis y prolongación del intervalo QTc.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. En combinación con capecitabina: 1250
mg por vía oral al día; en combinación con letrozol: 1500 mg por vía
oral al día; en combinación con trastuzumab: 1000 mg por vía oral al
día.
ii. Modificación de la dosis. Se recomienda disminuir la dosis en caso

121
de alteración hepática grave.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 250 mg.
2. Trastuzumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer de mama cuyos tumores
sobreexpresen la proteína HER2/neu en un contexto adyuvante o
metastásico; cáncer gástrico metastásico cuyos tumores sobreexpresen la
proteína HER2/neu.
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Se une al dominio extracelular de la proteína HER2/neu.
Media en algunos efectos intracelulares, entre ellos la internalización
del receptor HER2 y la disminución de la expresión de HER2 de
superficie; altera las vías de señalización anterógradas y conduce a una
disminución de la proliferación celular y la producción de VEGF,
induce la apoptosis y potencia la quimioterapia. También causa varios
efectos extracelulares, entre ellos la interferencia en la formación de
homodímeros y heterodímeros entre receptores de la familia HER, e
induce citotoxicidad, dependiente de anticuerpos, contra células que
hiperproducen HER2.
ii. Metabolismo. Eliminación mediante internalización tras unión al
receptor.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Reacciones relacionadas con la infusión (fiebre,
escalofríos), exantema, cefalea, diarrea, mielosupresión e infecciones.
ii. Ocasionales. Disfunción del ventrículo izquierdo, miocardiopatía,
insuficiencia cardíaca congestiva y artralgias.
iii. Inusuales. Reacciones de hipersensibilidad graves (anafilaxia,
urticaria, broncoespasmo, angioedema y/o hipotensión), reacciones
graves relacionadas con la infusión (fiebre, escalofríos, náuseas,
vómitos, dolor en la localización del tumor, cefalea, mareo, disnea,
hipotensión, exantema y astenia), problemas pulmonares (disnea,
infiltrados pulmonares, derrames pleurales, edema pulmonar no
cardiogénico, insuficiencia pulmonar e hipoxia, síndrome de distrés
respiratorio agudo [SDRA], neumonitis y fibrosis pulmonar).
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. Pauta semanal: la dosis de carga inicial
es de 4 mg/kg i.v. el día 1. La dosis de mantenimiento es de 2 mg/kg
i.v. una vez a la semana, empezando el día 8. Cada pauta de 3
semanas: la dosis inicial de carga es de 8 mg/kg i.v. el día 1. La dosis
de mantenimiento es de 6 mg/kg i.v. cada 3 semanas empezando el día
22.

122
ii. Modificación de la dosis. Se recomienda esperar al menos 4 semanas
si hay un descenso ≥ 16% a partir de la cifra basal de la fracción de
eyección del ventrículo izquierdo o si ésta se encuentra por debajo de
los límites normales y disminuye ≥ 10% de los valores basales.
iii. Se proporciona en forma de viales de 440 mg.
3. Pertuzumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento del cáncer de mama
positivo para HER2/neu en el contexto neoadyuvante y con metástasis.
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Se dirige al dominio extracelular de dimerización de
HER2/neu e inhibe la dimerización de HER2 bloqueando la
señalización anterógrada. Se une a un epítopo de HER2 diferente al
que se une el trastuzumab, lo que produce una inhibición más completa
de la señalización de HER2 cuando se combina con este fármaco.
ii. Metabolismo. Eliminación por internalización tras la unión al
receptor.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Cansancio, cefalea, fiebre, mareo, exantema, diarrea,
inflamación de mucosas, náuseas, estomatitis, vómitos, neutropenia,
anemia y reacciones a la infusión.
ii. Ocasionales. Paroniquia, anorexia.
iii. Inusuales. Insuficiencia cardíaca, insomnio, disminución de la
fracción de eyección del ventrículo izquierdo, edema periférico y
derrame pleural.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. En combinación con docetaxel y
trastuzumab: 840 mg i.v. el día 1 seguido de 420 mg i.v. cada 3
semanas.
ii. Modificación de la dosis. No hay ajustes de dosis recomendados.
iii. Se proporciona en forma de un vial de 420 mg.
E. Dirigidos contra VEGF. El VEGF es un miembro de la familia de PDGF.
Existen varios ligandos para los VEGFR, entre ellos VEGF-A a –E y el factor de
crecimiento placentario. Estos ligandos son capaces de unirse a varios VEGFR
que se expresan en las células del endotelio vascular. La unión a FEGFR-1 (Flt-
1; tirosina-cinasa 1 similar a Fms (Fms-like)) induce la migración de células
endoteliales. La unión a VDGFR-2 (KDR) estimula la proliferación de células
endoteliales, efectos antiapoptóticos y la permeabilidad vascular. Este receptor es
principalmente responsable de la activación de los dominios tirosina-cinasa una
vez que se han unido los ligandos.

123
La unión a VEGFR-3 (Flt-4) induce la linfangiogénesis. El VEGF también
desempeña un papel esencial en la inducción de la angiogénesis o el crecimiento
de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasculatura ya existente, lo que ayuda a
mantener el crecimiento y la supervivencia del tumor al aportarle nutrientes y
oxígeno. Se produce una sobreexpresión de VEGF en varios tipos tumorales,
entre ellos el cáncer colorrectal, de mama, cervicouterino, endometrial, gástrico,
renal, pancreático y hepático, y el NSCLC, el melanoma, el glioblastoma y la
LMA. Algunos factores pueden aumentar la expresión de VEGF, entre ellos la
hipoxia, la acidosis, la embriogénesis, la endometriosis, la curación de las heridas
y varios factores de crecimiento (PDGF, factor de crecimiento fibroblástico
[FGF], factor de crecimiento epidérmico [EGF], factor de necrosis tumoral
[TNF], factor transformador de crecimiento β, interleucina 1 [IL-1]). En las
células tumorales, la hipoxia es el mediador clave de la sobreexpresión de VEGF.
Los fármacos que tienen efectos sobre VEGF/VEGFR son el axitinib, el
pazopanib, el sunitinib, el bevacizumab y el ziv-aflibercept.
1. Axitinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer de células renales
avanzado.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa, segunda generación.
i. Mecanismo. Bloquea la angiogénesis y el crecimiento tumoral
inhibiendo los VGEFR 1, 2 y 3.
ii. Metabolismo. Hepático, fundamentalmente a través de CYP 3A4/5 y
en menor medida a través de CYP 1A2, CYP 2C19 y UGT 1A1. Se
excreta principalmente en las heces (41%) y una cantidad menor se
excreta en orina (23%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, cansancio, disfonía, cefalea, síndrome
mano-pie, exantema, hipocalcemia, hiperglucemia, hipernatremia,
hipoalbuminemia, disminución del bicarbonato, diarrea, náuseas,
aumento de lipasa/amilasa, pérdida de peso, vómitos, estreñimiento,
mielosupresión, aumento de los valores de las pruebas de función
hepática (PFH), debilidad, artralgias, aumento de la creatinina,
proteinuria y tos.
ii. Ocasionales. Episodios de trombosis venosa/arterial, episodio
isquémico transitorio, mareo, piel seca, prurito, alopecia, eritema,
hipertiroidismo, dispepsia, hemorroides, mialgias, acúfenos (tinnitus),
hematuria y epistaxis.
iii. Inusuales. Hemorragia cerebral, crisis cerebrovascular, síndrome de
leucoencefalopatía posterior reversible e insuficiencia cardíaca.
d. Administración

124
i. Dosis aprobada por la FDA. 5 mg por vía oral dos veces al día con o
sin alimentos, con un vaso de agua. Si se tolera la dosis durante al
menos dos semanas consecutivas, se puede aumentar a 7 mg v.o. dos
veces al día y, a continuación, aumentar (siguiendo los mismos
criterios) a 10 mg v.o. dos veces al día.
ii. Modificación de la dosis. Si aparecen efectos secundarios, se
reducirá la dosis de 5 mg v.o. dos veces al día a 3 mg v.o, dos veces al
día; puede efectuarse una reducción adicional a 2 mg v.o. dos veces al
día. Se evitará la administración coincidente con inhibidores potentes
de CYP 3A4. Si se usan estos últimos, se recomienda una reducción
del 50% de la dosis. No es necesario ajustar la dosis en caso de
disfunción renal leve o grave. Tampoco es necesario ajustar la dosis en
los casos de clase A de la escala Child-Pugh; sí se recomienda una
reducción del 50% de la dosis en la clase A de la escala Child-Pugh, y
no se ha estudiado el caso de la clase C de esta escala.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 1 mg y 5 mg.
2. Pazopanib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer de células renales
avanzado, sarcoma de tejidos blandos avanzado o que no responde al
tratamiento.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa (multicinasa).
i. Mecanismo. Bloquea la angiogénesis y el crecimiento tumoral
inhibiendo VEGFR 1, 2 y 3, PDGFR, FGFR-1 y 3, cKIT, cinasa de
linfocitos T inducible por receptores de interleucina 2, proteína
tirosina-cinasa específica de leucocitos (LcK) y c-Fms.
ii. Metabolismo. Hepático, principalmente a través de CYP 3A4 y, en
menor medida, a través de CYP1A2, CYP2C8 y UGT 1A1. Se
excreta fundamentalmente en las heces y una pequeña cantidad (< 4%)
por vía renal.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, edema, cansancio, cefalea, mareo,
decoloración capilar, síndrome mano-pie, exantema, hiperglucemia,
hipofosfatemia, hiponatremia, aumento de TSH, diarrea, náuseas,
pérdida de peso, vómitos, estreñimiento, mielosupresión, aumento de
los valores de las pruebas de función hepática, debilidad y tos.
ii. Ocasionales. Episodios trombóticos venosos/arteriales, ataque
isquémico transitorio, dolor torácico, prolongación del intervalo QTc,
insomnio, escalofríos, dispepsia y visión borrosa.
iii. Inusuales. Hemorragia cerebral, crisis cerebrovascular, síndrome de
leucoencefalopatía posterior reversible e insuficiencia cardíaca.

125
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 800 mg v.o. una vez al día con el
estómago vacío.
ii. Modificación de la dosis. Se modificará la dosis en caso de alteración
hepática mode-rada o grave.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 200 mg.
3. Sunitinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. GIST tras la progresión de la
enfermedad o la aparición de intolerancia al imatinib; cáncer de células
renales (RCC) avanzado, tumores neuroendocrinos pancreáticos (PNET)
metastásicos o localmente avanzados.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibe múltiples tirosina-cinasas, entre ellas VEGFR 1, 2
y 3, receptor SCF (c-KIT), PDGFR α y β, y tirosina-cinasa tipo Fms 3
(Flt-3).
ii. Metabolismo. Hepático, a través de CYP 3A4, al metabolito N-desetil
activo SU12662. Se excreta principalmente en las heces (61%), y una
pequeña cantidad (16%) se excreta por vía renal.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, exantema, síndrome mano-pie, alopecia,
decoloración cutánea (amarillo-naranja), cambios en la pigmentación
capilar, piel seca, diarrea, náuseas, vómitos, mucositis/estomatitis,
estreñimiento, dispepsia, disnea, tos, edema, fiebre, cansancio,
hiperuricemia, aumento de las cifras de las pruebas funcionales
hepáticas (PFH), aumento de amilasa/lipasa, mielosupresión, artralgias,
mialgias, aumento de la creatinina sérica, disminución de la fracción de
eyección del ventrículo izquierdo y hemorragia.
ii. Ocasionales. Alteraciones electrolíticas, hipotiroidismo, dolor bucal,
tromboembolia, isquemia/infarto de miocardio, anorexia y neuropatía
periférica.
iii. Inusuales. Neutropenia febril, pancreatitis, síndrome de
leucoencefalopatía posterior reversible y convulsiones.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 50 mg v.o. una vez al día con o sin
alimentos, durante 4 semanas en un ciclo terapéutico de 6 semanas (4
semanas con tratamiento, 2 semanas sin él) para GIST y carcinoma de
células renales avanzado. La dosis para PNET es de 37,5 mg v.o. una
vez al día, con o sin alimentos; la dosis diaria máxima que se usa en
ensayos clínicos es de 50 mg.
ii. Modificación de la dosis. Debe plantearse la reducción de la dosis a

126
35,5 mg/día (GIST/RCC) o 25 mg/día (PNET) si se usan al mismo
tiempo inhibidores potentes de CYP 3A4. Se considerará el aumento
de la dosis a 87,5 mg/día (GIST/RCC) o 62,5 mg/día (PNET) si se usa
al mismo tiempo inductores potentes de CYP 3A4.
iii. Se proporciona en forma de cápsulas de 12,5 mg, 25 mg y 50 mg.
4. Bevacizumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento del cáncer colorrectal
metastásico (tratamiento de primera o segunda línea, y tratamiento de
segunda línea tras observar progresión con un tratamiento de primera línea
que contiene bevacizumab), NSCLC no escamoso metastásico
(tratamiento de primera línea en combinación con paclitaxel y
carboplatino), carcinoma de células renales (RCC) metastásico.
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que
fija y neutraliza el VEGF.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, cefalea, dolor abdominal, náusea, vómito,
diarrea, anorexia, estreñimiento, proteinuria, leucocitopenia, debilidad,
dermatitis exfoliativa, estomatitis, epistaxis, disnea, infección de vías
respiratorias superiores y cicatrización de las heridas.
ii. Ocasionales. Episodios tromboembólicos venosos, episodios
hemorrágicos, perforación gastrointestinal, episodios tromboembólicos
arteriales, disfunción del ventrículo izquierdo y reacciones relacionadas
con la infusión.
iii. Inusuales. Hemorragia del SNC, síndrome nefrótico, desarrollo de
fístulas, hemorragia grave o mortal, fascitis necrosante y dehiscencia
de heridas.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. En el cáncer colorrectal metastásico: 5
mg/kg i.v. cada 2 semanas (en combinación con IFL en bolo), 10
mg/kg i.v. cada 2 semanas (en combinación con FOLFOX4), 5 mg/kg
i.v. cada 2 semanas o 7,5 mg/kg i.v. cada 3 semanas (en combinación
con una pauta basada en fluoropirimidina-irinotecán o fluoropirimidina-
oxiplatino). En el NSCLC no escamoso: 15 mg/kg i.v. cada 3 semanas
(en combinación con paclitaxel y carboplatino). En carcinoma de
células renales metastásico: 10 mg/kg i.v. cada 2 semanas (en
combinación con interferón α).
ii. Modificación de la dosis. Está justificada la suspensión temporal del
tratamiento en pacientes con proteinuria moderada o importante, o con
hipertensión grave, no controlada. Se recomienda la interrupción

127
permanente en caso de: dehiscencia de heridas que requiera
intervención, perforación gastrointestinal, crisis hipertensiva,
hemorragia grave, episodios tromboembólicos arteriales graves o
síndrome nefrótico.
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg y 40 mg.
5. Ziv-aflibercept
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento de cáncer colorrectal
metastásico (en combinación con fluorouracilo, ácido folínico e irinotecán
[FOLFIRI] en pacientes que no han respondido o cuya enfermedad ha
progresado con una pauta basada en oxaliplatino.
b. Farmacología. Proteína de fusión recombinante.
i. Mecanismo. Proteína de fusión recombinante, compuesta por
porciones de dominios de unión para VEGFR 1 y 2 fijados a la porción
Fc de IgG1 humana, que actúa como receptor señuelo para VEGF-A, -
B y factor de crecimiento placentario que evita la unión a
VEGFR/activación de sus receptores, lo que produce angiogénesis y
regresión tumoral.
c. Efectos secundarios (documentados en combinación con FOLFIRI).
i. Frecuentes. Hipertensión, cansancio, disfonía, síndrome mano-pie,
diarrea, estomatitis, disminución del apetito, pérdida de peso, dolor
abdominal, mielosupresión, aumento de AST/ALT, debilidad,
proteinuria, aumento de creatinina, epistaxis y disnea.
ii. Ocasionales. Episodios tromboembólicos venosos/arteriales, síndrome
de encefalopatía posterior reversible, hiperpigmentación,
deshidratación, hemorroides, fiebre neutropénica, dolor orofaríngeo,
embolia pulmonar y formación de fístulas.
iii. Inusuales. Reacciones de hipersensibilidad, microangiopatía
trombótica y alteración de la cicatrización de las heridas.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 4 mg/kg i.v. cada 2 semanas (en
combinación con FOLFIRI).
ii. Modificación de la dosis. Está justificada la suspensión temporal del
tratamiento en pacientes con hipertensión no controlada, neutropenia o
proteinuria moderada o importante. Se recomienda la interrupción
permanente en caso de episodios trombóticos arteriales, formación de
fístulas, perforación gastrointestinal, hemorragia intensa, crisis
hipertensiva, síndrome nefrótico o microangiopatía trombótica,
síndrome de encefalopatía posterior reversible o dehiscencia de heridas
que requiere intervención.
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg y 200 mg.

128
F. Inhibición de la tirosina-cinasa Raf. La vía de transducción de señales
Raf/cinasa extracelular activada por mitógenos (MEK)/cinasa relacionada con
señales extracelulares (ERK) se hiperactiva en diferentes tumores malignos, entre
ellos los tumores tiroideos, hepatocelulares, pancreáticos, colorrectales, de
ovario, prostáticos, de mama y renales, así como en el NSCLC, la AML y el
melanoma. Una vez que ligandos extracelulares como el factor transformador del
crecimiento α (TGF-α), EGF, VEGF y PDGFβ se unen a sus receptores
específicos, se activa la vía Raf/MEK/ERK. Esta vía transmite señales desde la
superficie celular, mediante autofosforilación, al núcleo. La vía Raf/MEK/ERK
interviene en la regulación de la proliferación, la diferenciación, la supervivencia,
la angiogénesis, la producción de metástasis y la adhesión. Existen varias
isoformas de Raf, y se ha demostrado que el sorafenib tiene efectos inhibidores
sobre algunas de las Raf-cinasas.
1. Sorafenib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Carcinoma de células renales
avanzado, cáncer hepatocelular y cáncer tiroideo diferenciado.
b. Farmacología. Inhibidor de tirosina-cinasa multidirigido.
i. Mecanismo. Inhibe varias Raf cinasas intracelulares, entre ellas C-raf,
B-Raf tipo salvaje y B-Raf mutante. También inhibe varias cinasas de
superficie celular, entre ellas VEGFR1-3, PDGFRβ, c-KIT, RET y Flt-
3. Estos efectos inhibidores disminuyen la proliferación de células
tumorales y la angiogénesis.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático principalmente a través de CYP
3A4 y glucuronidación por UGT1A9. La eliminación se produce
principalmente por vía fecal (77%; el 51% como fármaco intacto) y el
19% de la dosis se excreta en la orina.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Exantema, síndrome mano-pie, hipertensión, elevaciones
de amilasa/lipasa, episodios hemorrágicos, cansancio, hipofosfatemia,
alopecia, prurito, piel seca, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento,
disnea, tos, mielosupresión y neuropatía.
ii. Ocasionales. Isquemia/infarto cardíaco, mucositis/estomatitis, cefalea,
hipopotasemia y dispepsia.
iii. Inusuales. Perforación gastrointestinal, tromboembolia, neumopatía
intersticial y síndrome de encefalopatía posterior reversible.
2. Regorafenib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. GIST, localmente avanzado,
irresecable o metastásico; cáncer colorrectal metastásico tratado
previamente con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e
irinotecán; un tratamiento anti-VEGF y, si KRAS tipo salvaje, un

129
tratamiento anti-EGFR.
b. Farmacología. Inhibidor de tirosina-cinasa multidirigido.
i. Mecanismo. Inhibe Raf-1 intracelular, B-Raf tipo salvaje y B-Raf
mutante. También inhibe varias cinasas de superficie celular, entre ellas
VEGFR1-3, PDGFRα, PDGFRβ, RET y ABl. Estos efectos
inhibidores disminuyen la proliferación de células tumorales y la
angiogénesis.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático principalmente mediante CYP
3A4 y glucuronidación por UGT1A9. La eliminación se produce
fundamentalmente por vía fecal (71%; 47% como fármaco intacto); el
19% de la dosis se excreta en la orina.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, cansancio, disfonía, dolor, cefalea, fiebre,
síndrome manopie, exantema, alopecia, hipocalcemia, hipofosfatemia,
hiponatremia, hipotiroidismo, aumento de la lipasa, diarrea, náuseas,
vómitos, elevaciones de AST/ALT y proteinuria.
ii. Ocasionales. Trastornos del gusto, xerostomía, reflujo
gastroesofágico, temblor e isquemia miocárdica.
iii. Inusuales. Fístula gastrointestinal, crisis hipertensiva, síndrome de
leucoencefalopatía posterior reversible y cáncer de piel (carcinoma de
células escamosas o queratoacan- toma).
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 160 mg v.o. una vez al día durante los
primeros 21 días de cada ciclo de 28 días con un desayuno bajo en
grasas (< 30% de grasas).
ii. Modificación de la dosis. Se recomienda realizar modificaciones si
aparecen efectos adversos cutáneos. No se requieren ajustes en caso
de alteración renal preexistente leve o moderada; no hay estudios en
casos de disfunción renal grave. No se necesitan ajustes de la dosis en
la disfunción hepática de las clases A y B de la escala Child-Pugh; no
se ha estudiado en la clase C de la escala Child-Pugh.
iii. Se administra en forma de comprimidos de 40 mg.
3. Vemurafenib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Melanoma irresecable o
metastásico con una mutación V600E en el gen BRAF.
b. Farmacología. Inhibidor de BRAF.
i. Mecanismo. Inhibe BRAF V600E y bloquea la fosforilación
anterógrada en células con mutación en BRAF.
ii. Metabolismo. El metabolismo hepático se produce a través de

130
CYP3A4. La eliminación se produce principalmente por vía fecal
(94%); un 1% de la dosis se excreta en la orina.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Alopecia, papiloma, fotosensibilidad, prurito, exantema,
náuseas, artralgias y cansancio.
ii. Ocasionales. Prolongación del intervalo QT, carcinoma de células
escamosas cutáneo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis
epidérmica tóxica y síndrome mano-pie.
iii. Inusual. Reacción de hipersensibilidad inmunológica, melanoma
maligno.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 960 mg v.o. dos veces al día.
ii. Modificación de la dosis. Se recomienda modificar la dosis en caso
de prolongaciones del intervalo QT. No se necesitan ajustes en la
alteración renal preexistente leve o moderada; no se ha estudiado en
casos de disfunción renal grave. No es necesario el ajuste en la
disfunción hepática de las clases A y B de la escala de Child-Pugh; no
se ha estudiado en la Clase C de Child-Pugh.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 240 mg.
4. Dabrafenib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento del melanoma
irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E.
b. Farmacología. Inhibidor de BRAF.
i. Mecanismo. Inhibe la BRAF V600E cinasa, así como cinasas BRAF
V600E, BRAF V600D, BRAF tipo salvaje y CRAF y bloquea de
forma competitiva la fosforilación en el sitio de unión al ATP de estas
cinasas.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático, principalmente a través de CYP
2C8 y CYPP3A4. La eliminación se produce fundamentalmente en las
heces (71%); el 23% de la dosis se excreta en la orina.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, alopecia, síndrome mano-pie,
hiperqueratosis, sudoración nocturna, papiloma, exantema,
hiperglucemia, hipoalbuminemia, hipopotasemia, hipofosfatemia, dolor
abdominal, estreñimiento, disminución del apetito, diarrea, náuseas,
vómitos, anemia, leucopenia, neutropenia, elevación de las enzimas
hepáticas, linfocitopenia, artralgias, mialgias, cefalea, tos, cansancio,
pirexia y escalofríos.
ii. Ocasionales. Miocardiopatía, trombosis venosa profunda,

131
pancreatitis, nefritis intersticial e insuficiencia renal.
iii. Inusuales. Nuevas neoplasias malignas primarias, reacción
medicamentosa febril, anemia hemolítica en pacientes con déficit de
G6PD, uveítis e iritis.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 150 mg v.o. dos veces al día, 1 h o 2 h
después de una comida.
ii. Modificación de la dosis. Puede plantearse en función de los efectos
secundarios. No existen datos que orienten sobre el ajuste de las dosis
en los pacientes con insuficiencia renal o hepática; sin embargo, no se
recomiendan los ajustes en la disfunción renal leve o moderada, ni en
la disfunción hepática leve. Se recomienda evitar los inhibidores e
inductores potentes de CYP3A4, CYPP2C8 y p-glucoproteína.
iii. Se proporciona en forma de cápsulas de 50 mg y 75 mg.
5. Trametinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento del melanoma
irresecable o metastásico con mutaciones BRAF V600E o V600K.
b. Farmacología. Inhibidores de MEK.
i. Mecanismo. Inhibe, de forma reversible, la activación de la cinasa
extracelular activada por mitógeno 1 (MEK1) y la activación por
MEK2 de la actividad MEK1 y MEK2. Inhibe también células con
mutación BRAF V600E cuando se usa en combinación con dabrafenib.
ii. Metabolismo. Se metaboliza predominantemente por desacetilación
únicamente o con monooxigenación en combinación con
glucuronidación. La eliminación se produce principalmente en las heces
(80%); el 20% de la dosis se excreta en la orina.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, sudoración nocturna, exantema,
hiperglucemia, hipoalbuminemia, hipopotasemia, dolor abdominal,
estreñimiento, disminución del apetito, diarrea, náuseas, vómitos,
anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, elevación de
enzimas hepáticas, linfedema, artralgias, mialgias, tos, cansancio,
pirexia y escalofríos.
ii. Ocasionales. Miocardiopatía, prolongación del intervalo QT, nefritis
intersticial e insuficiencia renal.
iii. Inusuales. Nuevos tumores malignos primarios cutáneos, reacción
febril medicamentosa, desprendimiento del epitelio pigmentado de la
retina, trombosis de la vena retiniana, embolia pulmonar y neumopatía
intersticial.
d. Administración

132
i. Dosis aprobada por la FDA. 2 mg v.o. una vez al día, 1 h antes o 2 h
después de una comida.
ii. Modificación de la dosis. Puede considerarse dependiendo de los
efectos secundarios. Se reduce, se mantiene o se interrumpe la dosis
según los efectos adversos de especificidad orgánica, sobre todo los
cutáneos, cardíacos, oculares y pulmonares.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 0,5 mg y 2 mg.
G. Dirigidos a mTOR. La diana de la rapamicina en células de mamífero (mTOR)
es una serina/treonina-cinasa que integra señales de diversas vías moleculares
que regulan funciones celulares como la traducción, la transcripción y el
crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia. La alteración de la
regulación de la vía de mTOR se ha asociado a algunos tumores malignos
humanos, por lo que los inhibidores de mTOR parecen ser prometedores como
antineoplásicos. Los fármacos con efectos sobre mTOR son el everolimus y el
temsirolimus.
1. Everolimus
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Carcinoma de células renales
(RCC) avanzado tras el fracaso con sorafenib o sutinib; PNET avanzado,
metastásico o irresecable.
b. Farmacología. Inhibidor de mTOR.
i. Mecanismo. Se une a la proteína 12 de unión a FK para formar un
complejo que inhibe la activación de la actividad serina-treonina cinasa
de mTOR, lo que provoca la disminución de la síntesis proteica y la
proliferación celular. Inhibe también el VEGF y el factor inducible por
hipoxia, con lo que disminuye la angiogénesis.
ii. Metabolismo. Se metaboliza ampliamente en el hígado a través de
CYP 3A4; se forman seis metabolitos débiles. La eliminación se
produce en las heces (80%) y la orina (≈ 5%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, hipertensión, cansancio, cefalea, fiebre,
convulsiones, cambios de conducta, insomnio, mareo, exantema,
erupción acneiforme, prurito, xerodermia, dermatitis de contacto,
excoriación, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia,
hipofosfatemia, hipocalcemia, diabetes mellitus, hipomagnesemia,
estomatitis, estreñimiento, náuseas, diarrea, gastroenteritis,
mielosupresión, alteración de las pruebas de función hepática,
debilidad, artralgias, dolor en las extremidades, otitis, aumento de la
creatinina sérica, epistaxis, tos, disnea y rinitis.
ii. Ocasionales. Dolor torácico, depresión, migraña, parestesias,
escalofríos, eczema, alopecia, síndrome mano-pie, hipermenorrea,

133
alteración menstrual, gastritis, hemorragia vaginal, aumento de la
bilirrubina sérica, espasmos musculares, temblor, dolor mandibular,
derrame pleural, neumonía y acúfenos (tinnitus).
iii. Inusuales. Parada cardíaca, azoospermia, retención de líquidos,
colestasis intrahepática, embolia pulmonar, microangiopatía trombótica
y púrpura trombocitopénica trombótica.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 10 mg v.o. una vez al día, con o sin
ingesta de alimentos con un vaso de agua. Para reducir la variabilidad,
tomar de un modo uniforme en relación con la comida.
ii. Modificación de la dosis. No se requieren ajustes de la dosis en la
disfunción renal. En la clase A de la escala Child-Pugh, se reducirá la
dosis a 7,5 mg v.o. una vez al día; si no se tolera, se puede reducir
más, a 5 mg v.o. una vez al día. En los casos de clase B de la escala
Child-Pugh, se reducirá la dosis a 5 mg v.o. una vez al día; si no se
tolera, puede reducirse más, a 2,5 mg v.o. una vez al día. En los casos
de clase B de la escala Child-Pugh, y si los posibles beneficios superan
los riesgos, puede plantearse la administración de una dosis máxima de
2,5 mg v.o. una vez al día.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg
y 10 mg.
2. Temsirolimus
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Carcinoma de células renales
avanzado.
b. Farmacología. Inhibidor de mTOR.
i. Mecanismo. Se une a la proteína 12 de unión a FK para formar un
complejo que inhibe la activación de la actividad serina-treonina-cinasa
de mTOR, lo que reduce la síntesis proteica y la proliferación celular.
Inhibe también el VEGF y factores inducibles por hipoxia, con lo que
se reduce la angiogénesis.
ii. Metabolismo. Principalmente metabolismo hepático, a través de CYP
3A4, a sirolimús (metabolito activo) y cuatro metabolitos menores. La
excreción se produce en las heces (78%) y la orina (< 5%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema, dolor torácico, fiebre, dolor, cefalea, insomnio,
exantema, prurito, adelgazamiento de las uñas, piel seca,
hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia,
hipopotasemia, mucositis, náuseas, anorexia, estomatitis, estreñimiento,
pérdida de peso, vómitos, mielosupresión, pruebas de función hepática
alteradas, debilidad, dolor lumbar, artralgias, aumento de la creatinina,

134
disnea, tos, epistaxis e infecciones.
ii. Ocasionales. Hipertensión, tromboembolia venosa, acné, alteración de
la cicatrización de heridas, hiperbilirrubinemia, perforación intestinal,
mialgias, conjuntivitis, neumopatía intersticial e hipotensión.
iii. Inusuales. Insuficiencia renal aguda, intolerancia a la glucosa, edema
angioneurótico, derrame pericárdico, derrame pleural, neumonitis y
crisis convulsivas.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 25 mg i.v. una vez a la semana hasta
que se observe progresión de la enfermedad o efectos adversos
inaceptables. Hay que evitar la administración coincidente con
inhibidores de CYP 3A4. Si no puede evitarse la administración de un
inhibidor potente de CYP 3A4, se considerará reducir la dosis a 12,5
mg i.v. una vez a la semana. Si se usa al mismo tiempo un inductor
potente de CYP 3A4, se considerará el ajuste de la dosis hasta 50 mg
i.v. una vez a la semana.
ii. Modificación de la dosis. No son necesarios los ajustes de la dosis
por causa renal; no se ha estudiado en casos de diálisis. En la
disfunción hepática leve (bilirrubina > 1-1,5 veces el límite superior de
la normalidad (ULN) o AST > ULN con bilirrubina ≤ ULN), se
reducirá la dosis a 15 mg i.v. una vez al día. El uso está contraindicado
en la disfunción hepática moderada o grave.
iii. Se proporciona en forma de viales de 25 mg.
H. Inhibición de la tirosina-cinasa de Bruton. La tirosina-cinasa de Bruton es un
componente fundamental de las vías de receptores de linfocitos B y de
receptores de citocinas. Esta tirosina-cinasa es importante para la supervivencia
de los linfocitos B malignos. El ibrutinib ha sido aprobado como inhibidor
irreversible de la tirosina-cinasa de Bruton.
1. Ibrutinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Leucemia linfocítica crónica
(LLC), linfoma de células del manto.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa de Bruton.
i. Mecanismo. Fijación potente e irreversible de la tirosina-cinasa de
Bruton, lo que produce una disminución de la proliferación de
linfocitos T malignos y de la supervivencia.
ii. Metabolismo. Se metaboliza en el hígado, a través de CYP 3A (vía
principal) y CYP2D6 (vía secundaria), a un metabolito activo. La
eliminación se produce en las heces (80%) y en la orina (< 10%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, cansancio, exantema cutáneo, diarrea,

135
náuseas, estreñimiento, trombocitopenia, neutropenia, anemia, dolor
osteomuscular y disnea.
ii. Ocasionales. Deshidratación, estomatitis, dispepsia, artralgias,
aumento de la creati-nina sérica, sinusitis y epistaxis.
iii. Inusuales. Neoplasias malignas cutáneas, insuficiencia renal.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. LLC: 420 mg v.o. una vez al día;
linfoma de células del manto: 560 mg v.o. una vez al día. Se administra
con agua a la misma hora, aproximadamente, cada día.
ii. Modificación de la dosis. Se evitará el uso coincidente con
inhibidores moderados o potentes de CYP3A. Si es necesario el uso
concomitante, se reducirá la dosis a 149 mg v.o. una vez al día.
iii. Se proporciona en forma de cápsulas de 140 mg.
V. OTRAS DIANAS TERAPÉUTICAS
A. Anticuerpos monoclonales no conjugados
1. Alemtuzumab
a. Indicación aprobada por la FDA. LLC de linfocitos B.
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Se une a CD52, causando citotoxicidad celular mediada
por el complemento y/o dependiente de anticuerpos.
ii. Metabolismo. La semivida inicial es de 11 h, pero aumenta a 6 días
tras la administración de dosis repetidas (debido a disminución de
células positivas para CD52).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipotensión, fiebre, escalofríos, cefalea, exantema,
náuseas, vómitos, diarrea, escalofríos intensos, dolor torácico, disnea,
faringitis, infección, neutropenia, trombocitopenia y anemia hemolítica.
ii. Ocasionales. Pancitopenia, trombocitopenia idiopática autoinmunitaria
y anemia hemolítica.
iii. Inusuales. Fibrosis pulmonar, fracturas óseas, síndrome de lisis
tumoral y trastornos electrolíticos.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. La dosis inicial es de 3 mg i.v. una vez
al día, que se aumenta luego a 10 mg i.v. una vez al día según la
tolerancia. Una vez que se tolera la dosis de 10 mg, se aumenta a 30
mg i.v. una vez al día. La mayoría de los pacientes pueden tolerar el
aumento escalonado de la dosis en 4 a 7 días. La dosis de
mantenimiento es de 30 mg i.v. una vez al día, tres veces a la semana,
a días alternos durante 12 semanas. Si se interrumpe el tratamiento

136
durante más de 7 días, debe reiniciarse de forma gradual el aumento
escalonado de la dosis.
ii. Modificación de la dosis. En caso de efectos adversos
hematológicos.
iii. Se proporciona en forma de viales de 30 mg.
2. Obinutuzumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LLC.
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Se une a CD20, lo que regula el inicio del ciclo celular. El
obinutuzumab induce citotoxicidad dependiente del complemento y
citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.
ii. Metabolismo. No se metaboliza sensiblemente. La eliminación es
dudosa, si bien puede sufrir fagocitosis por el sistema reticuloendotelial.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Síndrome de liberación de citocinas (fiebre, escalofríos,
disnea, broncoespasmo, hipoxia, hipotensión, urticaria y angioedema),
hipocalcemia, hiperpotasemia, hiponatremia, hipoalbuminemia,
hipopotasemia, leucopenia, linfocitopenia, neutropenia,
trombocitopenia, aumento de las transaminasas, desarrollo de
anticuerpos, infección y aumento de la creatinina sérica.
ii. Ocasionales. Síndrome de lisis tumoral, tos, fiebre.
iii. Inusuales. Leucoencefalopatía multifocal progresiva, reactivación del
VHB.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. Ciclo 1: 100 mg i.v. el día 1, seguido por
900 mg i.v. el día 2, y seguido por 1000 mg i.v. a la semana en dos
dosis (días 8 y 15). Ciclos 2 a 6: 1000 mg i.v. el día 1 cada 28 días
cinco dosis.
ii. Modificación de la dosis. No hay recomendaciones específicas.
iii. Se proporciona en forma de viales de 1000 mg.
3. Ofatumumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LLC
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Se une a bucles extracelulares (grande y pequeño) de
CD20, que regula el inicio del ciclo celular. El ofatumumab induce
citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad mediada por
células dependiente de anticuerpos.
ii. Metabolismo. No se metaboliza de forma apreciable. La eliminación
es dudosa, pero puede sufrir fagocitosis por el sistema

137
reticuloendotelial.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Síndrome de liberación de citocinas (fiebre, escalofríos,
disnea, broncoespasmo, hipoxia, hipotensión, urticaria y angioedema),
cansancio, exantema, diarrea, náuseas, neutropenia, anemia, infección,
tos y disnea.
ii. Ocasionales. Edema periférico, hipertensión, hipotensión, taquicardia,
escalofríos, insomnio, cefalea, dolor lumbar y sinusitis.
iii. Inusuales. Dolor abdominal, anemia hemolítica, hepatitis B, hipoxia,
leucoencefalopatía multifocal progresiva y trombocitopenia.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. Dosis inicial: 300 mg i.v. la semana 1,
seguido, 1 semana después, por 2 000 mg i.v. una vez a la semana
durante 7 dosis (dosis 2 a 8), seguido 4 semanas después por 2 000 mg
i.v. una vez cada 4 semanas cuatro dosis (dosis 9 a 12).
ii. Modificación de la dosis. No hay recomendaciones específicas.
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg y 1000 mg.
4. Rituximab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Linfoma no hodgkiniano (LNH)
de linfocitos B CD20 positivo de bajo grado o folicular en recidiva o que
no responde al tratamiento; LNH de linfocitos B grandes difuso CD20
positivo.
b. Farmacología. MAb quimérico murino/humano.
i. Mecanismo. Se une a CD20, que regula el inicio del ciclo celular. El
rituximab induce citotoxicidad dependiente del complemento y
citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.
ii. Metabolismo. No se metaboliza de forma apreciable. La eliminación
es dudosa, pero puede sufrir fagocitosis por el sistema
reticuloendotelial.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Síndrome de liberación de citocinas (fiebre, escalofríos,
disnea, broncoespasmo, hipoxia, hipotensión, urticaria y angioedema),
cefalea, molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea),
mielosupresión, debilidad, tos, rinitis, reacciones relacionadas con la
infusión (hipotensión, angioedema, hipoxia y broncoespasmo),
infecciones, exantema, artralgias, mialgias y reacciones de
hipersensibilidad (hipotensión, angioedema, broncoespasmo).
ii. Ocasionales. Edema, hipertensión, disnea, sinusitis y síndrome de lisis
tumoral.

138
iii. Inusuales. Reacciones graves relacionadas con la infusión (infiltrados
pulmonares, SDRA, infarto de miocardio, fibrilación ventricular y
shock cardiogénico), neuritis óptica, enfermedad del suero, reacciones
mucocutáneas graves (pénfigo paraneoplásico, síndrome de Stevens-
Johnson, dermatitis liquenoide, dermatitis vesiculoampollosa y
necrólisis epidérmica tóxica) e insuficiencia renal aguda.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. Refiere a protocolos individualizados.
La dosis habitual es de 375 mg/m2 i.v. una vez a la semana, 4 a 8
dosis.
ii. Modificación de la dosis. No existen recomendaciones específicas.
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg y 500 mg.
B. Anticuerpos monoclonales conjugados
1. Ado-trastuzumab emtansina
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer de mama metastásico,
HER2 positivo.
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Conjugado fármaco MAb dirigido a HER2, que incorpora
las acciones del trastuzumab dirigidas a HER2 con el inhibidor de
microtúbulos DM1 (un derivado de la maitansina) que produce la
detención del ciclo celular y apoptosis.
ii. Metabolismo. DM1 se metaboliza en el hígado a través de CYP
3A4/5.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Cansancio, cefalea, fiebre, insomnio, exantema, náuseas,
estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, vómitos, xerostomía,
estomatitis, trombocitopenia, anemia, aumento de las transaminasas,
aumento de la bilirrubina, dolor, neuropatía periférica, artralgias,
debilidad, mialgias y tos.
ii. Ocasionales. Edema periférico, hipertensión, disfunción sistólica del
ventrículo izquierdo, mareo, escalofríos, prurito, disgeusia, neutropenia
y visión borrosa.
iii. Inusuales. Anafilaxia, encefalopatía hepática, hepatotoxicidad e
hipertensión portal.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 3,6 mg/kg i.v. cada 3 semanas hasta
observar progresión de la enfermedad o efectos secundarios.
ii. Modificación de la dosis. No existen recomendaciones en caso de
alteración renal o hepática, o ambas.

139
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg y 160 mg.
2. Brentuximab vedotina
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Linfoma de Hodgkin tras el
fracaso de, al menos, dos pautas quimioterápicas previas o tras el fracaso
de un trasplante de células madre (progenitoras); linfoma de linfocitos
grandes anaplásico sistémico (sALCL) tras el fracaso de al menos una
pauta quimioterápica previa.
b. Farmacología. MAb quimérico murino/humano.
i. Mecanismo. Conjugado fármaco MAb dirigido a CD30, integrado por
tres componentes: un anticuerpo IgG1 específico de CD30, un agente
que altera los microtúbulos, la monometil auristatina E (MMAE) y un
enlazador (linker) dipeptídico escindible (disociable) por proteasas.
Tras la unión a células que expresan CD30, el complejo se internaliza y
libera MMAE, que se une a los túbulos, y causa detención del ciclo
celular y apoptosis.
ii. Metabolismo. MMAE: mínimo, principalmente a través de oxidación
mediada por CYP3A4/5.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, cansancio, dolor, cefalea, insomnio,
mareo, ansiedad, exantema, prurito, alopecia, náuseas, diarrea, dolor
abdominal, estreñimiento, pérdida de peso, mielosupresión, neuropatía
sensitiva periférica, mialgias, artralgias, disnea, dolor orofaríngeo y
reacciones a la infusión (fiebre, escalofríos, tiritonas y sudoración).
ii. Ocasionales. Arritmia supraventricular, piel seca, dolor en
extremidades, espasmos musculares, pielonefritis, neumonitis, embolia
pulmonar y shock séptico.
iii. Inusuales. Anafilaxia, leucoencefalopatía multifocal progresiva,
taquicardia y síndrome de lisis tumoral.
d. Administración
i. Dosis autorizada por la FDA. 1,8 mg i.v. (dosis máxima: 180 mg)
cada 3 semanas durante un máximo de 16 ciclos. En pacientes con
peso > 100 kg, las dosis deben calcularse usando un peso de 100 kg.
ii. Modificación de la dosis. No hay recomendación en casos de
alteración renal, hepática o ambas.
iii. Se proporciona en forma de viales (ampollas) de 50 mg.
C. Radioinmunoconjugados
1. Ibritumomab tiuxetán
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LNH de linfocitos B de bajo grado
folicular o transformado recidivante o resistente al tratamiento.

140
b. Farmacología. MAb radioinmunoconjugado.
i. Mecanismo. El ibritumomab se une mediante enlaces covalentes al
tiuxetán, un agente quelante. El quelante se une estrechamente a los
radioisótopos indio-111 (111In) o itrio-90 (90Y). El ibritumomab se une
al antígeno CD20 que se encuentra en linfocitos B sanos o malignos y
permite la emisión de radiación contra la diana (objetivo) y las células
vecinas. El agente causa citotoxicidad dependiente de anticuerpos y
mediada por el complemento, e induce apoptosis.
ii. Metabolismo. Se elimina de la circulación principalmente por la unión
al tumor y se metaboliza por descomposición radioactiva. El producto
de la desintegración radioactiva del 90Y es 90Zr (no radioactivo); el
111In se desintegra a 111Cd (no radioactivo). Aproximadamente el 7%

de la actividad radiomarcada sufre excreción urinaria durante 7 días.


c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Escalofríos, fiebre, trastornos gastrointestinales (náuseas,
vómitos, dolor abdominal), mielosupresión, debilidad, infección,
cefalea, mareo, disnea y tos.
ii. Ocasionales. Hipotensión, diarrea, estreñimiento, insomnio, ansiedad,
artralgias, mialgias, epistaxis, reacciones alérgicas, prurito, exantema,
edema periférico y tumores malignos secundarios.
iii. Inusuales. Artritis, encefalopatía, edema pulmonar, ictus
hemorrágico, angioedema y embolia pulmonar.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. Paso 1: inyectar 5 mCi de ibritumomab
tiuxetán marcado con 111In (dosis corporal total de 1,6 mg) durante 10
min tras una infusión de 250 mg/m2 de rituximab. A continuación, se
valora la biodistribución con la obtención de una primera imagen 2 h a
24 h después del ibritumomab tiuxetán 111In, una segunda imagen 48 h
a 72 h tras la infusión y una tercera imagen opcional 90 h a 120 h tras
la infusión. Si se considera que la biodistribución es aceptable, se
procede con el paso 2. Paso 2 (se inicia 7 a 9 días después del paso 1):
infusión de 250 mg/m2 de rituximab seguido por ibritumomab tiuxetán
marcado con 90Y, 0,4 mCi/kg durante 10 min (si el recuento de
plaquetas es > 150 000) o 0,3 mCi (si el recuento de plaquetas se
encuentra entre 100 000 y 149 000). No debe administrarse
ibritumomab si el recuento de plaquetas es inferior a 100 000/mm3, y
la dosis corporal total máxima permisible no debe superar los 32 mCi,
independientemente del peso del paciente.
ii. Modificación de la dosis. No hay recomendaciones para modificar la

141
dosis en caso de alteración renal, hepática o ambas.
iii. Se proporciona en forma de viales de 3,2 mg.
D. Inhibición del proteasoma. El proteasoma 26S es un complejo proteico que
degrada proteínas fijadas a partir de la ubiquitina. El papel de la vía ubiquitina-
proteasoma es regular las concentraciones intracelulares de proteínas específicas
y mantener la homeostasis celular, ya que se relaciona con el ciclo celular y la
regulación transcripcional, la señalización celular y la apoptosis. El bortezomib
inhibe, de forma reversible, la actividad del proteasoma 26S, impidiendo la
proteólisis y afectando a múltiples cascadas de señalización en el interior de las
células, lo que conduce a la detención del ciclo celular y a la apoptosis. El
carfilzomib, un nuevo inhibidor del proteasoma epoxicetona, se une de forma
irreversible a sitios activos del proteasoma 20S, en el proteasoma 26S. Es más
selectivo para sitios activos tipo quimiotripsina del proteasoma, y presenta
actividad contra líneas celulares resistentes al bortezomib.
1. Bortezomib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Mieloma múltiple que no responde
a otros tratamientos; linfoma de células del manto que recidiva o que no
responde al tratamiento.
b. Farmacología. Inhibidor del proteasoma.
i. Mecanismo. Inhibidor reversible, selectivo del proteasoma 26S.
ii. Metabolismo. Principalmente hepático, a través de CYP 1A2, 2C19 y
3A4, con meta-bolismo secundario (menor) a través de CYP 2D6 y
2C9, a metabolitos inactivos. Se desconocen las vías de eliminación en
humanos.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Neuropatía periférica, hipotensión, trombocitopenia,
anemia, neutropenia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, pirexia
(fiebre), trastornos psiquiátricos, disminución del apetito, astenia,
parestesias, disestesia, cefalea, tos, disnea, exantema, dolor, insomnio,
infecciones de las vías respiratorias inferiores, artralgias, mialgias,
mareo, herpes zóster, edema de extremidades inferiores, visión borrosa
y neumonía.
ii. Ocasionales. Episodios de insuficiencia cardíaca (edema pulmonar
agudo, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, shock
cardiogénico y edema pulmonar).
iii. Inusuales. Prolongación del intervalo QT, neumonitis, neumonía
intersticial, infiltración pulmonar, SDRA, taponamiento cardíaco, colitis
isquémica, encefalopatía, coagulación intravascular diseminada,
hepatitis, pancreatitis y necrólisis epidérmica tóxica.
d. Administración

142
i. Dosis aprobada por la FDA. 1,3 mg/m2 i.v. dos veces a la semana
durante 2 semanas, los días 1, 4, 8 y 11 en un ciclo de 21 días. El
tratamiento que se extiende más de ocho ciclos puede administrarse
mediante la pauta estándar o puede administrarse una vez a la semana
durante 4 semanas los días 1, 8, 15 y 22, seguido por un descanso de
13 días (días 23 a 35). Las dosis administradas de forma consecutiva
deben separarse al menos 72 h.
ii. Modificación de la dosis. No hay que ajustar la dosis en la
disfunción hepática leve; se reducirá la dosis inicial a 0,7 mg/m2 en el
primer ciclo en caso de disfunción hepática moderada (bilirrubina > 1,5
a 3 veces el límite superior de la normalidad). No es necesario ajustar
la dosis en caso de disfunción renal. Se recomienda la administración
tras la diálisis, ya que ésta puede disminuir las concentraciones de
bortezomib. Hay que vigilar rigurosamente la aparición de efectos
secundarios.
iii. Se proporciona en forma de viales de 3-5 mg.
2. Carfilzomib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Mieloma múltiple que no responde
a otros tratamientos, entre ellos el bortezomib.
b. Farmacología. Inhibidor del proteasoma.
i. Mecanismo. Inhibidor selectivo e irreversible del proteasoma 20S.
ii. Metabolismo. Se metaboliza principalmente mediante actividad
peptidasa y epóxido-hidrolasa. Se desconocen las vías de eliminación
en humanos, aunque lo más probable es que sea mediante eliminación
extrahepática.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Neuropatía periférica, trombocitopenia, anemia,
neutropenia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, cefalea, dolor de
espalda, tos, disnea, exantema, dolor, insomnio, infecciones de las vías
respiratorias superiores, elevación de la creatinina sérica, cansancio y
pirexia.
ii. Ocasionales. Insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal
aguda, neumonía, hipertensión pulmonar, complicaciones pulmonares y
reacciones a la infusión.
iii. Inusuales. Disnea, parada cardíaca, isquemia miocárdica,
insuficiencia hepática, síndrome de lisis tumoral y neutropenia febril.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 20 mg/m2/día i.v. los días, 1, 2, 8, 9 y
16, a administrar cada 28 días en el ciclo 1. Si este ciclo se tolera bien,

143
se puede aumentar la dosis a 27 mg/m2/día con la misma pauta. Se
usará el peso corporal real y un área de superficie corporal tope
(máxima) de 2,2 m2.
ii. Modificación de la dosis. Las recomendaciones para modificar o
mantener el tratamiento se basan en los siguientes efectos secundarios:
hematológicos, cardíacos, pulmonares, hepáticos, renales y neuropatía
periférica.
iii. Se proporciona en forma de viales de 3,5 mg.
E. Inhibición de desacetilasas de histonas. Las histonas son una familia de
proteínas que interactúan con el ADN, provocando que el ADN se enrolle en
torno a un centro (core) de histona en el interior de un nucleosoma. Las enzimas
de acetilación y desacetilación de histonas desempeñan un papel esencial en la
modificación de la estructura de cromatina y, de este modo, contribuyen a la
regulación de la expresión génica. La formación de complejos nucleares de
desacetilación de histonas es crucial para la represión transcripcional y la
regulación epigenética de procesos celulares, entre ellos la proliferación, la
autorrenovación y la diferenciación celular. Se ha relacionado la alteración
epigenética con el desarrollo de algunos tumores malignos, como los linfomas de
linfocitos T, mediante el silenciamiento de genes de supresión tumoral
(antioncogenes). Los inhibidores de desacetilasa de histonas pueden inducir la
diferenciación celular o causar apoptosis (o ambas cosas) al permitir que se
produzca la transcripción de diversos genes diana (objetivo). Los fármacos que
pueden inhibir las enzimas desacetilasas de histonas son la romidepsina y el
vorinostat.
1. Romidepsina
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Linfoma cutáneo de células
(linfocitos) T (CTCL) que no responde al tratamiento y linfoma periférico
de células (linfocitos) T (PTCL) que no responde al tratamiento.
b. Farmacología. Inhibidor de desacetilasas de histonas.
i. Mecanismo. La inhibición de la desacetilasa de histonas provoca la
acumulación de grupos acetilo, lo que causa cambios en la estructura
de la cromatina y la activación de factores de transcripción, que
produce la finalización del crecimiento celular y apoptosis.
ii. Metabolismo. Principalmente hepático, a través de CYP 3A4, y en
menor medida CYP 3A5, 1A1, 2B6 y 2C19.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Cambios en ST-onda T, hipotensión, cansancio, fiebre,
cefalea, escalofríos, prurito, dermatitis, hipocalcemia, hiperglucemia,
hipoalbuminemia, hipermagnesemia, hiperuricemia, hipopotasemia,
hipofosfatemia, hiponatremia, náuseas, diarrea, estreñimiento,

144
alteración del gusto, pérdida de peso, dolor abdominal, mielosupresión,
aumento de AST/ALT, tos y disnea.
ii. Ocasionales. Edema periférico, taquicardia, deshidratación,
estomatitis, hiperbilirrubinemia, hipoxia y embolia pulmonar.
iii. Inusuales. Insuficiencia renal aguda, fibrilación auricular, insuficiencia
cardiopulmonar, shock cardiogénico y shock séptico.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 14 mg/m2 i.v. los días 1, 8 y 15 de un
ciclo de 28 días.
ii. Modificación de la dosis. No es necesario ajustar la dosis si existe
alteración renal. Sin embargo, no se ha estudiado su uso en pacientes
con nefropatía terminal. Para la disfunción hepática leve no se han
proporcionado ajustes de dosis. Se usará con precaución en los
pacientes con alteración hepática moderada o grave.
iii. Se proporciona en forma de viales de 10 mg.
2. Vorinostat
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. CTCL progresivo, persistente o
recurrente durante o tras dos tratamientos sistémicos.
b. Farmacología. Inhibidor de desacetilasas de histonas.
i. Mecanismo. La inhibición de la desacetilasa de histonas produce una
acumulación de grupos acetilo, que provoca cambios en la estructura
de la cromatina y la activación de factores de transcripción, causando
la terminación del ciclo celular y apoptosis.
ii. Metabolismo. Se metaboliza por glucuronidación y es hidrolizado
(seguido de betaoxidación) a metabolitos inactivos. La excreción se
produce en la orina (52%) como metabolitos inactivos (≈52%) y
fármaco intacto (1%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, cansancio, escalofríos, mareo, cefalea,
fiebre, alopecia, prurito, hiperglucemia, diarrea, náuseas, alteración del
gusto, anorexia, vómitos, disminución del apetito, espasmo muscular,
mielosupresión, proteinuria, aumento de la creatinina y tos.
ii. Ocasionales. Prolongación del intervalo QTc, carcinoma de células
escamosas y embolia pulmonar.
iii. Inusuales. Edema angioneurótico, colecistitis, sordera, diverticulitis,
dermatitis exfoliativa, hemorragia digestiva, hemoptisis, infarto de
miocardio, neutropenia, insuficiencia renal, sepsis e ictus isquémico.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 400 mg v.o. al día, hasta observar

145
progresión de la enfermedad o efectos secundarios inaceptables.
ii. Modificación de la dosis. No se ha estudiado la dosificación en la
disfunción renal; sin embargo, basándose en el aclaramiento renal
mínimo, no se prevé una necesidad de ajuste. En los pacientes con
disfunción hepática leve o moderada, se reducirá la dosis a 300 mg v.o.
una vez al día. En los pacientes con disfunción hepática grave
(bilirrubina > 3 veces el límite superior de la normalidad), se han
estudiado dosis de 100 mg a 200 mg v.o. al día en un número limitado
de casos.
iii. Se proporciona en forma de cápsulas de 100 mg.
F. CTLA-4 como diana terapéutica. El hecho de dirigirse hacia la inmunobiología
tumoral y la complejidad de las interacciones entre los linfocitos T del huésped y
el cáncer ha dado lugar a nuevos enfoques en el tratamiento oncológico. Los
tumores son capaces de evitar la detección y la destrucción por parte del sistema
inmunológico del huésped, y así, la activación del sistema inmunitario en este
último puede producir la muerte de células neoplásicas. La intensificación de la
respuesta antitumoral del huésped consiste en bloquear los mecanismos
inmunorreguladores que interrumpen las respuestas de éste. El antígeno 4 del
linfocito T citotóxico (CTLA-4) es una molécula que disminuye la activación de
los linfocitos T.
El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano de primer orden contra
CTLA-4. Inhibe CD80 y CD86 sobre formas celulares presentadoras de
antígenos, uniéndose a CTLA-4 en los linfocitos T. El bloqueo de la señalización
de CTLA-4 prolonga la activación y la proliferación de los linfocitos T, y
amplifica la inmunidad.
1. Ipilimumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Melanoma maligno irresecable o
metastásico.
b. Farmacología. Anticuerpo monoclonal humano dirigido contra CTLA-4.
i. Mecanismo. Se une a CTLA-4, lo que bloquea la interacción de
CTLA4 con sus ligandos. Esto conduce a la activación y la
proliferación de linfocitos T.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Prurito, exantema, colitis, diarrea, náusea, vómito,
reacción en el sitio de inyección, pirexia (fiebre) y cansancio.
ii. Ocasionales. Hipotiroidismo, enterocolitis y hepatotoxicidad.
iii. Inusuales. Pericarditis, dermatitis, insuficiencia suprarrenal, trastorno
del sistema endocrino, hipogonadismo, hipopituitarismo, perforación
intestinal, eosinofilia, anemia hemolítica, miositis, polimiositis,
encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, meningitis, neuropatía,

146
neuropatía motora periférica, iritis, miositis orbitaria, uveítis, nefritis,
insuficiencia renal y neumonitis.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 3 mg/kg i.v. cada 21 días, un total de 4
dosis. Se interrumpirá el tratamiento si no puede completarse en 16
semanas.
ii. Modificación de la dosis. Las reacciones inmunomediadas
moderadas requieren la suspensión del tratamiento hasta la resolución y
la administración de tratamiento con prednisona. No es necesario
ajustar la dosis en caso de alteración renal. Tampoco se requieren
ajustes de dosis en casos de alteración hepática leve. Se carece de
datos en lo que respecta a la alteración hepática moderada o grave.
iii. Se proporciona en forma de solución de 5 mg/ml.

LECTURAS RECOMENDADAS
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Balmer CM, Valley AW, Iannucci A. Cancer treatment and chemotherapy. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et
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Vlahovic G, Crawford J. Activation of tyrosine kinases in cancer. Oncologist 2003;8:531–538.

147
I. DEFINICIÓN. La inmunoterapia oncológica se basa en el principio de que puede
aprovecharse el propio sistema inmunitario del paciente para rechazar un tumor
maligno. La década de 1980 fue posiblemente el principio de la inmunoterapia
oncológica humana moderna. Antes de esta década, algunos médicos comunicaron
casos esporádicos de regresión tumoral en pacientes expuestos a patógenos
infecciosos (deliberadamente o por infección natural); sin embargo, las perspectivas
mecanicistas eran mínimas y el escepticismo prevalecía. Los descubrimientos
fundamentales sobre cómo el sistema inmunitario reconoce y elimina patógenos, un
conocimiento más profundo del modo en que puede modularse el sistema
inmunitario innato y adaptativo para eliminar células neoplásicas y el desarrollo de
anticuerpos monoclonales humanizados proporcionó los fundamentos necesarios
para desarrollar enfoques racionales y lógicos para la inmunoterapia oncológica.
Actualmente, existen múltiples modalidades de inmunoterapia oncológica de uso
clínico o en desarrollo, entre ellas: citocinas (terapia sistémica); modalidades
basadas en anticuerpos (dirigidos a moléculas de superficie celular en células
neoplásicas e inmunológicas); terapias celulares (vacunas DC [dendritic cells,
células dendríticas] y terapias de células T/NK) y vectores víricos de transferencia
génica (inmunidad dirigida al tumor mediada por virus). En conjunto, estas
modalidades terapéuticas representan un cambio de paradigma en el tratamiento del
cáncer teniendo como diana el sistema inmunitario en lugar de la célula neoplásica y
se han fusionado en una disciplina floreciente y fiable que ofrece un potencial
inmenso para solidificar su posición como la cuarta modalidad en cuanto a
importancia en el tratamiento del cáncer.
Es importante no pasar por alto la complejidad de los tumores, desde la
heterogeneidad del genoma del cáncer hasta su relación dinámica con el
microentorno del tumor. Ya es evidente que la inmunoterapia oncológica necesitará
la adición de otras modalidades (agentes dirigidos o citostáticos) para fomentar el
beneficio óptimo en pacientes con enfermedad avanzada o con metástasis. Este
capítulo se centrará en la inmunoterapia oncológica humana, haciendo hincapié en
los agentes y modalidades que probablemente se incorporarán a la práctica de la
oncología: algunos son fármacos ya aprobados por la FDA y otros son terapias en

148
investigación que han demostrado una actividad considerable en estudios clínicos.
II. SISTEMA INMUNITARIO
A. El sistema innato. La inmunidad innata constituye la primera línea de la
defensa del huésped que se activa con el encuentro inicial con patógenos
infecciosos como bacterias, hongos, parásitos y virus. La inmunidad innata se
define por receptores de reconocimiento de patrones del huésped (PRR, pattern
recognition receptors) que se unen a dominios de patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular pattern)
conservados y codificados por patógenos infecciosos. Se han caracterizado
diversos dominios PAMP, entre ellos lipopolisacáridos, ácido nucleico vírico
bicatenario/monocatenario, así como glucano β-1,3 ligado. Se han identificado
varias familias de PRR, entre ellas receptores tipo toll (TLR, toll-like receptors),
receptores tipo NOD (NLR, NOD-like receptors), receptores del gen 1 inducible
por ácido retinoico (RIG-1, retinoic acid-inducible gene-1) y receptores de
lectina tipo C. La característica esencial de las diversas familias de PRR es la
transducción de señales para activar la producción de citocinas proinflamatorias
como IL-1β, IL-12, TNF-α e interferón tipo 1. Existen también receptores
«innatos» especializados que sirven para promover el proceso de fagocitosis,
como los receptores de manosa expresados en los macrófagos. Los principales
tipos celulares del sistema inmunitario innato son los granulocitos, los mastocitos,
los macrófagos, las células dendríticas (DC, dendritic cell) y las células
citolíticas naturales (NK, natural killer). Las células NK median respuestas de
vida inmediata/corta (citotoxicidad o liberación de citocinas) y desempeñan un
papel esencial en la supervivencia tumoral. Las células dendríticas desempeñan
un papel crucial como células presentadoras de antígenos (APC, antigen-
presenting cells) que capturan y procesan antígenos para iniciar la inmunidad por
linfocitos T.
B. El sistema adaptativo. La inmunidad adaptativa se define por tres
características: diversidad, especificidad y memoria. Los principales tipos
celulares del sistema inmunitario adaptativo son los linfocitos B, responsables de
la inmunidad humoral, y los linfocitos T, responsables de la inmunidad mediada
por células. Los linfocitos B y T utilizan un proceso de recombinación somática
para generar el repertorio inmensamente diverso de receptores antigénicos que se
requieren para el reconocimiento de patógenos extraños y células neoplásicas
(antígenos). Un tema central de la inmunidad adaptativa es la teoría de la
selección clonal, propuesta por Burnet y Talmage en 1957, que sugería que un
antígeno estimula clones de linfocitos específicos a través de sus receptores de
antígenos, inmunoglobulina de superficie para linfocitos B y receptores de
linfocitos T (TCR, T cell receptors) para linfocitos T, para sufrir mitosis,
expandirse y diferenciarse en células efectoras. Una vez que el antígeno
(patógeno) es eliminado, el linfocito se destruye por apoptosis y una serie de
linfocitos «de memoria» sobrevive para proteger al huésped en caso de una

149
reexposición al antígeno. La memoria inmunológica (tanto la humoral como la
celular) puede perdurar durante décadas. La especificidad antigénica viene
determinada principalmente por regiones definidas (bucles CDR3) contenidos en
los anticuerpos y TCR. Dos linajes o estirpes de linfocitos T (αβ TCR y γδ
TCR) median en la inmunidad celular. Los linfocitos T αβ se subdividen en dos
subgrupos principales, los linfocitos T CD4+ (colaboradores o helper) y los
linfocitos T CD8+ (citotóxicos). Los linfocitos T reguladores, a menudo
definidos por el fenotipo CD4+CD25+FoxP3+, infiltran la mayor parte de las
localizaciones tumorales y se consideran una importante barrera para la
inmunidad tumoral efectiva. Entre los tipos celulares de reciente caracterización
que llevan TCR reordenados se encuentran células NKT de tipo 1 invariable,
células NKT de tipo 2 y linfocitos T invariables de la mucosa que parecen
desempeñar un papel en el reconocimiento de patógenos infecciosos; por tanto,
su papel en la respuesta inmunitaria tumoral está menos definido.
III. MODALIDADES TERAPÉUTICAS
A. Citocinas. Las citocinas son pequeñas proteínas (5 a 20 kDa) que desempeñan
un papel importante en la comunicación entre las células. Estimulan la inmunidad
dirigiéndose a las células que expresan los receptores adecuados y son
importantes moduladores de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa.
1. Interferón alfa. Constituye la primera terapia oncológica biológica producida
mediante tecnología de ADN recombinante a principios de 1980. El interferón
alfa es un miembro de una familia de proteínas relacionadas, elaboradas por
los leucocitos, que regula respuestas inmunitarias y la inflamación; además,
también puede interferir en la replicación de los virus y, por ello, se usa para
tratar determinadas infecciones víricas. Existen dos tipos de interferón alfa
estrechamente relacionados que están aprobados para el uso en pacientes
oncológicos. El uso del interferón alfa 2A (Roferon-A) está aprobado para el
tratamiento de la LMC, la tricoleucemia, el sarcoma de Kaposi relacionado
con el SIDA y la hepatitis C crónica. El interferón alfa 2b (Intron A) se usa
como tratamiento adyuvante del melanoma de alto riesgo extirpado, así como
los condilomas acuminados, el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA,
la hepatitis C crónica y la hepatitis B crónica. Se dispone de ambas citocinas
en versiones pegiladas. El uso de interferón alfa n3 (Alferon-N) está aprobado
para el tratamiento de verrugas genitales y perianales (condilomas
acuminados) causadas por el virus del papiloma humano (VPH). Otros
interferones (como el interferón beta y el interferón gamma) se usan en
indicaciones no oncológicas.
2. Interleucina 2. Es un importante factor de crecimiento/activador de
linfocitos T y células NK, desarrollado en la década de 1980, que está
indicado en el tratamiento del carcinoma de células renales y el melanoma
metastásico. Ante los efectos secundarios y los posibles efectos adversos,

150
debe limitarse el uso de IL-2 en dosis elevadas (600 000 a 720 000 UI/kg i.v.)
en determinados pacientes y administrarse en el entorno hospitalario por un
oncólogo con experiencia.
3. Citocinas en investigación. Las interleucinas IL-7, IL-2, IL-15 e IL-21 se
encuentran actualmente en etapas primeras e intermedias de desarrollo en
oncología, principalmente como mediadores de la activación de linfocitos T y
la homeostasis. Numerosos estudios clínicos se centran en el uso de citocinas
junto con vacunas frente al cáncer y terapias con linfocitos T/células NK
adoptivos para estimular la inmunidad antitumoral.
B. Terapias basadas en anticuerpos. El desarrollo histórico de anticuerpos
monoclonales (mAb) por Kohler y Milstein en 1975 estableció la base para el uso
de anticuerpos en oncología; sin embargo, el potencial terapéutico completo de
estos agentes no se consiguió hasta que se describió el proceso de humanización
de anticuerpos en la década de 1980.
1. Bloqueo de puntos de control inmunitarios. La activación de los linfocitos
T depende de señales proporcionadas por el TCR con especificidad antigénica
y receptores accesorios. Estos últimos no actúan independientemente, sino
que sirven para inhibir señales mediadas por el TCR. CTLA4 (antígeno 4 de
linfocitos T citotóxicos) y PD-1 (muerte celular programada 1) son receptores
accesorios expresados en linfocitos T activados que actúan como reguladores
negativos para amortiguar respuestas de linfocitos T. «El Bloqueo de puntos
de control inmunitarios» se refiere, en general, a un enfoque terapéutico que
usa anticuerpos dirigidos contra CTLA-4 o PD-1/PD-L1 para aumentar la
inmunidad por linfocitos T.
a. Anticuerpos anti-CTLA-4 (CD152)
i. El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) humanizado (IgG1)
que bloquea la interacción de CTLA-4 con sus ligandos, CD80 y CD86
(expresados en células inmunitarias, principalmente células
presentadoras de antígenos). Este bloqueo supera las vías inhibidoras
de linfocitos T provocadas por señalización de CTLA-4, estimulando
de forma efectiva la proliferación de linfocitos T. El ipilimumab está
indicado en el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o
metastásico y se le otorgó la aprobación reguladora en marzo de 2011.
Ha demostrado que prolonga la supervivencia global en pacientes con
melanoma metastásico (N Engl J Med 2010;363:711).
Con respecto al uso del ipilimumab, es importante tener en cuenta
el riesgo de aparición de episodios adversos relacionados con el
sistema inmunitario. Los médicos que tratan al paciente deben ser
capaces de reconocer, diagnosticar y tratar posibles efectos
secundarios relacionados con mecanismos autoinmunitarios, que son
característicos y diferentes de los efectos secundarios habituales

151
observados con agentes citotóxicos convencionales e inhibidores
dirigidos a la inhibición de las cinasas. Con frecuencia, se observan
efectos secundarios inmunitarios como exantemas, diarrea, colitis,
hepatitis autoinmunitaria, endocrinopatía (hipofisitis) y neuropatía
periférica (J Clin Oncol 2012;30:2691). Una Risk Evaluation and
Mitigation Strategy (evaluación de riesgos y estrategia de atenuación)
es un componente importante de formación, tanto para los médicos
como para los pacientes, sobre las reacciones adversas mediadas por el
sistema inmunitario características de la administración de ipilimumab.
ii. El tremelimumab es un mAb (IgG2) humanizado dirigido contra
CTLA-4 con un mecanismo de acción similar al ipilimumab. Se probó
en un estudio clínico aleatorizado en fase 3 en el melanoma
metastásico, pero no se logró demostrar que tuviera una actividad
clínica superior al compararlo con la dacarbazina (J Clin Oncol
2013;31:616). El perfil de seguridad del tremelimumab parece ser
similar al del ipilimumab. Están actualmente en marcha ensayos
clínicos con este fármaco para varias indicaciones oncológicas.
b. Anticuerpos anti-PD1 (CD279)/PD-L1 (CD274). PD-1 se expresa
sobre la superficie de linfocitos T activados y, cuando se une por sus
ligandos (PD-L1 y PD-L2), actúa en la transducción de una señal negativa
para modular la activación de linfocitos T tras la intervención del TCR.
Entre los ligandos de PD-1 tiene un particular interés PD-L1, porque se
expresa sobre la superficie celular de varios tumores malignos, entre ellos
el melanoma, el carcinoma no microcítico de pulmón y el carcinoma de
células renales. Así pues, la interacción PD-1:PD-L1 parece reducir la
función de los linfocitos T y altera eficazmente el reconocimiento celular
por linfocitos T activados en el microentorno tumoral. Se están probando
anticuerpos antagonistas dirigidos contra PD-1 o PD-L1 en ensayos
clínicos con una amplia diversidad de tumores malignos, y los datos
obtenidos en los ensayos clínicos en fase 1 y en fase 2 son muy
esperanzadores, con índices de respuesta que oscilan entre el 10% y el
40% en tumores sólidos (N Engl J Med 2012;366:244, N Engl J Med
2012;366:2455, N Engl J Med 2013;369:134). En septiembre de 2014, la
FDA aprobó el uso del mAb anti-PD-1 (pembrolizumab) para el
tratamiento de pacientes con melanoma avanzado e irresecable tras
inhibidor BRAF e ipilimumab. Está prevista la aprobación reguladora de
otros anticuerpos anti-PD-1 (nivolumab) y anti-PD-L1 (MPDL3280A)
para 2015 y para más adelante. Aunque se han observado efectos
adversos relacionados con el sistema inmunitario al usar anti-PD-1 y anti-
PD-L1, la incidencia y la intensidad parecen ser menores si se compara
con los comunicados para el ipilimumab. Se está investigando la
combinación de ipilimumab y nivolumab en pacientes con melanoma

152
metastásico (N Engl J Med 2013;369:122).
Debido al beneficio clínico demostrado teniendo como objetivos
CTLA-4 y PD1/PD-L1, se están desarrollando anticuerpos monoclonales
dirigidos hacia otras moléculas de control (OX-40, G1TR, CD137, LAG-3
y TIM-3) para el tratamiento de numerosas neoplasias malignas.
2. Agentes con un doble objetivo. Los agentes con un doble objetivo actúan,
en la mayor parte de los casos, como puente entre distintos tipos celulares,
promoviendo la destrucción tumoral mediada por células inmunitarias.
a. Los anticuerpos con doble especificidad combinan los lugares (sitios) de
reconocimiento de antígenos de dos anticuerpos en una sola molécula de
anticuerpo (150 kDa).
El catumaxomab es un mAb biespecífico, híbrido de rata y ratón,
dirigido contra CD3, el complejo de señalización sobre linfocitos T, y
EpCAM, un antígeno de superficie de células epiteliales presente en
algunos tumores malignos. El catumaxomab está indicado para el
tratamiento de la ascitis maligna. El uso del catumaxomab en la Unión
Europea sólo está autorizado desde abril de 2014.
b. Loa anticuerpos Bispecific T cell Engagers (BiTE) y las proteínas
redirigidas de doble afinidad (DART) son entidades moleculares de ≈ 50
kDa que combinan sitios de reconocimiento de antígenos de dos
anticuerpos. Con mayor frecuencia, uno de los sitios de reconocimiento de
antígenos va dirigido contra CD3, mientras que el otro se dirige a una
molécula específica del tumor. En los BiTE, ambos sitios de
reconocimiento se presentan sobre un solo polipéptido. En los DART,
polipéptidos separados unidos por puentes (enlaces) disulfuro se combinan
para componer dos sitios de reconocimiento antigénico.
i. El blinatumomab es un BiTE anti-CD19 × anti-CD3 en desarrollo para
la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma no hodgkiniano
(LNH).
ii. MGD006 es un DART anti-CD123 × anti-CD3 en desarrollo para la
LMA.
c. Los mTCR de movilización inmunitaria contra el cáncer (ImmTAC)
tienen un peso molecular similar a los BiTE y DART, pero combinan un
sitio de reconocimiento antigénico dirigido a CD3 y un TCR soluble, de
gran afinidad, específico para un antígeno (péptido) tumoral/complejo
MCH.
IMCgp100 es un TCR específico anti-CD3 × YLEPGPVTA/HLA-
A*02:01 en desarrollo para el melanoma.
C. Vacunas contra el cáncer. En términos generales, existen dos categorías de
vacunas contra el cáncer. Las vacunas contra el cáncer profilácticas tratan de

153
evitar el cáncer en poblaciones de alto riesgo, mientras que las vacunas
terapéuticas van destinadas a tratar neoplasias malignas ya existentes.
1. Vacunas contra el cáncer profilácticas. Dos son las indicaciones para las
que las vacunas han demostrado reducir la incidencia de infecciones víricas
que se asocian al cáncer: el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus del
papiloma humano (VPH). Basándose en un seguimiento de 20 años, se ha
demostrado que la vacuna contra el VHB ha disminuido la incidencia del
carcinoma hepatocelular en niños y adultos jóvenes en Taiwán. Debido a que
la vacuna contra el VPH fue probada en 2006, aún es poco el tiempo de
valoración y se necesita un seguimiento adicional antes de poder realizar una
valoración definitiva sobre su impacto en la incidencia del cáncer
cervicouterino.
a. VHB. El virus de la hepatitis B es un virus ADN que infecta el hígado y
que puede causar enfermedad tanto aguda como crónica. Puede
transmitirse a través de la sangre, los fluidos corporales (contacto íntimo)
y por vía maternofetal. La mayoría de las personas que se infectan
pueden eliminar el virus en 6 meses; sin embargo, aproximadamente el 3%
de los adultos inmunocompetentes se convierten en portadores crónicos y
tienen un riesgo importante (una posibilidad del 15% al 25%) de
desarrollar cirrosis o carcinoma hepatocelular, o ambas cosas. Los grupos
de alto riesgo más propensos a desarrollar una infección crónica por el
VHB son los recién nacidos, los niños infectados antes de los 6 años de
edad y las personas infectadas por el VIH. Según la Organización Mundial
de la Salud (OMS), existen más de 240 millones de personas en todo el
mundo con infecciones hepáticas crónicas. Se calcula que 600 000
personas fallecen cada año a causa del VHB. Los índices de prevalencia
de la infección por el VHB son mayores en África subsahariana y en Asia
Oriental (5% a 10% de adultos con infección crónica), moderados en el
Amazonas, Europa Oriental/Central y Oriente Medio, y menores en
Europa Occidental y Norteamérica (< 1%). La transmisión de madre a
hijo al nacer es frecuente en áreas muy endémicas.
i. Vacuna contra el VHB. La vacuna contra el VHB fue aprobada en el
año 1981. En la formulación inicial se usaba antígeno de superficie del
VHB (HbsAg) purificado e inactivado obtenido del plasma de personas
infectadas. En 1986 se aprobó una vacuna derivada de HbsAg
recombinante, que sigue utilizándose en la actualidad como
formulación estándar. La vacunación universal de los lactantes en
Estados Unidos comenzó en 1991, mientras que la vacunación de
adolescentes se inició en 1996. Se administran típicamente tres dosis
de vacuna durante un período de 6 meses. En la mayoría de las
personas sanas vacunadas, la inmunidad es de por vida, y no suele
sugerirse la administración de dosis de vacuna de refuerzo (booster).

154
La vacuna actual induce unos niveles protectores de anticuerpos en >
95% de los lactantes, los niños y los adultos jóvenes. El índice de
inmunidad protectora disminuye con la edad (> 40 años), la infección
coincidente por el VIH y algunas enfermedades comórbidas como la
diabetes y la insuficiencia renal.
b. VPH. El virus del papiloma humano es un virus ADN que se transmite
por vía sexual y que produce condilomas acuminados (verrugas genitales).
Se calcula que el VPH causa aproximadamente el 5% de todos los
tumores malignos en los hombres y el 10% en las mujeres, especialmente
tumores malignos anogenitales y carcinoma orofaríngeo. De los más de
100 genotipos de VPH, hay 15 que se consideran tipos de alto riesgo con
tropismo por las mucosas que se asocian al cáncer. El VPH 16 y el VPH
18 se consideran los tipos de alto riesgo más prevalentes que se asocian al
cáncer, mientras que los tipos 6 y 11 son de bajo riesgo y se asocian con
frecuencia a condilomas acuminados. El VPH 16 y el VPH 18 se detectan
en aproximadamente el 70% de todos los casos de cáncer cervicouterino
en todo el mundo y el resto se asocian a los demás genotipos de alto
riesgo de VPH.
i. Vacuna contra el VPH. La primera vacuna contra el VPH fue
aprobada en el año 2006. Actualmente, se usan dos formulaciones en
Estados Unidos. La formulación tetravalente Gardasil contiene la
proteína principal de la cápside Li derivada de levaduras de los tipos de
VPH 6, 11, 16 y 18, emulsionada en hidroxifosfato sulfato de aluminio
y monofosforil lípido A. Según las normas actuales de los CDC, se
recomiendan las vacunas contra el VPH en niñas y niños
preadolescentes, empezando a la edad de 11 a 12 años. La vacunación
contra el VPH es muy eficaz para evitar el desarrollo de infecciones
por el VPH tipo vacuna y neoplasias intraepiteliales asociadas tanto en
las mujeres como en los hombres (Nature Reviews. Clin Oncology
2013;10:400). Curiosamente, la vacuna tetravalente contra el VPH
protege frente al VPH tipo 31, mientras que la eficacia protectora
cruzada de la vacuna bivalente se extiende a los tipos 31, 33, 45 y 51
del VPH.
2. Vacunas contra el cáncer terapéuticas. Sipuleucel-T es un producto celular
autólogo que está indicado para el tratamiento del cáncer de próstata
resistente (que no responde a las hormonas) metastásico asintomático o
mínimamente sintomático y fue aprobado por la FDA en 2010. Los
componentes activos de sipuleucel-T son APC autólogas y la poliproteína
PAPGM-CSF (fosfatasa ácida prostática/factor estimulador de colonias de
granulocitos). En el producto celular se incluyen otros tipos celulares
(linfocitos T, linfocitos B, células NK), y se administra en 250 ml de solución
de Ringer lactato. Sipuleucel-T se administra por vía i.v. en una pauta de tres

155
dosis a intervalos de 2 semanas aproximadamente. Cada dosis administrada
como una infusión en 60 min contiene un mínimo de 50 millones de APC
CD54+ cargadas con proteína PAP-GM-CSF. El sipuleucel-T aumenta la
supervivencia global en 4 meses, en comparación con las infusiones con
placebo (25,8 meses frente a 21,4 meses, p = 0,032, HR 0,775) (N Engl J
Med 2010;363:411).
D. Terapias celulares adoptivas
1. Terapias con linfocitos T. La terapia con linfocitos T es actualmente el
centro de un intenso interés científico en el desarrollo clínico de etapas
iniciales. En esta sección, se consideran infusiones de linfocitos donantes
(DLI, donor lymphocyte infusion) a pesar del hecho de que la mayoría de los
productos DLI no están manipulados antes de la infusión. Prácticamente
todos los demás productos de linfocitos T se manipulan mediante cultivo in
vitro y, en muchos casos, se modifican genéticamente usando vectores
víricos. La redirección de los linfocitos T con terapia génica antígeno-receptor
a través de vectores víricos es el foco de interés actual de gran parte de la
investigación.
a. Infusión de linfocitos de donante (DLI, donor lymphocyte infusion).
Los pacientes que recaen tras un trasplante alogénico de médula ósea
pueden recibir una infusión de linfocitos en bloque o purificados del
donante para inducir una remisión. En la LMC que recidiva tras un
trasplante alogénico, la DLI induce remisiones prolongadas en > 50% de
los pacientes. Los posibles riesgos son la enfermedad de injerto contra
huésped y la aplasia de médula ósea.
b. Linfocitos que infiltran el tumor (TIL, tumor infiltrating
lymphocytes). Los depósitos metastásicos del melanoma están infiltrados
por diversas células relacionadas con la inmunidad, entre ellas linfocitos T
que son específicos para el tumor. La resección quirúrgica de metástasis
tumorales permite el aislamiento y la posterior propagación de los
linfocitos T en cultivos para expansión ex vivo en presencia de IL-2. Los
TIL consisten en una mezcla de linfocitos T CD4+ y CD8+; sin embargo,
en la mayoría de los casos, sigue sin conocerse la precisa especificidad
antigénica de los TIL. Se administra un ciclo de dosis elevadas de IL-2
(720 000 UI/kg cada 8 h) con infusión de linfocitos T. Las tasas de
respuesta oscilan desde el 40% al 70%, y el 10% al 20% de las respuestas
pueden ser duraderas (Clin Cancer Res 2011;17:4550).
c. Receptores antigénicos quiméricos (CAR, chimeric antigen receptor).
Receptores dirigidos a antígenos diseñados que se insertan genéticamente
en linfocitos T efectores del paciente para transferencia adoptiva. La
forma más habitual de receptores dirigidos a antígenos son fragmentos
variables monocatenarios (scFv) derivados de anticuerpos monoclonales

156
específicos para antígenos tumorales de superficie celular como CD19,
una molécula expresada en diversas neoplasias malignas hematológicas. El
scFv se fusiona con un módulo transmembrana de señalización que
típicamente codifica el dominio CD137 o bien el dominio CD28
coestimulador acoplados al dominio de señalización de TCR (CD3ζ). La
terapia adoptiva con linfocitos T CAR dirigida contra CD19 es
especialmente prometedora, con resultados iniciales de fase 1 procedentes
de múltiples centros que documentan tasas de respuesta > 50% en la
leucemia linfoblástica crónica (LLC)/LLA del adulto y la LLA en edad
pediátrica. Se han documentado casos de remisión completa de duración
superior a 3 años en pacientes adultos con LLC que han recibido una sola
infusión de linfocitos T.
d. Terapia génica con TCR. TCR diseñados se insertan genéticamente en
linfocitos T efectores del paciente para transferencia celular adoptiva. En
principio, los TCR se modifican para crear receptores de mayor afinidad
para reconocer el complejo péptido antigénico-MHC presente sobre las
células tumorales. Los estudios clínicos piloto en humanos con el TCR
específico NY-ESO-1 muestran actividad con regresión del sarcoma
sinovial y el mieloma múltiple.
e. Líneas de linfocitos T policlonales. Clones de linfocitos T (CD4+ o
CD8+) con especificidad antigénica o líneas celulares policlonales
expandidas ex vivo se han transferido, de forma adoptiva, a pacientes con
cáncer, típicamente melanoma. Se han observado tasas de respuesta <
20%, y el mayor obstáculo hasta la fecha ha sido la escasa persistencia de
los linfocitos T.
Los protocolos actuales para las terapias con linfocitos T, sobre todo
los descritos en las Secciones III.D.1.b a III.D.1.d., obligan a una pauta
de acondicionamiento para el paciente antes de la transferencia de
linfocitos T adoptivos. Este acondicionamiento consiste en quimioterapia
no mieloablativa (ciclofosfamida ± fludarabina en determinados casos,
irradiación corporal total con soporte de células madre) varios días antes
de la infusión de linfocitos T. La idea actual es que la ablación de
linfocitos y células mieloides produce un aumento de la disponibilidad de
«espacio» y citocinas homeostáticas (IL-7, IL-15) para apoyar la
expansión de los linfocitos T infundidos.
2. Terapia con células NK. Las células NK son linfocitos granulares grandes,
caracterizados fenotípicamente como CD3 (TCR)- CD56+. Producen
citotoxicidad natural sobre los tumores, y la citotoxicidad escasa se ha
asociado a un aumento del riesgo de cáncer. El reconocimiento de los tumores
por células NK es complejo y en él intervienen receptores invariables
inhibidores y de activación. Algunos estudios clínicos con células NK

157
autólogas y alogénicas han tratado de promover la actividad NK modulando
señales inhibidoras y de activación. Las indicaciones más prometedoras para
las terapias con células NK son las neoplasias malignas hematológicas,
especialmente la LMA de alto riesgo/recidivante tras un trasplante alogénico.
En esta indicación, la transferencia adoptiva de células NK alogénicas
(receptores inhibidores discordantes o no compatibles) estimula la
citotoxicidad dirigida a los tumores y la capacidad para controlar la recidiva de
la LMA.
E. Terapias víricas oncolíticas. Estas terapias se basan en el uso de virus que
tienen tropismo por tumores o que pueden replicarse selectivamente en ellos. Se
están desarrollando varias plataformas víricas (herpes simple tipo 1, vaccinia y
reovirus), y estos virus pueden modificarse para promover la destrucción de
células tumorales, mejorar la sensibilidad a la radiación y la quimioterapia, o
generar respuestas inmunitarias antitumorales. Ninguna de estas terapias está
aprobada por la FDA actualmente, y aquí sólo se mencionan los agentes con los
resultados clínicos más prometedores.
1. Pexa-Vec (JX-594) consiste en una estructura central de virus de la vaccinia
que expresa GM-CSF y está diseñado para inducir la destrucción tumoral
dependiente de la replicación del virus, así como para promover la inmunidad
tumoral. El tratamiento se ha administrado en el interior del tumor y por vía
intravenosa, y en la actualidad se están realizando estudios clínicos en fase II
en el carcinoma hepatocelular avanzado.
2. Talimogene laherparepvec (T-VEC) consta de una estructura vector de virus
del herpes simple tipo 1 modificado que expresa GM-CSF, y está diseñado
para inducir la destrucción tumoral dependiente de la replicación del virus, así
como para provocar inmunidad antitumoral. En un estudio clínico
aleatorizado en fase II en el melanoma, la aplicación intratumoral de T-VEC
ha demostrado una tasa de respuesta duradera del 16,3% frente al 2,1% con
el GM-CSF control.
IV. CRITERIOS DE RESPUESTA RELACIONADOS CON EL SISTEMA
INMUNITARIO. Hasta hace muy poco tiempo, la mayoría de los protocolos
oncológicos requerían la interrupción del tratamiento si se observaba cualquier
evidencia de progresión de la enfermedad. Durante el desarrollo clínico del
ipilimumab, se observaron cuatro patrones de respuesta distintos: a) reducción
(encogimiento) de las lesiones basales sin nuevas lesiones; b) enfermedad estable
duradera seguida de una disminución lenta y uniforme de la carga tumoral total; c)
respuesta tras un aumento de la carga tumoral total; y d) respuesta en la presencia
de nuevas lesiones. Cada patrón de respuesta se asociaba a una supervivencia
prolongada. Se observó que el 9,7% de los pacientes tratados (n = 227) con
ipilimumab presentaba progresión de la enfermedad en las evaluaciones de la
semana 12; sin embargo, en momentos posteriores se observó una respuesta

158
radiológica asociada a los patrones (c) y (d) (Clin Cancer Res 2009;15:7412).
Debido a este tipo de respuestas «no convencionales» observadas, se ha propuesto
una nueva serie de «Criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario»,
que incorporan la aparición de nuevas lesiones mensurables (y no mensurables) con
aumento de la carga tumoral como criterios más fiables de valoración de la
respuesta, para su uso con programas de desarrollo clínico de inmunoterapia. Los
investigadores proponen que el aparente aumento de la carga tumoral refleja una
infiltración rápida de células inmunitarias con edema en la localización tumoral, así
como un aumento transitorio del volumen del tumor antes del desarrollo de una
respuesta inmunitaria suficiente que se pueda retrasar temporalmente y tardar
semanas o meses tras completar el tratamiento con ipilimumab. En pacientes con
una leve progresión de la enfermedad y un estado general estable (ECOG 0-1) tras
un ciclo de ipilimumab, suele observarse (sin terapia añadida) y repetirse las
imágenes en 6-8 semanas, para determinar si se evidencia un patrón de respuesta (c)
o (d).

LECTURAS RECOMENDADAS
Barrett DM, Singh N, Porter DL, et al. Chimeric antigen receptor therapy for cancer. Ann Rev Med 2014;65:333–
347.
Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced
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Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N
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Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N
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Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N
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Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature 2011;480:480–489.
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159
I. INTRODUCCIÓN. El trasplante de células hematopoyéticas (HCT, hematopoietic
cell transplantation) consiste en la administración de quimioterapia o radioterapia (o
ambas cosas) en dosis intensas, seguido de la infusión de células hematopoyéticas
autólogas o alogénicas (derivadas de donante). La cifra de trasplantes de células
hematopoyéticas realizados cada año está aumentando constantemente tanto para
afecciones benignas como malignas. En este capítulo se resumen los principios
subyacentes y los aspectos clínicos de ambos tipos de HCT, autólogo y alogénico.
II. TIPOS DE TRASPLANTES. Según el origen de las células de donante, los
trasplantes de células hematopoyéticas se clasifican en autólogos, singénicos y
alogénicos.
A. Trasplante autólogo. En un trasplante autólogo, se obtienen y criopreservan
células hematopoyéticas del propio paciente afectado. Las células
hematopoyéticas autólogas, incluyendo células madre hematopoyéticas (HSC,
hematopoietic stem cell), se infunden de nuevo tras la administración de
quimioterapia o radioterapia en dosis elevadas. El trasplante autólogo (auto-
HCT) permite la administración de grandes dosis de fármacos para aumentar al
máximo la eficacia en situaciones en las que la mielosupresión sería, de lo
contrario, un factor limitante de la dosis y potencialmente letal para el paciente.
B. Trasplante singénico. El trasplante de un gemelo idéntico es similar a un
trasplante autólogo con el beneficio de que proporciona un injerto «limpio» de
células hematopoyéticas carentes de células neoplásicas contaminantes. Sin
embargo, la ventaja de usar un trasplante singénico en lugar de un auto-HCT
nunca se ha demostrado en un estudio clínico a gran escala. El HCT singénico
no se asocia al efecto de injerto contra huésped ni injerto contra tumor (GvT,
graft-versus-tumor) de un trasplante alogénico y no requiere inmunosupresión
tras el trasplante. Incluso cuando está disponible, el trasplante singénico casi
nunca se realiza debido a la ausencia del efecto GvT, un componente esencial
para evitar la recidiva de la enfermedad, en algunas patologías muy específicas
como la leucemia aguda y en algunos casos de mieloma múltiple.
C. Trasplante alogénico. El trasplante alogénico de células hematopoyéticas (alo-
HCT) consiste en la infusión de células hematopoyéticas, incluyendo células

160
madre hematopoyéticas, de un donante compatible o no compatible para los
antígenos leucocitarios humanos (HLA, human leucocyte antigens). El alo-HCT
puede realizarse a partir de un familiar o de un donante compatible. Además de
permitir la administración de dosis mieloablativas de quimioterapia o radioterapia
(o ambas), un alo-HCT permite potentes efectos inmunológicos mediados por
linfocitos del donante (predominantemente linfocitos T y células NK). Este
efecto se conoce como efecto GvT o (para el caso de la leucemia) efecto injerto
contra leucemia (GvL, graft-versus-leukemia). El alo-HCT es eficaz en el
tratamiento de afecciones malignas y no malignas, entre ellas algunas deficiencias
inmunitarias congénitas, la anemia de células falciformes (drepanocitosis), la
talasemia y algunos errores congénitos del metabolismo. Las posibles opciones
de donantes en el alo-HCT son donantes hermanos con compatibilidad HLA,
donantes no emparentados con compatibilidad o incompatibilidad HLA, donantes
emparentados HLA haploidénticos y la sangre del cordón umbilical.
1. Donantes hermanos compatibles. Para los pacientes que requieren un alo-
HCT, el recurso de un hermano compatible sigue considerándose una fuente
ideal cuando se dispone de ella. Un alo-HCT de un hermano con
compatibilidad HLA se asocia a las mejores tasas de supervivencia y a una
morbilidad menor, incluyendo menores tasas de enfermedad de injerto contra
huésped aguda y crónica. Sin embargo, la disponibilidad de un donante
apropiado constituye un problema, ya que aproximadamente el 70% de los
pacientes no tienen un hermano adecuado con compatibilidad HLA.
2. Donantes compatibles no emparentados (MUD, matched unrelated
donor). La mayoría de los pacientes que no tienen un hermano compatible
son adecuados para un MUD. Sin embargo, las búsquedas de donantes son
costosas y requieren tiempo, y en particular, la disponibilidad de donantes
adecuados para poblaciones minoritarias es limitada. Actualmente, menos del
25% de los pacientes afroamericanos pueden llegar a encontrar un donante
adecuado con compatibilidad HLA.
3. Donantes emparentados no compatibles. En algunos casos, el trasplante
puede realizarse con donantes emparentados no compatibles para uno o dos
locus HLA. Los inconvenientes de este método son el mayor riesgo de
aparición de enfermedad de injerto contra huésped y el fracaso del injerto.
4. Donantes emparentados haploidénticos. Los donantes emparentados HLA
haploidénticos no son compatibles para tres de los seis locus posibles (HLA-
A, HLA-B y HLA-DR) para los que se realiza la tipificación (en realidad, no
son compatibles para un haplotipo HLA completo materno o paterno, pero en
los donantes emparentados sólo se comprueban típicamente los locus HLA
mencionados anteriormente). Se trata de un área de trasplante en expansión
con nuevos datos que apoyan que los resultados pueden ser equivalentes a los
de los pacientes que reciben un trasplante de un donante no emparentado con

161
compatibilidad HLA y posiblemente incluso de un hermano con
compatibilidad HLA. La disponibilidad de donantes se simplifica y agiliza, ya
que en una familia suele poder encontrarse múltiples donantes adecuados.
III. SELECCIÓN DEL PACIENTE
A. Indicaciones para el trasplante. El HCT se ha utilizado con éxito en el
tratamiento de diversas afecciones malignas y no malignas (Tabla 8-1). La
elección del trasplante autólogo frente al alogénico depende fundamentalmente
de la enfermedad que se esté tratando y de la disponibilidad de un donante
compatible. Actualmente, el mieloma múltiple y los linfomas son las indicaciones
más frecuentes para el trasplante autólogo, mientras que la leucemia aguda y los
síndromes mielodisplásicos son las indicaciones más frecuentes para el alo-HCT.
La American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) ha
publicado las directrices para la derivación para el trasplante en pacientes adultos
(Tabla 8-2).
B. Evaluación previa al trasplante de los candidatos a un trasplante de células
hematopoyéticas. Se requiere una evaluación antes del trasplante de aquellos
pacientes en los que se plantea un HCT, para identificar candidatos con
afecciones comórbidas que pueden impedir la administración de tratamiento en
dosis elevadas con sus efectos secundarios asociados. Aunque el riesgo de
complicaciones relacionadas con el trasplante aumenta con la edad avanzada, la
edad en sí ya no se considera una contraindicación absoluta, sino más bien uno
de los muchos factores que afectan a la idoneidad global de un paciente para un
HCT. En la Tabla 8-3 se enumeran las directrices de la evaluación previa al
trasplante.
IV. SELECCIÓN DEL DONANTE
A. Tipificación (tipado) HLA. En el alo-HCT, los donantes se seleccionan
basándose en su histocompatibilidad con el receptor. El locus del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex),
también denominado locus HLA, en el cromosoma 6 codifica antígenos HLA de
clase I y clase II que permiten el reconocimiento inmunológico de antígenos
extraños. En el trasplante hematopoyético y de órganos sólidos, las moléculas
HLA actúan como aloantígenos que pueden desencadenar el reconocimiento
inmunitario y el rechazo del injerto en receptores no compatibles.

TABLA 8-1 Enfermedades que pueden tratarse con HCT


Trasplante autólogo
Mieloma múltiple
Linfoma de Hodgkin y linfomas no Hodgkinianos
Leucemia promielocítica aguda (en recaída o refractaria)
Neuroblastoma
Tumores de células germinales (refractario)

162
Trasplante alogénico
Leucemia mieloide aguda y crónica
Leucemia linfocítica aguda y crónica
Síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos
Linfoma de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos
Mieloma múltiple
Anemia aplásica y otros trastornos de insuficiencia de la médula ósea
Hemoglobinopatías: talasemia mayor y drepanocitosis
Síndromes de inmunodeficiencia: inmunodeficiencia combinada grave, Wiskott-Aldrich
Errores congénitos del metabolismo: síndrome de Hurler, adrenoleucodistrofia.

TABLA 8-2 Momento recomendado para consultar sobre el trasplante


LMA
LMA de alto riesgo
Antecedente de enfermedad hematológica (p. ej., mielodisplasia)
Leucemia relacionada con tratamiento
Fracaso de inducción
Presencia de enfermedad residual mínima tras la terapia inicial o posterior
CR1 (salvo riesgo citogenético favorable)
CR2 y posteriores
LLA
CR1 con características de alto riesgo
Fracaso de inducción primaria o recidiva
Presencia de enfermedad residual mínima tras tratamiento inicial o posterior
CRA y posteriores, si no se ha evaluado previamente
SMD
Cualquier puntuación IPSS intermedia o elevada
Cualquier SMD con datos pronósticos desfavorables, entre ellos:
SMD relacionado con el tratamiento
Citopenias que no responden al tratamiento (refractarias)
Citogenética adversa
Dependencia de transfusión
Leucemia mieloide crónica (LMC)
Respuesta hematológica o citogenética inadecuada tras tratamiento con inhibidor de la tirosina-cinasa (TKI)
incluyendo TKI de segunda generación
Progresión de la enfermedad
Fase acelerada
Intolerancia o resistencia al TKI disponible actualmente
Crisis blástica (mieloide o linfoide)
Leucemia linfocítica crónica (LLC)
Datos moleculares o de citogenética de riesgo elevado
Remisión inicial de corta duración
Respuesta inicial deficiente
Resistencia/ausencia de respuesta al tratamiento
Transformación de Richter
Linfomas no hodgkinianos

163
Folicular
Respuesta deficiente al tratamiento inicial
Duración de la remisión inicial < 12 meses
Primera recidiva
Transformación a linfoma difuso de células (linfocitos) B grandes
Difuso de células B grandes
Recidiva al principio o posterior
CR1 en pacientes con riesgo IPI elevado o elevado-intermedio
No hay remisión completa con el tratamiento inicial
Segunda remisión o posteriores
De células del manto
Tras el tratamiento inicial
Linfoma de Hodgkin
Sin remisión completa inicial
Primera o posteriores remisiones
Mieloma múltiple
Tras el inicio del tratamiento
Progresión al principio

IPI, International Prognostic Index; IPPS, International Prognostic Scoring System; LLA, leucemia linfoblástica
aguda; LMA, leucemia mielógena aguda; LMC, leucemia mielógena crónica; SMD, síndromes mielodisplásicos.

1. Alelos HLA. Los antígenos HLA se definen serológicamente comprobando


la reactividad frente a un panel de anticuerpos monoclonales. Las pruebas
basadas en el ADN han sustituido en gran medida a las pruebas serológicas y
utilizan cebadores (primers) de ADN específicos de secuencia y sondas para
definir alelos HLA. La tipificación (tipado) de alta resolución de 10 genes
HLA (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1 y HLA-DQB1) es la norma
actual. La tipificación molecular de alta resolución permite el emparejamiento
(o concordancia) HLA preciso entre donantes y pacientes de trasplante, lo
que ha conseguido mejorar los resultados en los segundos. Debido a que el
complejo MHC se agrupa estrechamente en el cromosoma 6, los alelos HLA
se heredan como un conjunto que también se denomina haplotipo del
paciente. La probabilidad de que cualquier hermano del paciente sea HLA
compatible es del 25%, mientras que la probabilidad de tener un donante
hermano con compatibilidad HLA completa es de 1-(3/4)n, donde n es el
número de hermanos totales.

TABLA 8-3 Evaluación antes del trasplante

Prueba Comentario
Anamnesis y exploración física Valora: estado general, infección activa, disfunción
orgánica importante
Revisión de muestras histológicas Confirmación del diagnóstico

164
Revisión de pruebas de estadificación inicial y nueva Valora la respuesta al tratamiento y el estado actual de
estadificación la enfermedad
Biopsia/aspirado de médula ósea Valora el estado de la enfermedad (leucemia, mieloma)
y/o el estado hematopoyético
Tipificación (tipado) de confirmación de grupo ABO y Define estado y política trasnfusional, así como
Rh en sangre y HLA de donante y receptor idoneidad del donador-receptor
(candidatos HSCT alogénicos)
Panel bioquímico sérico (electrólitos, creatinina, Una creatinina > 2 puede alterar el metabolismo de
bilirrubina, AST, ALT, fosfatasa alcalina, LDH) fármacos usados habitualmente en HSCT (algunos
antibióticos, metotrexato); cifras de AST, ALT,
bilirrubina > 2 veces los valores normales
aumentan el riesgo de enfermedad venooclusiva
Radioventriculografía o ecocardiografía Es conveniente una LVEF > 40-45%
ECG Evaluar una posible enfermedad cardiovascular
subyacente
Radiografía de tórax Evaluar una posible infección o patología pulmonar
subyacente
Pruebas funcionales respiratorias FEV1, FVC, DLCO > 50% previsto
Serologías víricas (CMV, VHS, VIH, HTLV-I, hepatitis La seropositividad para el VHS requiere profilaxis
A, antígeno core y antígeno de superficie de la antivírica; la seropositividad para la hepatitis sin
hepatits B, y hepatitis C) signos de enfermedad activa aumenta el riesgo de
enfermedad venooclusiva, pero no es una
contraindicación para el HSCT.
Evaluación de oncología radioterápica Candidatos a pauta de acondicionamiento de TBI
Evaluación nutricional
Prueba de embarazo (mujeres premenopáusicas)
Banco de semen/ovocitos

ALT, alanina-aminotransferasa; AST, aspartato-aminotransferasa; CMV, citomegalovirus; DLCO, difusión de


dióxido de carbono en el pulmón; FEV1, volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC, capacidad vital
forzada; HLA, antígeno leucocitario humano; HSCT, trasplante de células madre hematopoyéticas; HTLV-I, virus
tipo 1 del linfoma de linfocitos T humano; LDH, lactado-deshidrogenasa; LVEF, fracción de eyección del
ventrículo izquierdo; TBI, irradiación corporal total; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana; VHS, virus del
herpes simple.

2. Compatibilidad (concordancia) HLA de trasplantes de donantes no


emparentados. En las personas que no tienen un hermano HLA idéntico, hay
que seleccionar un donante no emparentado. La tipificación HLA-A, HLA-B,
HLA-C, HLA-DR (DRB1) y DQB1 se usa de forma sistemática para
seleccionar donantes no emparentados. Además, con frecuencia se
comprueban otros locus de clase II HLA-DPB1 y –DRB3/4/5, aunque no
existe una asociación clara con los resultados en el paciente. En Estados
Unidos, las búsquedas para trasplantes de donantes no emparentados están
coordinadas por el National Marrow Donor Program (NMDP). La
probabilidad de encontrar un donante no emparentado para un paciente
concreto depende de la frecuencia del haplotipo HLA en la población general.

165
En todos los pacientes, la probabilidad de encontrar un posible donante de
células madre de sangre periférica (PBSC, peripheral blood stem cells) o de
médula ósea en los registros de donantes está relacionada en gran medida con
la raza. En Estados Unidos, los caucásicos tienen una probabilidad mucho
mayor de encontrar un donante compatible que los afroamericanos o los
americanos de origen asiático.
3. Compatibilidad HLA de trasplantes de donantes haploidénticos. Los
donantes haploidénticos tienen compatibilidad de 3 de 6 locus (HLA-A, HLA-
B y HLA-DR). La probabilidad de encontrar un familiar haploidéntico con
éxito es significativamente mayor que la de encontrar un compatible MUD
con éxito. Además, el tiempo y el gasto de la búsqueda de un donante pueden
ahorrarse al buscar un donante haploidéntico.
B. Otros factores aparte del HLA. Cuando se seleccionan donantes, suelen
tenerse en cuenta otros factores, entre ellos la serología negativa para
citomegalovirus (CMV) (para pacientes con serología negativa para CMV), el
sexo masculino, la edad más joven, la compatibilidad ABO, el mayor peso
corporal y la misma raza. Las mujeres donantes multíparas se asocian a un
mayor riesgo de enfermedad injerto contra huésped crónica, pero no a efectos
sobre la supervivencia global.
V. PROCEDENCIA DE LAS CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS
A. Médula ósea. Históricamente, la médula ósea se utilizaba como la única fuente
de injertos en los trasplantes. La médula ósea se obtiene de la cresta ilíaca
posterior, realizando repetidas aspiraciones con el donante bajo anestesia general
o regional. El volumen obtenido varía, pero en general oscila entre 10 y 15 ml/kg
de peso del donante. La mejoría lograda en la supervivencia se ha relacionado
con una mayor dosis de HSC trasplantadas, con un injerto más resistente y con
menos complicaciones infecciosas. Una dosis de células nucleadas totales (TNC,
total nucleated cell) de aproximadamente 2 × 108 células/kg en el producto de
médula ósea obtenido se considera adecuado para el HCT. Los efectos
secundarios de la obtención de médula ósea son cansancio y dolor en el punto de
la obtención, así como efectos relacionados con la anestesia general como
náuseas y vómitos.
B. Sangre periférica como fuente para el injerto. Los niveles de HSC en la
circulación periférica son normalmente bajos, pero pueden atraerse a la sangre
periférica desde la médula ósea en respuesta a factores estresantes como la
inflamación o la infección. Además, la administración exógena de factores de
crecimiento hematopoyéticos (filgrastim, sargamostrim o molgramostim y
plerixaflor) puede aumentar 40 a 80 veces las cifras de células madre en sangre
periférica en un proceso denominado movilización de células madre. Estas HSC
movilizadas junto con otras células mononucleares pueden recogerse, a
continuación, y usarse para HCT. Actualmente, la mayoría de los trasplantes

166
autólogos y alogénicos se realizan usando sangre periférica como fuente para el
injerto.
1. Movilización de células madre. Aunque diversas citocinas y combinaciones
de citocinas pueden movilizar HSC, los fármacos aprobados por la FDA para
la movilización de células madre son el factor estimulador de granulocitos (G-
CSF) (filgrastim, 10-16 µg/kg), el factor estimulador de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF) (sargramostrim) y el plerixafor. Los
donantes pueden sufrir mialgias, dolor óseo, cefalea, náusea y febrícula con el
G-CSF. La rotura esplénica debida a hematopoyesis extracelular se ha
documentado como una complicación poco frecuente.
Las HSC también aumentan en la circulación periférica durante la
recuperación de neutrófilos tras la administración de quimioterapia. En la
obtención de células madre autólogas, pueden usarse dosis elevadas de
ciclofosfamida u otras formas de quimioterapia para movilizar HSC, y esto
puede aumentarse con la administración de G-CSF o GM-CSF para
incrementar el rendimiento de células madre.
El plerixafor es un antagonista de CXCR4 que se usa para la movilización
de células madre. CXCR4 es un receptor de la quimiocina CXCL12 (factor 1
derivado del estroma [SDF-1]) producida por células del estroma de la
médula ósea y es esencial para el alojamiento y la retención de HSC en la
médula ósea. Alterando el eje CXCR4/CXCL12, el plerixafor ha demostrado
ser efectivo en la movilización de células madre, en solitario o en
combinación con G-CSF. Este fármaco está aprobado por la FDA para su uso
en combinación con G-CSF para la movilización de HSC en pacientes con un
diagnóstico de linfoma no hodgkiniano (LNH) o mieloma múltiple sometidos
a un trasplante autólogo.
2. Recolección (obtención) de HSC de sangre periférica. Tras la
movilización, se obtienen HSC mediante aféresis de grandes volúmenes
(hasta 20 litros) a través de las venas antecubitales o de un catéter venoso
central. Se retiene la fracción mononuclear que contiene las HSC junto con
otras células mononucleares como linfocitos y monocitos y el resto se infunde
de nuevo al paciente. La hipocalcemia de la anticoagulación con solución de
glucosa citratada que se usa durante la aféresis puede causar entumecimiento
peribucal, parestesias y espasmo carpopedal, y se trata con suplementos de
calcio. Para un trasplante autólogo, se necesita un mínimo de 2 × 106
CD34+/kg de peso del receptor, mientras que un objetivo de 5 × 106
CD34+/kg de peso aumenta la probabilidad de recuperación temprana de las
plaquetas. Igualmente, la dosis ideal de CD34+ obtenida para un alo-HCT se
sitúa en torno a 5 × 106/kg de peso del receptor, pero se consideran
suficientes las dosis ≥ 3 × 106/kg, especialmente cuando no existe

167
compatibilidad HLA entre donante y receptor. La mayoría de los donantes
sanos sólo requieren una sola sesión de aféresis para obtener la cantidad
adecuada de células madre, mientras que en el caso de donantes autólogos
pueden necesitarse múltiples (cinco o más) sesiones, dependiendo de su grado
de exposición a quimoterapia previa.
En comparación con las procedentes de la médula ósea, las células madre
de sangre periférica (PBSC) contienen mayor cantidad de células CD34+ y
se asocian a una recuperación más rápida de neutrófilos y plaquetas.
Además, los injertos de PBSC tienen unas 10 veces más linfocitos T, lo que
se asocia a mayores índices de enfermedad injerto contra huésped crónica,
pero no se observa efecto alguno sobre la supervivencia global. La anemia
aplásica es una excepción al uso en expansión de la sangre periférica como
fuente para el injerto, ya que para estos pacientes la médula ósea es la
procedencia de elección para el injerto y se ha asociado a mejores resultados.
C. Sangre del cordón umbilical. La sangre que se encuentra en el cordón
umbilical y la placenta tras el nacimiento del niño es una fuente rica en HSC.
Tras el alumbramiento de la placenta, se pinza el cordón umbilical y
aproximadamente 50-100 ml de la sangre restante en la placenta y el cordón
umbilical se drena y se criopreserva. La sangre del cordón contiene típicamente
una dosis unas 10 a 20 veces menor de células nucleadas y CD34+ que la
médula ósea de un adulto. Debido a las limitaciones de la dosis de células madre,
los trasplantes de sangre del cordón umbilical se han realizado principalmente en
niños y se requiere típicamente un mínimo de 2 × 107 células mononucleares/kg
para lograr unos resultados óptimos. En la población adulta, se reúnen
típicamente dos unidades de sangre de cordón (alo-HCT de doble cordón) para
un solo receptor, lo que puede lograr una recuperación hematopoyética más
rápida. Curiosamente, en el alo-HCT de doble cordón sólo una de las dos
unidades de sangre de cordón domina la hematopoyesis a largo plazo.
Los trasplantes de sangre del cordón umbilical se asocian a menos riesgos de
enfermedad de injerto contra huésped y pueden realizarse con éxito con un
mayor grado de discordancia HLA que con las fuentes de células madre de
adultos. Además, se dispone con más facilidad de unidades de sangre del cordón
que de células madre de donantes adultos y se asocian a tasas menores de
transmisión vírica. Los registros de sangre de cordón, a diferencia de los
registros de donantes adultos, no sufren pérdida de depósito de donantes debido
al envejecimiento o a dificultades en la localización de posibles donantes. Los
principales problemas con el trasplante de sangre del cordón umbilical son el
retraso del injerto, el mayor riesgo de infecciones tras el trasplante, los índices
ligeramente superiores de fracaso del injerto y la imposibilidad de obtener células
adicionales del donante para pacientes con fracaso del injerto, recidiva o ambas
cosas.

168
VI. PAUTAS DE ACONDICIONAMIENTO
A. Acondicionamiento mieloablativo. Las pautas de acondicionamiento
tradicional que se usan en el HCT utilizan dosis mieloablativas de agentes
alquilantes (ciclofosfamida, busulfán, melfalán) con o sin irradiación corporal
total (TBI) antes del trasplante, para eliminar la enfermedad residual y para
suprimir la fracción inmunitaria, de modo que permita el injerto de las células
madre del donante. Las pautas de acondicionamiento estándar varían según la
enfermedad, y en la tabla 8-4 se enumeran las que se usan con más frecuencia.
Además de a una mielosupresión grave, los fármacos que se usan en el HCT se
asocian típicamente a efectos secundarios como mucositis, alopecia y náuseas y
pueden causar lesiones orgánicas importantes, como disfunción hepática o
pulmonar.
B. Acondicionamiento de intensidad reducida. En el trasplante alogénico, se
diseñaron pautas no mieloablativas o de acondicionamiento de intensidad
reducida (RIC, reduced intensity conditioning) para disminuir los efectos
secundarios asociados a tratamientos con grandes dosis. Estas pautas no
pretenden eliminar completamente las células malignas antes del trasplante, sino
proporcionar una inmunosupresión suficiente para permitir el injerto del donante
y dependen predominantemente del efecto injerto contra tumor mediado por los
linfocitos T derivados del donante para lograr su objetivo terapéutico. En la tabla
8-5 se muestran algunas de las pautas de RIC usadas habitualmente.
Las pautas de RIC permiten poder seleccionar pacientes ancianos y pacientes
con comorbilidades importantes para un alo-HCT. En análisis retrospectivos
realizados con neoplasias mielógenas malignas, las pautas de RIC se asocian a
una mortalidad menor relacionada con el tratamiento, pero también a mayores
índices de recidiva y a una ausencia de cambios en cuanto a la supervivencia
global. Los índices de enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica tras
el RIC son comparables a los observados en los trasplantes habituales con dosis
elevadas, aunque el inicio de la enfermedad aguda suele demorarse semanas o
meses. Ante el aumento del riesgo de recidiva, estas pautas son más adecuadas
para pacientes que, por lo demás, se encuentran en remisión completa en el
momento de realizar el trasplante.

169
Ara-C, arabinósido de citosina; BCNU, 1,3-bis-(2-cloroetil)-1-nitrosourea; Ci, ciclofosfamida; CIVI, infusión
intravenosa continua; MESNA, [sodio-2]-mercaptoetano sulfonato; TBI, irradiación corporal total; VP,
vincristina/prednisona.

VII. INFUSIONES DE INJERTOS DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS. Las


células obtenidas para un trasplante autólogo se criopreservan en la fase líquida o de
vapor de nitrógeno líquido, con dimetil sulfóxido al 10% (DMSO) como
crioprotector. Antes de reinfundir las células, se usa una infusión de bicarbonato
para alcalinizar la orina y proteger contra la lesión renal causada por la hemólisis de
hematíes contaminantes. Los productos de células madre se descongelan
rápidamente en un baño de agua a 37 grados y, típicamente, se infunden durante 15
minutos, ya que los tiempos de infusión más prolongados pueden someter a las HSC
a los efectos tóxicos del DMSO. Los efectos secundarios asociados al DSMO son
enrojecimiento del rostro, sabor desagradable, náuseas y vómitos, siendo menos

170
frecuentes la hipotensión, las arritmias auriculares y las reacciones anafilácticas. Los
injertos alogénicos suelen infundirse frescos (recientes), con el paciente
monitorizado por si se producen reacciones de hipersensibilidad. Hay que infundir
un gran volumen de productos de médula ósea durante un período de 3 a 4 h, y
controlar al paciente por si se produce una sobrecarga de líquidos. Además, los
injertos para alo-HCT sufren típicamente una reducción de hematíes en caso de que
exista una incompatibilidad importante de grupo ABO entre donante y receptor antes
de la infusión de las células.

RT, radioterapia; ATG, globulina antitimocito.

VIII. CUIDADOS Y COMPLICACIONES TRAS EL TRASPLANTE


A. Hematopoyéticos
1. Injerto. Tras la infusión de células madre, las células progenitoras se dirigen
al microentorno de la médula ósea, guiadas por interacciones entre moléculas
de adhesión y sus receptores expresados en células hematopoyéticas y el
estroma de la médula ósea. A continuación, estas células deben proliferar y
diferenciarse para repoblar la sangre periférica con células sanguíneas
maduras, en un proceso denominado «injerto prendido (engraftment)». El
injerto de neutrófilos (ANC > 500/mm3) se produce típicamente entre 10 y
15 días tras el trasplante, en caso de trasplante de PBSC, y ligeramente más
tarde, en caso de trasplante de médula ósea. Se ha demostrado que la
administración de factores estimulantes de colonias, G-CSF o GM-CSF, tras
el trasplante disminuye la duración de la neutropenia, pero no mejora la
supervivencia. La recuperación de plaquetas tiende a ser mucho más variable
tras el trasplante.

171
Tras el HCT, se evalúa el quimerismo donante/receptor, analizando en la
sangre periférica y en la médula ósea diferencias en repeticiones en tándem
cortas (STR, short tandem repeats) específicas del donante y del receptor
mediante análisis basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
En los trasplantes entre personas de distinto sexo, el quimerismo también
puede analizarse observando el índice (ratio) de sondas de hibridación in situ
mediante fluorescencia (FISH) específicas para cromosomas sexuales.
2. Soporte con transfusión. Las transfusiones de hematíes y plaquetas son
frecuentes en el HCT. Aunque los parámetros transfusionales son algo
arbitrarios, es razonable mantener unos niveles de hemoglobina por encima de
8 g/dl y recuentos de plaquetas superiores a 10 000/mm3. Para reducir el
riesgo de enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión, hay
que irradiar todos los hemoderivados con 2 500 cGy antes de la
administración.
3. Incompatibilidad ABO. Debido a que los productos de células madre se
comparan basán-dose en la compatibilidad HLA, con frecuencia se realizan
HSCT con incompatibilidad ABO. La incompatibilidad eritrocitaria se clasifica
en función de si existe incompatibilidad de isoaglutininas, isoantígenos o
ambos del donante con respecto a los del receptor. La principal
incompatibilidad se produce cuando el receptor tiene anticuerpos dirigidos
contra antígenos eritrocíticos del donante (p. ej., un donante A y un receptor
O); la incompatibilidad menor se produce cuando el plasma del donante
contiene anticuerpos dirigidos contra hematíes del paciente (p. ej., donante O
y receptor A). Se produce una incompatibilidad mixta o bidireccional cuando
existe incompatibilidad ABO mayor y menor (p. ej., donante A, receptor B o
viceversa). En el alo-HCT con incompatibilidad mayor, se reducen
típicamente los hematíes de los injertos obtenidos, especialmente cuando se
usa médula ósea como procedencia del injerto, para reducir el riesgo de
hemólisis clínicamente significativa de grandes cantidades de hematíes
contenidos en el producto celular. La hemólisis inmunomediada viene
indicada por un resultado positivo en la prueba de antiglobulina directa
(Coombs directo) en el contexto de otros marcadores de hemólisis como una
bilirrubina indirecta o una lactato-deshidroge-nasa (LDH) elevadas. En los
casos de hemólisis leve, el apoyo con transfusión de hematíes es adecuado.
En casos más graves, puede usarse el intercambio de plasma. Por el
contrario, los pacientes que reciben trasplantes con incompatibilidad leve
tienen un riesgo de hemólisis inmediata por la infusión de plasma
incompatible. La hemólisis inmediata puede evitarse retirando el plasma de los
injertos de médula ósea mediante centrifugación. En los trasplantes que se
usan células mononucleares de sangre periférica, la aféresis empleada para
obtener los productos celulares elimina eficazmente la mayoría del plasma del
donante y la contaminación con hematíes es significativamente menor.

172
4. Fracaso del injerto. El rechazo de las células hematopoyéticas del donante
por el sistema inmunitario del receptor se denomina fracaso del injerto y
puede clasificarse como primario (ANC < 500/mm3 28 días después del
trasplante, aunque existen varias definiciones) o secundario (hematopoyesis
transitoria del donante). Las causas del fracaso del injerto son la disparidad
HLA en locus mayores y menores, el acondicionamiento inadecuado del
huésped, el número inadecuado de células madre del donante, la depleción de
linfocitos T del injerto del donante, la inmunosupresión inadecuada y la
presencia de títulos elevados de anticuerpos específicos del donante (DSA,
donor-specific antibodies) causada por alosensibilización a los antígenos
HLA del donante mediante transfusiones sanguíneas, especialmente productos
plaquetarios y embarazos múltiples antes del trasplante. Entre las opciones
terapéuticas se encuentran la inmunosupresión más intensa, la administración
de factor de crecimiento hematopoyético, las infusiones de linfocitos del
donante (DLI, donor lymphocyte infusion) e incluso un segundo HCT.
B. Enfermedad injerto contra huésped aguda
1. Patogenia. La enfermedad injerto contra huésped aguda (aGVHD, acute
graft-versus-host disease) está causada por linfocitos T alorreactivos del
donante que reconocen a los antígenos del receptor como extraños,
provocando una enfermedad inflamatoria que afecta a múltiples órganos. Se
cree que la tormenta de citocinas en el período inicial tras el trasplante,
causada por la pauta de acondicionamiento, la infección o ambas cosas, activa
aun más los linfocitos derivados del donante, lo que exacerba la inflamación
asociada a la aGVHD. Además, se piensa que las células presentadoras de
antígenos (APC) del receptor, especialmente las células dendríticas,
desempeñan un importante papel en el inicio de la cascada inflamatoria aguda
asociada a la enfermedad injerto contra huésped aguda. Ésta puede ser
particularmente grave en el contexto de una incompatibilidad importante de
clase MHC, pero también se produce a causa de disparidades en antígenos de
histocompatibilidad menores.
2. Manifestaciones clínicas. La aGVHD se manifiesta típicamente tras los
primeros 25 a 28 días después del trasplante y afecta con más frecuencia a la
piel, el hígado y el intestino, los tres órganos de mayor tamaño del cuerpo.
Las manifestaciones cutáneas de esta enfermedad varían desde un exantema
maculopapular leve a un desprendimiento manifiesto. La afectación hepática
se observa habitualmente con una hiperbilirrubinemia conjugada y una
elevación de la fosfatasa alcalina, ya que los conductillos biliares son los
primeros componentes del hígado afectados. La afectación gastrointestinal
inferior se manifiesta típicamente como diarrea y espasmos abdominales,
mientras que la afectación gastrointestinal superior suele manifestarse en
forma de náuseas y vómitos.

173
Aunque se usan varios sistemas de puntuación para catalogar la
enfermedad de injerto contra huésped, la mayoría se basan en los criterios
originales de Glucksberg, en los que los pacientes con una enfermedad en
fase III y IV tienen una evolución significativamente peor (Tabla 8-6). Los
índices de aGVHD de grado III-IV varían según el estudio y la fuente
donante. En estudios a gran escala se han demostrado índices acumulativos
de aGHVD durante 40 meses del 39% y el 49%, respectivamente, para
trasplantes de donantes alogénicos de hermanos y de donantes no
emparentados. En el trasplante haploidéntico que usa ciclofosfamida tras el
trasplante, los índices de aGVHD de grado III-IV han oscilado desde el 5% al
11%.
3. Profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped
a. Profilaxis farmacológica. Debido a la morbilidad y mortalidad elevadas
asociadas al desarrollo de aGVHD, se requiere una profilaxis frente a la
enfermedad de injerto contra huésped en todos los pacientes sometidos a
un alo-HCT. Aunque pueden usarse diversos agentes farmacológicos, una
pauta típica usará un antimetabolito como el metotrexato (en una dosis de
10 mg/m2 los días 1, 3, 6 ± 9) o micofenolato mofetilo (MMF) continuado
hasta el día 30 tras el alo-HCT, combinado con un inhibidor de la
calcineurina, ya sea ciclosporina o tacrolimús. La inmunosupresión con un
inhibidor de la calcineurina suele continuarse hasta el día 100 después del
trasplante y luego disminuirse gradualmente si no existe GVHD ni recidiva
de la enfermedad. Recientemente, otras pautas nuevas han incluido
sirolimus más tacrolimus, así como pautas basadas en vorinostat o
bortezomib. La profilaxis adicional de la GVHD con ciclofosfamida en
dosis elevadas (50 mg/kg los días 3 y 4 tras el alo-HCT) ha revolucionado
el trasplante haploidéntico, ya que su uso ha reducido espectacularmente
los índices de aGVHD y cGVHD tras este tipo de trasplante. Esto se ha
usado también con éxito en trasplantes con donantes hermanos con
compatibilidad HLA y donantes no emparentados, con unos índices de
GVHD muy favorables.

174
b. Depleción de linfocitos T. La depleción de linfocitos T puede usarse
como alternativa o como complemento (adyuvante) de la profilaxis
farmacológica para la GVHD. Ya que los linfocitos T derivados del
donante son esenciales para la patogenia de la aGVHD, la reducción de
linfocitos T del injerto donante puede reducir eficazmente la incidencia de
GVHD. Se han usado diversos métodos para la reducción de linfocitos T,
entre ellos la adsorción física de éstos a proteínas como lectinas, la
filtración o la disminución con anti-cuerpos específicos para linfocitos o
linfocitos T. Una pérdida de linfocitos T del donante se asocia «sin
embargo, a mayores índices de rechazo del injerto mediado por linfocitos
T residuales del huésped y una recidiva de la enfermedad debido a la
pérdida parcial del efecto GvT». Además, la reducción de linfocitos T
produce un retraso en la reconstitución inmunitaria del receptor, lo que
conlleva tasas mayores de infecciones víricas, en particular, por
citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (VEB).
4. Tratamiento. Los corticoesteroides son el principal tratamiento para la
aGVHD. En los casos leves (grado I) que afectan a la piel, pueden ser
suficientes los esteroides tópicos. En la afectación de grado II o superior,
suele iniciarse la administración de prednisona o metilprednisolona, 1-2 mg/kg
al día. Las dosis de esteroides se van disminuyendo después gradualmente

175
tras la mejoría clínica. En los pacientes que no responden a los esteroides, se
han usado algunos otros fármacos con escaso éxito. Entre ellos se encuentran
el micofenolato mofetilo, la ciclosporina, el tacrolimus, el sirolimus, la
pentostatina, la talidomida y anticuerpos monoclonales como el daclizumab y
el infliximab. Recientemente, también se ha probado el uso de fotoaféresis
extracorpórea (ECP) para el tratamiento de la aGVHD con resultados
variables.
C. Infecciones
1. Cronología de las complicaciones infecciosas. Los receptores de HCT
tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones oportunistas. El riesgo de
presentar tipos específicos de infecciones observado en los receptores de
trasplantes de células madre varía según el tipo de trasplante (autólogo o
alogénico) y el tiempo transcurrido tras el trasplante. Antes del «injerto
prendido» de los neutrófilos, los pacientes tienen un mayor riesgo de
infección debido a la neutropenia causada por la pauta de acondicionamiento
y a la rotura de las barreras mucosas a causa de la quimioterapia o de los
dispositivos de acceso vascular permanentes. Durante este período, es
frecuente observar neutropenia febril causada tanto por microorganismos
grampositivos como por gramnegativos. Pueden producirse infecciones por
cándidas y por la reactivación del virus del herpes simple (VHS). El período
posterior al injerto (días 30 a 100) se caracteriza por la alteración de la
inmunidad mediada por células. Tras el injerto, los herpesvirus, sobre todo
CMV, son patógenos importantes. Otros patógenos dominantes durante esta
fase son Pneumocystis carinii y especies de Aspergillus.
2. Profilaxis y tratamiento de infecciones específicas
a. Citomegalovirus. Las infecciones por citomegalovirus (CMV) en
receptores de HSCT se manifiestan con más frecuencia en forma de
fiebre o neumonitis intersticial. Otras manifestaciones clínicas son:
supresión de la médula ósea, retinitis o diarrea. Los pacientes con riesgo
de sufrir infección por CMV son los sometidos a HSCT alogénico donde
el donante o el receptor son CMV positivos. La prevención de la afección
por CMV en el trasplante alogénico puede lograrse mediante una estrategia
profiláctica o preventiva. Una estrategia profiláctica de ganciclovir el día
+100 tras el trasplante es eficaz para prevenir la enfermedad por CMV,
pero puede provocar una supresión de la médula ósea inducida por el
fármaco y evitar la reconstitución de la inmunidad por linfocitos T
específicos para CMV, lo que conlleva la aparición tardía de afectación
por CMV. Una estrategia preventiva usa técnicas de PCR sensibles para
detectar viremia, e inicia el tratamiento con ganciclovir antes de la
aparición de la enfermedad manifiesta. En los pacientes con una afección
resistente, pueden usarse foscarnet o cidofovir.

176
Para reducir el riesgo de infección por CMV adquirida con la
transfusión, se realiza un cribado de todos los donantes y receptores para
comprobar el estado serológico relacionado con CMV. A los receptores
CMV negativos debe administrarse hemoderivados sin anticuerpos frente
a CMV. Por otro lado, puede usarse la leucofiltración para reducir la
fracción leucocitaria en el producto transfundido como una alternativa si
no se dispone de productos negativos para CMV.
b. VHS y VVZ. Se administra a los pacientes profilaxis sistemática, con
aciclovir 400 mg cada 8 h o valaciclovir 500 mg al día, para evitar la
reactivación del VHS y del virus de la varicela zóster (VVZ) hasta que se
prende el injerto de neutrófilos, en los pacientes de trasplantes autólogos,
y se interrumpe la inmunosupresión, en los pacientes de trasplantes
alogénicos.
c. Profilaxis PCP. Debe administrarse profilaxis con TMP-SMX, un
comprimido de doble potencia cada 12 h dos veces a la semana, dapsona
100 mg al día o pentamidina aerosolizada, a todos los pacientes sometidos
a trasplante autólogo. La profilaxis PCP se continúa mientras los pacientes
permanecen con tratamiento inmunosupresor.
D. Enfermedad venooclusiva hepática. La enfermedad venooclusiva (EVO)
hepática es un diagnóstico clínico basado en la presencia de hiperbilirrubinemia
asociada a retención de líquidos y hepatomegalia dolorosa. Desde el punto de
vista histológico, la EVO se asocia a oclusión venosa central, necrosis
hepatocítica lobulillar y fibrosis sinusoide. La ecografía puede mostrar inversión
del flujo en las venas porta y hepática. Se cree que la etiología de la EVO es la
lesión del endotelio hepático secundaria a altas dosis de quimioterapia,
radioterapia o ambas.
Los factores de riesgo de la EVO son las hepatopatías preexistentes (p. ej.,
hepatitis vírica, cirrosis), las dosis elevadas de radiación como parte del
acondicionamiento, el HSCT de donante incompatible o no emparentado y el
uso de ciclosporina y metotrexato para la profilaxis de la enfermedad de injerto
contra huésped. Se observa una resolución espontánea de la EVO en
aproximadamente el 70% de los casos, pero con frecuencia puede evolucionar a
un fracaso multiorgánico mortal. La heparina en dosis bajas o el ácido
ursodesoxicólico pueden proporcionar una cierta protección cuando se usan
como profilaxis. Las medidas de soporte constituyen el eje central del
tratamiento de la EVO, prestando mucha atención al tratamiento
hidroelectrolítico. Otros agentes empleados en el tratamiento de la EVO son:
defibrotide, alteplasa y metilprednisolona en dosis elevadas, aunque los datos
para apoyar su uso no son unánimes.
E. Tratamiento de la recidiva de la enfermedad. En la recidiva de la enfermedad
tras el trasplante alogénico, pueden resultar útiles las maniobras para tratar de

177
maximizar el efecto GvL del aloinjerto. Lo primero que suele intentarse es la
retirada de la inmunosupresión. Si no se observan efectos, una DLI puede
aumentar el efecto inmunológico del aloinjerto. La DLI puede provocar efectos
secundarios importantes, como enfermedad de injerto contra huésped aguda y
crónica y pancitopenia. Las respuestas se observan con mayor frecuencia en
enfermedades que se consideran más sensibles al efecto del injerto contra la
enfermedad, como la leucemia mielógena crónica (LMC) y en los pacientes que
presentan enfermedad de injerto contra huésped. Actualmente, las evoluciones
de los pacientes con recidiva tras un alo-HCT y que no pueden alcanzar la
remisión con terapias de último recurso siguen siendo extremadamente
desfavorables.
IX. COMPLICACIONES TARDÍAS DEL TRASPLANTE ALOGÉNICO
A. Enfermedad injerto contra huésped crónica
1. Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas de la cGVHD son
heterogéneas en cuanto a los sistemas orgánicos afectados, la gravedad de la
enfermedad y el curso inicial. Históricamente, la GVHD se clasificaba como
crónica cuando se producía tras el día +100 después del HSCT. Sin embargo,
actualmente, si los pacientes tienen manifestaciones de cGVHD incluso
después del día +100 sin características diagnósticas de cGVHD, la afección
sigue clasificándose como aGVHD persistente, recurrente o de inicio tardío.
Basándose en directrices acordadas de los NIH, la cGVHD comprende la
cGHVD clásica cuando los pacientes tienen manifestaciones que sólo se
encuentran en la cGVHD, y el síndrome de superposición, que tiene
características diagnósticas o distintivas de cGVHD junto con manifestaciones
típicas de aGVHD (cutáneas, digestivas, hepáticas).
Basándose en el sistema de puntuación de los NIH, la cGVHD se clasifica
como leve, moderada o grave, dependiendo del número de órganos afectados
y de la gravedad específica de órganos (puntuación de 0 a 3). La cGVHD
leve afecta a dos órganos/localizaciones o menos, sin afectación orgánica
clínicamente significativa. La cGVHD moderada afecta a tres o más
órganos/localizaciones, sin alteración clínica significativa o al menos a un
órgano/localización con alteración funcional clínicamente significativa. La
cGVHD grave conlleva una alteración importante debida a la cGVHD.
Los órganos afectados con mayor frecuencia en la cGVHD son la piel, el
hígado, el tubo digestivo (predominantemente el esófago) y los pulmones. La
afectación epidérmica se caracteriza por un exantema eritematoso que puede
parecer papular, similar al liquen plano, papuloescamoso o poiquilodermia. La
afectación dérmica o subcutánea se caracteriza por esclerosis, fascitis y
ulceraciones. Las manifestaciones bucales de la cGVHD son: eritema,
hiperqueratosis liquenoide, ulceraciones o mucoceles. La disfunción de las
glándulas lagrimales causa con frecuencia queratoconjuntivitis seca, también

178
conocida como síndrome del ojo seco, y puede manifestarse como irritación
urente, dolor, visión borrosa y fotofobia. Los síntomas digestivos son:
náuseas, vómitos, anorexia y pérdida de peso sin causa aparente. La
afectación hepática se caracteriza por un aumento de la bilirrubina y las
transaminasas. La cGVHD pulmonar puede causar un síndrome de
bronquiolitis obliterante debilitante con unas pruebas funcionales respiratorias
que a menudo muestran descensos del volumen espiratorio forzado en el
primer segundo (FEV1) y la capacidad de difusión pulmonar para el dióxido
de carbono (DLCO).
2. Diagnóstico y tratamiento. El diagnóstico de cGVHD suele poder
establecerse basándose en manifestaciones clásicas de afectación cutánea, de
afectación gastrointestinal y una elevación de la concentración de la bilirrubina
sérica. Con frecuencia, el diagnóstico es menos claro y en este caso puede ser
conveniente recurrir a la confirmación histológica.
A menudo se requiere la inmunosupresión sistémica con corticoesteroides
y otros fármacos para tratar la cGVHD. Además, las medidas
complementarias y de soporte destinadas al sistema orgánico afectado son
esenciales para reducir o eliminar la necesidad de la inmunosupresión
sistémica.
B. Infecciones tardías. Los pacientes con HTC autólogo presentan una
recuperación más rápida de la función inmunitaria y un menor riesgo de
infecciones oportunistas que los pacientes sometidos a un HSCT alogénico.
Debido a los defectos de la inmunidad humoral y mediada por células y a la
alteración del funcionamiento del sistema reticuloendotelial, los pacientes con
HSCT alogénico con cGVHD tienen riesgo de sufrir varias infecciones durante
esta fase. Las infecciones tardías incluyen la enfermedad linfoproliferativa
postrasplante relacionada con el VEB, la infección por virus respiratorios
adquirida en la comunidad (extrahospitalaria) e infecciones por bacterias
encapsuladas. Además, en el período tardío pueden observarse infecciones
micóticas con especies de Aspergillus y cigomicosis, sobre todo en pacientes con
cGVHD.
C. Neoplasias malignas secundarias. Los pacientes sometidos a trasplante
autólogo y alogénico tienen riesgo de sufrir síndromes mielodisplásicos (SMD)
relacionados con el tratamiento o leucemia mieloide aguda (LMA) debida a
alquilantes en dosis elevadas y los efectos fotosensibilizantes de numerosos
fármacos relacionados con el trasplante y usados habitualmente aumentan el
riesgo de tumores malignos de piel entre los receptores. Pueden observarse
trastornos linfoproliferativos postrasplante debidos al VEB, sobre todo en
pacientes que reciben injertos que han sido sometidos a reducción de linfocitos
T.
D. Otras complicaciones. Aunque el trasplante de células madre puede lograr una

179
supervivencia prolongada con una calidad de vida excelente, las secuelas tardías
del trasplante pueden causar una morbilidad importante. Por ejemplo, la TBI se
asocia a hipotiroidismo y desarrollo de cataratas. Los pacientes con tratamiento
prolongado de corticoesteroides pueden presentar debilidad muscular y pérdida
de tejido óseo. Se han publicado recomendaciones para detectar y poner en
práctica medidas preventivas en los receptores de HSCT con una supervivencia
prolongada.

LECTURAS RECOMENDADAS
Bashey A, Solomon SR. T-cell replete haploidentical donor transplantation using post-transplant CY: an emerging
standard-of-care option for patients who lack and HLA-identical sibling donor. Blood and Marrow Transplant
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hematologic malignancies using post-transplantation cyclophosphamide results in outcomes equivalent to
those of contemporaneous HLA-matched related and unrelated donor transplantation. J Clin Oncol 2013;
31:1310–1316.
Bray RA, Hurley CK, Kamani CK, et al. National marrow donor program HLA matching guidelines for unrelated
adult donor hematopoietic cell transplants. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:45–53.
Copelan E. Hematopoietic stem-cell transplantation. New Engl J Med 2006;354:1813–1826.
Dignan FL, Amrolia P, Clark A, et al. Diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease. Br J
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Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on
criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host-disease: I Diagnosis and staging working group report.
Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:945–956.
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Holtan SG, Pasquini M, Weisdorf DJ. Acute graft-versus-host disease: a bench-to-bedside update. Blood
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Jagasia M, Arora M, Flowers ME, et al. Risk factors for acute GVHD and survival after hematopoietic cell
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Majhail NS, Rizzo JD, Lee SJ, et al. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors
after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2012;47:337–341.

180
I. INTRODUCCIÓN. La estadística es la ciencia matemática de estimación en
presencia de incertidumbre o duda. Sus capacidades son: identificar patrones y
aclarar relaciones en datos complejos, comparar información de múltiples fuentes,
cuantificar similitudes o diferencias, y calcular el grado de incertidumbre o el nivel
de confianza con el que contemplar los resultados. La estadística incluye una amplia
serie de herramientas de soluciones para problemas prácticos, con una base
matemática bien establecida. Sin embargo, la estadística es algo más que trucos,
pruebas y teoremas. En sentido amplio, se trata de un medio eficiente, sistemático y
reproducible de investigación de patrones y relaciones en datos complejos. Es una
estructura de pensamiento organizado sobre los asuntos que generan estos datos.
A. Algunas palabras sobre los datos. Las hipótesis de un estudio establecen las
ideas científicas que se van a probar, los objetivos especifican las tareas
necesarias para probar esas hipótesis y los criterios de valoración son las
cantidades que se medirán al realizar las pruebas. Un buen criterio de valoración
está claramente relacionado con el proceso biológico o comportamental que
mide, es verificable con error mínimo y fácilmente reproducible.
Si un criterio de valoración no puede observarse directamente, puede ser
sustituido por una cantidad relacionada que actúa como sustituta. Los sustitutos
son éticamente preferibles si el criterio de valoración real requiere
procedimientos invasivos o pone al paciente en una situación de riesgo adicional.
Pueden ser más eficientes si el criterio de valoración real requiere un tiempo
prolongado de observación o su obtención es costosa. Para ser válido, un
sustituto debe proporcionar la misma conclusión que una prueba del criterio de
valoración real, por lo que debe responder a la enfermedad y el tratamiento del
mismo modo que el criterio de valoración real. La asociación sola no es
suficiente, ni lo es la disponibilidad de una medición más precisa. Un criterio de
valoración sustituto producirá resultados inservibles o erróneos si es preciso, a
expensas de capturar exactamente la cantidad de interés.
Un criterio de valoración útil puede observarse uniformemente y es fácil de
registrar con precisión ya que los datos perdidos hacen que un estudio tenga el
riesgo de fracasar. Los criterios de valoración primarios se usan para lograr

181
los objetivos primarios, de modo que cada valor perdido de un criterio de
valoración primario es la pérdida de un participante. La pérdida de datos
sistemáticos es la ausencia de la mayoría de criterios de valoración de
individuos o de la mayoría de los individuos para un solo criterio de valoración.
Abandonar variables o individuos con datos perdidos puede influir
sustancialmente o sesgar resultados reduciendo el ámbito del estudio o
disminuyendo la potencia del estudio para identificar patrones y diferencias con
exactitud. Se dispone de numerosos métodos de sustitución de valores para los
que se pierden. El más efectivo es la imputación múltiple, que utiliza un modelo
de probabilidad para imputar valores que se basa en características conocidas del
sujeto. Los valores se imputan varias veces y los resultados se combinan para
proporcionar estimados del valor perdido y de la precisión de la imputación. Los
datos perdidos pueden ser indicadores importantes de que un estudio se está
enfrentando a dificultades logísticas, administrativas y de procedimiento. La
mejor solución es monitorizar la pérdida de datos y orientar los problemas
subyacentes lo antes posible. El éxito de un estudio irá paralelo a la exactitud, la
precisión y el registro uniforme de sus datos. Un buen diseño experimental y
unas buenas estrategias de análisis de datos pueden ayudar con las realidades
complejas de la investigación biomédica y clínica, pero no sustituyen unos
buenos datos.
II. BREVE INTRODUCCIÓN A LA PROBABILIDAD. Las probabilidades se usan
para describir episodios específicos, como la «respuesta al tratamiento», así como la
probabilidad de que una medida continua, como la creatinina sérica o la presión
arterial, tendrá un valor específico. Para abreviar, ambas cosas se denominan
sucesos. Los individuos para quienes se generalizarán los resultados de un estudio
clínico constituyen la población diana. La probabilidad de que se produzca un
suceso puede definirse como la frecuencia con la que se produce el suceso o valor
en la población diana; esta definición se denomina «frecuentista». Un estudio
clínico suele estimar frecuencias en una muestra de la población diana. El tamaño
de la muestra debe ser lo suficientemente grande para incluir todas las
características importantes de la población diana. El proceso de selección está
diseñado de forma tal que todos los miembros de la población diana tengan la misma
probabilidad (o una predefinida) de ser elegidos para la muestra; es decir, la muestra
se elige de forma aleatoria. El carácter aleatorio ayuda a asegurar que ninguna
característica de la población diana está representada en exceso ni poco
representada, de forma que el proceso de selección no produce sesgos en las
conclusiones del estudio.
La frecuencia de todos los posibles estados de un suceso (p. ej., todos los
posibles niveles de respuesta) en la población diana es la distribución de
probabilidad del suceso. Se prueban las hipótesis, se obtienen inferencias y se
llega a conclusiones comparando las frecuencias observadas en la muestra con las
previstas o esperadas a partir de la distribución de probabilidad en la población

182
diana. La definición clara de la población diana puede ser difícil, pero es necesaria
para el análisis estadístico frecuentista.
Una alternativa es utilizar conocimientos, creencias o suposiciones existentes
para definir una distribución previa (probabilidad) y la verosimilitud de cada
posible resultado. La distribución previa, la función de verosimilitud y los datos
observados se combinan para generar una probabilidad de distribución a
posteriori, revisada, para una medida de interés. Este razonamiento se basa en un
teorema sobre probabilidades condicionales establecido por vez primera por
Thomas Bayes, de ahí el término estadística «bayesiana». Los enfoques
bayesianos son adecuados para el modelado predictivo y la toma de decisiones
iterativa, como en los estudios de hallazgo de dosis o en la monitorización
secuencial de efectos secundarios, porque la distribución posterior proporciona una
novedad a priori para la siguiente etapa de recolección de datos. Incluso los datos
previos denominados «imprecisos» o «no informativos» pueden tener un efecto
importante sobre las conclusiones y deben elegirse con precaución. La definición de
una función de probabilidad también puede ser problemática. Los métodos
frecuentistas y bayesianos tienen una base matemática común y la mayoría de los
análisis estándar pueden llevarse a cabo usando unos métodos u otros.
En términos generales, dos sucesos son independientes si la producción de uno
no proporciona información sobre la probabilidad de que ocurra el segundo. En la
mayoría de los casos, las observaciones realizadas en organismos biológicos
separados y no relacionados se consideran independientes, mientras que
observaciones repetidas sobre el mismo organismo biológico son dependientes. Las
causas habituales de dependencia son la asociación en espacio (p. ej., niveles de
expresión de dos proteínas de un mismo individuo), en tiempo (p. ej., mediciones
en el momento del tratamiento y a intervalos semanales posteriores), función (p.
ej., presión arterial y frecuencia cardíaca en el mismo individuo) o herencia (p. ej.,
estudios genéticos de miembros de una familia). La dependencia es una cuestión de
nivel y puede modelarse.
Pueden incorporarse observaciones repetidas en el diseño experimental y los
métodos del análisis. La replicación de una medida en un individuo ayuda a
estimar mejor las diferencias en ese sujeto, mientras que la obtención de medidas
en individuos adicionales ayuda a estimar mejor las diferencias entre sujetos. La
repetición de un experimento con las mismas muestras ya analizadas (replicación
técnica) es útil fundamentalmente para el control de calidad y añade poco a
cualquier conclusión obtenida sobre la muestra o la población diana del estudio.
En general, el tamaño de la muestra efectivo es el número de observaciones
independientes, no el número de sucesos o mediciones. Cuanto más compleja o
variable sea una cantidad, mayor será el número de mediciones independientes
necesarias para describirla de forma adecuada.
III. MEDICIÓN CON ERROR. El error aleatorio se produce sólo por azar y forma
parte de la mayoría de las mediciones en un estudio clínico. Sobre una gran serie de

183
mediciones, el error aleatorio tiene un valor promedio de cero, por lo que puede
reducirse por replicación. El error sistemático es un problema más importante, ya
que se debe a algunos aspectos del fenómeno biológico de interés, de la muestra que
se está estudiando o del proceso de medición. El error sistemático tiene un valor
promedio mayor o menor que cero a largo plazo, por lo que desvía (sesga) los
estimados del valor verdadero de las cantidades que se están observando. Puede
amplificarse por replicación en lugar de reducirse. Un estudio puede diseñarse para
minimizar fuentes identificadas de error, con el fin de mejorar sus estimados de las
cantidades de interés. La variabilidad biológica también contribuye a la
variabilidad global de las observaciones. La variabilidad en cantidades de interés del
estudio se consideran «señales»; las que no son de interés para el estudio
contribuyen al «ruido (noise)». Un buen estudio clínico o experimental maximiza la
captura de señal y minimiza la captura de ruidos.
La mayor parte de las mediciones clínicas son variables aleatorias (RV,
random variable), mediciones que obtienen un valor diferente para cada sujeto
experimental y cada valor tiene una distribución de probabilidad específica. Las RV
discretas se clasifican en las categorías no ordenada (nominal) y ordenada
(ordinal). Las distribuciones de probabilidad de RV discretas suelen conocerse,
como las probabilidades binomial o multinomial de clasificarse en dos o más
categorías, respectivamente. Los efectivos (counts), especialmente de sucesos por
unidad de tiempo o espacio, pueden aproximarse a una distribución de Poisson. Las
RV continuas se miden en una escala numérica real o compleja, con o sin límites
superiores o inferiores. Los valores que describen completamente una distribución
continua son sus parámetros. Los parámetros de una distribución suelen estar
relacionados con su media (localización del centro) o varianza (medida de
dispersión). Las distribuciones paramétricas habituales son generalizaciones de la
observación de procesos naturales, no meramente abstracciones matemáticas, y
muchas están relacionadas entre sí. Para un gran número de observaciones de un
suceso relativamente inusual, la binomial es una buena aproximación a la de
Poisson. Para un gran número de observaciones, tanto el método binomial como el
de Poisson se aproximan a la distribución normal/de Gauss.
Si los parámetros de una distribución pueden estimarse, también se podrá
estimar la probabilidad de que la variable aleatoria tendrá cualquier valor
determinado. Si es muy improbable que dos series de observaciones puedan
haberse obtenido de una distribución con una sola serie de parámetros, es evidente
que los grupos difieren a ese respecto. Este razonamiento es la base de la mayoría
de las comprobaciones o contraste de hipótesis frecuentistas. También explica el
importante papel de estimar medias y varianzas en el análisis estadístico.
Si las observaciones no parecen encajar en las distribuciones conocidas, pueden
ajustarse algunas «excentricidades» de forma analizando los datos en una escala
alternativa, transformando los datos a una forma con propiedades conocidas. La
transformación altera los intervalos entre las observaciones, no su orden, pues no

184
altera conclusiones obtenidas de las pruebas de las hipótesis. Una transformación
logarítmica, por ejemplo, establece una relación multiplicativa aditiva, una
característica útil si se van a utilizar modelos aditivos como la regresión. Obtener
cocientes (ratios) es una forma de ajustar cada medición con respecto a una línea
basal o determinador. Una ligera excentricidad, como una asimetría sin un gran
número de mediciones duplicadas, también pueden analizarse con métodos sólidos,
no paramétricos o semiparamétricos. Estos métodos están menos influenciados
por algunos valores inusuales (atípicos), y tienen menos y más débiles suposiciones
sobre la distribución de las que se obtienen los valores observados.
Las observaciones con múltiples picos (máximos), descensos bruscos y nuevos
ascensos («singularidades»), gran cantidad de valores únicos (p. ej., un «suelo» en
el cero o un «techo» en el límite de detección del instrumento de medición), o una
combinación de elementos discretos y continuos no se caracterizan adecuadamente
por unos pocos parámetros. Con alguna pérdida de información, los valores pueden
categorizarse y pueden usarse métodos discretos. Otra alternativa es el
remuestreo, una forma de simulación que usa métodos de probabilidad («Monte
Carlo») para extraer muestras repetidas de datos observados. Las muestras
repetidas definen una distribución de probabilidad empírica para una cantidad de
interés, como una media y puede usarse para encontrar intervalos de confianza o
estimar sesgos, utilizando los datos en sentido figurado mediante la técnica
boostrap. Puede usarse la misma estrategia para probar hipótesis permutando al
azar etiquetas (marcas) de un subgrupo de muestras, probando la hipótesis de
interés en los numerosos subgrupos con marcas permutadas. La prueba de
permutación valor p es la proporción de valores p de muestras permutadas que
son menores que el valor p de la prueba de la misma hipótesis en los subgrupos
correctamente etiquetados.
Si los datos son demasiado complejos para tratarse como un todo, puede ser
preferible usar métodos por tramos, como la regresión localmente ponderada y la
regresión adaptativa multivariada por tramos (MARS, multivariable adaptive
regression splines). Estos métodos analizan los datos en segmentos, estimando la
curva de regresión sobre una pequeña región, en lugar de tratar de encontrar la
curva apropiada para las observaciones globalmente.
IV. OBSERVACIÓN DE LOS DATOS. Debido a la complejidad de los fenómenos
biológicos, se hace esencial una introducción antes de profundizar en el análisis. Los
gráficos, diagramas, listas y tablas de frecuencia proporcionan una representación
visual y exhaustiva del patrón, la distribución y la diferencia. Destacan puntos
inusuales en los datos, ayudan en la comprobación de errores, resumen la forma de
variables individuales e ilustran relaciones entre grupos de variables. Los resúmenes
visuales son tan importantes para entender los datos que es esencial contar con un
software capaz de proporcionar buenos gráficos.
Para variables continuas, de intervalos u ordinales, las gráficas de puntos y los
diagramas de tallos y hojas contienen un símbolo para cada punto de datos,

185
apilando la incidencia de cada valor. Se ve fácilmente la localización de los valores
más frecuentes, la simetría o asimetría, y la presencia de valores inusuales (valores
atípicos). Los histogramas resumen efectivos (cómputos) o proporciones en una
columna sólida en lugar de representar cada valor de los datos por separado. Se
identifican fácilmente proporciones o números relativos en categorías nominales u
ordinales. Los histogramas son más informativos cuando la altura de la columna
representa la cantidad mostrada. La magnitud de un solo valor, como una media,
puede no estar bien representada por su altura por encima de cero y por tanto se
ilustra mejor con un punto con barras de error. Los diagramas de dispersión
bivariante son útiles para examinar relaciones entre dos o más variables continuas,
así como para hallar el centro o centros de la distribución y la localización y la
distancia a valores lejanos. Los diagramas de cajas representan la distribución de
una variable continua en cada una de una o muchas categorías. La «caja»
representa el medio (centro) de la distribución, generalmente los percentiles 25 a
75. Las líneas que se extienden hacia fuera desde los extremos de la caja y los
símbolos de la gráfica representan la dispersión de los datos. Un gráfico de celosía
es una matriz de gráficos dispersos, uno para cada par de una serie de variables.
Los gráficos de celosía facilitan la evaluación de diversas variables de un solo
vistazo; por ejemplo, para una primera visión de variables que se van a usar en un
análisis multivariable. Los métodos de suavizado dibujan una curva a través del
grueso de puntos de datos, otorgando más importancia a las observaciones más
próximas que a las distantes.
Una gráfica útil resalta patrones suprimiendo el detalle, por lo que suele ser más
útil comparar varios tipos de gráficos que añadir información a uno sólo. El ojo
humano es extraordinariamente bueno para encontrar patrones en dispersiones
aleatorias, especialmente cuando se dispone de escasos puntos de datos. Los
gráficos son un punto de inicio, pero no sustituyen a un examen estadístico más
riguroso.
V. ESTABLECER INFERENCIAS (CONCLUSIONES) SOBRE LOS DATOS. El
objetivo de la mayoría de los estudios clínicos es mejorar la toma de decisiones
clínicas y los resultados en los pacientes, por lo que los datos que se reúnen se
usarán para obtener conclusiones y probar hipótesis. La comprobación de hipótesis,
ya sea frecuentista o bayesiana, es un método bien definido y repetible para
responder cuestiones sobre datos observados usando modelos de probabilidad. Las
pruebas de hipótesis frecuentistas requieren una hipótesis nula, que describe el
conjunto frente al que se interpretarán los resultados de la investigación, y una
hipótesis alternativa, estableciendo el resultado esperado o la diferencia. Las
probabilidades de todos los resultados posibles se calculan suponiendo que la
hipótesis nula es cierta. Se identifican los resultados compatibles con la hipótesis
nula, la región crítica, ya que son aquellos demasiado extremos para ser probables
cuando la hipótesis nula es cierta.
Se obtienen muestras de una población diana bien identificada, con

186
aleatorización para reducir el sesgo de selección y se observa la medición de interés.
Si la medición se encuentra en la región crítica, no hay evidencias de que la
hipótesis nula sea falsa. Si la medida se sitúa fuera del área crítica, el resultado no
es compatible con la hipótesis nula, y se elige la alternativa en su lugar. Existen dos
decisiones correctas: aceptar la alternativa cuando la hipótesis nula es falsa y no
rechazar una hipótesis nula verdadera. Los errores correspondientes son rechazar la
hipótesis nula cuando es cierta (un falso positivo o error de tipo I) o no rechazar
la hipótesis nula cuando es falsa (un falso negativo o error de tipo II).
En la práctica, suele calcularse un valor p, que expresa la probabilidad de
resultados que son tan extremos o más extremos que los resultados observados,
suponiendo que las observaciones se obtienen de la distribución de probabilidad
especificada por la hipótesis nula. «Más extremo que» se refiere a valores alejados
del centro de la distribución, o en las «colas o extremos» de la distribución. Si la
hipótesis alternativa se refiere a cualquier diferencia de la hipótesis nula, entonces el
valor p mide la probabilidad de situarse en uno u otro extremo de la distribución,
una prueba bilateral o «de dos colas». Si la alternativa se refiere sólo a valores
mayores que, o sólo a valores menores que, el valor nulo, entonces el valor p mide
la probabilidad de situarse en un solo extremo o cola, una prueba unilateral o «de
una cola». Las pruebas bilaterales son más exigentes, ya que el área en cada cola
es menor y suelen preferirse salvo que exista un motivo importante para elegir una
prueba unilateral.
Los estudios se diseñan para minimizar la probabilidad de un falso positivo (el
nivel de significación o significancia α), al mismo tiempo que se maximiza la
probabilidad de un positivo correcto (el poder o potencia del estudio). Los niveles
de significación convencionales son 0,01 y 0,05, mientras que la potencia no suele
ser inferior a 0,8. El cálculo de la potencia de un estudio es una parte sistemática
del diseño de cualquier estudio clínico que usa procedimientos de inferencia. El
cálculo de la potencia requiere información sobre los valores previstos de los
criterios de valoración en condiciones estándar (la hipótesis nula) y el tratamiento
del estudio (la hipótesis alternativa), así como la variabilidad prevista y la precisión
de la medición. Si no se dispone de alguna de estas informaciones, puede calcularse
la máxima diferencia detectable para una determinada hipótesis nula y una potencia
del estudio específica. Si no existe evidencia preliminar alguna, no pueden
planificarse procedimientos de inferencia y sólo es posible el estudio observacional
(o de observación). Si la información preliminar es débil o de relevancia dudosa,
puede revisarse la potencia del estudio en uno o más análisis provisionales, para
asegurar que todo el estudio no descansa sobre una base inestable. No existe
información útil a tener en cuenta de un cálculo de potencia post hoc realizado
después de haberse reunido los datos.
Los estimados de la potencia del estudio se refieren generalmente a pruebas
únicas. Si se van a realizar muchas pruebas, algunos resultados positivos pueden
observarse puramente por azar. Un nivel de significación de 0,05 indica que

187
cualquier resultado que se espere que se produzca con una frecuencia inferior a 5
por cada 100 veces, o 1 por cada 20 veces, se considera «improbable». Si se
realiza un gran número de pruebas, la probabilidad de obtener al menos un
resultado falso positivo puede ser importante, haciendo que sea necesario un ajuste
para el efecto de múltiples pruebas. La mayoría de estos ajustes se desarrollaron
para cantidades moderadas de pruebas en un solo análisis o modelo. No está clara
su utilidad para combinar resultados de varios tipos de análisis sobre datos
relacionados o de múltiples estudios (metaanálisis). Los estudios genómicos y
proteómicos, que pueden conllevar decenas de miles de pruebas, tampoco se han
visto favorecidos por los métodos tradicionales de corrección para múltiples
pruebas. Las correcciones por el efecto de múltiples pruebas son más útiles en
estudios de confirmación, en los que el objetivo es evitar un resultado falso
positivo, que en estudios de descubrimiento (o hallazgos), en los que la corrección
excesiva puede impedir el reconocimiento de resultados de interés. Los resultados
de estudios de descubrimiento (o hallazgos) suelen requerir la validación en estudios
totalmente independientes.
Si las condiciones de la comprobación de una hipótesis son demasiado difíciles
de cumplir o si se necesita un resultado con más información, puede que sea
preferible el uso de un procedimiento bayesiano. Éstos hacen un uso más eficiente
y exhaustivo de la información previa. El problema es que los datos previos deben
ser considerablemente precisos si se va a encontrar una función de verosimilitud y
una distribución previa fiable.
VI. MODELADO DE RELACIONES. El modelado proporciona un método más
abundante y más matizado para el análisis de datos que la simple comprobación de
la hipótesis. Los modelos lineales tradicionales, lineales o múltiples, describen la
relación entre variables independientes y variables dependientes con distribución
gaussiana. El efecto de cada variable independiente se ajusta para el efecto de las
otras, por lo que el modelo describe el efecto conjunto de varias covariables sobre el
resultado. Los modelos pueden ser estratificados, lo que permite ajustar diferentes
curvas a subgrupos de datos y comprobar sus distinciones. Los modelos lineal
generalizado, no lineal y de tiempo hasta el suceso permiten aplicar las mismas
estrategias a variables dependientes no gaussianas o no lineales, así como a sucesos
para los que se desconoce (censurados) algunos momentos del paciente. Los
modelos mixtos han extendido la estructura lineal al efecto aleatorio, variables
independientes que representan una muestra de los valores para los que se
generalizarán conclusiones. Los modelos jerárquicos permiten la inclusión de
múltiples niveles de dependencia, como múltiples observaciones obtenidas de cada
individuo y en varios puntos del tiempo o el espacio. Los métodos «robustos»
pueden acomodar algunas formas de datos distribuidos excéntricamente modelando
una curva o superficie en segmentos, estimando el valor de la variable dependiente
basándose en observaciones próximas. Los «splines» adoptan un enfoque similar
por tramos de un modo más formal, ajustando un modelo a cada segmento.

188
La complejidad de las relaciones que se están modelando son tanto una potencia
como una debilidad del proceso de modelado. La confusión se produce cuando dos
o más variables independientes están relacionadas entre sí y con el resultado. La
confusión puede exagerar o enmascarar el efecto de una o más covariables sobre el
resultado, y se aborda mejor en el diseño del estudio. Un problema relacionado es
la colinearidad, en la que dos o más covariables proporcionan información
redundante sobre el resultado. Una o más parecerán menos relacionadas con el
resultado de lo que es realmente. Si es importante estimar el efecto de cada
covariable, pueden crearse varios modelos.
El efecto conjunto de varias covariables puede ser bastante diferente de sus
efectos individuales, o efectos principales. Cuando el efecto de una covariable
difiere dependiendo de la presencia o nivel de otra covariable, se dice que existe
una interacción. En este caso, no hay forma de interpretar el efecto de una sola
covariable; sólo pueden interpretarse sus efectos conjuntos.
Si se cuenta sólo con pocas observaciones, es probable que sólo se identifiquen
grandes efectos, incluso si la muestra es una buena representación de la población
diana. Algunos efectos reales pueden no ser mensurables con una muestra
determinada y suele necesitarse una difícil elección de covariables. Los valores p
indican si una covariable contribuye a un modelo, pero no son medidas sensibles de
la cantidad de información que se proporciona. Las medidas de información o
pruebas, como las pruebas de razón de verosimilitud, son mejores indicadores de
la cantidad de información que se gana o pierde con cada variable independiente. Si
un modelo se basa en la mayor parte de la variación de los datos que ingresan, con
escasas anomalías y poca información ignorada, se dice que encaja o se ajusta bien.
Cualquier cambio en el modelo puede alterar su ajuste, por lo que éste debe
examinarse de nuevo tras cada cambio. Las herramientas diagnósticas, como los
residuos, miden variabilidad no explicada, mientras que las pruebas de bondad de
ajuste estiman hasta qué punto el modelo se ajusta a los datos ingresados. Se
producen valores atípicos cuando la estimación del valor resultado del modelo
difiere del valor observado para un grupo específico de covariables. Los puntos de
influencia se aproximan estrechamente por el modelo, aunque a expensas de un
número importante de las observaciones restantes. Cualquiera de ellos puede
distorsionar el modelo y hacer que sus conclusiones sean inexactas o erróneas. Para
ajustar un modelo válido e interpretarlo correctamente, el analista debe conocer
bien los datos de entrada, entender el modelo que se está usando, comprobar el
ajuste con cuidado y examinar los resultados con detalle.
VII. PREDICCIÓN. Los modelos descriptivos bien ajustados a menudo no producen
predicciones exactas cuando reciben nuevos datos. Un modelo puede ajustarse
excesivamente a una serie de datos específicos, por lo que no acomoda diferencias
sistemáticas entre los datos sobre los que se construyó y los nuevos datos sobre los
que se hacen nuevas predicciones. El modelado predictivo puede mejorarse
dividiendo los datos en partes, una serie de entrenamiento sobre la que se

189
construye el modelo y una serie de validación sobre la que se valora su
rendimiento. La validación cruzada K veces divide los datos en K partes de igual
tamaño y crea modelos K-1, cada uno de ellos dejando una parte para usarse como
una serie de validación. Las series de entrenamiento también pueden muestrearse al
azar, dejando el resto de observaciones como una serie de validación y repitiendo el
proceso muchas veces. El rendimiento del modelo se resume sobre los resultados de
cada serie de validación. Los criterios de rendimiento incluyen la desviación global
de los valores previstos, como la raíz del error cuadrático medio (RMSE, root mean
square error) y la visualización de datos, como gráficos de residuos, que muestran
dónde las desviaciones de la predicción son mayores o más habituales. En cada serie
de entrenamiento y prueba, es esencial que los datos usados para evaluar el
rendimiento procedan sólo de la serie de validación y no se usen para preparar el
modelo.
VIII. APRENDIZAJE ESTADÍSTICO. El aprendizaje estadístico constituye una serie
de métodos, en rápida expansión, para analizar e interpretar grupos o series de datos
complejos o de gran tamaño. Los métodos de clasificación se usan para predecir un
resultado o respuesta cualitativo, y los métodos de regresión, para predecir un
resultado o respuesta cuantitativo. Si se conoce al principio el resultado o la
respuesta de interés, el análisis es un proceso de aprendizaje supervisado. En
algunos casos, el objetivo es iluminar la estructura en los datos, tratando todas las
entradas igual, un proceso denominado aprendizaje no supervisado. El método
bootstrap y la validación cruzada se usan para estimar la precisión y la exactitud
predictiva, seleccionar el mejor entre los métodos alternativos y evitar el ajuste
excesivo de un modelo específico o serie de clases. Los análisis de clasificación
dividen las observaciones en subgrupos, conglomerados (clusters) o nódulos,
tratando de maximizar la homogeneidad en los nódulos y la heterogeneidad entre
ellos. Algunos procedimientos de clasificación habituales son el análisis de los K
vecinos más cercanos, la regresión logística, el análisis discriminante y muchas
formas de análisis de conglomerados. Puede identificarse una estructura
subyacente más compleja usando análisis de clases latentes. Los métodos de
clasificación basados en árboles dividen repetidamente una serie de datos, como en
la partición recursiva, o crean un bosque de muchos árboles basados en el método
bootstrap, como en los bosques aleatorios. Puede aumentarse la exactitud de la
clasificación mediante agregación bootstrap («bagging») de los resultados de
clasificaciones repetidas. En un análisis supervisado, puede evaluarse la exactitud de
la clasificación desarrollando clasificadores con una proporción de observaciones y
evaluando su precisión usando las observaciones restantes. El coeficiente o índice
de Gini es una medida de homogeneidad dentro de clases y de heterogeneidad entre
clases. Los métodos basados en árboles, como los bosques aleatorios, también
encuentran distancias («proximidades») entre observaciones que pueden usarse para
visualizar su estructura usando una escalada multidimensional. Los análisis de
regresión tratan de predecir el valor de una cantidad continua por métodos como la

190
regresión lineal, mínimos parciales cuadrados, componentes principales y
análisis factorial. Y para mayor complejidad, pueden representarse estructuras
parcialmente especificadas previamente con modelos de ecuaciones estructurales
y análisis de perfiles latentes. Los bosques aleatorios también pueden usarse
para construir árboles de regresión.
IX. CONCLUSIÓN. Un conocimiento básico de la estadística permite investigar datos
de primera mano de un modo sistemático y organizado, así como colaborar más
efectivamente con un estadístico cuando se necesitan análisis más amplios.
A. Cómo aprender más. JMP (www.jmp.com), SPSS (www.spss.com) y Stata
(www.stata.com) proporcionan acceso inmediato a buenos gráficos e interfaces
fáciles, guiadas por menús. JMP contiene amplios métodos de análisis de datos
genómicos, y las cuatro tienen calculadoras de potencia y del tamaño de la
muestra. Para análisis más complejos o personalizados, SAS (www.sas.com), R
(www.r-project.org), MATLAB (www.mathworks.com) y Phyton
(www.phyton.org/psf, www.learnpython.org) son potentes lenguajes de
programación y de script que requieren un cierto estudio para poder utilizarse de
forma efectiva. R y Phyton son fuentes abiertas y pueden usarse sin cargo
alguno. SAS y MATLAB exigen una licencia.

LECTURAS RECOMENDADAS
Interés general
Hacking I. The Taming of Chance. Cambridge, England: Cambridge University Press, 1990.
Huff D, Geis I. How to Lie with Statistics. New York, NY: W.W. Norton & Co, 1993.
McGrayne SB. The Theory That Would Not Die: How Bayes’ Rule Cracked the Enigma Code, Hunted Down
Russian Submarines, and Emerged Triumphant from Two Centuries of Controversy. Yale University Press,
2012.
Salsburg D. The Lady Tasting Tea: How Statistics Revolutionized Science in the Twentieth Century. New York,
NY: Henry Holt, 2002.
Silver N. The Signal and the Noise: Why So Many Predictions Fail – But Some Don’t. Penguin Press HC, 2012.
Stigler S. Statistics on the Table: A History of Statistical Concepts and Methods. Cambridge, England: Harvard
University Press, 2002.
Fundamentos
James G, Witten D, Hastie T, et al. An Introduction to Statistical Learning. Springer, 2013.
Klein G, Dabney A. The Cartoon Introduction to Statistics. New York, NY: Hill and Wang, 2013.
Kuhn M. Applied Predictive Modeling. New York, NY: Springer, 2013.
Motulsky H. Intuitive Biostatistics: A Nonmathematical Guide to Statistical Thinking, 3rd ed. London, England:
Oxford University Press, 2013.
Rosner B. Fundamentals of Biostatistics, 7th ed. Boston, USA: Cengage Learning, 2010.
Salkind N. Statistics for People Who (Think They) Hate Statistics, 5th ed. Thousand Oaks, CA: Sage
Publications, 2013.
Aprendizaje guiado por software
Cody R. SAS Statistics by Example. Cary, NC: SAS Institute, 2011.
Delwiche L, Slaughter S. The Little SAS Book: A Primer, 5th ed. Cary, NC: SAS Institute, 2012.
Field A. Discovering Statistics Using IBM SPSS Statistics. Thousand Oaks, CA: Sage Publications, 2013.

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Hahn B, Valentine D. Essential MATLAB for Engineers and Scientists, 5th ed. New York, NY: Academic Press,
2013.
Kohler U, Kreuter F. Data Analysis Using Stata, 3rd ed. College Station: Stata Press, 2012.
Kruschke JK. Doing Bayesian Data Analysis: A Tutorial with R and BUGS, 1st ed. New York, NY: Academic
Press, 2010.
Lutz M. Learning Python, 5th ed. O’Reilly Media, 2013.
Maindonald J, Braun J. Data Analysis and Graphics Using R: An Example-Based Approach, 3rd ed. Cambridge,
England: Cambridge University Press, 2010.
Sall J, Lehman A, Stephens M, et al. JMP Start Statistics: A Guide to Statistics and Data Analysis Using JMP,
5th ed. Cary, NC: SAS Institute, 2012.

192
I. ENFOQUE GENERAL PARA LA EVALUACIÓN DE UNA MASA
(TUMORACIÓN) INTRACRANEAL
A. Presentación. Las masas o tumoraciones intracraneales pueden detectarse
durante la revisión clínica por cefalea, crisis convulsiva o déficit neurológico
focal; en ocasiones, también se encuentran de forma accidental. Los tumores
cerebrales pueden causar hidrocefalia obstructiva o aumentar la presión
intracraneal por un efecto de masa (expansivo) y causar cefalea, náusea y
vómito. Si producen hidrocefalia, dependiendo de la gravedad de ésta, los
tumores cerebrales pueden causar disfunción neurológica global. Más
frecuentemente, los tumores cerebrales provocan déficit focales o cambios de
comportamiento que pueden evolucionar lentamente o tener un inicio súbito,
ocasional, particularmente en el marco de una crisis convulsiva.
B. Evaluación. Las masas intracraneales tienen un amplio espectro de diagnósticos
diferenciales y las posibles etiologías pueden resultar difíciles de distinguir
mediante las características observadas con las técnicas de imagen. Las lesiones
debidas a un tumor cerebral primario o secundario pueden ser difíciles de
diferenciar entre sí y de lesiones de otras etiologías, como infección (p. ej., un
absceso), áreas de desmielinización e incluso un ictus (accidente cerebrovascular)
subagudo. Por tanto, para establecer el tratamiento definitivo de una masa
intracraneal con frecuencia se necesita un diagnóstico histológico.
En la tabla 10-1 se presentan los tumores cerebrales primarios habituales y
sus frecuencias relativas.
C. Tratamiento. Antes del diagnóstico histológico, hay dos consideraciones
importantes con respecto al tratamiento: el tratamiento de las crisis convulsivas y
el aumento de la presión intracraneal.
1. Crisis convulsivas. Las convulsiones son una complicación frecuente de los
tumores supratentoriales y el tratamiento debe iniciarse tras el primer
episodio. En los pacientes con un tumor y que nunca han presentado una
crisis convulsiva, algunos datos apoyan el uso de profilaxis preoperatoria de
las crisis a corto plazo, pero no se dispone de datos definitivos a favor del uso
de la profilaxis de las crisis a largo plazo. El levetiracetam y la lacosamida son

193
los fármacos antiepilépticos de elección, ya que no presentan interacciones
farmacológicas importantes y es poco probable que interfieran con los agentes
usados en la quimioterapia, a diferencia de otros antiepilépticos más antiguos.
2. Aumento de la presión intracraneal. Otra complicación neurológica
habitual de los tumores cerebrales es el efecto de masa (expansivo u ocupante
de espacio) y el edema vasogénico. El edema inducido por un tumor suele
tratarse con corticoesteroides como la dexametasona. Sin embargo, si existe
presunción clínica o radiológica de un linfoma del SNC, el tratamiento con
corticoesteroides debe detenerse, si es posible, hasta después de realizarse la
biopsia histológica, ya que estos fármacos pueden afectar al rendimiento
diagnóstico. Una vez que los síntomas mejoran, debe intentarse retirar o
reducir la dosis de dexametasona tan pronto como sea clínicamente seguro,
para evitar los efectos secundarios a largo plazo, potencialmente debilitantes,
del tratamiento prolongado con corticoesteroides. En los últimos años, se ha
usado cada vez más el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal anti-VEGFA,
para disminuir los síntomas del efecto de masa, es decir, como fármaco
«economizador» de esteroides.

Tipos de tumores inusuales: tumores de los plexos coroideos, tumores neuronales, tumores del parénquima pineal.
Neuro Oncol 2013;15:ii1-ii56; Neuro Oncol 2006;8(1):12-26.

II. GLIOMAS
A. Introducción. Los gliomas constituyen el 30% de todos los tumores primarios
del SNC y son la causa de una morbilidad y mortalidad desproporcionadas, ya
que comprenden el 80% de todos los tumores cerebrales malignos primarios.

194
La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica los gliomas en una
escala del I al IV y seguidamente los subclasifica según la histología (Tabla 10-
1). En este esquema de clasificación, los gliomas se clasifican según el tipo (o
tipos) de células que parecen ser la población celular predominante en el tumor.
Históricamente, se creía que los gliomas aparecían tras la transformación de glía
totalmente diferenciada: es decir, los astrocitomas surgen a partir de los astrocitos
y los oligodendrogliomas a partir de los oligodendrocitos. Actualmente, se
propone la hipótesis de que estos tumores surgen de la transformación de células
madre neurales (N Engl J Med 2005;358:811) y que el fenotipo es una función
de su composición molecular. Una mutación precoz que origina gliomas
indolentes, de lento crecimiento, es la mutación IDH1. En R132H se producen
más del 90% de las mutaciones IDH1; esta mutación puede identificarse por
inmunohistoquímica y es un hallazgo anatomopatológico importante, ya que
tiene valor pronóstico y probablemente predictivo.
B. Grado IV según la OMS (glioblastoma multiforme)
1. Epidemiología. El glioblastoma multiforme (GBM) es el subtipo más
habitual de los gliomas, constituyendo aproximadamente el 50% con una
incidencia de 2-3 por 100 000 personas. Estos tumores pueden surgir de novo
como astrocitomas de grado IV (GBM primario) o, con menos frecuencia,
tras la transformación de gliomas de grado inferior (GBM secundario). Los
GBM primarios se observan con mayor frecuencia en pacientes de edad
avanzada, con una mediana de edad de 55 años, mientras que los GBM
secundarios se observan típicamente en pacientes más jóvenes, con una
mediana de edad de 39 años. A pesar del tratamiento médico máximo y de la
mayor comprensión de sus composiciones genéticas, el pronóstico sigue
siendo desfavorable.
2. Pruebas de diagnóstico por imagen. En las imágenes obtenidas mediante
resonancia magnética (RM), los GBM muestran típicamente un patrón de
realce prominente que puede ser periférico o sólido. El tumor es hiperintenso
en T2 con edema vasogénico circundante, hipointenso en T1 y cruza
frecuentemente hasta el hemisferio contralateral. Debido a que estos tumores
tienen abundancia celular, suelen restringir la difusión débilmente, en
comparación con los abscesos cerebrales bacterianos, que tienen típicamente
un área importante de difusión limitada.
3. Anatomía patológica. Cuando los GMB surgen de novo, son casi
exclusivamente negativos para la mutación IDH1. En estos tumores, el estado
de metilación del promotor MGMT es el marcador de importancia pronóstica
y predictiva. MGMT codifica una enzima de reparación de ADN. Cuando la
expresión del gen MGMT se silencia a través de la metilación de islas de CpG
en el promotor, los GBM son menos agresivos y más sensibles a agentes
alquilantes como la temozolomida (N Engl J Med 352:997). La mediana de

195
supervivencia de los pacientes con GBM que poseen un promotor MGMT
metilado y son tratados con quimiorradioterapia coincidente es de 21,7 meses,
a diferencia de una mediana de supervivencia de 12,7 meses en tumores
tratados de forma similar con un promotor no metilado.
4. Tratamiento. Cuando una lesión sospechosa de ser un GBM se encuentra en
una localización accesible en el encéfalo y es desde el punto de vista
quirúrgico irresecable, está indicada la realización de una biopsia. Cuando una
lesión puede intervenirse quirúrgicamente, lo preferible es efectuar una
resección macroscópica total o citorreducción quirúrgica máxima. De hecho,
existe una evidencia de clase I limitada que demuestra una ventaja de
supervivencia cuando se extirpa completamente el tejido cerebral
macroscópicamente anómalo. Lamentablemente, los GBM infiltran de forma
difusa, por lo que la cirugía no es curativa. Para reducir más la carga tumoral,
independientemente de la extensión de la resección, el tratamiento de
referencia de los GBM de reciente diagnóstico incluye la radioterapia
conformada fraccionada y la quimioterapia con temozolomida coincidentes,
según el protocolo de EORTC 22981 (N Engl J Med 2005;352.987). En este
estudio clínico, pacientes de 18 a 70 años de edad con GBM de reciente
diagnóstico y extirpados se distribuyeron aleatoriamente para ser tratados sólo
con radioterapia o con radioterapia y quimioterapia con temozolomida al
mismo tiempo. Con la adición de la temozolamida a la radioterapia, se
aumentó la mediana de la supervivencia (12,1 a 14,6 meses), y la tasa de
supervivencia a los 2 años aumentó de 10,4% a 26,5% en el grupo tratado
con la modalidad combinada. Hay que destacar que la supervivencia en el
GBM es mayor en las personas jóvenes con un mejor estado general.
La radioterapia conformada tridimensional sobre el volumen tumoral y un
margen circundante se administra en fracciones diarias de 2 Gy, 5 días a la
semana durante 6 semanas, para una dosis total de 60 Gy. La temozolomida
se administra al mismo tiempo que la radiación, en dosis de 75 mg/m2 por vía
oral diariamente durante todo el período de 6 semanas de radioterapia. Tras
una interrupción de 4 a 6 semanas, se administra temozolomida de
mantenimiento, en dosis de 150-200 mg/m2 v.o. al día, durante 5 días
consecutivos cada 28 días, durante un mínimo de seis ciclos. Durante todo el
tratamiento, se recomienda realizar frecuentes pruebas analíticas, en
particular hemogramas completos y perfiles bioquímicos completos. La
trombocitopenia, la neutropenia y la linfocitopenia grave son razones
habituales para la interrupción o la modificación de la dosis de temozolamida
(o ambas cosas). En los pacientes en los que se produce una
inmunosupresión grave con recuentos de CD4 inferiores a 200/mm3, suele
usarse trimetoprima-sulfametoxazol como profilaxis contra la neumonía por
Pneumocystis jirovecii (PCP).

196
En el año 2009, el uso de bevacizumab, un anticuerpo monoclonal
humanizado dirigido contra el VEGF, fue aprobado de forma acelerada por la
FDA estadounidense como agente único en el GBM recurrente. La
aprobación se basaba en la demostración de índices de respuesta objetiva
duradera observados en dos estudios prospectivos en fase II de un solo brazo
o rama (J Clin Oncol 2009;27:4733; J Clin Oncol 2009;27:740). Sin
embargo, en dos estudios clínicos recientes, doble ciego, controlados por
placebo y aleatorizados, en los que se usó bevacizumab combinado con
radioterapia conformada habitual y temozolomida coincidente, en GBM
recién diagnosticados, se ha objetivado una mejora en la supervivencia sin
progresión de la enfermedad de 3 a 4 meses, pero no se observó mejora en la
supervivencia global. El estudio AVAglio realizado en Europa documentó una
mejoría en cuanto a la calidad de vida de los pacientes al añadir
bevacizumab. Por el contrario, el estudio RTOG 0825 realizado en
Norteamérica registró un impacto negativo sobre la función cognitiva en el
grupo de pacientes tratados con bevacizumab. Como resultado, sigue sin
quedar clara la utilidad final de la terapia antiangiogénica en el tratamiento de
los GBM de reciente diagnóstico.
5. Monitorización. La vigilancia radiológica mediante RM es una práctica
sistemática (de rutina). Durante los 3 primeros meses tras la quimioterapia,
los pacientes pueden presentar un empeoramiento del realce del contraste que
es indistinguible de la progresión del tumor. Esto se debe a la rotura de la
barrera hematoencefálica debido a la intensa inflamación peritumoral inducida
por el tratamiento, fenómeno que se conoce como pseudoprogresión. La
pseudoprogresión tardía, denominada a menudo necrosis por radiación,
también puede producirse meses y raras veces años después de completarse
la radioterapia y se cree que está relacionada con cambios isquémicos
demorados causados por la lesión de la radiación. La pseudoprogresión y la
necrosis por radiación no son sólo un fenómeno radiológico, sino que también
pueden precipitar complicaciones neurológicas importantes cuando se asocian
a edema vasogénico importante y efecto expansivo (de masa u ocupante de
espacio). Es difícil distinguir entre pseudoprogresión/necrosis por radiación y
la verdadera progresión tumoral. Las técnicas radiológicas como la tomografía
por emisión de positrones marcados con 18-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET)
y más recientemente la incorporación con timidina y la perfusión con RM
pueden ser útiles para distinguir entre ambos procesos, pero su uso no se ha
validado prospectivamente. El único modo definitivo para diferenciarlo es
mediante la obtención de tejido adicional o mediante obtención de imágenes
seriadas de la lesión en cuestión y el control de la regresión o estabilidad (que
es evidencia de pseudoprogresión) o el aumento del refuerzo del contraste,
que es evidencia de progresión.
C. Grado III según la OMS

197
1. Epidemiología. Aproximadamente el 10% de los gliomas que se diagnostican
cada año son astrocitomas anaplásicos (grado III según la OMS) y otro 5% a
10% son oligodendrogliomas anaplásicos y oligoastrocitomas mixtos.
2. Pruebas de diagnóstico por imagen. Los astrocitomas anaplásicos tienen
bordes poco definidos con una intensidad de señal heterogénea en T1 y T2 y
son tumores que frecuentemente realzan el contraste, aunque no tan
intensamente como los GBM. Los oligodendrogliomas anaplásicos son con
frecuencia hiperintensos en T2 e hipointensos en T1 y a menudo están
calcificados, lo que puede observarse en las imágenes ponderadas con
sensibilidad. El realce del contraste se observa con menos frecuencia en los
oligodendrogliomas y, cuando sucede, es típicamente débil.
3. Anatomía patológica. Los gliomas de grado III según la OMS pueden
clasificarse histológicamente en astrocitomas, oligodendrogliomas u
oligoastrocitomas mixtos. Estos tumores suelen presentar mutación IDH1 y se
prevé que sigan un patrón de crecimiento más indolente. En los
oligodendrogliomas y, muy rara vez, en los oligoastrocitomas mixtos, una
anomalía citogenética recurrente de importancia pronóstica y predictiva es la
pérdida de heterocigosidad en los cromosomas 1p y 19q. En una serie de gran
tamaño, el 89% de los oligodendrogliomas, el 19% de los oligoastrocitomas
mixtos y el 0% de los astrocitomas puros albergan las codeleciones (pérdidas
conjuntas) 1p y 19q (J Clin Oncol 2006;24.5419). Por tanto, los
oligodendrogliomas son los que típicamente tienen el mejor pronóstico,
seguidos por los oligoastrocitomas mixtos y luego por los astrocitomas.
4. Tratamiento. Al igual que los GBM, los gliomas de grado III según la OMS
se consideran gliomas malignos, de alto grado y suelen tratarse de modo
similar a los GBM, con máxima resección seguida de radioterapia y
temozolomida. La excepción la constituyen los oligodendrogliomas
anaplásicos y los oligoastrocitomas mixtos con codeleciones 1p y 19q, en los
que la actividad de una pauta de quimioterapia más antigua, con PVC
(procarbazina, CCNU y vincristina) y no con temozolomida, ha sido
claramente demostrada en el estudio clínico RTOG 9402 controlado y
aleatorizado. La supervivencia global se amplió con la adición de PVC a la
radiación en pacientes con codeleciones 1p y 19q desde una mediana de 7,3
años hasta una mediana de 14,7 años. Los pacientes sin la doble pérdida de
1p y 19q no presentaron beneficio alguno en la supervivencia con la adición
de PVC. Actualmente están en marcha estudios aleatorizados para examinar
de forma prospectiva el beneficio de la temozolomida en los gliomas de grado
III y comparar con la quimioterapia con PVC.
5. Monitorización. La evolución natural de estos tumores es la tendencia a
progresar hacia tumores de grado IV. Por tanto, se requiere una vigilancia
sistemática mediante RM. Al igual que los GBM, la pseudoprogresión y la

198
necrosis por radiación son imitadores frecuentes de la verdadera progresión
tras la quimioterapia.
D. Grado II según la OMS
1. Epidemiología. Los gliomas de bajo grado (grado II de la OMS) también
son astrocitomas, oligodendrogliomas u oligoastrocitomas mixtos y
constituyen aproximadamente el 20% de todos los gliomas.
2. Pruebas de diagnóstico por imagen. Típicamente, estos tumores no realzan
el contraste y son hipointensos en T1 e hiperintensos en T2 con más
heterogeneidad.
3. Anatomía patológica. De nuevo, estos tumores presentan con frecuencia
mutación IDH1. En los gliomas de grado bajo, con un componente de
oligodendroglia, la presencia o ausencia de codeleciones 1p y 19q también es
un dato de importancia pronóstica y quizá predictiva.
4. Tratamiento. En los pacientes con gliomas de bajo grado también se efectúa
la resección del tumor, si es posible realizarla quirúrgicamente. Una vez
establecido el diagnóstico, suele adoptarse una actitud expectante, salvo que el
paciente y el tumor tengan marcadores de mal pronóstico (como edad > 40
años, un índice de proliferación elevado, una cantidad importante de
enfermedad residual y síntomas neurológicos de consideración), ya que la
radioterapia inicial ha demostrado mejorar la supervivencia sin progresión de
la enfermedad, pero no ha aumentado la supervivencia global, en
comparación con pacientes en los que se mantiene la actitud expectante y se
tratan en el momento en que se produce una recidiva o progresión de la
enfermedad (Lancet 2005;366(9490):985). El fundamento para posponer la
radioterapia es la demora de los efectos secundarios neurocognitivos del
tratamiento, especialmente en los pacientes más jóvenes.
5. Monitorización. Una vez más, se requiere la vigilancia sistemática con RM,
ya que la evolución natural de estos tumores de bajo grado es la tendencia a
la transformación en tumores de grados superiores. Cuando se demora el
tratamiento, es importante controlar rigurosamente al paciente por la posible
aparición de signos radiológicos de transformación en un tumor de mayor
grado.
E. Astrocitomas pilocíticos (grado I según la OMS)
1. Epidemiología. Los astrocitomas pilocíticos son los gliomas de grado I de la
OMS más habituales. Estos tumores son lesiones de crecimiento lento,
circunscritas, con frecuencia quísticas, que se observan con mayor frecuencia
en niños y adultos jóvenes.
2. Presentación. Suelen producirse en el cerebelo, las vías ópticas anteriores y
el tronco encefálico y se manifiestan con signos crónicos de disfunción
neurológica relacionados con la localización, como obstrucción de las vías del
líquido cefalorraquídeo (LCR) que causa hidrocefalia, déficit neurológico

199
focal y, casi nunca, convulsiones.
3. Pruebas de diagnóstico por imagen. Estos tumores son circunscritos y
suelen presentar un componente quístico y un nódulo que se refuerza
intensamente con contraste.
4. Anatomía patológica. Una proporción importante de astrocitomas
pilocíticos se producen en el contexto de la neurofibromatosis de tipo I (NF1),
un síndrome de predisposición tumoral causado por una mutación en la línea
germinal en el gen supresor tumoral (antioncogén) NF1. Debido a un fenotipo
menos agresivo, los astrocitomas pilocíticos asociados a NF1 se tratan de
forma más conservadora que la variedad esporádica. Los astrocitomas
pilocíticos esporádicos no albergan mutaciones en NF1, sino que se asocian
con frecuencia a cambios moleculares en el gen BRAF de la serina/treonina-
cinasa (en el 50% al 65% de los tumores de todas las localizaciones y el 80%
de los tumores cerebelosos) y se asocian a un fenotipo clínico menos
agresivo.
5. Tratamiento. En los astrocitomas pilocíticos esporádicos (no asociados a
NF1), la extirpación quirúrgica completa es el tratamiento de elección cuando
el tumor es quirúrgicamente resecable, ya que este método es potencialmente
curativo (el índice de supervivencia a los 10 años es > 80%). En los tumores
irresecables, la radioterapia fue durante muchos años el método terapéutico
primario. Sin embargo, en los últimos años, se han usado la quimioterapia y
las cirugías citorreductoras como tratamiento primario para demorar la
radiación y los efectos secundarios cognitivos debidos a ésta.
6. Monitorización. El seguimiento a largo plazo con imágenes seriadas está
justificado incluso cuando se ha llevado a cabo una resección total, ya que
estos tumores pueden recidivar tras la resección.
F. Ependimoma (grado II y III según la OMS)
1. Epidemiología. Este subgrupo de tumores comprende el 5% al 8% de los
gliomas y se produce en todos los grupos de edad, aunque es más frecuente
en los niños.
2. Presentación. Estos tumores aparecen típicamente a lo largo del sistema
ventricular en el cuarto ventrículo, los ventrículos laterales, el acueducto
cerebral o en la médula espinal. Los síntomas iniciales son variables y
dependen de la localización del tumor.
3. Pruebas de imagen/diagnósticas. En la RM, estos tumores son
hiperintensos en T2, hipointensos a isointensos en T1 y la mayoría de los
tumores realzan el contraste.
En los niños, los ependimomas se desarrollan típicamente en la fosa
posterior. En los adultos y en pacientes con NF2, la mayoría de los
ependimomas se producen a lo largo de la médula espinal. Con escasa
frecuencia son supratentoriales y cuando esto sucede pueden ser

200
intraparenquimatosos o intraventriculares.
Los ependimomas a menudo recorren las vías del LCR hacia las cisternas;
por ello, en el momento del diagnóstico, el 10% al 30% de los pacientes
presentan enfermedad diseminada y han sembrado la médula espinal con
«metástasis en gotas». Debido a la elevada incidencia de la diseminación por
el LCR, en todos los pacientes con ependimomas debe recurrirse a la
obtención de imágenes de todo el neuroeje. Hay que señalar que no se ha
definido por completo el papel de la citología del LCR, ya que no está claro si
puede detectar la diseminación microscópica que no puede apreciarse en las
imágenes.
4. Tratamiento. En todos los pacientes con ependimomas la extensión de la
resección quirúrgica es un factor pronóstico importante, ya que la resección
quirúrgica completa curará a un pequeño porcentaje de casos. Puesto que
todos estos tumores recidivan con frecuencia incluso en pacientes con una
resección completa, se recomienda la radiación focal del lecho tumoral, que
ha demostrado mejorar la supervivencia. En el caso de diseminación del
LCR, la radiación de todo el neuroeje puede proporcionar algún beneficio.
En general, los niños tienen un peor pronóstico que los adultos, algo que
posiblemente está relacionado con la predominancia infratentorial. La
resección subtotal, la edad inferior a 3 años y los signos anaplásicos se
asocian a un peor pronóstico.
La recidiva tumoral suele producirse en la localización del tumor original y
el tumor recurrente suele presentar un grado similar, si bien puede producirse
progresión. En general, las tasas de supervivencia son del 30% al 40% en los
niños y del 40% al 50% en los adultos.
III. METÁSTASIS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
A. Metástasis cerebrales
1. Epidemiología. Los tumores cerebrales secundarios que surgen de un tumor
primario localizado fuera del SNC son, de forma abrumadora, las masas
intracraneales malignas más frecuentes en los adultos. Los estudios de
autopsias han revelado la presencia de metástasis intracraneales en ≈ 25% de
los pacientes oncológicos. La mayoría de las metástasis cerebrales en los
adultos se deben a tumores malignos primarios con origen en el pulmón o la
mama y el melanoma.
2. Presentación. Los signos y síntomas iniciales de las metástasis intracraneales
son similares a los de la mayoría de las neoplasias malignas primarias
cerebrales (déficit neurológico focal, cefalea y convulsiones). Casi el 10% de
las metástasis cerebrales se manifiestan como focos de hemorragia
intraparenquimatosa, que pueden «esconder» el tumor en el momento de la
manifestación inicial, causando un retraso en el diagnóstico. En particular, el
melanoma, el coriocarcinoma, el carcinoma tiroideo y el carcinoma de células

201
renales suelen asociarse a hemorragia sintomática. Otros tumores malignos,
como el cáncer de pulmón, sangran con menos frecuencia, pero debido al
gran número de casos de metástasis suponen una proporción importante de
hemorragias asociadas a metástasis cerebrales.
3. Pruebas de diagnóstico por imagen. Las metástasis cerebrales pueden ser
únicas o múltiples, y tienden a localizarse en la unión entre la sustancia gris y
la sustancia blanca. Suelen ser bien circunscritas, muestran realce periférico
en la tomografía computarizada (TC) o la RM y suelen causar un edema
vasogénico importante. Los hallazgos de múltiples lesiones sincrónicas en un
paciente inmunocompetente apoyan firmemente el diagnóstico de metástasis
cerebral y es útil para diferenciarlas de tumores cerebrales primarios u otras
lesiones expansivas (masas). En un paciente en quien se detecta una masa
cerebral que parece que puede tratarse de una metástasis, pero no existe un
tumor primario diagnosticado, la evaluación debe centrarse en los pulmones,
puesto que el 66% de estos pacientes presentará una lesión en la radiografía
de tórax que representa un tumor pulmonar primario o metástasis pulmonar
de otras localizaciones. Otras localizaciones menos frecuentes son cáncer de
mama, tubo digestivo, riñón y cáncer de cabeza y cuello, y algunos tipos de
linfoma pueden afectar de manera secundaria al SNC.
4. Tratamiento. El elemento central del tratamiento de la enfermedad
metastásica son los corticoesteroides y, cuando sea adecuado, la cirugía, la
radioterapia o ambas. Con tratamiento, el pronóstico se relaciona con la edad,
la puntuación de Karnofsky sobre el estado general (KPS), el número de
metástasis, la respuesta al tratamiento y el estado de la enfermedad sistémica.
Tras el diagnóstico de metástasis cerebral, se inicia típicamente la
administración de corticoesteroides, que luego se disminuyen gradualmente
hasta la menor dosis tolerada tras la citorreducción del tumor. Están indicados
los antiepilépticos en los pacientes que han sufrido una crisis convulsiva y
pueden usarse de forma profiláctica en los pacientes tras la cirugía, pero una
vez más no existen datos que apoyen el uso de la profilaxis anticonvulsiva
prolongada en los pacientes que no han sufrido crisis alguna.
a. Radiación de todo el cerebro. Sin tratamiento, los pacientes con
metástasis cerebrales tienen una expectativa de vida de aproximadamente
1 mes, si bien existe una amplia variabilidad. Con la adición de
corticoesteroides, la mediana de la supervivencia se extiende a unos 2
meses. El primer avance importante en el tratamiento de las metástasis
cerebrales fue la radiación de todo el cerebro, que logra una mejoría
sintomática en la mayoría de los pacientes y prolonga la supervivencia
hasta aproximadamente 4 meses. Se sigue usando ampliamente en
pacientes con metástasis cerebrales demasiado numerosas para tratarse
con cirugía o con radiocirugía estereotáctica. También se usa en pacientes

202
en quienes el objetivo primario es la paliación debido a su mal pronóstico.
En los pacientes tratados con cirugía o radiocirugía estereotáctica, la
radioterapia cerebral completa no ha demostrado mejorar la supervivencia
global, aunque sí puede mejorar el control de la carga tumoral intracraneal
durante unos meses. Dado que la radioterapia cerebral total tiene posibles
efectos neurocognitivos importantes, puede ser conveniente postergarla
hasta el momento de la recurrencia. En un estudio reciente aleatorizado se
ha demostrado que cuando se administra memantina (un antagonista de
receptores NMDA) al mismo tiempo (y durante al menos 6 meses
después) que la radioterapia cerebral completa, parece reducir el deterioro
en el recuerdo tardío y la función cognitiva (Neuro-Oncology
2013;15:1429).
b. Cirugía o cirugía estereotáctica. La cirugía es el tratamiento de elección
actual para las metástasis cerebrales solitarias en pacientes con un control
razonable de la enfermedad sistémica y en quienes la lesión se encuentra
en una localización quirúrgicamente accesible. La extirpación quirúrgica no
sólo parece mejorar la supervivencia, sino que proporciona un diagnóstico
histológico y provoca una descompresión rápida en los pacientes con un
tumor de gran tamaño con un efecto expansivo (de masa) importante y
edema vasogénico, y proporciona alivio a los pacientes con hidrocefalia
por un tumor de la fosa posterior.
Por otro lado, los pacientes pueden tratarse con radiocirugía
estereotáctica si la lesión mide 3-4 cm o menos. Varios estudios
retrospectivos sobre radiocirugía han demostrado un beneficio en la
supervivencia que es comparable al de la cirugía. El inconveniente de la
radiocirugía es que no proporciona un diagnóstico histológico. No
obstante, se trata de una opción terapéutica viable, especialmente en las
metástasis a las que no se puede acceder quirúrgicamente y aparecen en el
marco de una enfermedad sistémica mal controlada. Se usa con
frecuencia cuando existen múltiples lesiones, pero limitadas, a menos de 4
o 5 masas tumorales como máximo (habitualmente, se calcula el volumen
tumoral total para, a su vez, inferir la cantidad total de radiación a liberar).
En los pacientes sometidos a cirugía en quienes la radiación cerebral
total no representa una opción o ésta se detiene, la radiocirugía adyuvante
sobre el lugar de la resección es una alternativa para reducir el riesgo de
recidiva local.
La quimioterapia tiene un papel cada vez mayor, aunque todavía
incipiente, en el tratamiento de las metástasis cerebrales. La barrera
hematoencefálica es un factor limitante en el uso de la quimioterapia para
las metástasis cerebrales, ya que impide el paso eficiente de muchos
agentes terapéuticos. Para la gran mayoría de las metástasis cerebrales, la

203
quimioterapia tiene un papel auxiliar (complementario) pero limitado.
Ahora bien, se han documentado éxitos tempranos con terapias basadas
en anticuerpos y terapias dirigidas a pequeñas moléculas que pueden
atravesar mejor la barrera hematoencefálica, como el sorafenib en el
carcinoma de células renales que causa metástasis cerebrales, o los
inhibidores BRAF en las metástasis cerebrales a partir de un melanoma.
Los únicos tumores en los que se usa la quimioterapia como tratamiento
de primera línea son tumores exquisitamente quimiosensibles, como los
tumores de células germinales metastásicos, el coriocarcinoma y el
linfoma.
B. Metástasis leptomeníngeas
1. Introducción. Las metástasis leptomeníngeas se conocen también con el
nombre de meningitis carcinomatosa o carcinomatosis leptomeníngea y
consiste en la diseminación de un tumor maligno por y hacia las
leptomeninges (piamadre y aracnoides, que constituyen el espacio
subaracnoideo).
2. Epidemiología. Los estudios de autopsia han demostrado que existen
metástasis leptomeníngeas en el 1% al 8% de los pacientes oncológicos. Los
mismos tumores sólidos que metastatizan con frecuencia al parénquima
cerebral, como el cáncer de pulmón, de mama y el melanoma, también
producen metástasis en las leptomeninges. Además, la carcinomatosis
leptomeníngea, la leucemia y el linfoma sistémico son también responsables
con frecuencia.
3. Presentación. Los signos y síntomas de presentación de las metástasis
leptomeníngeas son muy variables e incluyen una disfunción neurológica
difusa. Estos pacientes pueden presentar signos de hidrocefalia y aumento de
la presión intracraneal, cefalea, náusea y vómito, déficit neurológico focal,
convulsiones, neuropatías craneales, meningismo, síntomas cerebelosos y
mielopatía.
4. Pruebas de imagen/diagnósticas. Debe realizarse una RM cerebral y de
toda la médula espinal a todos los pacientes con presuntas metástasis
leptomeníngeas. La RM es bastante sensible para evaluar la afectación
leptomeníngea de los tumores sólidos, pero esa sensibilidad es
significativamente menor en la detección de la diseminación leptomeníngea en
las neoplasias malignas hematológicas.
La citología del LCR puede proporcionar un diagnóstico definitivo. La
sensibilidad de esta citología aumenta con las muestras repetidas desde el
71%, tras la primera punción lumbar, hasta el 86%, después de dos y hasta el
90% tras tres punciones lumbares. El rendimiento diagnóstico del estudio de
muestras de LCR también puede aumentar realizando una citometría de
flujo, en caso de neoplasias hematopoyéticas y comprobando la presencia de

204
marcadores tumorales, en caso de tumores sólidos.
5. Tratamiento. Entre las opciones terapéuticas se encuentran la radioterapia y
la quimioterapia sistémica o intratecal. El principal papel de la cirugía es de
paliación de la hidrocefalia mediante derivación (shunt).
a. Tratamiento sintomático. En los pacientes con cefalea, debe evaluarse
la presión intracraneal mediante punción lumbar. Si la presión intracraneal
está elevada, pueden usarse corticoesteroides para tratar el edema, e
incluso si no existe hidrocefalia, puede plantearse la derivación (shunt).
b. Radiación. Con la excepción de las neoplasias hematológicas, en las que
la radiación craneal y de toda la médula espinal es considerablemente
habitual, la radioterapia se usa fundamentalmente para paliación dirigida
de los síntomas y la enfermedad voluminosa observada mediante pruebas
de imagen, ya que la radiación de todo el neuroeje suele tolerarse mal.
Con la radiación, la hidrocefalia no comunicante por carcinomatosis
leptomeníngea puede tratarse con frecuencia sin tener que recurrir a la
derivación.
c. Quimioterapia. En la carcinomatosis leptomeníngea, la quimioterapia
puede administrarse por vía intratecal o por vía sistémica. La
quimioterapia intratecal consiste en la administración de la quimioterapia a
través de un reservorio Ommaya o un catéter de punción lumbar. Los
fármacos usados habitualmente para el tratamiento intratecal son el
metotrexato, el tiotepa y la citarabina. La administración intratecal de
quimioterapia sortea la barrera hematoencefálica, la principal barrera en el
tratamiento de los pacientes con quimioterapia sistémica. Debido a la
barrera hematoencefálica, sólo determinados fármacos pueden alcanzar
niveles terapéuticos en el SNC cuando se administran por vía sistémica. El
beneficio de la quimioterapia sistémica en comparación con la intratecal es
que trata la afectación tanto del SNC como fuera de éste.
6. Pronóstico. El pronóstico de las metástasis leptomeníngeas es desfavorable,
con una mediana de supervivencia de 2 a 3 meses, en caso de tumores
sólidos y cercana a 5 meses, en caso de neoplasias hematológicas.
IV. MENINGIOMAS
A. Epidemiología. Los meningiomas son tumores benignos extraaxiales, de
crecimiento lento, que están fijados a la duramadre y que se originan a partir de
células del límite o borde de la aracnoides. Representan el 30% de los tumores
intracraneales primarios y son un hallazgo casual frecuente en las autopsias. Los
avances logrados con las técnicas de imagen craneales han aumentado la cifra de
lesiones asintomáticas descubiertas casualmente.
El pico de edad de los meningiomas se sitúa en los 45 años y existe una
predominancia del sexo femenino de casi 3:1, que aumenta a casi 10:1 en los
meningiomas espinales (raquídeos). Son tumores inusuales en los niños, excepto

205
asociados a la neurofibromatosis de tipo 2, en cuyo caso pueden desarrollarse
múltiples meningiomas a una edad más temprana.
B. Presentación. La mayoría de los meningiomas ya existen muchos años antes de
su diagnóstico, pero son asintomáticos hasta que, lentamente, alcanzan un
tamaño que empieza a comprimir estructuras adyacentes. Los déficit
neurológicos que pueden producirse son: pérdida de visión, parálisis de nervios
(pares) craneales, pérdida auditiva (hipoacusia), cambios del estado mental,
debilidad motora y déficit causados por hidrocefalia obstructiva. Estos tumores
también pueden llamar la atención durante la evaluación de cefalea o crisis
convulsivas.
C. Pruebas de diagnóstico por imagen. Estos tumores pueden producirse casi en
cualquier localización, pero se observan más en la hoz cerebral, la convexidad
cerebral, la base del cráneo (en el hueso esfenoides, el surco olfatorio, la región
paraselar, la fosa posterior), el tentorio cerebeloso, los ventrículos y el canal
medular (conducto raquídeo).
Los meningiomas presentan con frecuencia calcificaciones y, típicamente,
tienen una localización extraaxial. En la RM, son tumores típicamente isointensos
en secuencias en T1 sin contraste y producen realce homogéneo en secuencias
en T1 con administración intravenosa de gadolinio. En la RM puede observarse
una fijación a la duramadre adyacente (una «cola dural») y edema importante en
el parénquima cerebral circundante.
En las pruebas de imagen, es problemática la diferenciación de los
meningiomas atípicos (grado II) y malignos (grado III) de los meningiomas
benignos (grado I). No obstante, la presencia de edema vasogénico peritumoral,
cambios quísticos intratumorales, destrucción ósea, compromiso arterial,
hiperostosis del hueso adyacente y extensión a través de la base del cráneo
podría sugerir un grado mayor, pero no de un modo fiable.
D. Anatomía patológica. Se han descrito numerosas variantes histológicas, que no
son útiles para predecir el comportamiento clínico, salvo para determinar el
grado. La mayoría de los meningiomas son de grado I según la OMS, aunque
hasta el 35% de los meningiomas son de grado II. Sólo una pequeña minoría de
los tumores son tumores malignos, de grado III según la OMS.
El grado del meningioma es importante para el pronóstico. Los tumores de
grado I suelen permanecer estables en cuanto al tamaño o crecer muy
lentamente y se observan con frecuencia. Por el contrario, los tumores de grado
II recidivan localmente tras el tratamiento en el 30% al 40% de los casos y la
mediana de la supervivencia en una serie comunicada fue de unos 12 años. Los
tumores malignos de grado III tienen una tasa de recidiva mayor, de ≈ 80%, y
una mediana de supervivencia reducida, de unos 3 años.
Los meningiomas se observan en el 45% al 60% de las personas con
neurofibromatosis de tipo 2, que se debe a una mutación en la línea germinal en

206
el gen de supresión tumoral (antioncogén) NF2. Como resultado, el 50% de los
meningiomas esporádicos también albergan mutaciones NF2; sin embargo, en
estos meningiomas esporádicos, también se han identificado mutaciones en
oncogenes como Smoothened (SMO) y PI3K/AKT y en supresores tumorales
aparte de NF2.
E. Tratamiento. La decisión de tratar o no un meningioma asintomático suele ser
difícil y debe tener en cuenta múltiples factores, entre ellos la edad del paciente,
el estado médico general y la morbilidad quirúrgica, así como el tamaño, el grado
y la localización del tumor.
La actitud expectante con obtención de imágenes seriadas suele ser razonable
para las lesiones asintomáticas descubiertas casualmente y que no parece que se
extiendan, infiltren ni causen edema importante. La extirpación quirúrgica
proporciona la mayor probabilidad de curación y suele ser factible, dependiendo
de la localización.
Los recientes avances en las técnicas de radioterapia, entre ellas la
radiocirugía estereotáctica, la convierten en una opción terapéutica, incluido el
uso de modalidades de radiocirugía estereotáctica y fraccionada. La radioterapia
se usa en casos no quirúrgicos y puede producirse la regresión del tumor a los 2-
3 años; también se usa como tratamiento adyuvante, cuando un meningioma no
se extirpa completamente y en los tumores de grado II y III (incluso cuando el
tumor se extirpa por completo), ya que estos meningiomas tienen un índice
elevado de recurrencia sin terapia adicional. Están en marcha estudios
prospectivos que aclararán las indicaciones para la radioterapia en los
meningiomas de grado II y III.
V. LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
A. Introducción. El linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL,
primary central nervous system limphoma) es una forma inusual y típicamente
agresiva del linfoma no Hodgkiniano que no representa diseminación de
enfermedad sistémica. Este linfoma puede aparecer en personas
inmunocompetentes, pero se produce con mayor frecuencia en personas con
inmunosupresión por infección por el VIH, tratamiento con fármacos
inmunosupresores o una inmunodeficiencia hereditaria.
B. Epidemiología. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 52
años en una persona inmunocompetente y de 34 años en una persona
inmunodeprimida y supone el 4% de los tumores primarios del SNC.
C. Presentación. Los pacientes con PCNSL solicitan atención médica a causa de
un déficit neurológico, un cambio de personalidad o un síntoma relacionado con
un aumento de la presión intracraneal, como cefalea, náusea y vómito. Las crisis
convulsivas y las alteraciones visuales son manifestaciones menos frecuentes.
D. Pruebas de imagen/diagnósticas. El PCNSL causa, típicamente, lesión o
lesiones parenquimatosas que pueden encontrarse en cualquier punto, si bien las

207
localizaciones más habituales son las regiones periventricular y superficial del
cerebro que están adyacentes al ventrículo o las meninges. En la RM, las
imágenes sin contraste ponderadas en T1 son generalmente
hipointensas/isointensas, mientras que las ponderadas en T2 suelen ser
isointensas/hiperintensas. Las lesiones debidas a PCNSL tienen un realce del
contraste entre moderado e importante, y tienden a mostrar una difusión limitada
debido a su gran celularidad, incluso más que los gliomas de grado elevado y las
metástasis.
En la mayoría de los casos, el PCNSL se inicia en el interior del parénquima y
las leptomeninges se afectan secundariamente (en aproximadamente el 10% al
25% de los pacientes). Por el contrario, el linfoma sistémico que afecta al SNC
tiende hacia las leptomeninges y sólo se observa una lesión parenquimatosa en
un tercio de estos pacientes.
Para evaluar la enfermedad sistémica, está indicado: una TC
torácica/abdominal/pélvica, una punción lumbar (si es segura), una biopsia de
médula ósea y, a veces, una ecografía testicular (especialmente en hombres de
más de 60 años de edad). Muchos tumores muestran una respuesta lítica rápida
al tratamiento con corticoesteroides, por lo que éstos deben suspenderse hasta
haber realizado una biopsia diagnóstica, salvo que exista un efecto expansivo (de
masa) importante. Si la biopsia no es diagnóstica en el marco de la
administración de corticoesteroides, deberá repetirse tras la interrupción de éstos
durante 10-14 días. Si la citología del LCR es positiva, debe realizarse una RM
raquídea.
En los pacientes con un presunto PCNSL debe comprobarse la posible
existencia de infección por el VIH y hay que realizar una evaluación
oftalmológica detallada, ya que hasta en el 20% de todos los casos existe
afectación ocular y es una localización más accesible para la biopsia. El
diagnóstico puede establecerse de forma mínimamente invasiva mediante
punción lumbar, aunque la sensibilidad de la citología y la citometría de flujo es
escasa. Con frecuencia se necesita la biopsia cerebral para poder llegar al
diagnóstico.
E. Tratamiento. El 90% de las personas inmunocompetentes con PCNSL tienen un
linfoma difuso de células B grandes agresivo. La resección quirúrgica no aporta
beneficio alguno y la única indicación quirúrgica es la biopsia estereotáctica para
establecer el diagnóstico.
Aunque el PCNSL es relativamente radiosensible, la radioterapia cerebral total
para esta indicación está perdiendo adeptos. La radioterapia puede causar
pérdida de memoria progresiva y ataxia, sobre todo en pacientes de edad
avanzada cuando reciben al mismo tiempo quimioterapia con dosis elevadas de
metotrexato. Por ello, la mayoría de los especialistas no recomiendan su uso
como tratamiento inicial salvo que exista una contraindicación para la

208
quimioterapia. La radiación puede aplicarse como terapia de consolidación tras la
quimioterapia de inducción o (con más frecuencia) se reserva para el PCNSL
progresivo que no responde al tratamiento con quimioterapia.
En el PCNSL, se considera que el metotrexato en dosis elevadas es el
fármaco más activo en monoterapia y se usa con frecuencia en combinación con
otros quimioterápicos. Además de los citostáticos habituales, algunos
especialistas usan el rituximab en linfomas no hodgkinianos positivos para CD20,
aunque su uso no se ha validado en un estudio clínico aleatorizado.
F. PCNSL asociado al SIDA
1. Epidemiología. El PCNSL que se produce en el contexto del SIDA tiene un
pronóstico particularmente desfavorable. El PCNSL se produce en pacientes
positivos para el VIH con un recuento de CD4 inferior a 50/µl y es una
enfermedad que define el SIDA.
2. Pruebas de imagen/diagnósticas. En pacientes con SIDA, las dos causas
más frecuentes de lesiones cerebrales son la toxoplasmosis y el PCNSL. Para
diferenciar estas entidades puede ser útil recurrir a la SPECT (single-photon
emission computed tomography) y la PET.
La patogenia del PCNSL en una persona inmunodeprimida está
intensamente ligada a la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB), ya que
el virus inmortaliza linfocitos B e impulsa su proliferación. En el PCNSL
asociado al SIDA la tasa de infección por el VEB es del 80% al 100%, a
diferencia de las poblaciones de pacientes inmunocompetentes, en los que
sólo se detecta VEB en el 0% al 20% de las personas.
La PCR para el VEB en LCR es muy sensible y específica para el PCNSL
asociado al VIH en un paciente con SIDA y con una masa intracraneal. Al
igual que en el PCNSL en personas inmunocompetentes, la citología del LCR
es mínimamente invasiva y puede establecer un diagnóstico definitivo, pero
tiene una escasa sensibilidad, en torno al 25%. Una vez más, la sensibilidad
del análisis del LCR puede aumentarse realizando al mismo tiempo una
citometría de flujo.
3. Tratamiento. Muchos de los mismos principios terapéuticos descritos
anteriormente se aplican al PCNSL en pacientes inmunocomprometidos. La
única diferencia es que en el PCNSL asociado al SIDA el inicio de la terapia
antirretroviral de gran actividad (HAART, highly active antirretroviral
therapy) es un pilar fundamental del tratamiento ya que se ha observado la
aparición de remisión espontánea con el inicio del HAART.
VI. TUMORES EMBRIONARIOS (grado IV según la OMS)
A. Introducción. Los tumores embrionarios abarcan una amplia variedad de
tumores clínicamente importantes, principalmente en los niños, que carecen de
un esquema de clasificación universalmente aceptado basado en criterios
histopatológicos. Pueden demostrar muchos patrones distintos de diferenciación

209
histopatológica. Algunos de los tumores incluidos en esta clase son el
meduloblastoma, el ependimoblastoma, el meduloepitelioma, los tumores atípicos
teratoides/rabdoides y todos los demás tumores conocidos como tumores
neuroectodérmicos primitivos supratentoriales (PNET, primitive
neuroectodermal tumor). Como grupo, representan tumores malignos, agresivos,
que son más bien inusuales con la excepción del meduloblastoma. Todos son
tumores de grado IV según la OMS. El meduloblastoma, en particular, constituye
casi una cuarta parte de todos los tumores cerebrales en la infancia y es el tumor
cerebral maligno más frecuente en los niños y en los adultos jóvenes, por lo que
se describirán aquí con detalle. Hay que señalar que los PNET se producen con
mayor frecuencia en los adultos jóvenes, en la segunda y tercera década de su
vida, y que las opciones terapéuticas siguen un enfoque similar a las del
meduloblastoma.
B. Meduloblastoma
1. Epidemiología. El meduloblastoma se produce principalmente en los niños:
el 70% de estos tumores se observan en niños menores de 16 años, con un
pico de incidencia entre los 5 y los 7 años de edad. Con menos frecuencia, los
meduloblastomas se detectan en adultos; cuando es así, suele ser en la tercera
o la cuarta década de la vida.
2. Presentación. Estos tumores se observan típicamente en el cerebelo y con
frecuencia comprimen el cuarto ventrículo. Por tanto, la mayoría de los
pacientes acuden con signos y síntomas de hidrocefalia, como papiledema,
letargo, cefalea, náusea/vómito y diplopía, o con signos y síntomas
cerebelosos, como nistagmo, torpeza e incoordinación.
3. Pruebas de imagen/diagnósticas. Los signos radiológicos son los de una
masa cerebelosa bien delimitada, localizada en la línea media y densamente
realzada, que suele ser hiperdensa en la TC sin contraste. La hidrocefalia no
obstructiva es una característica habitual. En la RM, los meduloblastomas son
isointensos/hipointensos en T1 y heterogéneos en T2 con realce del contraste
heterogéneo.
En una tercera parte de los pacientes, existe diseminación a través de las
vías del LCR y casi nunca el tumor se disemina por vía sistémica, y de
hacerlo habitualmente es a los huesos y los pulmones. Por tanto, las técnicas
de neuroimagen de todo el neuroeje y la citología del LCR
(preoperatoriamente si puede realizarse con seguridad o 10 a 14 días tras la
descompresión quirúrgica si el paciente presenta riesgo de herniación) son los
pilares fundamentales de la evaluación inicial.
4. Anatomía patológica. Los meduloblastomas se han subclasificado por el
perfil de expresión génica. Se ha observado que los tumores con activación de
WNT son los que tienen el mejor pronóstico, y que los tumores con
amplificación de MYC son los que tienen el peor pronóstico.

210
5. Tratamiento. Para que el tratamiento de estos tumores sea óptimo, se
necesita un método combinado. El objetivo de la cirugía en estos tumores es
siempre la resección macroscópica total, ya que mejora la supervivencia;
lamentablemente, la invasión del tronco encefálico con frecuencia limita la
posibilidad de que el cirujano extirpe este tumor por completo. Además, la
desviación del LCR (drenaje ventricular temporal, desviación ventricular o
ventriculostomía del tercer ventrículo) suele ser un paso necesario en el
tratamiento quirúrgico de estos pacientes.
Debido a que los meduloblastomas son razonablemente radiosensibles,
suele necesitarse la radiación craneoespinal para lograr el mejor resultado
posible. Dado que la diseminación por el LCR es frecuente, los pacientes con
un meduloblastoma se tratan típicamente con radiación de todo el neuroeje
con un refuerzo en la localización primaria. Una notable excepción se
contempla en niños menores de 3 años, en quienes suele demorarse o
minimizarse la radiación debido a que los efectos adversos de la radiación son
significativamente mayores en esta población. En estos pacientes, se usa la
quimioterapia para demorar, evitar o reducir la necesidad de la radioterapia y
se utiliza ampliamente. También se emplea con frecuencia como tratamiento
adyuvante para reducir el riesgo de recidiva. La quimiosensibilidad es variable
y se utilizan diversos protocolos. En el momento de la recidiva o progresión
de la enfermedad o en los pacientes con características genéticas de alto
riesgo y una gran carga de enfermedad, la quimioterapia en dosis elevadas
con tratamiento de rescate con células madre hematopoyéticas ha
demostrado aumentar la supervivencia, especialmente en los niños y en los
adultos jóvenes.
Entre los factores pronósticos desfavorables en estos tumores se
encuentran la edad de presentación inferior a 3 años, la resección subtotal, la
diseminación en el momento del diagnóstico, la amplificación de MYC y la
variación de células grandes. En los últimos 30 años, los resultados han
mejorado con una supervivencia actual a los 5 años que oscila entre el 50% y
el 70%.
VII. TUMORES NEURONALES (Grado I y II según la OMS)
A. Introducción. Estos tumores son diversos en cuanto a la localización y la
histología, pero comparten el mismo grado de diferenciación en tipos de células
neuronales. Todos son tumores inusuales y relativamente benignos, de grado I o
II según la OMS, y casi siempre se controlan mediante extirpación quirúrgica.
B. Gangliogliomas y gangliocitomas. Son tumores benignos de células
gangliónicas y gliales o de células gangliónicas solas. Los gangliogliomas pueden
aparecer en cualquier localización del SNC, pero tienden a hacerlo en el lóbulo
temporal, donde son una causa frecuente de epilepsia no tratable médicamente.
En raras ocasiones, el componente glial puede demostrar rasgos anaplásicos o

211
malignos y definir el tumor como de alto grado. La cirugía suele ser curativa.
C. Astrocitomas/gangliogliomas disembrioplásticos infantiles. Son tumores
grandes y quísticos de la corteza cerebral, que a menudo afectan a las
leptomeninges y que están compuestos por células poco diferenciadas mezcladas
con astrocitos neoplásicos o un componente neuronal. Suelen ser de gran tamaño
y causan, típicamente, macrocefalia en el lactante afectado.
D. Tumores neuroepiteliales disembrioplásicos. Son lesiones tipo hamartomas
que se han descrito en niños y adultos jóvenes y que se encuentran
predominantemente en los varones. Estos tumores se detectan con frecuencia
durante la resección de lesiones para el tratamiento de la epilepsia refractaria.
Suelen ser supratentoriales, mantienen una topografía cortical y pueden deformar
el cráneo que los cubre. También pueden asociarse a áreas de displasia cortical.
E. Neurocitoma central. Es un tumor de adultos jóvenes que se produce de forma
característica en los ventrículos tercero y laterales en la región del agujero de
Monro. Desde el punto de vista histológico, se parece a los ependimomas u
oligodendrogliomas, y se considera de grado II según la OMS. Típicamente,
causa hidrocefalia obstructiva y provoca cefalea, alteraciones visuales o letargo.
Si no se puede realizar una resección total, puede plantearse la radioterapia
postoperatoria, si bien la experiencia en estos casos es limitada.
VIII. TUMORES DE LOCALIZACIÓN ESPECIAL
A. Schwanomas vestibulares (también conocidos por el término más antiguo
de neurinoma del acústico)
1. Epidemiología. Estos tumores representan el 5% al 7% de los tumores
intracraneales, pero constituyen el 80% de los tumores en el ángulo
pontocerebeloso. Son ligeramente más frecuentes en las mujeres y
constituyen otro tipo de tumor importante en la neurofibromatosis de tipo 2
(NF2). En la NF2, se observan en el 95% de los pacientes; cuando los
schwanomas vestibulares son bilaterales, es patognomónico de este síndrome
de predisposición tumoral ya que la aparición de schwanomas vestibulares
esporádicos bilaterales es extremadamente improbable.
2. Presentación. Los síntomas iniciales son: hipoacusia, acúfenos (tinnitus) y
desequilibrio, que pueden progresar a otros déficit neurológicos debidos a
compresión del tronco encefálico si no se trata.
3. Pruebas de imagen/diagnósticas. La evaluación mediante RM demuestra la
presencia de una masa redondeada y realzada que se extiende al interior del
conducto auditivo interno. La imagen mediante TC del hueso temporal suele
mostrar expansión del meato auditivo interno. La evaluación de los pacientes
puede incluir también la realización de pruebas de audiometría para valorar
cuantitativamente la audición.
4. Anatomía patológica. En el schwanoma vestibular esporádico, como los
casos asociados a NF2, estos tumores albergan mutaciones NF2. Aunque son

212
histológicamente benignos, pueden causar una importante morbilidad debido a
su proximidad al tronco encefálico y la adhesión a los nervios craneales.
5. Tratamiento. La decisión sobre emprender el tratamiento con cirugía o
radiocirugía, o ambas tiene en cuenta la edad y la situación médica general del
paciente, la audición, los síntomas del paciente y el tamaño del tumor.
Muchos schwanomas vestibulares pueden controlarse con seguridad con
estudios seriados de imagen y valoraciones de la audición y otras funciones
neurológicas. Existen varias técnicas quirúrgicas, entre ellas los abordajes de
la fosa media, los abordajes translaberínticos y los abordajes suboccipitales
retrosigmoides, cada uno de ellos con ventajas e inconvenientes inherentes. El
objetivo de la cirugía es la resección completa cuando sea posible con
seguridad, pero puede verse limitada debido a la estrecha proximidad a otros
nervios craneales y, en ocasiones, al tronco encefálico. Algunos pacientes,
sobre todo con schwanomas vestibulares de mayor tamaño, presentan
hidrocefalia, lo que puede requerir una derivación alternativa del LCR. La
radiocirugía suele ser una opción excelente y bien tolerada, sobre todo en los
pacientes con tumores más pequeños, pero puede conllevar cierto riesgo de
pérdida auditiva y disfunción de los nervios craneales. La resección subtotal
seguida de radiación estereotáctica es una opción terapéutica razonable
también en algunas situaciones, particularmente en tumores de mayor tamaño
en un esfuerzo por mejorar la preservación de la función del nervio facial y
otras estructuras.
Las decisiones sobre el tratamiento se toman probablemente mejor
contando con un equipo de colaboración compuesto por neurocirujanos,
especialistas en oncología radioterápica, neurooncólogos, neurootólogos y
neurorradiólogos.
Hasta hace poco tiempo, no se contaba con tratamientos médicos
esperanzadores para los schwanomas vestibulares, por lo que el tratamiento
de estos tumores implicaba tener que sopesar entre los riesgos de la cirugía y
la radiocirugía con la evolución natural de la observación continua. Se ha
observado recientemente que el bevacizumab (que conlleva sus propios
riesgos) es activo en el control de este tumor y en la preservación de la
audición. Actualmente, está en marcha un estudio clínico en fase II
(NCT01767792) para evaluar más la eficacia y la seguridad del bevacizumab
en el tratamiento del schwanoma vestibular, si bien se está usando
actualmente sin indicación, basándose en datos retrospectivos.
El proceso de toma de decisiones es incluso más difícil en el paciente con
NF2 y schwanomas vestibulares bilaterales, ya que estos pacientes suelen
atenderse por primera vez a una edad más temprana, tienen una mayor
morbilidad asociada a la resección y la audición suele verse afectada en
ambos oídos, lo que aumenta el problema de cualquier pérdida auditiva
adicional.

213
B. Tumores de la región pineal
1. Introducción. En la región pineal se producen varios tipos tumorales, por lo
que se consideran como grupo bajo esta denominación, aunque en general se
trata de tumores relativamente inusuales.
2. Tumores de células germinales
a. Epidemiología. Los tumores de células germinales intracraneales se
producen generalmente en la línea media, con más frecuencia en la región
pineal en los hombres y en la región supraselar en las mujeres. Más de la
mitad de los tumores que se producen en la región pineal son tumores de
células germinales y la mayoría de ellos son germinomas. Estos tumores
son predominantemente tumores pediátricos, son inusuales tras los
primeros años de la edad adulta y se observan predominantemente en
niños varones. Tienen una mayor incidencia en personas con síndrome de
Klinefelter (XXY) y son más frecuentes en Asia, donde constituyen más
del 10% de los tumores del SNC en los niños en series de casos de Japón.
b. Presentación. Cuando se presentan como un tumor de la región pineal,
estos tumores suelen provocar hidrocefalia obstructiva debido a su
localización y pueden causar un síndrome de Parinaud que incluya paresia
de la mirada hacia arriba y nistagmo con retracción de la convergencia.
c. Pruebas de imagen/diagnósticas. El aspecto radiológico es algo
inespecífico, pero generalmente estos tumores son isointensos o
hipointensos en T1, hiperintensos en T2 y realzan el contraste.
La evaluación de un paciente con un presunto tumor de células
germinales consiste en la determinación de marcadores séricos y en LCR
como la gonadotropina coriónica humana (HCG, human chorionic
gonadotropin), la alfafetoproteína (AFP) y la fosfatasa alcalina placentaria
(PLAP, placental alkaline phosphatase). Estos marcadores son
sugerentes de determinadas histologías y son útiles para determinar el
pronóstico y la respuesta al tratamiento. Hasta un 35% de los tumores de
células germinales pueden presentar metástasis por todo el SNC en el
momento en que se descubre; por tanto, es imperativo realizar una RM de
toda la médula espinal.
d. Anatomía patológica. Los germinomas son el tipo más habitual de
tumor de células germinales y el 30% constará de una mezcla de tipos
celulares. Los germinomas constituyen el 60% al 70% de los tumores de
células germinales y muestran, típicamente, positividad para PLAP, si bien
también puede detectarse HCG, pues se conocen por contener elementos
de las células sincitiotrofoblásticas. Estos tumores son diferentes de los
coriocarcinomas que son positivos para HCG y tienen signos histológicos
de elementos tanto citotrofoblásticos como sincitiotrofoblásticos.
El resto de tumores de células germinales son teratomas (maduros e

214
inmaduros), carcinomas embrionarios y tumores del saco vitelino. La
positividad para AFP ayuda a distinguir los tumores del saco vitelino. El
carcinoma embrionario puede expresar HCG, AFP o PLAP, aunque no es
algo constante. Con la excepción de los teratomas maduros, la mayoría de
los tumores de células germinales se consideran neoplasias malignas.
e. Tratamiento. Los pacientes presentan con frecuencia hidrocefalia que
necesita tratarse con un procedimiento que derive el LCR.
Posteriormente, se necesita la confirmación histológica, sobre todo en el
caso de los germinomas puros o los teratomas maduros, en los que no son
útiles los marcadores tumorales (HCG y AFP), con el fin de diferenciarlos
de otros tipos de tumores de la región pineal. El tejido para el diagnóstico
puede obtenerse mediante una biopsia con aguja estereotáctica, una
técnica endoscópica transventricular o un abordaje transcraneal abierto,
dependiendo de las circunstancias.
Los germinomas son especialmente radiosensibles y la radioterapia
logra tasas elevadas de supervivencia prolongada. La quimioterapia se usa
con frecuencia para reducir la dosis de radiación necesaria para tratar a los
pacientes con germinomas y se utiliza en tumores de células germinales no
germinomatosos, que son relativamente insensibles a la radiación, para
mejorar la supervivencia global a largo plazo.
C. Tumores del parénquima pineal. Las células que constituyen la glándula pineal
desempeñan diversas funciones neuroendocrinas y cuando aparecen neoplasias,
se produce una serie de diferenciación de los pineocitos primitivos a los
relativamente terminales. Los tumores se clasifican como pineocitomas,
pineoblastomas o algunas formas intermedias, y constituyen el 15% de los
tumores de la región de la glándula pineal. Parecen similares a otros tipos
tumorales en esta área y no se dispone de marcadores séricos.
Los pineocitomas tienden a producirse en personas adultas, crecen lentamente
y pueden mostrar una diversidad de fenotipos como lesiones neuronales o gliales.
Los pineoblastomas son tumores más agresivos que suelen diseminarse por todo
el SNC y se parecen a los PNET desde el punto de vista histológico.
D. Otros. El resto de tumores de la región pineal constituyen pequeñas cantidades
de otros tipos tumorales como meningiomas, craneofaringiomas y hemangiomas.
E. Tratamiento. El tratamiento de estas lesiones es multidisciplinar y algo
polémico. La región pineal sigue siendo una región de difícil acceso quirúrgico,
aunque algunos centros con más experiencia en lesiones de esta región han
recomendado un enfoque agresivo. Algunos tumores que son benignos pueden
responder más a una resección quirúrgica agresiva, como el meningioma, el
tumor epidermoide y el teratoma maduro. La biopsia estereotáctica suele ser
segura, si bien también conlleva riesgo de morbilidad y la posibilidad de error en
la obtención de muestras debido a la naturaleza mixta de numerosas lesiones. En

215
algunas series se ha demostrado la utilidad y la seguridad de la biopsia
estereotáctica en el tratamiento inicial de los tumores y quistes pineales. El papel
de la radioterapia incluyendo radiocirugía y quimioterapia es importante en estos
tumores.

LECTURAS RECOMENDADAS
Batchelor T, Loeffler JS. Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2006;24(8):1281–1288.
Brastianos PK, Horowitz PM, Santagata S, et al. Genomic sequencing of meningiomas identifies oncogenic SMO
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Caincross G, Wang M, Shaw E, et al. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma:
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Friedman HS, Prados MD, Wen PY. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent
glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27:4733–4740.
Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N
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Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus
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Lin AL, Gutmann DH. Advances in the treatment of neurofibromatosis-associated tumours. Nat Rev Clin Oncol
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Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for
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Research Council. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and
oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomized trial. Lancet 2005;366(9490):985–990.
Weller M, Pfister SM, Wick W, et al. Molecular neuro-oncology in clinical practice: a new horizon. Lancet
Oncology 14(9):e370–e379.

216
I. ENFOQUE DEL PACIENTE CON CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO. Los
tumores malignos que se originan en puntos diferentes de la cabeza y el cuello
comparten numerosas semejanzas, si bien tienen importantes diferencias en cuanto a
anatomía, etiología, biología molecular y evolución natural. En conjunto, estas
diferencias conllevan consecuencias funcionales que hay que tener en cuenta en el
momento de decidir el enfoque terapéutico óptimo. Además, los pacientes con estos
tumores a menudo presentan otros procesos mórbidos simultáneos relacionados con
los efectos del consumo de tabaco y alcohol (dos de los factores de riesgo más
relevantes) que pueden complicar aun más el tratamiento.
II. INTRODUCCIÓN
A. El carcinoma escamoso (epidermoide) de cabeza y cuello (CECC) es un
ejemplo de un proceso de carcinogénesis de múltiples pasos que consiste en
mutaciones genéticas acumuladas que producen cambios histológicos, desde
hiperplasia a displasia, pasando por carcinoma in situ y finalmente a cáncer
invasivo. Se ha identificado una serie de aberraciones genéticas predominantes.
Es frecuente la pérdida de función de genes de supresión tumoral
(antioncogenes), como p16, p53 y RB y también hay casos de amplificación de
la ciclina D1 del protooncogén, la sobreexpresión del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR) y mutaciones en MOTCH1, FBXW7 y FAT1.
B. Factores de riesgo. En la mayoría de los pacientes, el tabaco, potenciado a
menudo por el alcohol, es la fuente de carcinógenos que provocan estas
aberraciones genéticas. La incidencia de tumores nuevos de cabeza y cuello se
cifra en unos 45 000 casos/año en Estados Unidos y la mayoría se asocian al
tabaquismo. Estas cifras subrayan la importancia de la educación de los pacientes
sobre el abandono de este hábito. La proporción entre varones y mujeres es de
aproximadamente 3:1. Entre los no fumadores (un 15% de los pacientes con
CECC) otros factores etiológicos son los virus, como el virus del papiloma
humano (VPH) y el virus de Epstein-Barr (VEB). El tabaco puede inducir
carcinoma escamoso en todas las mucosas bucales, mientras que el VPH y el
VEB están implicados, sobre todo, en el desarrollo de carcinoma escamoso de la
orofaringe y la nasofaringe, respectivamente.

217
III. GENERALIDADES DEL TRATAMIENTO DE LOS TUMORES MALIGNOS
DE CABEZA Y CUELLO
A. Consideraciones generales. El tratamiento de los pacientes con cáncer de
cabeza y cuello exige el compromiso de un equipo multidisciplinario compuesto
por especialistas en cirugía, radiooncología, oncología médica, enfermería,
logopedia, odontología, foniatría y rehabilitación de la voz, así como cuidados
paliativos. El apoyo nutricional desempeña a veces un papel esencial, dada la
posible afectación de la deglución como consecuencia de la enfermedad o el
tratamiento. A menudo es preciso colocar una sonda de gastrostomía para
proporcionar una vía para la administración de nutrientes, líquidos y
medicamentos. Los opiáceos (transdérmicos o por vía oral) son necesarios para
controlar el dolor secundario al tumor o a los efectos asociados al tratamiento. El
estado funcional del paciente y la ubicación del tumor desempeñan un papel
clave para determinar el tratamiento más conveniente. En las generalidades
siguientes se describe el enfoque terapéutico del paciente con CECC. El
tratamiento varía en función de la localización y estas variaciones se comentarán
en las secciones apropiadas.
El sistema de estadificación para cualquiera de las localizaciones del cáncer de
cabeza y cuello, salvo el nasofaríngeo, sigue los mismos principios. El estadio T
se subdivide en T0 (ausencia de tumor primario), T1 (≤ 2 cm), T2 (> 2 cm pero
≤ 4 cm), T3 (> 4 cm), T4a (moderadamente avanzado) y T4b (muy avanzado).
El estadio N se divide en N0 (sin afectación linfática regional), N1 (afectación de
un solo ganglio homolateral ≤ 3 cm), N2a (afectación de un solo ganglio
homolateral > 3 cm, pero ≤ 6 cm), N2b (afectación de varios ganglios
homolaterales, ninguno > 6 cm), N2c (afectación de ganglios bilaterales o
contralaterales, ninguno > 6 cm) y N3 (afectación ganglionar > 6 cm). El estadio
M se divide en M0 (sin metástasis a distancia) y M1 (con metástasis a distancia).
Los estadios I y II se definen por la presencia de T1N0M0 y T2N0M0,
respectivamente. El estadio III se define por T3N0M0 o T1-3N1. El estadio IV
puede subdividirse en IVA (T4aN0-1M0 o T1-3N2), IVB (T4bN0-3M0 o T0-
4N3) y IVC (cualquier T y N más M1).
B. Tratamiento de los tumores malignos en su etapa inicial (estadios I a II).
Los estadios iniciales del CECC se tratan con cirugía o radioterapia definitiva.
Ambos planteamientos logran tasas de curación similares. Entre las ventajas que
aporta la cirugía se encuentran la mayor brevedad del tratamiento y del tiempo
de recuperación, además de evitar los efectos secundarios de la radiación, como
mucositis, xerostomía y caries dental. Sin embargo, la cirugía puede provocar
disfunción orgánica, con problemas del habla o la deglución (o ambos), con
deterioro del estado funcional y patología mórbida asociada. La radioterapia es
una alternativa a la cirugía, pero sus resultados estéticos y la afectación de la
función orgánica son inaceptables. Sin embargo, la radioterapia suele
administrarse durante un intervalo amplio y la resolución de los efectos adversos

218
agudos a veces requiere varios meses. Además, los efectos secundarios crónicos
derivados de la radiación (sobre todo la xerostomía) son frecuentes, aunque
pueden mitigarse en parte con técnicas avanzadas. Existen diferencias regionales
en el planteamiento general de los tumores malignos en estadio inicial, vinculadas
a menudo a los avances quirúrgicos o a la experiencia con la radiación de los
miembros del equipo terapéutico. El objetivo final es lograr una tasa de curación
alta con una morbilidad mínima.
C. Tratamiento de la enfermedad local avanzada, sin metástasis (estadios II a
IVB)
1. Cirugía primaria. El tratamiento inicial del cáncer de cabeza y cuello con
afectación local avanzada puede consistir en la resección de todos los tumores
visibles. En la actualidad, cada vez son más frecuentes los abordajes
quirúrgicos endoscópicos transorales mediante resección robótica o con láser
de CO2 y disecciones cervicales selectivas. A diferencia de los procedimientos
abiertos y las disecciones radicales, estos abordajes quirúrgicos más recientes
disminuyen la morbilidad del procedimiento y mejoran la probabilidad de que
la función postoperatoria sea aceptable. Después de la resección completa, en
la mayoría de los pacientes con enfermedad local avanzada suele
recomendarse un tratamiento de radioterapia complementario. En algunos, el
cirujano extrae una biopsia del tumor primario y en los ganglios regionales
sospechosos se practica una biopsia mediante aspiración con aguja fina para
establecer el diagnóstico, tras lo cual se remite al paciente para radioterapia
definitiva. Es posible obtener información crucial sobre la delimitación del
tumor mediante procedimientos endoscópicos quirúrgicos incluso a veces en
la consulta, antes de proseguir con tratamientos no quirúrgicos definitivos.
2. Tratamiento adyuvante o complementario. Una vez resecado el tumor, los
pacientes con enfermedad local avanzada suelen recibir tratamiento
adyuvante complementario con radioterapia postoperatoria (POART,
postoperative radiation) o con radioterapia y quimioterapia postoperatoria
(POACRT, postoperative radiation and concurrent chemotherapy). También
se recomienda cuando están afectados uno o más ganglios cervicales y en
caso de afectación perineural, invasión linfovascular y márgenes quirúrgicos
positivos en el lugar de la resección del tumor primario. La dosis de
radioterapia total como tratamiento complementario es de 60-66 Gy,
administrada sobre el tumor primario y los ganglios afectados, y de 50 Gy
para disminuir el riesgo de estaciones ganglionares en el cuello. La duración
de la radioterapia es de 6-7 semanas y el momento óptimo para iniciar el
tratamiento es una vez transcurridas 4-6 semanas desde la cirugía. El
esquema de fraccionamiento exacto, los portales y el uso de una dosis de
radiación de refuerzo vienen determinados por el foco tumoral. La POACRT
se recomienda en los tumores con características anatomopatológicas de alto
riesgo: afectación de ganglios linfáticos cervicales con extensión

219
extraganglionar y márgenes quirúrgicos positivos, o ambos (N Engl J Med
2004;350:1937; N Engl J Med 2004;350:1945). Algunos especialistas también
consideran las características de alto riesgo siguientes: tumores con invasión
perineural y linfovascular, múltiples ganglios cervicales positivos y tumores
primarios de gran tamaño (T3 o T4), o ambos.
3. Quimiorradioterapia definitiva. La administración simultánea de
quimioterapia y radioterapia (QRT) constituye la norma asistencial para el
tratamiento no quirúrgico del cáncer avanzado de cabeza y cuello en los
pacientes capaces de tolerar este tratamiento (aquellos con buen estado
funcional y con pocos o ningún proceso mórbido asociado). En el
metaanálisis MACH-NC de 93 estudios aleatorizados de 17 346 pacientes se
demostró que la QRT lograba beneficios significativos en la supervivencia
global comparada con la radioterapia sola (Radioth Oncol 2009;92:4). El
beneficio obtenido sobre la supervivencia global con el uso de QRT es del
6,5% a los 5 años. Sin embargo, los efectos adversos agudos (sobre todo
mucositis y disfunción renal) de la QRT son mayores que los de la radiación
sola, lo que podría explicar en parte por qué es mayor el beneficio aportado
por la QRT en pacientes menores de 60 años, con un estado funcional bueno
y pocas enfermedades asociadas.
Actualmente se combinan diferentes quimioterápicos con la radioterapia,
aunque el más utilizado es el cisplatino. Recientemente se demostró que el
cetuximab, un inhibidor del EGFR, también mejoraba la supervivencia global
cuando se administraba simultáneamente con la radioterapia definitiva. Otros
quimioterápicos que pueden asociarse a la radiación son el carboplatino o los
taxanos (paclitaxel o docetaxel).
El cisplatino es actualmente el fármaco de referencia con el que se
comparan el resto de fármacos que se asocian a radioterapia en el CECC.
Dos pautas habituales consisten en 100 mg/m2 de cisplatino, administrados
los días 1, 22 y 43 de la radioterapia, o 30-40 mg/m2 de cisplatino,
administrados semanalmente durante la radioterapia.
En un estudio clínico aleatorizado en el que se comparaba el cetuximab
administrado simultáneamente con radioterapia frente a la radioterapia sola
para el tratamiento definitivo del carcinoma escamoso local avanzado de
orofaringe, laringe e hipofaringe, se demostró un beneficio sobre la
supervivencia global en el primer grupo. La dosis de cetuximab (400 mg/m2)
se administraba una semana antes de iniciar la radiación, seguida de una dosis
de 250 mg/m2 semanalmente durante todo el tiempo que duraba la
administración de la radioterapia (un total de ocho dosis). La mediana de la
supervivencia global aumentó desde 29,3 meses en el grupo sin cetuximab
hasta 49 meses en el grupo tratado con radioterapia y cetuximab (p = 0,006).
La supervivencia a los 3 años era mejor en el grupo tratado con cetuximab y

220
radioterapia que en el grupo que no recibió el quimioterápico (55% frente a
45%, p = 0,05, respectivamente). Los efectos secundarios fueron parecidos
en ambos grupos, con la excepción de un riesgo mayor de efectos adversos
cutáneos (exantema acneiforme y dermatitis por radiación) y de reacciones
por la infusión en el grupo tratado con cetuximab. Sorprendentemente, el
riesgo de mucositis con cetuximab y radioterapia era parecido al de la
radiación sola. En una actualización de este estudio se confirmó que el
beneficio sobre la supervivencia global al añadir cetuximab a la radioterapia
se mantenía durante los 5 años de seguimiento (Lancet Oncol 2010;11:21).
Asimismo, en un análisis retrospectivo de este estudio se observó una
asociación a exantema acneiforme de grado 2 o superior con una
supervivencia global y un control de la enfermedad mejores en el grupo
tratado con cetuximab y radioterapia. Merece la pena destacar que los
pacientes que se beneficiaban más del tratamiento combinado presentaban las
características fenotípicas de CECC asociado al VPH: localización
orofaríngea, edad más joven, antecedentes de tabaquismo limitados,
clasificación de estadio T baja y mejor estado funcional.
Así pues, la evidencia de nivel I respalda el uso de un solo fármaco, el
cisplatino o el cetuximab, combinado con radioterapia. Sin embargo, en un
estudio aleatorizado reciente (RTOG0522) se demostró que al añadir
cetuximab a una combinación de cisplatino y radioterapia aumentaban los
efectos secundarios y no se conseguía beneficio alguno. Al realizar un análisis
retrospectivo de estudios RTOG se documentaron tasas de control de la
enfermedad y de supervivencia global peores cuando las dosis administradas
de cisplatino eran menores que las dosis diana, avalando la importancia de la
intensidad de la dosis. Aún está por determinar el beneficio que supone la
adición de 5-FU o taxanos a la combinación de cisplatino y radioterapia.
4. Cirugía de rescate (o de último recurso) tras la quimiorradioterapia
definitiva. Si no se consigue una respuesta tumoral completa después de la
QRT definitiva o si el cáncer reaparece local o regionalmente tras la QRT, la
resección quirúrgica de rescate del foco tumoral primario, de los ganglios
cervicales o de ambos puede mejorar la supervivencia a largo plazo en
algunos pacientes. Sin embargo, esta opción quirúrgica puede resultar difícil
desde el punto de vista técnico tras la QRT y el procedimiento puede
conllevar una morbilidad importante.
5. Quimioterapia de inducción antes de la quimiorradioterapia definitiva.
Los resultados de estudios clínicos aleatorizados sobre quimioterapia de
inducción han sido contradictorios. El metaanálisis MACH-NC de estos
estudios no demostraba un beneficio consistente sobre la supervivencia con la
quimioterapia de inducción, salvo en el subgrupo de pacientes a los que se
administraba cisplatino y 5-FU (PF). El estudio TAX324 comparaba dos
pautas de inducción diferentes, consistentes en PF o PF más docetaxel

221
(TPF), administrados antes de la QRT definitiva con carboplatino
administrado semanalmente (N Engl J Med 2007;357:1705). Se comparó el
régimen TPF (docetaxel 75 mg/m2 el día 1, cisplatino 100 mg/m2 el día 1 y 5-
FU 1 000 mg/m2 en infusión continua a diario los días 1 a 4 cada 3 semanas)
con el PF (cisplatino 100 mg/m2 el día 1 y 5-FU 1 000 mg/m2 en infusión
continua a diario los días 1 a 5 cada 3 semanas) administrados en tres ciclos
antes de la QRT definitiva. La mediana de la supervivencia global aumentó
significativamente en el grupo tratado con TPF comparado con el que recibió
PF (70,6 meses frente a 30,1 meses; p = 0,0058). El beneficio sobre la
supervivencia global de TPF sobre PF persistía a los 6 años en un análisis
actualizado (Lancet Oncol 2011;12:153). El estudio TAX323 fue un estudio
clínico aleatorizado con un diseño similar en el que se comparaba TPF con
PF, salvo que todos los pacientes tenían una enfermedad irresecable y todos
fueron tratados sólo con radioterapia definitiva (N Engl J Med
2007;357:1695). En este estudio también se demostraba un beneficio sobre la
supervivencia global en el grupo con TPF comparado con el que recibió PF.
En el estudio PARADIGM se comparaba la quimioterapia de inducción
seguida de QRT definitiva con la QRT sola usando TPF como quimioterapia
de inducción (Lancet Oncol 2013;14:257). No hubo una mejoría significativa
en la supervivencia global con la quimioterapia de inducción, relacionado
posiblemente con la imposibilidad de acumular el número deseado de
pacientes y una supervivencia global inesperadamente alta en ambos grupos,
quizás debido en parte a la creciente incidencia de carcinoma escamoso
orofaríngeo (CEOF) asociado al VPH, que conlleva un pronóstico mejor. En
un estudio clínico aleatorizado publicado recientemente por el Spanish Head
and Neck Cancer Cooperative Group (TTCC), la quimioterapia de inducción
no mejoró la supervivencia libre de progresión (SLP) ni la supervivencia
global (Ann Oncol 2014;25:216). Sin embargo, la mayoría de los pacientes
del grupo tratado con quimioterapia de inducción no recibió la dosis de
radioterapia completa debido a los efectos secundarios excesivos, que,
discutiblemente, podrían haberse mitigado con un tratamiento sintomático
más intensivo. Aún están pendientes los resultados de otro estudio
aleatorizado (GCTCC Italia) de quimioterapia de inducción seguida de QRT
frente a QRT sola.
La quimioterapia de inducción también puede usarse como un método
para predecir la respuesta tumoral a la QRT. En los primeros estudios se
demostraba una respuesta favorable (parcial o completa) del foco tumoral
primario a la quimioterapia de inducción en función de la exploración clínica
prevista para un mejor control de la enfermedad a largo plazo tras la QRT
definitiva, mientras que si la respuesta del foco tumoral primario a la
quimioterapia de inducción no era favorable, había menos posibilidades de

222
que el cáncer curase sólo con QRT. Estos pacientes suelen tratarse con
cirugía, seguida de tratamiento adyuvante postoperatorio.
Los estudios actuales están investigando el uso de la quimioterapia de
inducción como método para seleccionar a los pacientes con un pronóstico
favorable para ser candidatos a una desintensificación de la QRT. El
ECOG1308 es un estudio clínico en fase II de pacientes con CEOF asociado
al VPH en el que se utiliza la respuesta tumoral a la quimioterapia de
inducción para dirigir a los pacientes hacia una dosis estándar de RT (69,3
Gy, si no se logra una respuesta completa [RC]) o a una dosis menor de RT
(54 Gy, si se logra una RC). Todos los pacientes recibieron cetuximab con la
RT. En el seguimiento inicial, las supervivencias libres de progresión al año
fueron similares en ambos grupos.
D. Tratamiento de la enfermedad con recurrencia local, regional o ambas. En
los pacientes con recurrencia local o regional debe valorarse la posibilidad de una
cirugía de rescate o de radioterapia. Cuando no es posible la primera y se ha
administrado previamente radioterapia, la quimioterapia simultánea con
repetición de la radiación puede ser eficaz en algunos pacientes. Sin embargo, la
tolerancia tisular, la magnitud de la radiación previa y los efectos secundarios
significativos limitan la recomendación sistemática de este enfoque. Los
pacientes que no son candidatos a terapias locales pueden tratarse con
quimioterapia paliativa.
E. Tratamiento de la enfermedad metastásica. La mediana de la supervivencia
global de los pacientes con CECC metastásico es de 6-8 meses. Las
localizaciones más frecuentes de estas metástasis son el pulmón, el hueso y el
hígado. El CEOF asociado al VPH puede mostrar patrones inusuales de
metástasis tardías y recurrencias multiorgánicas. Varios quimioterápicos
convencionales son activos frente al CECC y pueden paliar los síntomas, entre
ellos: cisplatino, carboplatino, 5-FU, paclitaxel, docetaxel, metotrexato,
pemetrexed, ifosfamida y gemcitabina. El tratamiento de primera línea más
frecuente es un platino combinado con un segundo fármaco, normalmente un
taxano o 5-FU. La quimioterapia combinada consigue una tasa de respuesta
tumoral mayor que la monoterapia, pero la mediana de la supervivencia global es
parecida con ambas opciones terapéuticas (J Clin Oncol 1992;10.2:257). La
quimioterapia de primera línea logra una tasa de respuesta tumoral del 20-40%.
En el estudio ECOG1395 se observaban tasas de respuesta, de supervivencia
global y de efectos secundarios similares para la combinación de cisplatino y 5-
FU o paclitaxel (J Clin Oncol 2005;23:3562) (E1395). Además, en el estudio
ECOG1393 no se demostraban diferencias entre dosis de paclitaxel altas (175
mg/m2) y bajas (135 mg/m2) cuando se combinaban con cisplatino (J Clin Oncol
2001;19:1088). La tasa de respuesta tumoral de la quimioterapia alternativa
estándar en los pacientes con CECC que no responde al platino es baja.

223
El cetuximab es activo como fármaco de primera línea y en el CECC que no
responde al platino. En un estudio clínico aleatorizado se demostraba que la
adición de cetuximab al cisplatino y 5-FU mejoraba significativamente la
mediana de la supervivencia global (10,1 meses frente a 7,4 meses,
respectivamente) y la SLP (5,6 meses frente a 3,3 meses, respectivamente) (N
Engl J Med 2008;359:1116). Este estudio fue el primero en demostrar un
beneficio de la supervivencia global con un fármaco dirigido en el CECC
incurable. En el CECC que no responde al platino, el cetuximab logró una
respuesta tumoral del 13% y una tasa de control de la enfermedad del 46% (J
Clin Oncol 2007;25:2171). Sin embargo, la mediana del tiempo hasta la
progresión y la supervivencia global fueron sólo de 70 y 178 días,
respectivamente. El erlotinib y el gefitinib son inhibidores de la tirosina-cinasa del
EGFR que también se han usado para tratar los CECC. En un estudio clínico en
fase II, el erlotinib lograba una tasa de respuesta tumoral del 4%, una tasa de
control de la enfermedad del 38% y una mediana de la supervivencia global de 6
meses (J Clin Oncol 2004;22:77). Con el gefitinib se observaron resultados
parecidos. Ambos fármacos se toleran bien y sus efectos adversos más
frecuentes son la fatiga, el exantema y la diarrea. La adición de gefitinib al
docetaxel no mejoraba los resultados en los pacientes con CECC y pronóstico
desfavorable (J Clin Oncol 2013;31:1405).
F. Complicaciones de la enfermedad
1. La aspiración con riesgo de neumonía debe tenerse en cuenta en el paciente
con fiebre o tos. La pérdida de peso o el riesgo de aspiración pueden obligar a
la colocación de una sonda de alimentación de gastrostomía. En algunos
pacientes es posible disminuir el riesgo de aspiración con algunas posturas
(maniobra de aducción mentoniana) o modificando la dieta, y la consulta con
un especialista en logopedia suele ser de ayuda para la rehabilitación. La
disnea obliga a la evaluación de la vía respiratoria y la posible necesidad de
realizar una traqueostomía.
2. Los tumores fungoides pueden ulcerarse, sangrar y obstruir las vías
respiratorias. La invasión de la carótida por el tumor puede ser el
acontecimiento final, que puede ir precedido por un episodio hemorrágico
«centinela».
3. Control del dolor. La incapacidad para deglutir puede limitar las opciones
analgésicas opiáceas. Los parches transdérmicos de fentanilo permiten un
alivio del dolor más prolongado, mientras que los elixires de opiáceos
concentrados se reservan para los dolores intercurrentes. Las dosis de
opiáceos deben ajustarse hasta lograr controlar el dolor. Los tumores que
invaden nervios en la base del cráneo pueden ocasionar síndromes de dolor
neuropático, para los que son de suma utilidad otros coanalgésicos, como la
amitriptilina o la gabapentina.

224
4. Los síndromes paraneoplásicos pueden consistir en hipercalcemia
secundaria a la secreción tumoral de PTHrP y un síndrome de secreción
inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).
G. Complicaciones del tratamiento
1. Las complicaciones quirúrgicas pueden afectar a la estética, el habla, la
permeabilidad de las vías respiratorias y la capacidad para deglutir. Las
técnicas reconstructivas con colgajos y prótesis pueden minimizar estos
problemas. La disección cervical puede causar debilidad de los hombros si se
reseca o se lesiona el XI par craneal. Tras una laringectomía total, una
punción transesofágica (PTE) puede permitir hablar, al derivar el aire espirado
hacia el esófago para hacer vibrar el tejido faríngeo restante o el colgajo. La
electrolaringe, un dispositivo manual que sirve de fuente vibradora para la
fonación, puede usarse para que el paciente pueda comunicarse después de la
laringectomía.
2. Los efectos secundarios agudos de la radiación pueden consistir en
mucositis muy dolorosa, pérdida de la sensibilidad gustativa e imposibilidad
para deglutir. La candidiasis oral que complica la mucositis puede tratarse con
fármacos tópicos (nistatina o clotrimazol) o sistémicos (fluconazol). Se puede
usar una mezcla de volúmenes iguales de suspensión de difenhidramina,
nistatina, lidocaína viscosa y una suspensión de hidróxido de
aluminio/hidróxido de magnesio como solución de enjuague oral tópica para la
mucositis. Algunos pacientes con mucositis más leves pueden preferir una
solución compuesta de una cucharadita de bicarbonato y media cucharadita
de sal en un litro de agua. Los opiáceos están indicados cuando el dolor es
más intenso. Los efectos adversos cutáneos en el área de sombra radiante
deben tratarse con emolientes como Aquaphor o Biafine, cubriendo la herida
con apósitos si estuviese indicado.
3. La xerostomía es uno de los efectos tardíos de la radiación y puede
solucionarse con hidratación oral frecuente o con pilocarpina. Esta última
puede ocasionar sudores molestos, sobre todo en dosis altas. Existe saliva
artificial, pero la mayoría de los pacientes la rechaza. La caries dental es un
efecto secundario crónico que puede provocar la pérdida de piezas dentales.
Esta complicación puede minimizarse con una higiene dental adecuada y
administrando preparados de flúor. La osteorradionecrosis puede tratarse de
forma conservadora con antibióticos, desbridamiento quirúrgico u
oxigenoterapia hiperbárica. La fibrosis de los tejidos cervicales puede
provocar trismus, linfedema y pérdida de movilidad. Los ejercicios pueden
ser útiles para prevenir el trismus. Es posible que esté afectada la deglución
por la debilidad de los músculos constrictores faríngeos y que se produzcan
aspiraciones. El edema laríngeo puede obligar a realizar una traqueostomía y
debe hacer sospechar una posible recurrencia de la enfermedad.

225
4. Los efectos secundarios de la quimioterapia varían dependiendo de los
fármacos usados. Cuando se combina con radioterapia, puede aumentar la
gravedad de la mucositis. El cisplatino puede causar náuseas y vómitos,
nefrotoxicidad, neuropatía periférica, ototoxicidad y mielosupresión. El 5-FU
puede provocar mielosupresión y mucositis. Los taxanos pueden ocasionar
alopecia, mielosupresión, mialgias y reacciones alérgicas. El cetuximab se
asocia a exantema acneiforme, sequedad y fisuras de la piel, inflamación
paroniquial y reacciones de hipersensibilidad por la infusión. El exantema
puede tratarse con minociclina.
IV. LABIO Y CAVIDAD ORAL
A. Anatomía. El cáncer de labio y de la cavidad oral (bucal) es la neoplasia
maligna de cabeza y cuello más frecuente y representa el 30% del total. Las
localizaciones contenidas en este grupo son tumores que se originan en el labio,
el suelo de la boca, los dos tercios anteriores de la lengua, la mucosa bucal, las
encías, el paladar duro y el trígono retromolar.
B. Presentación. Aunque se trata de una región de fácil acceso, los pacientes
suelen acudir tras un período largo de síntomas y con una enfermedad avanzada.
Pueden presentar lesiones orales no cicatrizadas, dolor en la boca o el oído,
trismus y pérdida de peso. La anamnesis pertinente debe valorar el consumo de
tabaco, incluido el tabaco de mascar, y el consumo de alcohol. También deben
observarse los problemas dentales y los antecedentes de irritación crónica de
mucosas y es esencial determinar el estado funcional de la boca (mordida,
masticación, deglución y habla).
En la exploración física deben valorarse a fondo las narinas, la cavidad oral, la
orofaringe, la hipofaringe y la laringe mediante el examen físico y con
fibroendoscopia o con espejo. También es importante examinar la presencia de
trismus y la movilidad de la lengua. La lengua fija (anquiloglosia) y el trismus
sugieren lesiones avanzadas. La inspección de los labios, la mucosa bucal, la
lengua, el trígono retromolar y el suelo de la boca debe realizarse mediante la
palpación con un dedo enguantado. También debe observarse el estado de la
dentadura. Deben evaluarse todos los pares craneales, así como descartar la
presencia de adenopatías cervicales. Los ganglios cervicales de nivel 1 se
localizan en la región submandibular-submentoniana, los de nivel 2 en el tercio
proximal del músculo esternocleidomastoideo en el ángulo de la mandíbula, los
de nivel 3 a lo largo del tercio medio del músculo esternocleidomastoideo, los de
nivel 4 a lo largo del tercio distal del músculo esternocleidomastoideo y los de
nivel 5 en el triángulo posterior. Los tumores malignos del labio y la cavidad oral
suelen metastatizar en primer lugar en los ganglios de los niveles 1 y 2.
C. Estadificación. Aparte de la anamnesis y la exploración física, la estadificación
debe incluir una exploración bajo anestesia (EBA) e imágenes radiológicas. La
tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) de la cabeza y

226
el cuello permiten comprender mejor la extensión del cáncer desde el punto de
vista anatómico. La TC muestra los detalles de la afectación ósea, mientras que
la RM proporciona una imagen mejor de la afectación de partes blandas. Ambas
técnicas suelen ser complementarias. La radiografía panorámica dental puede ser
de gran utilidad para examinar la afectación ósea mandibular. La TC de tórax
permite descartar la presencia de metástasis pulmonares. La combinación de la
tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa (FDG) y
TC se utiliza ampliamente para la estadificación de los pacientes con enfermedad
avanzada y puede ayudar a diseñar la planeación de las áreas de sombra
radiante.
D. Anatomía patológica. El carcinoma escamoso (epidermoide) es el tipo
histológico más importante de los tumores malignos labiales y bucales. Entre las
características anatomopatológicas adversas se encuentran la profundidad de la
invasión, la infiltración de los bordes, los tumores escasamente diferenciados y la
invasión linfovascular. Las características sarcomatoides, de células fusiformes y
basaloides también pueden augurar un mal pronóstico. Otros rasgos histológicos
menos frecuentes son el carcinoma quístico adenoideo y el cáncer
mucoepidermoide de las glándulas salivales menores. Todo esto se comentará
con más detalle más adelante en este mismo capítulo.
E. Evolución natural de la enfermedad. El carcinoma escamoso del labio y la
cavidad oral se manifiesta con mayor frecuencia como una enfermedad local o
locorregional, con una propagación relativamente tardía a focos situados a
distancia.
1. La cancerización de campo es un concepto importante en la evolución
natural del cáncer de cabeza y cuello, y en particular de los tumores de la
cavidad oral. Como la exposición de la mucosa a los cancerígenos del tabaco
es difusa a lo largo del tracto respiratorio y digestivo, el cáncer invasivo puede
estar rodeado de áreas de displasia o carcinoma in situ. Los pacientes con
cáncer de cabeza y cuello tienen más riesgo de desarrollar otros tumores
malignos primarios en la cabeza y el cuello, el pulmón y el esófago. El riesgo
es de aproximadamente un 3-4% al año y por lo general se estrecha hasta un
riesgo de por vida del 20-25% en los supervivientes del primer carcinoma
escamoso de cabeza y cuello tratado.
2. La leucoplasia y la eritroleucoplasia son lesiones premalignas de la mucosa
oral asociadas a la lesión epitelial secundaria al tabaco y al etanol. La
leucoplasia es una zona de mucosa blanquecina que no puede desprenderse
raspándola. La eritroleucoplasia puede tener una coloración rojiza y
aterciopelada y normalmente muestra displasia o carcinoma in situ en la
biopsia. El riesgo de transformación maligna aumenta con la duración de estas
lesiones y es mayor en la eritroleucoplasia que en la leucoplasia.
El tratamiento puede consistir en la vigilancia o la resección quirúrgica,

227
sobre todo en caso de displasia de alto grado. Los primeros estudios de
retinoides como la isotretinoína (ácido 13 cis-retinoico) lograron resultados
prometedores en el tratamiento de la leucoplasia. La isotretinoína (1,5
mg/kg/día por vía oral durante 3 meses, seguido de 0,5 mg/kg/día) lograba
una tasa de respuesta del 55% y la mayoría de los pacientes mantenía esa
respuesta a lo largo de 1 año. Sin embargo, en un estudio aleatorizado a gran
escala no pudo demostrarse una disminución en el riesgo de aparición de
segundos tumores malignos o de recurrencias del cáncer primario con la
isotretinoína en los pacientes que habían sido tratados con radioterapia
definitiva para un CECC en estadios I y II (J Natl Cancer Inst 2006;98:441).
Este estudio clínico demostraba que el abandono del tabaquismo tras la
radioterapia del CECC se asociaba a un riesgo significativamente menor de
aparición de segundos tumores malignos y una mejoría de la supervivencia
global al comparar con los individuos que seguían fumando.
F. Tratamiento del carcinoma escamoso del labio y la cavidad oral
1. Estadios I y II. La mayoría de los pacientes se tratan únicamente con
cirugía. Las disecciones cervicales se llevan a cabo en los pacientes con
tumores gruesos (> 3-5 mm) o de gran tamaño. La radiación es una
alternativa a la cirugía en los pacientes que rechazan la cirugía o que no son
candidatos a ella.
2. Estadios III y IV. La mayoría de los pacientes se tratan con cirugía, seguida
de un tratamiento adyuvante (complementario) en función de sus
características anatomopatológicas. La QRT es una alternativa a la cirugía en
los pacientes que rechazan la cirugía o que no son candidatos a ella.
V. OROFARINGE
A. Anatomía. El cáncer de orofaringe incluye localizaciones en el paladar blando,
las amígdalas palatinas, las paredes orofaríngeas posterior y lateral y la base de la
lengua. Sus bordes incluyen la unión del paladar duro y blando, el arco
amigdalino y las papilas circunvaladas de la lengua.
B. Presentación. Muchas de las características descritas anteriormente para los
tumores malignos de la cavidad oral pueden aplicarse a los de la orofaringe.
1. La anamnesis pertinente debe incluir la valoración del consumo de tabaco y
alcohol y de las enfermedades asociadas. También debe observarse la
presencia de odinofagia, disfagia, masas cervicales, otalgia, trismus y pérdida
de peso.
2. La exploración física comprende la valoración del estado general, un
examen completo de las narinas, la cavidad oral, la orofaringe, la hipofaringe
y la laringe, y del cuello y los pares craneales. Debe evaluarse la presencia de
trismus, el estado de la dentadura y el movimiento o la atrofia de la lengua,
junto con la palpación de la lengua, las amígdalas y el paladar blando.
También deben explorarse los ganglios linfáticos midiendo los ganglios

228
palpables, observando su tamaño, su nivel y si están fijos al tejido
subyacente. Los tumores primarios de la orofaringe suelen metastatizar en
primer lugar en los ganglios de los niveles 2 y 3.
C. Estadificación. Junto con la anamnesis y la exploración física, la estadificación
de los pacientes con carcinomas orofaríngeos consta de pruebas de imagen, EBA
con biopsia de la lesión primaria y la evaluación de las metástasis a distancia y de
otros tumores primarios simultáneos. Debe realizarse una TC o una RM del foco
primario y del cuello, así como una TC del tórax. Suele realizarse una PET-
FDG/TC. La estadificación del cáncer orofaríngeo se define por el tamaño y la
magnitud del tumor primario, la extensión de la afectación ganglionar y la
presencia o ausencia de metástasis a distancia.
D. Anatomía patológica. El carcinoma escamoso es el tipo histológico
predominante en más del 90% de los tumores malignos de la orofaringe. Otras
histologías menos frecuentes son los linfomas que afectan al anillo de Waldeyer
(amígdalas palatinas y linguales, y adenoides), los melanomas mucosos y los
tumores que se originan en las glándulas salivales menores que se extienden a la
mucosa, como adenocarcinomas, carcinomas quísticos adenoideos y carcinomas
mucoepidermoides. Debe distinguirse entre los carcinomas escamosos bien
diferenciados y los poco diferenciados. Los rasgos anatomopatológicos adversos
son la profundidad de la invasión, la infiltración de los bordes, los tumores poco
diferenciados y la invasión perineural y linfovascular. La diferenciación
sarcomatoide o los rasgos basaloides también auguran un mal pronóstico.
Los tumores malignos orofaríngeos cada vez son más frecuentes en pacientes
jóvenes con una exposición previa al tabaco escasa o nula (J Clin Oncol
2013;31:4550). La mayoría de estos pacientes son varones de raza blanca entre
los 40-60 años y que acuden con una masa cervical de nivel 2 o 3. Típicamente,
estos tumores son carcinomas escamosos no queratinizantes con gran positividad
para la expresión de p16 (mediante tinción inmunohistoquímica), un marcador
secundario del VPH. El CEOF se manifiesta a menudo con tumores primarios
pequeños, ganglios cervicales grandes y necróticos y tienen un pronóstico
excelente con el tratamiento multimodal actual. Sin embargo, el antecedente de
tabaquismo como variable continua aumenta el riesgo de recurrencia del cáncer
(J Clin Oncol 2012;30:2102).
E. Evolución natural de la enfermedad. El carcinoma escamoso de la orofaringe
suele manifestarse en forma de enfermedad local en estadio avanzado. Una
proporción significativa de los pacientes que acuden con masas cervicales de
nivel 2 o 3 y un carcinoma escamoso primario desconocido tienen un CEOF
asociado al VPH que se detecta en la EBA con microscopio quirúrgico y con
biopsias dirigidas. En el CEOF asociado al tabaquismo, los efectos del tabaco y
el alcohol sobre la mucosa aumentan el riesgo de aparición de segundos
carcinomas primarios debido a la cancerización de campo.

229
F. Tratamiento del CEOF
1. Estadios I y II. Los pacientes pueden tratarse con cirugía mediante resección
del tumor primario y posiblemente de los ganglios cervicales de riesgo. La
radiación proporciona un contrapeso clínico a la cirugía, y es una alternativa
en los pacientes que rechazan la cirugía o que no son candidatos a ésta.
2. Estadios III y IV. Los pacientes pueden tratarse con cirugía, mediante
resección del tumor primario y de los ganglios cervicales de riesgo y con
afectación macroscópica, seguido de un tratamiento adyuvante en función de
sus características anatomopatológicas, QRT o quimioterapia de inducción
seguida de QRT (Cancer 2013;119:766). No está claro que existan diferencias
en las tasas de control global de la enfermedad entre estos dos enfoques
terapéuticos.
VI. LARINGE E HIPOFARINGE
A. Anatomía. Los tumores malignos de laringe e hipofaringe plantean retos
terapéuticos por su papel clave en la deglución y el habla. Por este motivo, estas
localizaciones se han asociado a la mayor cantidad de trabajos de investigación
sobre preservación de órganos, a intentos para evitar la laringectomía total,
manteniendo a la vez la mejor probabilidad de curación. Los límites de la
hipofaringe son el hueso hioides por arriba y el borde inferior del cricoides por
abajo. Los tumores en esta zona pueden dividirse en los que se originan en los
senos piriformes, en la pared posterior de la hipofaringe y en el área
poscricoidea. Los tumores de la laringe pueden dividirse en los que se localizan
predominantemente por encima de las cuerdas vocales verdaderas
(supraglóticos), en las cuerdas vocales verdaderas (glóticos) o por debajo
(subglóticos). Los tumores malignos de la laringe son bastante más frecuentes
que los de la hipofaringe.
B. Presentación. Las manifestaciones de los tumores malignos de laringe e
hipofaringe varían notablemente en función de su localización primaria. Los
tumores de laringe supraglóticos o del seno piriforme se diagnostican a menudo
únicamente tras la aparición de metástasis cervicales, debido a su mayor acceso
al drenaje linfático y por síntomas imprecisos como disfagia u odinofagia. Por el
contrario, los cánceres glóticos se manifiestan con ronquera, a menudo a pesar
del pequeño tamaño del tumor, y los tumores pueden permanecer localizados en
el foco primario hasta que invaden el cartílago tiroides. Los tumores malignos de
laringe e hipofaringe pueden obstruir las vías respiratorias, provocando la
aparición de estridor y la necesidad de una traqueostomía inmediata. También es
frecuente que el paciente haya perdido peso.
1. La anamnesis pertinente debe incluir el consumo de tabaco y alcohol, la
existencia de enfermedades asociadas y la presencia de síntomas como
disfagia, odinofagia, pérdida de peso, disnea y ronquera. La parálisis unilateral
de una cuerda vocal puede provocar una alteración del habla con el uso más

230
prolongado de la voz y que mejora con reposo. También pueden presentar
disnea progresiva al hablar. Se deben descartar los síntomas de aspiración, al
igual que un antecedente de reflujo gastroesofágico.
2. La exploración física debe comprender la determinación del estado general,
una evaluación completa de la cavidad oral, la orofaringe, la hipofaringe y la
laringe mediante exploración indirecta o fibrolaringoscopia, pruebas de los
pares craneales y palpación del cuello. La palpación y la visualización de la
base de la lengua permiten descartar una extensión superior del tumor hacia
esta zona. La acumulación de saliva en la hipofaringe puede dificultar el
examen en la consulta y requiere una visualización mejor en el momento de la
EBA y la biopsia. Hay que descartar la fijación de la cuerda vocal verdadera,
ya que este dato modifica la estadificación y son de gran utilidad los
diagramas de extensión de la lesión.
C. Estadificación. La estadificación de los tumores malignos de laringe e
hipofaringe obliga a realizar una EBA con biopsia para determinar la extensión de
la lesión y la búsqueda de tumores malignos primarios simultáneos. La TC o la
RM permiten definir la extensión de la enfermedad primaria y los ganglios
linfáticos afectados. La TC de tórax, la FDG-PET/TC o ambas modalidades, se
usan para valorar la presencia de metástasis a distancia y de segundos tumores
malignos primarios. Debe valorarse la tendencia del cartílago tiroides a mostrar
calcificaciones irregulares, ya que esto puede dar lugar a una sobreestimación de
la invasión cartilaginosa en la estadificación. Además del tamaño del tumor
primario, los criterios de estadificación para el tumor primario (estadio T)
incluyen la posibilidad de afectaciones en localizaciones secundarias adyacentes
de la hipofaringe (seno piriforme, pared faríngea y región poscricoidea) o de la
zona laríngea supraglótica (zonas suprahioidea e infrahioidea de la epiglotis,
pliegues aritenoepiglóticos, aritenoides y cuerdas vocales falsas).
D. Anatomía patológica. El carcinoma escamoso, o una de sus variantes, es la
descripción histológica de más del 95% de los tumores que se originan en la
laringe y la hipofaringe. La histología de los tumores de las glándulas salivales
menores (quístico adenoideo, adenocarcinoma y carcinoma mucoepidermoide)
es menos frecuente. La zona supraglótica laríngea puede ser la localización de
carcinomas de células pequeñas neuroendocrinos que es preciso diferenciar, dada
su tendencia a propagarse a distancia y su sensibilidad a la quimioterapia y la
radioterapia.
E. Enfoque terapéutico según el estadio
1. Estadio I y II. La enfermedad en los estadios iniciales tiene más
probabilidades de diagnosticarse en los carcinomas glóticos por los síntomas
de ronquera precoces. El enfoque primario puede consistir en la resección
quirúrgica o en radioterapia, con tasas de curación similares. En la mayoría de
los casos puede realizarse un planteamiento quirúrgico conservando la laringe,

231
como la resección endoscópica transoral con láser, por vía supraglótica abierta
o mediante hemilaringectomía vertical abierta. Estos enfoques permiten
conservar el habla, pero pueden verse limitados (sobre todo con los abordajes
abiertos) por problemas de aspiración, que pueden resultar problemáticos en
pacientes con una neumopatía crónica (problema muy común en pacientes
con alto índice tabáquico). La calidad de la voz después del tratamiento suele
ser excelente con la cirugía transoral y radioterapia, pero puede que sea peor
con los abordajes abiertos.
2. Estadios III y IV. El enfoque tradicional de los tumores locales avanzados de
laringe e hipofaringe ha sido la resección quirúrgica, con laringectomía total o
laringofaringectomía y radioterapia complementaria. Sin embargo, la QRT
también resulta eficaz y permite conservar el habla y la deglución en la
mayoría de los pacientes.
El interés en la conservación de la laringe dio paso a estudios clínicos de
quimioterapia y radioterapia, en un intento por evitar la laringectomía total y
preservar la anatomía y la función. En el estudio Veterans Administration
(VA) Larynx Trial se comparaba la laringectomía y la radioterapia adyuvante
postoperatoria con quimioterapia de inducción seguida de radioterapia
definitiva, para aquellos pacientes cuyos tumores respondían favorablemente
a la quimioterapia de inducción y la laringectomía total y la radioterapia
adyuvante, para aquellos pacientes cuyos tumores no respondían
favorablemente a la quimioterapia de inducción (N Engl J Med
1991;324:1685). Se administró cisplatino y 5-FU cada 3 semanas,
valorándose la respuesta del tumor primario después del segundo ciclo. Los
pacientes con tumores que respondían favorablemente recibieron un ciclo
adicional de quimioterapia seguido de radioterapia definitiva, mientras que los
pacientes cuyos tumores no respondieron favorablemente se sometieron a
una laringectomía total seguida de radioterapia complementaria. Los
pacientes con enfermedad local recurrente o persistente tras la radioterapia se
sometieron a una laringectomía total de rescate. Este planteamiento
terapéutico logró una supervivencia global equivalente con quimioterapia de
inducción y radioterapia comparada con la laringectomía total y radioterapia
complementaria, y permitió que un 64% de los supervivientes del grupo de
tratamiento no quirúrgico conservasen la laringe.
Un estudio de la European Organization for the Research and Treatment
of Cancer (EORTC) en tumores malignos del seno piriforme comparó los
resultados de la resección quirúrgica y la radioterapia complementaria con
una estrategia similar con quimioterapia de inducción y radioterapia (N Engl J
Med 2003;349:2091). Los pacientes fueron distribuidos al azar para
someterse a cirugía y radioterapia adyuvante o quimioterapia de inducción
con cisplatino y 5-FU, seguida de radioterapia definitiva. Los pacientes con
tumores quimiosensibles evaluados después del primer ciclo recibieron un

232
total de tres ciclos de quimioterapia seguidos de radioterapia definitiva con
cirugía de rescate en aquellos que no respondían a la quimioterapia o en
aquellos con enfermedad persistente o recurrente tras la radiación definitiva.
Al igual que en el estudio VA de laringe, la supervivencia global era
equivalente para estos dos enfoques terapéuticos y se lograba una
conservación funcional de la laringe a los 3 años en el 42% de los pacientes
(IC 95%, 31-53%) en el grupo de quimioterapia de inducción.
El RTOG91-11 era un estudio aleatorizado en tres grupos en el que se
comparaba la quimioterapia de inducción seguida de radioterapia definitiva
(administrada según el estudio VA) con la QRT y con radioterapia
exclusivamente. El grupo tratado con QRT recibió tres ciclos con dosis altas
(100 mg/m2) de cisplatino en bolo cada 21 días, coincidiendo con la
radioterapia. Los candidatos a este régimen eran pacientes con cáncer
laríngeo en estadio III o IV que necesitarían una laringectomíaa total como
tratamiento quirúrgico. Los pacientes con tumores primarios T4 se
excluyeron si presentaban más de una invasión mínima del cartílago tiroides o
si el tumor se extendía más de 1 cm hacia la base de la lengua. La tasa de
conservación de la laringe fue significativamente mayor con la QRT
comparada con la quimioterapia de inducción seguida de radioterapia y con
radioterapia sola (83,6% frente a 70,5% y frente a 65,7%, respectivamente).
La tasa de supervivencia global a los 5 años era parecida en los tres grupos
(55%). El seguimiento a largo plazo (10 años) del estudio RTOG91-11
mostró que la quimioterapia de inducción seguida de radioterapia y la QRT
presentaban una supervivencia libre de afectación laríngea similar, mientras
que los fallecimientos no debidos al cáncer de laringe ni al tratamiento eran
más numerosos con la QRT (30,8% frente a 20,8% con quimioterapia de
inducción frente al 16,9% solamente con radioterapia) (J Clin Oncol
2013;31:845). En conjunto, estos estudios demuestran la posibilidad de
conservación del órgano en la mayoría de los casos de tumores malignos
locales avanzados de laringe e hipofaringe sin afectar de forma adversa a la
supervivencia.
El estudio TREMLIN era un estudio aleatorizado en fase II que
comparaba la quimioterapia de inducción con TPF seguida de QRT con
cisplatino o con cetuximab en los pacientes que respondían favorablemente (J
Clin Oncol 2013;31:853). Los que respondían mal se sometían a cirugía de
rescate. No se apreciaron diferencias significativas en la conservación precoz
de la laringe ni en la supervivencia global en los dos grupos. Es preciso
prolongar el seguimiento de este estudio para determinar si se mantienen los
resultados.
F. Evolución natural de la enfermedad. El control locorregional es uno de los
retos más importantes del tratamiento de los pacientes con cáncer de laringe e
hipofaringe. La ausencia de síntomas en las fases iniciales del cáncer del seno

233
piriforme contrasta con la aparición frecuente de síntomas (ronquera) en las
fases iniciales del cáncer glótico. El efecto de la anatomía, que confina a
numerosos cánceres laríngeos en el foco primario al estar rodeado por el
cartílago tiroides, contrasta con la enfermedad avanzada que se aprecia
normalmente en los cánceres hipofaríngeos, que presentan típicamente una
diseminación submucosa y linfovascular local. Aunque la mayor parte de las
recurrencias de los tumores malignos laríngeos e hipofaríngeos se producen en
los 3 primeros años después del tratamiento, está justificada la vigilancia
continuada para descartar el desarrollo de tumores malignos primarios
metacrónicos de cabeza y cuello. A todos los pacientes se les debe aconsejar
repetidamente sobre los beneficios que supone abandonar el consumo de tabaco.
Además, los pacientes con cáncer de laringe e hipofaringe corren un riesgo
importante de desarrollar posteriormente un cáncer de pulmón.
VII. CÁNCER DE NASOFARINGE
A. Anatomía. Los bordes de la nasofaringe son las coanas (anterior), el paladar
blando (inferior) y las paredes laterales, incluyendo la fosa de Rosenmuller y los
orificios de las trompas de Eustaquio. Su techo inclinado a lo largo de la base del
cráneo (superior y posterior) se sitúa muy cerca del agujero rasgado anterior y la
arteria carótida a su entrada en el seno cavernoso. Los tumores pueden
extenderse a través del agujero oval para acceder a la fosa craneal media y el
seno cavernoso con el acceso a los nervios oculomotor (III par craneal), troclear
(IV par craneal), trigémino (V par craneal) y motor ocular externo (VI par
craneal). En los casos avanzados puede existir invasión del nervio óptico (II par
craneal) y de la órbita. La vascularización linfática es abundante con ganglios
retrofaríngeos, incluidos los ganglios retrofaríngeos laterales (de Rouvière), que
representan una vía de diseminación importante.
B. Presentación. La presentación del cáncer nasofaríngeo tiene numerosas
características singulares. Los síntomas en el momento del diagnóstico pueden
guardar relación con la localización primaria, con la enfermedad del cuello o con
las metástasis a distancia. La epidemiología de este cáncer difiere de la de otras
localizaciones en la cabeza y el cuello. Entre sus causas se encuentran la
infección por el VEB, la infección por el VPH y el tabaquismo.
1. La anamnesis adecuada puede incluir factores geográficos, genéticos y
ambientales. La mayor incidencia de cáncer nasofaríngeo se sitúa en la zona
sur de China y en el sudeste asiático. Los factores genéticos relacionados con
la respuesta del huésped a la infección por el VEB pueden explicar la mayor
incidencia en personas de ascendencia asiática. Se han implicado otros
factores de riesgo, como la dieta (consumo de pescado salado y un consumo
escaso de frutas y verduras frescas) y el tabaquismo. Los síntomas pueden
consistir en la presencia de una masa cervical indolora, obstrucción nasal,
epistaxis, cefaleas, síntomas de sinusitis persistente, disfagia, odinofagia,

234
disfunción de la trompa de Eustaquio con un exudado estéril en el oído
medio, o neuropatías craneales (sobre todo de los nervios motor ocular
externo y trigémino). La presencia de trismus puede indicar invasión de la
región pterigoidea.
2. La exploración física debe comprender el estado general, una evaluación
completa de las narinas y la cavidad oral y una exploración detallada de los
pares craneales. La proptosis puede indicar invasión orbitaria. Es conveniente
el examen de la nasofaringe mediante fibroendoscopia o la exploración bajo
anestesia con obtención de muestras para biopsia. Debe observarse el estado
de la dentadura, ya que cualquier restauración o extracción dental debe
preceder al inicio de la radioterapia. Deben palparse los ganglios cervicales y
hay que medir el tamaño de los que resulten palpables y medibles.
C. Estadificación. Junto con la anamnesis y la exploración física, la estadificación
de los tumores malignos nasofaríngeos incluye un diagnóstico por imagen con
RM y TC desde la base del cráneo hasta las clavículas, EBA y TC de tórax o
FDG-PET/TC en busca de metástasis a distancia. La RM y la TC son
modalidades complementarias y son útiles para delimitar la extensión de la
enfermedad debida a la afectación precoz de la base del cráneo. El sistema de
estadificación ganglionar cervical es diferente en el cáncer nasofaríngeo
comparado con otras localizaciones del cáncer de cabeza y cuello. El estadio T
se subdivide en T0 (sin evidencia de tumor primario), T1 (sin extensión
parafaríngea), T2 (extensión parafaríngea), T3 (afectación de la base del cráneo
de los senos paranasales) y T4 (afectación de pares craneales, hipofaringe,
órbita, fosa infratemporal o extensión intracraneal). El sistema de estadificación
ganglionar es N0 (sin metástasis ganglionares regionales), N1 (metástasis
unilaterales en los ganglios cervicales ≤ 6 cm por encima de la fosa clavicular,
ganglios retrofaríngeos unilaterales o bilaterales ≤ 6 cm, o ambos), N2 (ganglios
cervicales bilaterales ≤ 6 cm) y N3 (ganglios > 6 cm o extensión a la fosa
supraclavicular). El estadio I se define como T1N0M0, el estadio II por
T1N1M0 o T2N0-1M0, y el estadio III como T1-2N2M0 o T3N0-2M0. El
estadio IV se subdivide en IVA (T4N0-2M0), IVB (T0-4, N3M0) y IVC
(cualquier T y N más M1).
D. Anatomía patológica. Los carcinomas representan el 85% de los tumores de la
nasofaringe (son menos frecuentes los linfomas, adenocarcinomas, melanomas,
plasmacitomas, rabdomiosarcomas y otros). El carcinoma nasofaríngeo se
clasifica según un esquema de la Organización Mundial de la Salud (OMS). El
tipo 1 de la OMS es el carcinoma escamoso queratinizante. El tipo 2 es el
carcinoma escamoso no queratinizante y el tipo 3 es el carcinoma indiferenciado
(linfoepitelioma). Los tumores relacionados con el VEB son los que guardan una
relación más estrecha con la histología de los tipos 3 y 2 de la OMS.
Recientemente se ha demostrado que el carcinoma nasofaríngeo también se
asocia infrecuentemente a la infección por VPH.

235
E. Enfoque terapéutico según el estadio
1. La enfermedad en estadio inicial se diagnostica en raras ocasiones en el
mundo occidental debido a la ausencia de síntomas y a la falta de programas
de cribado por la rareza de la enfermedad. La radioterapia sola suele ser el
tratamiento habitual para estos estadios iniciales. Puede considerarse la
resección quirúrgica o la radioterapia repetida en el caso inusual de
recurrencia local.
2. La enfermedad en estado avanzado se trata con QRT. En el estudio clínico
Intergroup 0099 se demostró una mejoría de la supervivencia global con QRT
comparada con la radioterapia sola (J Clin Oncol 1998;16:1310). En este
estudio aleatorizado se comparó la radioterapia (70 Gy) sola con la QRT (con
cisplatino 100 mg/m2 cada 21 días, para un total de tres dosis) y tres ciclos de
cisplatino y 5-FU adyuvantes cada 4 semanas tras la finalización de la QRT.
La supervivencia libre de progresión a los 3 años fue del 24% frente al 69%
(p < 0,001) y la supervivencia global a los 3 años fue del 47% frente al 78%
(p = 0,005) para la radioterapia sola frente a la QRT, respectivamente. En
este estudio se incluyeron los tres tipos de la OMS. Otros estudios
aleatorizados confirmaron los beneficios de la QRT sobre la radioterapia sola
en grupos de población con un gran número de tumores fomentados por el
VEB y en la enfermedad en estadio II. Los estudios aleatorizados también
han establecido que la quimioterapia complementaria no mejora los resultados
después de la QRT (Lancet Oncol 2012;13:163) y que el carboplatino no era
inferior al cisplatino cuando se administraba simultáneamente con la
radioterapia (Euro J Cancer 2007;43:1399).
F. Evolución natural de la enfermedad. El carcinoma nasofaríngeo es una
enfermedad con características singulares, como la presentación a una edad más
temprana comparado con otras localizaciones de tumores malignos de cabeza y
cuello y una incidencia más elevada en áreas geográficas endémicas. La mayoría
de los pacientes acude con una enfermedad local avanzada y durante muchas
décadas el patrón de recurrencia más frecuente era el fracaso locorregional. Sin
embargo, con la aparición de técnicas combinadas de QRT y radiación avanzada,
actualmente el fracaso a distancia es más frecuente y el riesgo de metástasis a
distancia es mayor que en otras localizaciones. El papel de los factores genéticos
y del VEB son de sobra conocidos, pero poco entendidos. Es posible identificar
un grupo con riesgo de recurrencia de la enfermedad con títulos virales
determinados mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que
permanecen elevados o que aumentan después del tratamiento.
VIII. TUMORES MENOS FRECUENTES DE CABEZA Y CUELLO
A. Los tumores malignos de las glándulas salivales se originan con mayor
frecuencia en las glándulas submandibulares, sublinguales o las glándulas
salivales menores que revisten la mucosa de la zona superior del tracto

236
respiratorio y digestivo.
1. Anatomía patológica. La histología del carcinoma de las glándulas salivales
es variable. La invasión perineural, los tumores de alto grado y las metástasis
ganglionares son rasgos de mal pronóstico.
a. Los carcinomas mucoepidermoides constituyen el tipo más frecuente,
se originan en la glándula parótida y se dividen en carcinomas de grados
bajo, intermedio o alto. Los tumores de bajo grado responden bien a la
resección quirúrgica, mientras que los de alto grado se asocian a una
invasión local más intensa y con metástasis ganglionares y a distancia.
b. El carcinoma quístico adenoideo es el tipo histológico más frecuente en
las glándulas salivales submandibulares y menores. La invasión perineural
puede provocar parálisis del nervio facial (VII par craneal) y afectar a la
base del cráneo. También se clasifica por grados y muestra una incidencia
significativa de metástasis a distancia. Los pacientes con metástasis
pulmonares tienen una supervivencia mucho más prolongada que los que
las desarrollan en el hígado o el hueso, que son menos frecuentes.
c. Los tumores mixtos malignos (carcinoma ex-adenoma pleomorfo) se
originan a partir de un tumor mixto benigno previo (adenoma pleomorfo).
d. Los adenocarcinomas se originan fundamentalmente a partir de las
glándulas salivales menores, aunque también pueden hacerlo desde las
mayores. Tienen un comportamiento agresivo y un riesgo importante de
metástasis a distancia. Los adenocarcinomas polimorfos de bajo grado se
originan en la cavidad oral y tienen un pronóstico excelente con la
resección completa.
e. Los carcinomas de células acinares suelen originarse en la glándula
parótida. Típicamente, son tumores de bajo grado y crecimiento lento,
pero pueden invadir estructuras vecinas. Impredeciblemente, un número
reducido se comportará de un modo sumamente agresivo. Pueden ser
bilaterales y también pueden producirse recurrencias tardías y metástasis a
distancia.
f. Los carcinomas de células escamosas se originan en el conducto
excretor de las glándulas salivales y tienen una evolución agresiva, con mal
pronóstico a pesar de un tratamiento agresivo.
g. La enfermedad metastásica regional a los ganglios intraparotídeos
puede derivar de tumores malignos cutáneos de la cara, el cuero cabelludo
o las orejas. Se trata sobre todo de carcinomas escamosos, melanomas y
carcinomas de células de Merkel.
2. Tratamiento. El tratamiento de los tumores malignos de las glándulas
salivales es la resección quirúrgica. Cuando se localizan en la parótida, la
resección consiste en una parotidectomía total o superficial, dependiendo de
la localización del tumor y del tipo histológico. Cuando es posible, el nervio

237
facial puede conservarse. En los tumores de grado alto y bajo y con un
margen de resección positivo es útil la radioterapia complementaria. Los
tumores recurrentes o metastásicos pueden tratarse con quimioterapia, con
combinaciones de cisplatino, doxorubicina, 5-FU y ciclofosfamida. En
artículos recientes se ha documentado la expresión de receptores c-kit, her-2-
neu, EGFR y androgénicos o combinaciones de ellos, en los tumores
malignos de glándulas salivales y casos clínicos de respuesta tumoral a
terapias dirigidas (J Clin Oncol 2006;24:2673).
B. Los tumores de la cavidad nasal y de los senos paranasales son infrecuentes e
incluyen una amplia gama de variedades histológicas. Entre los factores de riesgo
se encuentran las exposiciones laborales al serrín, la confección de calzado, el
pulido del níquel y el medio de contraste Thorotrast.
1. El carcinoma escamoso es el tipo más frecuente en la cavidad nasal y en los
senos paranasales, y la localización primaria más frecuente es el seno maxilar.
También pueden aparecer tumores en las glándulas salivales menores. El
enfoque terapéutico de elección es la resección quirúrgica con radioterapia
postoperatoria.
2. El estesioneuroblastoma (neuroblastoma olfatorio) se origina a partir del
neuroepitelio olfatorio. La resección quirúrgica y la radioterapia
complementaria constituyen el enfoque terapéutico de elección. No está claro
que la adición de quimioterapia a la radioterapia aporte algún beneficio.
3. Los carcinomas indiferenciados sinunasales (CISN) son neoplasias
malignas epiteliales de alto grado que pueden aparecer con o sin
diferenciación neuroendocrina. El tratamiento ideal es motivo de controversia
y puede consistir en cirugía y radioterapia complementaria, o QRT.
IX. TUMOR PRIMARIO DESCONOCIDO
A. El paciente con una masa (tumoración) en el cuello puede carecer de una
localización primaria identificada en la inspección inicial de la cavidad oral y la
faringe. La ubicación (nivel) de la masa cervical debe dirigir la evaluación
detallada de las mucosas de la cabeza y el cuello que drenan a determinados
grupos ganglionares.
1. El procedimiento diagnóstico más importante de una masa cervical es la
aspiración con aguja fina para citología. La biopsia abierta debe
practicarse ante la sospecha de un linfoma. También debe explorarse la
glándula tiroidea, las parótidas y cualquier lesión cutánea sugestiva. Una masa
en la fosa supraclavicular debe conducir a la evaluación de posibles focos
primarios por debajo de las clavículas.
2. En caso de sospecha de carcinoma escamoso por la citología, debe
realizarse una EBA para intentar identificar la localización tumoral primaria.
La utilización de un microscopio quirúrgico o de un robot quirúrgico durante
la endoscopia podría facilitar la identificación del tumor primario, sobre todo

238
cuando son pequeños. Si no se encuentra el foco primario, debe realizarse
una amigdalectomía palatina bilateral u homolateral y una amigdalectomía
lingual homolateral, ya que serían las localizaciones más frecuentes de un
tumor primario oculto y el anatomopatólogo debe realizar cortes seriados de
las muestras. Los tumores primarios ocultos sin una localización mucosa
fácilmente identificable suelen ser tumores malignos orofaríngeos positivos
para p16.
3. Si no se encuentra la localización primaria, pueden considerarse varios
planteamientos. Si la masa cervical es irresecable, puede aplicarse radioterapia
o QRT con una planeación sobre el área nasofaríngea, que incluirá las
localizaciones primarias más probables. Si la citología sugiere un tumor
primario nasofaríngeo, puede plantearse la QRT. Si la masa cervical es
resecable, el tratamiento fundamental es la disección cervical. Si la anatomía
patológica demuestra extensión extracapsular o si existe afectación
multiganglionar, puede administrarse QRT postoperatoria, con cierta
controversia sobre el área a radiar más conveniente, ya sea uno nasofaríngeo
o solamente cervical. Si la masa cervical es solitaria, pequeña (N1) y sin
extensión extracapsular, puede demorarse la radioterapia adyuvante y vigilar
rigurosamente al paciente.
X. TRATAMIENTO DEL CUELLO
A. Los pacientes con ganglios cervicales negativos desde el punto de vista
clínico que suponen un riesgo significativo (≥ 20%) de enfermedad oculta
pueden tratarse eficazmente mediante disección cervical selectiva o radioterapia.
Los ganglios afectados clínicamente pueden precisar ambas modalidades, sobre
todo si son varios los implicados o en caso de extensión extracapsular.
B. La disección cervical radical consiste en la resección de los cinco grupos
ganglionares a un lado del cuello, así como del músculo esternocleidomastoideo,
la vena yugular interna y el nervio accesorio (XI par craneal). En las disecciones
cervicales radicales modificadas se extirpan los cinco grupos ganglionares, pero
se respeta una o más de las restantes estructuras. En la disección cervical
selectiva sólo se resecan los grupos ganglionares de mayor riesgo, conservando el
músculo esternocleidomastoideo, la vena yugular y el XI par craneal.

LECTURAS RECOMENDADAS
Adkins D, Ley J, Trinkaus K, et al. A phase 2 trial of induction nab-paclitaxel and cetuximab give with cisplatin
and 5-fluorouracil followed by concurrent cisplatin and radiation for locally advanced squamous cell
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240
I. CARCINOMA BRONCOPULMONAR NO MICROCÍTICO
A. Presentación
1. Subjetiva. Aunque los pacientes con carcinoma broncopulmonar no
microcítico (CBPNM) pueden encontrarse asintomáticos en el momento de la
presentación y se diagnostican sólo mediante una exploración radiográfica
«sistemática» o de detección selectiva (tamizaje), la mayoría presenta
síntomas asociados a enfermedad local o a metástasis a distancia. Estos
síntomas pueden ser secundarios a un tumor en el pulmón, como la aparición
de tos o el empeoramiento de ésta, la aparición de disnea o el agravamiento
de una disnea ya existente y la fiebre, secundaria a una neumonía
postobstructiva. La hemoptisis, sobre todo en fumadores de mediana edad o
ancianos, debe hacer sospechar un cáncer de pulmón. El dolor torácico puede
indicar la afectación de la pared torácica; la disnea y la ronquera pueden
apuntar hacia la afectación del nervio laríngeo recurrente. Debido a su largo
trayecto intratorácico, el nervio laríngeo recurrente izquierdo se afecta con
más frecuencia que el derecho. Los tumores de la cisura superior pueden
provocar un síndrome de Pancoast, caracterizado por la tríada de dolor en el
hombro, parálisis del plexo braquial inferior y síndrome de Horner. La
posibilidad de un síndrome de vena cava superior (VCS) la determina la
presencia de tumefacción y congestión de la cara, la parte superior del tronco
y los brazos, y se asocia más a tumores del lado derecho. Los pacientes con
derrames pleurales pueden presentar disnea y tos. En ocasiones, la disfagia
puede ser uno de los síntomas de presentación dominantes y se debe a la
afectación de los ganglios linfáticos mediastínicos. Los síntomas que sugieren
metástasis a distancia son inespecíficos y consisten en pérdida de peso,
caquexia y síntomas relacionados con las localizaciones distantes afectadas (p.
ej., dolor óseo o fracturas por afectación ósea, dolor abdominal en el
hipocondrio derecho en las metástasis hepáticas y síntomas neurológicos
asociados a la afectación del sistema nervioso central [SNC]). Los síndromes
paraneoplásicos asociados al CBPNM consisten en hipercalcemia (que puede
causar estreñimiento, dolor abdominal y confusión mental) y osteoartropatía

241
pulmonar hipertrófica con acropaquias notorias, dolores articulares y
tumefacción.
2. Objetiva. La valoración del estado general y los signos de pérdida de peso
importante reciente son de gran relevancia pronóstica. Los ganglios
superficiales, sobre todo los supraclaviculares, deben explorarse
cuidadosamente, ya que su aumento de tamaño incrementa la probabilidad de
afectación metastásica. Los signos de la exploración torácica no sólo detectan
los signos asociados a derrame pleural, atelectasias y neumonía
postobstructiva, sino que también ayudan a valorar la gravedad de cualquier
enfermedad subyacente (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica
[EPOC]) que puede influir en las opciones terapéuticas posteriores. Una
exploración minuciosa del abdomen puede detectar la presencia de
hepatomegalia, lo que sugiere enfermedad metastásica. Los signos
neurológicos focales nuevos pueden indicar afectación encefálica o medular.
B. Estudio diagnóstico y estadificación
1. Datos de laboratorio
Los pacientes pueden presentar alteraciones analíticas como anemia
secundaria a enfermedad crónica, hipercalcemia como parte de un síndrome
paraneoplásico, hiponatremia secundaria a un síndrome de secreción
inadecuada de hormona antidiurética y elevación de las transaminasas o de la
bilirrubina por metástasis hepáticas. No existen marcadores tumorales séricos
ni clínicos fiables para el diagnóstico o el seguimiento del cáncer de pulmón,
aunque el antígeno carcinoembrionario (CEA, carcinoembryonic antigen)
puede estar elevado en algunos pacientes.
2. Pruebas de imagen
a. Radiografía de tórax. Una radiografía de tórax perfectamente normal no
descarta necesariamente un cáncer de pulmón, ya que la radiografía de
tórax convencional no siempre identifica las lesiones hiliares o
mediastínicas. El cáncer pulmonar puede manifestarse como una masa
(tumoración), un nódulo periférico, cambios hiliares o mediastínicos
sugestivos de linfadenopatías o como derrames pleurales. La radiografía
de tórax puede mostrar áreas de atelectasias sugestivas de una lesión
endobronquial y pueden observarse infiltrados neumónicos asociados a
lesiones obstructivas.
b. La tomografía computarizada (TC) del tórax es la modalidad incruenta
más eficaz para evaluar un presunto cáncer de pulmón. Aunque su
sensibilidad para detectar metástasis mediastínicas es variable, su valor
predictivo negativo es alto. También puede facilitar la identificación de
invasión local (p. ej., pared torácica, huesos, pleura). Este estudio suele
incluir la porción superior del abdomen y deben observarse
minuciosamente el hígado y las glándulas suprarrenales en busca de

242
metástasis.
c. La resonancia magnética (RM) del tórax no se usa de forma sistemática
en el estudio de estadificación de los pacientes con cáncer pulmonar. Sí
resulta de gran ayuda en el contexto de una sospecha de afectación
medular, vascular, del plexo braquial o de la pared torácica. La RM
cerebral en el momento de la presentación (o en el seguimiento, sobre
todo si existen síntomas neurológicos) puede ayudar a detectar metástasis
cerebrales.
d. La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission
tomography) con fluorodesoxiglucosa (FDG) es una técnica
complementaria de gran utilidad para completar el estudio de
estadificación en los pacientes con un CBPNM diagnosticado
recientemente. La FDG-PET ha demostrado ser mejor que la TC para
identificar la afectación ganglionar mediastínica y las metástasis a
distancia. También facilita la identificación de focos de enfermedad
adicionales en aproximadamente el 10-30% de los pacientes que no se
identificaron con el estudio diagnóstico convencional.
3. Diagnóstico anatomopatológico. La fibrobroncoscopia flexible puede
ayudar a determinar la extensión de las lesiones endobronquiales y a obtener
muestras tisulares con el fin de establecer el diagnóstico (lavados, cepillados,
lavado broncoalveolar, biopsia transbronquial). El examen citológico del
esputo a veces resulta útil para el diagnóstico del cáncer escamoso de
localización central en pacientes que no son candidatos a una biopsia con
aguja guiada con TC o a una broncoscopia.
La mediastinoscopia es de gran utilidad para determinar el estado de los
ganglios mediastínicos en los posibles candidatos a una resección quirúrgica.
La evaluación de los ganglios mediastínicos por mediastinoscopia es crucial
antes de dicha resección. Los ganglios mediastínicos de aspecto normal
pueden albergar enfermedad metastásica y, a veces, las adenopatías
mediastínicas pueden representar únicamente ganglios hiperplásicos
secundarios a una neumonía postobstructiva o una infección granulomatosa
antigua. La mediastinoscopia cervical es más precisa para la estadificación de
los ganglios mediastínicos superiores, mientras que el abordaje ampliado o
anterior (Chamberlain) es mejor para los ganglios mediastínicos anteriores.
La ecografía endoscópica y endobronquial cada vez se emplean con más
frecuencia para biopsiar los ganglios mediastínicos. Numerosos cirujanos
torácicos no realizan una mediastinoscopia preoperatoria si la TC de tórax y
la FDG-PET no demuestran la existencia de anomalías en el mediastino.
Para acceder a los ganglios periféricos, a una presunta afectación pleural y
a los derrames puede usarse la cirugía toracoscópica asistida con vídeo
(VATS, video-assisted thoracoscopic surgery).

243
4. Anatomía patológica. El diagnóstico histopatológico específico es esencial
para tratar de forma adecuada a cada paciente. La inmensa mayoría de los
pacientes se encuadra en dos subtipos principales: cáncer broncopulmonar no
microcítico (CBPNM) y cáncer broncopulmonar microcítico (CBPM). El
CBPNM supone el 85% de los tumores malignos de pulmón, siendo las
histologías más frecuentes el adenocarcinoma, el carcinoma escamoso
(espinocelular) y el carcinoma macrocítico. El subtipo histológico y el subtipo
molecular influyen en las decisiones terapéuticas. El CBPM representa el
13% de los tumores malignos primarios de pulmón y su incidencia ha ido
disminuyendo.
5. Estadificación. El International Staging Systema (ISS) utiliza el sistema
descriptivo TNM (tumor, ganglio [node], metástasis). El estadio T se
subdivide en T1 (≤ 3 cm), T2a (> 3 a ≤ 5 cm), T2b (> 5 a ≤ 7 cm), T3
(tumor > 7 cm, nódulos separados en el mismo lóbulo, atelectasias o
neumonitis obstructiva de todo el pulmón o afectación directa de los órganos
adyacentes) y T4 (invasión del mediastino, los grandes vasos, la tráquea, el
nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina o nódulos
separados en un lóbulo diferente homolateral). El estadio N se subdivide en
N1 (ganglio hiliar o peribronquial homolateral), N2 (ganglio mediastínico
homolateral) y N3 (afectación glandular mediastínica contralateral, hiliar
contralateral o cualquier supraclavicular). El estadio M se subdivide en M1a
(nódulos contralaterales, nódulos pleurales, derrame pleural o pericárdico
maligno) y M1b (metástasis a distancia). La estadificación se subdivide en IA
(T1N0Mo), IB (T2aN0M0), IIA (T1a-2bN2M0, T3N1-2M0, o T4N0-1M0),
IIIB (cualquier N3M0) y IV (M1).
C. Tratamiento y pronóstico
1. Estadios I y II. Los estadios Tl o T2 sin afectación ganglionar extrapulmonar
(es decir, N2 o N3) se tratan quirúrgicamente siempre que la resección sea
posible. La valoración preoperatoria debe determinar el estadio (para la
resección potencial), la reserva cardiopulmonar y el riesgo perioperatorio del
procedimiento propuesto. Los candidatos quirúrgicos idóneos son aquellos
con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1, forced expiratory
volume in 1 second) o una capacidad pulmonar de difusión para el monóxido
de carbono (DLCO, diffusing lung capacity for carbón monoxide) tras la
neumonectomía de más del 40% y un consumo máximo de O2 mayor de 20
ml/kg/min. El estadio de la enfermedad, la edad del paciente y la magnitud de
la resección influyen significativamente en la mortalidad, cuyo promedio es de
aproximadamente el 3-7%. La lobulectomía es el procedimiento practicado
con más frecuencia y se prefiere antes que la neumonectomía cuando puede
lograrse una resección completa. La segmentectomía y la resección en cuña
se asocian a una duplicación o triplicación del riesgo de recurrencia local (y

244
debe reservarse para situaciones en las que el tumor mide < 3 cm y no puede
realizarse una lobulectomía). Cuando la pared torácica está afectada, se
recomienda una resección en bloque del tumor que incluya la masa torácica
implicada y un mínimo de 2 cm de pared torácica normal en todas direcciones
más allá del tumor. En primer lugar deben obtenerse muestras ganglionares
mediastínicas sistémicas durante la resección. Si no hay ganglios afectados,
no está indicada la disección ganglionar completa. La VATS es menos cruenta
que la toracotomía abierta y se asocia a un tiempo de recuperación más
breve, así como a menos complicaciones quirúrgicas.
La radioterapia (RT) definitiva es una alternativa en los pacientes que no
son candidatos a la cirugía. La selección de los pacientes para la radioterapia
se basa fundamentalmente en la extensión del tumor primario y en los
factores pronósticos. Basándose en datos retrospectivos, los patrones de
fracaso tras la cirugía (lobulectomía/neumonectomía) o la radioterapia
corporal esterotáctica (RTET) son comparables (J Thorac Oncol
2013;2:192). La supervivencia tras la radioterapia depende del estado de
salud general del paciente, la dosis de radiación, el tamaño del tumor y la
respuesta completa a los 6 meses de haber completado la radioterapia.
La radioterapia preoperatoria no se considera adecuada en las etapas
iniciales del cáncer de pulmón. En el metanálisis PORT, que acumulaba el
análisis de 2 128 pacientes con cáncer de pulmón tratados en nueve estudios
aleatorizados entre 1966 y 1994, se evaluaba el papel de la radioterapia
postoperatoria (PORT, postoperative radiotherapy), y se demostró una
reducción absoluta del 7% en la supervivencia global a los 2 años,
observándose el efecto más perjudicial en los pacientes con enfermedad en
estadio I. En los pacientes con enfermedad en estadios N1 o N2, dos estudios
del Lung Cancer Study Group (LCSG) y el British Medical Research Council
(BMRC) llegaron a la conclusión de que la radioterapia postoperatoria podía
mejorar el control local, pero no influía sobre la supervivencia global,
posiblemente por la falta de efecto sobre la enfermedad sistémica. La
radioterapia postoperatoria no se recomienda en los pacientes con
enfermedad N0 o N1, pero puede aportar algunos beneficios en los pacientes
con enfermedad N2 y buen estado general y en pacientes con márgenes
quirúrgicos positivos.
La quimioterapia adyuvante o complementaria no se ha convertido en el
tratamiento habitual (estándar) hasta la última década, ya que los regímenes
más antiguos no lograban beneficios sobre la supervivencia. Desde 1996 a
2005 se realizaron una serie de estudios aleatorizados de quimioterapia
complementaria en CBPNM usando dobletes y tripletes de platino. En un
análisis acumulado llevado a cabo por el grupo colaborador LACE se observó
un beneficio sobre la supervivencia absoluta a los 5 años del 5,4% con la
administración de quimioterapia complementaria. Este análisis incluía los

245
cinco estudios clínicos a mayor escala en los que se usó quimioterapia
complementaria basada en cisplatino tras la resección quirúrgica [estudio del
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), intergroup JBR.10, estudio
del Adjuvant Navelbine International Trialists Association (ANITA), estudio
del European Big Lung, y el Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)]. El
beneficio sobre la supervivencia derivado de la quimioterapia complementaria
era máximo con el régimen de cisplatino y vinorelbina, apreciándose el efecto
más notable en los pacientes con CBPNM en estadio II y III. La
quimioterapia complementaria debe considerarse en los pacientes con
enfermedad en estadio II y III. Su papel en el estadio IB es motivo de
debate. La American Society for Clinical Oncology (ASCO) y el National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan considerar
cuidadosamente la quimioterapia complementaria en el estadio IB en lugar de
administrarla de forma sistemática. Hasta la fecha, ningún estudio
prospectivo ha demostrado una mejoría global de la supervivencia con
terapias moleculares dirigidas en pacientes con un CBPNM completamente
extirpado. El estudio en curso ALCHEMIST, patrocinado por el NCI,
evaluará el beneficio de la adición de terapias moleculares en este contexto en
subgrupos definidos molecularmente.
2. Estadio III. El estadio IIIA incluye la enfermedad en estadio T3N1 o N2.
Los pacientes con síndrome de la cisura superior sin afectación ganglionar
mediastínica o afectación de la columna vertebral son candidatos a la cirugía
después de someterse a quimiorradioterapia de inducción.
En los pacientes con enfermedad en estadio IIIA, la cirugía es el
tratamiento de elección para los catalogados como T3N1, seguida de
quimioterapia complementaria, mientras que el papel de la cirugía es
controvertido en los pacientes clasificados como IIIAN2, ya que no se han
observado mejorías de la supervivencia tras la quimiorradioterapia en dos
estudios a gran escala, el Intergroup 0139 y el European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) 08941. En el momento actual,
la quimiorradioterapia definitiva se considera el tratamiento habitual en los
pacientes con afectación T4, N2 o N3. Cuando la afectación mediastínica se
detecta sólo en el momento de la resección, la cirugía debe ir seguida de
quimioterapia complementaria, con o sin radioterapia secuencial. Los
pacientes con síndrome de la cisura superior sin afectación ganglionar
mediastínica o afectación de la columna vertebral son candidatos a cirugía
tras la quimiorradioterapia de inducción.
La radioterapia sola no es un tratamiento óptimo en pacientes con
CBPNM en estadio III irresecable y un buen estado general, ya que las tasas
de supervivencia a los 5 años son sólo del 5%.
Se ha demostrado que la adición de quimioterapia a la radioterapia mejora
la supervivencia en los pacientes con CBPNM en estadio III más que la

246
radioterapia sola. La quimioterapia administrada conjuntamente con la
radiación es mejor que la quimioterapia de inducción seguida de radiación
secuencial, ya que mejora la supervivencia, aunque conlleva más efectos
secundarios con una mayor incidencia de esofagitis aguda y neumonitis. Los
regímenes más frecuentes actualmente constan de cisplatino y etopósido con
radiación, y carboplatino y paclitaxel con radiación torácica. El papel de la
quimioterapia de consolidación con docetaxel se evaluó en el estudio clínico
HOG-LUN 01-24, en el que se comparaba la administración de tres ciclos de
docetaxel con observación después de la administración simultánea de
quimiorradioterapia con cisplatino y etopósido con una radiación torácica de
hasta 59,4 Gy (1,8 Gy/fracción). Los resultados actualizados no demostraron
diferencias significativas en cuanto a la supervivencia entre ambos grupos, si
bien se observaron más efectos secundarios en el grupo tratado con docetaxel
(Ann Oncol 2012;23:1730–1738). En la actualidad, se recomienda la
quimiorradioterapia simultánea con un doblete basado en cisplatino en los
pacientes con un buen estado general y una enfermedad irresecable en
estadio III. Aunque normalmente se utiliza quimioterapia de consolidación
(quimioterapia después de la quimiorradioterapia), no se ha demostrado en
estudios clínicos aleatorizados que mejore los resultados. En pacientes con
mal estado general, se aplica radioterapia torácica sola o quimioterapia
secuencial seguida de radiación para paliar la sintomatología y prolongar la
supervivencia. Debido a la elevada incidencia de metástasis cerebrales con el
paso del tiempo en pacientes con enfermedad en estadio III, se ha examinado
el papel de la radiación craneal profiláctica (ICP) en este grupo. Aunque la
ICP disminuía la incidencia de metástasis cerebrales, no mejoraba la
supervivencia. En el estudio RTOG 1306 se examina el papel de las terapias
de inducción dirigidas seguidas de quimiorradioterapia en los pacientes con
CBPNM local avanzado.
3. Estadio IV
a. Tratamiento inicial. La quimioterapia sistémica mejora la supervivencia
en los pacientes con CBPNM no tratado al compararla con el mejor
tratamiento sintomático (MTS). En el Apéndice II se muestran algunos de
los regímenes combinados más frecuentes para el tratamiento de los
CBPNM. Es importante recalcar que tanto el paciente como el médico
entienden que la meta de la quimioterapia sistémica no es curar la
enfermedad, sino paliar los síntomas y prolongar la supervivencia sin
efectos secundarios inaceptables. Los pacientes con CBPNM escamoso
deben considerarse candidatos a recibir una terapia doble basada en
platino. Las opciones de quimioterapia incluyen un fármaco derivado del
platino combinado con un taxano (paclitaxel, docetaxel), vinorelbina o
gemcitabina, y logran una mejoría idéntica de la supervivencia con ligeras
diferencias en cuanto al perfil de efectos secundarios (N Engl J Med

247
2002;346:92). En vista de su perfil de efectos adversos favorable, en
Estados Unidos suele usarse el carboplatino. En un estudio reciente en
fase III se observó una tasa de respuesta mayor y menos neurotoxicidad
administrando paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) más
carboplatino al compararlo con paclitaxel basado en disolvente (sb-
paclitaxel) más carboplatino (J Clin Oncol 2012;30:2055). La
combinación de pemetrexed y un doblete de platino (cisplatino o
carboplatino) es la opción razonable en los pacientes con CBPNM no
escamoso metastásico. La adición de bevacizumab a un régimen de
carboplatino-paclitaxel se asociaba a una mejoría de la supervivencia
global en pacientes con CBPNM no escamoso avanzado y sin metástasis
cerebrales (N Engl J Med 2006;355:2542). Al añadir cetuximab a una
quimioterapia doble de platino se lograba un ligero beneficio en la
supervivencia, que podría estar relacionado con la expresión del receptor
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR; Lancet Oncol 2012;13:33).
Si se tolera, la quimioterapia sistémica debe administrarse durante cuatro a
seis ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad. No existen
pruebas que indiquen que los ciclos prolongados de quimioterapia doble
consigan una mejoría de la supervivencia. En los ancianos y en los
pacientes con mal estado general, lo más conveniente es la quimioterapia
con un único fármaco (gemcitabina, vinorelbina o un taxano).
b. Tratamientos moleculares dirigidos. Los pacientes con mutaciones
críticas oncogénicas conocidas deben tratarse con una terapia dirigida con
un solo fármaco.
i. EGFR. Los primeros estudios con inhibidores de tirosina-cinasa del
EGFR (EGFR TKI) reversibles de primera generación (gefitinib y
erlotinib) se llevaron a cabo en pacientes no seleccionados
molecularmente con un CBPNM tratado previamente. Las tasas de
respuesta para el gefitinib fueron del 11% y del 18%, respectivamente,
en los dos estudios clínicos Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung
Cancer (IDEAL). Sin embargo, no se observó que el gefitinib mejorase
la supervivencia en comparación con el placebo en el estudio Iressa
Survival Evaluation in Lung Cancer (ISEL). El erlotinib, otro EGFR
TKI, mejoraba tanto la supervivencia libre de progresión (SLP) como
la supervivencia global (SG) comparado con el placebo en el estudio
BR.21, y fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA)
estadounidense, basándose en los resultados de este estudio, para su
uso en pacientes no seleccionados molecularmente tratados
previamente. Entre los factores clínicos que pronostican respuesta a los
EGFR TKI se encuentran la histología de adenocarcinoma, el sexo
femenino, la etnia de Asia Oriental y no haber fumado nunca o haberlo
hecho de forma muy moderada. La presencia de mutaciones de la

248
tirosina-cinasa del EGFR activadoras en el tumor, como la deleción en
el exón 19 y la mutación L858R del exón 21, determinan que el
receptor se vuelva activo desde el punto de vista constitutivo y
pronostican la respuesta al tratamiento con EFGR TKI.
El gefitinib fue el primer EGFR TKI que se comparó con la
quimioterapia como primera línea terapéutica en personas que nunca
habían fumado o que lo hacían en poca cantidad, en el estudio Iressa
Pan Asia Study (IPASS). El análisis de subgrupos confirmó una
mejoría de las tasas de respuesta (71,2% frente a 47,3%) y una
ventaja significativa en la supervivencia libre de progresión en los
pacientes con mutaciones del EGFR (fundamentalmente deleción
[pérdida] en el exón 19 o una mutación en el exón 21 L858R) que
fueron tratados con gefitinib o con quimioterapia (J Clin Oncol
2011;29:2866). Los estudios clínicos OPTIMAL y EURTAC
confirmaron las ventajas sobre la supervivencia libre de progresión y
las tasas de respuesta objetivas del erlotinib (EGFR TKI) en los
pacientes con mutación del EGFR. El afatinib es un inhibidor
irreversible del EGFR de segunda generación que también se dirige
contra HER2 y HER4 y que recientemente ha recibido la autorización
de la FDA estadounidense para el tratamiento de los pacientes con
mutaciones de la tirosina-cinasa del EGFR activadoras basándose en
los resultados del estudio Lux-Lung 3 en fase III. En este estudio, el
afatinib se comparaba con el cisplatino y el pemetrexed como terapia
de primera línea y se asociaba a una mejoría de la SLP (11,1 frente a
6,9 meses; HR 0,58, p = 0,001) (J Clin Oncol 2013;31:3327). Más
recientemente, se ha demostrado que este efecto era específicamente
más notable en el subgrupo de pacientes con deleciones (pérdidas) del
exón 19.
Sin embargo, a pesar de la respuesta inicial, prácticamente la
totalidad de los pacientes con CBPNM mutante para el EGFR
presentaban finalmente progresión de la enfermedad a pesar del
tratamiento con EGFR TKI. Los mecanismos de resistencia secundaria
consisten en mutación T790M del EGFR (50% de los pacientes),
mutaciones PIK3CA y amplificaciones génicas del MET y el HER2.
Los estudios de EGFR TKI de tercera generación (AZD 9291 y CO
1686) diseñados para dirigir la mutación T790M han demostrado hasta
la fecha resultados sumamente alentadores.
ii. Reordenamientos del gen de la cinasa del linfoma anaplásico
(ALK, anaplastic limphoma kinase). El EML4-ALK es un gen de
fusión novedoso que se encuentra en el 3% de los pacientes con
CBPNM avanzado. Otros compañeros adicionales de la fusión de la
ALK que se han descrito son el TGF, el KIF5B y el KLC1. Las

249
fusiones del gen ALK se ven sobre todo en pacientes jóvenes con
histología de adenocarcinoma, sin antecedentes de tabaquismo y con
EGFR de tipo salvaje.
El crizotinib logra una tasa de respuesta importante del 57% en los
pacientes con tumores positivos para ALK FISH. En un estudio clínico
aleatorizado de segunda línea se comparaba crizotimib con docetaxel o
pemetrexed en pacientes positivos para ALK, y el crizotinib se asoció a
una mejoría significativa de la mediana de SLP (7,7 meses frente a 3
meses; HR 0,49, p < 0,001). Entre los pacientes distribuidos al azar
para recibir quimioterapia en este estudio, el pemetrexed se asociaba a
una mejoría de la SLP comparado con el docetaxel (4,2 frente a 2,6
meses) (N Engl J Med 2013;368:2385). El crizotinib está
comparándose actualmente con una quimioterapia a base de cisplatino
más pemetrexed en pacientes con tumores positivos para ALK como
tratamiento de primera línea.
Los mecanismos de resistencia a los inhibidores de ALK pueden
subdividirse en ALK dominante, secundario a una mutación de
resistencia a ALK o a una ganancia en el número de copias de ALK, o
ALK no dominante, secundario a un segundo oncogén. El ceritinib es
un inhibidor oral selectivo de la tirosina-cinasa de ALK, con una
potencia 20 veces superior al crizotinib para inhibir ALK. El ceritinib
posee actividad tanto en los pacientes sin antecedentes a un inhibidor
de ALK (tasa de respuesta global, TRG 70%) como en los pacientes
que recibieron previamente un tratamiento con inhibidor de ALK
(TRG del 55%). El ceritinib atraviesa la barrera hematoencefálica y
puede ser una buena alternativa en los pacientes con metástasis
cerebrales, con una TRG del 54% en lesiones cerebrales dirigidas. En
vista de la impresionante TRG, ceritinib recibió rápidamente la
autorización de la FDA. Están en fase de diseño varios inhibidores de
ALK nuevos.
iii. Otras alteraciones moleculares diana en los CBPNM. Los
reordenamientos del gen ROS1 se observan en el 2% de los pacientes
con adenocarcinoma pulmonar y con más frecuencia en los pacientes
que nunca han fumado. El crizotinib es un inhibidor de ROS1, además
de MET y ALK. La tasa de respuesta al crizotinib en los pacientes
cuyos tumores llevan fusiones génicas ROS1 es del 57%. La fusión
génica KIF5B-RET se produce en el 1% de los adenocarcinomas
pulmonares y representa nuevas dianas en el adenocarcinoma
pulmonar. Los pacientes cuyos tumores llevan fusiones génicas RET
no suelen haber fumado nunca y son jóvenes, con tumores primarios
pequeños poco diferenciados y con afectación ganglionar N2. Está en
marcha un estudio en fase II del cabozantinib, un inhibidor de la

250
actividad tirosina-cinasa de RET. En el informe preliminar de los tres
primeros pacientes reclutados, dos tuvieron una respuesta parcial (RP)
y en el tercero la enfermedad se mantuvo estable.
Las mutaciones BRAF también se han observado en el 2% de los
adenocarcinomas pulmonares y la mitad de ellas consisten en
mutaciones BRAF V600E, mientras que el resto se denominan
mutaciones no V600E. La respuesta al inhibidor BRAF dabrafenib en
pacientes con mutaciones BRAF V600E es del 40%, según los datos
preliminares del estudio BRF113928.
Las mutaciones HER2 que afectan al exón 20 aparecen en el 1-2%
de los pacientes con CBPNM. Estas mutaciones suelen observarse en
personas que no han fumado nunca y sobre todo en mujeres. El
afatinib, un inhibidor de HER1, HER2 y HER4, se asocia a una tasa
de control del 100% en una serie de cuatro pacientes con
adenocarcinoma pulmonar con una mutación HER2 positiva, mientras
que los tratamientos basados en trastuzumab alcanzaban una tasa de
control del 96% en 15 pacientes. Está en marcha el estudio a mayor
escala de pacientes con cáncer de pulmón y mutación HER2 positiva,
en el que los pacientes están siendo tratados con neratinib, un inhibidor
de HER2, asociado a temsirolimus, un inhibidor de mTOR.
Las mutaciones KRAS son las que se observan con más frecuencia
en las alteraciones moleculares somáticas del adenocarcinoma
pulmonar (30%), y aparecen sobre todo en los codones 12 y 13. Es
difícil dirigir el tratamiento hacia las mutaciones KRAS. El estudio
Biomarker integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung
Cancer Elimination (BATTLE) incluía 14 pacientes con mutaciones en
BRAF o KRAS tratados con sorafenib, con una tasa de control de la
enfermedad del 79%. En un estudio en fase II se distribuyeron al azar
los pacientes con CBPNM con mutación KRAS positiva para recibir
un tratamiento de segunda línea únicamente con docetaxel comparado
con una combinación de docetaxel y selumetinib, un inhibidor de
MEK. El selumetinib lograba una mejoría de la tasa de respuesta
(16%) comparado con el docetaxel (0%), pero el estudio no cumplía el
criterio de valoración de mejoría de la supervivencia global al añadir
selumetinib al docetaxel.
c. Tratamiento de mantenimiento. El tratamiento de primera línea doble
basado en platino suele administrarse durante 4-6 ciclos, tras los cuales los
pacientes con efectos secundarios significativos, fatiga y un
empeoramiento del estado general pueden observarse con pruebas de
imagen seriadas, instaurando un tratamiento de segunda línea en el
momento de la progresión de la enfermedad. Por otro lado, los pacientes
con buen estado general, sin progresión de la enfermedad tras el

251
tratamiento doble de primera línea basado en platino y que desean un
tratamiento adicional pueden considerarse candidatos a tratamiento de
mantenimiento. Cuando el fármaco de mantenimiento que se usa es el
mismo que el utilizado junto al platino como tratamiento de primera línea,
se denomina «mantenimiento de continuación», mientras que si el
fármaco usado para el mantenimiento no está incluido en el tratamiento de
primera línea se denomina tratamiento de mantenimiento. El pemetrexed
es un fármaco bien tolerado que se ha estudiado en el estudio
PARAMOUNT, tanto como tratamiento de mantenimiento después de una
terapia doble basada en platino (Lancet 2009;374:1432) como en el
mantenimiento de continuación después de cuatro ciclos de cisplatino y
pemetrexed (J Clin Oncol 2013;23:2895), mejorando tanto la
supervivencia libre de progresión como la supervivencia global.
d. Tratamiento de segunda línea. El tratamiento previo, la presencia de
mutaciones impulsoras y el estado de salud general del paciente son
factores que influyen sobre los tratamientos posteriores en los pacientes
que desarrollan enfermedad progresiva tras la quimioterapia de primera
línea. El docetaxel mejora la supervivencia comparado con el mejor
tratamiento sintomático (MTS) y la quimioterapia con vinorelbina o
ifosfamida, y se ha observado que el pemetrexed es equivalente al
docetaxel como tratamiento de segunda línea (J Clin Oncol
2004;22:1589). El erlotinib mejoraba la supervivencia comparado con el
MTS en pacientes tratados previamente no seleccionados (N Engl J Med
2005;353:123). Sin embargo, la monoquimioterapia es preferible al EGFR
TKI en pacientes sin mutación del EGFR. El futuro del tratamiento del
CBPNM dependerá de los avances en el conocimiento de las vías de
señalización tumoral y en la inhibición de estas vías con nuevos fármacos
o inmunoterapia.
e. Papel de la cirugía o la radioterapia en el CBPNM en estadio IV. Una
lesión metastática aislada (p. ej., cerebral) se puede extirpar
quirúrgicamente antes del tratamiento sistémico. También está indicada la
cirugía en determinadas situaciones (p. ej., metástasis en huesos de carga,
estabilización de la columna vertebral). La radioterapia está indicada para
el tratamiento paliativo de:
i. Lóbulo atelectásico, sobre todo en pacientes con EPOC. Es de prever
la reexpansión de la atelectasia en el 60-70% de los pacientes si ésta
tiene una antigüedad inferior a 2 semanas.
ii. Hemoptisis, tos intratable y dolor.
iii. Metástasis. Óseas: la radioterapia se usa para mitigar el dolor y evitar
una fractura o un síndrome de compresión inminentes. En las fracturas
patológicas, la radioterapia se asocia a fijación ortopédica para

252
mantener la función y la actividad. Cerebrales: se ha observado una
mejoría de la supervivencia y una mejoría funcional en el caso de
metástasis cerebrales solitarias cuando la lesión se extirpa antes de la
radioterapia.
D. Seguimiento. Las recomendaciones relativas a la vigilancia de los pacientes que
han sido tratados por un CBPNM sin signos de enfermedad clínica o radiológica
son en cierto sentido arbitrarias. Las normas del NCCN aconsejan realizar una
anamnesis, una exploración física y una TC de tórax (con o sin contraste) cada
6-12 meses durante 2 años y posteriormente una anamnesis, una exploración
física y una TC de tórax sin contraste anualmente. No se recomienda de forma
sistemática la PET-TC (aunque se ha estado manejando) ni la RM cerebral.
E. Generalidades. El cáncer de pulmón es el segundo cáncer más frecuente y
constituye la causa más importante de mortalidad neoplásica, tanto en hombres
como en mujeres, en Estados Unidos. Se calcula que en 2013 se diagnosticaron
228 000 casos nuevos, con 160 000 fallecimientos.
1. Factores de riesgo
a. Tabaquismo. El consumo de cigarrillos es responsable del 90% de los
casos de cáncer pulmonar y 1 de cada 10 individuos que fuman
desarrollará este cáncer. El riesgo de desarrollarlo guarda una relación
directa con la duración del hábito y persiste durante mucho tiempo incluso
después de dejar de fumar.
b. Radioterapia. Los pacientes tratados con radioterapia torácica por cáncer
de mama o linfoma mostraban una incidencia mayor de presentar cáncer
de pulmón.
c. Enfermedades asociadas. Entre ellas se encuentran la EPOC,
infecciones crónicas (p. ej., tuberculosis) y otras (p. ej., déficit de alfa-1
antitripsina, fibrosis pulmonar difusa).
d. Factores genéticos. El cáncer de pulmón puede ser familiar y las
personas con familiares de primer grado diagnosticados de cáncer de
pulmón tienen más riesgo de desarrollarlo. Sin embargo, aún no están bien
definidas las anomalías génicas subyacentes.
e. Exposición ambiental a asbesto, arsénico, cromo, hidrocarburos, radón
y uranio en mineros y, menos clara, la silicosis en los fumadores.
f. Edad. La incidencia del cáncer de pulmón aumenta con la edad.
2. Detección selectiva. El National Lung Cancer Screening Trial (NLST)
demostró una disminución relativa del 20% en la mortalidad específica por
cáncer pulmonar en poblaciones de alto riesgo (adultos con antecedentes de
consumo de más de 30 paquetes-año) gracias al uso de una TC de detección
selectiva con dosis bajas, comparado con la radiografía de tórax (N Engl J
Med 2011;365:395). En la actualidad, la mayor parte de las sociedades

253
médicas recomiendan someterse a un cribado anual para cáncer de pulmón
con una TC de dosis baja en los grupos de alto riesgo después de informar
sobre los riesgos y los beneficios.
F. Iniciativas experimentales. Están en marcha varios proyectos para identificar
mutaciones impulsoras en el CBPNM con el fin de desarrollar tratamientos
moleculares dirigidos (véase la sección sobre Tratamiento molecular dirigido). El
grupo Cancer Genome Atlas (TCGA) ha publicado recientemente los resultados
de un análisis genómico integral del CBPNM escamoso y del adenocarcinoma.
Además, existe un gran interés en la aplicación de inmunoterapia para el
tratamiento del cáncer pulmonar, como el uso del ipilimumab, un anti-CTLA4,
inhibidores del PD1 y el PDL y vacunas contra el cáncer de pulmón. Los
primeros resultados de los estudios con inhibidores de PD-1/PDL-1 muestran
una tasa de respuesta del 20%, con unos efectos secundarios relativamente
escasos. Parte de las respuestas parecen ser bastante duraderas.
II. CÁNCER BRONCOPULMONAR MICROCÍTICO
A. Presentación
1. Subjetiva. El cáncer broncopulmonar microcítico (CBPM) es
fundamentalmente una enfermedad de fumadores, y se caracteriza por un
tiempo de duplicación rápido y una tendencia precoz a metastatizar a los
ganglios linfáticos y a localizaciones situadas a distancia. Los síntomas
iniciales suelen consistir en disnea, sibilancias, tos, hemoptisis, dolor torácico
y neumonía postobstructiva. Los ganglios mediastínicos suelen estar
afectados con mucha frecuencia, de modo que los pacientes pueden presentar
un síndrome de VCS (10% de los pacientes en el momento del diagnóstico),
ronquera por compresión o invasión del nervio laríngeo recurrente y disfagia.
El 30% de los pacientes presentarán, en algún momento de la evolución de la
enfermedad, metástasis cerebrales; el 90% de estos pacientes presentarán
síntomas secundarios a esas metástasis. También pueden referir dolor óseo
secundario a metástasis óseas dolorosas.
2. Objetiva. La importancia de una buena exploración física en estos pacientes
no puede recalcarse lo suficiente, ya que más de dos tercios presentan
metástasis a distancia evidentes, algunas de la cuales pueden detectarse
durante ese examen. Los signos de la exploración pueden consistir en
hepatomegalia, nódulos subcutáneos, signos neurológicos focales, adenopatías
palpables, depósitos metastásicos mamarios o subcutáneos palpables y dolor a
la palpación ósea. Las localizaciones de enfermedad extratorácica más
frecuentes son los huesos (19-38% del total de los pacientes que acuden), el
hígado (17-34%), la médula ósea (17-23%) y el SNC (0-14%). Los pacientes
con metástasis hepáticas pueden mostrar alteraciones en el perfil de la función
hepática. Puede estar afectada la médula ósea y en los casos graves puede
causar citopenias. Los síndromes paraneoplásicos también son mucho más

254
frecuentes en el CBPM que en el CBPNM.
B. Estudio diagnóstico y estadificación
1. Estudio diagnóstico. El médico debe llevar a cabo un estudio diagnóstico
rentable que clasifique convenientemente el tumor para tomar las decisiones
terapéuticas oportunas. La cuestión esencial es determinar si el paciente
presenta una enfermedad en un estadio limitado o extendido, ya que la
primera se trata con radiación torácica asociada a quimioterapia y la segunda
se trata inicialmente sólo con quimioterapia. Por tanto, una vez documentadas
las metástasis en la enfermedad en un estadio extendido, no hay necesidad de
documentar otras localizaciones metastásicas, salvo que sean sintomáticas y
requieran terapia paliativa.
El aspecto radiológico típico del CBPM es el de tumores pequeños con
una gran afectación hiliar y de los ganglios mediastínicos. Los derrames
pleurales son menos frecuentes, aunque si existen, elevan al paciente a la
categoría superior de «estadio extendido».
La estadificación del CBPM consta de una TC torácica y abdominal con
contraste para evaluar el tumor primario, las metástasis ganglionares y las
metástasis en el hígado y las glándulas suprarrenales. Dada la elevada
tendencia a las metástasis cerebrales en estos pacientes, deben realizarse
pruebas de imagen cerebrales (TC con contraste o RM cerebral) a todos los
pacientes en el momento de su presentación. Si estas pruebas no identifican
metástasis a distancia, debe llevarse a cabo una PET, ya que se ha
demostrado que esta modalidad eleva la categoría del paciente desde un
CBPM de estadio limitado a un estadio extendido en el 19% de los casos
(Cancer Imaging 2012;11:253).
2. Estadificación. El sistema de estadificación del Veterans Administration Lung
Group actualmente en vigor en Estados Unidos clasifica a los pacientes en
enfermedad con estadio limitado o con estadio extendido. El primero se
define como un tumor confinado a un hemitórax y a los ganglios regionales, y
a veces se define subjetivamente porque puede enmarcarse dentro de un plan
de radiación. El estadio extendido se define como cualquier enfermedad más
allá del estadio limitado. Por lo general, el 30-40% de los pacientes presentará
un estadio limitado y el 60-70% uno extendido. Para el CBPM puede usarse
el mismo sistema de estadificación TNM que se emplea en el CBPNM.
C. Tratamiento y pronóstico
1. Estadio limitado
a. Tratamiento. El tratamiento habitual (estándar) actual es una terapia
combinada con quimioterapia y radioterapia.
i. Quimioterapia. Aunque los pacientes con CBPM responden
inicialmente a la quimioterapia, casi todos recidivarán y fallecerán a
consecuencia de la enfermedad. La quimioterapia combinada logra

255
tasas de respuesta mayores y una supervivencia más prolongada que la
monoquimioterapia. La tasa de respuesta global al tratamiento en el
CBPM en estadio limitado se sitúa en el 80-90%. Se ha demostrado de
forma repetida que la combinación de cisplatino y etopósido (PE) logra
resultados similares o mejores que cualquier otra combinación
estudiada y es uno de los regímenes de quimioterapia usados con más
frecuencia en los pacientes con CBPM. Además, esta combinación se
tolera bien cuando se administra junto con radiación torácica.
Normalmente se administra PE durante 4-6 ciclos en los pacientes sin
signos de enfermedad progresiva. En un metaanálisis se señalaba que el
carboplatino puede reemplazar al cisplatino sin que se produzcan
diferencias en los resultados (J Clin Oncol 2012;30:1692).
ii. Radioterapia. Se ha demostrado que la administración de radioterapia
torácica asociada a quimioterapia sistémica mejora la supervivencia. En
un metaanálisis de 13 estudios con 2 140 pacientes con enfermedad
limitada se demostró una tasa de supervivencia mayor con el enfoque
terapéutico combinado mediante la asociación de quimioterapia y
radioterapia torácica que sólo con quimioterapia, con un incremento de
la supervivencia a los 3 años desde el 8,9% al 14,3% (N Engl J Med
1992;327:1618). El estudio intergrupos 0096 demostró una mejoría de
la supervivencia con una dosis de radiación torácica de 1,5 Gy una vez
al día hasta una dosis total de 45 Gy en 3 semanas, comparado con
una dosis diaria de 1,8 Gy hasta una dosis total de 45 Gy en 5 semanas
(26% frente al 16%) (N Engl J Med 1999;340:265). La programación
de la radioterapia y la coordinación temporal con la quimioterapia
puede tener cierta importancia, ya que un inicio precoz de la
radioterapia mejoraba la supervivencia si se comparaba con un
tratamiento iniciado en el tercer o el cuarto ciclo de la quimioterapia (J
Clin Oncol 2004;22:4785).
iii. Irradiación craneal profiláctica (ICP). En los pacientes con
enfermedad en estadio limitado y que muestran una respuesta completa
a la quimioterapia de inducción, debe considerarse la ICP para
disminuir la incidencia de metástasis cerebrales y mejorar la
supervivencia. En un metaanálisis de 987 pacientes se demostraba una
disminución de la mortalidad del 16%, un aumento de la supervivencia
a los 3 años del 5,4%, una menor incidencia de metástasis cerebrales y
una supervivencia libre de enfermedad prolongada en los pacientes con
enfermedad en estadio limitado que recibieron ICP tras la respuesta
completa a la quimioterapia de inducción (N Engl J Med
1999;341:476). En el EORTC 08993 se distribuyeron al azar 286
pacientes con cualquier respuesta a la quimioterapia de inducción para
ICP u observación. La ICP se asociaba a una mejoría de la

256
supervivencia global al cabo de 1 año, desde el 13,3% al 27,1% (N
Engl J Med 2007;357:664). Puede producirse una disfunción
neurocognitiva tardía, lo que debe tenerse en cuenta cuando se oferta
el tratamiento a personas de edad avanzada y pacientes con mal estado
general. La administración de ICP tras la quimiorradioterapia y en dosis
bajas por fracciones podría reducir aún más el riesgo de secuelas
neurológicas.
iv. Cirugía. La cirugía seguida de quimioterapia adyuvante o
complementaria es una opción en los pacientes con una enfermedad muy
limitada, definida como T1-2N0M0.
2. Estadio extendido
a. Tratamiento. El tratamiento habitual (estándar) vigente consiste en un
doblete de quimioterapia basada en el platino, con una tasa de respuesta
del 60-80%. La combinación PE suele ser el régimen utilizado en los
pacientes con CBPM en estadio extendido. En el metaanálisis COCIS no
se demostraban diferencias significativas en los resultados de los pacientes
tratados con etopósido y cisplatino o carboplatino (J Clin Oncol
2012;30:1692). No se ha demostrado que la quimioterapia de
mantenimiento mejore la supervivencia global.
Aunque en el estudio JCOG9511 se demostraba una mejoría de la
supervivencia con la combinación de cisplatino e irinotecán comparada
con PE, los estudios de confirmación en Estados Unidos no pusieron de
relieve diferencias en los resultados con cualquiera de estos regímenes
(Cancer 2010;116:5710).
i. Recidiva del CBPM. A pesar de una tasa de respuesta elevada, la
mayoría de los pacientes con CBPM sufrirá finalmente una recaída de
la enfermedad y fallecerá a consecuencia de su progresión. Existen dos
categorías de recidiva del CBPM: recidiva sensible, es decir, aquellos
pacientes que recaen a los 3 meses de haber finalizado el tratamiento y
recidiva resistente, es decir, aquellos que sufren una enfermedad
progresiva durante la quimioterapia inicial o los que recaen en los 3
meses siguientes a la finalización del tratamiento. Aunque la tasa de
respuesta para el subgrupo de pacientes con recidiva sensible es de
aproximadamente el 25%, menos del 10% de los pacientes con recidiva
resistente responde al tratamiento de rescate. Son varios los fármacos
que parecen tener actividad en este contexto, como el irinotecán (16%
a 47%), el paclitaxel (29%), el docetaxel (25%), el etopósido oral
(23%), la gemcitabina (6% a 16%), la vinorelbina (15%) y la
temozolomida (16%). El topotecán es el único régimen aprobado como
quimioterapia de rescate en los pacientes con recidivas sensibles. En un
estudio clínico en fase III en el que se comparaba el topotecán con

257
ciclofosfamida, adriamicina y vincristina (CAV) se mencionaban tasas
de respuesta y de supervivencia similares, pero menos efectos
secundarios con el topotecán (J Clin Oncol 1999;17:658). En un
estudio aleatorizado en el que se comparaba el topotecán oral e
intravenoso se observaban resultados similares, con una media de
supervivencia global de 33 y 35 semanas, respectivamente (J Clin
Oncol 2006;25:2086).
D. Pronóstico. Los factores pronósticos desfavorables son: un estadio extendido,
un estado general deteriorado, la edad avanzada, la hiponatremia, el sexo
masculino y la elevación de los valores séricos de lactato deshidrogenasa (LDH)
y de fosfatasa alcalina. De todos ellos, el estadio y el estado general son los que
con más intensidad se asocian al pronóstico. El estado general es el factor de
riesgo más importante para la mortalidad asociada al tratamiento, que puede
alcanzar el 5% en el tratamiento intensivo de la enfermedad con estadio limitado.
Además, la amplificación del oncogén c-myc está ligada a una supervivencia más
breve.
La evolución natural de la progresión de esta enfermedad es la de un
crecimiento rápido y una diseminación precoz. La mediana de la supervivencia
de los pacientes con CBPM en estadio limitado es de 15-20 meses. La
supervivencia documentada a los 5 años oscila entre el 10% y el 13%. La
mediana de la supervivencia en la enfermedad en estadio extendido es de 8 a 13
meses, pero sólo de 2 a 4 meses si no se trata. Entre el 50% y el 80% de los
pacientes que sobrevive más de 2 años presentarán metástasis cerebrales.
E. Generalidades
1. Epidemiología. La incidencia del CBPM ha ido disminuyendo durante las
últimas décadas, siendo responsable de sólo el 13% de los nuevos casos de
cáncer de pulmón diagnosticados (J Clin Oncol 2006;24:4539). Es una
enfermedad de la edad avanzada, con máximos hacia los 70-74 años en los
hombres y a los 60-69 años en las mujeres. Asimismo, se ha producido un
incremento espectacular de la incidencia en las mujeres, siendo el cociente
(ratio) de incidencia actual de 1:1 entre hombres y mujeres.
2. Factores de riesgo. Casi todos los pacientes con este tipo de cáncer tienen
antecedentes de tabaquismo: sólo el 2% de 500 pacientes tratados en el
National Cancer Institute en una serie negaba haber fumado alguna vez. La
exposición al radón radioactivo en los mineros también puede ser un factor de
riesgo.
F. Seguimiento
1. Neoplasias malignas secundarias. Estos pacientes tienen un riesgo elevado
de desarrollar otras neoplasias malignas asociadas al tabaquismo. El riesgo
acumulado de una segunda neoplasia maligna a los 15 años del diagnóstico de
un CBPM es del 70%. En conjunto, en un análisis a gran escala aparecieron

258
este tipo de neoplasias en el 20% de los pacientes con una supervivencia
prolongada. El riesgo de sufrir un segundo cáncer pulmonar primario aumenta
con el paso del tiempo (14,4% al cabo de 10 años). Si aparece una masa
pulmonar nueva en un superviviente de larga duración, el médico debe
obtener una biopsia para descartar una nueva neoplasia maligna primaria que
pudiera no ser un CBPM. Por otro lado, estos pacientes tienen un riesgo
elevado de sufrir otras neoplasias malignas asociadas al tabaco, como un
cáncer de la porción alta de los sistemas respiratorio y digestivo (12,6% al
cabo de 10 años).
2. Tabaquismo. Es preciso aconsejar insistentemente a estos pacientes que
abandonen el hábito de fumar. Al dejarlo, el riesgo de sufrir cualquier tipo de
cáncer pulmonar empieza a disminuir, si bien debe transcurrir
aproximadamente una década para que estos pacientes tengan un riesgo
equivalente al de los no fumadores.

LECTURAS RECOMENDADAS
Gerber D, Schiller J. Maintenance chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: new life for an old
idea. J Clin Oncol 2013;31:1009–1020.
Govindan R, Ding L, Griffith M, et al. Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-
smokers. Cell 2012;150:1121–1134.
Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancer to select
targeted drugs. JAMA 2014;311:1998–2006.
Mok TS, Wu L-Y, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl
J Med 2009;361:947–957.
National Lung Screening Trial Research T; Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with
low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011;365:395–409.
Sequist LV, Yang JC-H, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients
with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013;3327–3334.
Shaw AT, Kim D-W, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer.
N Engl J Med 2013;368:2385–2394.
Turrisi AT 3rd, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited
small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999;340:265–271.

259
I. GENERALIDADES
A. Epidemiología. En los países desarrollados, el cáncer de mama es la neoplasia
maligna diagnosticada con más frecuencia en las mujeres y constituye la segunda
causa de muerte por cáncer. En 2013, se cifró en 232 340 el número de casos
nuevos de cáncer de mama en Estados Unidos, con 39 620 fallecimientos. Los
datos del Analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)
mostraban que la incidencia del cáncer de mama se mantuvo estable entre 1973
y 1980. A principios de la década de 1980, las tasas de incidencia aumentaron
bruscamente debido a un aumento de la detección en las mamografías de cribado
(tamizaje). Más recientemente, entre 2006 y 2010, la incidencia total disminuyó
en un 2,3%. La mortalidad global por cáncer de mama ha ido disminuyendo un
promedio de un 1,9% cada año durante los 10 últimos años gracias a las mejoras
en la detección y al tratamiento complementario.
B. Factores de riesgo identificables. Muchas mujeres con cáncer de mama
carecen de los factores de riesgo conocidos y a menudo los riesgos relativos
asociados a cada factor de riesgo conocido son bastante escasos. Sin embargo,
estos factores se han formulado en varios modelos para predecir el riesgo global,
siendo el modelo de Gail el más utilizado en Estados Unidos
(http://www.cancer.gov/bcrisktool/).
1. Factores demográficos. Las mujeres tienen una probabilidad de padecer
cáncer de mama 100 veces mayor que los varones. El análisis de los datos de
SEER indica que la incidencia de este cáncer aumenta bruscamente entre los
35 y los 75 años de edad, comienza a estabilizarse entre los 75 y los 80 años
y posteriormente disminuye. La incidencia de cáncer de mama en Estados
Unidos es máxima en las mujeres de raza blanca.
2. Factores hereditarios. Sólo el 10% aproximadamente de las pacientes con
cáncer de mama tiene algún familiar de primer grado afectado por la
enfermedad. El riesgo de un síndrome de cáncer de mama hereditario
verdadero, en el que los patrones de herencia sugieren la presencia de un gen
canceroso dominante, viene determinado por el número de familiares
maternos o paternos de primer o segundo grado con cáncer de mama u ovario

260
y su edad en el momento del diagnóstico. Cuando puede detectarse una
anomalía genética, suele ser en el gen BRCA1 o en el gen BRCA2. Las
mujeres con mutación de pérdida de función en un alelo BRCA1 y BRCA2
tienen un riesgo acumulado del 65% y del 45%, respectivamente, de
desarrollar cáncer de mama (Am J Hum Genet 2003;72:1117). Las
mutaciones en BRCA1 y BRCA2 son más frecuentes entre los judíos
Ashkenazi, donde el 2% de la población es portadora. Es importante destacar
que el cáncer de ovario también guarda una relación estrecha con las
mutaciones BRCA1 (44% a los 70 años) y en menor medida con las
mutaciones BRCA2 (11% a los 70 años) y en todas las pacientes con
mutaciones BRCA1 o BRCA2 debe considerarse una ooforectomía
(ovariectomía) bilateral profiláctica una vez finalizada su edad fértil. Aunque
se ha descrito un caso esporádico de adenocarcinoma peritoneal primario a
pesar de una ooforectomía bilateral, la incidencia es baja, sobre todo si el
cirujano resecó meticulosamente todo el tejido ovárico y de la trompa de
Falopio. La histerectomía no es necesaria desde un punto de vista médico, ya
que no está aumentado el riesgo de cáncer endometrial. Tanto el BRCA1
como el BRCA2 son genes de predisposición cancerígena general, con un
aumento en portadores de cáncer de mama, próstata, estómago y páncreas en
sujetos masculinos. Otros síndromes familiares menos frecuentes asociados a
cáncer de mama hereditario son el síndrome de Li-Fraumeni y el similar al Li-
Fraumeni (TP53 y CHK2), el síndrome de Cowden (PTEN), el síndrome de
Peutz-Jaegers (LKB1) y los homocigotos con ataxia telangiectasia (ATM).
3. Antecedente de cáncer de mama. Las mujeres con un cáncer de mama
invasivo previo tienen el riesgo de desarrollar un segundo cáncer de mama
con una tasa anual del 0,5-0,7%. Las mujeres con antecedentes de carcinoma
ductal in situ (CDIS) tienen más riesgo de desarrollar cánceres de mama
homolaterales y contralaterales, con una incidencia acumulada del 4,1%
después de 5 años.
4. Mastopatía benigna. Las lesiones mamarias no proliferativas, como los
quistes y la ectasia ductal, no aumentan el riesgo de cáncer. Las lesiones
mamarias proliferativas con atipia, como la hiperplasia ductal atípica,
multiplican por 4-6 el riesgo de desarrollar cáncer. Las lesiones proliferativas
sin atipia, como el fibroadenoma, el papiloma intraductal, la adenosis
esclerosante y las cicatrices radicales multiplican el riesgo de desarrollar
cáncer por 1,5-2. El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) se asocia a un riesgo
anual del 1% de desarrollar cáncer en cualquiera de las mamas.
5. Factores endocrinos. Las cifras elevadas de estrógenos endógenos se
asocian a un aumento del riesgo de cáncer de mama (estudio Multiple
Outcomes for Raloxifene Evaluation (MORE) y estudio Nurses Health
Study). La menarquia precoz, la menopausia tardía, la nuliparidad y un
primer embarazo a término a una edad avanzada aumentan el riesgo de

261
cáncer de mama, presumiblemente por la elevación de los valores de los
estrógenos endógenos. Inicialmente se pensó que los anticonceptivos orales
(ACO) aumentan ligeramente el riesgo de cáncer de mama, pero estudios
posteriores no confirmaron esta relación (N Engl J Med 2002;346:2025). En
estudios aleatorizados de tratamiento hormonal sustitutivo (THS) en mujeres
posmenopáusicas se demuestra que este tratamiento aumenta la incidencia de
cáncer de mama, sobre todo cuando se usa una formulación combinada de
estrógenos-progestágenos. En el estudio Women’s Health se observó que el
riesgo aumentaba 1,24 veces con la combinación de estrógenos y
progesterona, pero no con los preparados sólo basados en estrógenos (JAMA
2003;289:3243; JAMA 2006;295:1647). Sin embargo, en el estudio Million
Women Study se demostró que tanto los preparados combinados de
estrógenos y progesterona como aquellos exclusivamente a base de
estrógenos aumentan el riesgo. El riesgo es mayor con una combinación de
estrógenos y progesterona (cociente de riesgo de 2) comparado con un
preparado exclusivamente de estrógenos (cociente de riesgo de 1,3) (Lancet
2003;362:419).
6. Factores dietéticos. La obesidad posmenopáusica se asocia a un aumento de
la incidencia y de la mortalidad del cáncer de mama, quizás debido al
aumento de estrógenos circulantes como resultado de la aromatización de los
andrógenos suprarrenales en el tejido adiposo. Un consumo de alcohol,
aunque sea de sólo 3 copas/semana, incrementa el riesgo de cáncer de mama.
Las asociaciones con la ingesta de grasa, vitaminas E, C y A, selenio, alcohol
y cafeína han arrojado resultados contradictorios.
7. Factores ambientales. Las mujeres expuestas a radiación de la pared
torácica, sobre todo las niñas, adolescentes y adultas jóvenes, tienen un riesgo
de desarrollar cáncer de mama sustancialmente mayor a lo largo de sus vidas.
Éste es un problema particularmente grave en las mujeres jóvenes que se
sometieron a radiación en manto por una enfermedad de Hodgkin, en las que
el riesgo de sufrir cáncer de mama es, al menos, del 19% hacia los 50 años de
edad (el promedio del riesgo de la población sana a dicha edad es del 4%) y
se sospecha que la incidencia de por vida puede ser incluso mayor.
8. Factores protectores. La actividad física parece disminuir el riesgo de cáncer
de mama posmenopáusico. Además, se ha demostrado que la lactancia
materna ejerce un efecto protector. La reducción estimada del riesgo es del
4,3% con cada 12 meses de lactancia materna.
C. Histopatología del cáncer de mama. Los carcinomas in situ de la mama se
clasifican en ductal (CDIS), lobulillar (CLIS) o enfermedad de Paget del pezón,
que puede tener un componente asociado de CDIS o de carcinoma invasivo. La
mayoría de los cánceres de mama son adenocarcinomas, siendo el más frecuente
el carcinoma ductal invasivo (80%), mientras que la incidencia del carcinoma

262
lobulillar invasivo es aproximadamente del 10%. Otros tipos histopatológicos
menos frecuentes representan casi otro 10% y consisten en los tipos medular,
tubular, mucinoso, papilar, escamoso, quístico adenoideo, metaplásico, secretor,
cribriforme, mixto e indiferenciado. La enfermedad de Paget del pezón es una
variante especializada de carcinoma ductal que se origina a partir de los
conductos excretores principales en las mamas y se extiende para afectar a la piel
del pezón y la aréola. La característica anatomopatológica distintiva es la
presencia de células adenocarcinomatosas intraepiteliales malignas (células de
Paget), que pueden aparecer aisladas o en pequeños grupos dentro de la
epidermis del pezón. Puede afectar sólo al complejo pezón/aréola o asociarse a
un CDIS o un carcinoma invasivo. Los carcinomas inflamatorios infiltran
ampliamente todo el tejido mamario y afectan a estructuras linfáticas de la
dermis, provocando tumefacción, eritema y dolor con la palpación de la mama
implicada. El diagnóstico es fundamentalmente clínico y exige la presencia de
enrojecimiento y eritema. La piel de naranja puede estar presente sin eritema y
no debe considerarse un cáncer de mama inflamatorio (CMI). Tradicionalmente,
el pronóstico del CMI se ha considerado desfavorable. Sin embargo, la
amplificación del gen HER2 está presente en aproximadamente el 50% de los
casos, y gracias al uso de un anticuerpo monoclonal específico, como
trastuzumab, el pronóstico ha mejorado.
D. Cribado (tamizaje). La American Cancer Society ha elaborado las
recomendaciones siguientes para la detección selectiva (cribado) del cáncer de
mama.
1. Las mamografías deben realizarse anualmente a partir de los 40 años,
manteniéndose mientras la mujer tenga buen estado de salud.
2. Exploración clínica de la mama por parte de un profesional sanitario
aproximadamente cada 3 años en las mujeres desde los 20 a los 40 años y
anualmente por encima de los 40.
3. Las mujeres deben practicar una autoevaluación de sus mamas y comunicar
cualquier cambio a su médico. La autoexploración de la mama es una opción
para las mujeres de 20-30 años.
4. Las mujeres con riesgo elevado de cáncer de mama basándose en ciertos
factores, como aquellas con mutación genética, deben someterse a una
mamografía y a una resonancia magnética (RM) cada año.
La mamografía digital de campo completo es una técnica similar a la
mamografía convencional, pero las imágenes se capturan electrónicamente y
se almacenan en un ordenador. La mamografía digital es más cara, pero
cuenta con la ventaja de la facilidad de almacenamiento y la posibilidad de
manipular la imagen para mejorar la definición. Los estudios han demostrado
que la precisión diagnóstica es mayor que la de la mamografía convencional
en mujeres con mamas densas, mujeres menores de 50 años y mujeres

263
premenopáusicas o perimenopáusicas (N Engl J Med 2005;353:1773). La
ecografía de la mama puede ser un complemento de la mamografía de
cribado en las mujeres con mamas densas (Ann Oncol 2004;15(Suppl 1):15).
La RM de la mama como técnica de cribado sólo se recomienda en las
mujeres con un riesgo aumentado (riesgo de por vida mayor del 20%) de
cáncer de mama, con o sin mutación BRCA1 o BRCA2, aconsejándose junto
a la mamografía anual. En otras pacientes, la RM de la mama no se
recomienda como modalidad de cribado sistemático (N Engl J Med
2004;351:427; J Clin Oncol 2005;23:8469). El lavado ductal se considera
experimental y hasta la fecha no se ha mostrado como una técnica útil para el
cribado o el diagnóstico.
II. PRESENTACIÓN
A. Anamnesis. El síntoma más frecuente es una masa (tumoración) mamaria
indolora. Algunas pacientes pueden presentar dolor asociado a la masa, exudado
por un pezón, cambios en la piel que recubre la masa mamaria y retracción del
pezón. Aquellas con masas mamarias de larga evolución pueden acudir con una
masa ulcerada y las pacientes con enfermedad inflamatoria se quejarán de una
mama «templada o caliente» y con eritema manifiesto.
B. Exploración física. La paciente debe descubrirse hasta la cintura para poder
realizar una exploración minuciosa de la zona, que debe abarcar el complejo del
pezón y la zona areolar en busca de úlceras, engrosamientos y exudados no
lechosos por el pezón; el tamaño, la simetría y la presencia de masas visibles; el
color y engrosamiento de la piel, denominado piel de naranja, así como la
presencia de adenopatías visibles en la axila y la zona supraclavicular. La
inspección debe realizarse con la paciente sentada y desde cuatro proyecciones:
con el brazo pegado al costado, con el brazo por encima de la cabeza, con el
brazo apoyado en la cadera e inclinada hacia delante. Para realizar la palpación
de la mama, la paciente debe colocarse en decúbito supino con los brazos por
encima de la cabeza. Debe palparse toda la mama, incluida la cola, usando la
cara palmar de los dedos de la mano desplazándola en círculos concéntricos. Si
se palpa una masa, debe anotarse su tamaño, forma, localización, el dolor con la
palpación, la consistencia y la movilidad. En caso de que la presión sobre la zona
areolar provoque la salida de exudado por el pezón, deberá observarse el color, la
consistencia y la cantidad. También deben palparse las regiones axilar,
infraclavicular y supraclavicular en busca de adenopatías con la paciente en
sedestación y con los músculos de los brazos relajados.
III. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE MAMA
A. Evaluación de una masa mamaria. Aunque las características físicas de la
exploración pueden hacer que el médico sospeche la presencia de un cáncer de
mama, la biopsia es la que proporciona el diagnóstico anatomopatológico
definitivo. La mamografía facilita la evaluación de la masa, así como el resto de

264
la mama homolateral y de la contralateral. El CDIS suele ser un hallazgo
accidental en la mamografía en forma de un grupo de microcalcificaciones. Las
lesiones sospechosas en la mamografía deben biopsiarse mediante la técnica con
aguja en sacabocados. Las masas palpables pueden biopsiarse con una aguja
sacabocados y, aunque también podría usarse la aspiración con aguja fina, la
primera permite distinguir entre una enfermedad invasiva, en la que es preciso
una evaluación ganglionar, y un CDIS, en el que a menudo puede obviarse la
necesidad de explorar los ganglios. En raras ocasiones es necesario realizar una
biopsia por incisión (incisional) o por excisión (excisional) y debe desaconsejarse,
ya que una vez que se ha establecido el diagnóstico mediante biopsia con
sacabocados, muchas pacientes pueden someterse a una cirugía definitiva de la
mama en un único procedimiento. Si la masa no es palpable, puede realizarse la
biopsia usando la técnica de localización con aguja con guía mamográfica, una
biopsia en sacabocados con guía ecográfica o una biopsia en sacabocados
estereotáctica usando un aparato y una mesa de mamografía especiales para
localizar la lesión. Cuando la lesión sólo se aprecia con RM, esta modalidad
puede usarse en algunos centros para guiar la biopsia. Si el resultado de la biopsia
es benigno y se considera que es una lesión con un riesgo relativamente escaso
de cáncer desde el punto de vista radiológico, puede recomendarse un
seguimiento riguroso (6 meses). Cuando el resultado de la biopsia es benigno y la
lesión es sugestiva de cáncer, se considera una discordancia, debiéndose sopesar
la idoneidad de realizar una biopsia quirúrgica con arpón. Ante la presencia de
cambios epiteliales atípicos en la biopsia, a menudo suele practicarse una biopsia
quirúrgica, ya que en un número significativo de casos suele haber finalmente
una lesión más avanzada. La ecografía (ECO) puede facilitar la distinción entre
lesiones sólidas y quísticas. Un quiste simple debe resolverse con aspiración y el
aspirado no debe ser hemorrágico. La lesión quística debe biopsiarse si el
aspirado es de líquido hemorrágico, cuando la lesión no se resuelve o cuando
vuelve a aparecer tras la aspiración. En una masa palpable, es preciso realizar
una biopsia con aguja en sacabocados para descartar malignidad, con
independencia de los estudios radiológicos. La RM tiene una sensibilidad del
88%, una especificidad del 67% y un valor predictivo positivo del 72% (superior
a la mamografía) para la detección del cáncer de mama. No elimina la necesidad
de una biopsia posterior de una masa y no es lo suficientemente específica como
para descartar malignidad (JAMA 2004;292:2735). La RM es particularmente útil
para determinar la extensión de los tumores sutiles u ocultos en la mamografía
(p. ej., carcinomas lobulillares). También es útil en los casos de adenocarcinoma
con un foco primario desconocido y con afectación ganglionar axilar, ya que la
detección del cáncer de mama mediante RM puede ayudar a dirigir el tratamiento
posterior. También resulta de gran ayuda para evaluar un cáncer multifocal
homolateral en pacientes candidatas a tratamiento conservador de la mama y un
cáncer de mama contralateral cuando se sospecha por la clínica. La RM también

265
puede distinguir entre tejido cicatricial y canceroso, y puede usarse para detectar
recurrencias locales y cáncer residual en pacientes con márgenes positivos.
También ayuda a evaluar la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante o
citorreductora.
El examen anatomopatológico debe consistir en: estadificación tumoral
convencional mediante el sistema TNM (tumor, ganglios, metástasis) de acuerdo
con los últimos criterios del American Joint Committee on Cancer (AJCC),
determinaciones de receptores de estrógenos (ER) de receptores de progesterona
(PgR) y de HER2, del grado tumoral mediante las escalas de Scarff-Bloom-
Richardson (SBR) o de Nottingham, y el estado de los márgenes. El ER se
expresa casi en el 75% del total de cánceres de mama y constituye un factor
pronóstico de la respuesta a los tratamientos endocrinos. Cerca del 20-25% de
todos los cánceres de mama sobreexpresan HER2 (un receptor de tirosina-cinasa
transmembrana), un factor de mal pronóstico que se asocia a enfermedad de alto
grado y una respuesta a trastuzumab y otros fármacos dirigidos contra HER2. El
estado de HER2 puede medirse mediante inmunohistoquímica (IHC,
immunohistochemistry) o mediante hibridación in situ (ISH, in situ
hybridization). La forma más frecuente de realizar la ISH es usando hibridación
fluorescente in situ (FISH, fluorescent in situ hybridization).
B. Estadificación del cáncer de mama. El sistema de estadificación del AJCC
utiliza la clasificación TNM. El estadio tumoral influye de forma notable sobre el
pronóstico y el tratamiento. La estadificación del cáncer de mama puede
resumirse del modo siguiente: T1 (≤ 2 cm), T2 (> 2 a 5 cm), T3 (> 5 cm), T4
(extensión directa a la pared torácica, úlcera cutánea o nódulos cutáneos), N1
microscópico (N1mic: > 0,2 mm o más de 200 células), N1 (1 a 3 ganglios
axilares afectados), N2 (4 a 9 ganglios axilares afectados), N3 (10 o más ganglios
axilares afectados o adenopatías infraclaviculares o supraclaviculares), M1
(metástasis a distancia). Los grupos de estadificación son IA (T1N0M0), IB
(TaN1micMO o T1N1micMO), IIA (T0-1N1M0 o T2N0M0), IIB (T2N1M0 o
T3N0M0), IIIA (T0-3N2M0 o T3N1M0), IIIB (T4N0-2M0), IIIC
(TanyN3M0), IV (M1). Las tasas de supervivencia global a los 5 años para los
estadios I, IIA, IIB, IIIA, IIIB y IV son del 95%, 85%, 70%, 52%, 48% y 18%,
respectivamente (Semin Radiat Oncol 2009;19:195).
C. Estudio para la estadificación del cáncer de mama
1. Exploración clínica. Una exploración clínica de calidad consta de una
inspección y una palpación meticulosa de los ganglios locales, incluidos los
supraclaviculares y los cervicales, de la piel, ambas mamas, el abdomen y la
columna.
2. Pruebas de laboratorio. Las pruebas de laboratorio ayudan a los médicos a
centrar su estudio en la presencia de metástasis. Un hemograma completo
anómalo debe impulsar el examen de la médula ósea ante la posibilidad de

266
una enfermedad metastásica. La elevación de las enzimas hepáticas puede
sugerir metástasis en el hígado, mientras que el aumento de los valores de
calcio/fosfatasa alcalina sugiere metástasis óseas. Los valores de marcadores
tumorales, como CA 15-3, CA 27-29 y el antígeno carcinoembrionario (ACE)
pueden estar elevados en el cáncer de mama. En los dos primeros se ha
estudiado su contribución a establecer el diagnóstico, determinar el
pronóstico, predecir la recurrencia del cáncer de mama tras un tratamiento
curativo y monitorizar la respuesta al tratamiento. La American Society of
Clinical Oncology (ASCO) recomendó en 2007 que no existían pruebas
suficientes como para usar de forma sistemática los marcadores tumorales
para monitorizar la recidiva tras el tratamiento de un cáncer de mama
primario. Algunos indicios sugieren su utilidad cuando existen metástasis para
monitorizar la respuesta tumoral en determinadas pacientes (J Clin Oncol
2001;19:1865).
3. Pruebas radiológicas. Los estudios radiológicos completan la estadificación
clínica del cáncer de mama mediante la detección de la enfermedad
metastásica. En la mayoría de las pacientes con cáncer de mama invasivo se
realiza con bastante frecuencia una radiografía de tórax, recomendándose una
tomografía computarizada (TC) en aquellas con estadio III, síntomas
localizados o valores analíticos alterados que sugieran afectación hepática. En
el estadio II, el uso de la TC es más controvertido, aunque a menudo se
solicita cuando los ganglios linfáticos son positivos. La gammagrafía ósea
debe solicitarse en las pacientes con estadio III, síntomas localizados o
valores anómalos de fosfatasa alcalina. El papel de la tomografía por emisión
de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) en la estadificación del
cáncer de mama está evolucionando. Puede ser de gran ayuda para detectar
metástasis sistémicas ocultas, procurando no etiquetar a una paciente de
enfermedad avanzada basándose sólo en la PET, sin corroborarlo,
preferiblemente con una biopsia, ya que la tasa de falsos positivos asociada a
enfermedades inflamatorias es elevada. La función sistólica cardíaca debe
valorarse mediante ventriculografía isotópica (MUGA, multiple gated
acquisition) o ecocardiografía, antes y durante el tratamiento con
trastuzumab y con antraciclenos (antraciclinas).
IV. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
A. Carcinoma ductal in situ. El CDIS es un precursor directo del cáncer de mama
invasivo. Su incidencia ha aumentado con la mamografía de detección selectiva
(cribado), en la que suele diagnosticarse por la presencia de un grupo de
microcalcificaciones en más del 90% de los casos. Con menos frecuencia, la
mujer presenta una masa, un nódulo u otros cambios de las partes blandas.
Aunque la RM puede detectar algunos focos que son invisibles en la
mamografía, también puede pasar por alto otros que sí son visibles con esta
prueba. Los subtipos anatomopatológicos del CDIS son: comedo, cribriforme,

267
micropapilar, papilar y sólido. Desde el punto de vista del pronóstico, pueden
subdividirse en subtipos comedo y no comedo y el primero se asocia con más
frecuencia a una recurrencia posterior. Para la toma de decisiones clínicas puede
ser de gran utilidad el sistema de índice pronóstico de Van Nuys modificado
(VNPI, Tabla 13-1), en el que se tienen en cuenta varios factores para predecir
la probabilidad de recurrencia tras la escisión local.
1. Tratamiento local

Supervivencia libre de enfermedad a los 5 años para VPNI de 4-6 = 100%; VPNI de 7-9 = 100%, VPNI de 10-12
= 97,6%, supervivencia libre de enfermedad a los 10 años para VPNI de 4-6 = 100%, VPNI de 7-9 = 97,7%,
VPNI de 10 a 12 = 97,6%.
Adaptado con autorización de Silverstein MJ. Ductal carcinoma in situ: USC/Van Nuys prognostic Index and the
impact of margin status. Breast 2003;12:457-471.

a. Cirugía. Las opciones consisten en resección (excisión) local y


mastectomía. Aunque la mastectomía logra una tasa de curación elevada,
del 98%, una cirugía puede considerarse innecesariamente agresiva para
un proceso preinvasivo cuando la cantidad de tejido mamario afectado es
escasa. Otra alternativa es que las pacientes se sometan a un tratamiento
conservador de la mama (TCM). En las pacientes que se someten a este
último tratamiento debe plantearse la radioterapia adyuvante o
complementaria. Aunque en un estudio previo se sugería la necesidad de
lograr un margen amplio (> 10 mm) para que la probabilidad de
recurrencia fuese la menor posible (J Clin Oncol 2001;19:2263), esto
puede ser excesivo, sobre todo por la controversia suscitada acerca de lo
que constituye un margen negativo. La afectación ganglionar axilar es
infrecuente (sólo el 3,6%), y por tanto no suelen biopsiarse de forma
sistemática.
b. Radioterapia. Los estudios clínicos NSABP (National Surgical Adjuvant
Breast Project) B17, EORTC (European Organisation for Research and
Treatment of Cancer) 10853 y el UK/Australia/New Zealand (UK/A/NZ)
demostraron que la radioterapia complementaria posterior al tratamiento
conservador de la mama para el CDIS disminuye el riesgo relativo de
recurrencia local en un 50% sin mejorar la supervivencia global y suele
recomendarse. En pacientes con un CDIS pequeño con un VNPI bajo la

268
decisión de omitir la radioterapia complementaria es controvertida, pero
puede considerarse en pacientes motivadas, sobre todo en las de edad
avanzada con lesiones ER+ pequeñas de bajo grado.
c. Tratamiento sistémico. En las pacientes que se someten a TCM y
radioterapia, el estudio NSABP B24 demostraba que el tamoxifeno
disminuye el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo homolateral en
un 44% y el cáncer no invasivo en un 18%, pero el beneficio se limitaba a
los CDIS ER+. El riesgo de recurrencia homolateral invasiva a los 15 años
era del 8,5% con tamoxifeno, comparado con el 10% en el grupo tratado
con placebo añadido a TCM y radioterapia, sin cambios en la
supervivencia global. El estudio NSABP B35 está comparando tamoxifeno
con anastrozol en mujeres posmenopáusicas con CDIS sometidas a TCM
y radioterapia complementaria. La quimioterapia no tiene cometido alguno
en esta enfermedad.
B. Carcinoma lobulillar in situ. El CLIS es un biomarcador histológico que
identifica a las mujeres con riesgo elevado de desarrollar posteriormente un
cáncer invasivo en cualquiera de las mamas (aproximadamente 1% al año hasta
un riesgo máximo cercano al 17,6% a los 25 años). No suele detectarse
clínicamente y suele ser un hallazgo casual en pacientes que se someten a una
biopsia de mama. Como el aumento de riesgo de cáncer de mama persiste
durante más de 20 años, se aconseja un seguimiento de por vida. La mayoría de
los cánceres posteriores son carcinomas ductales infiltrantes (más que
lobulillares).
1. Tratamiento local. El CLIS puede tratarse con una vigilancia rigurosa
mediante exploraciones clínicas mamarias cada 6-12 meses y mamografías
anuales. Suele ser multicéntrico y bilateral y no existen pruebas de que una
nueva resección para obtener márgenes quirúrgicos histológicamente
negativos sea beneficiosa. La mastectomía bilateral profiláctica puede
considerarse en pacientes seleccionadas que no están dispuestas a aceptar el
riesgo de los cánceres de mama bilaterales, que no pueden vigilarse de cerca o
que están recibiendo tratamiento endocrino profiláctico. La radioterapia no
desempeña cometido alguno.
2. Tratamiento sistémico. El estudio clínico de prevención con tamoxifeno
NSABP (NSABP P1) demostraba que una dosis de 20 mg/día durante 5 años
se asociaba a una disminución del riesgo de desarrollar cáncer de mama en un
56% en las mujeres con CLIS (J Natl Cancer Inst 1998;90:1371). En el
estudio NSABP P2 se confirmaba un beneficio equivalente con raloxifeno, 60
mg/día durante 5 años, cuando se comparaba con el tamoxifeno. La
administración de raloxifeno disminuía el riesgo de episodios trombóticos y de
cáncer de útero. La quimioterapia no desempeña papel alguno.
C. Tratamiento del cáncer de mama invasivo en estadio precoz (estadios I a

269
III). Para el tratamiento de estas pacientes se usa un enfoque multidisciplinar
que incluye cirugía, radioterapia, quimioterapia, tratamiento hormonal y agentes
anti-HER2 como el trastuzumab y el pertuzumab.
1. Tratamiento local
a. Cirugía
i. Enfoques quirúrgicos del tumor primario. La tumorectomía/TCM
con radioterapia adyuvante (complementaria) y la mastectomía radical
modificada (con o sin cirugía reconstructiva) muestran tasas de
supervivencia y de control local similares (N Engl J Med
1995;332:907). La mastectomía radical ya ha dejado de realizarse
después de que el estudio NSABP B04 demostrara que este
procedimiento no aporta ventaja alguna y genera más morbilidad que la
mastectomía total sin resección muscular. La elección del abordaje
quirúrgico depende del tamaño del tumor respecto al de la mama, de
las preferencias de la paciente y de la presencia o ausencia de
contraindicación para el TCM. Las contraindicaciones absolutas son la
enfermedad multicéntrica (dos o más tumores primarios en cuadrantes
separados), las microcalcificaciones extensas de aspecto maligno, los
márgenes positivos persistentes a pesar de una nueva cirugía de
resección tras el TCM y la radiación en manto o de la mama previa.
Las contraindicaciones relativas son el embarazo, los antecedentes de
colagenopatía vascular y las mamas grandes y péndulas, por el riesgo
de que desarrollen una fibrosis importante y osteonecrosis tras la
radioterapia complementaria. Los tumores de más de 5 cm y márgenes
positivos focales también son contraindicaciones relativas al TCM,
aunque en las masas de mama unifocales grandes T2 y T3, la terapia
sistémica citorreductora (neoadyuvante) mejora la probabilidad de que
pueda plantearse una cirugía conservadora de la mama (CCM). La
edad de la paciente no constituye un criterio para elegir el tipo de
cirugía local. Los antecedentes familiares de cáncer de mama tampoco
son una contraindicación para el TCM. En las pacientes con mutación
BRCA1 o BRCA2, a menudo se recomienda la mastectomía bilateral,
debido al riesgo sumamente elevado de un segundo cáncer de mama.
Si la paciente sigue optando por el TCM, se recomienda una vigilancia
rigurosa con RM y mamografías.
ii. Enfoques quirúrgicos para las adenopatías axilares. El estado de
los ganglios linfáticos axilares constituye uno de los factores
pronósticos más importantes en el cáncer de mama, por lo que la
disección ganglionar axilar (DGA) es importante, tanto desde el punto
de vista diagnóstico como terapéutico. El ganglio centinela (GCE) es el
primer ganglio que drena el tumor. En un intento por disminuir las

270
probabilidades de linfedema del brazo con la DGA, se evaluó la biopsia
del GCE en pacientes con una axila negativa desde el punto de vista
clínico. ASCO ha respaldado la biopsia del GCE como alternativa a la
DGA en este contexto (J Clin Oncol 2005;23:7703). Se ha evaluado la
biopsia del GCE en mujeres con estadio T1 y T2, sin afectación
multifocal y sin adenopatías axilares positivas desde el punto de vista
clínico (N Engl J Med 1998;337:941). El contraste Vital blue y el
azufre marcado con tecnecio, o ambos, se inyectan en el foco tumoral
o de biopsia y alrededor de éste. Se explora la axila homolateral y se
reseca el primer ganglio que capte el contraste o el material radioactivo
para examinar después su histología. El valor predictivo negativo de
este procedimiento en manos experimentadas es del 93-97%. Si el
GCE es negativo, no es preciso explorar más la axila. El enfoque
terapéutico de una biopsia positiva del GCE es controvertido. Según
los datos del estudio Z0011, puede que no sea necesaria una DGA
cuando menos de tres GCE son positivos en el contexto de una
tumorectomía por un tumor T1 o T2 sin adenopatías palpables antes
de la cirugía y radioterapia complementaria prevista. La DGA sigue
siendo el tratamiento estándar en la mayoría de las pacientes con
adenopatías clínicamente positivas y en aquellas con una enfermedad
más avanzada y que van a someterse a una mastectomía.
iii. Técnicas de reconstrucción de la mama. Si una paciente va a
someterse a una mastectomía, sus opciones de reconstrucción mamaria
son un dispositivo protésico, como un implante de silicona o de suero
salino debajo del músculo pectoral y la reconstrucción con tejido
autólogo usando colgajos, como el colgajo miocutáneo del recto
transversal del abdomen (TRAM, transverse rectus abdominis
myocutaneous) o un colgajo del dorsal largo. Para mejorar la estética,
la paciente puede optar por someterse a otra cirugía para reconstruir el
complejo pezón/aréola. La única contraindicación para la cirugía
reconstructiva son las enfermedades asociadas que pudieran dificultarla
debido a una cirugía más prolongada o que redujesen la viabilidad
vascular de un colgajo tisular (enfermedad de vasos de pequeño
calibre). Puede que sea necesario realizar una cirugía en la mama
contraleteral para lograr un aspecto simétrico. La vigilancia
posmastectomía para las mamas reconstruidas suele realizarse
mediante exploración física.
iv. Papel de la terapia sistémica citorreductora o neoadyuvante. La
terapia sistémica citorreductora debe plantearse en las pacientes con
cáncer de mama local avanzado. La regresión tumoral aumenta las
oportunidades para el TCM. No existen diferencias en cuanto a la
supervivencia si la quimioterapia se administra antes o después de la

271
cirugía. Además, la respuesta anatomopatológica al tratamiento
citorreductor permite predecir el pronóstico. Las pacientes con una
respuesta completa patológica (pCR) presentan excelentes resultados a
largo plazo.
b. Radioterapia adyuvante o complementaria. La radioterapia
complementaria está indicada para las mujeres tratadas con TCM, pero
también para algunas pacientes tras la mastectomía si el tumor era T3 o
T4, con un margen positivo o con más de 3 adenopatías positivas o sin
adenopatías pero con una histopatología negativa triple. Las pacientes
sometidas a mastectomía con T1-2 y 1-3 adenopatías positivas o una
enfermedad T3N0 deben ser remitidas a oncología radioterápica para
comentar los posibles riesgos y beneficios de la radiación. La radioterapia
complementaria disminuye en un 50% la tasa de recurrencia de la
enfermedad y reduce los fallecimientos por cáncer de mama en
aproximadamente una sexta parte (Lancet 2011;378:1707). El beneficio se
aprecia en las pacientes con adenopatías tanto positivas como negativas.
En la radioterapia convencional de toda la mama se proporciona una dosis
de 4 500-5 000 cGy a la mama a lo largo de 5-6 semanas. A menudo se
administra también una dosis de refuerzo de 1 000-1 500 cGy sobre el
lecho tumoral. La radioterapia ganglionar regional no se recomienda en las
pacientes con adenopatías axilares negativas mediante la biopsia del
ganglio centinela (BGCE) o DGA. Las pacientes con adenopatías axilares
positivas pueden beneficiarse de radioterapia ganglionar regional además
de la irradiación de la mama intacta. El campo de la radiación debe
abarcar los ganglios supraclaviculares en las pacientes con cuatro o más
adenopatías axilares positivas y también deben considerarse los ganglios
de la mamaria interna superiores. En las pacientes con 1-3 ganglios
positivos, la irradiación de la zona supraclavicular es opcional, pero suele
realizarse porque los análisis de subgrupos de estudios de radiación de la
pared torácica han sugerido que la irradiación ganglionar puede mejorar la
supervivencia en este subgrupo. Los ganglios de la mamaria interna deben
radiarse si muestran positividad clínica o anatomopatológica. Se ha
estudiado la irradiación mamaria parcial con implantes intersticiales en
pacientes con cáncer de mama en estadios precoces después de un TCM
como alternativa a la irradiación mamaria total. Aunque los primeros
resultados parecen prometedores, se sigue a la espera de conocer los
resultados a largo plazo.
El riesgo de recurrencia local en las pacientes tras la mactectomía es
elevado cuando el tumor mide más de 5 cm, existen márgenes positivos,
más de cuatro ganglios positivos, invasión linfovascular, la paciente es
joven y en las pacientes premenopáusicas con un tumor ER-. En estas
pacientes debe irradiarse la pared torácica y las regiones axilar y

272
supraclavicular para reducir la recurrencia locorregional. En las pacientes
con menos ganglios positivos se deben evaluar las regiones axilar y
supraclavicular. Los ganglios de la mamaria interna deben explorarse en
todas las pacientes que reciban radioterapia posmastectomía y deberán
tratarse si los ganglios son positivos desde el punto de vista clínico o
anatomopatológico. La radioterapia complementaria se administra una vez
finalizada toda la quimioterapia complementaria, ya que la simultaneidad
de ambos tratamientos aumenta los efectos secundarios de la radioterapia.
2. Tratamiento sistémico
a. Tratamiento sistémico adyuvante o complementario. El tratamiento
sistémico complementario aborda la posibilidad de que existan metástasis
ocultas que, con el tiempo, pueden progresar hacia una enfermedad
metastásica manifiesta. Durante las últimas tres o cuatro décadas, los
progresos escalonados en los regímenes de tratamiento sistémico
complementarios han mejorado la supervivencia global en el cáncer de
mama en estadios iniciales. La decisión sobre el régimen terapéutico
sistémico se basa en parámetros clínicos (como edad, estado de
menopausia, enfermedades asociadas) y anatomopatológicos, como
estadio y grado tumoral, y estado de ER y el HER2. Adjuvantonline.com
es una página de Internet que les permite a los oncólogos calcular el
promedio de beneficio aproximado derivado de la quimioterapia
complementaria (de diversos tipos) y del tratamiento endocrino. Más
recientemente, han surgido varios análisis multigénicos de valoración del
pronóstico, como Oncotype DX (Genomic Health), Mammaprint
(Agendia) y Prosigna (Nanostring) para su aplicación clínica. Estas
pruebas ofrecen la posibilidad de evitar la quimioterapia en las pacientes
de bajo riesgo.
i. Tratamiento endocrino complementario. El estado del ER y el PgR
del tumor se identifica de forma sistemática mediante tinción
inmunohistoquímica del tejido canceroso mamario. Los estrógenos se
unen al receptor y estimulan la proliferación celular, la supervivencia y
la angiogénesis. El objetivo del tratamiento endocrino complementario
es suprimir los efectos promotores tumorales. ER y PgR son factores
pronósticos, ya que su positividad indica un pronóstico mejor. Sin
embargo, estos biomarcadores son factores pronósticos mucho más
sólidos, ya que el resultado del tratamiento endocrino depende del
grado de expresión de ER. El valor de expresión de PgR sigue siendo
motivo de debate y no aporta información clínica de utilidad con
independencia del estado del ER. Un cáncer de mama ER-, PgR+ debe
tratarse como si fuera ER+.
En las mujeres premenopáusicas, los ovarios son la principal fuente

273
de producción de estrógenos. Antes de la menopausia, los estrógenos
pueden «tratarse» con tamoxifeno o mediante la supresión de los
valores de estrógenos o combinando ambos métodos. La supresión de
estrógenos puede lograrse con agonistas de la luliberina (hormona
liberadora de la hormona luteinizante, LHRH, luteinizing hormone-
releasing hormone) como la goserelina y la leuprolida, o bien mediante
ooforectomía. En las mujeres posmenopáusicas, la fuente
predominante de estrógenos es la conversión periférica de andrógenos
suprarrenales a estrógenos por la acción de una enzima, la aromatasa.
Por tanto, la acción de los estrógenos puede bloquearse mediante el
tamoxifeno, o bien puede inhibirse la síntesis de estrógenos mediante
un inhibidor de la aromatasa de tercera generación (letrozol, anastrozol
y exemestano).
El metaanálisis Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group
(EBCTCG) en mujeres con cáncer de mama en estadio inicial
demostraba que, tras una mediana de seguimiento de unos 15 años, el
tamoxifeno disminuía la mortalidad anual por cáncer de mama en las
mujeres con neoplasias ER+ en un 31% y la tasa de recurrencia anual
en un 41%. Este efecto era independiente de la edad, del uso de
quimioterapia, del estado menopáusico, del estado del PgR, de la
afectación ganglionar axilar, del tamaño tumoral o de otras
características tumorales (Lancet 2005;365:1687). También se
demostró que la administración de tamoxifeno durante 5 años es mejor
que durante 1-2 años. Los beneficios del tamoxifeno perduraban
bastante una vez finalizado el ciclo terapéutico. De hecho, la tasa de
beneficio a los 15 años es la misma que a los 5 años. El estudio
Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter Trial (ATLAS) demostró
recientemente que el mantenimiento de tamoxifeno durante 10 años,
en lugar de interrumpirlo a los 5 años, se asociaba a una reducción
adicional del riesgo de mortalidad y de recurrencia (Lancet
2013;381:805).
En el estudio NSABP B-14, que sólo evaluaba pacientes con cáncer
de mama ER+ y sin adenopatías durante un período de seguimiento de
15 años, se demostraba que el tamoxifeno disminuía la recurrencia de
cáncer de mama en la mama homolateral, la mama contralateral y en
localizaciones a distancia en un 42% y que también disminuía la
mortalidad en un 20% (Lancet 2004;364:858).
En el estudio Intergroup 0100/SWOG-8814 en pacientes que
recibieron quimioterapia complementaria, se demostró que el
tamoxifeno debe administrarse una vez finalizada la quimioterapia
(Lancet 2009;374:2055). El metaanálisis demuestra que la
quimioterapia y el tratamiento endocrino son tratamientos

274
complementarios en las pacientes ER+, con beneficios independientes
y aditivos, aunque queda por aclarar si las pacientes con enfermedad
ER+ necesitan quimioterapia, sobre todo en el contexto de una
enfermedad ER+ HER2- de bajo riesgo en pacientes de edad
avanzada.
El metaanálisis EBCTCG en pacientes premenopáusicas ER+
también demostró que la supresión/ablación ovárica disminuía la
mortalidad por cáncer de mama, pero parece que sólo lo hace en
ausencia de otros tratamientos sistémicos (Lancet 2005;365:1687). La
ooforectomía puede considerarse en las mujeres con síndromes de
cáncer de mama hereditarios que tienen un riesgo elevado de
desarrollar neoplasias malignas de ovario y que desean someterse a
dicho procedimiento. El posible papel aditivo de la ablación de ovario a
la quimioterapia, la radioterapia o a ambas se ha explorado en los
estudios TEXT y SOFT, en los que se demuestran beneficios clínicos
al añadir supresión ovárica al tratamiento endocrino.
La utilización de inhibidores de la aromatasa (IA) como tratamiento
hormonal complementario, en lugar de tamoxifeno o a continuación de
éste, se ha recomendado en mujeres posmenopáusicas basándose en
los estudios ATAC, MA17, IES y BIG 1-98. ASCO recomendaba en el
año 2004 que se considerase la administración de un IA como parte del
tratamiento hormonal complementario para todas las mujeres
posmenopáusicas con cáncer de mama ER+. Los estudios ATAC (5
años de anastrozol frente a 5 años de tamoxifeno) y BIG 1-98 (5 años
de letrozol frente a 5 años de tamoxifeno) han demostrado que los IA
mejoraban la supervivencia libre de enfermedad (SLE) comparado con
el tamoxifeno. En el estudio MA17 (5 años de letrozol después de 5
años de tamoxifeno frente a 5 años de tamoxifeno solo) mostraba una
mejoría de la SLE y de la supervivencia global en el subgrupo de
mujeres con adenopatías positivas al añadir letrozol a 5 años de
tamoxifeno. El estudio IES (2-3 años de exemestano después de 2-3
años de tamoxifeno para un total de 5 años de tratamiento hormonal
frente a 5 años de tamoxifeno) ha demostrado mejorías, tanto de la
SLE como de la supervivencia global. Aún no se ha establecido la
cronología ni la duración óptimas del IA. En general, para todas las
mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales positivos, se
recomiendan 5 años de IA o tratamiento secuencial de 2, 3 o 5 años de
tamoxifeno seguidos de 2, 3 o 5 años de un IA, hasta un total de 10
años. En el estudio BIG 1-98, el tratamiento secuencial de 2-3 años de
letrozol, seguido de tamoxifeno hasta completar un total de 5 años de
tratamiento fue tan eficaz como los 5 años de letrozol o como el
tratamiento secuencial de tamoxifeno seguido de letrozol, y todos

275
fueron mejores que los 5 años de tamoxifeno. Los IA como
monoterapia están contraindicados en las mujeres premenopáusicas, ya
que la inhibición de la aromatasa puede provocar, como mecanismo de
retroacción, la estimulación de los ovarios para producir más
estrógenos (J Clin Oncol 2005;23:619). Estos fármacos sólo deben
combinarse con agonistas de la LHRH en un contexto adyuvante en
estudios clínicos. Los efectos secundarios más importantes de los IA
son los sofocos, las mialgias, las artralgias y la osteoporosis, mientras
que los efectos secundarios más importantes del tamoxifeno son:
episodios tromboembólicos, cáncer de útero, aumento de peso,
sofocos y, en raras ocasiones, alteraciones visuales.
ii. Quimioterapia adyuvante o complementaria. El metaanálisis
EBCTCG publicó las siguientes conclusiones sobre la quimioterapia
complementaria (Lancet 2012;379:432). Los beneficios de la
quimioterapia complementaria en las pacientes con cáncer de mama en
estadio inicial son independientes de la edad (al menos hasta los 70
años), el estado ganglionar, el diámetro o la diferenciación tumoral
(moderada a escasa; pocos estaban bien diferenciados), el estado del
receptor de estrógenos o el uso de tamoxifeno. En el metaanálisis
comparativo de diferentes regímenes complementarios, la combinación
convencional CMF (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo) era
equivalente a 4 ciclos estándar de AC (adriamicina [doxorubicina] y
ciclofosfamida), pero inferior a regímenes basados en antraciclina, con
dosis acumuladas sustancialmente mayores que 4 AC (como CAF o
CEF durante 6 ciclos). La adición de cuatro ciclos de taxano a un
régimen fijo basado en antraciclina, aumentando la duración del
tratamiento, disminuía la mortalidad del cáncer de mama. Por término
medio, la mortalidad disminuía cerca de un 33% con regímenes
basados en un taxano más antraciclina o en dosis acumuladas mayores
basadas en antraciclina (sin necesidad de trasplante de células madre).
Un punto crucial que hay que entender es que aunque la reducción
de los cocientes de recurrencia anuales puede ser impresionante, en los
grupos de riesgo bajo el beneficio absoluto puede ser sumamente
pequeño y a la paciente puede que no le merezca la pena el costo de la
intervención. Por ejemplo, una paciente con un 90% de probabilidades
de estar libre de enfermedad a los 10 años sin tratamiento sistémico
sólo puede esperar un beneficio absoluto muy pequeño, incluso de un
fármaco que reduzca el riesgo de recurrencia en un 50%.
La toma de decisiones terapéuticas en las pacientes con cáncer de
mama ER+ HER2- es difícil, ya que puede que este grupo de
pacientes no se beneficie de la quimioterapia. En general, la
quimioterapia se ofrece si las adenopatías son positivas o negativas

276
pero con «características de alto riesgo», como por ejemplo, grado
alto, tamaño mayor de 2 cm o edad joven (que es un importante factor
de riesgo adverso para la enfermedad ER+). Los análisis multigénicos
pueden facilitar el proceso de toma de decisiones. La prueba Oncotype
DX es una reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa
(RT-PCR) de 21 genes seleccionados (16 genes «oncológicos» y 5
genes de referencia) que utiliza tejido tumoral embebido en parafina y
que proporciona una puntuación de recurrencia (PR) que divide a los
tumores en categorías de riesgo bajo, intermedio y alto en las pacientes
con cáncer de mama ER+ y con adenopatías negativas. La
quimioterapia también debería ofrecerse a las pacientes cuyos tumores
tienen una puntuación de riesgo de recurrencia alto mediante el
Oncotype DX. Es posible que las pacientes cuyos tumores tengan una
puntuación de riesgo de recurrencia bajo puedan tratarse sólo con
tratamiento hormonal complementario. En pacientes cuyos tumores
tienen un riesgo intermedio, el oncólogo médico debe explicar con
detalle a la paciente los riesgos y los beneficios de la quimioterapia
complementaria (N Engl J Med 2004;351:2817). En el estudio clínico
TAILORx, a las pacientes con riesgo intermedio se les ofrecía al azar
un tratamiento endocrino frente a uno endocrino más quimioterapia.
En las mujeres con enfermedad ER+ y 1-3 ganglios linfáticos
afectados, el estudio RxPONDER está evaluando los beneficios
adicionales de la quimioterapia en aquellas con una puntuación baja o
intermedia en el Oncotype DX. El análisis Oncotype DX no tiene
validez en las pacientes con enfermedad ER-, ya que todos los
tumores se consideran de riesgo elevado (N Engl J Med
2006;355:560). Otros análisis multigénicos disponibles son el
Mammaprint y el Prosigna. El Mammaprint es un análisis de
micromatrices (microarray) de 70 genes que clasifica los tumores en
grupos identificándolos en malos y buenos. La prueba está aprobada
por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y puede
practicarse con independencia del estado de ER en pacientes con
cáncer de mama en estadio inicial. Prosigna también está aprobado por
la FDA y proporciona una puntuación de riesgo de recurrencia (RR)
basada en los resultados de la expresión de PAM50 usando el
nCounter System, y clasifica a los tumores en grupos de riesgo bajo,
intermedio o alto en pacientes con cáncer de mama en estadio I a III,
independientemente del estado de ER y de HER2. PAM50 hace
referencia a los 50 genes y 5 genes de control que predicen los
subtipos moleculares intrínsecos del cáncer de mama, como los
subtipos luminal A, luminal B, HER2 enriquecido y el de tipo basal.
Estas pruebas ofrecen la posibilidad de evitar la quimioterapia en

277
pacientes de riesgo bajo y las usan los oncólogos en la práctica clínica.
En estudios clínicos prospectivos se está validando el valor de estas
pruebas en la toma de decisiones sobre quimioterapia.
En el cáncer de mama ER- HER2-, debe considerarse la
quimioterapia incluso aunque el tumor mida menos de 0,5 cm, ya que
estos tumores suelen tener un comportamiento agresivo y la
quimioterapia es el único tratamiento sistémico disponible.
En la tabla 13-2 se muestran los regímenes habituales usados en el
cáncer de mama de alto riesgo con adenopatías negativas, siendo el
TC × 4 ciclos uno de los más utilizados, ya que se ha demostrado
superior al AC × 4 ciclos sin cardiotoxicidad ni toxicidad leucémica
asociada a la adriamicina (doxorubicina). En el cáncer de mama con
adenopatías positivas, suele recomendarse un régimen con una
antraciclina y un taxano. Sin embargo, no está claro cuál es el mejor
régimen, aunque algunas opciones razonables podrían ser AC de dosis
densa × 4 ciclos, seguidos de paclitaxel, AC de dosis densa × 4 seguido
de paclitaxel semanal durante 12 semanas, FEC × 3 ciclos seguido de
docetaxel 100 mg/m2 × 3 ciclos, o TAC × 6 ciclos.
iii. Tratamiento complementario dirigido contra HER2. En pacientes
cuyos tumores sobreexpresan HER2 según el FISH o que están
designados como 3+ mediante IHC, el trastuzumab, un anticuerpo
monoclonal humanizado frente a HER2, mejora la supervivencia libre
de enfermedad en aproximadamente un 50%. Esto se ha demostrado
en el análisis combinado de los estudios clínicos North Central Cancer
Treatment Group (NCCTG) N 9831 y NSABP B31 (AC × 4 ciclos,
paclitaxel semanal × 12 ciclos y trastuzumab durante 1 año,
simultáneamente con Taxol o secuencialmente después de paclitaxel),
el estudio HERA (quimioterapia de elección seguida de trastuzumab
durante 1-2 años) y en el estudio BCIRG 006 (AC × 4 ciclos seguidos
de docetaxel × 4 ciclos y trastuzumab durante 1 año, comenzando
semanalmente con docetaxel y a continuación cada 3 semanas), así
como docetaxel, carboplatino y trastuzumab [TCH] × 6 ciclos seguidos
de trastuzumab durante 1 año. En el estudio NCCTG 9831/NSABP
B31 también se demostraba una mejoría del 33% en la supervivencia
global (N Engl J Med 2005;353:1673).

278
279
i.v., intravenoso; v.o., oral
Ésta es una lista de algunos de los regímenes usados con más frecuencia. Se han publicado otros regímenes que
no se han incluido en ella.

280
En el estudio NCCTG 9831/NSABP B31, la administración
simultánea de paclitaxel más trastuzumab lograba una mejor
supervivencia libre de enfermedad, pero una incidencia de insuficiencia
cardíaca congestiva mayor (4,1%) que la terapia secuencial con Taxol
seguida de trastuzumab (1,2%). Se recomienda una vigilancia rigurosa
de la función cardíaca (ecocardiografía o ventriculografía [MUGA])
mientras la paciente esté recibiendo tratamiento adyuvante con
trastuzumab. En el estudio, todas las pacientes con alteración de la
función cardíaca recuperaron ésta tras dejar el trastuzumab.
Los resultados del estudio HERA demuestran que 2 años de
tratamiento con trastuzumab complementario no son mejores que un
año de tratamiento. Otros estudios que están explorando también
duraciones más breves de trastuzumab complementario han
demostrado que la duración óptima es de 1 año.
iv. Secuencia de quimioterapia y radioterapia complementaria. La
administración simultánea de radioterapia y quimioterapia aumenta los
efectos de la primera, y no se recomienda. En cuanto a la secuenciación
óptima, un estudio clínico aleatorizado que abordaba esta cuestión se
demostró que la administración de quimioterapia en primer lugar seguida
de radioterapia disminuía la tasa de recurrencia en todos los focos desde el
38% al 31% y que la supervivencia global mejoraba desde el 73% al 81%.
Se observó un leve incremento en la tasa de recurrencia local cuando se
administraba primero la quimioterapia, aunque la diferencia no era
estadísticamente significativa (N Engl J Med 1996;334:1356). La
radioterapia puede retrasarse hasta que hayan transcurrido 6 meses desde
la cirugía para poder completar la quimioterapia complementaria. Una vez
finalizada esta última, puede administrarse la radioterapia simultáneamente
con trastuzumab, sin que aumenten los efectos secundarios, entre ellos la
cardiotoxicidad, si bien la neumonitis sigue siendo motivo de preocupación
en las mujeres que reciben radiación de la pared torácica.
b. Tratamiento sistémico neoadyuvante o citorreductor. El tratamiento
sistémico citorreductor se recomienda de forma sistemática para el
tratamiento del cáncer de mama local avanzado y en el cáncer de mama
inflamatorio (un subgrupo de estadio II [T3N0], estadio IIIA, estadio IIIB
y estadio IIIC) para reducir el tamaño tumoral y facilitar la resección
quirúrgica. Sin embargo, a veces se recomienda en pacientes con un
estadio tumoral inicial para valorar la respuesta del tumor al tratamiento
sistémico y para establecer el pronóstico. Además, la citorreducción
proporciona una oportunidad única para el desarrollo de tratamientos
novedosos.
i. Quimioterapia citorreductora. La quimioterapia citorreductora
facilitará la regresión tumoral para poder realizar la resección quirúrgica

281
con márgenes limpios y constituye una prueba in vivo de la
sensibilidad de la célula neoplásica al régimen usado. En varios estudios
se ha demostrado que las pacientes con una respuesta
anatomopatológica completa (pCR) en la mama y la axila (más pCR
axilar) se asocian a una mejoría de la supervivencia libre de
enfermedad y de la supervivencia global en aquellas con cáncer de
mama HER2+ y ER/PgR/HER2- (triple negativo). Actualmente se está
investigando si el aumento de la tasa de pCR aumentará la SLE y la
tasa de supervivencia global. Asimismo, la carga neoplásica residual
(CNR: 0, 1, 2 y 3) tras la quimioterapia citorreductora se correlaciona
con los resultados a largo plazo. Menos del 5% de los carcinomas de
mama progresan mientras reciben quimioterapia citorreductora.
Los mismos regímenes de quimioterapia usados como
citorreducción se recomiendan como tratamiento adyuvante. Las
pautas con trastuzumab se usan en las pacientes con cáncer de mama
HER2+. Además, el pertuzumab, un anticuerpo monoclonal
humanizado dirigido contra un epítopo de HER2 diferente al del
trastuzumab para inhibir la formación de dimerización HER2:HER3,
ha recibido la aprobación de la FDA para combinarlo con una
quimioterapia con trastuzumab como tratamiento citorreductor para el
cáncer de mama HER2+ basándose en la mejoría de la tasa de pCR
observada en dos estudios de citorreducción (Lancet Oncol
2012;13:25).
La tasa de pCR difiere en función de los subtipos de cáncer de
mama. Los HER2+ logran una tasa de pCR > 50% con pautas a base
de trastuzumab. El cáncer de mama triple negativo tiene una tasa de
pCR de alrededor del 20-40% con un régimen a base de una
antraciclina y un taxano. El cáncer de mama ER+ HER2- es el que
tiene la tasa de pCR menor (< 10%), sobre todo para las pacientes con
tumores con abundantes ER y de bajo grado.
ii. Tratamiento endocrino citorreductor. El tratamiento endocrino
citorreductor con un inhibidor de la aromatasa es una alternativa en las
mujeres posmenopáusicas con enfermedad ER+ HER2- y aporta
beneficios parecidos a la quimioterapia con una mejoría de las tasas de
conservación de la mama. El IA suele ofrecerse durante los 4-6 meses
previos a la cirugía. En pacientes cuidadosamente seleccionadas
(tumores con abundantes ER), puede esperarse una tasa de respuesta
del 60% y una tasa de conversión a conservación de la mama del 50%
(J Clin Oncol 2001;19:3808). Están en curso estudios para valorar si el
estadio anatomopatológico del tumor, y el Ki67, un marcador de
proliferación, después del tratamiento endocrino citorreductor podrían
identificar un subgrupo de pacientes en las que es necesaria la

282
quimioterapia.
V. SEGUIMIENTO. Existen datos para recomendar las autoexploraciones de la mama
mensuales, la mamografía anual de la mama preservada y de la contralateral, así
como la realización de una anamnesis y una exploración física minuciosas cada 3-6
meses durante 3 años y después cada 6-12 meses durante 4-5 años y posteriormente
con periodicidad anual. No se dispone de suficientes datos como para recomendar
gammagrafías óseas, radiografías de tórax, hemogramas, marcadores tumorales,
ecografías hepáticas o TC sistemáticas. La TC y la gammagrafía ósea sólo deben
realizarse ante la presencia de síntomas sugestivos (J Clin Oncol 1999;17:1080).
En las pacientes tratadas con tamoxifeno, se recomienda una exploración anual
de la pelvis por parte de un ginecólogo. No existen datos que avalen la realización
de un cribado de cáncer endometrial con una periodicidad regular. En las mujeres
con metrorragias irregulares o excesivas o con dolor pélvico debe realizarse una
exploración pélvica, una ecografía y una biopsia endometrial. Mientras se mantenga
el tratamiento con tamoxifeno, se recomienda una evaluación oftalmológica anual
para identificar la aparición de cambios corneales, maculares y retinianos.
En las pacientes tratadas con un IA se recomienda una gammagrafía de densidad
ósea inicial. Las que presentan una densidad mineral ósea (DMO) normal pueden
vigilarse clínicamente con gammagrafías repetidas. A las pacientes con osteopenia
se les pueden ofrecer suplementos de calcio y vitamina D y pruebas de DMO
anuales, aconsejándoles cambios en el estilo de vida que incluya el ejercicio. A las
pacientes osteoporóticas se les debe ofrecer un bisfosfonato, así como un
seguimiento riguroso. Hay que controlar los valores de lípidos en ayunas, ya que los
IA no protegen frente a la cardiopatía y en el cáncer de mama de bajo riesgo, la
enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de muerte.
Los médicos deben controlar también los efectos secundarios a largo plazo que
aparezcan en sus pacientes, como disfunción sexual, insuficiencia ovárica
prematura, infertilidad en las pacientes más jóvenes, disfunción cognitiva,
linfedema, disminución de la movilidad del brazo, síndrome doloroso
posmastectomía, disfunción cardíaca, estrés psicológico y segundos tumores
malignos (sarcoma de partes blandas por la radioterapia, leucemia
aguda/mielodisplasia (MDS) por la quimioterapia y, algo muy importante, el riesgo
de desarrollo de linfoma en áreas radiadas).
VI. CÁNCER DE MAMA LOCORREGIONAL RECURRENTE. La recurrencia
locorregional puede manifestarse como un bulto en la mama o en forma de
exudación por el pezón después de un TCM, un exantema en la pared torácica o la
aparición de nódulos tras la mastectomía o un aumento de tamaño de los ganglios
axilares, supraclaviculares o mamarios internos.
El cáncer de mama puede reaparecer localmente después del TCM y de la
mastectomía. En las pacientes sometidas a mastectomía, la recurrencia suele
producirse en los 3 primeros años tras la cirugía, pero en las pacientes que se

283
someten a TCM el tumor puede reaparecer incluso transcurridos 20 años después
de la cirugía (Cancer 1989;63:1912). En las pacientes que se someten a TCM, la
tasa de recurrencia locorregional es mayor en aquellas no tratadas con radioterapia
complementaria y que presentan márgenes positivos, un tumor de grado alto e
invasión linfovascular.
Cuando una paciente tiene un cáncer en la mama homolateral después del TCM,
puede tratarse de una recurrencia local del tumor o de un segundo tumor primario.
En estas pacientes se recomienda practicar una mastectomía. La radioterapia está
limitada por la radioterapia de la totalidad de la mama y por otras
contraindicaciones a ella. El tratamiento sistémico se basa en el tamaño, el estado
ganglionar, el estado del receptor hormonal, el estado de HER2/neu y otras
características tumorales, y sus principios terapéuticos son similares a los del primer
diagnóstico de un cáncer de mama en estadio inicial. En un estudio a pequeña
escala (IBCSG 27-02, BIG 1-02, NSABP B-37) se demostraba que la
quimioterapia mejoraba los resultados clínicos en pacientes con recurrencias locales
y regionales aisladas.
Cuando el cáncer reaparece en la pared torácica después de la mastectomía, el
20-30% de las pacientes presenta enfermedad metastásica en ese momento. En las
pacientes con una recurrencia aislada en la pared torácica, la resección de todo el
grosor de ésta puede mitigar los síntomas, mejorar la supervivencia e incluso lograr
la curación (Am Surg 2005;71:711). Las pacientes con ganglios negativos en la
primera presentación y aquellas con una SLE de más de 24 meses antes de la
recurrencia en la pared torácica mostraron un mejor pronóstico, y los resultados de
la radioterapia de la pared torácica y de la quimioterapia sistémica eran mejores
(Ann Surg Oncol 2003;10:628). En las recurrencias de la pared torácica ER+ debe
considerarse un tratamiento endocrino o una modificación de éste.
VII. CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO. Las localizaciones en las que
metastatiza con más frecuencia el cáncer de mama son los pulmones, el hígado y los
huesos. El cáncer de mama metastásico (CMM) es incurable, salvo quizá en un
pequeño porcentaje de pacientes, sin quimioterapia previa, que reciben una
quimioterapia con varios fármacos y pueden permanecer en remisión duradera
durante períodos inesperadamente prolongados, con una mediana de la
supervivencia global para el CMM de 2-3 años, aunque gracias a los tratamientos
más novedosos se haya mejorado la supervivencia, sobre todo en el cáncer de
mama ER+. Las pacientes con metástasis ganglionares u óseas suelen tener una
supervivencia más prolongada que las pacientes con metástasis viscerales. El
tratamiento va encaminado a controlar el cáncer, paliar los síntomas, mejorar la
calidad de vida y prolongar la supervivencia. La elección del tratamiento en estas
pacientes depende del estado del receptor hormonal, el estado del HER2, la
localización y la extensión de la enfermedad, el tratamiento previo, así como del
estado general de la paciente y de sus enfermedades asociadas.
A. Tratamiento local

284
1. Cirugía. En pacientes con metástasis solitarias/limitadas del pulmón, el
hígado, el cerebro y el esternón, se ha sugerido en algunos casos clínicos y en
estudios retrospectivos una mejoría de la supervivencia con la resección
quirúrgica; sin embargo, se trata de series de pacientes no controladas y no
existen datos definitivos. Las pacientes deben elegirse cuidadosamente según
la morbilidad quirúrgica, el intervalo libre de enfermedad desde el tumor
primario, la posibilidad de lograr márgenes negativos, la extensión de las
metástasis, el estado general y las enfermedades asociadas.
En las pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico, la mayoría
de los oncólogos no recomienda habitualmente una cirugía del tumor
mamario primario. La cirugía se realiza para aliviar cualquiera de los
síntomas relacionados con el tumor primario. Los estudios retrospectivos han
sugerido una mejoría de la supervivencia al extirpar el tumor primario en
pacientes con metástasis, pero es un tema que sigue siendo motivo de
controversia. El ECOG 2108 es un estudio prospectivo en curso para evaluar
el papel del tratamiento local precoz para el tumor intacto en pacientes con
CMM.
La compresión medular secundaria a las metástasis constituye una
emergencia médica y sus resultados mejoran practicando una descompresión
neuroquirúrgica de la médula seguida de radioterapia, si se compara con la
radioterapia y los corticoides sin cirugía (Lancet 2005;366:643).
La inmovilización profiláctica mediante clavos y varillas de los huesos
largos con una destrucción mayor del 50% del hueso cortical se lleva a cabo
para evitar las fracturas, que pueden disminuir la calidad de vida y la
supervivencia.
2. Radioterapia. La radioterapia se utiliza para mitigar los síntomas y puede
aliviar el dolor en pacientes con metástasis óseas y de la pared torácica.
Algunas pacientes pueden tener adenopatías mediastínicas e hiliares
significativas y metástasis pulmonares que obstruyen los bronquios,
colapsando un lóbulo pulmonar o provocando una neumonía postobstructiva,
y podrían beneficiarse de la radioterapia paliativa. En estos casos, en las
pacientes con compresión medular y que no son candidatas a la cirugía, se
utiliza la radioterapia para aliviar la compresión medular.
En las pacientes con metástasis cerebrales irresecables, se ha demostrado
que la radioterapia cerebral total (RTCT) ayuda a aliviar los síntomas y
mejora la mediana de la supervivencia de 4 a 6 meses. La radiocirugía
estereotáctica se usa en pacientes con metástasis cerebrales limitadas situadas
en lugares inaccesibles, como refuerzo de la RTCT y en pacientes con
recurrencias después de la RTCT. En pacientes con metástasis cerebrales
HER2+ se ha demostrado la eficacia del lapatinib, un inhibidor de la cinasa
de HER2, combinado con capecitabina.

285
Los isótopos radioactivos como 89Sr y 153Sm pueden usarse para paliar el
dolor óseo secundario a metástasis óseas osteoblásticas multifocales.
B. Tratamiento sistémico. El tratamiento endocrino se recomienda como terapia
de primera línea en pacientes con tumores con receptores hormonales positivos,
si tienen metástasis óseas, ganglionares, de partes blandas o viscerales
asintomáticas. La quimioterapia se recomienda en las pacientes con tumores sin
expresión de receptores hormonales o con metástasis viscerales sintomáticas. El
trastuzumab, el pertuzumab, el lapatinib o TDM-1 son opciones adicionales si el
tumor sobreexpresa HER2.
1. Tratamiento hormonal. En las pacientes premenopáusicas, las opciones son
el tamoxifeno (± antagonistas de la LHRH) y la ooforectomía (± IA). Suele
usarse un IA no esteroideo (anastrozol o letrozol) como tratamiento hormonal
de primera línea en las mujeres posmenopáusicas. Otras opciones son los IA
esteroideos (exemestano), el tamoxifeno, el fulvestrant y el acetato de
megestrol. El exemestano combinado con everolimus (Afinitor), un inhibidor
contra mTOR, mejora la supervivencia libre de progresión (10,6 meses con el
tratamiento combinado frente a 4,1 meses sólo con exemestano) en las
mujeres posmenopáusicas resistentes a IA con un cáncer de mama avanzado
ER+ HER2- que no responde a IA no esteroideos (N Engl J Med
2012;366:520), lo que condujo a la aprobación por parte de la FDA para su
aplicación en la población resistente a los IA. La administración de 2 mg de
estradiol tres veces al día en pacientes con enfermedad adquirida resistente a
IA es una opción, si bien aún no está claro cuál es el mecanismo de acción del
estrógeno.
Cuando el tumor progresa a pesar de un fármaco endocrino, se
recomienda una terapia endocrina adicional, siempre y cuando la paciente no
presente una enfermedad visceral sintomática ni una enfermedad de
progresión rápida. Se eligen fármacos para el tratamiento endocrino de
segunda y tercera línea de una clase farmacológica distinta. Con cada
tratamiento endocrino subsiguiente, disminuye la tasa de respuesta y el
tiempo hasta la progresión. La quimioterapia debe iniciarse cuando la
enfermedad desarrolla resistencia al tratamiento hormonal con el tiempo,
teniendo en cuenta el estado general de la paciente y las enfermedades
asociadas.
2. Quimioterapia. Aunque la quimioterapia combinada se asocia a una tasa de
respuesta mejor, una mejoría del tiempo hasta la progresión, no se ha
demostrado que mejore la supervivencia global y se asocia a más efectos
secundarios en comparación con la monoterapia secuencial. Por tanto, suele
preferirse esta última, salvo en el caso de metástasis viscerales rápidamente
progresivas.
Las antraciclinas (doxorubicina, doxorubicina liposomal, epirubicina,

286
mitoxantrona) y los taxanos (paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel) son las dos
clases de fármacos más activas contra el cáncer. Aunque estos fármacos
suelen usarse como tratamiento complementario (adyuvante), pueden
reutilizarse en las recaídas, sobre todo si ha existido un intervalo de más de
un año desde la finalización del tratamiento complementario. Cuando se usan
antraciclinas se prefiere la doxorubicina liposomal, ya que su cardiotoxicidad
es menor y su actividad antitumoral es similar en las metástasis. La
capecitabina, un fármaco que se administra por vía oral, suele usarse cuando
la enfermedad ha reaparecido o ha progresado después de la administración
de antraciclinas y taxanos. Otros fármaco activos son: citoxano, metotrexato,
vinorelbina, eribulina, gemcitabina y etopósido oral y platinos (carboplatino y
cisplatino). En la tabla 13-3 se muestran los regímenes terapéuticos.
Aproximadamente el 25% de los CMM sobreexpresan HER2. La
combinación de quimioterapia con trastuzumab se asociaba a tasas de
respuesta mayores, un tiempo hasta la progresión más prolongado y una
mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia global. El
pertuzumab asociado a trastuzumab y un taxano mejoran la supervivencia
libre de enfermedad (18,5 meses frente a 12,4) y la supervivencia global
comparado con el trastuzumab combinado con un taxano (N Engl J Med
2012;366:109), y por tanto ha sido aprobado por la FDA como tratamiento
de primera línea para el CMM HER2+. El lapatinib es un inhibidor doble de
la tirosina-cinasa que bloquea HER1 y HER2. Está aprobado por la FDA
combinado con capecitabina para el tratamiento de las pacientes con cáncer
de mama metastásico HER2+ con un tratamiento previo a base de una
antraciclina, un taxano y trastuzumab. También se ha demostrado la eficacia
de esta combinación en pacientes con metástasis cerebrales HER2+. Los
datos del estudio clínico EMILIA demostraron que el T-DM1, trastuzumab
unido al citotóxico mertansina (DM1), mejoraba la supervivencia en unos 5,8
meses con una mejor tolerancia que la combinación de lapatinib y
capecitabina (N Engl J Med 2012;367:1783), lo que condujo a la FDA a la
aprobación del T-DM1 en pacientes con cáncer de mama metastásico
HER2+ sometidas a un tratamiento previo con trastuzumab y un taxano. Los
tratamientos posteriores para el cáncer de mama HER2+ consisten en un
cambio para alternar quimioterapia, y debe mantenerse el trastuzumab con la
progresión tumoral. El uso de trastuzumab asociado a antraciclinas se ha
relacionado con una cardiotoxicidad grave hasta en el 27% de las pacientes,
por lo que no debe combinarse con antraciclinas (N Engl J Med
2001;349:783). Otras opciones son la combinación de lapatinib y
trastuzumab (J Clinc Oncol 2010;28:1124). En la tabla 13-4 se muestran los
regímenes más usados para el CMM HER2+. En el subgrupo del cáncer de
mama HER2+ que también es ER+, con una enfermedad de escaso volumen,
la combinación de tratamiento hormonal, con o sin trastuzumab, también es

287
aceptable. La combinación de letrozol y lapatinib (Oncologist 2010;15:122)
ha sido aprobada como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama
metastásico ER+ HER2+.

288
289
i.v., intravenoso; v.o., oral
Ésta es una lista de algunos de los regímenes usados con más frecuencia. Se han publicado otros regímenes que
no se han incluido en ella.

C. Seguimiento durante el tratamiento. La monitorización del tratamiento puede


realizarse mediante exploración física, en caso de que existan adenopatías
palpables o nódulos en la pared torácica o en las partes blandas. También pueden
monitorizarse síntomas de importancia asociados al cáncer, como el dolor. El
control de los marcadores tumorales sólo es útil si están elevados (J Clin Oncol
1999;17:1080). Puede que los valores de los marcadores tumorales no guarden
relación con la carga tumoral (por imagen). Los valores de marcadores tumorales
pueden estar elevados artificialmente por citólisis. El valor del marcador tumoral
puede ser menor cuando la enfermedad es claramente progresiva, ya que el
tumor ha cambiado y está secretando niveles menores del marcador. La
exploración física y los datos radiológicos deben guiar entonces las decisiones
terapéuticas. Hay que realizar periódicamente pruebas de imagen (TC, RM y
gammagrafías) para valorar la respuesta al tratamiento. Existen pocos datos
sobre el uso de la PET para monitorizar el tratamiento. Recientemente, se han
publicado estudios sobre los niveles de las células tumorales circulantes (CTC).
Los niveles de CTC elevados antes de iniciar el tratamiento se han asociado a
una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global peores (N Engl
J Med 2004;351:781). Cuando el valor de las CTC no disminuye al cabo de 3-6
semanas de iniciado un régimen terapéutico nuevo, es improbable que las
pacientes se beneficien de la quimioterapia.

290
Ésta es una lista de algunos de los regímenes usados con más frecuencia. Se han publicado otros regímenes que
no se han incluido en ella.

D. Duración de la quimioterapia. En estudios aleatorizados se ha demostrado que


la supervivencia global no varía significativamente si se mantiene la quimioterapia
hasta la progresión de la enfermedad o si se suspende después de un número de
ciclos óptimo (aproximadamente 6 ciclos). Las pacientes que toleran bien la
quimioterapia pueden aceptar seguir con el tratamiento, y en los estudios
aleatorizados se sugiere que ésta podría ser la mejor opción en cuanto a la
supervivencia libre de progresión y la calidad de vida (N Engl J Med
1987;317:1490). Sin embargo, cuando la toxicidad es un problema, las
«vacaciones» de quimioterapia pueden mejorar la calidad de vida, reanudando
más tarde el tratamiento incluso aunque no se haya producido todavía la
progresión de la enfermedad.
E. Metástasis óseas. El pamidronato (90 mg i.v. cada 3-4 semanas), el ácido
zoledrónico (4 mg i.v. cada 3-4 semanas) y el denosumab (120 mg s.c. cada 4
semanas) son fármacos aprobados por la FDA para su uso en pacientes con
metástasis óseas para aliviar el dolor y evitar las complicaciones esqueléticas,

291
aunque no se ha demostrado que mejoren la supervivencia global. Durante la
administración de estos fármacos deben vigilarse los niveles séricos de creatinina,
electrólitos, calcio y magnesio. Los fármacos deben mantenerse mientras la
paciente reciba tratamiento para el CMM. Estos fármacos se han estudiado en
ensayos clínicos para comprobar si previenen la aparición de metástasis óseas.
VIII. DIRECCIONES FUTURAS. Se han logrado avances importantes en el
diagnóstico y el tratamiento del cáncer de mama, con la consiguiente reducción de
su mortalidad en las últimas cuatro décadas. Sin embargo, un número importante de
pacientes con cáncer de mama sufre recaídas de la enfermedad y fallece. Se
necesitan tratamientos más eficaces. Las terapias dirigidas hacia alteraciones
cancerosas específicas mantienen la promesa de lograr un tratamiento oncológico
personalizado con mejor tolerancia que la quimioterapia.
La capacidad de tolerancia del tratamiento es distinta en cada paciente y los
tumores difieren en cuanto a la proliferación, la capacidad de metastatizar y la
respuesta al tratamiento. Están usándose tecnologías novedosas, como los perfiles
de expresión génica, la secuenciación genómica, los estudios de polimorfismos
genéticos y la proteómica, para ayudar a comprender estas importantes diferencias
a nivel molecular.
A la vez que se intenta mejorar los conocimientos sobre el tratamiento del cáncer
de mama, también se está intentando mejorar la calidad de vida de las pacientes
que se someten a tratamientos para este tipo de cáncer. Se están realizando trabajos
de investigación en el campo de los antieméticos, la pérdida de memoria, la fatiga,
los síntomas posmenopáusicos y otros síntomas asociados al tratamiento de esta
enfermedad.

LECTURAS RECOMENDADAS
Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N
Engl J Med 2012;366:109–119.
Davies C, Pan H, Godwin J. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5
years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet
2013;381:805–816.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Comparisons between different polychemotherapy
regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123
randomised trials. Lancet 2012;379:432–444.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy
for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet
2005;365:1687–1717.
Fan C, Oh DS, Wessels L, et al. Concordance among gene-expression-based predictors for breast cancer. N Engl
J Med 2006;355:560–569.
Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J
Med 2012;367:1783–1791.

292
293
I. TIMOMA
A. Síntomas subjetivos. La presentación clínica en los pacientes con neoplasias
del timo puede oscilar desde un hallazgo radiológico accidental a un síntoma
relacionado con la extensión local o hasta una complicación grave relacionada
con diversos síndromes paraneoplásicos. Hasta un 50% de los pacientes se
presentan con una masa mediastínica anterior asintomática en la radiografía de
tórax. Los síntomas más frecuentes son: tos, dolor torácico y disnea. Otros
síntomas son: hemoptisis, ronquera y disfagia. Los signos sistémicos como
pérdida de peso, cansancio, fiebre y sudores nocturnos son menos habituales y
más típicos de los linfomas. El síndrome paraneoplásico más frecuente es la
miastenia grave, que se observa en aproximadamente un tercio de los pacientes.
En el 10% al 15% de los pacientes con miastenia grave se observa la presencia
de un timoma durante un estudio adicional. Se produce una aplasia eritrocitaria
pura (AEP) (también llamada aplasia pura de serie roja, APSR) en
aproximadamente el 5% al 10% de los pacientes con timoma, si bien la mitad de
los pacientes con AEP tiene un timoma. Este síndrome se sospecha en pacientes
con anemia aislada (típicamente normocítica-normocrómica) y un recuento de
reticulocitos bajo. Existe hipogammaglobulinemia hasta en el 10% de los
pacientes. La asociación de timoma e inmunodeficiencia de linfocitos B y T se
denomina síndrome de Good, afección que se caracteriza por un aumento de la
predisposición a sufrir infecciones por bacterias encapsuladas e infecciones
oportunistas (J Clin Pathol 2003;56:12). Se han descrito otros síndromes
paraneoplásicos asociados a timomas (Tabla 14.1)
B. Hallazgos objetivos. En una etapa inicial, la exploración física suele ser
completamente normal. La expansión torácica del tumor con invasión o
compresión de la vena cava superior puede causar los hallazgos característicos
de tumefacción facial y de extremidades superiores, mientras que la invasión de
la vena innominada causará edema del brazo izquierdo. También es posible la
invasión del nervio frénico, que puede provocar una disminución de los ruidos
respiratorios en el lado afectado. Algunos pacientes presentarán signos oculares,
como ptosis o diplopía.

294
II. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS Y ESTADIFICACIÓN
A. Estudios de diagnóstico por imagen. La mayor parte de los casos de timoma
se detectan inicialmente mediante una radiografía de tórax habitual. En la
proyección posteroanterior (PA), suele observarse una lesión redondeada u oval,
con un borde liso o lobulado, cerca de la unión del corazón y los grandes vasos.
Aunque el tumor puede localizarse principalmente en la línea media, también
suele extenderse a uno de los hemitórax. La tráquea casi nunca está desplazada y
la presencia de un hemidiafragma elevado puede sugerir la invasión de un nervio
frénico. Un pequeño porcentaje de tumores tienen calcificación en la periferia o
en el interior. En la proyección lateral, la masa causa la opacificación de la
ventana cardíaca anterior. Se realiza una evaluación adicional con una tomografía
computarizada (TC) de tórax, que visualizará y evaluará mejor la extensión de la
masa. Aunque la TC no es fiable para la detección de la invasión mediastínica,
los hallazgos muy sugerentes de ésta son: obliteración completa de los planos
adiposos, afectación de los vasos mediastínicos y engrosamiento pericárdico y
pleural. La tendencia a metastatizar hacia el espacio pleural basilar posterior es
característica de los timomas. La resonancia magnética (RM) es útil para la
investigación de la invasión vascular. Los tumores tímicos suelen expresar
receptores de somatostatina y pueden detectarse mediante una gammagrafía con
octreotida marcada con indio.

TABLA 14-1 Síndromes paraneoplásicos asociados a timoma


Endocrinos Enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, panhipopituitarismo y tiroiditis
Cardiovasculares Miocarditis, pericarditis
Hematológicos Agranulocitosis, hipogammaglobulinemia, anemia perniciosa y aplasia eritrocitaria
Neuromusculares Miastenia grave, encefalopatía límbica, polimiositis y radiculopatía
Reumatológicos Artritis reumatoide, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico y síndrome de Sjögren
Otros Alopecia areata, sarcoidosis y colitis ulcerosa

B. Biopsia. El diagnóstico del timoma suele realizarse por el cuadro clínico,


particularmente en pacientes con un síndrome paraneoplásico. Cuando el tumor
es pequeño y limitado al timo, la extirpación quirúrgica puede facilitar el
diagnóstico, el tratamiento y la estadificación. La biopsia desempeña un papel
importante en los pacientes con tumores grandes e invasivos que pueden requerir
un enfoque no quirúrgico con tratamiento neoadyuvante, así como en los casos
en los que el linfoma sigue siendo una gran posibilidad, puesto que esta neoplasia
maligna no se trata de forma primaria con cirugía. El diagnóstico histopatológico
puede obtenerse mediante punción-aspiración con aguja fina (FNA, fine needle
aspiration) o biopsia quirúrgica, con tasas de éxito de aproximadamente el 60%
y el 90%, respectivamente. La sensibilidad y la especificidad de la FNA son
limitadas debido al aspecto benigno de numerosos timomas cuando se evalúan a

295
nivel monocelular. Son escasos los datos que apoyan la preocupación sobre la
diseminación de los tumores tímicos al espacio pleural durante el procedimiento
de biopsia. No se ha documentado la siembra tumoral a través del trayecto de la
aguja ni en el punto de biopsia, y el patrón de diseminación al espacio pleural
parece ser inherente a este tumor maligno, independientemente de la biopsia
previa.
C. Anatomía patológica. El término timoma debe limitarse a las neoplasias de las
células epiteliales tímicas. Por tanto, otros tumores que también pueden afectar
al timo, como los seminomas y los linfomas, no deben considerarse variantes del
timoma. La mayoría de los timomas se originan en la parte superior del
mediastino anterior, que corresponde a la localización de la glándula tímica sana.
Entre las localizaciones inusuales se encuentran el mediastino posterior, la parte
inferior del cuello, los tejidos perihiliares, el parénquima pulmonar y la pleura
(posiblemente a partir de tejido tímico ectópico, que puede distribuirse por todo
el mediastino). Macroscópicamente, los timomas son totalmente o en gran parte
sólidos, están separados en lóbulos por tabiques de tejido conjuntivo y suelen
estar bien encapsulados. Desde el punto de vista microscópico, los timomas
están compuestos por una mezcla de células epiteliales neoplásicas y un infiltrado
linfocítico. Tras muchos años de debate y varios esquemas propuestos, la
Organización Mundial de la Salud (OMS) desarrolló una clasificación estándar y
unificada de las neoplasias epiteliales tímicas en 1999 (Tabla 14-2). En esta
propuesta, se identificaron dos tipos principales de timomas, basándose en las
características de las células epiteliales malignas, que pueden presentar una forma
fusiforme u oval (parecidas a células medulares) en el tipo A o un aspecto
epitelioide (parecidas a células corticales) en el tipo B. Los tumores con ambas
características se denominaron AB. Los tumores de tipo B se subdividieron
además en tres grupos, B1 a B3, dependiendo del aumento progresivo de la
proporción epitelial/linfocítica y del grado de atipia. Una categoría adicional, el
tipo C, se reservó para los pacientes con carcinoma tímico, en los que existen
características manifiestas de malignidad. Existe una correlación importante entre
el subtipo de la OMS y los síndromes paraneoplásicos, y la miastenia grave se
observa con mayor frecuencia en el subtipo B y la AEP en el subtipo A.
D. Estadificación. El sistema de estadificación usado con mayor frecuencia es el
propuesto por Masaoka et al., en 1981 (Tabla 14-3). En este sistema, se crean
cuatro etapas o estadios clínicos basándose en el grado de invasión a través de la
cápsula y en las estructuras circundantes.

TABLA 14-2 Clasificación de la OMS para los timomas

Esquema de la
Otras clasificaciones histológicas
OMS

296
Tipo A Célula fusiforme, medular
Tipo AB Mixto
Tipo B1 Con abundantes linfocitos, predominantemente cortical, organoide
Tipo B2 Cortical
Tipo B3 Carcinoma tímico bien diferenciado, epitelial, atípico, escamoide
Tipo C Carcinoma tímico

OMS, Organización Mundial de la Salud.

TABLA 14-3 Sistema de estadificación de Masaoka para los timomas

Estadio Descripción
I Tumor completamente encapsulado
IIa Invasión transcapsular microscópica
IIb Invasión macroscópica en el tejido adiposo o macroscópicamente adherente a la pleura
mediastínica o el pericardio, pero no a través de ellos
III Invasión macroscópica de órganos vecinos (pericardio, grandes vasos, pulmón)
IVa Metástasis pleurales o pericárdicas
IVb Metástasis linfáticas o hematógenas

III. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO


A. Enfermedad resecable
1. Cirugía. La cirugía es el tratamiento de elección en el timoma y debe
ofrecerse a todos los pacientes salvo a los que presentan afectación
macroscópicamente irresecable o en los que existe diseminación más allá del
tórax. Ya que la cirugía puede precipitar una insuficiencia respiratoria en un
paciente con miastenia grave, antes de la intervención quirúrgica hay que
comprobar en todos los pacientes con un timoma presunto o diagnosticado los
niveles de receptores de acetilcolina, para descartar la presencia de miastenia
grave. Si existe, hay que tratarla antes de emprender la cirugía. En los
pacientes con lesiones manifiestamente encapsuladas, el procedimiento de
elección es una extirpación completa con timectomía total. En los pacientes
con una importante fijación del tumor a estructuras no vitales adyacentes,
como el pulmón, la pleura o el pericardio, debe efectuarse la resección de los
tejidos adyacentes afectados. La presencia de metástasis intrapulmonares no
constituye una contraindicación para la cirugía, si ésta se realiza mediante
lobulectomía. El papel de la neumonectomía en este contexto es cuestionable.
Los pacientes con afectación unilateral del nervio frénico deben someterse a
cirugía con intención de curar, siempre y cuando puedan tolerar la pérdida de
función de ese hemidiafragma, algo que puede ser particularmente
problemático en los pacientes con miastenia grave. La mortalidad quirúrgica

297
es de aproximadamente el 2,5%, y la supervivencia global en los pacientes en
los que se extirpa un timoma suele ser muy favorable (Tabla 14-4). Los
tumores en estadio III o IV se consideran irresecables cuando existe una
amplia afectación de la tráquea, las grandes arterias o el corazón, extensas
metástasis pleurales bilaterales o metástasis a distancia. El papel de la cirugía
citorreductora o la resección subtotal en estadios avanzados sigue siendo
polémica. En los pacientes con recidiva de la enfermedad tras una resección
completa debe plantearse una segunda intervención quirúrgica.
2. Tratamiento adyuvante o complementario. La radioterapia adyuvante no
está indicada en las resecciones R0 en la enfermedad en estadio I, debe
tenerse en cuenta para resecciones R0 en los estadios II a IV y está indicada
en casos de resección R1. En los casos de resección R2, debe considerarse la
adición de quimioterapia a la radioterapia adyuvante.
B. Enfermedad localmente avanzada
1. Tratamiento neoadyuvante. Aunque el uso de radioterapiaa preoperatoria
como única modalidad no se ha asociado a beneficio alguno sobre la
supervivencia, varios estudios sugieren mejoras tanto en la resecabilidad
como en la supervivencia con el uso de tratamiento multimodal en los
pacientes en estadio III y IV de la clasificación de Masaoka. La National
Comprehensive Cancer Network recomienda actualmente la quimioterapia
como tratamiento inicial en los pacientes con timomas localmente avanzados,
seguida de la evaluación quirúrgica. Si la enfermedad es resecable, el
tratamiento de elección es la cirugía seguida de radioterapia complementaria.
Los tumores irresecables deben tratarse con quimiorradioterapia (J Natl
Compr Cancer Netw 2013;11:562).

TABLA 14-4 Supervivencia global tras la extirpación de los timomas

Supervivencia a los 5 años Supervivencia a los 10 años


Estadio de Masaoka
(%) (%)
I 92 88
II 82 70
III 68 57
IV 60 38

C. Enfermedad avanzada. Los timomas son sensibles a la quimioterapia y se ha


demostrado la actividad de varios quimioterápicos, tanto en monoterapia como
en regímenes combinados. El estudio clínico en fase II entre grupos evaluó el
régimen PAC (cisplatino 50 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2 y ciclofosfamida 500
mg/m2 cada 3 semanas) en 30 pacientes con timoma metastásico o recurrente y

298
carcinoma tímico (J Clin Oncol 1996;14:814). La tasa de respuesta global fue
del 50%, con una mediana de supervivencia de 38 meses y una supervivencia
estimada a los 5 años del 32%. El PAC es actualmente el tratamiento habitual
(estándar) del timoma. La combinación de cisplatino (60 mg/m2 el día 1) y
etopósido (120 mg/m2 los días 1 a 3) obtuvo una tasa de respuesta del 56% y
una mediana de la supervivencia de 4,3 años (J Clin Oncol 1996;14:814). En los
pacientes con timoma y un resultado positivo en la gammagrafía con octreotida
marcada con indio, la administración de octreotida, 0,5 mg por vía ssubcutánea
tres veces al día hasta durante 1 año, obtuvo una tasa de respuesta del 12,5%. Al
combinarse con prednisona (0,6 mg/kg/día), la octreotida obtenía una tasa de
respuesta del 31% con una mediana de supervivencia de 15 meses (Cancer
2002;94:1414).
D. Pronóstico. El pronóstico suele estar relacionado con el estadio en el momento
de la presentación, con la presencia o ausencia de resección completa y con el
subtipo histológico. La mayor parte de los timomas son tumores encapsulados,
de crecimiento lento y que pueden curarse mediante resección quirúrgica.
Independientemente del sistema que se use, la estadificación sigue siendo el
factor determinante más importante para el pronóstico y los resultados son
significativamente mejores en los pacientes sometidos a una resección completa.
Existe una progresión lineal de la malignidad entre los subtipos histológicos de la
OMS y así los timomas A y AB se comportan como tumores benignos, los
subtipos B1 y B2 como tumores de bajo grado y los tumores B3 como un tumor
agresivo similar al carcinoma tímico. Esta correlación se refleja tanto en la
probabilidad de invasión como en la supervivencia global.
IV. CARCINOMA TÍMICO. Los carcinomas tímicos son tumores poco frecuentes
caracterizados por rasgos histológicos y citológicos manifiestos de malignidad, como
atipia nuclear, aumento de la actividad mitótica y necrosis. Los tumores suelen
localizarse en la parte anterosuperior del mediastino y los pacientes suelen acudir
con síntomas de invasión local, como disnea, tos y dolor torácico. La mayoría de los
pacientes presenta enfermedad avanzada con invasión de estructuras mediastínicas
contiguas y se observa linfadenopatía en aproximadamente el 80% y el 40% de los
pacientes, respectivamente. Debido a la escasez de casos, sigue sin definirse el
tratamiento óptimo de estos tumores. La resección quirúrgica es el elemento
esencial, pero sólo se puede realizar la resección completa en pocos pacientes
debido al estadio avanzado de la enfermedad. Se debe considerar la radioterapia
adyuvante en los pacientes en estadio II a IV que se someten a resección R0. En las
resecciones R1 o R2, los pacientes deben recibir quimiorradioterapia adyuvante. En
los pacientes con enfermedad avanzada, un pequeño estudio clínico que incluyó 23
pacientes con carcinoma típico demostró una tasa de respuesta del 22%, una
supervivencia libre de progresión a los 5 meses y una mediana de supervivencia de
20 meses con la combinación de carboplatino y paclitaxel (AUC 6 y 225 mg/m2 el

299
día 1) (J Clin Oncol 2011;29:2060), que se ha convertido en la pauta de elección
para el carcinoma tímico.
V. TERAPIA DIRIGIDA. En los timomas, las alteraciones más frecuentes se
producen en el locus del complejo principal de histocompatibilidad (cromosoma 6p).
Se han identificado alteraciones que afectan a la amplificación y sobreexpresión del
gen EGFR, sobreexpresión de HER2, sobreexpresión de c-KIT, sobreexpresión de
BCL2, sobreexpresión de TP53 y pérdida de expresión de PI16INK4A.
Aproximadamente el 12% de los pacientes con carcinoma tímico tienen mutaciones
de c-KIT y se ha demostrado en varios estudios una respuesta a inhibidores de la
tirosina-cinasa, entre ellos imatinib, sorafenib y sunitinib, en ocasiones de duración
superior a 12 meses (Ann Oncol 2012;23:2409).
VI. GENERALIDADES. Los timomas son los tumores primarios más frecuentes del
mediastino anterior en los adultos. La mayoría de los pacientes tienen entre 40 y 60
años de edad en el momento del diagnóstico y no existe predilección por uno u otro
sexo. La incidencia global es de 0,15 casos por 100 000 personas-años.
VII. MESOTELIOMA
A. Presentación
1. Subjetiva. Los síntomas del mesotelioma suelen ser insidiosos e
inespecíficos, por lo que es típico el retraso en el diagnóstico. La mediana del
tiempo que transcurre entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es de 2-3
meses. Los síntomas iniciales más frecuentes son la disnea y el dolor no
pleurítico de la pared torácica. Síntomas generales como la pérdida de peso y
el cansancio son más frecuentes en etapas más avanzadas de la enfermedad,
pero también pueden observarse al principio en aproximadamente un tercio de
los pacientes. Algunos pacientes pueden encontrarse asintomáticos y
detectarse la enfermedad casualmente en una radiografía de tórax de rutina.
2. Objetiva. Los hallazgos habituales en la exploración física son signos de
derrame pleural unilateral como matidez en la percusión y disminución de la
entrada de aire en la base pulmonar afectada. En los tumores de gran tamaño,
se observa un hemitórax fijo, caracterizado por la ausencia de expansión
torácica y suele representar un hallazgo tardío. En ocasiones, los pacientes
con enfermedad avanzada pueden presentar ganglios supraclaviculares
palpables o una masa palpable en la pared torácica. No es frecuente observar
la presencia de acropaquia. Algunos pacientes pueden no mostrar signos
físicos, debido a la presencia de una masa pleural localizada sin derrame.
B. Estudios diagnósticos y estadificación
1. Estudios de diagnóstico por imagen. La evaluación radiológica se inicia
con una radiografía de tórax PA y lateral, que suele demostrar la existencia de
un derrame pleural unilateral y, en ocasiones, una masa con base pleural.
Aproximadamente el 20% de los pacientes tienen signos radiológicos de
exposición al amianto (asbesto) en la radiografía de tórax, como placas

300
pleurales. La TC suele mostrar un derrame con o sin masa pleural y permite
la evaluación de la extensión tumoral. En algunos pacientes, el mesotelioma
provoca un engrosamiento lobulillar localizado, mientras que en otros produce
una «cáscara» tumoral que envuelve el pulmón. La RM puede contribuir a
definir más la extensión local del mesotelioma pleural a la pared torácica y el
diafragma. La tomografía por emisión de positrones (PET) puede usarse para
diferenciar entre masas pleurales benignas y malignas. Esta técnica de imagen
funcional también puede permitir la detección de ganglios linfáticos o la
afectación extratorácica.
2. Diagnóstico. A pesar de la presencia de hallazgos típicos clínicos o
radiológicos, el diagnóstico definitivo de mesotelioma debe realizarse
mediante la evaluación histopatológica. El procedimiento diagnóstico inicial
suele ser una toracocentesis. La citología del derrame pleural no siempre
proporciona un diagnóstico definitivo porque el material obtenido puede ser
escaso. Además, cuando existen células anómalas, suele ser difícil diferenciar
las células del mesotelioma de células mesoteliales reactivas y otros tumores
malignos como el adenocarcinoma. El valor diagnóstico de la citología puede
mejorar con el uso de tinciones inmunohistoquímicas. Cuando la citología no
es concluyente, debe realizarse una biopsia pleural. Las muestras histológicas
pueden obtenerse mediante biopsia guiada por TC o a través de una
toracoscopia directa.
3. Anatomía patológica. El mesotelioma se clasifica en tres subtipos
histológicos: epitelial, sarcomatoide y mixto. El tipo epitelial es el más
frecuente y constituye el 50% al 60% de los casos. El tipo sarcomatoide se
observa en aproximadamente el 15% de los casos y se caracteriza por células
fusiformes que son similares a los fibrosarcomas. El subtipo mixto o bifásico
contiene rasgos de ambos elementos, epitelioide y sarcomatoide. Debido a
que el diagnóstico del mesotelioma no puede establecerse fácilmente a partir
de la muestra histopatológica, suelen usarse los estudios inmunohistoquímicos
para diferenciar entre mesotelioma y adenocarcinomas pulmonares primarios
o metastásicos. Las tinciones que son típicamente positivas en el mesotelioma
incluyen antígeno de membrana epitelial (EMA, epithelial membrane
antigen), antígeno 1 del tumor de Wilms, citoqueratina 5/6, calretinina y
mesotelina. Las tinciones negativas incluyen antígeno carcinoembrionario
(ACE), factor 1 de transcripción tiroideo (TTF-1), B72.3, CD15, MOC-31,
Ber-P4 y Bg8. La microscopía electrónica debe reservarse para casos difíciles
con resultados inmunohistoquímicos dudosos. La forma epitelial está
compuesta por células poligonales con largas microvellosidades, desmosomas
prominentes y abundantes tonofilamentos. La microscopía electrónica de la
variante sarcomatoide revela la presencia de núcleos alargados y un
abundante retículo endoplásmico rugoso.
4. Marcadores séricos. La proteína soluble relacionada con la mesotelina

301
(SMRP, soluble mesothelin-related protein) es una forma soluble de la
mesotelina que está elevada en la mayoría de los pacientes con mesotelioma.
Los niveles de SMRP se correlacionan con la progresión de la enfermedad o
la respuesta al tratamiento y pueden ser útiles en la detección precoz de los
pacientes de riesgo.
5. Estadificación. Aunque se han propuesto diversos sistemas de estadificación
para el mesotelioma, ninguno ha logrado una aceptación universal. El
International Mesothelioma Interest Group (IMIG) propuso un nuevo sistema
de estadificación para el mesotelioma (Tabla 14-5). Este sistema de
estadificación del tumor (T), los ganglios linfáticos (N) y las metástasis
incluye descriptores de T mucho más detallados que en sistemas anteriores.
Además, los descriptores de la afectación ganglionar son los mismos que los
usados en la estadificación del carcinoma broncopulmonar no microcítico.
Este nuevo sistema permitió una estadificación más precisa de los pacientes
con mesotelioma según el pronóstico. La mediana de supervivencia por
estadio era de 35 meses, 16 meses, 11,5 meses y 5,9 meses para los estadios
I a IV, respectivamente.
C. Tratamiento. El mesotelioma es una enfermedad esencialmente incurable y el
objetivo primario del tratamiento es mejorar la calidad de vida y prolongar la
supervivencia. En la mayoría de los casos, el tumor se disemina a lo largo de la
superficie serosa e infiltra los órganos torácicos vitales subyacentes, impidiendo
una resección quirúrgica completa. Además, el mesotelioma surge a menudo a
partir de múltiples localizaciones en la pleura parietal. Los pacientes suelen ser
ancianos con comorbilidades importantes y los síntomas insidiosos con
frecuencia retrasan el diagnóstico. La elección terapéutica viene determinada por
el estadio de la enfermedad y las comorbilidades de los pacientes.
1. Cirugía. Existen tres procedimientos quirúrgicos principales para el
tratamiento de los pacientes con mesotelioma: pleurodesis, pleurectomía con
decorticación y neumonectomía extrapleutal. La pleurodesis se usa
habitualmente en el tratamiento de la disnea persistente causada por grandes
derrames pleurales. Este procedimiento es eficaz para evitar la acumulación
de líquido y debe realizarse en la fase inicial del tratamiento. A medida que la
enfermedad avanza, el tumor crece a lo largo de la pleura visceral y
«encierra» el pulmón, evitando la reexpansión. El pulmón así atrapado no
suele responder a la pleurodesis. La pleurectomía con decorticación consiste
en la extirpación quirúrgica de la pleura visceral, parietal y pericárdica del
pulmón, del vértice al diafragma, sin extirpar el pulmón. La resección
completa sólo es posible en etapas muy iniciales de la enfermedad y en la
mayoría de los pacientes ésta recidiva. La neumonectomía extrapleural es el
procedimiento más agresivo y consiste en la resección en bloque de la pleura
visceral y parietal, el pulmón, el pericardio y el diafragma homolateral. Este
procedimiento consigue el mayor grado de citorreducción y, dado que se ha

302
extirpado el pulmón, proporcionar mayores dosis de radiación adyuvante al
hemitórax homolateral. En un estudio retrospectivo se compararon ambas
modalidades quirúrgicas en 663 pacientes consecutivos operados entre 1990 y
2006. La neumonectomía extrapleural se asociaba a una mayor mortalidad
quirúrgica (7% frente a 4%) y una menor supervivencia en un análisis
multivariable ajustando por edad, sexo, histología, estadio y adición de
quimoterapia, radioterapia o ambas (HR 1,4; intervalo de confianza de 1,18 a
1,69; p < 0,001) (J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:620). Aunque tanto la
pleurectomía con decorticación como la neumonectomía extrapleural se
realizan con intención de curar, ninguna parece proporcionar una mejoría
significativa en la supervivencia cuando se usan como monoterapia.
2. Radioterapia. Las células del mesotelioma son relativamente sensibles a la
radioterapia. Sin embargo, debido a la naturaleza difusa del cáncer, la dosis de
radiación para el mesotelioma está limitada por la necesidad de irradiar todo el
hemitórax, lo que incluye órganos vitales como el pulmón, el corazón, el
esófago y la médula espinal. Los efectos de la radioterapia sobre el aumento
de la supervivencia son mínimos. Tres son las indicaciones principales para el
uso de la radioterapia: alivio del dolor, profilaxis contra las metástasis en el
trayecto de la aguja y terapia adyuvante. La mayoría de los pacientes tratados
con radioterapia paliativa obtienen un alivio del dolor a corto plazo. Dado que
el mesotelioma se caracteriza por invasión local directa, con frecuencia invade
los trayectos después de procedimientos locales. En estos casos, puede usarse
la radiación como medida profiláctica. Debido a las tasas elevadas de recidiva
local tras la cirugía, se ha usado la radioterapia en el contexto adyuvante para
erradicar el tumor residual. Los estudios realizados en pacientes sometidos a
neumonectomía extrapleural han demostrado una disminución de la recidiva
local con paliación de la enfermedad, pero no una mejoría clara de la
supervivencia.
3. Quimioterapia. La quimioterapia se ha usado como adyuvante o
neoadyuvante en pacientes que reciben tratamiento multimodal o como
modalidad única en casos avanzados en los que el papel de la quimioterapia
sigue siendo paliativo, porque incluso la modalidad triple no parece lograr la
curación ni una prolongación significativa de la supervivencia. Entre varios
regímenes, la combinación de pemetrexed y cisplatino surgió como el
tratamiento de referencia después de que un estudio en fase III demostrara la
mejoría de la supervivencia en comparación con el cisplatino en monoterapia
(J Clin Oncol 2003;21:2636). En este estudio, se asignaron 456 pacientes
para recibir sólo cisplatino (75 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas) o en
combinación con pemetrexed (500 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas). En el
grupo de pacientes tratados con la combinación de fármacos se observó un
beneficio significativo que incluía una mejoría en la tasa de respuesta (41%

303
frente a 16%, p < 0,0001), la mediana del tiempo hasta la progresión (5,7
meses frente a 3,9 meses, p = 0,001) y la mediana de la supervivencia (12,1
meses frente a 9,3 meses, p = 0,02). El carboplatino combinado con
pemetrexed es una alternativa aceptable para los pacientes que no pueden
tolerar el cisplatino. Esta combinación proporcionó una mediana de
supervivencia de 12,7 meses en un estudio en fase II de primera línea (Clin
Lung Cancer 2010;11:30) y no objetivó diferencias en cuanto a la respuesta
cuando se comparó con el cisplatino con pemetrexed. Los pacientes que no
pueden tolerar el pemetrexed pueden ser candidatos a la combinación de
gemcitabina y cisplatino, con datos de supervivencia comparables (Br J
Cancer 2002;86:342). Las opciones de monoterapia son con pemetrexed o
vinorelbina como fármacos de primera o segunda línea.

304
305
4. Terapia dirigida. Se han investigado recientemente varios enfoques nuevos
para el tratamiento sistémico del mesotelioma. Un estudio clínico en fase II
con cisplatino, pemetrexed y bevacizumab no logró una mejoría del 33% en
la supervivencia sin progresión de la enfermedad a los 6 meses, en
comparación con el control histórico del 48% (Lung Cancer 2012;77:567). La
adición del bevacizumab al carboplatino y el pemetrexed conllevó una
mediana de la supervivencia sin progresión de la enfermedad de 6,9 meses,
que tampoco alcanzó el criterio de valoración primario de aumento desde los
históricos 6 meses a unos 9 meses significativos (Br J Cancer 2013;109:552).
El Cancer and Leukemia Group B dirigió un estudio clínico en fase II
evaluando el papel del gefitinib, un inhibidor oral de la tirosina-cinasa del
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en pacientes con
mesotelioma que no habían sido tratados previamente (Clin Cancer Res
2005;11:2300). Entre los 43 pacientes incluidos, la tasa de respuesta fue del
4% y la mediana de supervivencia de 6,8 meses. La expresión de EGFR no
se correlacionaba con la respuesta ni con la supervivencia. El inhibidor de la
tirosina-cinasa sunitinib va dirigido a los receptores del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF). En un estudio en fase II se investigó el sunitinib en
pacientes cuya enfermedad avanzaba tras la quimioterapia sistémica. La
mediana del tiempo hasta la progresión fue de 3,7 meses y la mediana de la
supervivencia global fue de 8,2 meses (J Thorac Oncol 2012;9:1449). Otras
estrategias terapéuticas en investigación incluyen inhibidores de proteasomas,
inhibidores de mTOR, inhibidores HDAC e inmunomoduladores como la
talidomida (J Natl Compr Cancer Netw 2012;10:42).
D. Pronóstico. El pronóstico de los pacientes con mesotelioma es desfavorable,
con una mediana de supervivencia de aproximadamente 12 meses desde el
diagnóstico. Los factores asociados a un pronóstico desfavorable son: edad
avanzada, estado general deficiente, sexo masculino, dolor torácico, pérdida de
peso, trombocitosis, leucocitosis, anemia e histología sarcomatoide. Se han
desarrollado dos sistemas para el pronóstico basados en la obtención de datos de
pacientes incluidos en estudios clínicos a gran escala de grupos cooperativos. En
el estudio clínico European Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC), los factores de riesgo identificados fueron: estado general 1 o 2 del
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), cifra de leucocitos mayor de 8
300/µl, descenso de la cifra de hemoglobina ≥ 1 g/dl, diagnóstico probable o
posible e histología sarcomatoide (J Clin Oncol 1998;16:145). Los pacientes se
subdividieron en dos grupos de pronóstico: buen pronóstico con hasta dos
factores de riesgo y mal pronóstico con tres o más factores de riesgo. Los
resultados fueron significativamente mejores en los pacientes del grupo
catalogado de buen pronóstico, con una mejoría de la mediana de supervivencia

306
(10,8 meses frente a 5,5 meses), la supervivencia global al cabo de 1 año (40%
frente a 12%) y la supervivencia a los 2 años (14% frente a 0%). En el estudio
clínico Cancer and Leukemia Group B (CALGB), los factores de riesgo
significativos incluían: mal estado general, dolor torácico, disnea, recuento de
plaquetas > 400 000/µl, pérdida de peso, lactato deshidrogenasa (LDH) sérica >
500 UI/l, afectación pleural, anemia, leucocitosis y edad superior a 75 años
(Chest 1998;113:723). Existían seis subgrupos de pronóstico identificados con
medianas de tiempo de supervivencia que oscilaban entre 1,4 y 13,9 meses.
E. Generalidades. El mesotelioma maligno es un tumor agresivo de las serosas. La
incidencia está aumentando en todo el mundo debido a la extendida exposición al
amianto (asbesto). Se producen aproximadamente 2 500 casos nuevos al año en
Estados Unidos. El principal riesgo para desarrollar un mesotelioma es la
exposición al amianto. Aunque aproximadamente el 80% de los pacientes con
mesotelioma tienen antecedentes de exposición al amianto, sólo
aproximadamente el 10% de los expuestos desarrollará un mesotelioma.

LECTURAS RECOMENDADAS
Timoma
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308
I. CÁNCER DE ESÓFAGO
A. Datos subjetivos. Los pacientes con cáncer de esófago a menudo no presentan
síntomas hasta que la luz esofágica se estrecha considerablemente. El síntoma
más frecuente es la disfagia, que la presentará el 95% de los pacientes
sintomáticos. Es típico que empiece para los alimentos sólidos, pero a menudo
progresa a una disfagia para líquidos a medida que la luz del esófago va
bloqueándose por el cáncer. Otros síntomas frecuentes son: pérdida de peso
(50%), regurgitación (40%), dolor con la deglución (20%) y tos (20%).
B. Datos objetivos. Los datos de la exploración física son variables. El paciente
puede estar normal, mostrar únicamente caquexia o pueden existir indicios de
metástasis, con adenopatías supraclaviculares, ronquera por la afectación del
nervio laríngeo recurrente, derrame pleural, hepatomegalia o dolor a la palpación
ósea.
C. Estudio diagnóstico. Los síntomas y signos sugestivos de cáncer de esófago
deben conducir a la realización de una evaluación adicional. La prueba más
importante es una esofagogastroduodenoscopia (EGD), que permite visualizar,
localizar y biopsiar cualquier lesión esofágica. Cuando se detecta un cáncer de
esófago, está indicado realizar un hemograma completo, un panel metabólico
(bioquímico) global (PMG) y una tomografía computarizada (TC) del tórax y el
abdomen.
La TC es un instrumento de estadificación inicial excelente, pero dependiendo
de los resultados y de la localización del tumor podrían necesitarse otras pruebas
especiales. Si el paciente no presenta indicios de metástasis en la TC, lo más
conveniente será solicitar una consulta con cirugía torácica y con oncología
radioterápica.
Si no existe enfermedad metastásica y si el paciente es candidato para cirugía
curativa, debe solicitarse una ecografía endoscópica. Este procedimiento, que
consiste en la introducción de una sonda de ecografía en el esófago y el
estómago, permite valorar con mayor precisión la profundidad de la afectación
tumoral, la longitud de la afectación esofágica y la magnitud de las metástasis
ganglionares, sobre todo de los ganglios paraesofágicos y celíacos. Durante esta

309
prueba pueden biopsiarse los ganglios linfáticos sospechosos.
La tomografía por emisión de positrones (PET) es un elemento importante de
la evaluación para la estadificación de los pacientes sin una evidencia clara de
metástasis en la TC. Los ganglios que muestran avidez por la FDG (2-fluoro-2-
desoxi-D-glucosa) localizados en las regiones donde el tratamiento estaría
alterado deben biopsiarse para confirmar las metástasis.
Un tumor primario localizado por encima de la carina aumenta el riesgo de
fístulas traqueoesofágicas, indicando la necesidad de una broncoscopia. Los
pacientes con fístulas traqueoesofágicas suelen presentar tos posprandial y a
veces sufren neumonías por aspiración.
D. Estadificación. La estadificación del cáncer de esófago depende del sistema
TNM (tumor, ganglios, metástasis) establecido por la American Joint
Commission for Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer
(UICC). La edición más reciente de la AJCC para la estadificación de los
tumores malignos de esófago comprende tumores que incluyen a la unión
gastroesofágica y a aquellos que se extienden hasta los 5 cm proximales del
estómago.
E. Tratamiento
1. Tratamiento del cáncer de esófago localizado
a. Consideraciones generales. El tratamiento del cáncer de esófago exige
un enfoque multi-disciplinar, ya que a menudo supone una combinación
de cirugía, radiación, quimioterapia y tratamientos sintomáticos y
paliativos. El estado general del paciente y la localización del tumor
desempeñan un papel crucial para determinar el tratamiento. Las
enfermedades asociadas pueden impedir la aplicación de tratamientos
potencialmente curativos.
b. Cirugía. La cirugía se considera el tratamiento habitual (estándar) para el
cáncer de esófago en estadio I, II y III localizado fuera de la porción
cervical del esófago. Sin embargo, si un cáncer en estadio inicial se
localiza en la porción cervical, el tratamiento de elección es una
combinación de quimioterapia y radioterapia.
La mejor probabilidad de curación quirúrgica se consigue con la
resección de todo el tumor y de los ganglios a los que drena, dejando
márgenes proximales y distales apropiados. Las tres vías de abordaje que
se utilizan con más frecuencia para la resección son: a) abordaje de Ivor
Lewis, en el que se practica una laparotomía y una toracotomía derecha
para resecar el esófago y movilizar el estómago, realizando la anastomosis
en la parte superior del tórax; b) esofagectomía transhiatal, a través de una
vía de abordaje cervical y abdominal con anastomosis cervical, y c)
abordaje toracoabdominal izquierdo, con anastomosis por debajo del
cayado aórtico. Después de una esofagectomía, en la mayoría de los

310
pacientes se practica una reconstrucción con una anastomosis
esofagogástrica primaria en el cuello o en el tórax.
La resección esofágica es una cirugía mayor con una tasa de
mortalidad cercana al 4% en manos experimentadas. Otras complicaciones
de la cirugía pueden ser: fugas anastomóticas, quilotórax, lesiones del
nervio laríngeo recurrente izquierdo, hemorragias graves y embolias
pulmonares.
Las tasas de curación con la cirugía dependen del estadio del cáncer. El
30-35% de los pacientes con cáncer de esófago en estadio I se curará sólo
con cirugía. En los estadios IIA y IIB, la supervivencia a los 5 años tras la
cirugía es del 15-30% y del 5-15%, respectivamente. La recidiva
locorregional tras la resección quirúrgica oscila entre el 15% y el 25%.
c. Tratamiento citorreductor y complementario. En los pacientes con
cáncer local avanzado, se ha demostrado que el tratamiento citorreductor
(neoadyuvante) y complementario (adyuvante) con quimiorradioterapia
mejora los resultados en estudios aleatorizados en fase III.
El estudio más notorio sobre la quimioterapia citorreductora es el
estudio clínico CROSS (N Engl J Med 2012;366:2074), donde 368
pacientes con cáncer de esófago resecable de ambos subtipos histológicos
(escamoso y adenocarcinoma) fueron asignados al azar para someterse a
una cirugía inmediata o para la administración semanal de carboplatino
(dosis ajustadas a un área bajo la curva de 2 mg/ml/min) y paclitaxel (50
mg/m2) citorreductor durante 5 semanas con radioterapia simultánea (41,4
Gy en 23 fracciones, 5 días/semana), seguido de cirugía. La mediana de la
supervivencia global fue de 49,4 meses en el grupo tratado con
quimioterapia y cirugía, frente a los 24 meses del grupo quirúrgico
(cociente de riesgo instantáneo [hazard ratio, HR], 0,67; intervalo de
confianza [IC] del 95%, 0,495-0,871; p = 0,003). El National
Comprehensive Cancer Network (NCNN) recomienda la quimioterapia
citorreductora en los pacientes con cáncer de esófago local avanzado,
pero resecable quirúrgicamente.
La quimiorradioterapia postoperatoria desempeña un papel en el
tratamiento de pacientes concretos con cáncer de esófago (New Engl J
Med 2001;345:725). El SWOG 9008/INT 0116 asignó al azar a 556
pacientes con adenocarcinoma de estómago o de la unión gastroesofágica
resecado, estadio IB a IVM0, a cirugía más quimiorradioterapia
postoperatoria o sólo a cirugía. El tratamiento complementario consistía
en 425 mg de fluorouracilo/m2/día, más 20 mg de ácido folínico
(leucovorina)/m2/día durante 5 días, seguido de 4 500 cGy de radiación a
180 cGy al día, administrados 5 días a la semana durante 5 semanas, con
dosis modificadas de fluorouracilo y ácido folínico en los 4 primeros días

311
y en los 3 últimos días de la radioterapia. La mediana de la supervivencia
global en el grupo de cirugía sola fue de 27 meses, frente a los 36 meses
en el grupo de quimiorradioterapia; el HR para el fallecimiento fue de 1,35
(intervalo de confianza del 95%, 1,09-1,66; p = 0,005). El HR para la
recidiva fue de 1,52 (IC 95%, 1,23-1,86; p < 0,001). Como alrededor del
20% de los pacientes de este estudio tenía lesiones en la unión
esofagogástrica, esta estrategia se aplicó a los pacientes con
adenocarcinomas de la porción distal del esófago que no habían recibido
tratamiento preoperatorio. Los pacientes con enfermedad residual
macroscópica o microscópica tras la cirugía parece que pueden
beneficiarse de quimiorradioterapia combinada. La quimiorradioterapia
complementaria en los pacientes con carcinoma escamoso sin enfermedad
residual después de la resección está menos definida. En las normas
vigentes del NCNN se recomienda la observación en aquellos pacientes
con carcinoma escamoso.
d. Tratamiento para el cáncer de esófago local avanzado irresecable. El
tratamiento habitual actual del cáncer de esófago local avanzado
irresecable es la quimiorradioterapia. Herscovic et al. distribuyeron al azar
a 120 pacientes en grupos de radioterapia sola (64 Gy) o cisplatino 75
mg/m2 el día 1 y 5-FU 1 000 mg/m2/día en infusión intravenosa continua
los días 1 a 4, repetidos en las semanas 1, 5, 8 y 11, junto con 50 Gy de
radiación a lo largo de 5 semanas. La mediana de la supervivencia para el
grupo tratado con quimiorradioterapia fue de 14,1 meses, frente a 9,3
meses en el grupo tratado sólo con radiación. La supervivencia a los 5
años para el grupo que recibió quimiorradioterapia fue del 27%, frente al
0% en el grupo con radiación (N Engl J Med 1992;326:1593). El 85% de
los pacientes tenía un cáncer de esófago escamoso; por tanto, existen más
datos clínicos que deben tenerse en cuenta en esta estrategia en los
pacientes con tumores de histología escamosa. Sin embargo, este
planteamiento se usa también con frecuencia en pacientes con
adenocarcinomas que no son candidatos a cirugía curativa.
e. Tratamiento endoscópico del cáncer de esófago superficial. En los
pacientes que se someten a evaluación endoscópica frecuente por un
antecedente de esófago de Barret, displasia de alto grado o reflujo ácido
de larga duración, a veces se detectan cánceres esofágicos superficiales.
La esofagectomía ha sido el tratamiento estándar para estos procesos, con
tasas de curación elevadas, pero con un impacto notable sobre la calidad
de vida. Recientemente, ha aumentado el uso de los abordajes
endoscópicos (p. ej., resección mucosa endoscópica [RME], terapia
fotodinámica [TFD] y terapia con láser) en determinados pacientes, con
resultados alentadores. Estas estrategias deben considerarse sólo en
pacientes con muy poco riesgo de metástasis ganglionares (estadio T

312
menor de T1b) o que no son buenos candidatos a la cirugía esofágica.
2. Tratamiento para el cáncer de esófago metastásico
a. Consideraciones generales. El cáncer de esófago metastásico es
incurable, por lo que deben sopesarse los efectos secundarios del
tratamiento con sus posibles beneficios. El tratamiento paliativo para la
deglución y el apoyo nutricional es de suma importancia. Existen varias
opciones paliativas para la deglución, como la dilatación esofágica, la
colocación de una endoprótesis, la braquiterapia, la radiación con haz
externo y la terapia con láser. En cuanto al apoyo nutricional, es frecuente
que los pacientes con cáncer esofágico metastásico necesiten una sonda de
gastrostomía.
b. Quimioterapia. Varios fármacos quimioterápicos poseen actividad en el
cáncer de esófago. Lamentablemente, en los últimos años no se ha llevado
a cabo ningún estudio en fase III a gran escala en el que se comparasen
los diferentes regímenes quimioterapéuticos. Los fármacos que poseen
más actividad en el cáncer de esófago son: cisplatino, carboplatino, 5-FU,
paclitaxel, docetaxel, vinorelbina, oxaliplatino e irinotecán. En general, los
dobletes basados en platino son los que consiguen las mayores respuestas
y normalmente se usan como tratamiento de primera línea. Es una
práctica habitual y descrita por el NCNN que los pacientes con cáncer de
esófago metastásico, independientemente de su histología, puedan tratarse
igual que los pacientes con adenocarcinomas gástricos. En los pacientes
con un adenocarcinoma metastásico del esófago se recomienda comprobar
el estado HER2-neu del tumor para determinar si debe añadirse
trastuzumab a la quimioterapia (Lancet 2010;376:687). El NCCN describe
actualmente los regímenes quimioterapéuticos basados en platino y en 5-
FU como recomendaciones de categoría 1 (la recomendación más
potente). Hay tres regímenes de categoría 1, epirubicina, cisplatino, 5-FU
(EFC), docetaxel, cisplatino, 5-FU (DCF) y fluorouracilo con cisplatino.
Los regímenes de tres fármacos deben reservarse para los pacientes con
un estado general excelente, una buena función orgánica y un acceso fácil
a la asistencia médica.
F. Evolución de la enfermedad. El cáncer de esófago metastásico tiene un
pronóstico desfavorable, con una mediana de supervivencia de aproximadamente
10 meses, a pesar de la quimioterapia sistémica. El 75% de los pacientes tiene
afectación ganglionar mediastínica o diseminación a distancia en el momento del
diagnóstico. El fallecimiento suele producirse por la progresión de la enfermedad
o por neumonía por aspiración debida a la enfermedad local.
G. Complicaciones. Las complicaciones del cáncer de esófago son: hemorragias,
obstrucción, fístulas traqueoesofágicas y neumonía por aspiración.
H. Epidemiología. El cáncer de esófago es una neoplasia frecuente y constituye la

313
séptima causa de muerte por cáncer más frecuente en el mundo. La incidencia
de este cáncer tiene una variabilidad geográfica sumamente amplia. La incidencia
en Estados Unidos es de unos 5 casos/100 000, aunque en los hombres
afroamericanos puede llegar a ser de 18 casos/100 000, mientras que en China e
Irán la incidencia se sitúa en 20 casos/100 000. En algunas regiones de África,
Centroamérica y la zona occidental de Asia la incidencia es de sólo 1,5 casos/100
000.
Los dos subtipos anatomopatológicos más frecuentes del cáncer de esófago
son el carcinoma escamoso y el adenocarcinoma. Otros tipos histológicos, como
sarcomas, carcinomas microcíticos y linfomas, son sumamente infrecuentes. De
las dos histologías más habituales, los tumores escamosos constituyen hasta el
98% de las neoplasias malignas en los tercios superior y medio del esófago,
mientras que el adenocarcinoma se localiza predominantemente en el tercio
inferior. Antiguamente, el carcinoma escamoso era el subtipo más frecuente,
pero a lo largo de los últimos 30 años ha ido aumentando rápidamente la
incidencia de adenocarcinoma en el mundo occidental. Se desconoce el motivo
de este cambio. En los países no occidentales, los carcinomas escamosos
suponen la mayoría de los casos de cáncer de esófago, mientras que los
adenocarcinomas siguen siendo relativamente infrecuentes.
La incidencia de cáncer de esófago aumenta con la edad y rara vez se
diagnostica en pacientes menores de 40 años. La frecuencia del carcinoma
epidermoide en los hombres afroamericanos es seis veces mayor que en los
hombres de raza blanca, mientras que la incidencia de adenocarcinomas es
cuatro veces mayor en los de raza blanca. Todos los subtipos de cáncer de
esófago afectan a los hombres con una frecuencia tres veces mayor que a las
mujeres.
Varios factores pueden aumentar el riesgo de sufrir un cáncer de esófago. El
tabaquismo y el consumo prolongado de alcohol son factores predisponentes
para el desarrollo de carcinoma escamoso de esófago. Algunos factores
dietéticos, como una ingesta inadecuada de frutas y verduras, también pueden
aumentar el riesgo. Se sabe que las nitrosaminas y sus precursores (presentes en
las verduras en conserva, los alimentos enmohecidos o fermentados y el pescado
ahumado) promueven cambios neoplásicos en el esófago. La tilosis, un síndrome
genético infrecuente, conlleva el mayor riesgo de sufrir un carcinoma escamoso
secundario a inflamación crónica y estasis (riesgo 1 000 veces mayor). Es un
rasgo autosómico dominante que se caracteriza por hiperqueratosis de las palmas
y las plantas y que puede alterar el metabolismo de la vitamina A. Otros
procesos asociados al cáncer esofágico son las neoplasias malignas de cabeza y
cuello, la enfermedad celíaca y la enfermedad por reflujo gastroesofágico.
El esófago de Barret aumenta el riesgo de adenocarcinoma 30 a 125 veces
más que en la población sana. En este trastorno, el epitelio escamoso normal del
esófago es destruido por el reflujo gastroesofágico crónico de ácido, pepsina y

314
bilis, y finalmente es reemplazado por epitelio cilíndrico intestinal especializado.
I. Iniciativas experimentales. Actualmente se está estudiando el papel de
numerosas terapias dirigidas. Otro campo experimental importante es la
optimización de la quimiorradioterapia citorreductora.
II. CÁNCER DE ESTÓMAGO
A. Datos subjetivos. El cáncer gástrico suele manifestarse con síntomas
constitucionales inespecíficos, siendo el más frecuente la pérdida de peso, que
aparece hasta en el 80% de los casos. Otros síntomas frecuentes son: anorexia,
saciedad precoz, fatiga, dolor gástrico impreciso, disfagia (en tumores de la unión
gastroesofágica [GE]), hemorragia digestiva y vómito (por obstrucción del
infundíbulo de salida gástrico).
B. Datos objetivos. Típicamente, los hallazgos físicos en el cáncer gástrico
consisten en manifestaciones de una enfermedad metastásica. Se han creado
varios epónimos para describir localizaciones específicas de cáncer gástrico
metastásico. El ganglio de Virchow describe las metástasis en el ganglio
supraclavicular izquierdo. El ganglio de la Hermana María José (Sister Mary
Joseph) es una metástasis ganglionar periumbilical. El tumor de Krukenberg es
un cáncer gástrico con metástasis ováricas. El «escudo» de Blumer describe una
«metástasis caída» en el fondo de saco perirrectal. Otros hallazgos físicos
frecuentes en pacientes con cáncer de estómago metastásico son: caquexia,
masas abdominales palpables, hepatomegalia por las metástasis y ascitis maligna.
C. Estudio diagnóstico. La EGD es útil para evaluar una sospecha de cáncer
gástrico. Esta técnica permite visualizar las lesiones y biopsiarlas con facilidad.
También se utiliza en el programa de cribado japonés para el cáncer gástrico,
reconocido por la gran proporción de cánceres gástricos precoces diagnosticados
en este país.
Una vez establecido el diagnóstico de carcinoma gástrico, es preciso perfilar el
estadio. Al igual que en el cáncer de esófago, la TC y la PET/TC se usan para
evaluar la enfermedad metastásica. En los casos en los que la resección
quirúrgica pudiera ser curativa, puede usarse la ecografía endoscópica para
evaluar la profundidad tumoral y la afectación de los ganglios linfáticos locales.
Lamentablemente, puede que no se vean depósitos peritoneales metastásicos en
las modalidades de imagen habituales, por lo que se necesita una laparotomía
diagnóstica para descartarlos antes de embarcarse en el tratamiento definitivo.
El cáncer gástrico se estadifica según los criterios TNM del AJCC.
D. Tratamiento
1. Adenocarcinoma gástrico localizado
a. Cirugía. La cirugía es el tratamiento curativo más eficaz para el cáncer
gástrico. En Estados Unidos, los pacientes con un cáncer en estadio I
resecado tienen una supervivencia a los 5 años del 58-78%, en el estadio
II, entre el 20-34% y en el estadio III entre el 8-20%.

315
Los pacientes con cáncer localizado en la zona distal del estómago
pueden curarse con una gastrectomía subtotal, mientras que los ubicados
en otras localizaciones se tratan mediante una gastrectomía total. Con la
resección quirúrgica, el procedimiento habitual debe consistir además en
una disección ganglionar D2, en la que se extirpan los ganglios
perigástricos a lo largo de las curvaturas mayor y menor (grupo de
ganglios N1), así como los localizados a lo largo de la arteria gástrica
izquierda, la arteria hepática común, la arteria celíaca y la arteria esplénica
(grupo de ganglios N2). A veces se reseca la cola del páncreas y el bazo
en una disección D2, aunque se ha comprobado que este procedimiento
incrementa la morbimortalidad (Lancet Oncol 2010;11:439).
Las normas del NCNN recomiendan practicar una disección D2 junto
con un examen de al menos 15 ganglios. En países asiáticos se realizan
sistemáticamente disecciones D2. En Estados Unidos se realizan con
menos frecuencia por la mayor morbilidad que generan. Por tanto, los
pacientes deben ser enviados para someterse a cirugía en centros con
experiencia en esas técnicas.
b. Tratamiento citorreductor (neoadyuvante) y complementario
(adyuvante). Se han probado tratamientos complementarios con el
objetivo de mejorar la supervivencia tras la resección. La radioterapia
complementaria sola no ha aportado beneficio alguno. Sin embargo, la
quimiorradioterapia complementaria aporta claros beneficios a los
pacientes. Se basa en el estudio Intergroup 116 (INT-116), en el que se
distribuyeron al azar 556 pacientes con un carcinoma gástrico al menos en
estadio IB y que se habían sometido a una resección definitiva con
márgenes negativos, en un grupo de observación o de 5 meses de
tratamiento. El tratamiento adyuvante consistía en un ciclo de 5-FU (425
mg/m2) más ácido folínico (leucovorina) (20 mg/m2) a diario durante 5
días. Este ciclo de quimioterapia iba seguido de un mes de descanso y a
continuación se iniciaba una combinación de quimiorradioterapia. La dosis
de radiación de 4 500 cGy se administró a lo largo de 5 semanas con 5-
FU (400 mg/m2) y ácido folínico (20 mg/m2) los días 1 a 4 y durante los 3
últimos días de la radiación. A continuación se descansaba 1 mes y
posteriormente se administraba 5-FU (425 mg/m2) más ácido folínico (20
mg/m2) los días 1 a 5, repitién-dose mensualmente durante dos ciclos. El
tratamiento complementario aumentaba la supervivencia global desde 27
meses a 36 meses (p < 0,005) (N Engl J Med 2001;345:725). En el
estudio INT-116, se recomendaba una resección D2 para los participantes
en el estudio; sin embargo, sólo el 10% de ellos se sometieron a este tipo
de cirugía.
Los estudios de quimioterapia complementaria no han demostrado con

316
claridad beneficio alguno hasta que se publicó recientemente el estudio
CLASSIC (Lancet 2012;379:315). En este estudio se distribuyeron al azar
1 035 pacientes con cáncer gástrico en estadio II-IIIB y que se habían
sometido a gastrectomía D2 con intención curativa en un grupo que
recibió quimioterapia complementaria de 8 ciclos de 3 semanas con
capecitabina oral (1 000 mg/m2) dos veces al día (los días 1 a 14 de cada
ciclo) más oxaliplatino intravenoso (130 mg/m2) (el día 1 de cada ciclo)
durante 6 meses y en otro grupo tratado únicamente con cirugía. La
supervivencia libre de enfermedad a los 3 años fue del 74% (IC del 95%,
69-79) en el grupo con tratamiento complementario y del 59% (IC del 95;
53-64) en el grupo con cirugía (HR 0,56; IC 95%, 0,44-0,72; p <
0,0001). Por tanto, la quimiorradioterapia adyuvante se considera el
tratamiento estándar en los pacientes con estadio IB resecado
completamente o con un adenocarcinoma gástrico más avanzado donde la
quimioterapia complementaria sin radiación puede considerarse en los
pacientes que se han sometido a resección D2. En los pacientes que
tenían márgenes positivos en la resección también se considera a la
quimiorradioterapia como el tratamiento habitual.
Se ha comprobado que la quimioterapia citorreductora/perioperatoria
convierte los cánceres irresecables en resecables y por tanto mejora la
supervivencia global. El trabajo más notorio es el estudio MAGIC, en el
que se distribuyeron al azar 503 pacientes con un adenocarcinoma
gástrico, de la unión esofagogástrica y del tercio distal del esófago, al
menos en estadio II, en un grupo con cirugía sola o con quimioterapia,
además de la cirugía (N Engl J Med 2006;355:11). El régimen
quimioterapéutico fue ECF (epirrubicina 50 mg/m2 el día 1, cisplatino 60
mg/m2 el día 1 y 5-FU 200 mg/m2 mediante infusión continua i.v. los días
1 a 21) cada 3 semanas durante tres ciclos antes de la cirugía y después
tres ciclos tras la cirugía. En el grupo tratado con quimioterapia se
demostraba una disminución del tamaño tumoral estadísticamente
significativa, así como una mejoría significativa de la supervivencia. La
supervivencia a los 5 años fue del 36% en el grupo con quimioterapia
frente al 23% en el grupo tratado con cirugía. Merece la pena destacar
que sólo el 42% de los pacientes distribuidos al azar para recibir
quimioterapia fue capaz de completar los tres ciclos de tratamiento.
Basándose en los resultados de los estudios Intergroup 116, CLASSIC y
MAGIC, está claro que la cirugía sola no es un tratamiento suficiente para
el cáncer gástrico. Lo que sigue sin estar claro es el papel del tratamiento
citorreductor o complementario frente al tratamiento perioperatorio y el
papel de la radioterapia. En la actualidad, el NCCN recomienda (con las
mismas calificaciones de categoría 1) la quimioterapia perioperatoria en

317
pacientes que no se habían sometido a cirugía o la quimiorradioterapia
complementaria en pacientes que sí se habían sometido a cirugía. La
quimioterapia complementaria como modalidad única puede considerarse
en los pacientes que se han sometido a resección D2.
c. Tratamiento para los pacientes con tumores irresecables desde el
punto de vista médico. La combinación de quimio y radioterapia se
considera el tratamiento estándar o habitual para el adenocarcinoma
gástrico localizado irresecable desde el punto de vista médico.
Normalmente, se combina 5-FU con 4 000-5 000 cGy de radiación,
aunque también podría considerarse un régimen basado en un taxano. La
combinación de quimioterapia como modalidad única también es una
opción. Hay que señalar que sólo un pequeño porcentaje de pacientes
puede curarse únicamente con quimiorradioterapia.
2. Adenocarcinoma gástrico metastásico
a. Quimioterapia. Se ha demostrado que la quimioterapia mejora la
supervivencia y la calidad de vida en los pacientes con carcinoma gástrico
metastásico. Varios quimioterápicos poseen actividad en el cáncer gástrico,
como 5-FU, cisplatino, oxaliplatino, irinotecán, capecitabina, antraciclinas
y taxanos. En un metaanálisis Cochrane reciente, parece que la
combinación de quimioterapia aporta un beneficio escaso en la
supervivencia sobre la quimioterapia con un solo fármaco. Los regímenes
quimioterapéuticos de uso más frecuente son CF (cisplatino 100 mg/m2 el
día 1 cada 4 semanas, y una infusión de 5-FU 1 000 mg/m2/día los días 1
a 5 cada 4 semanas), DCF (docetaxel 75 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas,
cisplatino 75 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas, y una infusión de 5-FU 750
mg/m2/día los días 1 a 5 cada 3 semanas), ECF (epirrubicina 50 mg/m2 el
día 1 cada 3 semanas, cisplatino 60 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas, y una
infusión de 5-FU 200 mg/m2/día continuamente), EOF (epirrubicina 50
mg/m2 el día 1 cada 3 semanas, oxaliplatino 130 mg/m2 el día 1 cada 3
semanas y una infusión de 5-FU 200 mg/m2/día continuamente), EOX
(epirrubicina 50 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas, oxaliplatino 130 mg/m2 el
día 1 cada 3 semanas y capecitabina 625 mg/m2 v.o. dos veces al día
continuamente), FOLFOX (oxaliplatino 85 mg/m2 los días 1 y 15 cada 4
semanas, ácido folínico (leucovorina) 400 mg/m2 los días 1 y 15 cada 4
semanas, 5-FU bolos de 400 mg/m2 los días 1 y 15, infusión de 5-FU 800
mg/m2/día los días 1, 2, 15 y 16 cada 4 semanas) y FOLFIRI (irinotecán
180 mg/m2 los días 1 y 15 cada 4 semanas, ácido folínico (leucovorina)
400 mg/m2 los días 1 y 15 cada 4 semanas, 5-FU 1 200 mg/m2/día los

318
días 1, 2, 15 y 16 cada 4 semanas). A pesar de existir estudios interesantes
en fase III en los que se comparaban quimioterapias combinadas, como el
TAX325, en el que se demostraba un incremento del tiempo hasta la
progresión tumoral para DCF comparado con CF (J Clin Oncol
2007;25:3205) y el REAL-2, con menos equivalencia de EOX, ECF, EOF
y ECX (N Engl J Med 2008;358:36), no hay un tratamiento estándar claro
para la quimioterapia combinada de primera línea. Además, tampoco hay
un estándar asistencial claro para los regímenes quimioterapéuticos de
segunda línea. Los estudios aleatorizados han demostrado un beneficio en
la supervivencia para el tratamiento de segunda línea en determinados
pacientes frente al mejor tratamiento sintomático. Regímenes habituales
en este contexto son el irinotecán o el docetaxel.
b. Tratamientos dirigidos. HER2-neu, conocido también como ERBB2, un
miembro de la familia de receptores ERBb asociada a la proliferación, la
apoptosis, la adhesión, la migración y la diferenciación celular tumoral, se
sobreexpresa en aproximadamente el 20% de los cánceres gástricos y
constituye una diana neoplásica válida desde el punto de vista clínico. El
trastuzumab, un anticuerpo monoclonal contra HER2, se combinó con
quimioterapia como tratamiento de primera línea de los cánceres de la
unión gastroesofágica o gástricos avanzados con positividad HER2 en el
estudio ToGA (Lancet 2010 28;376:687). Los pacientes con cáncer
gástrico o de la unión gastroesofágica que sobreexpresan HER2 fueron
distribuidos al azar para recibir el tratamiento de estudio con capecitabina
más cisplatino o fluorouracilo más cisplatino, administrado cada 3
semanas durante 6 ciclos o para recibir quimioterapia combinada con
trastuzumab intravenoso. La mediana de la supervivencia global fue de
13,8 meses (IC del 95%, 12-16) en los asignados a trastuzumab más
quimioterapia, frente a 11,1 meses (IC 95%, 10-13) en los asignados a
recibir sólo quimioterapia (HR 0,74; IC 95%, 0,60-0,91; p = 0,0046). Por
tanto, se recomienda realizar la prueba de HER2 en todos los pacientes
con cáncer esofagogástrico metastásico.
Los tratamientos antiangiogénicos tienen un papel demostrado en una
amplia gama de neoplasias malignas, y estudios clínicos recientes en
pacientes con adenocarcinomas gástricos y de la unión esofagogástrica
han validado el uso de esta estrategia terapéutica en esos casos. El
ramucirumab es un anticuerpo monoclonal antagonista del VEGFR-2 que
está aprobado por la FDA para el tratamiento de los pacientes con
adenocarcinomas gástricos y de la unión esofagogástrica. El estudio
RAINBOW (Lancet Oncology 2014-15(11):1224–35) es un estudio
aleatorizado en fase 3 en el que se comparaba ramucirumab más paclitaxel
con placebo más paclitaxel en pacientes con un cáncer gástrico avanzado
o un adenocarcinoma de la unión esofagogástrica tratado previamente.

319
Los que recibieron el régimen combinado mostraron una mejoría de la
supervivencia global (media de 9,6 meses frente a 7,4 meses; HR 0,807
[IC 95% 0,678-0,962]; p = 0,017). En el estudio REGARD (Lancet 2014-
383(9911):31–9), los pacientes con cáncer gástrico o adenocarcinoma de
la unión esofagogástrica avanzado tratado previamente fueron asignados
para recibir ramucirumab en monoterapia o placebo. En los que recibieron
ramucirumab mejoró la mediana de la supervivencia global (5,2 meses
frente a 3,8 meses; HR 0,776 [IC 95% 0,603-0,998]; p = 0,047). Por
tanto, el ramucirumab, combinado con paclitaxel o en monoterapia, se
considera una opción terapéutica estándar de segunda línea en los
pacientes con cáncer gástrico avanzado.
c. Otros procedimientos paliativos. La cirugía citorreductora/de
derivación puede mejorar la calidad de vida de los pacientes con tumores
obstructivos discretos. La radioterapia puede paliar la hemorragia o las
metástasis dolorosas. Otros procedimientos son similares a los descritos
antes para el cáncer de esófago.
E. Evolución de la enfermedad. La mediana de la supervivencia de los pacientes
con cáncer gástrico metastásico es de aproximadamente 10 meses. Los focos de
metástasis frecuentes son: hígado, peritoneo y ganglios linfáticos.
F. Complicaciones. El cáncer gástrico puede causar hemorragias, obstrucción
gástrica y ascitis maligna. La complicación más habitual de la gastrectomía es la
fuga anastomótica. También es un problema el desarrollo de déficit de B12 (y
consiguientemente, anemia perniciosa) tras la cirugía gástrica.
G. Anatomía patológica. El 90% de los carcinomas gástricos son
adenocarcinomas. El resto son linfomas no Hodgkinianos (NHL, non-Hodgkin’s
lymphomas) y leiomiosarcomas (tumores del estroma gastrointestinal [GIST,
gastrointestinal stromal tumors]).
Se utilizan dos sistemas para clasificar los adenocarcinomas gástricos. La
clasificación de Lauren divide los adenocarcinomas gástricos en los tipos
intestinal y difuso. El tipo intestinal se origina a partir de una base de metaplasia
intestinal y muestra una diferenciación similar a la del adenocarcinoma del colon.
Predomina en áreas endémicas, afecta a pacientes de edad avanzada y suele
metastatizar en primer lugar en el hígado. El tipo difuso está poco diferenciado,
afecta a pacientes más jóvenes y tiende a metastatizar en el peritoneo, dando
lugar a implantes y ascitis maligna. Los pacientes con el tipo intestinal parecen
tener mejores resultados en general.
La clasificación de Borrman divide a los adenocarcinomas en función de sus
patrones de crecimiento. Los tipos I y II son polipoides y úlceras apiladas,
respectivamente, y se asocian al tipo intestinal. El tipo III es un tumor infiltrante
ulcerado, mientras que el tipo IV es un tumor infiltrante difuso. Este último tipo
también se denomina linitis plástica o estómago en bota de cuero y se asocia al

320
tipo de adenocarcinoma difuso. Los tumores de la unión gastroesofágica suelen
ser del tipo difuso. Los límites entre estas agrupaciones no están claros y algunos
tumores no se reconocen con facilidad.
H. Epidemiología. El cáncer gástrico era hace tiempo la neoplasia maligna más
frecuente en Estados Unidos, pero su incidencia ha disminuido desde la década
de 1930. La frecuencia del cáncer gástrico en todo el mundo sólo está superada
por la del cáncer de pulmón. Es el cáncer visceral más frecuente en Japón,
donde la incidencia llega a 93,3 casos por 100 000. La elevada incidencia en este
país ha condicionado la creación de un programa de cribado endoscópico,
reconocido por la elevada frecuencia de cánceres en estadio precoz (50%) en
pacientes japoneses. Por el contrario, más del 80% de los pacientes occidentales
tiene un cáncer avanzado en el momento de su diagnóstico.
Los tipos de cáncer gástrico intestinal y difuso difieren en cuanto a la
epidemiología y los factores de riesgo. El tipo intestinal se asocia al consumo de
grandes cantidades de sal y alimentos conservados y, posiblemente, a la
infección por Helicobacter pylori. Estos irritantes provocan metaplasia intestinal
del estómago, que posteriormente se transforma en una neoplasia maligna
evidente. Otros factores predisponentes son la aclorhidria asociada a la anemia
perniciosa y la gastrectomía parcial previa por una úlcera péptica. Parece que la
falta de ácido gástrico en estas situaciones predispone a la metaplasia intestinal. A
pesar de ello, el uso a largo plazo de antagonistas H2 no parece ser un factor de
riesgo.
El tipo de cáncer gástrico intestinal es más prevalente en Japón, donde es muy
elevado el consumo de alimentos conservados y salados. La disminución de la
incidencia de cáncer gástrico en Estados Unidos puede guardar relación con la
disponibilidad de refrigeración y de un cambio dietético hacia alimentos frescos.
Los pacientes asiáticos pueden tener una predisposición genética que incrementa
el riesgo de desarrollar este tipo de neoplasias, ya que la tasa de incidencia
disminuye en los inmigrantes japoneses en Estados Unidos que adoptan las
dietas locales, pero sigue siendo elevada en comparación con la población
estadounidense en conjunto. El tipo difuso es más esporádico y no se asocia a la
dieta. Es la forma más frecuente en Estados Unidos.
I. Campos experimentales. Actualmente se está estudiando el papel de numerosas
terapias dirigidas. Algunos campos experimentales son la aplicación de la
genómica molecular para mejorar la clasificación de los diferentes tumores y
guiar el tratamiento.

LECTURAS RECOMENDADAS
Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus
chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer
(ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376(9742):687–697.
Bang YJ, Kim YW, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy

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(CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet 2012;379(9813):315–321.
Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for gastric
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Herskovic A, Martz K, al-Sarraf M, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy
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Macdonald J, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for
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Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, et al. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the
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van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional
cancer. N Engl J Med 2012;366(22):2074–2084.

322
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. El cáncer colorrectal (CCR) se diagnostica por la positividad de una
prueba de detección selectiva (cribado) o por el estudio diagnóstico de un
paciente sintomático. Los síntomas asociados al CCR son: hemorragia rectal,
dolor abdominal, cambios en los hábitos intestinales, pérdida de peso, fatiga,
anorexia y distensión abdominal. También pueden presentar obstrucción
intestinal, perforación, peritonitis o fiebre. Una anamnesis familiar minuciosa
junto con los antecedentes médicos/oncológicos permiten descartar la existencia
de síndromes de cáncer colorrectal familiares.
B. Objetiva. La exploración física debe constar siempre de un examen minucioso
del abdomen y el recto que podría poner de relieve la existencia de dolor
abdominal a la palpación, hepatomegalia, ascitis, una masa palpable, adenopatías
palpables y sangre evidente en las evacuaciones o un examen rectal positivo de
sangre oculta en heces. También deben observarse las manifestaciones
extracolónicas en los pacientes con síndromes neoplásicos rectales hereditarios.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. Evaluación inicial. Las muestras de pólipos o masas sésiles o pedunculadas en
el colon o el recto deben revisarse anatomopatológicamente con minuciosidad,
marcando con precisión la zona de la que se extirpó. Si se detecta un cáncer
invasivo, el estudio diagnóstico adicional debe incluir un hemograma completo,
un panel de bioquímica con pruebas funcionales hepáticas, determinación de
antígeno carcinoembrionario (ACE) y una tomografía computarizada (TC) del
tórax, abdomen y pelvis. Aunque no es habitual realizar una tomografía por
emisión de positrones (PET), puede ser de gran ayuda para valorar la extensión
de la enfermedad metastásica en un paciente candidato a una resección
potencialmente curativa. En el cáncer rectal también deben registrarse otros
factores clínicos importantes, como la distancia a la que se encuentra el tumor
del margen anal o la presencia de tumores circunferenciales, obstructivos o
fijados.
B. Principios quirúrgicos. La cirugía sigue siendo la modalidad principal para la
curación de los pacientes con cáncer colorrectal. Determinados pacientes con

323
metástasis pulmonares o hepáticas solitarias o limitadas, síncronas o metácronas
pueden ser también candidatos a una resección potencialmente curativa, tanto del
foco primario como de los focos metastásicos. La extensión, el tipo y la
cronología de la resección dependen de la localización del tumor y de la
presencia de hemorragia, obstrucción o perforación, asi como de la presencia de
poliposis. El número de ganglios recopilados y examinados (se recomiendan ≥
12) afecta a la precisión de la estadificación y el pronóstico.
La colectomía laparoscópica se ha asociado a una mejoría de la supervivencia
asociada al cáncer, una menor tasa de recurrencias, menos morbilidad y menor
pérdida de sangre, así como una estancia hospitalaria más breve que en el caso
de la colectomía abierta (Lancet 2002;359:2224).
C. Anatomía patológica
1. La revisión anatomopatológica de la muestra quirúrgica o de biopsia debe
describir el tipo histológico, el tamaño y la diferenciación tumoral, la
profundidad de la invasión, el número y la localización de los ganglios
linfáticos afectados y examinados, la presencia de depósitos extraganglionares,
la presencia de adenopatías no regionales y metástasis a distancia, la invasión
perineural y linfovascular y los márgenes (proximal, distal y radial).
2. Datos adicionales. La determinación del déficit o la capacidad de reparación
de errores de emparejamiento (MMR, mismatch repair) del ADN y la
presencia de mutaciones KRAS, NRAS, BRAF u otras mutaciones somáticas
puede ser necesario para diseñar las opciones terapéuticas.
D. Estadificación. Las tasas de supervivencia a los 5 años de los 109 953 pacientes
con cáncer colorrectal usando los datos de la séptima edición de New American
Joint Committee on Cancer (AJCC based on Surveillance, Epidemiology, and
End Results (SEER) desde 1992 a 2004 (J Clin Oncol 2010;28:265) se
muestran en la Tabla 16-1.
E. Factores pronósticos
1. Grado tumoral. Los tumores de bajo grado muestran una asociación
significativa con una supervivencia mejor en los estadios II, III y IV, pero no
en el cáncer de colon en estadio I.

324
T1, el tumor invade la submucosa; T2, el tumor invade la muscular propia; T3, el tumor invade a traves de la
muscular propia hasta la subserosa o hacia los tejidos pericolicos no peritonealizados; T4a, el tumor perfora el
peritoneo visceral; T4b, los tumores invaden organos adyacentes; N0, ausencia de metastasis de ganglios
linfaticos (GL) regionales; N1, 1-3+ (GL); N2a, 4-6 + GL; N2b, ≥7+ GL; M0, sin metastasis a distancia; M1,
metastasis a distancia; SG, supervivencia global.

2. Subtipo histológico. Los adenocarcinomas suponen > 85% de los CCR,


mientras que los tipos mucinosos y en anillo de sello constituyen el 12% y el
1%, respectivamente. Los pacientes con carcinomas de células en anillo de
sello tienen peor pronóstico que los que presentan adenocarcinomas o los de
tipo mucinoso (supervivencia global a los 5 años del 33%, 66% y 62%,
respectivamente).
3. Localización tumoral. Los tumores malignos de colon sigmoide son los que
tienen la mejor supervivencia a los 5 años (70%), comparados con los
tumores de colon derecho (64%), colon transverso (65%) y colon izquierdo
(65%).
4. Número de ganglios linfáticos positivos. Las peores tasas de supervivencia
se observan en los pacientes con más ganglios afectados por el cáncer. Una
subclasificación adicional de la afectación ganglionar en N2 (4-5 GL+), N3
(6-8 GL+), and N4 (≥ 9 GL+) podría precisar todavía más el pronóstico en
los pacientes con CCR en estadio III, con una supervivencia global a los 5
años del 52%, 43% y 27%, respectivamente.
5. La afectación linfovascular se asocia a peor pronóstico.
6. Los marcadores moleculares, como la inestabilidad microsatélite, KRAS,
NRAS, BRAF y PIK3CA también aportan información predictiva y
pronóstica. La mayoría de las mutaciones KRAS se producen en los codones

325
12 y 13 del exón 2 y se encuentran en aproximadamente el 40% de los casos
de cáncer colorrectal. La mutación KRAS es el mejor factor predictivo de
resistencia para terapias dirigidas contra el EGFR. Un 15-18% adicional de
CCR albergarán otras mutaciones KRAS y NRAS (la mayoría de mutaciones
NRAS se producen en el codón 61 del exón 2), el 5-8% de los CCR
albergarán mutaciones BRAF V600Ey el 9-15% de los CCR tendrá una
mutación PIK3CA (68,5% localizada en el exón 9 y el 20,4% en el exón 20)
(PLoS One 2013;8:e81628; Lancet Oncol 2010;11:753). Las mutaciones
KRAS y BRAF son mútuamente excluyentes y deben comprobarse por
separado. Las mutaciones KRAS muestran una fuerte asociación con las
mutaciones PIK3CA. El tratamiento complementario con ácido acetilsalicílico
(aspirina) puede mejorar la supervivencia en los tumores con mutación
PIK3CA (New Engl J Med 2012;367:1596). Las mutaciones NRAS y
PIK3CA pueden inhibir la respuesta a la terapia anti-EGFR, a pesar del
estado tipo salvaje de KRAS. Los tumores con mutación BRAF se asocian a
un pronóstico peor.
III. TRATAMIENTO SEGÚN EL ESTADIO
A. Cáncer de colon en estadio I (T1-T2, N0 M0). Como la resección quirúrgica
confiere una tasa de curación elevada a los pacientes con cáncer en estadio I, no
se recomienda tratamiento complementario alguno.
B. Cáncer de colon en estadio II (T3-T4, N0 M0). Aunque la American Society
of Clinical Oncology no recomienda el uso sistemático de tratamiento adyuvante
en los pacientes con CCR en estadio II, los pacientes de «alto riesgo» como
aquellos con muestras ganglionares no adecuadas, lesiones T4, perforación,
obstrucción o una histología escasamente diferenciada deben considerarse
candidatos a quimioterapia (J Clin Oncol 2004;22:3408).
1. En el estudio IMPACT B2 se comunicaba una diferencia absoluta del 2-3%
en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años (76% frente al
73%) y de la supervivencia global (82% frente a 80%) en pacientes tratados
con quimioterapia complementaria con 5-fluorouracilo (5-FU)-ácido folínico
(leucovorina) o mantenidos en observación (J Clin Oncol 1999;17:1356).
2. En el estudio QUASAR se demostraba una mejoría significativa de las tasas
de recurrencia (22,2% frente a 26,2%) y de la supervivencia a los 5 años
(80,3% frente a 77,4%, cociente de riesgos instantáneos [HR, hazard ratio]
0,83) con 5-FU comparado con la observación.
3. Una revisión sistemática de la bibliografía publicada incluía 37 estudios
aleatorizados y 11 metaanálisis con 20 317 pacientes demostraban una
mejoría absoluta de la SLE del 5-10% con tratamiento complementario,
aunque no alcanzaba significación (significancia) estadística (Cancer Prev
Control 1997;1:379).
4. Los pacientes con cáncer de colon en estadio II tratados en el estudio

326
MOSAIC con una quimioterapia complementaria de oxaliplatino más intensa
lograban un beneficio absoluto de la SLE a los 4 años del 3,8% (85,1% frente
a 81,3%) comparado con los tratados sólo con 5-FU/ácido folínico
(leucovorina) (N Engl J Med 2004;350:2343). En pacientes en estadio II de
alto riesgo, el beneficio llega hasta el 5,4%. Sin embargo, no se observó
ventaja alguna en la supervivencia global al añadir oxaliplatino.
5. Un MMR defectuoso predice falta de eficacia del tratamiento
complementario con 5-FU en el cáncer de colon (J Clin Oncol
2010;28:3219). Una puntuación de recurrencia de 12 genes puede predecir el
riesgo de recidiva en el cáncer de colon en estadio II y III y el posible
beneficio derivado del tratamiento complementario basado en oxaliplatino (J
Clin Oncol 2013;31:4512). Una valoración minuciosa del riesgo de
recurrencia basada en las características del tumor y del paciente y una
conversación exhaustiva con el paciente sobre los beneficios absolutos y
relativos y los efectos secundarios son elementos necesarios al plantearse la
administración de tratamiento complementario en pacientes con CCR en
estadio II.
C. Cáncer de colon en estadio III (cualquier T, N1-N2, M0). La quimioterapia
complementaria basada en oxaliplatino es el tratamiento de referencia para el
tratamiento de los pacientes con CCR en estadio III.
1. Los pacientes con CCR en estadio III tratados con FOLFOX4 en el estudio
MOSAIC lograban un beneficio absoluto del 8,7% en la SLE a los 3 años
(77,9% frente a 72,8%) y de la SLE a los 4 años (69,7% frente a 61%) al
comparar con un régimen a base de 5-FU/ácido folínico. El beneficio absoluto
en los pacientes con enfermedad N2 es del 12%.
2. El estudio NSABP C-07 confirmó la eficacia del oxaliplatino y los bolos de
5-FU lograban una mejoría significativa de la SLE a los 3 años (76,5% frente
a 71,5%) comparado con bolos de 5-FU/ácido folínico.
3. La administración de capecitabina más oxalaplatino es otra opción
recomendada para el tratamiento complementario. En un estudio
multicéntrico aleatorizado a gran escala, se comparó XELOX con 5-FU/ácido
folínico. La tasa de SLE a los 3 años fue del 70,9% con XELOX y del 66,5%
con 5-FU/ácido folínico; la supervivencia global a los 5 años para XELOX y
5-FU/ácido folínico fue del 77,6% y el 74,2%, respectivamente (J Clin Oncol
2011;29:146).
4. La edad avanzada también debe tenerse en cuenta al elegir el tratamiento
complementario. En el estudio NAABP07, los pacientes < 70 años lograban
una mejoría de la supervivencia global con FLOX comparado con 5-FU/ácido
folínico (HR 0,80), con una supervivencia global a los 5 años del 81,8% para
FLOX y del 78,8% con 5-FU/ácido folínico. En los pacientes > 70 años, la
supervivencia global no varió significativamente según el tipo de tratamiento,

327
pero la supervivencia global nominal a los 5 años fue un 4,7% peor con
FLOX (71,6%) que con 5-FU/ácido folínico (76,3%). Además, los efectos
secundarios y la intensidad de la dosis variaban en función de la edad. El
estudio MOSAIC incluyó pacientes menores de 75 años.
5. Los tratamientos alternativos en los pacientes que no son candidatos para una
terapia basada en oxaliplatino son la capecitabina o el 5-FU con ácido
folínico. En el estudio X-ACT, la capecitabina adyuvante logró una tendencia
hacia una mejoría de la SLE a los 3 años (64,2% frente a 60,6%) y de la
supervivencia global (77,6% frente a 81,3%), comparado con la pauta de 5-
FU/ácido folínico de la Mayo Clinic (N Engl J Med 2005;353:2696).
6. Los tratamientos basados en irinotecán no pueden considerarse para el
tratamiento complementario del CCR en estadio III según los datos de tres
estudios aleatorizados a gran escala (ACCORD, PETACC-3 y CALGB
89803), en los que no se demostraban beneficios sobre la monoterapia con 5-
FU.
7. Tratamiento complementario dirigido. La administración complementaria
de bevacizumab o cetuximab no aportó beneficio alguno en el cáncer
colorrectal en estadio III. El NSABP-08 es un estudio en fase III en el que no
se demostraba beneficio alguno al añadir bevacizumab a FOLFOX como
tratamiento complementario (J Clin Oncol 2010;29:11), mientras que en el
estudio N0147 tampoco se demostraban beneficios al añadir cetuximab al
tratamiento complementario (JAMA 2012;307:1383).
D. Cáncer colorrectal mestastásico: tratamiento de primera línea. La finalidad
del tratamiento, ya sea potencialmente curativa o paliativa, puede ayudar a
determinar la elección del régimen usado como tratamiento inicial en los
pacientes con CCR metastásico. Puede optarse por regímenes más agresivos
asociados a las mejores tasas de respuesta (TR) en pacientes con focos
metastásicos limitados, potencialmente susceptibles de resección, o en pacientes
con metástasis viscerales sintomáticas de crecimiento rápido, mientras que los
perfiles de efectos secundarios de los regímenes de la misma eficacia pueden
condicionar la elección de un tratamiento paliativo en los pacientes con
metástasis generalizadas. El estado de KRAS y BRAF también es importante
para elegir el tratamiento más conveniente.
1. Eje central de la quimioterapia.
a. Los regímenes con 5-FU basados en oxaliplatino (FOLFOX) o en
irinotecán (FOLFIRI) son los tratamientos de primera línea adecuados
para el CCR metastásico. En el estudio N9741 se demostraba la
superioridad de FOLFOX sobre el irinotecán con bolos de 5-FU (IFL) en
cuanto a la TR (45% frente a 31%) y la supervivencia global (19,5 meses
frente a 14,8 meses) (J Clin Oncol 2004;22:23). Dos estudios han
demostrado la misma eficacia con FOLFOX y FOLFIRI (J Clin Oncol

328
2004;22:229; J Clin Oncol 2005;22:4866). Los tratamientos combinados
con capecitabina también se han analizado en los estudios CAIRO2 y
TREE-2.
b. En un estudio en fase III, el tratamiento con el triplete de FOLFOXIRI
demostró una mejoría de la TR (60% frente a 34%), de la supervivencia
libre de progresión (9,8 meses frente a 6,9 meses; HR 0,63) y de la
mediana de la supervivencia global (22,6 meses frente a 16,7 meses)
comparado con FOLFIRI en los pacientes con cáncer colorrectal
metastásico irresecable (J Clin Oncol 2007;25:1670).
c. La monoterapia con capecitabina o 5-FU puede ser el tratamiento inicial
apropiado para los pacientes con enfermedades asociadas importantes que
impiden un tratamiento más agresivo.
2. Quimioterapia con fármacos dirigidos
a. Bevacizumab: es el primer fármaco antiangiogénico aprobado para el
tratamiento del cáncer. Cuando se añade a la quimioterapia, este
anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF)
mejora notablemente los resultados. Hurwitz demostró una ventaja en la
supervivencia de 4,7 meses con bevacizumab + IFL comparado con IFL
exclusivamente (20,3 meses frente a 15,6 meses). Además, la TR (45%
frente a 35%) y la duración de la respuesta (10,4 meses frente a 7,1
meses) son mejores en el grupo tratado con bevacizumab. Asimismo,
cuando el bevacizumab se combina solo con 5-FU/ácido folínico, se
alcanza una mediana de supervivencia de 18,3 meses, con una TR del
40% (J Clin Oncol 2005;23:3502). El bevacizumab con FOLFOX o
FOLFIRI también lograba una TR alta y supervivencias relativamente
prolongadas (estudios TREE-2 BICC-C).
b. La comparación entre XELOX y FOLFOX con bevacizumab frente a
placebo se evaluó en un estudio clínico de fase III. La mediana de la
supervivencia libre de progresión mejoró hasta 9,4 meses con
bevacizumab frente a los 8 meses en el grupo con placebo (TR 0,83 a
0,72), y la mediana de la supervivencia global hasta 21,3 meses frente a
19,9 meses (J Clin Oncol 2008;26:2013).
c. En los tumores KRAS de tipo salvaje, la combinación de cetuximab y
panitumumab, antagonistas de los receptores del factor de crecimiento
epidérmico, también se ha asociado a quimioterapia basada en oxaliplatino
e irinotecán como tratamiento de primera línea en el CCR.
d. En el estudio CRYSTAL se comparó FOLFIRI + cetuximab frente a
FOLFIRI solo. En toda la población de pacientes distribuida al azar, la TR
mejoró hasta el 46,9% desde el 38,7%; la mediana de la supervivencia
libre de progresión mejoró a 8,9 meses comparado con 8,1 meses; y la
mediana de la supervivencia global mejoró hasta 19,6 meses frente a 18,5

329
meses. En una revisión posterior, se observó en un análisis a posteriori de
la subpoblación con KRAS de tipo salvaje que la supervivencia global
mejoraba hasta 23,5 meses desde 19,5 meses con una TR del 57% frente
al 39% (J Clin Oncol 2011;29:2011). OPUS valoró la TR global con
FOLFOX4 + cetuximab frente a FOLFOX4 solo, observando una mejoría
(46% frente a 36%). En los tumores KRAS de tipo salvaje, se observó
relevancia clínica al añadir cetuximab, llegando al 61% frente al 37% (J
Clin Oncol 2009;27:663).
e. PRIME evaluó el panitumumab con FOLFOX4 y observó una mejoría
de la supervivencia libre de progresión cuando se comparaba con
FOLFOX4 solo (10,1 meses frente a 7,9 meses). La supervivencia global
fue de 26 meses con panitumumab y de 20,2 meses con FOLFOX solo.
No obstante, los tumores con mutación KRAS lograron una disminución
significativa de la supervivencia libre de progresión con la terapia
combinada. Merece la pena destacar que el 17% de los pacientes de este
estudio tenía tumores KRAS tipo salvaje (WT, wild type) en el exón 2,
observándose que además tenían otras mutaciones RAS y que se
asociaban a una supervivencia libre de progresión y una supervivencia
global menores con panitumumab + FOLFOX (N Engl J Med
2013;369:1023).
E. Tratamiento de mantenimiento
1. El tratamiento de mantenimiento debe considerarse una vez alcanzada la
respuesta máxima con el tratamiento de primera línea. En los estudios
Optimox1 y Optimox2 se valoró una estrategia de «parada y progresión» con
la administración de quimioterapia. La duración del control de la enfermedad,
según Optimox2, fue más larga en el grupo con mantenimiento a base de 5-
FU/ácido folínico llegando a los 13,1 meses, mientras que en el grupo con un
intervalo libre de quimioterapia fue de 9,2 meses. La supervivencia global
mejoró en 4,3 meses con 5-FU de mantenimiento (JCO 1 de diciembre, 2009
vol. 27 no. 34 5727-5733).
2. CAIRO3 respalda el tratamiento de mantenimiento con capecitabina +
bevacizumab después de XELOX comparado con la observación, con una
supervivencia libre de progresión de 7,4 meses frente a 4,1 meses (Koopman,
M. JCO 31, 2013 (suppl; abstr 3502).
F. Cáncer colorrectal metastásico: tratamiento de segunda línea y posteriores
1. En los pacientes que recibieron un tratamiento basado en oxaliplatino, puede
considerarse la administración de un tratamiento basado en irinotecán después
de la progresión y viceversa, con una mediana de supervivencia global de 21
meses (J Clin Oncol 2004;22:229). El bevacizumab está aprobado como
tratamiento de segunda línea cuando se combina con FOLFOX. Este régimen
mejoró la supervivencia global (12,5 meses frente a 10,7 meses) comparado

330
con FOLFOX únicamente en pacientes en los que la enfermedad progresó
después del tratamiento de primera línea con irinotecán (J Clin Oncol
2007;25:1539).
2. El bevacizumab más allá de la primera progresión (ML18147) se
asociaba a una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global
notablemente prolongadas (5,9 meses y 11,9 meses), cuando se comparaba
con los pacientes que se habían sometido sólo a quimioterapia (4,3 meses y
10,6 meses) (Ann Oncol 2013;24:2342).
3. Ziv-Aflibercept, un VEGF Trap, evita la activación de los receptores VEGF,
y por tanto inhibe la angiogénesis. En el estudio VELOUR se probó
aflibercept como tratamiento de segunda línea con FOLFIRI en pacientes en
los que fracasaron los regímenes basados en oxaliplatino (pacientes no
tratados con irinotecán). FOLFIRI + ziv-aflibercept lograba una supervivencia
global de 13,5 meses frente a 12,1 meses en el grupo FOLFIRI + placebo;
una TR del 19,8% y del 11,1% (Eur J Cancer 2014;50:320).
4. La monoterapia con cetuximab o panitumumab se ha comparado con el
mejor tratamiento sintomático y representan tratamientos de tercera línea o
posteriores adecuados para los pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje.
El regorafenib, un inhibidor de cinasas múltiple por vía oal, puede
considerarse cuando fracasa el resto de los tratamientos convencionales. En el
cáncer de colon refractario, en el estudio clínico en fase III CORRECT se
comparaba el regorafenib frente al placebo y se observó que la supervivencia
global mejoraba levemente en 1,4 meses (6,4 meses frente a 5 meses). La
mejoría de la supervivencia libre de progresión también fue escasa, de 1,9
meses frente a 1,7 meses (Lancet 2013;381:303).
G. La enfermedad metastásica predominantemente hepática o únicamente
hepática puede ser candidata a tratamientos regionales
1. Principios. Las metástasis hepáticas pueden detectarse en aproximadamente
el 80% de los pacientes con CCR; en torno al 25-50% se observan en el
primer encuentro con el paciente. Deben plantearse regímenes terapéuticos
alternativos para prolongar las tasas de supervivencia.
a. Las lesiones hepáticas aisladas pueden ser candidatas a resección
quirúrgica (normalmente hasta cinco en un lóbulo hepático), que es el
tratamiento curativo estándar.
b. La quimioterapia sistémica o la administración transarterial de
quimioterapia (con sustancias oclusivas vasculares o mediante
quimioperfusión hepática), o ambas, pueden lograr una mayor respuesta
tumoral y mejorar la supervivencia.
H. Cáncer rectal. El tratamiento óptimo de los pacientes con cáncer rectal requiere
una estrategia multimodal compuesta por cirugía colorrectal, oncología
radioterápica y oncología médica. El estudio diagnóstico inicial debe consistir en

331
una ecografía transrectal para valorar la profundidad de la invasión y de la
afectación ganglionar, una TC o una RM para evaluar las metástasis a distancia,
y la biopsia para descartar otros tumores rectales como carcinoma escamoso,
melanoma, sarcoma o linfoma. La resección anterior baja (LAR, low anterior
resection) es idónea para los tumores localizados en los tercios medio y superior
del recto, mientras que la resección abdominoperineal (APR, abdominoperineal
resection) puede ser la más conveniente en los del tercio inferior. El estadio T y
el grado, la afectación linfovascular, las metástasis ganglionares y la posibilidad
de lograr un margen radial negativo son importantes factores pronósticos y
predictivos de recurrencias locales y a distancia. La resección mesorrectal total
(TME, total mesorectal excision) junto con la LAR o la APR se ha aconsejado
como el tratamiento quirúrgico óptimo del cáncer rectal. Para extirpar todo el
recto se practica una disección cortante (en lugar de roma o por arrancamiento).
Se ha demostrado que esta técnica consigue una tasa de margen radial negativo
mayor que la disección roma (93% frente a 80%). Los procedimientos
laparoscópicos son seguros en manos de cirujanos experimentados.
1. Cáncer rectal T1-T2 N0. Las lesiones rectales estadificadas mediante
ecografía transrectal y confinadas a la submucosa pueden tratarse mediante la
resección local de la totalidad del grosor. La afectación ganglionar regional en
estos casos llega al 10-15%. Los tumores T1 que invaden la parte más
profunda de la submucosa (SM3) se asocian a un riesgo significativamente
mayor de afectación ganglionar que las lesiones más superficiales (SM1 o
SM2). Las lesiones que invaden la capa muscular propia (T2) tienen más
incidencia de afectación ganglionar (12-22%). En los casos confirmados
anatomopatológicamente es preciso asociar quimiorradioterapia. La radiación
preoperatoria puede estar indicada en las lesiones del tercio inferior rectal para
intentar convertir una APR en una LAR con el potencial de conservar el
esfínter.
2. Cáncer rectal local avanzado T3-T4 o N1. La quimiorradioterapia
citorreductora es el tratamiento habitual (estándar) para el cáncer rectal
localmente avanzado. La infusión de 5-FU se asocia a una tasa de recurrencia
local menor (6% frente a 13%), menos efectos secundarios inmediatos y a
largo plazo y mejor cumplimiento terapéutico, y favorece una mayor
conservación del esfínter, pero la supervivencia local lograda a los 5 años era
equiparable a la conseguida con tratamiento postoperatorio (N Engl J Med
2004;351:1731). El grado de reducción del estadio conseguido con el
tratamiento citorreductor aporta también información pronóstica. La resección
se realiza normalmente entre 6 y 10 semanas después de la
quimiorradioterapia y la decisión de administrar quimioterapia complementaria
se basa en el estadio clínico inicial.
IV. COMPLICACIONES

332
A. Asociadas al cáncer. Obstrucción intestinal, hemorragia, dolor abdominal,
perforación, formación de fístulas, peritonitis, anemia y malnutrición.
Hepatomegalia con metástasis hepáticas extensas, insuficiencia hepática e
ictericia.
B. Asociadas al tratamiento
1. Complicaciones asociadas al tratamiento quirúrgico y a la radiación. La
disfunción intestinal habitual después de la cirugía afecta a la frecuencia de las
evacuaciones, la frecuencia episódica, la sensación de presión, la urgencia de
defecación, las deposiciones nocturnas y deposiciones verdosas. Pueden
aparecer estenosis anatómicas, fugas, úlceras, obstrucción hemorrágica,
infección, y disfunción vesical y sexual.
2. Quimioterapia y terapias dirigidas
a. Las fluoropirimidinas (5-FU) o la capecitabina pueden causar
mielosupresión, mucositis, diarrea, lagrimación excesiva, decoloración
cutánea, deshidratación, eritrodisestesia palmoplantar (EPP) y en casos
raros cardiotoxicidad. Los pacientes con déficit de dihidropirimidina-
deshidrogenasa (DPD) pueden desarrollar mielosupresión grave, ataxia y
diarrea.
b. El oxaliplatino puede causar neuropatía periférica inducida por frío,
laringodisestesias, mielosupresión, náuseas y fatiga.
c. El irinotecán causa diarrea aguda y tardía, náusea, vómito, mielosupresión
y alopecia. En los pacientes con polimorfismo UGT1A1 7/7 puede ser
necesario disminuir la dosis de irinotecán debido a su mayor riesgo para
desarrollar neutropenia de grado 4 o 5.
d. El bevacizumab puede ocasionar efectos adversos frecuentes como
epistaxis, hipertensión y proteinuria. Otros menos frecuentes son:
episodios trombóticos arteriales, como infarto de miocardio o ictus,
perforación, dehiscencia de las heridas y leucoencefalopatía reversible,
entre otros.
i. En caso de que aparezca alguno de estos efectos adversos durante el
tratamiento con bevacizumab, está justificado suspender la dosis o
dejar de administrarlo. Las metástasis cerebrales pueden tratarse antes
de considerar la administración de bevacizumab. En los accidentes
tromboembólicos venosos de grado 3 puede reanudarse CON
PRECAUCIÓN (tras un período de suspensión de 2 semanas) una vez
administrada la dosis de tratamiento anticoagulante y si el paciente no
presenta complicaciones hemorrágicas. En pacientes con trombos
arteriales (AIT, IM, ACV) no debe administrarse bevacizumab durante,
al menos, 6 meses, con reevaluación posterior. Los motivos para una
suspensión permanente son: perforación gastrointestinal, cirugía (al
menos 28 días antes y después de una cirugía programada) y

333
complicaciones de cicatrización de las heridas, hemorragia, crisis
hipertensivas, síndrome nefrótico, fístulas extragastrointestinales,
síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible y trombosis graves
o potencialmente mortales. Debe suspenderse cuando el valor de
proteínas en orina de 24 h es ≥ 2 g.
e. Cetuximab/panitumumab pueden producir exantema/foliculitis acneiforme,
tricomegalia, inflamación ungueal, xerosis, diarrea, fatiga, hipomagnesemia
y efectos adversos pulmonares infrecuentes.
i. El tratamiento del exantema es diferente en cada paciente. Los
humectantes y los protectores solares pueden disminuir la intensidad.
La foliculitis suele aparecer en un plazo de 1-3 semanas. Si se limita
exclusivamente a la zona facial o si la reacción es moderada a grave,
pueden usarse antibióticos tópicos, como clindamicina al 2%. Los
síntomas también pueden mejorar con corticoides tópicos, como
hidrocortisona al 1%. Puede añadirse minociclina por vía oral al
régimen tópico. Si los síntomas se agravan o si son intensos desde el
principio, puede ser preciso consultar con un dermatólogo.
V. SEGUIMIENTO. Después de la resección curativa y una vez finalizado el
tratamiento, se recomienda la anamnesis, la exploración física y una determinación
del ACE cada 3 meses durante los 2 primeros años, y a continuación cada 4-6
meses hasta que transcurran 5 años. Se recomienda una colonoscopia anual después
del diagnóstico o después de 1 año de la resección quirúrgica, repitiéndola en 1 año
si es anormal, pero si es normal puede repetirse en 2-3 años. En los pacientes sin
una colonoscopia completa previa (por una lesión obstructiva o una cirugía urgente),
se recomienda una colonoscopia cada 6 meses.
VI. EPIDEMIOLOGÍA Y CRIBADO
A. El CCR ocupa el cuarto lugar en cuanto a frecuencia tanto en los hombres como
en las mujeres, con unos 140 000 casos anuales. Es la segunda causa más
frecuente de mortalidad de origen oncológico en Estados Unidos. En cuanto a las
tasas de mortalidad, ocupa el segundo lugar en ambos sexos. La mediana de
edad en el momento del diagnóstico es de 69 años y la mediana de edad en el
momento del fallecimiento es de 74 años. Los pacientes con riesgo promedio
(edad igual o mayor de 50 años, sin antecedentes de adenoma y sin enfermedad
intestinal inflamatoria [EII]) deben someterse a una colonoscopia a los 50 años
(el 90% de los casos aparece después de los 50 años). Si no se observan pólipos,
la colonoscopia debe repetirse a los 10 años. Si se ven pólipos, debe realizarse
una polipectomía. Otra alternativa es realizar anualmente pruebas de sangre
oculta en heces y una sigmoidoscopia flexible cada 5 años o un enema de bario
de doble contraste cada 5 años.
B. Si existen antecedentes familiares de cáncer de colon en un familiar de primer
grado (padres, hermanos, hijos), el riesgo casi se duplica. Si se diagnostica un

334
adenoma antes de los 60 años, el cribado debe empezar a la edad de 40 años o
10 años antes que el caso de cáncer más joven en la familia. Según la American
Cancer Society y el American College of Gastroenterology, el cribado de los
afroamericanos debe empezar a los 45 años de edad.
VII. FACTORES DE RIESGO. Los riesgos de por vida para desarrollar CCR son:
A. Población general: 5%.
B. Antecedentes personales: 15-20%.
C. Enfermedad intestinal inflamatoria: 15-40%.
D. Cáncer colorrectal no polipósico hereditario (CCRNPH): 70-80%, o síndrome de
Lynch. El CCRNPH se caracteriza por una aparición precoz del cáncer de colon
y de adenomas, pero no poliposis. Tiene un patrón de herencia autosómico
dominante, con una penetrancia del 80% y se debe a una mutación en los genes
MMR MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 y MSH3. Las manifestaciones
extracolónicas consisten en focos neoplásicos en endometrio, ovario, estómago,
sistema urogenital, conducto biliar y glándulas sebáceas (Muir–Torre).
E. Poliposis adenomatosa familiar (PAF): > 95%. La PAF se caracteriza por la
presencia de miles de pólipos con una herencia autosómica dominante con una
penetrancia alta y una prevalencia de 1 por 8 000. El gen supresor APC se
localiza en el cromosoma 5q21, importante en la adhesión celular, la
transducción de la señal y la activación de la transcripción en su interacción con
la beta catenina y la vía Wnt. La ciclina D1 y c-myc son dianas anterógradas. La
mediana de edad de la aparición de los cánceres es de 39 años y más del 90%
desarrollará adenomas a la edad de 30 años. Las manifestaciones extracolónicas
consisten en colangiocarcinoma, carcinoma duodenal, cáncer gástrico, tumores
desmoides, osteomas, cáncer de tiroides y tumores cerebrales.
F. Otros factores de riesgo son una edad > 50 años, una ingesta elevada de carne
roja y dietas con poca fibra, el síndrome de Peutz–Jeghers, la poliposis juvenil, la
inmunosupresión, el tabaquismo, el consumo de alcohol y otros.
VIII. PATOGENIA. Existen tres vías importantes para el CCR: vía de inestabilidad
cromosómica (CIN, chromosomal instability), vía de mutador-fenotipo/MMR ADN
y vía del fenotipo hipermetilador de pólipos hiperplásicos/serrados (CIMP+).
A. La vía de inestabilidad cromosómica o supresora es responsable del 85% de
los CCR esporádicos, siendo un adenoma la lesión precursora. La PAF del colon
es el prototipo de este modelo caracterizado por la pérdida del gen APC. Otro
posible subtipo de este modelo se caracteriza por el silenciado de la metilación de
la enzima reparadora del ADN metilguanina ADN metiltransferasa y las lesiones
precursoras son pólipos dentados.
B. La vía de inestabilidad microsatélite o mutadora es responsable del 15% de
los CCR esporádicos. El CCRNPH es el prototipo de este modelo caracterizado
por una pérdida de los genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6, etc.).

335
C. Fenotipo hipermetilador (CIMP1). La hiper o la hipometilación pueden
silenciar la expresión de ciertos genes, como las enzimas MMR. Un defecto en
las islas CpG causa una frecuencia de metilación particularmente alta,
promoviendo el silenciamiento de enzimas como MLH1.
IX. CÁNCER ANAL
A. Presentación. Hemorragia, dolor, estreñimiento, tenesmo, diarrea, exudado y
prurito. Los síntomas se achacan a menudo a otros procesos benignos, como
hemorroides, fístulas perianales, fisuras o condilomas anales. Es preciso obtener
una anamnesis meticulosa sobre los factores de riesgo.
En la exploración física puede apreciarse una masa anal, firme, indurada o
exofítica, o una adenopatía inguinal. Es preciso realizar un tacto rectal
meticuloso y una anoscopia para evaluar la extensión tumoral. Las mujeres con
cáncer anal deben someterse también a una exploración ginecológica. El
diagnóstico se establece mediante biopsia por incisión de la masa y de cualquier
adenopatía inguinal.
La anatomía patológica suele revelar un carcinoma escamoso o un carcinoma
cloacogénico. Los adenocarcinomas que afectan al ano deben tratarse de igual
modo que el cáncer rectal. Pueden aparecer casos infrecuentes de melanomas y
cánceres neuroendocrinos. En el estudio diagnóstico debe incluirse una
radiografía de tórax y una TC o una RM del abdomen y la pelvis. En individuos
de alto riesgo debe considerarse la realización de pruebas para el VIH además de
la analítica convencional.
B. Estadificación. La estadificación se basa en el sistema TNM.
Tis: carcinoma in situ
T1: tumor de 2 cm o menos
T2: tumor de 2-5 cm
T3: tumor mayor de 5 cm
T4: tumor de cualquier tamaño que invade los órganos adyacentes como
vagina, uretra o vejiga.
N0: ausencia de ganglios regionales afectados
N1: metástasis en ganglios inguinales o ilíacos internos, unilaterales
N3: metástasis en ganglios linfáticos perirrectales y uno inguinal y/o ganglios
linfáticos inguinales o ilíacos internos bilaterales
M0/1: ausencia o presencia (+) de metástasis a distancia
Estadio I: T1, N0, M0
Estadio II: T2, 3, N0, M0
Estadio IIIA: T1–T3, N1, M0 o T4, N0, M0
Estadio IIIB: T4, N1, M0 o cualquier T, N2–N3, M0
Estadio IV: cualquier T, cualquier N, M1
C. Pronóstico. El pronóstico se basa en la estadificación. Los tumores T1 y T2

336
tienen una supervivencia a los 5 años mayor del 80%, mientras que los tumores
T3 y T4 tienen una supervivencia a los 5 años menor del 50%. Las adenopatías
inguinales y el sexo masculino también se asocian a un peor pronóstico. Los
tumores en el margen anal tienen un pronóstico más favorable que los del canal
anal.
D. Tratamiento. El tratamiento estándar consiste en quimiorradioterapia según el
protocolo Nigro, con mitomicina C y 5-FU. La quimiorradioterapia logra una
supervivencia libre de enfermedad mayor (73% frente a 51%) y una tasa de
colostomías menor (9% frente a 22%) que un tratamiento a base sólo de
radioterapia. La supervivencia a los 5 años variaba entre el 64% y el 83% al
combinar ambas modalidades. Los pacientes con infección por el VIH/SIDA y
cáncer anal pueden tratarse siguiendo este mismo protocolo, aunque con ciertas
precauciones, ya que no son capaces de tolerar las dosis completas de la
quimioterapia. Los pacientes con lesiones T1 pueden ser candidatos a excisión
local, con o sin quimiorradioterapia.
E. Epidemiología y factores de riesgo
1. Epidemiología. Los cánceres anales representan aproximadamente el 1,6%
de todas las neoplasias del aparato digestivo en Estados Unidos. Son más
frecuentes en los varones que en las mujeres. Por lo general, su incidencia
aumenta con la edad, alcanzando un máximo en la sexta y séptima décadas de
la vida. La incidencia aumenta en varones menores de 40 años.
2. Factores de riesgo. Infección por el virus del papiloma humano (VPH) 16 y
18, cáncer cervicouterino asociado a VPH en mujeres, tabaquismo, infección
por VIH y receptores de sexo anal.

LECTURAS RECOMENDADAS
Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al.; Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-
Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators. Oxaliplatin,
fluorouracil, and leucovorin as adjuvant therapy for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343–2351.
Benson AB, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on
adjuvant chemothaerapy for Stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;22:3408–3419.
Nishihara R. Long-term colorectal cancer incidence and mortality after lower endoscopy. N Engl J Medicine
2013;369:1095–1105.
Ryan DP, Compton CC, Mayer RJ. Medical progress: carcinoma of the anal canal. N Engl J Med 2000;342:792–
800.
Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al.; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus
postoperative chemoradiation for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731–1740.

337
CARCINOMA HEPATOCELULAR
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los síntomas más frecuentes del carcinoma hepatocelular (CHC)
son: anorexia, pérdida de peso, aumento del perímetro abdominal e ictericia.
Hasta el 25% de los pacientes puede estar asintomático en el momento de la
presentación. También pueden manifestar síndromes paraneoplásicos, como
hipoglucemia, eritrocitosis, hipercalcemia y disfibrinogenemia, o signos de
insuficiencia hepática progresiva.
B. Objetiva. Pueden observarse hepatomegalia, ascitis, fiebre, hemorragia y
esplenomegalia.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. En los pacientes de alto
riesgo (como aquellos con cirrosis, inducida por virus o no, y los portadores de
hepatitis B sin cirrosis) debe realizarse un cribado (tamizaje) periódico con ecografía
hepática y determinación de los valores de alfafetoproteína (AFP), albúmina y
fosfatasa alcalina (Cancer 1996;78:977). Algunos datos procedentes de un estudio
de cribado en pacientes chinos con infección por hepatitis B o antecedentes de
hepatitis crónica demuestran que el cribado disminuye el número de fallecimientos
por CHC (J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417). Un valor creciente de AFP con
resultados negativos en las pruebas de imagen hepáticas debe conducir a la
realización de seguimientos radiográficos más frecuentes.
El diagnóstico histológico puede obtenerse mediante aspiración con aguja fina
(AAF), biopsia en sacabocados o biopsia por laparoscopia. El potencial de
«vertido» tumoral parece ser sumamente pequeño. Aunque en ocasiones los
pacientes con CHC pueden tratarse en función de los rasgos clínicos, radiológicos y
bioquímicos, por lo general debe intentarse la obtención de un diagnóstico
histológico. Por ejemplo, aunque un valor sérico de AFP > 400 a veces se
considera diagnóstico de CHC, valores tan altos sólo se observan en un número
muy reducido de pacientes con este cáncer. La American Association for the Study
of Liver Diseases (AASLD) ha dejado de incluir las pruebas de AFP como parte de
la evaluación diagnóstica. La resonancia magnética (RM) o la tomografía
computarizada (TC) de cuatro fases deben usarse para precisar más la extensión

338
tumoral. La RM con potenciación en fase arterial también se puede usar para
evaluar esa extensión (Surg Oncol Clin N Am 2007;16:343). La estadificación
también debe incluir imágenes del tórax y un hemograma completo, junto con
pruebas funcionales hepáticas.
Merece la pena destacar la histología fibrolamelar, debido a su mayor
probabilidad de resecabilidad y a la ausencia de asociación con la cirrosis. La
estadificación actual del American Joint Committee on Cancer/Union Internationale
Contre Cancer (AICC/UICC) incluye la presencia o ausencia de cirrosis/fibrosis,
que son rasgos histológicos que predicen el pronóstico después de la cirugía.
III. TRATAMIENTO. La resección quirúrgica representa el único tratamiento curativo
conocido. La clasificación de Child-Pugh y otros sistemas de puntuación, que
ayudan a predecir la función hepática y las reservas con la cirugía, se han usado
para identificar a los candidatos para la resección (J Hepatolbiliary Pancreat Surg
2002;9:469).
A. Según el United Network for Organ Sharing (UNOS), debe plantearse el
trasplante en aquellos pacientes que no son candidatos a la resección y que
cumplen los tres criterios de Milán: 1) tumor único de ≤ 5 cm o hasta tres
tumores de < 3 cm; 2) ausencia de invasión macrovascular; 3) ausencia de
diseminación extrahepática. El modelo de hepatopatía terminal (MELD, model
for end-stage liver disease) puede ser de gran ayuda para valorar la asignación
del paciente a la lista de espera de trasplante hepático. En pacientes
cuidadosamente seleccionados se ha observado una supervivencia libre de
recaídas a los 4 años de hasta el 80%. Después del trasplante, la supervivencia
puede alcanzar hasta el 92% en pacientes concretos que cumplen los criterios de
Milán, y la invasión vascular predice una supervivencia menor (Ann Surg Oncol
2008;15:1001). Los pacientes con tumores pequeños pero irresecables pueden
ser candidatos a ablación tumoral, seguida de trasplante hepático.
Otros tratamientos «locales», como la ablación por radiofrecuencia (RFA,
radiofrequency ablation), la inyección de alcohol, la crioterapia y la
embolización química, pueden mejorar los síntomas y controlar la enfermedad
local en pacientes seleccionados. La RFA parece lograr mejores resultados que la
inyección de alcohol percutánea (PEI, percutaneous alcohol injection)
(Hepatology 2009;49:453; Am J Gastroenterol 2009;104:514; J Hepatol
2010;52:380), con tasas de supervivencia a los 5 años del 70% en pacientes
concretos. La probabilidad de éxito con estos enfoques depende de la experiencia
del médico, el número, el tamaño y la localización de los tumores, así como de la
afectación vascular de éstos. Se dispone actualmente de varias terapias arteriales
dirigidas, aunque todas ellas parecen estar contraindicadas en los pacientes con
valores de bilirrubina mayores de 3 mg/dl, salvo que se utilice un tratamiento
segmentario.
La radioterapia estereotáctica (SBRT, stereotactic beam radiation therapy)

339
consiguió una supervivencia libre de progresión (SLP) a los 2 años del 33% en
pacientes concretos (Cancer 2012;118:5424). También se ha usado como terapia
puente en aquellos pacientes con CHC y cirrosis a la espera de un trasplante (J
Surg Oncol 2012;105:692; Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:895; Liver
Transpl 2012;18:949).
B. La quimioterapia citotóxica se ha asociado tradicionalmente a tasas de respuesta
bajas y a un control de la enfermedad cuestionable. En un estudio clínico
internacional en fase III con control de placebo en el que se asignaron al azar a
602 pacientes con carcinoma hepatocelular para recibir sorafenib, 400 mg dos
veces al día, o placebo, se demostró un beneficio en la supervivencia global en
los que recibieron el medicamento (10,7 meses frente a 7,9 meses) (N Engl J
Med 2008;359:378). Aproximadamente el 97% de los pacientes de este estudio
tenía una función hepática Child-Pugh A. Por tanto, el sorafenib debe usarse con
precaución en pacientes con función hepática Child-Pough B. Debe considerarse
la participación en ensayos clínicos con nuevos fármacos y enfoques
terapéuticos.
IV. EPIDEMIOLOGÍA. El CHC se encuentra entre las causas más frecuentes de
muerte por cáncer en todo el mundo y afecta con más frecuencia a los hombres que
a las mujeres. En Estados Unidos, el CHC es relativamente menos habitual, aunque
su frecuencia va en aumento, en parte por la infección por el virus de la hepatitis C
(Am Intern Med 2003;139:817). Cada año, entre el 1% y el 2% de los pacientes con
cirrosis inducida por la hepatitis C desarrolla un CHC. Aunque este tipo de cáncer
en los pacientes con hepatitis C aparece casi de forma exclusiva en los casos con
fibrosis avanzada o cirrosis, puede producirse inducido por la hepatitis B sin cirrosis
en una minoría de pacientes. Otros factores de riesgo para el CHC son la cirrosis
secundaria a otras causas (alcohol, aflatoxina B), la cirrosis biliar primaria, la
hemocromatosis hereditaria y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en pacientes
con diabetes (Hepatology 2003;37:917).

CANCER DE LA VESÍCULA BILIAR


I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los pacientes manifiestan típicamente síntomas referidos al sistema
biliar y a menudo se sospecha una colecistitis o un cólico biliar. La sospecha de
malignidad debe aumentar en los pacientes de edad avanzada, con pérdida de
peso y un dolor más continuo. En un estudio retrospectivo de 6 135 pacientes en
una sola institución y tratados con resección curativa, el 47% de los carcinomas
de vesícula biliar se diagnosticaron casualmente durante una colecistectomía
laparoscópica (J Surg Oncol 2008;98:485).
B. Objetiva. La exploración física puede poner de relieve la presencia de ictericia,
marcas de rascado por el prurito y hepatomegalia.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. Un valor de antígeno

340
carbohidrato 19-9 (CA 19-9) mayor de 20 μ/ml tiene una sensibilidad del 79% y una
especificidad del 79%. Aproximadamente el 93% de los pacientes con cáncer de
vesícula biliar en la que se planteó una cirugía por una enfermedad benigna tendrá
un valor de antígeno carcinoembrionario (ACE) mayor de 4 ng/ml (Int J Cancer
1990;45:821).
Una anomalía en la ecografía puede condicionar la necesidad de realizar una
TC, una RM o una colangiopancreatografía con resonancia magnética (CPRM)
para caracterizar mejor la extensión de la enfermedad. La PET puede ayudar a
identificar adenopatías regionales y metástasis a distancia (J Am Coll Surg
2008;206:57; J Gastroenterol 2010;45:560). La colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) con ecografía endoscópica puede identificar pacientes con una
enfermedad irresecable o permitir la obtención de un diagnóstico histológico. No
existe un riesgo claro de diseminación durante la obtención de muestras para
citología durante la CPRE y la ecografía endoscópica.
El diagnóstico suele establecerse en el momento de la cirugía, y en los casos
sospechosos y resecables debe plantearse una resección definitiva en lugar de una
colecistectomía. Además de las muestras para citología obtenidas durante la CPRE,
se usan la biopsia con aguja percutánea y la biopsia en sacabocados, aunque esta
última puede conllevar el riesgo de «dejar huellas» y debe reservarse para los casos
irresecables (Acta Cytol 1995;39:494). El cáncer de vesícula biliar es típicamente
un adenocarcinoma, aunque en casos infrecuentes pueden aparecer otros subtipos
histológicos. Los tumores de mayor grado se asocian a un peor pronóstico, mientras
que los tumores papilares infrecuentes se asocian a un pronóstico mejor (Cancer
1992;70:1493). Cuando no se identifican metástasis a distancia mediante
radiografía, debe considerarse la laparoscopia para completar la estadificación
preoperatoria.
III. TRATAMIENTO. En los pacientes con tumores de la vesícula biliar diagnosticados
casualmente y candidatos a resección debe considerarse una colecistectomía, una
resección hepática en bloque, linfadenectomía y posiblemente la resección del
colédoco. Está justificado un planteamiento similar en los pacientes con
estadificación radiográfica preoperatoria en la que se revela la posibilidad de
resección de todos los tumores evidentes radiológicamente. Cuando se acompañan
de ictericia, el examen puede constar de una CPRE/colangiografía transhepática
percutánea/colangiorresonancia magnética. Si la vesícula se extirpa intacta durante la
colecistectomía, y se identifica un tumor T1 con márgenes negativos, no se
recomienda ampliar la cirugía. La afectación ganglionar es sumamente inusual en el
estadio T1. En caso de T1b o mayor, se ha recomendado ampliar la cirugía, aunque
las pruebas que avalan una resección más radical en estos tumores no son definitivas
(Arch Surg 2011;146:734; World J Gastroenterol 2012;18:4736).
En revisiones retrospectivas combinadas, la supervivencia a los 5 años para los
pacientes con tumores T1 generalmente alcanza el 100%, mientras que en los T2
puede esperarse una supervivencia del 70-90% (Ann Surg 1992;215:326; Eur J

341
Surg 1997;163:419; Surgery 1994;115:751). La cirugía sigue siendo el único
tratamiento curativo, con supervivencias a los 5 años del 45% al 63% para los
pacientes con un estadio N1.
En un estudio clínico a pequeña escala, el complemento con 5-fluoroacilo (FU)
y radioterapia mejoró la supervivencia a los 5 años si se comparaba con el
tratamiento quirúrgico exclusivo (64% frente a 33%) (Int J radiat Oncol Biol Phys
2002;52:167) y, como resultado, se ha recomendado en los pacientes con estadios
superiores a T1. Sin embargo, los estudios de tratamiento complementario para el
cáncer biliar a menudo han constado de cánceres de la vesícula biliar y del
colédoco. En un metaanálisis de 6 712 pacientes se observó una tendencia hacia
una mejoría de la supervivencia global con el tratamiento adyuvante, que fue mayor
para aquellos con cánceres de vesícula comparado con otros cánceres biliares (J
Clin Oncol 2012;30:1934).
Los pacientes con enfermedad irresecable pero sin metástasis pueden
beneficiarse de la quimioterapia y la radioterapia (RT) combinadas, aunque este
enfoque no se ha estudiado en profundidad. La gemcitabina o la capecitabina, por
separado o combinadas, se han usado en pacientes con metástasis. El pronóstico
global del cáncer de vesícula biliar metastásico es desfavorable, con una mediana de
supervivencia de aproximadamente 6 meses en los pacientes no tratados y
aproximadamente sólo sobrevive el 5% de los pacientes a los 5 años. Antes de
iniciar la quimioterapia puede ser necesario realizar una descompresión biliar, que
también podría aliviar los síntomas. El estudio ABC-02 fue un estudio clínico
controlado en fase III en el que 410 pacientes con colangiocarcinoma local
avanzado o metastásico, cáncer de vesícula biliar o de la ampolla, recibieron
gemcitabina en monoterapia o combinada con cisplatino. La supervivencia global
fue de 11,7 meses para el tratamiento combinado frente a los 8 meses con
monoterapia (N Engl J Med 2010;362:1273).
IV. EPIDEMIOLOGÍA. La incidencia del cáncer de vesícula biliar muestra grandes
diferencias regionales y étnicas. Por ejemplo, el cáncer de vesícula es la causa más
importante de muerte por cáncer en mujeres chilenas. También se observan tasas
elevadas en otros países de Sudamérica, así como en países de Europa central,
Israel y en indios americanos, varones japoneses y otros. En Estados Unidos, el
cáncer de vesícula biliar es el cáncer más frecuente del árbol biliar y es más habitual
en las mujeres que en los hombres. Cada año se producen aproximadamente 2 800
muertes por cáncer de vesícula biliar.
La inflamación crónica, asociada a menudo a litiasis biliar, se asocia al cáncer de
vesícula. De hecho, el 75-98% de los pacientes con cáncer de vesícula habrá tenido
litiasis biliar (Cancer Treat Res 1994;69:97). La denominada «vesícula en
porcelana» se asociará a cáncer hasta en el 25% de los pacientes. Los pólipos de la
vesícula y en particular los mayores de 1 cm y los que aparecen en los pacientes de
edad avanzada, merecen una atención especial (Br J Surg 1992;79:227). Existen
asociaciones entre los cánceres de la vesícula y malformaciones de los conductos

342
biliares, así como con la fiebre tifoidea.

COLANGIOCARCINOMA
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los pacientes suelen presentar pérdida de peso o síntomas
relacionados con obstrucción biliar, como ictericia, prurito o fiebre por infección.
B. Objetiva. La exploración física puede revelar ictericia, una vesícula biliar
palpable (signo de Courvoisier) y aumento de tamaño del hígado.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. Los colangiocarcinomas se
originan en el árbol biliar y se clasifican en tumores intrahepáticos o extrahepáticos.
Los colangiocarcinomas extrahepáticos representan al 90% de todos los
colangiocarcinomas, e incluyen los colangiocarcinomas hiliares, denominados con
frecuencia tumores de Klatskin (Ann Surg 1996;224:463). Los datos analíticos
suelen mostrar una elevación de las pruebas funcionales hepáticas, del ACE y del
CA19-9. Para definir la extensión de la enfermedad se emplean diversos estudios
radiológicos, como ecografía, TC con contraste tardío o RM, además de
radiografías del tórax. La colangiopancreatografía retrógrada con CPRE se emplea
para colocar endoprótesis (stents) y para obtener muestras para citología
diagnósticas. La citología tiene una sensibilidad del 62%. En los tumores hiliares
puede usarse la colangiografía transhepática percutánea para definir la afectación del
conducto biliar proximal. La colangiorresonancia magnética, la angiografía y la
ecografía endoscópica (que también define una masa para biopsia) desempeñan
ciertos cometidos en la definición de la extensión de la enfermedad y del
compromiso vascular. Se ha demostrado que las pruebas moleculares aumentan la
sensibilidad del diagnóstico (Gastroenterology 2006;131(4):1064).
El adenocarcinoma es la histología más frecuente y existen varios subtipos:
esclerosante, nodular y papilar. Los sistemas de estadificación revisados para los
colangiocarcinomas intrahepáticos y extrahepáticos incorporan rasgos predictivos
del pronóstico.
III. TRATAMIENTO. La cirugía es la que aporta las mejores probabilidades de
curación en los pacientes con la enfermedad confinada a una porción localizada del
hígado. La afectación de ambos lóbulos hepáticos indica por lo general una
enfermedad irresecable. La afectación ganglionar o más metástasis a distancia suelen
considerarse contraindicaciones para la cirugía curativa. En varias series, la mediana
de la supervivencia a los 5 años después de la cirugía oscilaba entre 15 y 29 meses y
entre el 13% y el 42%, respectivamente. Pueden usarse endoprótesis o cirugía para
mejorar el drenaje biliar y disminuir los síntomas, y posiblemente retrasar el
deterioro funcional. Las endoprótesis (stents) de silastic se cambian con regularidad,
mientras que las metálicas no es necesario cambiarlas, aunque pueden retirarse una
vez obstruidas.
La laparoscopia parece mejorar la detección de las metástasis hepáticas y

343
peritoneales en los colangiocarcinomas intrahepáticos potencialmente resecables y
debe considerarse antes de la resección. En los colangiocarcinomas intrahepáticos,
la resección con márgenes negativos se ha asociado a una mejoría de la
supervivencia a los 5 años (39,8% frente a 4,7% en aquellos con márgenes
positivos) y a una menor recurrencia (53,9% frente a 73,6%) (Arch Surg
2012;147:1107).
No se ha determinado el tratamiento postoperatorio adyuvante óptimo, pero
algunas opciones razonables en el colangiocarcinoma intrahepático (sobre todo con
márgenes tumorales positivos [R1] o enfermedad local residual [R2] tras la
resección) son la quimiorradioterapia a base de fluoropirimidina o la quimioterapia
sola con combinaciones a base de fluoropirimidina o gemcitabina.
Los tratamientos locorregionales para los colangiocarcinomas intrahepáticos son
la RFA, la embolización química transhepática (TACE, transhepatic
chemoembolization), las esferas liberadoras de fármacos con TACE (DEB-TACE)
y la embolización radioactiva transarterial con microesferas de ytrio (TACE). Se ha
demostrado que cada uno de estos enfoques es potencialmente eficaz en series a
pequeña escala. Por ejemplo, en una serie pequeña de pacientes con
colangiocarcinomas intrahepáticos irresecables, la supervivencia global fue de 38,5
meses con RFA (AJR Am J Roentgeno 2011;196:W205).
En los colangiocarcinomas extrahepáticos, parece que la cirugía radical logra una
supervivencia a los 5 años del 20-42% para los tumores hiliares resecados y del 16-
52% para el colangiocarcinoma distal resecado (World J Clin Oncol 2011;2:94).
En series retrospectivas parece avalarse la quimioterapia o la quimiorradioterapia
complementarias, sobre todo en cánceres biliares de mayor riesgo tras la resección.
El trasplante hepático es una posibilidad en los colangiocarcinomas sin
diseminación a distancia. La tasa de supervivencia global a los 5 años oscila entre el
25% y el 42%. La quimiorradioterapia citorreductora o la quimiorradioterapia
complementaria parecen asociarse a una mejoría de la supervivencia libre de
recaídas comparadas con la resección curativa en determinados pacientes (Ann
Surg 2005;242:451; Arch Surg 2011;146:683).
IV. EPIDEMIOLOGÍA. Los colangiocarcinomas se asocian a procesos que producen
inflamación crónica, como la colangitis esclerosante primaria, los cálculos del
colédoco crónicos, los quistes del colédoco y los platelmintos hepáticos. Parece que
la hepatitis vírica es un factor de riesgo para los colangiocarcinomas intrahepáticos.
Los colangiocarcinomas son más frecuentes en el sudeste asiático y China, y la
incidencia y la mortalidad derivada de estos cánceres va en aumento (J
Gastroenterol Hepatol 2002;17:1049).

LECTURAS RECOMENDADAS
Carcinoma hepatocelular
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345
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los síntomas de presentación típicos son ictericia indolora, pérdida
de peso, dolor abdominal, dolor de espalda, náusea, vómito y prurito. Con poca
frecuencia se desarrolla una diabetes de nueva aparición antes del diagnóstico de
cáncer de páncreas.
B. Objetiva. Los signos de la exploración física pueden consistir en ictericia de
escleróticas, ictericia corporal, ascitis, adenopatía supraclavicular izquierda
(ganglio de Virchow), adenopatía periumbilical (ganglio de la Hermana María
José) o metástasis en los fondos de saco perirrectales (balda o repisa de Blumer).
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. El adenocarcinoma ductal
pancreático es el tipo histológico más frecuente del cáncer de páncreas. Los tumores
neuroendocrinos en el páncreas son infrecuentes (menos del 5%) y tienen un
pronóstico mucho mejor que el del adenocarcinoma ductal. El tratamiento de los
tumores neuroendocrinos pancreáticos es completamente diferente al de los
adenocarcinomas, lo que subraya la importancia que tiene distinguir ambas
histologías en el momento del diagnóstico. Las metástasis en el páncreas son
infrecuentes.
El procedimiento diagnóstico de referencia para el cáncer de páncreas es la
punción-aspiración con aguja fina con guía ecográfica endoscópica (ECO-PAAF)
del cáncer pancreático primario, sobre todo en pacientes sin metástasis francas.
Aunque normalmente se recoge una muestra de cepillado en los pacientes que se
someten a una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica por una ictericia
obstructiva, el rendimiento de la muestra para una citología positiva es variable. En
los pacientes con enfermedad metastásica, es razonable obtener una biopsia a partir
de focos metastásicos de fácil acceso. El marcador tumoral CA19-9 no se utiliza
para el diagnóstico, ya que puede estar elevado en pacientes con procesos benignos,
como la obstrucción biliar. Además, alrededor del 10% de los pacientes con cáncer
de páncreas tiene valores de CA19-9 normales debido a los fenotipos de Lewis
negativos.
Como los síntomas son inespecíficos y no existe un método de cribado
(tamizaje) eficaz, sólo el 10-20% de los pacientes con cáncer de páncreas presentan

346
un estadio resecable en el momento del diagnóstico; por tanto, el sistema de
estadificación tumoral clásico TNM (tumor, ganglios, metástasis) no resulta práctico
para la mayoría de los pacientes con estas neoplasias. El método de estadificación
clínico de elección se basa en los hallazgos radiológicos y encuadra a los pacientes
en cuatro categorías: cáncer resecable, en el límite de la resecabilidad, localmente
avanzado y enfermedad metastásica. Para delimitar de forma óptima la afectación
vascular del tumor, que constituye el factor determinante más importante para la
resección quirúrgica en el cáncer localizado, la tomografía computarizada (TC)
(barrido helicoidal de alta velocidad de triple fase) con contraste es la técnica de
imagen de elección, y normalmente se denomina TC de «protocolo pancreático».
En ocasiones es preciso realizar la estadificación mediante laparoscopia para evaluar
la presencia de metástasis peritoneales. De hecho, hasta el 37% de los casos de
enfermedad aparentemente local avanzada tiene metástasis peritoneales visibles en
la laparoscopia (Gastrointest Surg 2004;8:1068).
III. TRATAMIENTO
A. Enfermedad resecable. La cirugía sigue siendo la única modalidad claramente
establecida para curar el cáncer de páncreas. Lamentablemente, sólo el 10-20%
de los pacientes acude con un estadio aparentemente resecable. La técnica de
Whipple está indicada en los tumores de la cabeza del páncreas, mientras que la
pancreatectomía distal se reserva para los tumores en el cuerpo y la cola del
páncreas. El resultado clínico es mejor si la cirugía se practica en un centro
quirúrgico con gran volumen de casos. De todas las características
anatomopatológicas del tumor resecado, la positividad de los ganglios linfáticos
parece ser el factor pronóstico más importante de la evolución.
Ante una tasa de recurrencia distal del 70%, se recomienda asociar
tratamiento adyuvante (complementario) en los pacientes con una recuperación
adecuada de la resección curativa. Los tratamientos complementarios han
evolucionado con el paso de los años; sin embargo, sigue existiendo controversia
respecto a la radioterapia y en Europa no forma parte del tratamiento adyuvante
de estos pacientes. En la actualidad, cuatro estudios aleatorizados a gran escala
en fase III en el cáncer de páncreas han demostrado los beneficios que aporta el
tratamiento complementario (véase Tabla 18-1). El CONKO-001 fue el primer
estudio clínico aleatorizado en fase III en demostrar beneficios sobre la
supervivencia derivados de un ciclo de 6 meses de gemcitabina como tratamiento
complementario (JAMA 2013;310:1473). Las tasas de supervivencia global a los
5 y los 10 años eran mejores en el grupo tratado con gemcitabina comparado
con el grupo tratado exclusivamente con cirugía (20,7% frente a 10,4%, y 12,2%
frente a 7,7%, respectivamente). La supervivencia libre de enfermedad también
era favorable en el grupo tratado con gemcitabina (13,4 meses frente a 6,7
meses; cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,55; p < 0,001). El estudio
ESPAC-3 se diseñó inicialmente para asignar al azar a pacientes con cáncer de
páncreas que se habían sometido a resección quirúrgica para recibir 5-FU más

347
ácido folínico o gemcitabina o sólo cirugía. El grupo tratado con cirugía se
suspendió debido a los beneficios comunicados con el tratamiento
complementario con gemcitabina en el estudio CONKO-001. La mediana de
super-vivencia en el estudio ESPAC-3 fue de 23 meses para los pacientes que
recibían 5-FU más ácido folínico frente a los 23,6 meses para los que recibieron
gemcitabina (JAMA 2010;304:1073). Tanto el estudio CONKO-001 como el
ESPAC-3 se realizaron en Europa, donde la radioterapia no formaba parte del
régimen adyuvante.

m, meses; Gem, gemcitabina; 5-FU, 5-fluorouracilo; NA; no alcanzado; N/D, no disponible.

En Norteamérica, el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) llevó a


cabo un estudio (RTOG-9704) de pacientes con cáncer de páncreas después de
someterse a resección y que fueron asignados al azar para recibir gemcitabina
seguida de 5-FU y radiación seguida de gemcitabina o 5-FU, seguido de 5-FU y
radiación seguida de 5-FU. Los dos grupos de tratamiento diferían en los
componentes del tratamiento sistémico. El estudio documentó una mejoría de la
supervivencia en los pacientes con tumores de la cabeza del páncreas tratados
con un régimen a base de gemcitabina (20,5 meses frente a 16,9 meses, HR
0,82; p = 0,09) (JAMA 2008;299:1019). Más recientemente, investigadores
japoneses publicaron los resultados preliminares de sus ensayos clínicos con S1
o gemcitabina como tratamiento complementario en el cáncer de páncreas en la
reunión de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2013, y hasta la
fecha, el beneficio aportado a la supervivencia en este estudio ha sobrepasado al
del resto de estudios complementarios previos, con una tasa de supervivencia a
los 2 años del 70% en el grupo S1 y del 53% en el grupo tratado con
gemcitabina. En la actualidad, S1 sólo está disponible en Asia.
B. Tumores en el límite de la resecabilidad y cáncer de páncreas local
avanzado. Los tumores en el límite de la resecabilidad constituyen una entidad
emergente. Se distinguen de los tumores localmente avanzados por tener una

348
menor afectación de la vasculatura tumoral. Por ejemplo, si el tumor linda con la
arteria mesentérica superior (AMS), se considera un tumor en el límite de la
resecabilidad, ya que aún existen probabilidades de resección, a pesar del hecho
de que el riesgo de que el margen sea positivo sigue siendo elevado. Si el tumor
afecta a la AMS, entonces se considera localmente avanzado, ya que la
probabilidad de resección con un margen limpio es nula; así pues, por definición,
los pacientes con enfermedad localmente avanzada no son candidatos a una
resección curativa. Las diferencias radiológicas detalladas de la afectación
vascular entre el cáncer de páncreas en el límite de la resecabilidad y el
localmente avanzado pueden encontrarse en el National Comprehensive Cancer
Network (www.nccn.org).
Debido a la tasa de recurrencia a distancia del 70% en los pacientes que se
someten a una resección curativa, es lógico considerar el tratamiento sistémico
antes de la cirugía. Los motivos para explorar esta estrategia se basan en la
necesidad de identificar a los pacientes con una enfermedad de progresión rápida
para poder evitar que se sometan a una intervención innecesaria, eliminando
micrometástasis, mejorando la eficacia de la radioterapia (ya que la cirugía puede
interferir en la eficacia de la radioterapia postoperatoria como resultado de la
lesión vascular secundaria a la cirugía) y reduciendo el estadio tumoral para
disminuir el riesgo de márgenes quirúrgicos positivos. Este planteamiento
terapéutico sistémico de primera línea para tratar el cáncer de páncreas en el
límite de resecabilidad está ganando aceptación en la comunidad oncológica.
Aunque aún no se ha definido el tratamiento de primera línea óptimo, los
regímenes de quimioterapia intensivos con beneficios demostrados sobre la
supervivencia en el estadio metastásico, como 5-FU, oxaliplatino, irinotecán
(FOLFIRINOX), o gemcitabina y nab-paclitaxel, se han extrapolado a este
contexto. En estos casos también se ha usado la combinación de quimioterapia y
radioterapia.
El tratamiento estándar para los pacientes con cáncer de páncreas localmente
avanzado es la quimioterapia sistémica. Los beneficios de la quimioterapia y la
radioterapia simultáneas en este contexto fue mencionada inicialmente en el
estudio Groupe Cooperateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR) (J Clin
Oncol 2007;25:326). En él se revisaba la evolución de los pacientes con cáncer
de páncreas localmente avanzado incluidos en los estudios GERCPR de fase II o
III y que habían logrado la estabilidad de la enfermedad después de 2-3 meses
de tratamiento sistémico. Se comparó la supervivencia de los que recibieron
quimioterapia con la de los que recibieron quimioterapia y radioterapia después
de haber sido tratados con tratamiento sistémico durante 3 meses. La
supervivencia aumentaba en más de 3 meses (15,0 meses frente a 11,7 meses; p
= 0,0009) al añadir radioterapia al régimen de quimioterapia; sin embargo, este
estudio recibió algunas críticas por su naturaleza retrospectiva. Más
recientemente, se completó un estudio pros-pectivo aleatorizado en fase III en

349
pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. El estudio tenía un
diseño factorial 2 × 2 mediante el cual los pacientes eran asignados en primer
lugar para recibir gemcitabina o gemcitabina más erlotinib durante 4 meses, y
después se distribuían de nuevo al azar para continuar con la quimioterapia o
para recibir quimioterapia y radioterapia. Los resultados preliminares de este
estudio se presentaron en la ASCO Annual Meeting de 2013, sin que se
observaran diferencias en cuanto a la supervivencia entre los grupos tratados
exclusivamente con quimioterapia y los que recibieron quimioterapia y
radioterapia. Además, los pacientes que recibieron gemcitabina más erlotinib no
lograron beneficio adicional alguno en la supervivencia, pero sí presentaron un
ligero aumento en los efectos secundarios. Este estudio prospectivo a gran escala
proporciona un nivel de evidencia I de que la administración simultánea de
quimioterapia y radioterapia no proporciona beneficios adicionales en la
enfermedad localmente avanzada.
C. Cáncer de páncreas metastásico. Los pacientes con cáncer de páncreas
metastásico tienen mal pronóstico, con una supervivencia inferior a 1 año. La
gemcitabina ha sido la piedra angular del tratamiento de primera línea durante la
última década. Al compararla con 5-FU en pacientes con cáncer de páncreas
avanzado, la mediana de supervivencia era mejor con gemcitabina (5,65 meses
frente a 4,41 meses, p = 0,0022). El beneficio clínico se definía por una mejoría
≥ 4 semanas en el dolor, el uso de analgésicos, la pérdida de peso o el estado
general sin empeoramiento de ninguno de estos síntomas. La probabilidad de
beneficios clínicos favorecía a la gemcitabina (24% frente a 5%). Como
consecuencia de este estudio, pronto se estableció la gemcitabina como el
tratamiento habitual (J Clin Oncol 1997;21:3402).
En múltiples tipos de cáncer han aflorado tratamientos dirigidos, pero el éxito
de este planteamiento en el cáncer de páncreas ha sido más esquivo. El erlotinib
(un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico) combinado con
gemcitabina se probó en pacientes con cáncer de páncreas avanzado. Los que
recibieron gemcitabina más erlotinib lograron un beneficio en la supervivencia
pequeño, pero estadísticamente significativo, comparado con los que sólo
recibieron gemcitabina (6,24 meses frente a 5,91, HR, 0,82; p = 0,038).
Curiosamente, la aparición de un exantema parece ser un factor pronóstico
positivo en los pacientes tratados con erlotinib; los que desarrollaron un
exantema de grado 0, 1 y 2 tuvieron una mediana de supervivencia de 5,3, 5,8 y
10,5 meses, respectivamente (J Clin Oncol 2007;25:1960).
Más recientemente, dos regímenes se han convertido en el tratamiento
habitual (estándar) de primera línea para el cáncer de páncreas metastásico
(Tabla 18.2). En un estudio en fase III de FOLFIRINOX o de gemtacibina en
pacientes con cáncer de páncreas metastásico con buen estado general se
demostró un beneficio en la supervivencia con el FOLFIRINOX (11,1 meses
frente a 6,8 meses; p < 0,001). La mediana de la supervivencia libre de

350
progresión también fue favorable para los pacientes tratados con FOLFIRINOX
(6,4 meses frente a 3,3 meses; p < 0,001). La tasa de respuesta también fue
notablemente mayor en el grupo tratado con FOLFIRINOX (31,6% frente a
9,4%; p < 0,001); sin embargo, los regímenes agresivos de FOLFIRINOX
generan efectos secundarios moderados, como neutropenia, fatiga y diarrea (N
Engl J Med 2011;364:1817).

La combinación de nab-paclitaxel más gemcitabina como tratamiento de


primera línea ha ganado popularidad después de que la Food and Drug
Administration aprobase la administración de nab-paclitaxel en el cáncer de
páncreas. En un estudio aleatorizado en fase III (MPAC) de nab-paclitaxel más
gemcitabina frente a gemcitabina como tratamiento de primera línea en los
pacientes con cáncer de páncreas metastásico, se observó una mediana de
supervivencia global de 8,5 meses en el grupo con tratamiento combinado,
comparado con los 6,7 meses en el grupo tratado únicamente con gemcitabina.
La tasa de supervivencia al cabo de 1 año era mayor en los que recibieron el
tratamiento combinado, comparado con los que recibieron sólo gemcitabina
(35% frente a 22%; p < 0,001). Los efectos adversos graves del régimen
combinado consistían en neutropenia y neuropatía (N Engl J Med
2013;369:1691). En la actualidad, están combinándose múltiples fármacos
nuevos con nab-paclitaxel más gemcitabina en ensayos clínicos.
A pesar del mal pronóstico del cáncer de páncreas, alrededor del 40% de los
pacientes que progresan con el tratamiento de primera línea pueden recibir un
tratamiento de segunda línea. Hasta la fecha, en los pacientes en los que
progresa la enfermedad durante un tratamiento a base de gemcitabina, se ha
demostrado que el 5-FU y el oxaliplatino (régimen OFF) aportan beneficios
sobre la supervivencia en comparación con los pacientes tratados con el mejor
tratamiento sintomático (4,82 meses frente a 2,30 meses; p = 0,008) (Eur J
Cancer 2011;47:1678). El régimen OFF se valoró después frente al régimen FF
(5-FU-ácido folínico) en un estudio aleatorizado en fase III en pacientes con

351
enfermedad metastásica, y la supervivencia fue superior en los que recibieron
OFF (5,89 meses frente a 3,09 meses; p = 0,01). El estudio se publicó en forma
de resumen. En los pacientes en los que la enfermedad progresó a pesar del
tratamiento de primera línea con FOLFIRINOX o similar a él, el tratamiento de
segunda línea de elección natural fue un régimen basado en gemcitabina, pero
todavía no se cuenta con estudios que hayan respaldado este planteamiento
terapéutico, dada la adopción bastante reciente de FOLFIRINOX. Aparte de
estas dos líneas terapéuticas, aún no se dispone de un tratamiento estándar. Por
lo general, estos pacientes deben remitirse a estudios clínicos.
IV. EPIDEMIOLOGÍA. El cáncer de páncreas es la cuarta causa más frecuente de
muerte por cáncer en Estados Unidos. Se prevé que pase a ser la segunda causa
más frecuente de mortalidad oncológica en 2030. En 2013 se diagnosticaron
aproximadamente 46 000 casos de cáncer de páncreas y cerca de 40 000 fallecieron
el mismo año, subrayando el pronóstico extremadamente infausto de esta
enfermedad. La mayoría de los casos de cáncer de páncreas son esporádicos, pero
el 10% son hereditarios. El riesgo de cáncer de páncreas aumenta en poblaciones
con pancreatitis hereditaria, cáncer de mama hereditario (mutaciones BRCA y
PALB2), síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de melanoma de mola múltiple
atípica familiar (FAMMM, familial atypical multiple mole melanoma) y síndrome
de Lynch.
V. DIRECCIONES FUTURAS. Están investigándose nuevos enfoques estratégicos
para el cáncer de páncreas. Uno de los focos actuales de investigación son las
estrategias para desorganizar el estroma denso. Además, recientemente se han
impulsado estudios clínicos sobre el uso de inmunoterapia. Como más del 90% de
los tumores de páncreas albergan una mutación KRAS y las terapias dirigidas contra
ella no han tenido éxito, se están investigando actualmente en estudios clínicos
fármacos que inhiban a mediadores del KRAS en sentido anterógrado.

LECTURAS RECOMENDADAS
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I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los síntomas del carcinoma de células renales (CCR) pueden
deberse al crecimiento local del tumor, a síndromes paraneoplásicos o a
metástasis a distancia. La tríada clásica de dolor en el flanco, hematuria
macroscópica y masa abdominal palpable está presente en menos del 10% de los
pacientes y es sugestiva de enfermedad local avanzada. Los síndromes
paraneoplásicos aparecen en aproximadamente el 20% de los casos en el
momento de la presentación y hasta en el 40% a lo largo de la evolución de la
enfermedad. La hipercalcemia, la manifestación paraneoplásica más frecuente
del CCR, se observa en aproximadamente el 15% de los pacientes y puede
deberse a metástasis óseas o a la producción de proteína asociada a la hormona
paratiroidea o paratirina (PTHrP). La disfunción hepática no metastásica,
conocida también como síndrome de Stauffer, se caracteriza por elevación de la
fosfatasa alcalina y del tiempo de protrombina, así como hipoalbuminemia, y
algunos pacientes muestran también elevación de la bilirrubina y de las
transaminasas hepáticas. La mayoría de los pacientes presentan fiebre, pérdida
de peso, neutropenia y trombocitopenia. Los síntomas mejoran o se resuelven en
la mayoría de los pacientes que se someten a nefrectomía. Aunque hasta el 5%
de los pacientes presenta eritrocitosis secundaria al aumento de la producción de
eritropoyetina, la anemia es un signo bastante más frecuente, generalmente con
parámetros de anemia de enfermedad crónica. La hipertensión puede observarse
hasta en el 40% de los pacientes con CCR y suele deberse a la secreción de
renina por parte del tumor o bien es secundaria a la compresión parenquimatosa
y de la arteria renal (hipertensión nefrogénica). Los síntomas constitucionales,
como fiebre, pérdida de peso y fatiga aparecen en aproximadamente un tercio de
los pacientes en el momento de la presentación. Los focos de metástasis más
habituales son los pulmones, el hueso y el hígado. Las series de pacientes más
recientes han confirmado un aumento del porcentaje de pacientes asintomáticos
con diagnóstico casual durante una exploración radiológica por problemas no
relacionados.
B. Objetiva. Los hallazgos objetivos más frecuentes en el CCR son la hematuria y

354
la presencia de una masa en el costado. Los varicoceles escrotales suelen estar
en el lado izquierdo o bien son bilaterales por la mayor presión en la vena renal
izquierda y se descomprimen en decúbito supino. La presencia de varicoceles
unilaterales en el lado derecho o la falta de reducción en decúbito supino es
sospechosa de la existencia de un trombo en la vena cava inferior (VCI), que
puede deberse al CCR.
II. EVALUACIÓN DE UNA MASA RENAL. Los pacientes con hematuria
inexplicada, dolor en el flanco o una masa sugestiva de CCR deben ser evaluados
con un estudio radiológico, preferiblemente mediante tomografía computarizada. La
resonancia magnética (RM) o la angiorresonancia magnética (ARM) se pueden usar
para delimitar aún más el sistema colector o la posible afectación de la VCI. Debido
a la gran actividad global del tejido renal sano y la excreción de fluorodesoxiglucosa
(FDG) por la orina, la tomografía por emisión de positrones (PET) tiene un valor
limitado en el diagnóstico del CCR. Con el diagnóstico de presunción de CCR por
las características radiológicas, la mayoría de los pacientes sin metástasis se
someterá a resección, que proporcionará tanto el diagnóstico como el tratamiento.
En los pacientes que no son aptos para la cirugía puede realizarse una biopsia renal
de las masas pequeñas con un riesgo mínimo de diseminación tumoral y a estos
pacientes se les puede ofrecer un tratamiento mediante crioablación.
III. ANATOMÍA PATOLÓGICA. El CCR no es una enfermedad única, sino más bien
un grupo heterogéneo de tumores malignos que se originan en el epitelio tubular
renal, con una morfología, una biología y una respuesta al tratamiento diferentes. El
subtipo de células claras es el más frecuente, representando aproximadamente el
75% de los casos. Se origina en el túbulo proximal y con frecuencia presenta una
pérdida cromosómica en 3p25, que es el locus del gen de Von Hippel-Lindau (VHL).
Estos tumores tienen un estroma vascular con desarrollo frecuente de áreas
hemorrágicas. Los carcinomas papilares representan aproximadamente el 15% de los
CCR, también se originan en el túbulo proximal, son con más frecuencia bilaterales
y multifocales en comparación con otros subtipos, y pueden dividirse en tumores de
tipo 1 y 2, que pueden asociarse a mutaciones en c-met o la fumarato-hidratasa,
respectivamente. Los tumores cromófobos representan aproximadamente el 5% de
los casos de CCR, se originan en la nefrona distal, pueden asociarse a una mayor
incidencia de metástasis hepáticas en comparación con otras histologías y tienen
mejor pronóstico global que los carcinomas de células claras. Los carcinomas del
conducto colector suponen aproximadamente el 1% de los casos y suelen
comportarse de un modo agresivo, con metástasis en el momento de la
presentación. Los carcinomas medulares renales son tumores agresivos que se
asocian casi exclusivamente al rasgo drepanocítico. Los oncocitomas renales son
tumores benignos (Semin Cancer Biol 2013;23:3).
IV. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. El estudio diagnóstico inicial
de los pacientes con una masa renal sospechosa consiste en la anamnesis y
exploración física, hemograma completo, panel metabólico, análisis de orina y

355
radiografía de tórax. La RM del abdomen permite descartar la afectación de la VCI.
Si una masa central sugiere un carcinoma urotelial, habrá que realizar una citología
de orina. Como la mayoría de las metástasis óseas o cerebrales son sintomáticas en
el momento de la presentación, la gammagrafía y la RM cerebral sólo se realizan
cuando sea clínicamente más conveniente.
La estadificación vigente del CCR es la siguiente: el estadio T se divide en T1
(tumor ≤ 7 cm limitado al riñón; T1a ≤ 4 cm, T1b > 4 a 7 cm), T2 (tumor > 7 cm
limitado al riñón), T3 (tumor que se extiende hacia las venas principales o a los
tejidos perinéfricos) y T4 (el tumor invade más allá de la fascia de Gerota y afecta
a la glándula suprarrenal homolateral). El estadio N se divide en N0 (ausencia de
metástasis ganglionares regionales) y N1 (metástasis en los ganglios regionales),
mientras que el estadio M se divide en M0 o M1 en función de la ausencia o
presencia de metástasis a distancia. Los estadios I y II se definen por la presencia
de T1 y T2, respectivamente, sin metástasis ganglionares ni a distancia. La
presencia de T3 o N1 define al estadio III, mientras que el estadio IV se define por
T4 o M1.
V. TRATAMIENTO
A. Enfermedad localizada (estadio I). El tratamiento habitual (estándar) para la
enfermedad localizada es la resección quirúrgica, ya sea mediante una
nefrectomía radical o con una cirugía conservadora de nefronas. La nefrectomía
radical consiste en la extirpación completa de la fascia de Gerota y de su
contenido, incluyendo la grasa perirrenal, los ganglios regionales y la glándula
suprarrenal homolateral. Más recientemente, se ha indicado la
suprarrenalectomía, sobre todo en pacientes con lesiones de gran tamaño en el
polo superior o una glándula suprarrenal anómala en la TC, intentando evitar las
complicaciones derivadas de la insuficiencia suprarrenal (J Urol 2009;181:2009).
La linfadenectomía regional proporciona información diagnóstica, pero carece de
un papel terapéutico establecido. La principal complicación de la nefrectomía
radical es el desarrollo de nefropatía crónica, la cual aumenta el riesgo de
episodios cardiovasculares y la mortalidad global. Gracias a las técnicas de
imagen modernas, se ha producido una migración de estadios y en la actualidad
la mayoría de los pacientes son diagnosticados con un estadio T1a. La cirugía
con conservación de nefronas, o nefrectomía parcial, está indicada en los
pacientes con T1a y casos seleccionados de T1b. Sin embargo, este enfoque no
está indicado para pacientes con enfermedad en estadio II o III. Tanto la
nefrectomía radical como la conservadora de nefronas pueden practicarse
mediante un abordaje laparoscópico en función del tamaño del tumor primario.
Los pacientes con enfermedad en estadio T1a que no son candidatos para una
cirugía conservadora de nefronas pueden tratarse con tratamiento ablativo, ya
sea mediante crioablación o con ablación con radiofrecuencia (RAF, radio
frequency ablation), la cual debe ir precedida por la biopsia para establecer el
diagnóstico histológico para tratamientos futuros, en caso de necesidad. Los

356
pacientes con enfermedad T1a y una expectativa de vida breve o un riesgo
quirúrgico alto pueden ser candidatos para vigilancia, basándose en el hecho de
que, para estos tumores pequeños, la probabilidad de un tumor benigno es del
20%, que sólo el 20-30% de los tumores dentro de este rango de tamaño son
variantes potencialmente agresivas y que el riesgo de desarrollar metástasis es
globalmente bajo (J Urol 2009;182:1271).
B. Enfermedad local avanzada (estadios II, III y T4). Los pacientes con CCR
en estadio II y III deben tratarse mediante nefrectomía radical. Después de una
resección quirúrgica completa, el riesgo estimado de recaída a los 5 años de los
pacientes con CCR localmente avanzados oscila desde el 11% en T2N0 hasta
66% en T4N1. Los estudios clínicos aleatorizados en los que se comparaba la
inmunoterapia, bien mediante interferón alfa (IFN-α) o interleucina 2 (IL-2), no
pudieron demostrar una mejoría de la supervivencia libre de enfermedad (SLE)
ni de la supervivencia global comparados con la observación. Cada vez hay más
estudios de nueva generación sobre tratamientos complementarios con
inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VRGF) o inhibidores de
la diana de rapamicina en células de mamíferos (mTOR, mammalian target of
rapamycin), con la SLE como criterio de valoración (Oncologist 2014;19:1). No
obstante, hasta la fecha no se ha establecido el papel del tratamiento adyuvante
en pacientes con CCR resecados. La vigilancia en estos pacientes debe consistir
en: anamnesis, exploración física, panel metabólico y pruebas de imagen cada 6
meses durante los 2 primeros años y anualmente a partir del tercer año.
C. Enfermedad metastásica. El enfoque terapéutico estándar para los pacientes
con enfermedad metastásica es el tratamiento sistémico, aunque en algunos casos
la cirugía también puede desempeñar algún cometido.
1. Resección de metástasis solitarias. Los pacientes con enfermedad
oligometastásica aún pueden curarse con cirugía, sobre todo aquellos con un
foco único y presentación metácrona. En una serie retrospectiva de 278
pacientes con CCR recurrente entre 1980 y 1993, la supervivencia global a
los 5 años de 141 pacientes sometidos a resección curativa para sus primeras
metástasis fue del 44%. Además, las resecciones de segundas y terceras
metástasis tras el intento de resección curativa inicial logró una supervivencia
global del 45%, similar a la de los sometidos a la resección inicial (J Clin
Oncol 1998;16:2261).
2. Nefrectomía citorreductora. La extirpación del cáncer primario seguida de
INF-α se ha asociado a una mejoría significativa de la mediana de
supervivencia global comparado con la administración aislada de INF-α en
dos estudios aleatorizados idénticos a gran escala con un total de 331
pacientes (13,6 meses frente a 7,8 meses, p = 0,002) (J Urol
2004;171:1071). Los candidatos a una nefrectomía citorreductora deben tener
un tumor primario resecable, un buen estado general y una función orgánica

357
adecuada. Aunque se ha establecido el papel de la nefrectomía citorreductora
en los pacientes tratados con inmunoterapia posterior, su uso en pacientes
tratados con terapias dirigidas contra el VEGF no se ha determinado de un
modo prospectivo. Los candidatos óptimos para esta estrategia serían los
pacientes con una enfermedad metastásica de escaso volumen, un tumor
primario de fácil resección, sin enfermedades asociadas que pudieran
aumentar el riesgo de la cirugía y la anestesia, o cuyos síntomas dominantes
procediesen de la lesión primaria, bien fuera hemorragia o dolor.
3. Tratamiento sistémico. Las principales opciones para el tratamiento
sistémico en pacientes con CCR metastásico son la inmunoterapia y el
tratamiento dirigido con inhibidores de VEGF y mTOR.
La inmunoterapia con citocinas se ha usado durante varios años, con la
IL-2 y el IFN-α como fármacos más importantes. La IL-2 en dosis altas suele
administrarse como 600 000 a 720 000 UI/kg por vía intravenosa en 15 min
cada 8 h hasta un total de 14 dosis a lo largo de 5 días, en función de la
tolerancia, empezando un segundo ciclo tras 5-9 días de descanso, y los
pacientes que responden reinician la terapia en 6-12 semanas. En una
evaluación retrospectiva de 255 pacientes tratados en siete estudios en fase
II, la tasa de respuesta (TR) global fue del 14% y 12 pacientes (5%) lograron
una respuesta completa (RC). Los efectos secundarios se relacionaron sobre
todo con un síndrome de fuga capilar, incluyendo hipotensión en el 96% de
los casos y arritmias (J Clin Oncol 1995;13:688). En un análisis actualizado
de 259 pacientes tratados con IL-2 en dosis altas en el National Cancer
Institute entre 1986 y 2006, 23 pacientes (9%) lograron una RC y 30
pacientes (12%) lograron una respuesta parcial (RP). Aunque todos los
pacientes con RP desarrollaron finalmente una recurrencia de la enfermedad
con una mediana de 15 meses, sólo 4 de los 23 pacientes con RC
desarrollaron recurrencia en el momento del último seguimiento, sin alcanzar
la mediana de supervivencia global (Cancer 2008;113:293). La
administración de IL-2 en dosis altas debe restringirse a un pequeño subgrupo
de pacientes con matástasis, entre ellos los que presentan metástasis no
viscerales, buen estado general, función óptima de los órganos terminales y
aquellos en quienes la histología dominante es la de células claras. Debe ser
administrada por oncólogos y personal con amplia experiencia en el
tratamiento de los efectos adversos de este tratamiento y en hospitales con un
gran volumen de enfermos. El tratamiento con IFN-α se asocia a tasas de
respuesta menores y un beneficio duradero infrecuente. Por tanto, el IFN-α
no está indicado actualmente como monoterapia para los pacientes con CCR
metastásico. En una evaluación retrospectiva de 463 pacientes procedentes
de seis ensayos clínicos tratados con IFN-α como primera línea, se usaron
cinco factores para generar un modelo de riesgo, conocido como modelo
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC): índice o estado general

358
de Karnofsky (KPS, Karnofsky performance status) < 80%,
lactatodeshidrogenasa > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN),
hemoglobina sérica menor que el límite inferior de la normalidad (LIN),
calcio sérico > 10 mg/dl y tiempo transcurrido desde el diagnóstico inicial
hasta el tratamiento inferior a 1 año. La mediana de la supervivencia global y
la supervivencia global a los 3 años para los pacientes con un riesgo bajo (0
factores), un riesgo intermedio (1-2 factores) y un riesgo alto (3-5 factores)
fue de 30 meses y el 45%, 14 meses y el 17%, y de 5 meses y el 2%,
respectivamente. La SLP media para los grupos de riesgo bajo, intermedio y
alto fue de 8,3, 5,1 y 2,5 meses, respectivamente (J Clin Oncol
2001;20:289).
Estudios más recientes han demostrado una actividad prometedora para la
muerte programada 1 (PD1) y su ligando (PDL1) en pacientes con CCR. En
un estudio en fase I, 9 de 33 pacientes (27%) respondieron al tratamiento con
el anticuerpo monoclonal anti-PD1 nivolumab (BMS936558). De los 8
pacientes que respondieron con al menos 1 año de seguimiento, 5
presentaban una respuesta que había durado más de 1 año. Además, 9
pacientes (27%) presentaban una enfermedad estable (EE) durante 24
semanas o más (N Engl J Med 2012;366:2443).
4. Tratamiento dirigido. Se han aprobado varios fármacos para el tratamiento
del CCR metastásico, como el anticuerpo monoclonal VEGF bevacizumab,
inhibidores de la tirosina-cinasa para múltiples dianas e inhibidores mTOR.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al VEGF
circulante, evitando su interacción con el receptor del VEGF. Dos estudios
clínicos aleatorizados a gran escala demostraron beneficios significativos a
partir de la combinación de bevacizumab e IFN-α comparado con la
monoterapia con IFN-α solo. No obstante, los resultados actualizados
procedentes del estudio CALGB 90206 no demostraron beneficios
significativos en el grupo con tratamiento combinado (18,3 meses frente a
17,4 meses) (J Clin Oncol 2010;28:2137). Los inhibidores de la tirosina-
cinasa de VEGF aprobados son sunitinib, sorafenib, pazopanib y axitinib. Los
dos inhibidores de mTOR aprobados para el tratamiento del CCR
metastásico son temsirolimus intravenoso y everolimus oral.
En un análisis retrospectivo de 645 pacientes con CCR metastásico
tratados con sunitinib, sorafenib o con la combinación de bevacizumab más
IFN-α entre 2004 y 2008, se usaron seis factores pronósticos para agrupar a
los pacientes en tres categorías de riesgo. Los factores pronósticos fueron:
hemoglobina menor que el LIN, calcio sérico corregido mayor que el LSN,
KPS < 80%, tiempo desde el diagnóstico hasta el tratamiento menor de 1
año, recuento absoluto de neutrófilos mayor del LSN y recuento de plaquetas
mayor que el LSN. No se alcanzaron la mediana de supervivencia global y de
supervivencia global a los 2 años para los pacientes con categorías favorables

359
(0 factores), intermedias (1-2 factores) o desfavorables (3-6 factores), y
fueron del 75%, 27 meses y el 53%, y 8,8 meses y 7%, respectivamente (J
Clin Oncol 2009;27:5794). Otra escala pronóstica se usó en el estudio
ARCC, en el que se distribuyeron al azar los pacientes para recibir
temsirolimus, IFN-α o ambos. Los criterios de inclusión especificaban que los
pacientes no hubieran sido tratados previamente y que tuvieran tres o más
factores de riesgo desfavorables (KPS 60–70, hemoglobina < LIN, calcio
corregido >10 mg/dl, LDD > 1,5 veces el LSN, menos de 1 año desde el
diagnóstico y metástasis en más de un foco orgánico). El estudio demostró
una mejoría de la supervivencia global media para la monoterapia con
temsirolimus comparada con el IFN-α, y más efectos secundarios sin
beneficios en la supervivencia en el grupo con tratamiento combinado (N
Engl J Med 2007;356:2271).
5. Tratamiento del CCR de células no claras. Tanto la inmunoterapia como
las terapias dirigidas contra el VEGF pueden ser menos eficaces en los
pacientes con CCR de células no claras y en aquellos con histología asociada
a la variante sarcomatoide, siendo esta última una variante agresiva con mal
pronóstico. Hasta la fecha, existen menos datos sobre el uso de estos
fármacos en la histología de células no claras, ya que por lo general estos
pacientes quedaban excluidos de los ensayos aleatorizados citados
anteriormente y que concluían en la aprobación de dichos fármacos. Aunque
la quimioterapia tiene un papel limitado en los pacientes con CCR
metastásico, la gemcitabina, la doxorubicina y la capecitabina pueden tener un
papel limitado en la variante sarcomatoide. Un metaanálisis de 7 771
pacientes con CCR inscritos en 49 estudios incluían 1 244 pacientes (16%)
con una histología de células no claras, con una TR significativamente menor,
una SLP media y una supervivencia global comparable a la de la histología de
células claras (Eur Urol 2014, en fase de impresión).
El tratamiento inicial de los pacientes con CCR metastásico depende de la
histología y de la categoría de riesgo. El temsirolimus está indicado
fundamentalmente en los pacientes con mal pronóstico según el estudio
ARCC y pueden usarse dosis elevadas de IL-2 en pacientes concretos. El
tratamiento posterior tras la terapia de primera línea consiste en everolimus y
axitinib. Después del tratamiento con citocinas, las principales opciones para
el CCR de células claras consisten en sunitinib, sorafenib, axitinib y
pazopanib. En los pacientes con CCR de células no claras, no existen todavía
recomendaciones definidas y en esencia todos los fármacos aprobados son
aceptables.
VI. GENERALIDADES
A. Epidemiología. Cada año se diagnostican en Estados Unidos unos 65 000 casos
de CCR, con 14 000 fallecimientos (Ca Cancer J Clin 2014;64:9). La mediana

360
de edad en el momento del diagnóstico es de 64 años y la proporción entre
hombres y mujeres es de aproximadamente 1,5 a 1. La incidencia del CCR es
mayor en Europa y Norteamérica, comparada con Asia y Sudamérica.
B. Factores de riesgo. Existen varios factores de riesgo establecidos y sospechosos
para el desarrollo de CCR (Hematol Oncol Clin North Am 2011;25:651). El
tabaquismo es un factor de riesgo establecido para el desarrollo de CCR, tanto en
hombres como en mujeres, con una dependencia importante de la dosis y una
disminución de riesgo al abandonar el hábito. La obesidad incrementa el riesgo
de CCR tanto en hombres como en mujeres y el incremento en las tasas de
obesidad proporciona una explicación para el incremento mantenido en la
incidencia del CCR. La hipertensión es otro factor de riesgo establecido para el
CCR, independiente de la obesidad. Existen varios síndromes familiares
asociados a un aumento del riesgo de desarrollo de CCR, como el VHL
(asociado al carcinoma de células claras), el carcinoma de células papilares
hereditario (asociado al CCR papilar de tipo I), el CCR con leiomiomatosis
hereditaria (causado por anomalías en la fumarato-hidratasa y asociado al CCR
papilar de tipo II, leiomiomas cutáneos y uterinos), el síndrome de Birt–Hoggs–
Dubé (asociado sobre todo a tumores cromófobos u oncocitomas,
fibrofoliculomas y quistes pulmonares) y el complejo de la esclerosis tuberosa
(asociado a angiomiolipomas renales bilaterales y, con menos frecuencia, a
carcinomas de células claras).

LECTURAS RECOMENDADAS
Cho E, Adami H-O, Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am
2011;25:651–665.
Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer:
a combined analysis. J Urol 2004;171:1071–1076.
Heng DY, Xie W, Regan NM, et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell
carcinoma treated with vascular endothelial growth factor targeted agents: results from a large multicenter
study. J Clin Oncol 2009;27:5794–5799.
Moch H. An overview of renal cell cancer: pathology and genetics. Semin Cancer Biol 2013;23:3–9.
Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR. Safety, activity and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N
Engl J Med 2012;366:2443–2454.
Vera-Badillo FE, Templeton AJ, Duran I, et al. Systemic therapy for non-clear cell carcinomas: a systematic
review and meta-analysis. Eur Urol 2014 (in press).

361
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. El síntoma de presentación más frecuente del cáncer de vejiga es la
hematuria, que suele ser macroscópica, intermitente y total (presente durante
todo el chorro de la orina). Prácticamente todos los pacientes con cáncer de
vejiga tienen al menos hematuria microscópica. Dado que la hematuria suele ser
intermitente, debe continuarse la evaluación adicional tras el primer episodio
incluso si los análisis de orina siguientes son negativos. En un estudio prospectivo
que evaluó 1 930 pacientes con hematuria microscópica o macroscópica, 230
(11,9%) tenían cáncer de vejiga, de los cuales 47 (4,8%) presentaban hematuria
microscópica y 183 (19,3%) hematuria macroscópica (J Urol 2000;163:524).
Los síntomas de irritación de las vías urinarias inferiores, entre ellos polaquiuria,
micción imperiosa y disuria, pueden indicar la presencia de hematuria
microscópica y deben promover un estudio diagnóstico adicional. Los síntomas
obstructivos de las vías urinarias inferiores, como el vaciado incompleto y la
disminución de la fuerza del chorro de la orina, pueden producirse en pacientes
con un tumor localizado en el cuello de la vejiga o en la uretra prostática. Los
síntomas relacionados con metástasis a distancia son inusuales en el momento de
la presentación.
B. Objetiva. La mayoría de los pacientes no presentan hallazgos específicos de la
enfermedad en la exploración física. Con la enfermedad más avanzada, puede
llegar a palparse una masa pélvica.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. Estudio diagnóstico. La evaluación de los pacientes con hematuria incluye el
análisis de orina, la citología y pruebas de imagen de las vías urinarias superiores.
Se considera que la hematuria es clínicamente significativa cuando existen más
de tres hematíes por campo de alta resolución (HPF, high power field). El
elemento esencial para establecer el diagnóstico de cáncer de vejiga es la
cistoscopia con resección transuretral del tumor vesical (RTUTV). La citología
urinaria, que tiene una escasa sensibilidad pero una gran especificidad, también
debe realizarse para aumentar la detección de los tumores malignos de las vías
urinarias superiores. Los estudios de imagen ayudan a definir la extensión del

362
tumor y la presencia de lesiones sincrónicas adicionales. La prueba de imagen
que se usa con mayor frecuencia es la urografía con TC, si bien también puede
emplearse la pielografía intravenosa (PIV) en determinados casos.
B. Anatomía patológica y estadificación
1. Anatomía patológica. Los carcinomas uroteliales o de células de transición
son los subtipos histológicos más frecuentes de cáncer de vejiga,
representando más del 90% de los casos en los países occidentales. Los
tumores malignos no uroteliales más frecuentes son el carcinoma escamoso,
el adenocarcinoma y los carcinomas de células pequeñas. Las características
anatomopatológicas como la identificación de la variante «anidada» del
carcinoma urotelial, así como la presencia de elementos sarcomatoides y
plasmacitoides predicen una evolución clínica más agresiva.
2. Estadificación. El cáncer de vejiga puede subdividirse ampliamente en tres
categorías: tumores sin invasión muscular, tumores con invasión muscular y
tumores metastásicos. Los tumores no invasivos pertenecen a los estadios 0 y
I, y se dividen en Ta (carcinoma papilar no invasivo), T1 (invasión del tejido
conjuntivo subepitelial) y Tis (carcinoma in situ). El estadio II se define como
la invasión de la muscular propia y el estadio III indica la invasión de tejido
perivesical, ya sea microscópicamente o macroscópicamente como una masa
vesical o invasión de órganos adyacentes. La invasión de la pared pélvica o
abdominal indica un T4b, que se clasifica como estadio IV. La afectación de
los ganglios ilíacos o regionales y la presencia de metástasis a distancia
también indican un estadio IV. El pronóstico y los objetivos del tratamiento
son distintos para cada categoría y oscilan desde la prevención de la recidiva,
en los tumores sin invasión muscular, hasta el tratamiento paliativo en la
enfermedad metastásica.
III. CÁNCER DE VEJIGA SIN INVASIÓN MUSCULAR. Aproximadamente el
75% de los tumores de vejiga no presentan invasión muscular. El tratamiento de
elección para estos tumores es la RTUTV con exploración bimanual bajo anestesia.
En la resección deben tomarse muestras del tejido muscular para evaluar la invasión.
Sin tratamiento adicional tras una RTUTV, más de la mitad de los pacientes
presentará una recidiva y el 10% de las recidivas progresan a la invasión muscular.
El factor más importante para esta progresión es el grado del tumor. Otros factores
de riesgo para la recidiva y la progresión son: tumores de más de 3 cm de diámetro,
tumores multifocales, estadio T1 y lesiones sésiles. La mayoría de los pacientes con
metástasis tienen un diagnóstico previo o coincidente de tumor con invasión
muscular, y es inusual la aparición de metástasis en los pacientes sin antecedente de
invasión muscular previa. El uso inmediato de quimioterapia intravesical con
mitomicina, tiotepa o epirrubicina disminuye el riesgo de recidiva (J Urol
2004;171:2186). El International Bladder Cancer Group recomienda la
quimioterapia intravesical inmediata en los pacientes con una afección de bajo riesgo

363
(tumor solitario o primario, Ta de bajo grado). El fármaco usado con mayor
frecuencia en este contexto es la mitomicina. Los pacientes con riesgo intermedio
(tumores de bajo grado múltiples o recurrentes) o elevado (T1, Tis o grado 3) deben
tratarse con BCG (Bacilo Calmette-Guerin) con seis instilaciones semanales, que se
inician tras la cicatrización vesical tras la cirugía (J Urol 2011;186:2158). La BCG
de mantenimiento suele ofrecerse a los pacientes tras la inducción de 6 semanas. La
BCG se ha asociado a una disminución del riesgo de recidiva y progresión. En un
estudio clínico a gran escala aleatorizado dirigido por la European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) se demostró que no existían
beneficios con la BCG de mantenimiento durante 3 años en comparación con el
mantenimiento durante 1 año en pacientes con un riesgo intermedio. En los
pacientes de riesgo elevado, 3 años de BCG disminuían el riesgo de recidiva, pero
no el de progresión ni el de fallecimiento (Eur Urol 2013;63:462). La BCG está
contraindicada en pacientes con hemorragia, estenosis uretral, tuberculosis activa,
infección de las vías urinarias, inmunosupresión y en los 14 días siguientes a la
RTUTV (Semin Oncol 2012;39:559). Los pacientes con riesgo elevado de
progresión, entre ellos los que presentan múltiples recurrencias y T1 de alto grado,
deben considerarse para una cistectomía inmediata.
IV. TUMOR CON INVASIÓN MUSCULAR. El tratamiento habitual (estándar) para
los pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular es la cistectomía radical
con extirpación de la vejiga, los órganos adyacentes y la disección de los ganglios
pélvicos, seguido de la derivación urinaria a través de un conducto ileal o un
reservorio urinario interno. La supervivencia tras la cistectomía radical depende de
la extensión del tumor y el estado de los ganglios. En los pacientes que rechazan la
cistectomía o que presentan afecciones comórbidas que impiden una intervención
quirúrgica mayor, se han estudiado métodos «con conservación vesical» que usan
una combinación de radioterapia y quimioterapia y que han demostrado ser eficaces
(J Clin Oncol 1998;16:3576).
A. Quimioterapia neoadyuvante. Teóricamente el beneficio que proporciona es el
tratamiento de la enfermedad metastásica oculta y se ha comprobado en
múltiples estudios clínicos. El Southwest Oncology Group (SWOG) 8710
distribuyó al azar 317 pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular T2-
T4a para ser tratados sólo con cistectomía radical o precedida de tres ciclos de
metotrexato, 30 mg/m2 los días 1, 15 y 22, vinblastina, 3 mg/m2 los días 2, 15 y
22, y doxorrubicina, 30 mg/m2 más cisplatino, 70 mg/m2 el día 2 (M-VAC) (N
Engl J Med 2003;349:859). La mediana de la supervivencia global mediante
análisis con intención de tratar aumentaba en el grupo tratado con M-VAC
neoadyuvante (77 meses frente a 46 meses, p = 0,06). El estudio clínico BA06
30894 distribuyó al azar 900 pacientes con cáncer de vejiga con invasión
muscular en estadio T2-T4a para recibir tres ciclos de cisplatino neoadyuvante,
100 mg/m2 el día 2 y metotrexato 30 mg/m2 más vinblastina, 3 mg/m2, los días 1

364
y 8 (CMV), seguido por el tratamiento estándar definitivo según el lugar de la
participación (cistectomía radical o radioterapia) o tratamiento local únicamente
(Lancet 1999;354:533). La supervivencia global a los 10 años aumentó desde el
30% en el grupo de control al 36% en el grupo tratado con CMV neoadyuvante
(HR 0,84, p = 0,037). En un metaanálisis con 3 005 pacientes incluidos en 11
estudios clínicos aleatorizados que comparaban la quimioterapia neoadyuvante
con el tratamiento local solo, la primera se asoció a un aumento de la
supervivencia global a los 5 años del 45% al 50% (HR 0,86, p = 0,02) (Lancet
2003;361:1927). Dado que la combinación de cisplatino y gemcitabina (GC) se
ha asociado a resultados similares, comparado con el M-VAC en pacientes con
enfermedad avanzada, también se suele utilizar en el contexto neoadyuvante a
pesar de la falta de datos prospectivos, particularmente desde que análisis
retrospectivos han demostrado tasas similares de respuesta anatomopatológica
completa y de supervivencia entre ambos regímenes (Cancer 2008;113:2471;
Urology 2012;79:384).
B. Quimioterapia adyuvante o complementaria. Debido a la ausencia de
estudios aleatorizados completados con tamaños de muestra adecuados, no existe
evidencia de nivel I del beneficio de esta modalidad y los resultados de los
estudios comunicados son dudosos (Eur Urol 2012;62:523). El metaanálisis
ABC evaluaba datos de 491 pacientes en seis estudios clínicos y mostró una
reducción del 25% del riesgo de fallecimiento con la quimioterapia adyuvante,
observándose la mayor parte del beneficio en pacientes con tumores T3-T4 o
afectación ganglionar (Eur Urol 2005;48:189). Más recientemente, datos
actualizados de un estudio clínico entre grupos aleatorizado y en fase III de
EORTC demostró que la quimioterapia postoperatoria inmediata en pacientes de
alto riesgo lograba una reducción del 22% del riesgo de fallecimiento, aunque no
era algo estadísticamente significativo debido al tamaño del estudio (660
pacientes). Por tanto, en los pacientes que no recibieron quimioterapia
neoadyuvante debe, al menos, plantearse el uso de la quimioterapia
complementaria, sobre todo en los pacientes con rasgos de alto riesgo como
afectación extravesical o ganglios linfáticos positivos.
C. Radioterapia. En muchos países, la radiación externa se considera el
tratamiento habitual (estándar) para el cáncer de vejiga con invasión muscular.
En el estudio clínico BA06 30894, el tratamiento local consistía en radioterapia,
cirugía o ambos, según el criterio de los médicos encargados de la terapia. La
radioterapia se usaba en el 50% de los pacientes, incluyendo un 42% como
modalidad única para el tratamiento local. Aunque no se compararon los
tratamientos locales, no se observó evidencia de un beneficio preferente de la
quimioterapia neoadyuvante en ninguno de los grupos. Debido al elevado riesgo
de recidiva local en pacientes con una categoría anatomopatológica T3 o T4,
debe considerarse en estos pacientes la radioterapia adyuvante. Dado que la
radioterapia neoadyuvante no mejora la supervivencia en comparación con la

365
cirugía en solitario, no está indicada en este contexto.
D. Conservación de la vejiga. Las opciones con conservación de la vejiga son
alternativas a la cistectomía radical en determinados pacientes con estadio T2 o
T3a que no son adecuados para la cirugía o que no muestran interés por un
abordaje tan agresivo, lo que se asocia a una importante morbilidad. Estos
pacientes pueden tratarse sólo con resección transuretral (RTU), RTU seguida de
quimioterapia adyuvante, radioterapia o quimioterapia. Otra opción es la
cistectomía parcial, que permite la resección completa del tumor vesical con
amplios márgenes quirúrgicos. En los pacientes médicamente operables, la
terapia trimodal con RTU máxima seguida de quimiorradioterapia parece
asociarse a los mejores resultados. La presencia del cáncer de vejiga con
invasión muscular persistente o recurrente tras cualquiera de las formas de
conservación vesical representa una indicación formal para realizar una
cistectomía radical (BJU Int 2013;112:13).
V. ENFERMEDAD METASTÁSICA. Se ha observado que algunos agentes usados
como monoterapia producen una cifra significativa de remisiones parciales.
Lamentablemente, estas remisiones tienden a ser breves, en torno a unos meses.
Estos hallazgos animaron a los investigadores a buscar combinaciones de agentes
activos en monoterapia y estos esfuerzos han llevado a una serie de combinaciones
activas en el tratamiento del cáncer de vejiga. Las clases de fármacos más activas en
el cáncer de vejiga son: cisplatino, taxanos y gemcitabina, que constituyen el eje
central de la mayoría de los regímenes de quimioterapia.
Los regímenes recomendados actualmente para los pacientes con cáncer de
vejiga avanzado y que son elegibles para el tratamiento con cisplatino incluyen GC
y M-VAC en dosis densa (DD-MVAC). Un estudio clínico a gran escala distribuyó
al azar 405 pacientes para recibir GC (gemcitabina, 1 000 mg/m2 los días 1, 8 y 15,
más cisplatino, 70 mg/m2 el día 2) o una dosis estándar de M-VAC durante un
máximo de seis ciclos (J Clin Oncol 2000;18:3068). El estudio no demostró
diferencias significativas en la tasa de respuesta (55% en ambos grupos), en el
tiempo de progresión (7,4 meses en ambos grupos) ni en la mediana de la
supervivencia global (13,8 meses con GC y 14,8 meses con M-VAC). Debido a que
la GC se asociaba a una menor tasa de efectos secundarios, se convirtió en un
régimen usado con mayor frecuencia que el M-VAC. El EORTC 30924 distribuyó
al azar 263 pacientes con cáncer de vejiga metastásico o irresecable no tratado para
recibir M-VAC estándar o DD-MVAC (metotrexato, 30 mg/m2 el día 1, vinblastina
3 mg/m2 el día 2, doxorrubicina 30 mg/m el día 2 y cisplatino 70 mg/m2 el día 2,
con factor estimulador de colonias de granulocitos los días 3 a 7, repitiendo cada 15
días) (Eur J Cancer 2006;42:50). El régimen DD-MVAC se asociaba a un aumento
de las tasas de respuesta (64% frente a 50%, p = 0,009), de la mediana de la
supervivencia libre de progresión (9,5 meses frente a 8,1 meses, HR 0,73, p =
0,017) y de la supervivencia global a los 5 años (21,8% frente a 13,5%, p = 0,042).

366
Diversos fármacos son activos en los pacientes con cáncer de vejiga y pueden
usarse en el tratamiento de segunda línea, entre ellos los taxanos, la ifosfamida, el
pemetrexed y la gemcitabina, si no se han utilizado previamente.
Los pacientes que no son candidatos para recibir tratamiento con cisplatino
pueden tratarse con combinaciones de gemcitabina, con mayor frecuencia con
carboplatino o taxanos (Int J Urol 2014;21:630).
Los agentes biológicos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR), HER-2 y la angiogénesis, ya sea en solitario o en combinación con
quimioterapia, han demostrado unos resultados preliminares prometedores, pero
hasta que estén disponibles los datos de estudios clínicos aleatorizados para
demostrar su beneficio, el tratamiento estándar del cáncer de vejiga sigue siendo la
quimioterapia sola. Datos recientes han sugerido también una actividad significativa
de fármacos que inhiben la vía de la muerte celular programada (PD-1) (J Clin
Oncol 2014;32:325s) y están en marcha un gran número de estudios clínicos que
confirman los resultados preliminares.
VI. SEGUIMIENTO. Las recomendaciones para un seguimiento específico dependen
de la presentación clínica de la enfermedad. Los pacientes con cáncer de vejiga no
invasivo deben repetirse la cistoscopia y la citología urinaria a los 3 meses en el
primer año de seguimiento. A partir de ahí, en los pacientes con cTa de bajo grado
pueden aumentarse los intervalos entre las cistoscopias, mientras que en los
pacientes con T1, Tis o tumores de alto grado debe realizarse la cistoscopia y la
citología urinaria cada 3 a 6 meses durante los 2 primeros años. En los pacientes con
tumores de alto grado deben plantearse las pruebas de imagen de las vías urinarias
superiores, con PIV, urografía con TC o urografía con RM cada 1-2 años. En los
pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular tratados con cistectomía
radical o preservación vesical, debe realizarse citología urinaria, panel bioquímico y
pruebas de imagen de tórax, abdomen y pelvis cada 3 a 6 meses durante 2 años, con
evaluaciones adicionales cuando esté indicado. Los pacientes con Tis asociado en la
uretra prostática o vesical, se realizará citología con lavado uretral cada 6-12 meses
(J Natl Compr Cancer Netw 2013;11:446).
VII. GENERALIDADES
A. Epidemiología. El cáncer de vejiga es relativamente frecuente, con
aproximadamente 75 000 casos diagnosticados en Estados Unidos en 2014. La
mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 65 años y se trata de una
enfermedad inusual en pacientes de menos de 40 años. Es más frecuente en los
hombres que en las mujeres (3:1) y en la raza blanca. Los tumores superficiales
constituyen el 75% de los casos en el momento del diagnóstico, mientras que los
tumores con invasión muscular suponen un 20% a un 25%.
B. Factores de riesgo. El factor de riesgo mejor definido para el cáncer de vejiga
en Estados Unidos es el consumo de cigarrillos, responsable de aproximadamente
el 50% de los casos. Otros factores de riesgo son la exposición a carcinógenos

367
laborales como los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) y el benceno; la
exposición laboral supone otro 25% de los casos en Estados Unidos. La cistitis
crónica por sondas permanentes prolongadas o en pacientes con sección medular
se asocia a un aumento del riesgo de cáncer de vejiga, con un mayor porcentaje
de histología escamosa. La infección con Schistosoma haematobium, un parásito
que se encuentra fundamentalmente en África, Oriente Medio y la India,
aumenta el riesgo de cáncer de vejiga, principalmente asociado a histología de
tipo escamoso. Puede producirse cáncer de vejiga iatrogénico debido a
radioterapia pélvica o a la exposición prolongada a la ciclofosfamida.

LECTURAS RECOMENDADAS
Brausi M, Witjes JA, Lamm D, et al. A review of current guidelines and best practice recommendations for the
management of nonmuscle invasive bladder cancer by the International Bladder Cancer Group. J Urol
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Clark PE, Agarwal N, Biagioli MC, et al. Bladder cancer. J Natl Compr Canc Netw 2013;11:446–475.
Grossman H, Natale R, Tangen C, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy
alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003;349:859–866.
Khadra MH, Pickard RS, Charlton M, et al. A prospective analysis of 1,930 patients with hematuria to evaluate
current diagnostic practice. J Urol 2000;163:524–527.
Meeks JJ, Bellmunt J, Bochner BJH, et al. A systematic review of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy for
muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2012;62:523–533.
Powles T. Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A and clinical activity with metastatic urothelial bladder cancer. J
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Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive
bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy:
initial results of Radiation Therapy Oncology Group 98-03. J Clin Oncol 1998;16:3576–3583.
Sio TT, Ko J, Gudena VK, et al. Chemotherapeutic and targeted biological agents for metastatic bladder cancer: a
comprehensive review. Int J Urol 2014;21:630–637.
Smith ZL, Christodouleas JP, Keefe SM, et al. Bladder preservation in the treatment of muscle-invasive bladder
cancer (MIBC): a review of the literature and practical approach to therapy. BJU Int 2013;112:13–25.
Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine,
doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized,
multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;17:3068–3077.

368
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. El cáncer de próstata casi nunca causa síntomas al principio de la
enfermedad, ya que la mayoría de los adenocarcinomas se originan en la
periferia de la glándula lejos de la uretra.
En la era del antígeno prostático específico (PSA, prostate-specific antigen),
el hallazgo más frecuente es la ausencia de síntomas. La presencia de síntomas
debidos al cáncer de próstata suele sugerir que se trata de enfermedad
localmente avanzada o metastásica. El crecimiento del cáncer de próstata en
torno a la uretra o hacia su interior o la afectación del cuello vesical puede
disminuir la fuerza del chorro de la orina y producir polaquiuria, micción
imperiosa, nicturia o hematuria. Sin embargo, muchos de estos síntomas son
inespecíficos y pueden observarse también con la hiperplasia prostática benigna
y el envejecimiento. La afectación de los conductos eyaculadores puede causar
hemospermia y la afectación extraprostática de las ramas del plexo pélvico puede
causar una disfunción eréctil.
La enfermedad metastásica puede causar una amplia diversidad de síntomas
relacionados con las localizaciones de las metástasis. Los huesos son
localizaciones predilectas y el dolor es un síntoma habitual y a menudo
debilitante. Los hombres con metástasis raquídeas (vertebrales) pueden vivir
durante años; por tanto, es imperativa la realización de anamnesis y
exploraciones meticulosas y exhaustivas. Las consecuencias más devastadoras de
la afectación ósea son el dolor, las fracturas y la compresión de la médula espinal
o de raíces nerviosas. La compresión de la médula espinal suele acompañarse de
dolor de espalda que con frecuencia empeora con la tos, los estornudos y la
tensión o el esfuerzo (y otras actividades que aumentan la presión extradural). A
diferencia de lo que sucede con las causas no malignas del dolor de espalda, el
causado por el cáncer de próstata metastásico suele empeorar por la noche. Si el
tumor «pellizca» o «pinza» un nervio periférico, el dolor de la espalda puede
irradiar al tórax o el abdomen o hacia las piernas. Los pacientes con compresión
medular temprana presentarán debilidad que, por un lado, progresa a parálisis
durante semanas e incluso meses. Por otro lado, la afectación medular tardía

369
causa pérdida de sensibilidad distal al nivel de la metástasis, retención urinaria e
incontinencia en cuestión de minutos a horas. Los síntomas clásicos del
síndrome de cola de caballo (cauda equina) son dolor lumbar bajo, ciática
bilateral, déficit motores y sensitivos, incluyendo anestesia sacra y perianal, y
pérdida del control de esfínteres vesical y anal. Los retrasos del tratamiento
producen pérdida permanente de sensibilidad, función motora y continencia.
El cansancio es un síntoma importante de los pacientes, pero puede
producirse por muchas razones diferentes dependiendo del estado del tumor del
paciente. Si se debe a enfermedad avanzada o metastásica, puede ser un
indicador de infiltración de la médula ósea por el tumor con anemia asociada. La
afectación hepática se produce sólo en un 15%, generalmente al final de la vida.
Las metástasis hepáticas suelen deberse a adenocarcinomas poco diferenciados o
a tumores con diferenciación de células pequeñas (neuroendocrinas).
La terapia de privación androgénica (ADT, androgen deprivation therapy) o
la quimioterapia, o ambas, pueden causar anemia, pero con la primera suele ser
leve, mientras que con la segunda puede ser moderada o intensa. El edema de
las extremidades inferiores puede deberse a afectación de los ganglios linfáticos
pélvicos, compresión de venas ilíacas y/o trombosis venosa profunda (TVP).
La disnea puede deberse al tratamiento con quimioterapia, anemia, embolia
pulmonar y metástasis pulmonares, pero estas últimas aparecen tardíamente en
sólo el 15% de los pacientes. En la enfermedad avanzada, los hombres mayores
refieren cansancio y gradualmente pierden facultades, con dolor óseo debilitante,
debilidad en las piernas, disminución de la actividad, escaso apetito, pérdida de
peso y otros síntomas de enfermedad metastásica avanzada.
B. Objetiva. Con el amplio uso de la determinación del PSA y los programas de
detección precoz, el hallazgo más frecuente en la exploración de la próstata es la
ausencia de hallazgos. A pesar del sesgo de anticipación que introduce el cribado
con PSA, los médicos deben ser capaces de realizar un tacto rectal excelente
para diagnosticar y establecer el estadio clínico del cáncer de próstata localizado.
La atención debe dirigirse a definir la presencia o la ausencia de un nódulo y su
localización con respecto al lóbulo derecho o izquierdo y al rafe medio.
Claramente, la ausencia de un nódulo no descarta el diagnóstico de cáncer de
próstata, y simplemente el endurecimiento de la próstata puede indicar la
presencia de tumor. A medida que los pacientes se vuelven más obesos, el tacto
rectal es más difícil de realizar, pero se debe intentar definir la extensión
extracapsular y la afectación de las vesículas seminales. La sensibilidad y la
especificidad del tacto rectal son escasas a muy escasas, dependiendo del
examinador, lo que puede conllevar tanto un exceso como un defecto de
diagnósticos.
Como en todos los pacientes oncológicos, el oncólogo debe efectuar una
exploración física detallada y exhaustiva, prestando especial atención a la
presencia de signos de anemia, linfadenopatías, dolor óseo con la palpación,

370
neuropatía y edema de las extremidades inferiores. En los hombres tratados con
ADT, la exploración testicular debe mostrar atrofia, mientras que su ausencia
debe alertar al médico de que el paciente no presenta niveles de testosterona de
castración. Debido a la posibilidad de períodos prolongados de buena calidad de
vida y de supervivencia, incluso con enfermedad metastásica, el cáncer de
próstata sigue siendo una de las neoplasias que los médicos deben descartar en la
evaluación del carcinoma de tumor primario desconocido.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. Los estudios de autopsias
han demostrado la presencia de cáncer de próstata localizado en aproximadamente
el 30% de los hombres de más de 50 años y el 70% de los de más de 80 años. Sin
embargo, con la disponibilidad del PSA sérico y la biopsia con aguja de la próstata
guiada por ecografía transrectal, cada vez se diagnostica más el cáncer de próstata
clínicamente confinado al órgano, si bien continúa la duda sobre la importancia
clínica de algunos tumores. Para comprender el pronóstico y formular un plan
terapéutico, es esencial definir el grado del tumor y el estadio anatómico. Se han
desarrollado varios modelos predictivos (p. ej., tabla de Partin, nomogramas de
Kattan) cuyo uso está disponible en la práctica clínica para asesorar a los pacientes y
para plantear un plan terapéutico razonable. La mayoría de estos modelos validados
incluyen variables pronósticas como el PSA, la puntuación de Gleason y el estadio o
etapa clínica del cáncer.
A. Pruebas de laboratorio
1. PSA. El PSA es un marcador sérico que constituye el eje central del
diagnóstico y el tratamiento del cáncer de próstata. El uso de la determinación
del PSA ha ayudado a identificar casos de cáncer de próstata que son o
llegarán a ser clínicamente significativos, más que a identificar simplemente
casos de cáncer que no es probable que se detecten hasta la autopsia. El PSA
está directamente asociado al volumen del tumor y el estadio clínico. Los
valores normales del PSA dependen de factores como la edad y la raza, y el
nivel del PSA se ve afectado por la biopsia prostática pero no
significativamente por el tacto rectal.
Los niveles absolutos del PSA y la velocidad de variación de estos niveles
con respecto al tiempo pueden predecir la probabilidad de una afección
limitada al órgano e influir en las opiniones sobre la posibilidad de curación.
Niveles de PSA superiores a 10 μg/l se asocian a un mayor riesgo de
extensión extracapsular. El valor predictivo positivo de un PSA entre 4 ng/ml
y 10 ng/ml en pacientes con un tacto rectal normal es sólo de
aproximadamente el 30%. Para mejorar el rendimiento de la determinación
del PSA se han usado modificaciones como la velocidad del PSA, la densidad
del PSA y el cociente PSA libre/total. Algunos médicos aconsejan el uso del
PSA libre frente al PSA unido para cuantificar mejor el riesgo de cáncer y la
necesidad de una biopsia; los niveles más elevados de porcentaje de PSA

371
libre se asocian a rasgos histopatológicos más favorables en tumores de
próstata. Un nivel de corte del 25% de PSA libre detecta el 95% de casos de
cáncer al mismo tiempo que evita un 20% de biopsias innecesarias.
Se ha estudiado la cinética del PSA para mejorar su determinación. Un
estudio demostró que los hombres cuyo valor de PSA aumentaba más de 2
ng/ml durante el año anterior al diagnóstico de cáncer de próstata tenían un
riesgo elevado de muerte específica por cáncer incluso aunque contaran con
parámetros clínicos «favorables» (como un nivel de PSA < 10 ng/ml y una
puntuación de Gleason < 6 en el momento del diagnóstico) y que debieran
someterse a una prostatectomía radical. En estos hombres, la vigilancia activa
puede no ser una opción adecuada. Su mayor riesgo también les convierte en
candidatos para formar parte de estudios clínicos en los que se examinen
varias estrategias terapéuticas de combinación. Los médicos deben tener
precaución al usar estas medidas, ya que en los hombres con tumores con
puntuaciones de Gleason de 8, 9 y 10 éstos pueden ser tan poco
diferenciados que no sinteticen ni secreten grandes cantidades de PSA.
2. Hemograma completo y perfil bioquímico. Los estudios de laboratorio
deben incluir un hemograma completo y un panel metabólico exhaustivo. La
enfermedad ampliamente metastásica puede causar anemia o trombocitopenia
debido a infiltración periférica y perfiles bioquímicos normales en el momento
del diagnóstico. Las pruebas alteradas deben orientar el estudio,
especialmente en los pacientes en quienes se sospecha una afectación sólo
localizada. Por ejemplo, una elevación de la fosfatasa alcalina puede deberse
a metástasis óseas y, por tanto, deberá realizarse una gammagrafía ósea para
descartar esta posibilidad.
B. Pruebas de imagen. La tomografía computarizada (TC), la resonancia
magnética y las gammagrafías óseas son importantes para valorar la enfermedad
avanzada, pero no están indicadas en el estudio diagnóstico habitual del cáncer
de próstata de bajo riesgo debido a su escasa sensibilidad y a su costo elevado.
Los médicos deben adoptar un enfoque dirigido a los síntomas para el uso de las
pruebas de imagen en la enfermedad de bajo riesgo. En los pacientes con
enfermedad de alto riesgo es más probable que se obtenga un beneficio de las
pruebas de imagen sistemáticas y son muchos los médicos que usan la TC
abdominal y la gammagrafía ósea como complementos en la estadificación
clínica de este grupo de pacientes. En ellos, las pruebas de imagen pueden
contribuir a identificar los casos con afectación ganglionar, pero la sensibilidad es
escasa incluso en este grupo de riesgo. Se ha sugerido que puede usarse la RM
prostática para catalogar más el riesgo en los tumores de riesgo intermedio,
mediante la identificación de la afectación de las vesículas seminales y la
extensión extraprostática antes de la cirugía. Además, la RM es un posible
complemento en pacientes en los que se considera la vigilancia activa para
ayudar a descartar tumores de mayor tamaño que pueden haberse pasado por

372
alto en la biopsia prostática inicial. Los estudios de imagen actuales (TC, RM o
tomografía por emisión de positrones [PET]) no pueden mostrar con exactitud la
presencia de enfermedad metastásica en la mayoría de los pacientes con cáncer
de próstata recién diagnosticado.
C. Linfadenectomía pélvica. La linfadenectomía pélvica raras veces se realiza en
solitario en la práctica actual. Puede omitirse en el momento del tratamiento
quirúrgico en los pacientes con bajo riesgo de diseminación ganglionar (PSA <
10, Gleason 6 y cáncer T1c). En un paciente ocasional con enfermedad de alto
riesgo, la linfadenectomía pélvica laparoscópica debe considerarse para descartar
la presencia de metástasis antes del tratamiento definitivo. Sin embargo, la
mayoría de estos pacientes de alto riesgo se tratarán con resección quirúrgica o
terapia multimodal con radiación y privación androgénica.
D. Estadificación. El primer objetivo de un sistema de estadificación es
proporcionar una clasificación aceptada en la que los profesionales sanitarios de
todo el mundo puedan interpretar la extensión de la enfermedad del paciente. Sin
embargo, además, el estadio clínico o anatomopatológico (o ambos) del paciente
con cáncer de próstata puede guiar los debates sobre la modalidad terapéutica
óptima. El estadio clínico y anatomopatológico del paciente es el estadio que se
define en el momento del diagnóstico inicial.
Para responder preguntas de los pacientes sobre el pronóstico y las opciones
terapéuticas, se debe considerar el sistema de estadificación TNM (tumor clínico
y anatomopatológico, ganglios, metástasis), la puntuación de Gleason y el nivel
sérico de PSA en el contexto del estado general del paciente. El oncólogo debe
proporcionar estimados tanto de la supervivencia específica del cáncer de
próstata como de la supervivencia global. La mediana de edad en el momento
del diagnóstico en los hombres estadounidenses está disminuyendo, pero sigue
situándose en torno a los 68 años y el promedio de los hombres viven en este
momento hasta los 75 años. En el futuro, se diagnosticará antes a los pacientes y
vivirán más, lo que conllevará más tratamiento, más «curaciones», más recidivas
del PSA y tiempos más prolongados con efectos secundarios por terapias de la
enfermedad recurrente.
1. El cáncer de próstata se estadifica según la 7.ª edición del AJCC Cancer
Staging Manual. El estadio T se divide en T1 (tumor clínicamente
indetectable por palpación o pruebas de imagen), T2 (tumor confinado a la
próstata: T2a, la mitad de un lóbulo o menos; T2b, más de la mitad de un
lóbulo; T2c, afectación lobular bilateral), T3 (extensión a través de la cápsula:
T3a, extensión extracapsular; T3b, invasión de vesículas seminales) y T4
(invasión de estructuras adyacentes como el recto, los músculos elevadores y
la pared pélvica). N1 se define como la afectación de ganglios regionales y
M1 como la presencia de metástasis en ganglios linfáticos no regionales,
huesos u otras localizaciones. Además del estado TNM, en la estadificación

373
final se usan tanto el PSA (< 10, ≥ 10 a < 20, ≥ 20) como la puntuación de
Gleason (G1 ≤ 6, G2 7, G3 > 7). El estadio I se define por la presencia de
T1-T2a más G1. El estadio IIA se define por T1-T2b más PSA < 20 y
Gleason ≤ 7, y el estadio IIB se define como T22c o T1-T2 con PSA > 20 o
puntuación de Gleason > 7. El estadio III se define por la presencia de T3 y
el estadio IV por la presencia de T3 y T4, N1 o M1.
2. El grado histológico se determina mejor con el sistema de puntuación de
Gleason. El grado de Gleason es una clasificación de formación glandular a
partir de una imagen de relativamente escasa potencia. No se trata de una
clasificación histológica en el sentido básico, como un comentario sobre
nucléolos, proporción nuclear/citoplasmática, etc. El patrón tumoral se
clasifica desde el 1, para el tumor bien diferenciado, hasta el 5, para el patrón
poco diferenciado. La puntuación de Gleason es la suma de puntuaciones de
los patrones de Gleason primario y secundario observados en la muestra de
biopsia o de prostatectomía. Si existe un patrón terciario 5 en una biopsia, la
puntuación se comunica como patrón secundario para describir mejor el
riesgo de la enfermedad. Debido a que el pronóstico varía según los grados de
Gleason primario y secundario, cada uno de ellos debe evaluarse junto con la
puntuación resultado de la suma. La mayoría de los hombres tienen
puntuaciones de Gleason de grado intermedio (Gleason 6 o 7) y es importante
saber que las puntuaciones de Gleason de biopsias guiadas por ecografía
transrectal pueden infravalorar un tumor. La revisión anatomopatológica de la
prostatectomía posterior puede aumentar las puntuaciones de Gleason; por
ejemplo, una puntuación «Gleason 3 + 3 = 6» puede aumentarse a una
puntuación «Gleason 3 + 4 = 7».
3. La combinación de estadio clínico, puntuación de Gleason y nivel de
PSA permite a los médicos pronosticar con más exactitud. Los pacientes
pueden clasificarse como de bajo riesgo (PSA ≤ 10, Gleason < 7 y estadio
hasta T2a), riesgo intermedio (PSA 10-20, Gleason de 7, estadio T2b) o
riesgo elevado (PSA > 20, Gleason > 7, estadio T2c). El grado histológico es
un buen factor predictivo de la evolución, pero no es tan bueno como la
puntuación sumatoria de Gleason. Los pacientes con tumores bien
diferenciados, moderadamente diferenciados y poco diferenciados tenían
tasas de fallecimiento a los 15 años por enfermedad no tratada del 9%, el
28% y el 51%, respectivamente.
III. TRATAMIENTO
A. Enfermedad localizada (T1 a T2 N0 M0). La consideración de las opciones
terapéuticas para la enfermedad localizada debe incluir los riesgos y los
beneficios de la cirugía, la radiación (externa o braquiterapia) o vigilancia activa.
La supervivencia libre de enfermedad a los 5 años para la prostatectomía radical
y la radioterapia es de aproximadamente el 60% al 70%. Recientemente, el

374
estudio PIVOT no demostró beneficio alguno de la intervención quirúrgica
comparada con la observación en la enfermedad de bajo riesgo. Estos resultados
contrastan con el estudio SPOG-4 en el que se observó un beneficio en la
supervivencia con la prostatectomía frente a la observación.
1. Prostatectomía radical. El resultado óptimo para el paciente tras la
prostatectomíaa radical (PR) es quedar libre de cáncer (con PSA sérico
indetectable) y recuperar la función urinaria y eréctil previa a la intervención.
La PR anatómica, también conocida como prostatectomía radical
retropúbica, es la técnica de resección más habitual hoy en día y permite la
posibilidad de técnicas que conservan los nervios y que aumentan la
probabilidad de preservar la potencia eréctil y la continencia total. El
procedimiento se realiza a través de una incisión abdominal en la línea media
inferior y puede conllevar la disección de ganglios pélvicos (hipogástrico y
obturador). Los ganglios ilíacos externos no suelen extirparse para reducir el
riesgo de aparición de un futuro edema en las extremidades inferiores. Las
técnicas que conservan los nervios permiten preservar haces neurovasculares
si no están afectados por el tumor. La PR es probablemente curativa en el
cáncer de próstata confinado al órgano y casi nunca lo es en la enfermedad
metastásica/con afectación ganglionar.
a. Prostatectomía radical laparoscópica (PRL) con o sin asistencia
robótica. Los cirujanos han demostrado que puede realizarse una PRL
con o sin asistencia robótica con excelentes resultados. La PRL es una
intervención técnicamente exigente, que requiere un aprendizaje
importante. El promedio de pérdida de sangre intraoperatoria es menor
con el abordaje robótico o laparoscópico. No se han reconocido las
ventajas percibidas de que la prostatectomía laparoscópica o robótica con
una imagen quirúrgica aumentada mejoraría los resultados en el paciente.
Sin embargo, los resultados a corto plazo de la PR robótica no son peores
que los de la prostatectomía abierta. La prostatectomía robótica es más
cara que la PR. Hasta la fecha, ningún estudio clínico prospectivo
aleatorizado ha comparado ambos métodos. Al igual que con los
procedimientos quirúrgicos abiertos, los resultados con la laparoscopia,
incluyendo el estado de los márgenes quirúrgicos, la continencia y la
potencia, son reflejo de la técnica más que del abordaje.
2. La linfadenectomía pélvica no proporciona beneficio curativo adicional
alguno, pero sí puede proporcionar información sobre el pronóstico. Sin
embargo, más recientemente, algunos autores han recomendado la disección
ampliada de ganglios pélvicos en los pacientes con enfermedad de alto riesgo
para estadificar adecuadamente la enfermedad con posible beneficio
terapéutico. La linfadenectomía pélvica puede ser especialmente útil en
pacientes con enfermedad de alto riesgo o localmente avanzada en la que la
terapia hormonal futura puede ser una consideración importante.

375
3. Radioterapia. La radioterapia prostática es un campo en continua evolución,
ya que nuevas y mejores tecnologías posibilitan la aplicación de mayores
dosis de radiación local dirigida, preservando tejidos sanos, con menos
efectos secundarios locales.
a. Radiación externa. Al menos dos estudios prospectivos han mostrado
que una dosis de 78 Gy a 79 Gy es mejor que una dosis de 70 Gy. El
modelado informático avanzado ha dado lugar al desarrollo de radioterapia
intensamente modulada (IMRT, intensely modulated radiation therapy).
Esta técnica usa herramientas complicadas que controlan con precisión
tanto la dosis de radiación como el tejido diana. Los resultados en los
tumores T1/T2 son similares a los observados con la cirugía, con un 87%
de los pacientes libres de recidiva local a los 10 años.
b. Braquiterapia. La radioterapia intersticial con implantes de semillas
(braquiterapia) es una alternativa a la radioterapia externa. Se ha
documentado que la braquiterapia en dosis elevadas se asocia a una menor
incidencia de disuria, polaquiuria y dolor rectal, en comparación con la
braquiterapia con dosis bajas.
4. Vigilancia activa. La vigilancia activa puede ser una alternativa segura al
tratamiento inmediato en hombres cumplidores con progresión de un cáncer
de bajo riesgo. El objetivo de esta vigilancia es evitar el tratamiento excesivo
en la mayoría de los pacientes mientras se administra terapia curativa a los
que necesitan tratamiento más agresivo. Antes de iniciar la vigilancia activa,
puede considerarse la reevaluación basal adicional, incluyendo el estudio de la
próstata mediante imágenes (RM con espectroscopia) y biopsia con aguja
sistemática guiada con ecografía. Si estos estudios confirman un cáncer de
bajo riesgo y el paciente elige la vigilancia activa, se recomiendan controles
con tacto rectal y PSA cada 3 a 6 meses indefinidamente, repitiendo las
pruebas de imagen y la biopsia 12 a 18 meses después de la evaluación basal
y, a partir de ahí, cada 2-3 años.
5. Crioterapia. Con las mejores técnicas de imagen ecográficas junto con
monitorización en tiempo real de la congelación y mejoras en la tecnología de
crioterapia con criosondas más pequeñas, se ha reavivado el interés en la
crioterapia. Con la tecnología de crioterapia de «tercera generación», la
morbilidad documentada es significativamente menor comparada con la
criotecnología de generaciones anteriores. La crioterapia se limita actualmente
a pacientes que no son buenos candidatos para la PR o la radioterapia y cuya
función sexual es deficiente. También puede usarse como terapia de rescate
(último recurso) en el cáncer de próstata localmente recurrente tras la PR o el
fracaso de la braquiterapia o la radioterapia externa. Sin embargo, sigue sin
llegarse a un acuerdo sobre el papel de la crioterapia como tratamiento
primario del cáncer de próstata.

376
B. Enfermedad localmente avanzada (T3 N0). En los pacientes de alto riesgo con
enfermedad localmente avanzada, puede usarse tanto la cirugía como la
radioterapia como tratamiento estándar.
1. Cirugía. La prostatectomía radical puede emplearse con éxito en pacientes
con estadio T3 de la enfermedad. Hay que aconsejar a los pacientes sobre la
posibilidad de hallazgos adversos en el estudio anatomopatológico final, como
márgenes positivos, enfermedad extracapsular e invasión de vesículas
seminales. Si se encuentran estos hallazgos anatomopatológicos, los pacientes
serán candidatos a recibir radioterapia adyuvante. Las directrices actuales
ASTRO/AUA recomiendan proporcionar radioterapia adyuvante a estos
pacientes, basándose en la mejoría de la supervivencia libre de recurrencia
bioquímica en tres estudios clínicos aleatorizados. Se desconoce el papel de la
radioterapia adyuvante frente a la de rescate. Sin embargo, la eficacia de la
radioterapia de rescate es máxima cuando se aplica radioterapia con un nivel
de PSA inferior a 0,5.
2. Radiación. También se ha evaluado la combinación de hormonoterapia con
radioterapia únicamente en la enfermedad localmente avanzada (enfermedad
de riesgo intermedio y alto). La combinación de radioterapia y
hormonoterapia en la enfermedad de alto riesgo ha demostrado lograr una
supervivencia superior cuando se compara con la radioterapia en solitario y
parece que también hay un beneficio de la ADT en la enfermedad de riesgo
intermedio. La duración de la ADT (4 meses frente a 36 meses) y su papel
con dosis mayores de radioterapia (mayores de 72 Gy) está por determinar.
Otra cuestión sin respuesta es el papel de la radioterapia pélvica total frente a
la radioterapia sólo sobre la próstata. La combinación de hormonoterapia con
braquiterapia en la enfermedad localmente avanzada todavía no ha
proporcionado datos convincentes de beneficios sobre la supervivencia.
3. Aumento del PSA tras la prostatectomía o la radiación. El aumento
progresivo asintomático del PSA es un problema habitual en los pacientes con
cáncer de próstata tras la radioterapia o la cirugía. Los factores pronósticos
que hay que considerar en este contexto son el tiempo de duplicación del
PSA, el tiempo desde el tratamiento definitivo hasta el aumento del PSA, la
edad del paciente y las comorbilidades. Se han usado numerosos métodos
para predecir el fracaso y la mayoría de los médicos consideran pacientes de
mayor riesgo a los que presentan afectación de las vesículas seminales,
histología agresiva (Gleason mayor de 6) y un PSA mayor de 10. D’Amico et
al. documentaron que un tiempo de duplicación del PSA de menos de 6
meses tiene un gran valor predictivo de progresión de la enfermedad en
comparación con el tiempo de duplicación de más de 10 meses.
Puede intentarse un control local tras el fracaso inicial. La radioterapia
puede proporcionar un control local adicional tras la PR, pero no ha

377
demostrado beneficio alguno sobre la supervivencia y puede asociarse a
mayores tasas de complicaciones relacionadas con la radiación. La
prostatectomía de rescate (último recurso) tras la radioterapia es una opción,
pero se asocia a tasas de complicaciones quirúrgicas mayores. Otras opciones
quirúrgicas en este contexto son la crioterapia y la braquiterapia, pero no se
dispone de estudios clínicos concluyentes que apoyen el uso de estas
modalidades.
La mayoría de los hombres con niveles crecientes de PSA tras el
tratamiento inicial reciben tratamiento médico (véase Sección III.C). Los
estudios que están en marcha tratarán de determinar si la combinación de
hormonoterapia y radioterapia aporta beneficios en pacientes con un PSA que
aumenta tras la cirugía definitiva.
C. Enfermedad metastásica (N+ o M+)
1. Tratamiento inicial (enfermedad hormonosensible). La castración médica
o quirúrgica sigue siendo el tratamiento de primera línea en la enfermedad
metastásica, ya que se asocia a un índice de respuesta mayor del 80% y con
frecuencia puede reducir los niveles de PSA hasta valores indetectables. En
los últimos tiempos, el cáncer de próstata metastásico ha permanecido
sensible a los efectos del bloqueo hormonal durante un promedio de 12 a 18
meses. Actualmente, con sesgo de anticipación del diagnóstico, el uso más
extendido del PSA como marcador sérico, los avances en las pruebas de
imagen y la intervención hormonal precoz, los hombres pueden responder a la
privación androgénica durante 2 años o más y algunos vivir hasta una década.
Debido al impacto psicológico de la castración quirúrgica, la mayoría de
los hombres estadounidenses prefieren el bloqueo androgénico médico a la
orquiectomía bilateral. Sin embargo, la cirugía es con toda seguridad el
tratamiento más rentable. Los agonistas de la hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH) son los fármacos de primera línea usados con más
frecuencia. Como estos fármacos son agonistas, aumentarán inicialmente los
niveles séricos de testosterona y pueden provocar la progresión del dolor, la
enfermedad e incluso la compresión medular. Por tanto, antes de la inyección
de GnRH, está justificado probar con un antagonista de receptores
androgénicos (bicalutamida, 50 mg al día, nilutamida, 150 mg al día o
flutamida, 250 mg tres veces al día). De forma sistemática, estos fármacos se
inician 2 semanas antes de las inyecciones y se prescriben durante 1 mes. A
continuación, puede administrarse acetato de leuprolida en forma de
inyecciones intramusculares durante 4 meses (30 mg), 3 meses (22,5 mg) o 1
mes (7,5 mg). Otro agonista de GnRH, la goserelina, se introduce como
inyección de liberación lenta en la pared abdominal anterior, por vía
subcutánea, cada 3 meses (10,6 mg) o cada mes (3,6 mg). Los efectos
secundarios más frecuentes son sofocos y disfunción eréctil. Sin embargo,
durante el primer año de ADT, muchos hombres presentarán anemia y

378
cansancio, pérdida de masa muscular y aumento de tejido adiposo y pérdida
de densidad ósea. El bloqueo androgénico combinado, con un agonista de
GnRH y el bloqueo de receptores androgénicos, no es sustancialmente mejor
que el agonista de GnRH en solitario.
El fracaso de la ADT de primera línea suele estar caracterizado por un
aumento asintomático del PSA, si bien también pueden observarse una
obstrucción del tracto de salida urinario, dolor óseo, etc. Esta transición
puede denominarse enfermedad independiente de la castración, pero el
receptor androgénico sigue presente y todavía puede responder a los
andrógenos. Por tanto, es importante mantener a los pacientes con ADT con
agonistas de GnRH. Si el paciente se trató sólo con un agonista de GnRH, se
puede añadir un bloqueo de receptores androgénicos (ARB). Si el paciente se
trató con bloqueo androgénico combinado, es razonable detener el
tratamiento con ARB, para descartar un «síndrome de abstinencia
antiandrógenos». Sólo aproximadamente el 10% de estos pacientes
responderá, pero a veces pueden pasar 6 semanas hasta observar una
disminución de los niveles de PSA. Algunos datos sugieren que en los
tumores de un subgrupo de pacientes, las mutaciones del receptor de
andrógenos hacen que la flutamida actúe como un agonista, en lugar de como
un antagonista del receptor androgénico.
Finalmente, la terapia hormonal de segunda línea dejará de ser efectiva y
esta etapa puede tratarse con inhibidores de la síntesis de andrógenos
suprarrenales (ketoconazol, hidrocortisona o la combinación), estrógenos y
progestágenos. Aunque los estudios clínicos aleatorizados no han demostrado
un claro beneficio del uso de terapia hormonal de tercera línea, claramente
existe un subgrupo de pacientes que responden.
2. Enfermedad que no responde al tratamiento hormonal. Una vez que el
tumor ha progresado mediante ADT más terapia antiandrogénica, se
considera un cáncer de próstata recurrente a la castración. No obstante, el
tumor todavía puede responder a los andrógenos, por lo que es importante
mantener los niveles de castración de la testosterona.
La abiraterona (1 000 mg/día) combinada con prednisona (5 mg/12 h)
demostró mejorar los resultados en comparación con la prednisona sola. Se
observó una tendencia hacia la mejoría de la supervivencia en el estudio
aleatorizado en fase III en el contexto previo al docetaxel (N Engl J Med
2013;378:138). La FDA aprobó el uso del fármaco en este contexto. Los
efectos secundarios de la abiraterona son: hipertensión, hipopotasemia,
edema periférico, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva,
lesión hepática y cansancio.
El segundo fármaco probado en este contexto es la enzalutamida. Se ha
completado un estudio aleatorizado para la aprobación por la FDA en el
contexto previo a la quimioterapia con docetaxel, y los resultados

379
preliminares se comunicaron en el Genitourinary Cancer Symposium en
febrero de 2014. La aprobación del fármaco está pendiente de la revisión
final del estudio clínico completo.
Hay que destacar que tanto la enzalutamida como la abiraterona se
probaron en hombres asintomáticos o con síntomas leves. Esta población de
estudio es diferente de la de los estudios con docetaxel, en los que los
hombres presentaban síntomas por la afectación metastásica. Además, ambos
estudios incluyeron hombres con enfermedad metastásica. La progresión del
PSA únicamente no fue una indicación para iniciar una u otra medicación.
El sipuleucel-T es una alternativa para los hombres con cáncer de próstata
metastásico resistente a la castración asintomático o mínimamente
sintomático. Su uso en este contexto fue aprobado por la FDA a partir de los
datos de un estudio clínico en fase III que demostraba una ampliación de la
supervivencia hasta 25,8 meses en el grupo tratado, en comparación con 21,7
meses en el grupo de control. Los efectos secundarios fueron escalofríos,
fiebre y cefalea (N Engl J Med 22010;363:411).
La quimioterapia se probó en el cáncer de próstata metastásico durante
cuatro décadas y se consideró un fracaso. Sin embargo, la mejora con
antieméticos, cuidados paliativos, control del dolor y factores de crecimiento
hematopoyéticos permitió finalmente estudios clínicos adecuados en este
grupo de hombres de edad. En un estudio aleatorizado la antraciclina,
mitoxantrona más prednisona demostró ser mejor que la prednisona sola en
cuanto a la calidad de vida, pero no en cuanto a la supervivencia. No
obstante, este régimen pasó a ser el grupo de control para estudios clínicos de
quimioterapia futuros. Finalmente, los taxanos y otros inhibidores de
microtúbulos demostraron ser activos en el cáncer de próstata a finales de los
años 1990. A continuación, se realizaron dos estudios prospectivos
multicéntricos aleatorizados y controlados en los que se probaba la
quimioterapia basada en docetaxel frente a la mitoxantrona más prednisona
en el cáncer de próstata metastásico, independiente de la castración. Por
primera vez, el tratamiento basado en docetaxel logró una mediana y unas
tasas de supervivencia global superiores. El docetaxel más prednisona fue
aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y se
considera el tratamiento estándar en ese país. Los estudios actuales van
destinados a cuestionar si la adición de fármacos antiangiogénesis mejorará
los resultados. Los importantes efectos secundarios del docetaxel son:
cansancio, molestias y dolor en músculos y articulaciones, alteraciones
ungueales, diarrea y secuelas de supresión medular. Debido a los posibles
efectos secundarios, el docetaxel debe usarse en pacientes con cáncer de
próstata resistente a la castración y sintomático.
El 223Ra es una terapia alternativa en los hombres con cáncer de próstata
recurrente tras el tratamiento hormonal y que no son candidatos a la

380
quimioterapia. El 223Ra admite partículas alfa y es absorbido por el tejido
óseo. En un estudio en fase III realizado con hombres con metástasis óseas
sintomáticas, la mediana de la supervivencia global fue de 14 meses en los
tratados con 223Ra y de 11,2 meses en el grupo tratado con placebo. Algunos
de los hombres del estudio habían sido tratados antes con docetaxel. El
tratamiento no debe usarse en hombres con metástasis viscerales. Los efectos
secundarios son: náuseas, diarrea, vómitos e inflamación de las extremidades
inferiores.
3. Fármacos aprobados tras la quimioterapia. Se han aprobado múltiples
fármacos para su uso en pacientes con recidiva o progresión de la enfermedad
tras la quimioterapia basada en docetaxel. El cabazitaxel con prednisona fue
aprobado por la FDA basándose en los datos de un estudio aleatorizado en
fase III que mostraba una prolongación de la supervivencia global y de la
supervivencia libre de progresión (Lancet 2010;376;1147). Este agente tiene
un riesgo elevado de causar neutropenia y también los pacientes con
neuropatía grave no son candidatos al tratamiento.
Además, se ha aprobado el uso de enzalutamida y abiraterona en el
contexto posterior al docetaxel en hombres con cáncer de próstata
metastásico y sintomático resistente a la castración. Ambos fármacos han
demostrado prolongar la supervivencia en estudios clínicos en fase III
aleatorizados.
4. Preservación de la integridad ósea. Tanto el ácido zoledrónico como el
denosumab son agentes eficaces para la conservación de la integridad ósea en
hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. El
ácido zoledrónico es un bisfosfonato y se administra por vía intravenosa. En
un estudio clínico aleatorizado, los hombres con metástasis óseas
asintomáticas o levemente sintomáticas mostraron una importante reducción
de los episodios relacionados con el esqueleto (33% el ácido zoledrónico,
44% el placebo). El denosumab es un inhibidor del ligando RANK que se
comparó con el ácido zoledrónico en un estudio doble ciego controlado con
placebo. La incidencia de episodios relacionados con el esqueleto fue similar
con ambos fármacos, pero el tiempo hasta el primer episodio se demoró 3,6
meses en el grupo tratado con denosumab. Este fármaco se administra por
vía subcutánea.
IV. COMPLICACIONES
A. Complicaciones del tratamiento
1. Complicaciones de la cirugía. Las complicaciones de la PR son
fundamentalmente la incontinencia urinaria y la impotencia, pero el abordaje
retropúbico y conservador de nervios ha disminuido las tasas de
complicaciones. En la mejor serie, se calcula que el 8% de los hombres
presentará incontinencia de esfuerzo tras la cirugía, con sólo un 1% a un 2%

381
que necesitará usar más de un protector al día. Lamentablemente, estudios a
mayor escala, basados en la población, han demostrado tasas de
complicaciones mayores. Es menos probable que los pacientes se quejen de
incontinencia urinaria a los cirujanos y en algunos artículos el 11% de los
hombres tenían que usar dos o más protectores diarios tras la prostatectomía.
La impotencia sigue siendo un problema importante y la tasa de
impotencia total aumenta con la enfermedad avanzada, la edad avanzada y
una técnica quirúrgica deficiente. Se calcula que un 20% a un 80% de los
hombres sin problema alguno de potencia antes de la cirugía la conservará
tras el procedimiento, pero las erecciones pueden no tener la misma calidad.
En los hombres de menos de 50 años, se conserva cierto grado de potencia
en aproximadamente el 91% de los casos, incluso aunque se extirpe un haz
neurovascular. Sin embargo, en los hombres de más de 70 años, las tasas de
potencia disminuyen a aproximadamente el 25% con la excisión de haces
neurovasculares. Es importante explicar a los hombres las terapias
disponibles, tanto farmacológicas como no farmacológicas, destinadas a
restablecer la potencia. Tras la PR se conserva la sensibilidad del pene (a
través del nervio pudendo), aunque la inervación autónoma de los cuerpos
del pene esté dañada. Los fármacos como el sildenafilo, el vardanafilo y el
tadalafilo pueden ayudar a los hombres a recuperar la función eréctil y
mejorar la actividad sexual y la calidad de vida.
La tasa documentada de transfusiones de sangre en la prostatectomía
robótica o laparoscópica es del 1% al 2% comparada con el 5% al 10% de la
PR abierta. Otras complicaciones menos frecuentes son la trombosis venosa
profunda (1% a 3%) y la lesión rectal (menos del 1%). El riesgo de
mortalidad postoperatoria tras la PR es relativamente baja (menos del 0,5%)
en hombres ancianos pero por lo demás sanos hasta los 79 años. En un
estudio a gran escala, 61 039 pacientes con cáncer de próstata se trataron con
PR como procedimiento principal en 1 552 hospitales estadounidenses. La
tasa de mortalidad tras la PR fue del 0,11% (66 fallecimientos). Los
volúmenes específicos del procedimiento afectaban predominantemente a las
probabilidades de mortalidad intrahospitalaria por PR.
2. Complicaciones de la radioterapia. Los efectos secundarios de la
radioterapia afectan con más frecuencia al recto y a la vejiga urinaria. Se
calcula que el 60% de los pacientes presentarán síntomas rectales moderados,
entre ellos dolor, tenesmo rectal o diarrea. Otros presentarán síntomas de
cistitis, hematuria, impotencia, incontinencia o dificultad con la micción en
torno al período de aplicación de la radioterapia. La mayoría de estos
síntomas se resuelve al completar el tratamiento. Menos del 1% de los
pacientes tratados con radioterapia convencional necesitan hospitalización por
efectos secundarios locales, entre ellos dolor rectal, hemorragia rectal/urinaria
u otros síntomas urinarios.

382
3. Complicaciones de la terapia de privación hormonal y los
antiandrógenos. Los hombres que están considerando la terapia ADT deben
conocer los efectos secundarios de ésta. La disminución de la testosterona
sérica total y libre causa hipogonadismo, impotencia y disminución de la
libido. Además, durante el primer año aproximadamente, el paciente percibirá
una disminución de la masa muscular y un aumento del tejido adiposo,
especialmente de distribución centrípeta. Una reducción de la densidad
mineral ósea puede causar osteoporosis. Un aumento del cociente entre
estrógenos y testosterona puede causar sofocos, sudores y ginecomastia. Las
alteraciones endocrinas pueden causar un aumento de los componentes del
síndrome metabólico, como hiperglucemia, hiperinsulinemia y resistencia a la
insulina, dislipidemia (hipertrigliceridemia y niveles bajos de colesterol-
lipoproteínas de alta densidad [HDL]). Estos cambios metabólicos pueden
conllevar un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Dado que
se detectan más hombres con cáncer de próstata a edades más tempranas y
estos hombres viven más tiempo, las consecuencias metabólicas de la ADT
irán en contra de los muchos beneficios del tratamiento.
4. Complicaciones de la quimioterapia. El docetaxel tiene una estructura
complicada y poco hidrosoluble. Por tanto, se formula en polisorbato-60 y los
efectos secundarios del tratamiento pueden deberse tanto al quimioterápico
como al disolvente. Pueden producirse reacciones alérgicas como disnea,
rubor facial, fiebre, dolor torácico, mareo, desmayo o exantema cutáneo, pero
son inusuales si se premedica a los pacientes con dexametasona. Los
síntomas osteoarticulares y los síntomas de dolor y rigidez articular se
encuentran entre los comunicados con más frecuencia por los pacientes.
5. Complicaciones del tratamiento con bisfosfonato e inhibidores del
ligando RANK. Con estos tratamientos pueden producirse hipocalcemia,
artralgias y osteonecrosis mandibular. Los problemas dentales preexistentes
aumentan de forma significativa el riesgo de osteonecrosis mandibular.
V. GENERALIDADES. El cáncer de próstata es el tumor maligno más frecuente y la
segunda causa más frecuente de muerte relacionada con el cáncer en los hombres
estadounidenses. El riesgo a lo largo de toda la vida de sufrir cáncer de próstata es
de aproximadamente el 16%, pero el riesgo a lo largo de la vida de fallecer por
cáncer de próstata es del 3,4%. Con el uso no comprobado, pero extendido, del
cribado mediante PSA, la presentación clínica del cáncer de próstata ha variado
desde enfermedad avanzada a localizada en más del 80% en el momento del
diagnóstico. El reto actual de la investigación es usar a favor este plazo de tiempo
para lograr una mejor supervivencia global y una mejor calidad de vida con nuevos
tratamientos. Sin embargo, el precio de la detección precoz y del cribado es el
«exceso de diagnósticos», que conlleva diagnóstico, tratamiento y efectos
secundarios, y la ansiedad en cientos de miles de hombres que no habrían
presentado síntomas de cáncer de próstata en su vida.

383
Con el aumento de los conocimientos sobre las aberraciones moleculares y su
influencia en los resultados clínicos, es probable que se llegue a personalizar el
tratamiento de este frecuente cáncer.

LECTURAS RECOMENDADAS
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384
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los pacientes con cáncer testicular suelen presentarse con una masa
testicular sólida indolora. Con menos frecuencia, la masa testicular puede
volverse dolorosa por hemorragia o infarto en el tumor. Hasta en el 25% de los
pacientes pueden observarse síntomas de enfermedad metastásica, como dolor
lumbar por afectación retroperitoneal voluminosa, dolor óseo y síntomas
pulmonares como tos, disnea y dolor torácico.
B. Objetiva. En los pacientes con un presunto cáncer testicular es esencial realizar
una exploración física detallada y exhaustiva. En esta exploración debe incluirse
la evaluación de los genitales externos y el escroto, la palpación de cada testículo
mediante la técnica bimanual, la exploración de los ganglios linfáticos, prestando
una particular atención a las zonas supraclaviculares y la exploración mamaria en
busca de la posible presencia de ginecomastia. Si la exploración revela la
presencia de una masa escrotal sugestiva, el siguiente paso es la realización de
una ecografía (ultrasonidos). Una masa hipoecoica en el parénquima testicular
debe considerarse una neoplasia hasta que se demuestre lo contrario.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. Enfoque práctico ante la aparición de una masa testicular. El diagnóstico
diferencial de los pacientes con una masa testicular incluye: tumor maligno,
hidrocele, varicocele, torsión testicular y epididimitis. En las masas testiculares
sospechosas, la evaluación adicional incluye la radiografía de tórax y la
determinación de las concentraciones séricas de α-fetoproteína (AFP),
gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) y lactatodeshidrogenasa (LDH).
Estos marcadores tumorales son útiles para el diagnóstico, el pronóstico y la
evaluación de los resultados del tratamiento. Ante un presunto tumor maligno
testicular, está indicada la derivación del paciente al Servicio de Urología para
una orquiectomía inguinal radical, que debe practicarse antes de iniciar cualquier
otro tratamiento en los pacientes con una sospecha clínica importante de un
tumor de células germinales (GCT, germ cell tumor). Tanto la biopsia testicular
como el abordaje quirúrgico transescrotal están contraindicados debido a la
posible diseminación del tumor. Si se confirma histológicamente la presencia de

385
un GCT, debe realizarse al paciente una TC torácica, abdominal y pélvica.
Pueden efectuarse otras pruebas de diagnóstico por imagen como la
gammagrafía ósea en los pacientes con un seminoma puro (diagnosticado
mediante histopatología) o con una elevación de la fosfatasa alcalina sérica. Las
pruebas de imagen del SNC, con TC o RM, estarán indicadas en los pacientes
con síntomas del SNC o en quienes presenten un coriocarcinoma puro
(histopatológicamente), metástasis pulmonares de gran volumen o una hCG basal
de > 100 000. Antes de efectuar cualquier intervención terapéutica que pueda
afectar a la fertilidad, incluidas la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, debe
considerarse la posibilidad de recurrir al banco de semen. Al menos el 70% de
los pacientes con GCT presentan oligospermia antes de cualquier intervención.
B. Clasificación anatomopatológica de los tumores testiculares
1. Tumores de células germinales (GCT). Aproximadamente el 95% de los
tumores testiculares primarios se originan a partir de células germinales. Los
GCT tienen un pronóstico excelente, con más del 90% de curaciones de los
pacientes, incluyendo el 50% al 90% de quienes presentan enfermedad
avanzada. Los GCT se clasifican con fines clínicos en dos grupos principales:
seminomas y no seminomas. Los no seminomas incluyen el carcinoma
embrionario, el teratoma, el coriocarcinoma y el tumor del saco vitelino y con
frecuencia contienen más de un tipo celular. Desde el punto de vista
histológico, aproximadamente el 50% de los GCT son seminomas puros, el
35% son no seminomas y el 15% presenta características de ambos tipos. Los
pacientes con histología mixta o una AFP elevada deben tratarse como no
seminomas. Los informes anatomopatológicos deben incluir también la
presencia o ausencia de invasión vascular/linfática del tumor primaria, algo
que tiene importancia diagnóstica en los tumores en estadios iniciales.
a. Neoplasia testicular de células germinales intratubular. También
conocida como neoplasia intraepitelial testicular (TIN, testicular
intraepithelial neoplasm) o carcinoma in situ (CIS), la neoplasia
testicular de células germinales intratubular (TIGCN, testicular
intratubular germ cell neoplasia) es una lesión premaligna de células
germinales con una probabilidad del 70% de progresar a un GCT en 7
años. Suele encontrarse en testículos de aspecto normal que se biopsian
por indicaciones como evaluación de la fertilidad, testículo no descendido
(criptorquidia), tumores de células germinales extragonadales (EGGCT,
extragonadal germ cell tumors) o cuando un testículo contralateral
contiene un GCT maligno.
b. Seminomas. El seminoma puro es el tumor testicular más frecuente y
representa aproximadamente el 50% de los GCT. Suelen tener un
pronóstico más favorable, con más probabilidad de estar confinados al
testículo en la presentación y con una tasa de respuesta superior a la de

386
los tumores no seminomas tanto con la quimioterapia de primera línea
como con el tratamiento quimioterápico de rescate (último recurso). Sólo
los tumores con histología de seminoma puro y sin elevación de la AFP se
consideran seminomas con fines terapéuticos. Aproximadamente en el
20% de estos tumores presentan sincitiotrofoblastos capaces de producir
hCG. El seminoma se observa típicamente en pacientes con,
aproximadamente, 10 años más que los pacientes que presentan tumores
no seminomas.
c. No seminomas. Constituyen en torno al 35% de todos los tumores
testiculares y un 15% adicional de GCT con histología mixta se clasifican
dentro de este grupo. El pico de edad de incidencia se sitúa entre los 15 y
los 35 años, donde representa el tumor maligno masculino más frecuente.
Los no seminomas suelen mostrar una histología mixta en cualquier
combinación y también pueden incluir características histológicas de los
seminomas.
i. Tumor del saco vitelino. Los tumores del saco vitelino (antiguamente
denominados tumores del seno endodérmico) son poco frecuentes y
suelen asociarse a niveles significativamente elevados de AFP y a una
mayor tendencia a desarrollar metástasis hepáticas.
ii. Coriocarcinoma. El coriocarcinoma puro puede presentarse con
niveles muy elevados de hCG, con frecuencia del orden de cientos o
miles. Estos tumores, aunque inusuales, pueden tener una carga
metastásica significativa, posiblemente incluso con una lesión primaria
oculta, y tienden a desarrollar metástasis en el SNC, donde las lesiones
tienen un mayor riesgo de hemorragia asociada.
iii. Carcinoma embrionario. En el carcinoma embrionario puro no
existe un patrón definitivo de marcadores tumorales, ya que estos
tumores pueden asociarse a niveles elevados de hCG, AFP o ambas.
iv. Teratomas. Estos tumores tienen elementos de una o más capas
germinales en varias etapas de maduración. Desde el punto de vista
histológico, los teratomas se dividen en tres subgrupos: teratoma
maduro, teratoma inmaduro y teratoma con transformación maligna
(TTM). Los teratomas maduros e inmaduros pueden contener
elementos primitivos o maduros de origen ectodérmico, endodérmico o
mesodérmico, pero clínicamente no existen diferencias significativas
entre ellos. Sin embargo, la presencia de teratoma con transformación
maligna (que contiene degeneración maligna junto con líneas
somáticas) tiene un significado pronóstico negativo.
v. Otros tumores testiculares. Aproximadamente el 5% de los tumores
testiculares no tienen su origen en las células germinales. Los tumores
del estroma de los cordones sexuales suponen en torno al 5% de todos

387
los tumores testiculares e incluyen tumores intersticiales (tumores de
células de Leydig y tumores de células de Sertoli), tumores de células
de la granulosa y sarcomas. Los rabdomiosarcomas embrionarios de
los tejidos paratesticulares, el mesotelioma de la túnica vaginal (tunica
vaginalis) y el adenocarcinoma de la red testicular (rete testis) son
extremadamente inusuales. En hombres de más de 50 años, los
tumores malignos testiculares que no son GCT son con mayor
frecuencia linfomas.
vi. Tumor testicular oculto que se manifiesta como carcinoma de
origen primario desconocido. En el 5% al 10% de los GCT
testiculares la presentación inicial puede ser la enfermedad metastásica
sola. Los testículos pueden tener un pequeño tumor asintomático, CIS,
una cicatriz o un tumor testicular residual detectado sólo mediante
ecografía. Debido al pronóstico favorable del cáncer testicular, los
marcadores tumorales séricos para los GCT deben formar parte del
estudio diagnóstico en los pacientes que acuden con un carcinoma de
origen primario desconocido, sobre todo en los casos con distribución
en la línea media que incluye linfadenopatías retroperitoneales y
mediastínicas.
C. Marcadores tumorales séricos. Los marcadores tumorales séricos están con
frecuencia elevados en los GCT. Los tres marcadores tumorales que se han
establecido en los GCT testiculares son la AFP, la hCG y la LDH. Cualquier
elevación de la AFP implica la presencia de elementos no seminomatosos,
incluso si la histopatología del testículo se interpreta como seminoma puro. Los
marcadores tumorales séricos son útiles en pacientes con lesiones testiculares
sospechosas y proporcionan información tanto diagnóstica como pronóstica. En
los pacientes con histología no seminomatosa deben determinarse los marcadores
tumorales séricos antes de la disección ganglionar retroperitoneal en los estadios I
y II, inmediatamente antes de la quimioterapia en los estadios II y III, antes de
cada ciclo de quimioterapia, al final del tratamiento y durante el período de
vigilancia.
1. hCG. La hCG la producen los sincitiotrofoblastos. Pueden observarse niveles
inferiores a 200 en pacientes con seminoma puro, pero niveles más elevados
suelen indicar la presencia de elementos no seminomatosos. Los niveles
extremadamente elevados (quizá del orden de cientos de miles o 1 millón o
más) sugieren un coriocarcinoma. La semivida de la hCG es de 1 a 3 días.
Debido a la posible reactividad cruzada de las pruebas diagnósticas para la
hormona luteinizante (LH) y la hCG, un estado hipogonadal (que se observa
en ocasiones en pacientes tras la orquiectomía o tras la quimioterapia o tras
ambas), los niveles elevados de LH pueden producir una hCG «positiva
falsa», aunque generalmente no > 20. Niveles superiores, sobre todo si siguen
aumentando, indican un cáncer testicular recurrente.

388
2. AFP. Se produce exclusivamente en el tumor no seminomatoso y está
elevada en aproximadamente el 50% de estos tumores. La semivida de la
AFP es de 5 a 7 días. También puede estar elevada en la enfermedad
hepatocelular de cualquier etiología.
3. LDH. Es un marcador tumoral relativamente inespecífico, pero puede ser
particularmente útil en el seguimiento de los pacientes sin elevaciones de hCG
ni de AFP, como en el seminoma puro sobre no seminoma con marcadores
negativos. En algunos análisis multivariable a gran escala se ha observado que
es una variable pronóstica independiente.
D. Estadificación. Además de la clasificación TNM (Tumor, Ganglios [Node],
Metástasis) tradicional, que valora el tumor primario, la afectación ganglionar y la
enfermedad metastásica, las directrices del American Joint Committee on Cancer
(AJCC) incluyen determinaciones de marcadores tumorales séricos (S) en la
estadificación de los GCT testiculares. El estadio I se define como la enfermedad
limitada al testículo; el estadio II se describe como la enfermedad limitada a los
ganglios retroperitoneales y el estadio III se caracteriza por la afectación de
ganglios no regionales o metástasis a distancia. El estadio T puede subdividirse
en T1 (invasión de la túnica albugínea y ausencia de invasión vascular o
linfática), T2 (invasión vascular o linfática, o afectación de la túnica vaginal), T3
(invasión del cordón espermático) o T4 (invasión del escroto). El estadio N
puede subdividirse en N0 (ausencia de metástasis ganglionares regionales), N1
(metástasis en uno o más ganglios que miden ≤ 2 cm), N2 (metástasis en uno o
más ganglios que miden > 2 cm y < 5 cm) o N3 (ganglios linfáticos que miden >
5 cm). El estadio M puede subdividirse en M0 (ausencia de metástasis a
distancia), M1a (metástasis en ganglios no regionales o metástasis pulmonares) y
M1b (metástasis a distancia distintas de las ganglionares no regionales o las
pulmonares). El estadio de los marcadores séricos (S) se divide en S0
(marcadores tumorales normales), S1 (hCG < 5 000 mUI/ml, AFO < 1 000
ng/ml y LDH < 1,5 veces el límite superior de la normalidad [LSN]), S2 (hCG
de 5 000 a 50 000, AFP de 1 000 a 10 000 o LDH 1,5 a 10 veces el LSN) y S3
(hCG > 50 000, AFP > 10 000 o LDH > 10 veces el LSN). El estadio IA se
define por T1N0M0, mientras que IB se define por T2-4N0M0. Los estadios
IIA, IIB y IIC se definen por la presencia de N1, N2 o N3, respectivamente, sin
metástasis a distancia. El estadio III se define por la presencia de M1 o ganglios
positivos más S2 o S3.

389
En los pacientes con enfermedad avanzada que requieren quimioterapia como
tratamiento inicial se debe estratificar el riesgo usando el sistema de clasificación
del International Germ Cell Cancer Consensus Group (IGCCCG) (Tabla 22-1).
Los pacientes con seminoma o no seminoma se estratifican en grupos
pronósticos de riesgo basándose en la localización primaria del tumor, la
presencia de enfermedad metastásica no pulmonar y los marcadores tumorales
séricos. El estado de riesgo se usa para predecir el pronóstico y para determinar
la quimioterapia de primera línea adecuada. Las tasas de curación en los
pacientes con riesgo favorable, riesgo intermedio y riesgo desfavorable son del
90%, el 75% y el 45%, respectivamente.
E. Problemas de fertilidad y banco se semen. La esterilidad (infertilidad) se
asocia tanto a la enfermedad como al tratamiento. Aproximadamente el 70% de
los pacientes recién diagnosticados muestran oligospermia en la presentación,
antes de recibir tratamiento alguno, y ciertamente los tratamientos como la
quimioterapia combinada y la radioterapia abdominal/pélvica pueden afectar al
recuento de espermatozoides hasta un punto incluso mayor. A todos los
pacientes a quienes se plantee el tratamiento activo con una de estas dos
modalidades se les aconsejará sobre la criopreservación del semen, ya que la
esterilidad tras el tratamiento puede ser permanente. También debe
recomendarse que los pacientes usen algún método aprobado de anticoncepción
durante la quimioterapia y durante un año entero tras completar ésta.
III. TRATAMIENTO
A. Seminoma testicular
1. Seminoma en estadio I. A pesar de las TC normales, en el seminoma en
estadio I existe un riesgo del 15% de enfermedad metastásica oculta en los
ganglios locorregionales con la subsiguiente progresión de la enfermedad si no

390
se administra tratamiento adyuvante (complementario) alguno tras la
orquiectomía. Sin embargo, la tasa de curación en los pacientes con
seminomas en estadio clínico I es superior al 99% independientemente de la
estrategia terapéutica, y tanto la radiación adyuvante como la quimioterapia
adyuvante o la vigilancia con posterior tratamiento de rescate en caso de
recidiva representan opciones terapéuticas estándar aceptables. Los
principales factores de riesgo de recidiva en el seminoma en estadio I son un
tamaño tumoral > 4 cm y la invasión de la red testicular (J Clin Oncol
2002;20:4448), así como la presencia de invasión linfovascular.
a. Radioterapia. La radioterapia adyuvante con 20 Gy, en 10 fracciones de
2 Gy cada una sobre el área infradiafragmática con o sin radiación de los
ganglios inguinales homolaterales, se asocia a una tasa de recidiva del 3%
al 4%. Los efectos secundarios de la radiación son: efectos adversos
gastrointestinales relacionados con la dosis, alteración de la fertilidad y,
posiblemente, tumores malignos tardíos. Los escasos pacientes que
recidivan casi siempre presentan enfermedad recurrente fuera del campo
de la radiación, típicamente en los 18 meses siguientes al diagnóstico del
tumor primario y todavía pueden rescatarse con quimioterapia. Las
contraindicaciones para la radioterapia adyuvante son el riñón pélvico o en
herradura, la enfermedad inflamatoria intestinal o la radiación previa,
debido al riesgo de radiación excesiva.
b. Vigilancia. Dado que el 85% de los pacientes ya se curan sólo con una
orquiectomía, por definición, todos estos pacientes se tratarán en exceso si
se les administra cualquier terapia adicional. La posibilidad de curación de
la enfermedad avanzada convierte a la vigilancia en la opción terapéutica
más adecuada en estos pacientes (J Clin Oncol 2013;31:3490). En un
estudio retrospectivo que incluyó 1 344 pacientes con seminoma en
estadio I tratados con vigilancia tras la orquiectomía, se produjeron 173
(13%) recidivas con una mediana de tiempo de 14 meses, y el 92% se
produjeron en los 3 primeros años. Tras una mediana de seguimiento de
52 meses, no se produjeron fallecimientos relacionados con la enfermedad
y el 99% de los pacientes seguían vivos libres de enfermedad, 1 paciente
había fallecido por complicaciones relacionadas con el tratamiento y 16
(1%) por causas no relacionadas (J Clin Oncol 2014, en prensa). Los
datos acumulados de varias experiencias observacionales a gran escala han
demostrado una supervivencia específica para la enfermedad a los 5 años
del 99,7%.
c. Quimioterapia adyuvante con carboplatino. Una tercera alternativa es
la quimioterapia adyuvante con un ciclo de carboplatino con un área bajo
la curva (AUC, area under the curve) de 7. El estudio MRC TE
19/EORTC 30982 distribuyó al azar 1 447 pacientes con seminoma en
estadio I extirpado para recibir radioterapia adyuvante con 20 Gy o 30 Gy

391
o un ciclo de carboplatino en monoterapia con AUC de 7. Los datos
desarrollados del estudio clínico mostraron una tasa libre de recidiva a los
5 años del 94,7% y del 96% para los grupos tratados con carboplatino y
radioterapia, respectivamente (J Clin Oncol 2011;29:957). Sin embargo,
esta intervención expondrá innecesariamente al 85% de los pacientes que
no necesitan tratamiento adicional alguno a los efectos adversos de esas
terapias.
2. Seminoma en estadio II. Un enfoque para el tratamiento del seminoma en
estadio IIA o IIB tras la orquiectomía es la radioterapia. La pauta terapéutica
habitual incluye los ganglios linfáticos paraaórticos y los ganglios de la cadena
ilíaca en el mismo lado del tumor primario (denominada en palo de hockey
invertido). Con ello se logra una tasa de supervivencia libre de recidiva del
95% en el estadio IIA y del 89% en el estadio IIB a los 6 años. Aunque
algunos investigadores han propuesto eliminar la porción pélvica del campo
(sólo la banda paraaórtica), este método claramente conlleva un mayor riesgo
de recidiva de la enfermedad en la pelvis.
El otro método, usado con mayor frecuencia en la era moderna, es el uso
de quimioterapia de combinación con tres ciclos de cisplatino más etopósido
y bleomicina (BEP) o cuatro ciclos de etopósido y cisplatino (EP) solo. En la
Tabla 22-2 se muestran las pautas de quimioterapia habituales.
3. Seminoma en estadio IIC y III. Los pacientes con seminoma avanzado
precisan quimioterapia según la estratificación del riesgo basada en la
clasificación del IGCCCG. Los pacientes con riesgos favorables pueden
tratarse con cuatro ciclos de EP o tres ciclos de bleomicina más etopósido y
cisplatino (BEP). Aproximadamente el 90% de los pacientes tienen riesgos
favorables y el 10% un riesgo intermedio, con supervivencias globales a los 5
años del 86% y el 72%, respectivamente.
4. Tratamiento de la masa residual. Tras el tratamiento de un seminoma con
quimioterapia, se recomienda evaluar de nuevo los marcadores tumorales
séricos y la TC torácica, abdominal y pélvica. Cuanto mayor sea el volumen
de la enfermedad inicialmente, mayor será la probabilidad de que quede una
masa residual al final de la quimioterapia. En la inmensa mayoría de casos, no
debe realizarse la resección de la masa residual tras la quimioterapia. Estas
masas casi siempre están compuestas por necrosis/fibrosis y tras la radiación
o la quimioterapia estos pacientes tienen reacciones desmoplásicas densas,
que aumentan considerablemente el riesgo de complicaciones perioperatorias
como lesiones vasculares o renales. Los pacientes con marcadores tumorales
séricos normales y respuesta completa o tumores residuales que miden ≤ 3
cm no necesitan tratamiento adicional. En el paciente con tumores residuales
de más de 3 cm debe realizarse una tomografía por emisión de positrones
(PET) aproximadamente 6 semanas después de completar la quimioterapia,

392
para evaluar la presencia de tumor residual. Si la PET es negativa, no se
requiere otro tratamiento y el paciente debe mantenerse bajo vigilancia. Sin
embargo, dado que un resultado positivo en la PET suele indicar la presencia
de enfermedad residual activa, los pacientes pueden necesitar una biopsia o
una resección. Si no es posible efectuar la resección o si los marcadores
tumorales séricos están elevados, el tratamiento más adecuado será con
quimioterapia de segunda línea.

TABLA 22-2 Regímenes de quimioterapia de combinación que se usan


habitualmente en el cáncer de células germinales testicular
BEP
Bleomicina, 30 unidades i.v. los días 1, 8 y 15 o los días 2, 9 y 16
Etopósido (VP-16), 100 mg/m2 i.v. los días 1-5
Cisplatino, 20 mg/m2 i.v. desde los días 1-5
EP
Etopósido (VP-16), 100 mg/m2 los días 1-5
Cisplatino, 20 mg/m2 i.v. los días 1-5
VeIP
Vinblastina, 0,11 mg/kg i.v. los días 1-2
Ifosfamida, 1 200 mg/m2 i.v. los días 1-5
Cisplatino, 20 mg/m2 i.v. los días 1-5
Mesna, 400 mg/m2 i.v. al día cada 8 h los días 1-5
VIP
Etopósido, 75 mg/m2 los días 1-5
Ifosfamida, 1 200 mg/m2 los días 1-5
Cisplatino, 20 mg/m2 los días 1-5
Mesna, 400 mg/m2 i.v. al día cada 8 h los días 1-5
TIP
Paclitaxel, 250 mg/m2 i.v. el día 1
Ifosfamida, 1 500 mg/m2 i.v. al día los días 2-5
Mesna, 500 mg/m2 i.v. antes y, a continuación, 4 h y 8 h después de cada dosis de ifosfamida
Cisplatino, 25 mg/m2 i.v. al día los días 2-5
Todos los regímenes se administran en ciclos de 21 días

B. Tumor testicular no seminoma


1. Estadio I. En los pacientes con enfermedad confinada en el testículo y cuyos
marcadores tumorales (si estaban elevados antes de la orquiectomía) se
normalizan, el 70% ya están curados de su enfermedad con la orquiectomía y
nunca presentarán recidiva. Por tanto, cualquier terapia adicional (cirugía,

393
quimioterapia) causará, innecesariamente, efectos secundarios en ellos.
Además, en el 30% que recidivará tras la orquiectomía, su riguroso
seguimiento debe asegurar una carga tumoral relativamente pequeña en la
recidiva, lo que se asocia a una tasa de curación > 95% con tratamiento
quimoterápico posterior. Por este motivo, la vigilancia activa representa la
mejor opción para estos pacientes. En un estudio multicéntrico reciente que
evaluó 1 139 pacientes con tumor no seminoma sometido a vigilancia tras la
orquiectomía, se observaron 221 (19%) recidivas, incluyendo 81 de 183
(44%) pacientes con invasión linfovascular (ILV), 132 de 934 (14%) sin ILV
y 8 de 21 (38%) con situación de ILV desconocida. La mediana del tiempo
hasta la recidiva y el porcentaje de recidivas en 3 años fueron de 4 meses y el
98% para los pacientes con ILV y de 8 meses y el 93% para aquellos sin ILV.
La supervivencia global específica de la enfermedad a los 5 años fue del
99,7% (J Clin Oncol 2014, en prensa). Con los patrones de recidiva, los
autores sugieren que la vigilancia consiste en la exploración física y la
determinación de marcadores tumorales cada 2 meses durante el primer año,
cada 3 meses durante el segundo año y cada 6 meses desde el tercer al quinto
año. La radiografía de tórax y la TC abdominal se recomiendan a los 4, 8, 12,
18 y 24 meses tras la orquiectomía, planteándose la repetición de la TC a los
36 y a los 60 meses.
Tradicionalmente, estos pacientes se trataban quirúrgicamente con una
disección ganglionar retroperitoneal completa, desarrollada en un momento
en que la quimioterapia sistémica curativa no se había desarrollado aún. A
pesar de las modificaciones de este enfoque durante las últimas décadas
(disecciones modelo modificadas, abordajes con preservación de nervios,
etc.), este procedimiento se ofrece con mucha menos frecuencia. Debido a
ello, con la excepción de centros con gran volumen de casos de cáncer
testicular, son menos los urólogos formados en esta técnica y su utilización
seguirá disminuyendo en los pacientes con estadio clínico I.
2. Estadio II. Los pacientes con estadio IIA y marcadores tumorales séricos
negativos deben tratarse con NS-RPLND (nerve sparing retroperitoneal
lymph node dissection, linfadenectomía retroperitoneal con conservación
nerviosa) aunque la administración de cuatro ciclos de EP o tres ciclos de
BEP sigue siendo una opción alternativa. En los pacientes con estadio IIB y
marcadores tumorales séricos negativos la opción principal es la quimioterapia
con cuatro ciclos de EP o tres ciclos de BEP. En caso de respuesta completa
o tumor residual de < 1 cm tras la quimioterapia, no se necesita terapia
adicional. Sin embargo, los tumores que miden 1 cm o más tras la
quimioterapia debe tratarse con NS-RPLND. El paciente con marcadores
tumorales séricos persistentemente elevados debe tratarse con quimioterapia.
3. Estadios IIC y III. Al igual que los pacientes con seminomas, los que
presentan tumores no seminomas avanzados deben clasificarse según los

394
criterios del IGCCCG como afectados por enfermedad con buen pronóstico,
pronóstico intermedio o mal pronóstico.
a. Pacientes con buen pronóstico. Esta categoría incluye al 56% de los
pacientes y se asocia a una supervivencia global a los 5 años del 92%. El
tratamiento recomendado consiste en cuatro ciclos de EP o tres ciclos de
BEP, que han demostrado una eficacia similar. La sustitución de
carboplatino por cisplatino tanto en EP como en BEP se ha asociado a
peores resultados.
b. Pacientes con pronóstico intermedio y desfavorable. Los no
seminomas con pronóstico intermedio y desfavorable se observan en el
28% y el 16% de los pacientes, respectivamente, con una supervivencia
global a los 5 años del 80%, en el grupo de pronóstico intermedio, y del
48%, en el grupo de pronóstico desfavorable. Los pacientes deben tratarse
con cuatro ciclos de BEP. Los estudios clínicos, si se dispone de ellos,
deben considerarse para los pacientes de riesgo desfavorable. Si existen
metástasis cerebrales, debe ofrecerse la radioterapia craneal antes de la
quimioterapia.
4. Tratamiento de las masas tras la quimioterapia. A los pacientes con tumor
no seminoma avanzado tratado con quimoterapia se les debe repetir la TC
entre 4 y 8 semanas después de completar la quimioterapia. En caso de
marcadores tumorales normalizados, la máxima reducción de la enfermedad
en respuesta a la quimioterapia puede no producirse hasta durante un año tras
completar la quimioterapia y no debe tomarse decisión alguna sobre una
resección posterior de la enfermedad residual hasta haberse producido la
reducción máxima de ésta. En ese momento, si se ha producido una
reducción volumétrica < 90% (comparando con las TC previas al
tratamiento), debe plantearse la resección de la enfermedad residual
radiológica, debido a la posible presencia de teratoma. El teratoma no
responde a la quimioterapia, no secreta marcadores tumorales y sólo se cura
quirúrgicamente. No existe una prueba diagnóstica (incluida la PET) que
pueda diferenciar entre teratoma y tejido cicatricial. En el momento de la
resección, si sólo se encuentra necrosis/fibrosis o teratoma, no se requiere
otra terapia. Si se extirpa un tumor de células germinales viable, está
justificada la quimioterapia adicional (generalmente dos ciclos adicionales de
EP).
C. Tratamiento de la enfermedad recurrente tras la terapia inicial. Los
pacientes con enfermedad en estadio inicial que presentan enfermedad recurrente
o aquellos con un estadio avanzado que recidivan tras la quimioterapia de
primera línea pueden curar con quimioterapia adicional y la supervivencia
depende de varios factores, entre ellos la localización primaria de la enfermedad,
la respuesta al tratamiento de primera línea, la supervivencia libre de progresión,

395
los marcadores tumorales y la presencia de metástasis hepáticas, óseas o
cerebrales. Los regímenes habituales (estándar) de quimioterapia de rescate
incluyen vinblastina más ifosfamida y cisplatino (VeIP) y paclitaxel más
ifosfamida y cisplatino (TIP). La quimioterapia en dosis elevadas, generalmente
con carboplatino más etopósido, seguida de autotrasplante de células madre es
otra opción para los pacientes con GCT recidivante o recurrente. El estudio
clínico multicéntrico a gran escala 3 IT-94 distribuyó aleatoriamente 280
pacientes para recibir sólo quimioterapia o quimioterapia seguida de
autotrasplante de células madre y no demostró diferencias significativas en
cuanto a la supervivencia (Ann Oncol 2010; 16:1152). En un análisis
retrospectivo de 1 984 pacientes con GCT que progresa tras la quimioterapia de
primera línea, 604 pacientes (38%) lograron una supervivencia libre de
progresión que oscilaba desde el 75% en pacientes con riesgo muy escaso (buen
pronóstico) hasta el 5,6% en aquellos con riesgo elevado (pronóstico
desfavorable) (Tabla 22-3) (J Clin Oncol 2010;28:4906). En el análisis de un
subgrupo del estudio según el tratamiento de rescate, la supervivencia libre de
progresión a los 2 años fue significativamente mejor con autotrasplante de células
madre comparado con la quimioterapia en todos los pacientes (49,6% frente a
27,8%, p < 0,001) y para cada categoría de riesgo pronóstico. La supervivencia
global a los 5 años también era mejor en el grupo con autotrasplante (53,2 frente
a 40,8%, p < 0,001), aunque no alcanzó significación estadística en los pacientes
con escaso riesgo (J Clin Oncol 2011;29:2178).

TABLA 22-3 Modelo de pronóstico para el tratamiento de rescate


(último recurso)

Factores Puntos
Localización primaria
Gonadal 0
Retroperitoneal 1
Mediastínica 3
Respuesta al tratamiento de primera línea
RC o RP con marcadores séricos negativos 0
RP con marcadores séricos negativos o EE 1
EP 2
Intervalo libre de progresión después del tratamiento de
primera línea
> 3 meses 0
≤ 3 meses 1
hCG sérica
≤ 1 000 0

396
> 1 000 1
AFP sérica
Normal 0
≤ 1 000 1
> 1 000 2
Metástasis hepáticas, óseas o cerebrales
No 0
Sí 1
Histología
Seminoma puro –1
No seminoma o tumores mixtos 0

AFP, alfafetoproteína; hCG, gonadotropina coriónica humana; RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial; EE,
enfermedad estable; EP, enfermedad progresiva.
Puntuación final y supervivencia libre de enfermedad a los 2 años.
Muy baja (puntuación = – 1): 75,1%; baja (0): 51%; intermedia (1): 40,1%; elevada (2): 25,9%; muy elevada (3):
5,6%.

Las recidivas tardías se definen como recurrencias que se producen 2 años o


más después de la quimioterapia inicial eficaz. Estas recidivas se producen en
aproximadamente el 3% de los pacientes, son más frecuentes en los tumores no
seminomas y se asocian típicamente a menos respuesta a la quimioterapia y
peores resultados. Se recomienda la cirugía en todas las lesiones si son
técnicamente posibles, con quimioterapia sola o seguida de autotrasplante de
células madre en la enfermedad irresecable (Hematol Oncol Clin North Am
2011;25:615).
IV. GENERALIDADES Y EPIDEMIOLOGÍA. Aunque los GCT testiculares suponen
sólo el 2% de todo el conjunto de tumores malignos, son los tumores sólidos más
frecuentes en los hombres de edades comprendidas entre los 15 y los 34 años. La
incidencia en todo el mundo ha superado la duplicación de casos en los últimos 40
años. La incidencia de los GCT es menor en poblaciones afroamericanas y asiáticas
que entre los caucásicos (raza blanca). En un estudio reciente se ha documentado
una frecuencia creciente de la enfermedad en adolescentes y adultos jóvenes de
origen hispano en Estados Unidos, y las razones se desconocen. Las tasas de
incidencia aumentan rápidamente y alcanzan el máximo en adultos jóvenes,
observándose a continuación un descenso y una estabilización en los ancianos. La
mediana de edad en el momento del diagnóstico del seminoma es de
aproximadamente 10 años más que la del no seminoma.
Se han asociado varios factores al desarrollo de cáncer testicular, como el cáncer
testicular previo, los antecedentes familiares, la criptorquidia y el síndrome de
Klinefelter. Aproximadamente un tercio de los casos de cáncer testicular que
aparecen en pacientes con antecedente de criptorquidia lo hacen en el testículo que
ha descendido normalmente. Además, los familiares de primer grado de pacientes

397
con cáncer testicular tienen una mayor incidencia de anomalías urogenitales no
malignas, como por ejemplo hipospadias. Estos datos sugieren que lo que se hereda
es un defecto del campo urogenital, uno de cuyos resultados puede ser la
degeneración maligna del epitelio germinal. El riesgo a lo largo de la vida de que un
paciente con cáncer testicular presente un tumor primario contralateral es de
aproximadamente el 1,5%.
V. TUMOR DE CÉLULAS GERMINALES EXTRAGONADAL. Un tumor de
células germinales extragonadal puede originarse a partir de epitelio germinal residual
que ha quedado atrás durante la migración gonadal en la embriogénesis y puede
observarse en la glándula pineal, el mediastino o el retroperitoneo sin signos de una
lesión primaria testicular. Estas lesiones se desarrollan de forma característica en la
línea media. Los tumores no seminomas mediastínicos primarios y retroperitoneales
primarios se asocian a un pronóstico peor comparado con los tumores primarios
testiculares.

LECTURAS RECOMENDADAS
Einhorn LH, Williams SD, Loeher PJ, et al. Evaluation of optimal duration of chemotherapy in favorable-
prognosis disseminated germ cell tumors: a Southwestern Cancer Study Group protocol. J Clin Oncol
1989;7:387–391.
Gilligan TD, Seidenfeld J, Basch EM, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline on
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398
I. CÁNCER EPITELIAL DE OVARIO
A. Epidemiología y etiología. En Estados Unidos se diagnostican cada año
aproximadamente 21 980 casos nuevos de cáncer de ovario y se calcula que en
2014 se produjeron 14 270 fallecimientos a causa de esta enfermedad. El cáncer
de ovario sigue siendo la quinta causa más frecuente de muerte por cáncer en las
mujeres y la principal causa de muerte por cáncer ginecológico. Se ha estimado
que 1 de cada 70 mujeres estadounidenses desarrollará cáncer de ovario a lo
largo de su vida y que 1 de cada 100 fallecerá a causa de esta enfermedad. La
mayoría (85% a 90%) de los tumores malignos de ovario tienen un origen
epitelial. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 63 años y la
incidencia es mayor en las mujeres de raza blanca. Como factores de riesgo
deben mencionarse la presencia de un antecedente familiar importante, la
nuliparidad, la menarquia precoz, la menopausia tardía, el aumento de la edad, la
raza blanca y la residencia en Norteamérica y Europa. El uso de anticonceptivos
orales y el embarazo se asocian a un riesgo menor, lo que sugiere que la
ovulación continua puede conllevar modificaciones malignas. Se desconoce la
etiología de los cambios malignos del epitelio ovárico, que es contiguo al
mesotelio, y es probable que se trate de una combinación de efectos genéticos,
ambientales y endocrinos.
B. Síndromes genéticos/familiares. El cáncer ovárico familiar puede estar
relacionado con un síndrome de cáncer de mama-ovario causado por una
mutación hereditaria en uno de dos genes, BRCA1 y BRCA2, en los cromosomas
17 y 13, respectivamente. Algunos grupos étnicos como las mujeres judías
asquenazí tienen un mayor riesgo de sufrir una mutación en uno de estos dos
genes. Se ha documentado que las mujeres con una mutación BRCA1 tienen un
riesgo de sufrir cáncer de ovario a lo largo de la vida del 16% al 44%, mientras
que las que tienen mutaciones en BRCA2 tienen un riesgo menor, del 10%. Las
mujeres con cáncer de ovario debido a estas mutaciones tienden a presentar un
curso más indolente de la enfermedad que aquellas con enfermedad esporádica.
El cáncer ovárico familiar con especificidad de localización y el síndrome de
Lynch II, en el que múltiples miembros de una familia presentan tumores en el

399
colon, el endometrio y el ovario, son otros tipos de cáncer ovárico familiar. La
herencia del cáncer ovárico familiar es autosómica dominante y afecta a
múltiples miembros en generaciones sucesivas. Se dispone de datos suficientes
para la ovariectomía (ooforectomía) profiláctica en las mujeres con una mutación
conocida en BRCA1 o BRCA2 tras completar la edad fértil o superar los 35 años
de edad a fin de evitar la aparición tanto de cáncer de mama como de ovario.
Debe ofrecerse consejo genético a todas las pacientes con cáncer ovárico
epitelial, cáncer tubárico y cáncer peritoneal.
C. Presentación clínica. Las mujeres acuden con síntomas inespecíficos de
distensión abdominal, dispepsia, saciedad precoz, anorexia, pérdida de peso o
estreñimiento y suelen tratarse como si tuvieran problemas gastrointestinales
como gastritis, síndrome de intestino (colon) irritable o problemas de vesícula
biliar. En la exploración física puede encontrarse ascitis, derrame pleural o una
masa abdominal. La mayoría de las pacientes con un estadio inicial de la
enfermedad se encuentran asintomáticas y, debido a la naturaleza inespecífica de
los síntomas, aproximadamente el 80% solicitan atención médica cuando la
enfermedad ya está avanzada (metastásica). El National Cancer Institute (NCI)
aconseja el estudio de cribado (tamizaje) anual tanto con determinaciones de
CA-125 como mediante ecografía transvaginal en las mujeres con riesgo genético
elevado basado en los antecedentes familiares; sin embargo, en la población
general no existen datos de que este estudio de detección sea eficaz para mejorar
la duración y la calidad de vida en las mujeres con cáncer de ovario. Se están
desarrollando algunos biomarcadores con posibilidad de aplicación en el cribado
del cáncer de ovario, pero no han sido todavía validados ni evaluados en cuanto
a su eficacia para la detección precoz y la disminución de la mortalidad.
Cuando se encuentra una masa o ascitis al explorar a una mujer o realizarle
un estudio radiológico o ecográfico, debe valorarse el posible riesgo de que la
alteración represente un tumor maligno. El aspecto y el tamaño en la ecografía o
la tomografía computarizada (TC) combinado con la edad de la paciente y los
antecedentes familiares son factores que ayudan a determinar la necesidad de
efectuar una evaluación quirúrgica. La presencia de una masa compleja con
componentes tanto sólidos como quísticos, con tabicaciones y ecos internos es
sugestiva de cáncer. Las lesiones de aspecto benigno o indeterminadas pueden
mantenerse en observación durante un período breve, a fin de evaluar su
progresión. La determinación del antígeno sérico Ca-125 puede, en ocasiones,
servir de ayuda en las pacientes posmenopáusicas. El CA-125 está elevado en
más del 80% de las pacientes con cáncer ovárico, pero esta prueba no es lo
suficientemente sensible ni lo suficientemente específica como para ser
diagnóstica, ya que el antígeno puede estar elevado en otras afecciones benignas
y malignas. El antígeno CA-125 tiene mayor utilidad en el seguimiento de la
respuesta a la quimioterapia postoperatoria y en la detección de la recidiva de la
enfermedad. En la actualidad no se dispone de pruebas definitivas y el

400
diagnóstico de certeza con frecuencia sólo se puede establecer mediante la
evaluación quirúrgica.
D. Tratamiento quirúrgico. La cirugía se realiza típicamente para establecer el
diagnóstico, determinar la etapa clínica y efectuar la citorreducción tumoral. Las
excepciones a la cirugía inmediata son aquellas pacientes que no son buenas
candidatas a la intervención quirúrgica debido a la presencia de otras
comorbilidades o a su estado general deficiente. En ellas se realiza una citología o
biopsia de confirmación para establecer el diagnóstico y, a continuación, se
administra quimioterapia. Antes de la cirugía, las pacientes se someten a un
cribado (tamizaje) adecuado a todas las edades (Papanicolaou, mamografía y
detección selectiva de cáncer colorrectal), así como a otras pruebas dependiendo
del escenario clínico (enema baritado, colonoscopia o cistoscopia, o ambas). En
la evaluación de laboratorio debe incluirse un hemograma completo, pruebas
cruzadas, electrólitos, pruebas de función hepática y renal, electrocardiograma y
radiografía de tórax. Los estudios adicionales dependen de la situación médica de
las pacientes. Debido a la probabilidad de que exista una afectación del intestino
delgado y grueso que requiere resección, se recomienda efectuar una preparación
intestinal minuciosa. La estadificación del cáncer ovárico es quirúrgica y los
procedimientos adecuados para ello deben consistir típicamente en: a) incisión
abdominal en la línea media; b) evacuación de la ascitis o lavados peritoneales
para análisis citológico; c) resección del tumor ovárico primario, histerectomía
abdominal total y salpingoovariectomía bilateral; d) biopsias de epiplón u
omentectomía; e) biopsias del peritoneo pélvico y abdominal, incluyendo los
surcos paracólicos, y f) obtención de muestras de los ganglios retroperitoneales
(pélvicos y paraaórticos), si está indicado por la ausencia de afectación
abdominal mayor de 2 cm o si están macroscópicamente afectados por el tumor.
En la tabla 23-1 se muestra el sistema de estadificación quirúrgica establecido por
la International Federation of Gynecology and Obstetrics, que fue recientemente
actualizado en enero de 2014 para mejorar la utilidad y la reproducibilidad en
todos los tipos de tumores de ovario (Int J Gynecol Obstet 2014;124:1). La
citorreducción del tumor es un elemento esencial del tratamiento quirúrgico
inicial ya que las mujeres con enfermedad residual inferior a 1 cm tienen tasas de
supervivencia superiores a las de aquéllas con enfermedad residual más
importante.
La supervivencia a los 5 años en pacientes con enfermedad en etapas iniciales
(estadio I o II) suele llegar a ser del 80% al 95%; sin embargo, las pacientes con
enfermedad avanzada (estadio III o IV) tienen tasas de supervivencia muy
inferiores, del 30% al 40%.

TABLA 23-1 Sistema de estadificación FIGO actualizado para el cáncer


de ovario

401
Estadio Definición
IA Tumor limitado a un ovario con cápsula intacta y ausencia de tumor en la superficie
IB El tumor afecta a ambos ovarios
IC Vertido quirúrgico (IC1), rotura de la cápsula o tumor sobre la superficie ovárica (IC2),
células malignas en la ascitis o lavados peritoneales (IC3)
IIA Extensión o implante sobre el útero y/o las trompas de Falopio
IIB Extensión a otros tejidos intraperitoneales pélvicos
IIIA1 Ganglios retroperitoneales positivos (IIIA1(i) ≤ 10 mm, III1(ii) > 10 mm)
IIIA2 Afectación peritoneal extrapélvica microscópica
IIIB Metástasis peritoneales extrapélvicas macroscópicas ≤ 2 cm
IIIC Metástasis peritoneales extrapélvicas macroscópicas > 2 cm
IVA Derrame pleural con citología positiva
IVB Metástasis hepáticas, esplénicas o en órganos extraabdominales incluidos los ganglios
linfáticos

E. Tratamiento postoperatorio
1. Tumores epiteliales de escaso potencial maligno (LMP, low malignant
potential). Denominados también tumores limítrofes o dudosos, este
subgrupo representa aproximadamente el 10% al 15% de todos los tumores
epiteliales de ovario. Suelen ser tumores en estadio I (80%) y se caracterizan
histopatológicamente por: estratificación de células epiteliales, aumento de
mitosis, anomalías nucleares y células atípicas sin invasión del estroma. Suele
recomendarse la estadificación quirúrgica, pero debido a que estos tumores
tienden a aparecer en pacientes más jóvenes, con frecuencia se puede
conservar la fertilidad. El tratamiento consiste en la simple resección
quirúrgica. La quimioterapia parece carecer de función en el tratamiento de la
mayoría de estos tumores. Sin embargo, se ha observado que, en raras
ocasiones, los tumores LMP tienen implantes invasivos (metástasis) y en
estos casos las pacientes deben tratarse de modo similar a la enfermedad
claramente invasiva con quimioterapia adyuvante. Sin embargo, por
convenio, el tumor sigue considerándose LMP ya que el diagnóstico se basa
sólo en el tumor primario. La enfermedad recurrente suele tratarse con
citorreducción quirúrgica repetida. El pronóstico de las pacientes sin implantes
invasivos es excelente y muy pocas fallecen a causa de la enfermedad, con un
tiempo promedio hasta la recurrencia de 10 años. El seguimiento de las
pacientes se realiza con frecuencia con determinaciones séricas del antígeno
CA-125 cada 3 a 12 meses, aunque no está claro si esto tiene algún beneficio
sobre la supervivencia. Además, se han conocido pacientes que recidivan con
enfermedad invasiva.
2. Enfermedad en estadio inicial. Las pacientes en estadio IA o IB con grado
1 o 2 de enfermedad se consideran de bajo riesgo, con posibilidades

402
excelentes de supervivencia (90% a 95%). El tratamiento con estadificación
quirúrgica completa seguida de un riguroso seguimiento es, típicamente, todo
el tratamiento que requieren. En las pacientes que desean conservar la
fertilidad, puede plantearse una salpingoovariectomía unilateral con
estadificación adecuada en algunas pacientes con enfermedad en estadio IA o
IB. Las pacientes con enfermedad en estadio IC, estadio I grado 3, estadio I
grado 2 o estadio II se consideran con riesgo elevado de recurrencia y se
tratan con quimioterapia complementaria (adyuvante) basada en platino para
reducir el riesgo de recidiva. Con quimioterapia, la supervivencia libre de
enfermedad es de aproximadamente el 80%.
El número de ciclos de quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad
en estadio inicial es discutible y, en 2006, el Gynecology Oncology Group
GOG 157 mostró que, comparados con tres ciclos, seis ciclos de carboplatino
y paclitaxel no alteran significativamente la tasa de recidiva en el cáncer de
ovario en estadio inicial y de alto riesgo, pero se asocian a menos efectos
secundarios. Sin embargo, hay quien cuestiona la potencia estadística de este
estudio, ya que existía una fuerte tendencia hacia la disminución de la
recurrencia en la enfermedad en estadio I con seis ciclos (p = 0,073). Debido
a estos hallazgos, en 2010, se realizó un análisis de exploración de las
pacientes incluidas en GOG 157 para determinar si existían subgrupos de
pacientes con cáncer de ovario en estadio inicial de alto riesgo que pudieran
beneficiarse de más ciclos de quimioterapia (Gynecol Oncol 2010;116:301).
Los autores observaron que, comparados con tres ciclos, seis ciclos de
quimioterapia adyuvante pueden disminuir la recurrencia en las mujeres con
tipos histológicos serosos, con una diferencia estadísticamente significativa en
las supervivencias libre de recurrencia a los 2 años (93% para los seis ciclos
frente a 80,8% para los tres ciclos, p = 0,007). Lamentablemente, este
beneficio no se extendió a la supervivencia global. Además, se discute la
utilidad de los análisis de subgrupos para conformar tratamientos clínicos y
sería necesario un estudio clínico prospectivo aleatorizado para confirmar
estos hallazgos.
F. Enfermedad avanzada. La mayoría de las pacientes con cáncer ovárico acuden
con una enfermedad en un estadio avanzado (estadio III y IV). Deben realizarse
los máximos esfuerzos para lograr la citorreducción quirúrgica del tumor antes de
la quimioterapia, ya que los estudios han demostrado unánimemente la mejoría
de la supervivencia en las pacientes con una citorreducción «óptima». La
citorreducción óptima se ha definido de diversas formas en la bibliografía;
actualmente, el GOG la define como la ausencia de nódulos tumorales residuales
con un diámetro mayor o igual a 1 cm, aunque son muchos los que usan hoy en
día un estándar internacional de considerar «óptima» la ausencia de enfermedad
residual macroscópica. Las pacientes con citorreducción óptima (< 2 cm) tienen
una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global

403
de 22 meses y 50 meses, respectivamente (GOG 158), frente a las pacientes con
citorreducción subóptima, con 18 meses de SLP y 38 meses de supervivencia
global (GOG 111). En un estudio que valoraba tasas de supervivencia con
diámetros de enfermedad residual específicos para determinar el objetivo óptimo
de citorreducción primaria, se observó que las pacientes sin enfermedad
macroscópica o inferior a 1 mm presentaban una mediana de supervivencia
global significativamente mayor en comparación con las pacientes con
enfermedad residual macroscópica mayor de 1 mm (Gynecol Oncol
2006;103:559). Las pacientes con enfermedad en un estadio avanzado
necesitarán quimioterapia adyuvante postoperatoria para tratar la enfermedad
residual. La quimioterapia basada en taxano y platino es la habitual (estándar)
para el tratamiento postoperatorio y se ha demostrado que aumenta la
supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Este tratamiento
estándar actual se basa en estudios clínicos que demuestran una eficacia similar
del carboplatino/paclitaxel y el cisplatino/paclitaxel con menos efectos
secundarios relacionados con la quimioterapia y un menor tiempo de
administración. El régimen consiste en la administración intravenosa de paclitaxel
(175 mg/m2) durante 3 h y carboplatino dosificado con un área bajo la curva
(AUC) de 5 a 7,5, utilizando la fórmula de Jeliffe para estimar el aclaramiento de
creatinina y la fórmula de Calvert para determinar el AUC. Este régimen se
administra cada 3 semanas durante un total de seis ciclos. Las tasas de respuesta
(respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP] son de aproximadamente el
80% con esta combinación, y más del 50% de las pacientes mostrarán una
respuesta clínica completa. Aunque la mayoría de las pacientes toleran
relativamente bien la quimioterapia basada en platino y taxano, algunas
desarrollan neuropatía periférica grave y se ha demostrado que el uso del
docetaxel causa menos neuropatía y tiene una eficacia similar (J Natl Cancer
Inst 2004;96:1682).
Estudios clínicos recientes han investigado el éxito de la quimioterapia de
mantenimiento en cuanto a la mejora tanto de la SLP como de la supervivencia
global. Una revisión Cochrane de 2013 observó ocho estudios clínicos que
incluían 1 644 mujeres en total y determinó que no existían diferencias
significativas en la SLP y la supervivencia global a los 3, 5 y 10 años entre las
mujeres tratadas con quimioterapia de mantenimiento y las que no la recibieron.
Los estudios incluyeron regímenes con fármacos basados en platino,
doxorrubicina y paclitaxel. Sin embargo, en dos estudios clínicos en fase III bien
diseñados (ICON7 y GOG218) se investigó el uso de bevacizumab, un
anticuerpo monoclonal frente a VEGF, junto con quimioterapia estándar en
mujeres con cáncer de ovario recién diagnosticado, cáncer peritoneal primario y
cáncer tubárico. El estudio GOG 218 incluyó un grupo con bevacizumab de
mantenimiento también, y se observó una mejoría significativa en la SLP de 3,8
meses en el grupo tratado con bevacizumab de mantenimiento al comparar con

404
los grupos tratados con la quimioterapia habitual de paclitaxel y carboplatino y
paclitaxel y carboplatino y bevacizumab (N Engl J Med 2011;365:2473). En el
estudio ICON7 se comparaban dos grupos, uno tratado con la combinación
habitual de carboplatino y paclitaxel con seis ciclos de tratamiento y el grupo
experimental con carboplatino, paclitaxel y bevacizumab, que incluía cinco a seis
ciclos más hasta unos 12 ciclos adicionales de tratamiento de mantenimiento (N
Engl J Med 2011;365:2484). El bevacizumab mejoró la SLP; sin embargo, el
análisis final de la supervivencia global no demostró una mejoría clínicamente
importante en la población distribuida al azar, con una mejoría de 4,8 meses en
la media del tiempo de supervivencia en un subgrupo de mujeres con riesgo
elevado de progresión. No obstante, el uso de bevacizumab aumentó el número
de efectos secundarios en ambos estudios, entre ellos hipertensión y perforación
intestinal. Actualmente, el NCCN considera la administración de quimioterapia
más bevacizumab una opción razonable en el contexto del tratamiento de
primera línea, pero no recomienda el fármaco de forma sistemática en este
momento debido a la evidente ausencia de beneficio alguno sobre la
supervivencia global.
En 2013, el Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG) publicó sus
resultados de un estudio clínico prospectivo aleatorizado (JGOG 3016) que
comparaba el tratamiento estándar con carboplatino y paclitaxel cada 3 semanas
con un grupo experimental de carboplatino cada 3 semanas simultáneamente con
paclitaxel semanal. En ambos grupos, el ciclo se repitió cada 3 semanas hasta un
total de nueve ciclos. El grupo con tratamiento con dosis densa mostró una
mejoría significativa de la SLP (28 meses frente a 17,5 meses) y de la
supervivencia global (100,6 meses frente a 62 meses), siendo las mujeres con >
1 cm de enfermedad residual tras el tratamiento quirúrgico las que mostraron el
mayor beneficio en la SLP (17,6 meses frente a 12 meses) y la supervivencia
global (51 meses frente a 33 meses). Sin embargo, este beneficio no se extendió
a pacientes con tipos histológicos mucinosos o de células claras. Además, existía
una mayor tasa de interrupción y retraso del tratamiento debido a efectos
secundarios en el grupo tratado con dosis densa. Hay que señalar que se han
observado mejores resultados de supervivencia con quimioterapia habitual
(estándar) en otros estudios clínicos así como una posible diferencia en los
resultados según la raza, siendo las pacientes asiáticas las que tenían mejores
resultados en este estudio que en otros estudios con una predominancia de
participación de pacientes caucásicas (Lancet Oncol 2013;14:1020).
Anteriormente, la quimioterapia intravenosa ha sido el tratamiento habitual;
sin embargo, durante las últimas décadas también se ha investigado la
quimioterapia intraperitoneal (IP). Tres recientes estudios clínicos a gran escala
han demostrado mejoras en la supervivencia de las pacientes tratadas por vía
intraperitoneal (N Engl J Med 2006;354:34; N Engl J Med 1996;335:1950; J
Vlin Oncol 2001;19:1001). Más recientemente, el GOG 172 documentó una

405
SLP de 23,8 meses para la combinación IP y la quimioterapia intravenosa frente
a 18,3 meses para la quimioterapia intravenosa sola (N Engl J Med
2006;354:34). Del mismo modo, la supervivencia global fue más prolongada con
el tratamiento combinado IP/intravenoso (65,6 meses frente a 49,7 meses). Las
pacientes que reciben tratamiento IP presentan mayores efectos secundarios e
incluso refieren peor calidad de vida en algunos estudios; por tanto, muchos
oncólogos todavía demoran el uso de este método de tratamiento. Un pequeño
estudio publicado recientemente investigó el uso de quimioterapia IP en la
práctica basada en la comunidad. Identificaron 288 mujeres con cáncer de ovario
en estadio 2 FIGO o superior diagnosticadas entre 2003 y 2008 en tres sistemas
integrados en Estados Unidos. Observaron que el 12,5% (n = 36) de las mujeres
recibieron quimioterapia IP entre 2003 y 2008, con una cota de uso del 26,9%
de las pacientes en 2006. Estos resultados demostraban que el uso de
quimioterapia IP en pacientes con cáncer de ovario avanzado de reciente
diagnóstico no era habitual en el contexto de la comunidad (Front Oncol
2014;4:43).
No se recomiendan las laparotomías de reevaluación salvo que la paciente
participe en un protocolo, ya que se ha demostrado que estos estudios no
influyen en la supervivencia. Con menos frecuencia, se emplea la radiación de
abdomen y pelvis como tratamiento de la enfermedad avanzada o recurrente (o
ambas cosas). Tras la quimioterapia adyuvante, se controla a las pacientes con
exploraciones físicas, determinaciones de CA-125 y pruebas de imagen (TC, RM
y tomografía por emisión de positrones [PET]) según indicación clínica para la
enfermedad recurrente.
G. Enfermedad recurrente. A pesar del tratamiento habitual con cirugía
citorreductora y quimioterapia, hasta el 75% de las pacientes presentan recidivas
y finalmente fallecen a causa de la enfermedad. La mediana de la supervivencia
tras la recidiva desde el tratamiento inicial es de aproximadamente 2 años. A las
pacientes que se observa que progresan con el tratamiento inicial o que presentan
una recidiva debe ofrecérseles tratamientos adicionales que seguramente
permitirán controlar la enfermedad y mantener la mejor calidad de vida posible.
Hay que reconocer que muy pocas de estas pacientes se curan finalmente de su
enfermedad y en este punto se anima intensamente a la participación en estudios
clínicos. El primer signo habitual de recidiva es una elevación del antígeno CA-
125, lo que suele ir seguido por signos de recidiva en la exploración o en una TC
de abdomen y pelvis. No está claro si el tratamiento precoz (antes del inicio de
los síntomas o de los signos radiológicos de enfermedad) de una paciente con
una elevación de CA-125 tiene algún efecto sobre el control de la enfermedad o
sobre la supervivencia global.
El tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente se basa en el
momento y la localización de la recurrencia. Las pacientes «sensibles al platino»
se definen como las que presentan una recurrencia más de 6 meses después del

406
momento de la RC inicial. Estas pacientes pueden volverse a tratar de forma
eficaz con pautas basadas en platino con respuestas razonables (20% a 40%). El
estudio ICON IV mostró que en las pacientes con enfermedad sensible al platino,
la quimioterapia de combinación (platino más paclitaxel) producía RC o RP
mejores (66% frente a 54%) así como mejores SLP (13 meses frente a 10
meses) comparando con el tratamiento sólo con platino en la enfermedad
recurrente. Las pacientes con un intervalo libre de enfermedad de más de 12
meses obtuvieron el mayor beneficio del nuevo tratamiento con combinación de
platino y paclitaxel.
Las pacientes que presentan una recurrencia antes de 6 meses («resistentes al
platino») pueden tratarse con diversos fármacos. Muchos especialistas
recomiendan usar monoterapia en este contexto para minimizar los efectos
secundarios e identificar más fácilmente los fármacos a los que no se responde.
Dado que no existe un fármaco de rescate de segunda línea ideal, debe animarse
a las pacientes a participar en los protocolos en estudio disponibles. Los
fármacos de segunda línea tienen una tasa aproximada de respuesta del 15% al
40%, dependiendo del fármaco y de la magnitud de los tratamientos previos de
quimioterapia. El tratamiento suele continuarse hasta la normalización del
antígeno CA-125, hasta que los efectos secundarios impidan seguir con el
tratamiento o hasta la progresión de la enfermedad. A las pacientes en quienes la
enfermedad sea progresiva se les ofrecerá a continuación una pauta diferente,
generalmente con un perfil de efectos secundarios distinto para minimizar éstos.
En términos generales, debido a que la enfermedad recurrente es típicamente
incurable, el objetivo del tratamiento sigue siendo el tratamiento paliativo de los
síntomas y la prevención de complicaciones como la obstrucción intestinal. Se
han usado la radioterapia o la resección quirúrgica (o ambas) para tratar con
éxito la enfermedad localizada. Las indicaciones para repetir la cirugía
(citorreducción secundaria) son muy controvertidas y las decisiones deben
individualizarse. En general, si el intervalo libre de progresión es superior a 1 año
y la masa parece estar aislada o si produce síntomas (obstrucción intestinal o
renal), la resección quirúrgica puede prolongar la supervivencia.
Las complicaciones del tratamiento se relacionan fundamentalmente con el
crecimiento continuo del tumor (obstrucción intestinal) y los efectos secundarios
de la quimioterapia. Las obstrucciones intestinales deben tratarse inicialmente de
forma conservadora con líquidos intravenosos y descompresión gástrica. Pueden
necesitarse estudios como radiografías simples de abdomen, tránsito
esofagogastroduodenal, enemas con contraste y TC abdominal/pélvica para una
avaluación adicional de la causa de la obstrucción. Las obstrucciones persistentes
pueden tratarse con descompresión crónica (sonda de gastrostomía, sonda G) o
exploración quirúrgica en los casos en los que los estudios de imagen sugieran un
foco limitado de obstrucción. Los efectos secundarios de la quimioterapia están
relacionados con los fármacos concretos y se exponen en otros puntos de esta

407
obra.
H. Direcciones futuras. Se ha centrado una gran atención en la identificación de
los factores genéticos implicados en la génesis tumoral del cáncer de ovario con
la identificación de biomarcadores potencialmente útiles. La inhibición del
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) se han estudiado tanto en solitario como
en combinación con quimioterapia. El tratamiento con inhibidores del VEGF
como el bevacizumab necesita optimizarse en cuanto a la duración del
tratamiento de mantenimiento y la identificación de otros fármacos activos. Los
inhibidores de poli (ADP-ribosa)-polimerasa (PARP, poly (ADP-ribose)
polymerase), como el olaparib, han demostrado efectos prometedores en
estudios clínicos en fase I y en estudios clínicos aleatorizados que comparan el
fármaco con doxorubicina liposómica. Se cree que los inhibidores PARP causan
una importante letalidad tumoral debido a la incapacidad de las células de reparar
lesiones espontáneas del ADN sin la vía de reparación PARP. La identificación
de marcadores tumorales más específicos podría usarse para identificar antes la
enfermedad, en estadios con más posibilidades de tratamiento. Los perfiles de
expresión génica en microchips parecen prometedores como herramientas
pronósticas para la identificación de dianas génicas y pueden arrojar algo de luz
sobre los mecanismos de resistencia a los fármacos. Los estudios clínicos
actuales están examinando nuevos quimioterápicos y nuevas combinaciones de
fármacos conocidos en un intento por mejorar la supervivencia de esta
devastadora enfermedad.
II. CARCINOMA DE LA TROMPA DE FALOPIO. El carcinoma de la trompa de
Falopio (carcinoma tubárico) es un tumor maligno ginecológico poco habitual, que
se comporta biológicamente como un carcinoma epitelial ovárico seroso y que se
estadifica y se trata de forma similar al carcinoma ovárico. La presentación clásica
es un flujo vaginal acuoso, profuso e intermitente (hydrops tubae profluens). El
diagnóstico casi nunca se establece preoperatoriamente, aunque se ha detectado
mediante una prueba de Papanicolaou. El pronóstico está relacionado con el estadio
de la enfermedad, con una supervivencia prolongada de aproximadamente el 50%
en los estadios I y II. Al igual que sucede con el carcinoma ovárico, en caso de
enfermedad avanzada la supervivencia prolongada es inusual.
III. CÁNCER OVÁRICO DE CÉLULAS GERMINALES. Estos tumores malignos
se producen en mujeres jóvenes, tienen una tasa de curación elevada y constituyen
aproximadamente el 3% de los tumores de ovario. La mayoría se manifiestan como
lesiones en estadio inicial confinadas en un ovario, salvo los disgerminomas que son
bilaterales en el 15% de los casos. Los tipos celulares que se observan son:
disgerminomas, tumor del seno endodérmico (tumor del saco vitelino), carcinoma
embrionario, coriocarcinoma, teratoma inmaduro (embrionario) y tumores malignos
de células germinales mixtos. Casi siempre puede realizarse una cirugía que preserve
la fertilidad. La citorreducción quirúrgica parece ser importante y probablemente se

408
asocie a una mayor supervivencia. La mayoría de estos tumores dispondrá de un
marcador tumoral para su seguimiento (gonadotropina coriónica humana [HCG],
alfafetoproteína [AFP], lactato-deshidrogenasa (LDH), CA-125 o enolasa específica
neuronal [NSE]). Tras la cirugía, la mayoría de los tumores se tratan con
quimioterapia excepto algunos IA/IB bien estadificados. El régimen BEP es el que se
usa con más frecuencia y consiste en una pauta de 5 días, si bien también se ha
estudiado un régimen de 3 días (cisplatino, 20 mg/m2 i.v. los días 1 a 5, bleomicina
30 unidades i.v. a la semana, etopósido 100 mg/m2 i.v. los días 1-5, repetido el ciclo
cada 3 semanas). Hay quien apoya la observación sólo para los tumores malignos de
células germinales localizados y completamente extirpados, basándose en los datos
de supervivencia y en estudios clínicos de grupos de oncología pediátrica.
IV. TUMORES DEL ESTROMA OVÁRICO. La Organización Mundial de la Salud
(OMS) clasifica los tumores del estroma en cinco clases principales: a) tumores de
células del estroma de la granulosa (tumor de células de la granulosa adulto y juvenil
en el grupo tecoma/fibroma); b) tumores de células del estroma Sertoli (tumor de
células de Sertoli, Leydig o Sertoli-Leydig); c) ginandoblastoma; d) tumor de los
cordones sexuales con túbulos anulares y e) sin clasificar. Se trata de tumores poco
frecuentes, que suelen ser de bajo grado y estadio inicial, lo que hace que sean
fácilmente curables con la simple resección quirúrgica. La enfermedad recurrente o
metastásica primaria suele tratarse con citorreducción quirúrgica seguida de
quimioterapia de combinación. La pauta BEP es la que se usa con más frecuencia;
sin embargo, datos recientes de Brown et al. sugieren que los taxanos muestran
actividad frente a los tumores del estroma ovárico y tienen menos efectos
secundarios que el régimen BEP.

LECTURAS RECOMENDADAS
Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med
2006;354(1):34–43.
Bowles EJ, Wernli KJ, Gray HJ, et al. Diffusion of intraperitoneal chemotherapy in women with advanced ovarian
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410
I. NEOPLASIA UTERINA
A. Enfermedad premaligna del endometrio
1. Generalidades. La hiperplasia endometrial es un grupo de trastornos
proliferativos, sobre todo de las glándulas endometriales y en menor medida
del estroma. Durante el ciclo menstrual normal, la estimulación de estrógenos
provoca el crecimiento y la proliferación del endometrio, mientras que la
progesterona conduce a la aparición de cambios predeciduales y a la
inhibición de la proliferación endometrial. En ausencia de progesterona, la
falta de oposición de los estrógenos puede dar lugar a un grupo de neoplasias
malignas endometriales. Esto suele deberse a anovulación crónica (síndrome
de ovario poliquístico y perimenopausia), obesidad (producción elevada de
estrógenos periféricos), neoplasias de ovario productoras de estrógenos
(tumor de células de la granulosa), administración exógena de estrógenos
(tratamiento hormonal sustitutivo) y al uso de moduladores selectivos del
receptor estrogénico (SERM, selective estrogen receptor modulator), como
el tamoxifeno, que posee propiedades pseudoestrogénicas sobre el
endometrio.
2. Presentación. La mayoría de las pacientes con hiperplasia endometrial
permanecen asintomáticas y por tanto estas lesiones precursoras pueden pasar
desapercibidas durante años. Algunas se diagnostican por síntomas de
metrorragia anormal o posmenopáusica. Otras pueden diagnosticarse por
hallazgos anómalos casuales en la ecografía solicitada por otros motivos o por
la detección de células endometriales anormales en la prueba de Papanicolau
(Pap). Los ciclos menstruales normales ocurren cada 28 días (intervalo entre
21 y 35 días), con una duración normal de 2 a 7 días y una media de pérdida
de sangre inferior a 80 ml. Deben evaluarse las metrorragias fuera de estos
rangos o cualquier metrorragia posmenopáusica. Puede verse afectado
cualquier grupo de edad, pero habrá que estar especialmente preocupados
cuando la metrorragia anormal aparezca en mujeres de 35 años o más. Los
factores de riesgo conocidos son la obesidad, un antecedente de ciclos
anovulatorios, el uso de tamoxifeno, y el uso de estrógenos exógenos sin la

411
administración simultánea de fármacos progestágenos.
3. Estudio diagnóstico y estadificación. El diagnóstico suele establecerse
normalmente mediante una biopsia endometrial (cánula de pipelle) en la
consulta. Si no es diagnóstica o técnicamente no es factible, puede realizarse
una dilatación y legrado (DyL), con o sin histeroscopia, para obtener más
tejido con la finalidad de lograr un diagnóstico más preciso. La International
Society of Gynecological Pathologists clasifica la hiperplasia endometrial en
cuatro categorías diferentes en función de un sistema de clasificación de 1994
basado en la estructura arquitectónica y en las características citológicas:
hiperplasia simple y compleja, con o sin atipia en ambas.
4. Tratamiento y pronóstico
a. Hiperplasia simple o compleja sin atipia. El tratamiento suele ser
conservador y depende de los deseos de fertilidad de la paciente. El riesgo
de desarrollar una neoplasia maligna a lo largo de un período de 13-15
años sin tratamiento es del 1% para la hiperplasia simple y del 3% para la
compleja (Tabla 24-1).
i. Pacientes con deseo fértil. El tratamiento consiste en inducir la
retirada de la hemorragia, seguido de inducción de la ovulación con
citrato de clomifeno. La retirada de la hemorragia puede lograrse con
acetato de medroxiprogesterona, 10 mg v.o. al día durante 5-10 días
(después de una prueba de embarazo negativa), seguido de inducción
de la ovulación con citrato de clomifeno, 50 mg v.o. el día 5 de la
hemorragia, manteniéndolo durante un total de 5 días. Si la paciente no
menstrúa en 1 mes, este ciclo puede repetirse con dosis más altas de
citrato de clomifeno después de una prueba de embarazo negativa.
ii. Pacientes que no se plantean quedarse embarazadas. El
tratamiento suele consistir en la administración oral, intramuscular o
intrauterina de progestinas, seguida de una repetición de la biopsia al
cabo de 3-6 meses. Los regímenes aceptados consisten en
medroxiprogesterona, 10 mg v.o. durante 7-13 días/mes,
medroxiprogesterona depot, 150 mg i.m. cada mes, anticonceptivos
orales y un dispositivo intrauterino (DIU) de levonorgestrel. En el 92%
de las pacientes tratadas con un DIU de levonorgestrel regresa la
hiperplasia.

412
Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behaviour of endometrial hiperplasia: a long-term study of «untreated»
hiperplasia in 170 patients. Cancer 1985;56:403-412.

b. Hiperplasia simple o compleja con atipia. El 23% de las hiperplasias


atípicas no tratadas progresa hacia cáncer de endometrio (8% para la
hiperplasia simple atípica y 29% para la hiperplasia compleja con atipia) a
lo largo de 11 años. Un punto más destacado es la existencia de una tasa
del 13-43% de cáncer endometrial simultáneo con la hiperplasia atípica.
En un estudio de cohortes prospectivo del Gynecologic Oncology Group
(GOG 167) en mujeres con hiperplasia endometrial atípica, la tasa de
cáncer endometrial simultáneo fue del 43% en las muestras analizadas, y
el 31% de ellas mostraba invasión del miometrio y el 11% invadía el 50%
exterior del miometrio (Cancer 2006;106:812). Debido a estos hallazgos,
las pacientes con hiperplasia atípica deberían someterse a DyL, con o sin
histeroscopia, para descartar la presencia de cáncer invasivo en el
endometrio del que no se obtuvieron muestras.
i. Pacientes con deseo fértil. Para el tratamiento se han usado fármacos
progestacionales como el acetato de megestrol, 80-160 mg/día y DIU
de levonorgestrel. La finalidad del tratamiento es lograr una regresión
completa de la enfermedad y la reversión a endometrio normal, seguida
de inducción de la ovulación o de técnicas de reproducción asistida
para quedarse embarazadas. Al cabo de 3 meses de tratamiento se
recomienda repetir la obtención de muestras mediante biopsia o DyL.
ii. Pacientes que no se plantean quedarse
embarazadas. Tratamiento médico: la regresión llega hasta el 90%
con progestágenos como medroxiprogesterona oral (40 mg v.o. al día)
y acetato de megestrol (160-320 mg v.o. al día en dosis fraccionadas),
así como DIU de levonorgestrel (Obstetric Gynecol 2012;120:1160).
Se recomienda repetir cada 3-6 meses la biopsia o la DyL para
comprobar la persistencia o la progresión hasta lograr la regresión.
Tratamiento quirúrgico: histerectomía extrafascial con inspección
macroscópica y cortes congelados del endometrio en busca de signos

413
de cáncer endometrial.
5. Las complicaciones son infrecuentes y menores, y suelen asociarse a
complicaciones quirúrgicas de la DyL, como los riesgos anestésicos,
infección, hemorragia y perforación uterina. Una preocupación subyacente es
el tratamiento quirúrgico inadecuado por un diagnóstico erróneo de cáncer.
6. Seguimiento. En las pacientes sometidas a tratamiento médico debe repetirse
la obtención de muestras a intervalos regulares (cada 3-12 meses) hasta la
regresión de la patología endometrial. En aquellas con una histología normal
puede suspenderse el tratamiento o bien administrar ciclos de progestágenos
con obtención periódica de muestras endometriales. El intervalo de
seguimiento de las pacientes tras la histerectomía no está definido, pero sería
adecuado realizar exploraciones anuales.
7. Focos de interés actuales. Los focos de interés actuales se centran en los
marcadores moleculares que pronostiquen la progresión a cáncer de
endometrio y factores pronósticos de importancia en el tratamiento
farmacológico que respete la fertilidad.
B. Cáncer endometrial
1. Generalidades. El cáncer de endometrio es la neoplasia maligna ginecológica
más frecuente en Estados Unidos y su incidencia está aumentando en los
últimos 5 años. En 2013 se diagnosticaron cerca de 49 560 casos nuevos, de
los que 8 190 fallecieron como consecuencia del cáncer (CA Cancer J Clin
2013;63:11). La supervivencia a los 5 años para la enfermedad localizada es
del 96%, mientras que la supervivencia relativa para todos los estadios es de
aproximadamente el 82%. Existen dos subtipos histológicos diferentes desde
el punto de vista morfológico y molecular: tipos I y II. Los factores de riesgo
para el cáncer endometrial de tipo I son la estimulación por estrógenos
exógenos sin oposición (estrógenos o tamoxifeno), la anovulación crónica, la
obesidad, la diabetes mellitus, la nuliparidad y una menopausia a edades
tardías (mayor de 52 años). La histología de tipo II suele ser más esporádica
y no se asocia a los factores clínicos y físicos mencionados anteriormente.
2. Presentación. Más del 90% de las pacientes son atendidas por primera vez
por una metrorragia anormal. Merece la pena evaluar a todas las mujeres con
cualquier metrorragia o exudación posmenopáusica. También merece la pena
evaluar a aquellas con metrorragias posmenopáusicas o perimenopáusicas
anómalas, sobre todo con antecedentes de ciclos anovulatorios, mayores de
35 años u obesas mórbidas. Las pruebas de Pap con células glandulares
atípicas de importancia indeterminada (AGUS, atypical glandular cells of
undetermined significance) en pacientes de cualquier edad debe evaluarse
con colposcopia, legrado endocervical y biopsia endometrial. También debe
evaluarse una prueba de Pap con células endometriales en una paciente
posmenopáusica.

414
TABLA 24-2 Estadificación quirúrgica y grado de cáncer endometrial
FIGO, 2009

Estadio Descripción
IA Tumor limitado al útero, invasión del miometrio nula o inferior al 50%
IB Tumor limitado al útero, invasión del miometrio igual o mayor del 50%
II Invasión del estroma cervical
IIIA Afectación serosa uterina y de los anexos, o ambas
IIIB Metástasis vaginales y afectación parametrial, o ambas
IIIC1 Adenopatías pélvicas positivas
IIIC2 Adenopatías paraaórticas positivas (con o sin adenopatías pélvicas)
IVA Invasión de la mucosa vesical e intestinal/rectal, o de ambas
IVB Metástasis a distancia incluyendo adenopatías intraabdominales e inguinales, o ambas

Grado Descripción
1 Menos del 5% del tumor son láminas sólidas de células neoplásicas indiferenciadas
2 El 6-50% del tumor son láminas sólidas de células neoplásicas indiferenciadas
3 >50% del tumor son láminas sólidas de células neoplásicas indiferenciadas

La citología se menciona por separado y no modifica el estadio.


FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics.

3. Estudio diagnóstico y estadificación. La biopsia endometrial realizada en la


consulta (pipelle) es un método sumamente sensible para la obtención de un
diagnóstico tisular. Un metaanálisis de 39 estudios en 7 914 mujeres demostró
una tasa de detección para cáncer endometrial del 91% y del 99,6% en
mujeres pre y posmenopáusicas, respectivamente (Cancer 2000;89:1765).
Las mujeres con una biopsia no diagnóstica en la consulta, metrorragia
persistente anómala a pesar de una biopsia normal en la consulta o las que no
pueden realizarse una biopsia en la consulta deben someterse a DyL
fraccionado, con o sin histeroscopia. En todas las mujeres deben buscarse
otras neoplasias malignas, en función de la edad y de los antecedentes
familiares (prueba de Pap, ecografías, mamografías y cribado de cáncer
colorrectal). También puede ser necesario realizar cistoscopias, proctoscopias
y pruebas de imagen, en función de lo dictado por la clínica, si se sospecha
un estadio avanzado. La estadificación quirúrgica del carcinoma endometrial
fue adoptada por la International Federation of Gynecologists and
Obstetricians (FIGO) en 1988 y posteriormente se revisó en 2009 (Tabla 24-
2). Todas las pacientes capaces desde el punto de vista médico deben
someterse en primer lugar a una exploración quirúrgica con una estadificación
apropiada. Para realizar la estadificación es necesaria una histerectomía
extrafascial con salpingoovariectomía (salpingo-ooforectomía) bilateral, toma
de muestra para citología peritoneal, disección de ganglios linfáticos pélvicos y

415
paraaórticos y biopsia de cualquier zona sospechosa, salvo en el caso de
tumores pequeños bien diferenciados sin invasión miometrial. La
omentectomía o la biopsia del epiplón también está indicada en los tumores
de alto grado e histología de tipo II.
4. Tratamiento y pronóstico. El primer paso del tratamiento es la
histerectomía y la estadificación quirúrgica (abdominal, laparoscópica o
robótica). Cada vez es más frecuente la estadificación laparoscópica total en
los casos sospechosos de cáncer endometrial en estadio inicial y parece que el
recuento de adenopatías y la supervivencia son similares cuando se compara
con la laparotomía. La histerectomía elimina el tumor primario, y los
hallazgos intraoperatorios, como el tamaño y el grado del tumor y la invasión
endometrial, pueden facilitar el cálculo del riesgo o de la afectación ganglionar
y la necesidad de tratamiento complementario. Es importante extirpar los
anexos por el riesgo de metástasis en el ovario, por los cánceres de ovario
síncronos y por el riesgo de recurrencias futuras o de cáncer primario en el
ovario. La realización de una linfadenectomía es motivo de debate. El estado
de los ganglios tiene importancia pronóstica y es esencial para decidir la
necesidad de tratamiento complementario postoperatorio. No obstante, como
los riesgos y complicaciones asociadas al procedimiento son importantes,
aunque infrecuentes, el beneficio de la linfadenectomía es controvertido en
pacientes con escaso riesgo de adenopatías positivas, riesgo elevado de
complicaciones mórbidas y en pacientes que recibirán tratamiento
complementario por la presencia de otros hallazgos. Históricamente, la
radioterapia ha sido el tratamiento complementario (adyuvante) de elección en
pacientes con riesgo alto de recurrencia. Sin embargo, el papel de la
quimioterapia en todos los estadios de cáncer endometrial está evolucionando.
Aunque la enfermedad en estadio I con escaso riesgo puede tratarse
exclusivamente con cirugía, el tratamiento complementario para otros estadios
es variable y consiste en braquiterapia vaginal, radioterapia pélvica con haz
externo (EBRT, external beam radiation therapy) y quimioterapia (Tabla 24-
3).

TABLA 24-3 Tratamiento del cáncer endometrial

Posibles tratamientos complementarios a


Situación
considerar
Estadio IA o IB y grado 1 o 2 Ningún tratamiento adicional o braquiterapia vaginal
Estadio I y II con HIR Braquiterapia vaginal frente a RT pélvica
Braquiterapia vaginal con quimioterapia (actualmente en fase de
investigación, GOG 249)
Estadio IIIA (afectación serosa y/o anexial) Quimioterapia sistémica frente a RT pélvica y BV o combinación
Estadio IIIB (afectación vaginal) Quimioterapia sistémica frente a RT y BV o combinación

416
Estadio IIIC (afectación ganglionar Quimioterapia sistémica frente a RT pélvica con radiación de
microscópica) campo ampliado a región paraaórtica (si estuviese indicado) y
quimioterapia sistémica
Estadio IIIC (afectación ganglionar RT paliativa frente a quimioterapia sistémica frente a
macroscópica), estadio IV y hormonoterapia frente a tratamientos dirigidos o
enfermedad recurrente (extrapélvica) combinaciones
Enfermedad recurrente (pélvica) Radioterapia en pacientes sin RT anterior frente a posible
resección quirúrgica (exenteración) frente a quimioterapia o
combinaciones
Riesgo intermedio alto Factores de riesgo
Cualquier edad con tres factores de riesgo 1. Tumor con diferenciación moderada o escasa
Edad >50 años con dos factores de riesgo 2. Invasión del espacio linfovascular
Edad >70 años con dos factores de riesgo 3. Invasión del tercio externo del miometrio

RT, radioterapia; BV, braquiterapia con manguito vaginal; HIR, riesgo intermedio-alto.

a. Estadio inicial. Los resultados del GOG 33 y el GOG 99 ayudaron a


definir una categoría de riesgo intermedio alto (HIR, high intermetiate
risk) en las pacientes con enfermedad en estadio I o II con un riesgo
mayor de recurrencia (Gynecol Oncol 2004;92:744). En los estudios GOG
99 y PORTEC-1 se demostró que la EBRT disminuía la recurrencia local
en pacientes con estadio I o II HIR, comparado con el grupo sin
tratamiento complementario, pero los beneficios sobre la supervivencia no
fueron significativos. En el estudio PORTEC-2 se comparaba la EBRT y
la braquiterapia vaginal, confirmando que sus efectos sobre la tasa de
recurrencia local eran comparables. Por tanto, se recomienda radioterapia
complementaria basándose en los criterios de HIR y los deseos de la
paciente de un tratamiento adicional para disminuir el riesgo de recurrencia
o de tratamiento cuando se produzca la recurrencia. Los datos
acumulados de dos estudios clínicos aleatorizados controlados
demostraron una disminución significativa de la supervivencia libre de
progresión (SLP), la supervivencia específica del cáncer (SEC) y la
supervivencia global para las pacientes con estadio I y II HIR tratadas con
quimioterapia combinada y radioterapia pélvica comparado con un
tratamiento exclusivamente a base de radioterapia pélvica. Actualmente
hay dos estudios aleatorizados en los que se compara una
quimiorradioterapia simultánea seguida de quimioterapia complementaria
(PORTEC-3) o braquiterapia vaginal seguida de quimioterapia (GOG 249)
con radioterapia pélvica exclusiva para el tratamiento del cáncer
endometrial en estadio inicial de HIR.
b. Estadio avanzado. La quimioterapia citotóxica para el cáncer
endometrial en estadio avanzado consta de los fármacos siguientes (tasa
de respuesta): cisplatino (20% a 35%), carboplatino (30%), doxorrubicina
(adriamicina; 20% a 35%), epirubicina (25%) y paclitaxel. La combinación

417
de doxorrubicina (60 mg/m2) más cisplatino (50 mg/m2) (AC) cada 3
semanas logró una mejoría en la tasa de respuesta del 42%, un intervalo
libre de progresión de 6 meses y una mediana de supervivencia global de 9
meses en un estudio aleatorizado del GOG (J Clin Oncol 2004;22:3902).
La combinación de doxorrubicina (60 mg/m2 × 7 ciclos) y cisplatino (50
mg/m2 × 8 ciclos) (AC) fue superior a la radiación abdominal completa
(RAC, 30 Gy en 20 fracciones con un refuerzo de 15-Gy) en un estudio
en fase III de 202 pacientes distribuidas al azar con cáncer de endometrio
en fase III/IV con una citorreducción óptima hasta ≤ 2 cm de enfermedad
residual, con una SLP del 50% frente al 38% y una supervivencia global
del 55% frente al 42%, respectivamente (J Clin Oncol 2006;24:36). En
2004, un estudio del GOG demostró una mejoría de la supervivencia en
pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente tratadas con
TAP (paclitaxel, doxorrubicina, cisplatino) comparado con cisplatino y
doxorrubicina solas, aunque con mayores efectos secundarios (J Clin
Oncol 2004;22:2159). Actualmente está en marcha un estudio en fase III
en el que se compara TAP y PT (carboplatino/paclitaxel) y los resultados
preliminares demuestran que la combinación PT no es inferior a TAP y su
perfil de efectos secundarios es más favorable. En el GOG 184, pacientes
con cáncer de endometrio en estadio III/IV fueron tratadas con
radioterapia pélvica seguida de AC o TAP. No se logró beneficio alguno al
añadir paclitaxel, pero el estudio demostró que la combinación de
radioterapia y quimioterapia era una alternativa terapéutica factible con
unos efectos secundarios aceptables.
El tratamiento con quimioterapia, radioterapia y/o hormonoterapia es
otra opción aceptable en las pacientes en las que la estadificación
quirúrgica y la citorreducción no son opciones factibles desde el punto de
vista médico. El tratamiento hormonal también se utiliza a menudo en
pacientes con enfermedad avanzada/recurrente con expresión de
receptores de estrógenos y de progesterona. La tasa de respuesta con
acetato de medroxiprogesterona (200 mg/día) o con acetato de megestrol
(160 mg/día) es de aproximadamente el 20%.
5. Complicaciones. Las complicaciones de la estadificación quirúrgica
consisten en dolor, hemorragia, infección y lesiones de estructuras
circundantes, como intestino, vejiga y vasos sanguíneos. Los quistes linfáticos
y el linfedema de las extremidades inferiores son complicaciones infrecuentes
de la linfadenectomía. Los efectos secundarios inmediatos derivados de la
quimioterapia pueden ser complicaciones hematológicas, digestivas e
infecciosas. Los efectos inmediatos y tardíos de la radiación suelen guardar
relación con disfunciones intestinales y vesicales. El tratamiento coincidente
con quimioterapia y radioterapia está investigándose y los efectos secundarios

418
del tratamiento combinado siguen siendo una preocupación importante.
6. Seguimiento. Normalmente, las pacientes se valoran mediante exploración
física, una prueba Pap y exploraciones pélvicas cada 3 meses durante el
primer año, cada 3-4 meses durante el segundo año, cada 6 meses durante el
tercer al quinto año y a continuación cada 6-12 meses.
7. Focos de interés actuales. Los esfuerzos actuales van dirigidos a desvelar
marcadores moleculares pronósticos e importantes para comprender la
génesis tumoral del cáncer de endometrio. Los nuevos avances centrados en
la heterogeneidad etiológica y los defectos en las vías moleculares han dado
lugar a una mejora de la clasificación histológica y de la identificación de
tratamientos potenciales dirigidos contra defectos en estas vías. En ensayos
clínicos en fase III y preclínicos están estudiándose terapias dirigidas contra
aberraciones en las vías P13K/AKT/mTOR, las vías de tirosina-cinasa y la
angiogénesis. Aunque la monoterapia con estos fármacos no ha logrado
resultados alentadores, se está investigando actualmente la terapia combinada
con los regímenes quimioterápicos usados en la actualidad. En estudios
retrospectivos se ha observado una mejoría del pronóstico en las pacientes
con cáncer endometrial tratadas con metformina. Están llevándose a cabo
estudios para identificar las vías que relacionan el uso de metformina con una
mejoría del pronóstico del cáncer endometrial.
C. Sarcomas
1. Generalidades. Los sarcomas son tumores infrecuentes que se originan a
partir de los componentes mesenquimatosos del útero y suponen el 3-8% de
los tumores uterinos. El GOG ha diseñado una clasificación amplia de estas
neoplasias basada en la histología: 1) neoplasias no epiteliales, como el
sarcoma del estroma endometrial (SEE), el leiomiosarcoma (LMS) y el tumor
de músculo liso con potencial maligno incierto (STUMP, smooth muscle
tumor of uncertain malignant potential), y 2) tumores mixtos epiteliales y no
epiteliales, como el adenosarcoma y el carcinosarcoma. Los tipos homólogos
contienen componentes sarcomatosos exclusivos del tejido uterino, mientras
que los tipos heterólogos producen componentes del estroma que no son
originarios del útero.

TABLA 24-4 Estadificación quirúrgica de los sarcomas uterinos, FIGO


2009

Estadio Descripción
LMS
IA Tumor limitado al útero, < 5 cm
IB Tumor limitado al útero, > 5 cm
IIA Afectación anexial

419
IIB Tumor que se extiende hasta el tejido pélvico extrauterino
IIIA Tumor que invade el tejido abdominal, un foco
IIIB Tumor que invade el tejido abdominal, más de un foco
IIIC Metástasis a ganglios pélvicos y paraaórticos, o ambos
IVA Tumor que invade la mucosa vesical e intestinal, o ambas
IVB Metástasis a distancia
Sarcoma/adenosarcoma del estroma endometrial
IA Tumor limitado al endometrio/endocérvix, sin invasión miometrial
IB Invasión del miometrio del 50% o menos
IC Invasión del miometrio > 50%
IIA Afectación anexial
IIB El tumor se extiende al tejido pélvico extrauterino
IIIA El tumor invade el tejido abdominal, un foco
IIIB El tumor invade el tejido abdominal, más de un foco
IIIC Metástasis a ganglios pélvicos y paraaórticos, o ambos
IVA El tumor invade la mucosa vesical e intestinal, o ambas
IVB Metástasis a distancia

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics.

2. Presentación. La presentación varía dependiendo del tipo de tumor. Los


carcinosarcomas suelen manifestarse en forma de metrorragia
posmenopáusica, mientras que el SEE y el LMS pueden provocar metrorragia
anormal, dolor pélvico que aumenta rápidamente de intensidad o presión y
dolor en la pelvis. Los sarcomas uterinos a menudo se diagnostican de forma
casual en las muestras de histerectomías y no suele recomendarse una
reintervención para la estadificación quirúrgica completa.
3. Estudio diagnóstico y estadificación. El estudio diagnóstico es similar al del
cáncer de endometrio y consiste en una biopsia endometrial o biopsia
mediante punción con aguja gruesa de cualquier masa que sobresalga a través
del cuello uterino. Pueden realizarse pruebas de imagen pélvicas para definir
el origen y el tamaño de las masas que protruyen. En la tabla 24-4 se resume
la estadificación para el LMA y el SEE. A medida que se descubre más sobre
la biología y la actividad de estas neoplasias tan infrecuentes, los
carcinosarcomas uterinos pueden considerarse más íntimamente relacionados
con los carcinomas endometriales escasamente diferenciados y por tanto se
estadifican usando la clasificación FIGO 2009 para el cáncer endometrial
(Tabla 24-2). Las pacientes deben tratarse fundamentalmente mediante
exploración quirúrgica con la estadificación adecuada, ya que los resultados
de la radioterapia primaria y la quimioterapia han sido desalentadores.
4. Tratamiento y pronóstico. Aunque cada subtipo histológico del sarcoma se
comporta de manera diferente, en general la supervivencia es escasa y más de

420
la mitad de las pacientes fallece a causa de su enfermedad. En la enfermedad
en estadio I y II, la radioterapia complementaria suele mejorar la tasa de
recurrencias locales, pero tiene escaso efecto sobre la supervivencia a largo
plazo. La quimioterapia citotóxica puede desempeñar algún papel como
tratamiento complementario. El tratamiento hormonal con dosis altas de
progestina (acetato de megestrol, 240-360 mg v.o./día) tiene una actividad
demostrada en los sarcomas del estroma endometrial, sobre todo en los que
son de bajo grado. Los estadios avanzados (III/IV) y recurrentes se han
tratado con radioterapia con un éxito escaso. La quimioterapia suele usarse
con más frecuencia en este contexto desde que en ensayos clínicos en fase II
se ha demostrado unos efectos secundarios tolerables y mejores respuestas en
comparación con los datos históricos. La monoterapia con doxorrubicina (60
mg/m2 i.v. cada 3 semanas) o con ifosfamida (1,2-1,5 g/m2 i.v., cada día
durante 4-5 días) tiene una actividad demostrada contra el LMS, con tasas de
respuesta aproximadas del 25% y el 20%, respectivamente. La combinación
de gemcitabina (900 mg/m2 i.v. los días 1 y 8, cada 3 semanas) y docetaxel
(75 mg/m2 i.v. cada 3 semanas) logró tasas de respuesta favorables en la
enfermedad en estadio I-IV resecada por completo, así como en la
enfermedad avanzada y recurrente (Gynecol Oncol 2009;112:563). En los
carcinosarcomas, la ifosfamida más MESNA, con o sin cisplatino, mostró una
tasa de respuesta del 30-50% en pacientes con enfermedad avanzada,
persistente o recurrente (Gynecol Oncol 2000;79:147). El tratamiento
combinado lograba tasas de respuesta superiores, pero con más efectos
secundarios, y no aportaba ventaja alguna sobre la supervivencia respecto a la
monoterapia con ifosfamida (GOG117). Este régimen de quimioterapia
combinada lograba unos resultados parecidos a la radiación completa para la
enfermedad en estadio I-IV en un estudio GOG en fase III (GOG150). La
supervivencia en las pacientes con enfermedad avanzada mejoraba al añadir
paclitaxel (135 mg/m2 i.v. cada 3 semanas hasta 8 ciclos de ifosfamida). Un
estudio en fase II también demostró tasas de respuesta aceptables con
paclitaxel y carboplatino para el tratamiento de los carcinosarcomas en las
pacientes con enfermedad avanzada (J Clin Oncol 2010;28:2727). Se ha
demostrado que la resección quirúrgica del sarcoma recurrente y la
quimioterapia son beneficiosas en los sarcomas de partes blandas y pueden
aportar también alguna ventaja en los sarcomas uterinos.
5. Focos de interés actuales. Los estudios clínicos recientes de quimioterapia
para el LMS avanzado o recurrente han consistido en: doxorrubicina, 40
mg/m2, mitomicina, 8 mg/m2, y cisplatino, 60 mg/m2 cada 3 semanas;
doxorrubicina liposomal, 50 mg/m2 i.v. cada 4 semanas; y paclitaxel, 175
mg/m2 i.v. a lo largo de 3 h cada 3 semanas. Están en marcha varios estudios
para establecer el uso de paclitaxel y carboplatino en el tratamiento del

421
carcinosarcoma avanzado. La determinación de los factores de riesgo, los
factores pronósticos y la génesis tumoral para los sarcomas uterinos también
es uno de los focos de investigación actuales.
D. Enfermedad trofoblástica gestacional
1. Generalidades. El crecimiento anormal del trofoblasto humano se denomina
enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) y abarca un espectro de
anomalías del tejido trofoblástico, como las molas hidatiformes clásicas
(completas), las molas hidatiformes parciales, las molas hidatiformes
invasivas, el coriocarcinoma y los tumores trofoblásticos de localización
placentaria. La anomalía más frecuente, la mola hidatiforme, tiene dos
variedades anatomopatológicas, la mola completa y la mola parcial. La mola
completa es el subtipo más frecuente de ETG y aparece típicamente debido a
dispermia, de modo que ambos cromosomas paternos proceden de la
fecundación de un óvulo vacío (46,XX). Las molas parciales se producen por
la fecundación de un óvulo normal por dos espermatozoides (69,XXY),
provocando un embarazo anómalo en el que suelen identificarse partes del
feto. La incidencia publicada de la mola varía según la región del mundo,
siendo en Estados Unidos de 1:1 500 embarazos. La mola invasiva es un
diagnóstico anatomopatológico de un tumor benigno que invade el miometrio
uterino y que en ocasiones metastatiza. Se calcula que la incidencia es de 1:15
000 embarazos. El coriocarcinoma es un tumor maligno con tendencia a
metastatizar pronto y con una evolución agresiva y una incidencia de 1:40
000 embarazos. El 50% de los coriocarcinomas se desarrolla después de una
gestación molar, el 25% después de un embarazo a término y el 25% después
de un aborto o un embarazo ectópico. El tumor trofoblástico de foco
placentario es la variante menos frecuente, se origina del trofoblasto
intermedio y es relativamente resistente a la quimioterapia. Los tumores
secretan a menudo lactógeno placentario humano (LPH), que puede usarse
como marcador tumoral. La ETG es más frecuente en los extremos de la
edad fértil (adolescentes y mujeres de 40-50 años).
2. Presentación. La mayoría de los casos de ETG maligna/persistente se
observan después de una mola hidatiforme. Estas últimas suelen manifestarse
en forma de hemorragia vaginal y una prueba de embarazo positiva. Casi
todas las molas hidatiformes se diagnostican en la actualidad mediante
exploración ecográfica, demostrando el aspecto en «tormenta de nieve» de la
cavidad intrauterina llena de vesículas. En ocasiones, las pacientes tendrán
síntomas de preeclampsia, hipertiroidismo e hiperemesis intensa, o todo ello.
La exploración física suele revelar un tamaño uterino mayor del
correspondiente a la edad gestacional, aumento de tamaño de ambos ovarios
(por quistes tecaluteínicos) y generalmente ausencia de ruidos cardíacos
fetales o de partes del feto. La ETG también puede aparecer después de una
gestación normal, un aborto (espontáneo o inducido) o un embarazo ectópico

422
y es frecuente que el diagnóstico se pase por alto en estas pacientes. La
presentación es la misma en estas pacientes, aunque el retraso en el
diagnóstico puede condicionar una diseminación metastásica generalizada.
3. Estudio diagnóstico y estadificación. Después del diagnóstico de un
embarazo molar (generalmente mediante ecografía) la paciente debe
someterse a una radiografía de tórax (si es positiva, debe continuarse el
estudio diagnóstico; véase más adelante), determinación del grupo sanguíneo
y pruebas cruzadas y estudio cuantitativo sérico de gonadotropina coriónica
humana (HCG) beta. El pilar del tratamiento es la DyL con aspiración y guía
ecográfica, seguido de raspado con legras cortantes. Poco después de iniciado
el procedimiento debe administrarse una infusión intravenosa con 20-40 UI
de oxitocina u otros uterotónicos, manteniéndola durante varias horas para
evitar un sangrado excesivo. Las pacientes con Rh negativo deben recibir
inmunoglobulina Rh (RhoGAM) para prevenir la isoinmunización en
embarazos futuros. El seguimiento después de la cirugía se lleva a cabo con
pruebas de embarazo cuantitativas (β-HCG) semanalmente hasta que se
normalice y después mensualmente durante 1 año. El 80% de las molas se
resolverá sólo con DyL. La neoplasia trofoblástica gestacional (NTG)
persistente se diagnostica con cualquiera de las situaciones siguientes
(obsérvese que no es imprescindible la verificación histológica): a) después de
la evacuación de una mola hidatiforme, el valor de HCG no disminuye del
modo adecuado (título mantenido o con 2 semanas consecutivas de
aumento); b) se descubre enfermedad metastásica o c) diagnóstico
anatomopatológico de coriocarcinoma o tumor trofoblástico de foco
placentario. Una vez establecido el diagnóstico de NTG persistente, el estudio
diagnóstico adicional debe constar de anamnesis y exploración física y de una
tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen, pelvis y posiblemente
craneal, si estuviese indicado. También debe realizarse una ecografía pélvica
para descartar un embarazo precoz en pacientes con anticoncepción
inadecuada. Además, es preciso realizar un hemograma completo y un perfil
metabólico (hepático y renal). Existe un sistema de estadificación anatómico
(FIGO 1992), pero casi nunca se usa en clínica. El pronóstico y el tratamiento
subsiguiente suelen basarse en el sistema de los National Institutes of Health
(NIH) aplicado por la mayoría de los centros de enfermedad trofoblástica
estadounidenses (Tabla 24-5).
4. Tratamiento y pronóstico. El tratamiento viene condicionado por la clase
NIH o por la puntuación de la OMS. El pronóstico suele ser excelente y la
clave consiste en limitar los efectos secundarios del tratamiento al máximo. El
tratamiento debe instaurarse lo antes posible, ya que los retrasos tienen
consecuencias devastadoras. El tratamiento fundamental de la NTG maligna
es la quimioterapia. La cirugía se usa para disminuir la cantidad de
quimioterapia necesaria para lograr la remisión o para extirpar los focos de

423
enfermedad resistentes. El tratamiento de la ETG no metastásica consiste en
histerectomía para las mujeres que ya no desean quedarse embarazadas y en
todos los tumores trofoblásticos con focos placentarios. La quimioterapia se
recomienda en todas las pacientes, incluso aunque se practique una
histerectomía y suele administrarse en forma de monoterapia. En la tabla 24-6
se resumen los regímenes quimioterapéuticos usados para tratar la NTG. La
NTG metastásica de bajo riesgo se trata fundamentalmente con
monoquimioterapia; tanto el metotrexato como la actinomicina D deben
usarse por separado antes de recurrir a la poliquimioterapia. Se ha observado
que la monoterapia con actinomicina D intravenosa cada 14 días logra tasas
de respuesta completa mejores que la administración de metotrexato
intramuscular semanal (GOG 174); sin embargo, todas las pacientes curaron
finalmente tras cambiar a otra monoterapia o a regímenes con varios
fármacos (J Clin Oncol 2011;29(7):825). La enfermedad metastásica de
alto riesgo se trata con regímenes de poliquimioterapia, añadiendo radiación
en caso de que existan metástasis cerebrales y cirugía para extirpar los focos
resistentes en el útero o el tórax, según las necesidades. Todas las pacientes
que reciban quimioterapia deben ser evaluadas con los estudios de laboratorio
convenientes (hemograma completo, panel hepático, renal o ambos) para los
regímenes concretos más una determinación de β-HCG en cada ciclo. El
tratamiento debe mantenerse al menos hasta que se obtengan tres
determinaciones normales de HCG. Se deben administrar al menos dos ciclos
después de la primera determinación normal de HCG.

TABLA 24-5 Clasificación pronóstica de la neoplasia trofoblástica


gestacional (NTG)
I. Enfermedad no metastásica
II. Enfermedad metastásica
A. NTG de riesgo bajo/buen pronóstico
1. Duración breve desde el último embarazo (< 4 meses)
2. HCG previa al tratamiento baja (< 40 000 mUI/ml en suero)
3. Ausencia de metástasis cerebrales o hepáticas
4. Ausencia de quimioterapia previa
5. El embarazo no llega a término
B. NTG de riesgo alto/mal pronóstico
1. Duración larga desde el último embarazo (> 4 meses)
2. HCG previa al tratamiento alta (> 40 000 mUI/ml en suero)
3. Metástasis cerebrales o hepáticas
4. Fracaso de la quimioterapia previa
5. Antecedente de embarazo a término

NIH, National Institutes of Health; HCG, gonadotropina coriónica humana.

424
TABLA 24-6 Regímenes terapéuticos para la NTG persistente
NTG no metastásica y NTG metastásica de riesgo bajo
Metotrexato, 30-50 mg/m2 i.m. cada semana (método de elección)
Metotrexato, 0,4 mg/kg i.v./i.m. al día × 5 días, repetición cada 2 semanas
Metotrexato, 1-1,5 mg/kg i.m. los días (1, 3, 5, 7) + ácido folínico, 0,1-0,15 mg/kg i.m. los días (2, 4, 6, 8),
repetición cada 15-18 días
Actinomicina D, 10-13 µg/kg i.v./día × 5 días, repetición cada 14 días
Actinomicina D, 1,25 mg/m2 i.v. cada 14 días (superior al metotrexato semanal en GOG 174)
Etopósido, 200 mg/m2/día v.o. × 5 días cada 14 días

NTG metastásica de riesgo alto: régimen EMA-CO


Régimen EMA-CO
Día 1, etopósido, 100 mg/m2 i.v. (en 30 min); actinomicina D, 0,35 mg i.m. en bolo; metotrexato 100
mg/m2 i.v. en bolo, después 200 mg/m2 i.v. en infusión durante 12 h
Día 2, etopósido, 100 mg/m2 i.v. en 30 min; actinomicina D, 0,35 mg i.v. en bolo; ácido folínico, 15 mg v.o.,
i.m. o i.v. cada 12 h × 4 dosis
Día 8, vincristina, 1 mg/m2 i.v. más ciclofosfamida, 600 mg/m2 i.v.
Repetir el ciclo entero cada 2 semanas. Los pacientes con metástasis cerebrales deben recibir además
radioterapia y metotrexato intratecal (12,5 mg el día 8) (Gynecol Oncol 1989;31:439).

Régimen de tres fármacos (MAC)


Días 1-5, metotrexato, 15 mg i.m.; actinomicina D 0,5 mg i.v.; ciclofosfamida 3 mg/kg i.v.
Repetir el ciclo cada 15 días.

SNC, sistema nervioso central.

5. Complicaciones. Las complicaciones están relacionadas principalmente con


el régimen quimioterapéutico usado. La monoterapia normalmente se tolera
bien y con efectos secundarios mínimos. No deben biopsiarse los focos
sospechosos debido al riesgo de hemorragia.
6. Seguimiento. Hay que vigilar el valor sérico de HCG mensualmente durante
1 año. La anticoncepción es necesaria durante un mínimo de 6 meses, aunque
se prefiere durante 12 meses. Si la mujer queda embarazada, debe realizarse
una ecografía precoz para documentar un embarazo intrauterino.
7. Focos de interés actuales. La quimioterapia para la NTG de bajo riesgo está
estudiándose actualmente en el GOG 275, en un estudio aleatorizado con un
régimen de metotrexato en varios días frente a dactinomicina pulsada (1,25
mg/m2 i.v. pulsados cada 14 días). El valor pronóstico de la producción
residual de HCG modelada también se está validando en pacientes tratadas en
el GOG174.
II. NEOPLASIA CERVICOUTERINA
A. Lesiones preinvasivas del cuello uterino

425
1. Generalidades. Más de 2,5 millones de mujeres estadounidenses presentan
anomalías en la prueba de Pap y anualmente se diagnostican más de 200 000
casos nuevos de displasia. El virus del papiloma humano (VPH) se ha
detectado en más del 90% de los carcinomas preinvasivos e invasivos y hay
pruebas sólidas de que el VPH es el factor etiológico en la inmensa mayoría
de las displasias y de los cánceres cervicales. Los subtipos 16, 18, 45 y 56 del
VPH se consideran de alto riesgo (VPH AR); los subtipos 31, 33, 35, 51, 52
y 58 son de riesgo intermedio y los subtipos 6, 11, 42, 43 y 44 se consideran
de bajo riesgo para la progresión al cáncer. Otros factores de riesgo para el
desarrollo de displasia cervical son: tabaquismo, múltiples compañeros
sexuales, nivel socioeconómico bajo, primer coito a edades tempranas,
presencia de VPH AR o inmunodeficiencia.
2. Presentación. Las lesiones preinvasivas cervicouterinas suelen ser
asintomáticas, aunque pueden detectarse de modo fiable mediante citología o
biopsia. La mediana de edad es de aproximadamente 28 años y suele haber
factores de riesgo.
3. Cribado (tamizaje). La finalidad de los programas de cribado es identificar a
las mujeres con enfermedad preinvasiva y tratarlas convenientemente para
disminuir la incidencia y la tasa de mortalidad derivada del cáncer cervical. Se
calcula que unos 4 millones de mujeres al año tendrán un resultado anómalo
en la prueba Pap en Estados Unidos. En las comunidades en las que se ponen
en marcha programas de cribado de cáncer cervicouterino disminuyen los
fallecimientos por esta neoplasia en cerca del 90%, lo que los convierte en
uno de los programas de cribado oncológico de mayor éxito.
Lamentablemente, la mayoría de las mujeres en las que se desarrolla cáncer
de cuello uterino no han sido detectadas adecuadamente en estos programas.
La American Cancer Society y el American College of Obstetrics and
Gynecology recomiendan iniciar el cribado de citología cervical anual (prueba
Pap) y el examen pélvico a los 21 años, independientemente del inicio de la
actividad sexual. Las excepciones son las mujeres con antecedentes de
neoplasia intraepitelial cervical (CIN, cervical intraepitelial neoplasia) 2
o superior, exposición a dietilestilbestrol (DES) o con inmunodepresión. En
2012, la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP)
junto con sus organizaciones asociadas revisaron las directrices de consenso
para reflejar un mejor conocimiento de: 1) la evolución natural de la infección
por el VPH y los precursores de cáncer de cuello uterino y 2) las
implicaciones del tratamiento de la CIN sobre embarazos futuros en mujeres
jóvenes. Basándose en estas nuevas directrices, las mujeres de 21-29 años
deben someterse a un cribado con Pap cada 3 años. Debido a la elevada
prevalencia del VPH en este grupo de edad, no deben usarse las pruebas para
este virus ni como pruebas independientes ni como complementarias, debido
a su potencial lesivo (p. ej., impacto psicosocial, molestias derivadas de

426
procedimientos diagnósticos/terapéuticos adicionales e incluso por el aumento
del riesgo a largo plazo de complicaciones gestacionales secundarias a los
procedimientos de resección). La recomendación de elección en las mujeres
de 30-64 años es la citología con pruebas complementarias para VPH cada 5
años. Otra opción aceptable es una citología aislada cada 3 años.
4. Terminología. En 1988 se diseñó el sistema Bethesda para comunicar los
resultados de la citología cervicovaginal en un intento por simplificar y
uniformizar la comunicación de los resultados de la citología. Este sistema se
revisó en 1991 y en 2001 para aclarar la terminología y mejorar su aplicación.
Las muestras se describen actualmente en función de su idoneidad
(«satisfactorias» o «insatisfactorias»), de la presencia de una zona de
transformación («presente» o «ausente») y de la evaluación de la histología
de la célula epitelial («negativa para lesión intraepitelial o malignidad» o
«anormal») (Tabla 24-7). Más recientemente, el proyecto Lower Anogenital
Squamous Terminology (LAST) de 2012 incorporó cambios en su
terminología de clasificación para reflejar las lesiones escamosas del trayecto
anogenital asociadas al VPH. En concreto, la CIN2 se estratificó basándose
en la inmunotinción p16, de modo que las muestras que son negativas para el
p16 se denominan lesiones intraepiteliales escamosas de grado bajo
(LSIL, low grade squamous intraepithelial lesion) y las positivas para el
p16 se denominan lesiones intraepiteliales escamosas de grado alto
(HSIL, high grade squamous intraepithelial lesion).
5. Estudio diagnóstico. La colposcopia se realiza en circunstancias concretas
para precisar la evaluación de un resultado anómalo en la prueba Pap. Se
lleva a cabo mediante un colposcopio, que permite amplificar el cuello
uterino, que se trata con una solución de ácido acético al 4%. Las
características colposcópicas de la displasia consisten en cambios
acetoblancos, lesiones puntiformes y anomalías vasculares (mosaicismo). Las
zonas anómalas se biopsian para establecer el diagnóstico histológico (normal,
inflamación o CIN 1, 2 o 3). El legrado endocervical (LEC) forma parte de la
mayoría de los exámenes colposcópicos de rutina, sobre todo de aquellos con
anomalías citológicas de alto grado o cuando no se aprecian anomalías
ectocervicales en la colposcopia. Lo siguiente es una estrategia sumamente
simplificada para controlar una prueba Pap anómala basada en las normas del
ASCCP y no se aplicará en todas las situaciones. En el caso de células
escamosas atípicas de relevancia indeterminada (ASCUS, atypical
squamous cells of undetermined significance), la prueba de ADN del VPH
AR tiene al menos una eficacia del 80% para detectar CIN 2 o 3 y, por
tanto, suele realizarse a menudo una prueba para VPH. Las pacientes de
25 años o más con ASCUS y con positividad para el VPH AR deben
someterse a colposcopia, mientras que en las pacientes con ASCUS y VPH
AR negativo se puede repetir el cribado al cabo de 1 año. Si el resultado es

427
ASCUS o peor, se recomienda una colposcopia; si el resultado es negativo, se
recomienda una citología a intervalos de 3 años. Las células escamosas
atípicas en las que no se puede descartar HSIL (ASC-H) representan
aproximadamente el 15% de los resultados del Pap ASCUS, con un valor
predictivo mucho mayor para detectar CIN 2 o 3. Estas pacientes, así como
aquellas con resultados de citología de LSIL y HSIL deben someterse a un
examen colposcópico. Sin embargo, la prueba del VPH AR no está indicada
para el ASC-H, las LSIL y citología de HSIL, ya que la prueba casi siempre
es positiva y no modifica las decisiones terapéuticas (es decir, en estos grupos
es necesaria la colposcopia, con independencia de los resultados del VPH).
Los protocolos de «cribado y tratamiento» a veces se ponen en práctica ante
la preocupación de que haya falta de cumplimiento terapéutico y es una
opción aceptable para mujeres con citología de HSIL. En las mujeres del
resto de subcategorías de células glandulares atípicas (AGS) y
adenocarcinoma endocervical in situ (AIS), salvo las células endometriales
atípicas, se recomienda colposcopia con LEC, con independencia de los
resultados del VPH. Deben obtenerse muestras endometriales junto con la
colposcopia y el LEC en las mujeres de 35 años o más, ya que pueden tener
riesgo de desarrollar carcinoma/hiperplasia endometrial. Las mujeres con
AGS, por lo demás sin especificar, en las que no se identifica un CIN2+ se
recomienda una prueba conjunta a los 12 y a los 24 meses. En mujeres con
AGS «a favor de una neoplasia» o con citología AIS endocervical, se
recomienda un procedimiento de resección si no se identifica enfermedad
invasiva durante el estudio colposcópico. Aparte de estos diagnósticos,
también puede ser necesaria una conización cervical diagnóstica en las
situaciones siguientes: 1) colposcopia inadecuada, 2) resultados del LEC
positivos para CIN 3, 3) una lesión de alto grado en la prueba de Pap que no
justifique una colposcopia o 4) una biopsia que sugiera microinvasión. Las
conizaciones cervicales a veces son procedimientos terapéuticos en función
de la extensión de la displasia o de la anomalía histológica.

TABLA 24-7 Sistema de Bethesda para clasificar las anomalías de


células epiteliales, 2001
Células escamosas
Células escamosas atípicas (ASC)
De relevancia indeterminada (ASCUS)
No se pueden descartar lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (ASC-H)
Lesiones intraepiteliales escamosas de grado bajo (LGSIL)
Abarca la displasia moderada a grave, el carcinoma in situ, CIN2 y CIN3
Carcinoma escamoso
Lesiones intraepiteliales escamosas de grado alto (HGSIL)
Abarca la displasia moderada a grave, carcinoma in situ, CIN2 y CIN3

428
Carcinoma escamoso
Células glandulares
Células glandulares atípicas (AGS) (especificar endocervical, endometrial o, por lo demás, no
especificada)
Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS)
Adenocarcinoma

CIN, neoplasia intraepitelial cervical.

6. Tratamiento y pronóstico. El tratamiento de la CIN depende de los


resultados de la biopsia. Sin embargo, la elección del tratamiento debe tener
en cuenta la edad de la paciente, su deseo de mantenerse fértil y la
experiencia del médico. Ningún tratamiento es eficaz al 100% y deben
comentarse a fondo los riesgos y los beneficios. En la CIN1 precedida de
ASCUS o citología de LSIL, el VPH 16/18 y el VPH persistente pueden
tratarse con una vigilancia con pruebas complementarias a los 12 meses. Si la
prueba para el VPH y la citología son negativas, se recomienda repetir la
prueba a los 3 años dependiendo de la edad. Tras dos resultados negativos de
la prueba de Pap pueden reanudarse las directrices para el cribado
sistemático. Más del 60% de estas anomalías se resolverán de forma
espontánea. Las colposcopias repetidas se realizarán en caso de lesiones de
alto grado (≥ CEA o VPH positivo) presentes en la prueba Pap. La CIN2
mantiene el umbral de consenso para su tratamiento en Estados Unidos, salvo
en casos concretos (mujeres jóvenes de 21-24 años con diagnóstico
histológico de CIN2,3 por lo demás sin especificar y mujeres embarazadas,
etc.). Las alternativas terapéuticas (y sus tasas de fracaso respectivas) para la
CIN son: bisturí eléctrico (2,7%), criocirugía (8,7%), láser (5,6%),
coagulación en frío (6,8%), procedimiento de escisión con asa
electroquirúrgica (LEEP, loop electrosurgical excisional procedure) (4,3%),
conización con bisturí «frío» (CKC, «cold» knife conization) (4%) e
histerectomía. Los LEEP han logrado una gran aceptación y su uso se ha
generalizado gracias a que son procedimientos ambulatorios que se toleran
bien y tienen efectos diagnósticos y terapéuticos. En las CIN2, parece que el
40-58% regresará si no se tratan, pero el 22% progresará a CIN3 y el 5% a
cáncer invasivo. La tasa de regresión espontánea estimada para la CIN3 es
del 32-47% y hasta el 40% de los casos progresa a un cáncer invasivo si no
se tratan. Sin embargo, el tratamiento del AIS sigue siendo motivo de debate,
ya que muchas suposiciones usadas para justificar el tratamiento conservador
para CIN 2 y 3 no son aplicables. Por ejemplo, la determinación de la
profundidad de la invasión es menos clara, debido a la extensión del AIS
hacia el canal endocervical. Además, el AIS puede ser multifocal y
discontinuo. Por tanto, los márgenes negativos en una muestra no dan
garantías de una resección completa. Así pues, la histerectomía total sigue

429
siendo el tratamiento de elección en las mujeres que presenten paridad
satisfecha. En aquellas que desean mantener la fertilidad, la observación es
una opción, aunque conlleva un riesgo menor del 10% de AIS persistente.
Una nueva resección sería el tratamiento de elección en caso de que la
paciente renunciase a un tratamiento conservador, si los márgenes de la
muestra son positivos o si el LEC en el momento de la escisión contiene una
CIN o un AIS.
7. Complicaciones. Las complicaciones secundarias a los procedimientos de
escisión aparecen en el 1-2% de las pacientes. Entre las complicaciones
agudas se encuentran las hemorragias, la infección del cuello uterino o el
útero, los riesgos anestésicos y las lesiones de órganos próximos, como las
paredes laterales de la vagina, la vejiga y el intestino. Sin embargo, dado que
la mayoría de las pacientes está en edad fértil, los temas que más les
preocupan son las complicaciones a largo plazo relacionadas de la integridad
del cuello uterino y el impacto sobre embarazos futuros. La estenosis cervical
tras un LEEP puede llegar hasta el 4,3-7,7% de los casos. No sólo altera el
examen completo de la zona de transformación del cuello uterino, sino que
además obstruye el acceso a la cavidad uterina, lo que provoca la posible
aparición de hematómetra o piometra. En el embarazo, las cicatrices y
estenosis también pueden dificultar la dilatación normal del cuello uterino
durante el trabajo del parto. Otras complicaciones obstétricas tras un LEEP,
aunque controvertidas, son: aumento del riesgo de aborto espontáneo,
especialmente en las mujeres con un intervalo breve entre el LEEP y el
embarazo, abortos en el segundo trimestre, rotura prematura de membranas y
parto pretérmino.
8. Seguimiento. En general, las mujeres sometidas a observación por CIN1-2
deben pasar revisiones con pruebas de Pap cada 6 meses, repitiendo la
colposcopia para el ACE o peor hasta los 24 meses, reanudando después el
cribado sistemático. Lamentablemente, muchas mujeres no se revisan
puntualmente después de una citología cervical anómala. En un estudio
retrospectivo en más de 8 571 mujeres con citología cervical anómala, el
18,5% se perdió durante el seguimiento, incluyendo un 8% de aquellas con
HSIL. Las tasas de seguimiento fueron más altas en los casos con una
anomalía citológica de mayor grado (odds ratio [OR] 1,29, IC 95% 1,17-
1,42), en las pacientes de más edad (OR 1,03, IC 95% 1,02-1,27) y en las
sometidas a una prueba de Pap índice en una institución sanitaria de nivel alto
(OR 1,13, IC 95% 1,01-1,27). En las mujeres con CIN1, si la enfermedad
persiste durante 2 años, puede ser aceptable un seguimiento o el tratamiento.
En las tratadas por CIN2-3 se recomienda una prueba conjunta a los 12 y a
los 24 meses. Si las dos pruebas son negativas, se recomienda repetirla a los 3
años, pero si alguna de estas pruebas está alterada, se recomienda una
colposcopia y un LEC. Si se identifica CIN2 o 3 en el margen del

430
procedimiento de resección o en una muestra de LEC obtenida
inmediatamente después del procedimiento, es preferible un seguimiento con
citología y LEC 4-6 meses después del tratamiento. Otra opción aceptable es
repetir el procedimiento de resección.
9. Focos de interés actuales. Los nuevos avances en las pruebas moleculares
del VPH están en fase de desarrollo y están integrándose en estrategias
diagnósticas y preventivas. Se han aprobado dos vacunas para el VPH en
Estados Unidos para mujeres de 9 a 26 años. En junio de 2006, la Food and
Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó Gardasil (Merck) como
vacuna tetravalente profiláctica contra los subtipos del VPH 16/18
(responsables del 70% de los cánceres cervicouterinos en todo el mundo) y
6/11 (responsables del 90% de las verrugas genitales). Esta vacuna
recombinante es una mezcla de partículas pseudovíricas derivadas de las
proteínas de la cápside L1 de los tipos de VPH contra los que se dirige. Se
administra por vía intramuscular en tres dosis en los meses 0, 2 y 6. En 2007
empezó a disponerse en Estados Unidos de una vacuna bivalente profiláctica,
Cervarix. Desde las primeras aplicaciones, varios estudios aleatorizados
controlados (EAC) han establecido sus perfiles de seguridad, refiriendo tasas
de eficacia próximas al 100% contra determinados tipos de VPH cuando se
administran antes de la exposición al virus. El Future II Study Group realizó
un análisis combinado de cuatro EAC para valorar el efecto de la vacunación
profiláctica contra el VPH en CIN2/3 y en el AIS (Lancet 2007;369:1861).
En un análisis de intención de tratar, se observó una disminución del 18% (IC
95% 7-29) en la tasa global de CIN2/3 o de AIS secundario a cualquier tipo
de VPH comparado con placebo. El Costa Rica Vaccine Trial fue un estudio
comunitario en fase III aleatorizado, controlado, doble ciego de 7 466
mujeres de 18-25 años que fueron distribuidas al azar para recibir vacuna
bivalente de VPH o vacuna de la hepatitis A (J Infect Dis 2013;208:385). Los
casos CIN2+ no fueron significativamente diferentes entre los grupos de
estudio e igualmente la proporción de LEEP realizados en todas las mujeres
vacunadas frente al VPH fue del 5% frente al 5,7% en el grupo placebo, con
una disminución relativa de la tasa del 11,3% (p = 0,24, 95% IC: −8,91-27,8).
Sin embargo, en un análisis de subgrupos de las pacientes que no tenían
exposición previa al VPH, el grupo vacunado mostró una disminución de la
tasa del 45,6% en los LEEP comparado con los controles (p = 0,08, IC 95%:
−9,34-73,90).
B. Cáncer cervicouterino: enfermedad invasiva
1. Generalidades: el cáncer cervicouterino es la tercera neoplasia maligna
ginecológica más frecuente en Estados Unidos y cada año se diagnostican 15
000 casos nuevos con 5 000 fallecimientos. En todo el mundo, constituye la
segunda causa más frecuente de muerte por cáncer entre mujeres, con unos
200 000 fallecimientos anuales. En las regiones del mundo en las que se han

431
puesto en marcha programas de cribado y tratamiento para lesiones cervicales
invasivas, ha disminuido la mortalidad en cerca del 90%. La infección por
VPH es una etiología bien establecida para el desarrollo de cáncer, con un
70% de casos atribuidos a los genotipos 16 y 18 del VPH.
2. Presentación. La mayoría de las pacientes con cáncer cervicouterino tiene
entre 45 y 55 años y acude con hemorragia o exudado vaginal anómalo, a
menudo serosanguinolento y maloliente. Los síntomas o indicadores tardíos
de una enfermedad más avanzada consisten en dolor en el costado o la
pierna, disuria, hematuria, hemorragia rectal, estreñimiento y edema en
extremidades inferiores. El cáncer invasivo detectado por la prueba Pap es
mucho menos frecuente. Visualmente, las lesiones del cáncer cervicouterino
son exofíticas (lo más frecuente), endofíticas o ulceradas. Suelen estar
sumamente vascularizadas y sangran con facilidad. Antes de instaurar el
tratamiento deben biopsiarse todas las lesiones con confirmación
anatomopatológica de enfermedad.
3. Estudio diagnóstico y estadificación. Las mujeres cuyas biopsias sugieren
cáncer cervicouterino invasivo sin una lesión macroscópica en el cuello
uterino deben someterse a una biopsia de cono amplia para evaluar a fondo la
profundidad de la invasión. La estadificación FIGO para el cáncer
cervicouterino es clínica y está determinada fundamentalmente por la
exploración física, una radiografía de tórax, pielografía intravenosa (PIV),
cistoscopia, proctosigmoidoscopia y los resultados de la biopsia de cono (si es
necesario). La TC, la resonancia magnética (RM), la linfangiografía y la
tomografía por emisión de positrones (PET) se usan como guía para el
tratamiento, pero no deben aplicarse para modificar el estadio. En la tabla 24-
8 se resume la estadificación FIGO para el cáncer de cuello uterino.

TABLA 24-8 Estadificación del cáncer de cuello uterino, FIGO

Estadio Descripción
0 Carcinoma in situ, carcinoma intraepitelial
I Carcinoma confinado al cuello uterino
IA Enfermedad microscópica. Todas las lesiones visibles en estadio IB
IA1 Invasión del estroma ≤ 3 mm de profundidad y ≤ 7 mm de anchura
IA2 Invasión del estroma > 3 mm y ≤ 5 mm de profundidad y ≤ 7 mm de anchura
IB Lesión visible confinada al cuello uterino
IB1 Lesiones visibles ≤ 4 cm
IB2 Lesiones visibles > 4 cm
II El carcinoma se extiende más allá del cuello uterino, pero hasta el tercio distal de la
vagina o la pared lateral pélvica
IIA Dos tercios superiores de la vagina, pero sin afectación parametrial obvia
IIA1 Lesión clínicamente visible ≤ 4 cm

432
IIA2 Lesión clínicamente visible > 4 cm
IIB Afectación parametrial obvia, sin extensión a la pared lateral
III El carcinoma afecta al tercio inferior de la vagina o extensión a la pared lateral pélvica.
Todos los casos de hidronefrosis o de riñón no funcionante están incluidos, salvo
que se deba a otras causas
IIIA Afectación del tercio inferior de la vagina, pero sin pasar de la pared lateral pélvica
IIIB Extensión a la pared de la pelvis y/o hidronefrosis o riñón no funcionante
IV El carcinoma se extiende más allá de la pelvis verdadera
IVA Afectación de la mucosa vesical o rectal
IVB Metástasis a distancia

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics.

4. Tratamiento y pronóstico. En general, todos los tumores malignos


cervicouterinos pueden tratarse con radioterapia. Los aspectos específicos del
tratamiento y las alternativas quirúrgicas son: el estadio IA1 puede tratarse
mediante histerectomía extrafascial o sólo mediante conización con bisturí
frío cuando la mujer desee mantener su estado fértil. En caso de invasión del
espacio linfovascular (IELV), lo indicado será una histerectomía radical o
radical modificada con linfadenectomía (LND) o radioterapia pélvica a
implantes. El riesgo de metástasis ganglionares es muy infrecuente (0,2%) y el
pronóstico es excelente, con muy pocos casos de muerte secundarios a la
enfermedad. Las pacientes con estadio IA2, IB1 y IIA pueden tratarse con
histerectomía radical/traquelectomía con linfadenectomía pélvica o
radioterapia; ambas estrategias logran una eficacia similar. Aunque es un tema
controvertido, las lesiones > 4 cm (estadio 1B2) deben tratarse con
radioterapia primaria, salvo en casos de protocolos de estudio o si hubiera
alguna contraindicación para la radioterapia (p. ej., masa anexial, enfermedad
inflamatoria intestinal o radioterapia previa). A las pacientes tratadas
quirúrgicamente con márgenes positivos, adenopatías positivas u otros
factores de riesgo se les debe ofertar una quimioterapia complementaria. La
radiosensibilidad puede potenciarse con cisplatino mediante la formación de
aductos de ADN-platino. Otros factores de riesgo son IELV más uno de los
siguientes: 1) penetración tumoral del tercio profundo; 2) penetración tumoral
hasta el tercio medio y un tumor clínico > 2 cm; 3) penetración superficial y
un tumor > 5 cm o 4) tumor > 4 cm o invasión del tercio profundo en
ausencia de IELV. Las lesiones en estadio IB2, IIB-IVA se tratan
fundamentalmente con radioterapia, habitualmente con radiación de la pelvis
completa (5 040 cGy) en fracciones diarias de 180-200 cGy con una a tres
aplicaciones de braquiterapia. Las pacientes deben recibir quimioterapia con
cisplatino semanalmente (40 mg/m2 i.v.) como fármaco desensibilizante de la
radiación. Normalmente, en la semana previa a la administración de la
quimioterapia se realiza un hemograma completo con fórmula, un panel

433
metabólico (electrólitos y panel renal) y se determina el valor sérico de
magnesio. El estadio IVB suele tratarse con dosis paliativas de radiación para
minimizar los síntomas de dolor o hemorragia vaginal. En este contexto, la
quimioterapia no ejerce impacto significativo alguno sobre la supervivencia.
La enfermedad recurrente se trata dependiendo del foco de la recurrencia y
de los tratamientos previos. La resección quirúrgica (p. ej., exenteración
pélvica) suele intentarse si la enfermedad es central y no se extiende a la
pared lateral, ofreciendo la mejor probabilidad de curación (50%). La
radiación es otra opción si la enfermedad recurrente está fuera de la zona
previamente irradiada. Otra alternativa es utilizar quimioterapia, aunque sigue
sin estar claro el régimen óptimo. La monoterapia con cisplatino (50-70
mg/m2 i.v. cada 3 semanas) ha logrado tasas de respuesta del 20-30% y
actualmente constituye el tratamiento estándar con el que se comparan otros
fármacos. La supervivencia a los 5 años por estadios es la siguiente: IB, 85%
a 90%; IIA, 73%; IIB, 65% a 68%; III, 35% a 44%; y IV, 15%. El
adenocarcinoma del cuello uterino se trata de la misma forma que el
carcinoma epidermoide. Otras variantes histológicas (células pequeñas:
neuroendocrino, carcinoide, células en avena; carcinoma verrugoso;
sarcoma; linfoma, y melanoma) son sumamente infrecuentes y van más
allá del objetivo de este texto.
5. Complicaciones. Las complicaciones quirúrgicas de la histerectomía radical
son: disfunción vesical prolongada (4%), formación de fístulas (1-2%),
quistes linfáticos con necesidad de drenaje (2-3%), embolia pulmonar (menos
del 1%) y mortalidad quirúrgica (menos del 1%). Las complicaciones de la
radioterapia pueden ser agudas y crónicas y varían en función del volumen, el
fraccionamiento y la dosis total de radiación. El tejido normal del cuello
uterino y el útero puede tolerar dosis altas de 20 000-30 000 cGy en unas 2
semanas. Sin embargo, la ablación de ovario se produce con dosis de
radiación de aproximadamente 25 Gy. Otros órganos pélvicos sensibles son el
colon sigmoide, el rectosigmoide y el recto. Afortunadamente, la
administración precisa de la radiación con una radioterapia de intensidad
modulada disminuye la afectación de los órganos circundantes. Sin embargo,
las complicaciones agudas de la radioterapia son inflamatorias y consisten en
cistitis, hematuria, proctitis con tenesmo y diarrea, así como enteritis con
náuseas. Las complicaciones crónicas de la radioterapia se deben a
endarteritis obliterante, que da lugar a fibrosis y necrosis de los tejidos sanos.
Sin limitarse a las siguientes, consisten en lesiones graves del intestino delgado
y grueso (3-4%) como obstrucción intestinal, diarrea crónica, incontinencia
fecal y formación de fístulas; estenosis ureterales y uretrales, disminución de
la capacidad vesical, hematuria y formación de fístulas urinarias (2%). La
disfunción sexual es frecuente hasta en el 60% de las mujeres y puede incluir
estenosis vaginal, acortamiento de la vagina, dispareunia y disminución de los

434
orgasmos.
6. Seguimiento. Más de un tercio de las pacientes tratadas sufrirán recidiva de
la enfermedad y el 80% de ellas recaerá 2 años después de completar el
tratamiento. Las pacientes deben revisarse cada 3 meses durante el primer
año, cada 3-4 meses durante el segundo año, cada 6 meses durante el tercer
al quinto año y, a partir de ahí, a intervalos de 6-12 meses. El cribado con
radiografía de tórax, TC o PET puede ser de gran ayuda para evaluar a las
pacientes sintomáticas o de alto riesgo. Se recomienda considerar la PET a
los 3, 9, 15 y 21 meses y después anualmente durante 5 años. Durante la
consulta, debe prestarse una atención especial a la pérdida de peso, el dolor
abdominal, el dolor en la pierna y el edema en las extremidades inferiores. La
exploración debe constar de una exploración física completa, palpando los
ganglios supraclaviculares e inguinales, un examen pélvico bimanual, una
prueba de Pap y un examen rectovaginal. La presencia de nodularidad del
cuello uterino, la vagina o el recto debe llevar a la realización de biopsias.
7. Focos de interés actuales. Numerosos quimioterápicos y varias
combinaciones de cisplatino, carboplatino, doxorrubicina liposomal,
bevacizumab, topotecán, ifosfamida y paclitaxel están investigándose para la
enfermedad avanzada, recurrente o progresiva, ya que la evolución de la
enfermedad no suele ser favorable. Más recientemente, se han logrado
avances en tratamientos biológicos dirigidos con bevacizumab. En un estudio
en fase III con cuatro grupos, GOG 240 distribuyó al azar a 452 mujeres con
cáncer cervicouterino recurrente o metastásico para recibir uno de dos
regímenes de quimioterapia solo o combinado con 15 mg/kg de bevacizumab.
Los regímenes consistían en 1) cisplatino (50 mg/m2) más paclitaxel (135 a
175 mg/m2) y 2) topotecán (0,75 mg/m2 los días 1 a 3) más paclitaxel (175
mg/m2 el día 1). Con una mediana de seguimiento de 20,8 meses, la
supervivencia global con bevacizumab más quimioterapia fue de 17 meses
frente a 13,3 meses exclusivamente con quimioterapia (OR = 0,71, IC 95%
0,54-0,94, p = 0,0035). La SLP fue de 8,2 meses en las que recibieron
bevacizumab frente a los 5,9 meses en las que recibieron sólo quimioterapia
(identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00803062).
III. CÁNCER VULVAR
A. Generalidades. El cáncer de vulva es la cuarta neoplasia maligna ginecológica
más frecuente, con menos de 3 000 casos diagnosticados anualmente en Estados
Unidos. Clásicamente, el cáncer vulvar ha sido una enfermedad de mujeres de
edad avanzada, con una incidencia máxima entre los 65 y los 75 años, aunque
parece que la distribución por edades es bimodal. Hay una incidencia cada vez
mayor en pacientes jóvenes que acuden con un cáncer vulvar en estadios
precoces, que suele originarse a partir de una enfermedad preinvasiva asociada al
VPH (p. ej., distrofias vulvares crónicas como la esclerosis liquenoide) y se

435
asocia a antecedentes de tabaquismo. Aunque no se conocen bien, otros factores
etiológicos son las toxinas ambientales/industriales, los irritantes crónicos y las
infecciones crónicas. Es sumamente importante conocer la anatomía de la vulva
y sobre todo del drenaje linfático, para comprender la progresión de la
enfermedad.
B. Presentación. La inmensa mayoría de las pacientes se atienden por primera vez
por la presencia de prurito vulvar o una masa en esta zona, que surge sobre todo
de los labios mayores. Otros síntomas frecuentes del cáncer vulvar son: dolor
(23%), sangrado (14%), úlceras (14%), disuria (10%), exudado (8%) y presencia
de una masa inguinal (2,5%). Se han descrito retrasos significativos de hasta 16
meses después de la aparición de los primeros síntomas.
C. Estudio diagnóstico y estadificación. Se deben biopsiar todas las lesiones
vulvares sospechosas, como bultos, úlceras, áreas pigmentadas y cualquier lesión
vulvar que muestre cambios de elevación, de color, de la superficie o de
sensibilidad, incluso aunque la paciente esté asintomática. El aspecto de los
tumores malignos vulvares puede ser sumamente variable: elevado, ulcerado,
exofítico, blanco, rojo y pigmentado. La aplicación de una solución de ácido
acético al 4% o de azul de toluidina a la vulva puede ayudar a definir la extensión
de algunas lesiones. La colposcopia casi nunca es de utilidad. La biopsia se
realiza con anestesia local usando un punzón de biopsia en sacabocados de
Keyes de 3-5 mm para obtener muestras de las áreas con peor aspecto. La
hemostasia se logra mediante presión directa, nitrato de plata o ligaduras con
suturas. Más del 90% de los tumores malignos vulvares son carcinomas
escamosos y el resto de otros tipos celulares (melanoma, enfermedad de Paget
extramamaria, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma
verrugoso y sarcoma) son sumamente infrecuentes.
D. Tratamiento y pronóstico. La tendencia hacia el tratamiento quirúrgico del
cáncer vulvar se ha vuelto mucho más conservadora durante la última década.
Clásicamente, la resección incluía un pliegue labiocrural bilateral por encima del
monte de Venus y a través del pliegue de piel del margen posterior de la vulva,
extirpando por completo el tejido subcutáneo cubriendo con colgajos o injertos
cutáneos. El tratamiento actual para el cáncer vulvar invasivo es la vulvectomía
radical (bajando hasta la altura de la fascia perineal profunda subyacente y el
periostio púbico) con disección bilateral de los ganglios inguinales (habitualmente,
a través de incisiones cutáneas independientes). Dos excepciones a esta
recomendación son: 1) resultados de biopsia que demuestran una invasión < 1
mm, en cuyo caso debe practicarse una resección radical con un margen de al
menos 1 cm. Si el examen anatomopatológico final confirma sólo microinvasión,
no será necesario obtener muestras de los ganglios linfáticos inguinales; 2) las
lesiones invasivas > 1 mm de menos de 2 cm de diámetro y a más de 2 cm
desde la línea media pueden estadificarse exclusivamente mediante disección
ganglionar inguinal homolateral. En la tabla 24-9 se resume la estadificación

436
FIGO. La resección quirúrgica en las pacientes con ganglios inguinales negativos
desde el punto de vista anatomopatológico es curativa en más del 90% de los
casos. Más de la mitad de todas las pacientes con ganglios linfáticos positivos
fallecerá a causa de la enfermedad. Actualmente se recomienda que las pacientes
con dos o más ganglios inguinales positivos se sometan a irradiación inguinal y
pélvica después de la cirugía primaria.
E. Complicaciones. Aunque es menos cruenta que las técnicas previas del pasado,
la vulvectomía radical con linfadenectomía inguinofemoral sigue asociándose a
un aumento de los riesgos de dehiscencia de la herida (15-20%), infección y
formación de quistes. Afortunadamente, una técnica quirúrgica diligente y el uso
de drenajes aspirativos en la ingle ayudan a reducir el riesgo de complicaciones
postoperatorias. Estos drenajes suelen retirarse cuando el rendimiento es inferior
a 25 ml/día. La celulitis inguinal, la linfangitis de la extremidad inferior y el
linfedema son secuelas tardías y guardan relación con la extensión del
tratamiento inguinal (p. ej., las mujeres de alto riesgo incluyen a aquellas que se
someten a linfadenectomía superficial y profunda y a irradiación de la ingle).
F. Seguimiento. La mayoría de las recurrencias (70-80%) se producen en los 2
primeros años tras la cirugía inicial. Las pacientes deben revisarse cada 3 meses
durante el primer año, cada 4 meses durante el segundo año, cada 6 meses desde
el tercer al quinto año y después a intervalos de 6-12 meses. Durante este
período, las biopsias deben practicarse en cada lesión sospechosa. La disfunción
sexual y la desfiguración de la imagen corporal son algunas de las preocupaciones
más frecuentes al finalizar el tratamiento y deben evaluarse durante las
revisiones.

TABLA 24-9 Estadificación del cáncer vulvar, FIGO

Estadio Descripción
0 Carcinoma in situ, carcinoma intraepitelial
I Tumor confinado a la vulva/periné
IA Lesión ≤ 2 cm de tamaño con invasión del estroma ≤ 1 mm*, sin metástasis
ganglionares
IA1 Lesión > 2 cm con invasión del estroma > 1 mm, sin metástasis ganglionares
IA2 Invasión del estroma > 3 mm y ≤ 5 mm de profundidad y ≤ 7 mm de anchura
II Tumor de cualquier tamaño con extensión a estructuras perineales adyacentes (tercio
inferior de la uretra, tercio inferior de la vagina, ano)
III Tumor de cualquier tamaño con o sin extensión a estructuras perineales adyacentes
(tercio inferior de la uretra, tercio inferior de la vagina, ano) con adenopatías
inguinofemorales positivas
IIIA(i) Con una metástasis ganglionar (≥ 5 mm) o
IIIA (ii) 1-2 metástasis ganglionares (< 5 mm)
IIIB(i) Con ≥ 2 metástasis ganglionares (≥ 5 mm) o

437
IIIB(ii) ≥ 3 metástasis ganglionares (< 5 mm)
IIIC Con adenopatías positivas con diseminación extracapsular
IV El tumor invade otras estructuras regionales (dos tercios superiores de la uretra, dos
tercios superiores de la vagina) o a distancia
IVA(i) El tumor invade la mucosa de la uretra superior y la vagina, o ambas, la mucosa
vesical, la mucosa rectal o fijo al hueso pélvico, o
IVA (ii) Adenopatías inguinofemorales fijas o ulceradas

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics.


*La profundidad de la invasión se define como la medida del tumor desde la unión entre epitelio-estroma de las
papilas dérmicas adyacentes más superficiales hasta el punto más profundo de invasión.

G. Focos de interés actuales. La quimiorradioterapia con fines citorreductores


tiene la posibilidad de lograr tasas altas de respetabilidad quirúrgica sin la
morbimortalidad asociada a la exenteración pélvica. Sin embargo, los regímenes
quimioterápicos muestran una gran heterogeneidad. En el GOG 101 se investigó
el uso de la quimiorradioterapia citorreductora (4 760 cGy sobre el foco primario
y los ganglios linfáticos, con administración simultánea de cisplatino/5-FU) en
pacientes con carcinoma vulvar local avanzado (Int J Radiat Oncol Biol Phys
2000;48:1007). El 42% de 46 pacientes (91%) completó el protocolo de
quimiorradioterapia, y de ellas, 38 (83%) tenía una enfermedad extirpable.
Diecinueve (50%) presentaron recidiva o progresión y 12 de las 38 pacientes
(32%) que se sometieron a cirugía seguían con vida y libres de enfermedad con
una mediana de seguimiento de 78 meses. Actualmente está investigándose el
régimen de quimioterapia óptimo para las pacientes con cáncer de vulva local
avanzado que no son candidatas a la resección. Los fármacos concretos son el 5-
FU, la mitomicina C, la bleomicina y el cisplatino. El GOG 205 fue un estudio en
fase II de 58 posibles candidatas para investigar el papel de la
quimiorradioterapia primaria con 5 días a la semana de radioterapia en fracciones
de 1,8 Gy hasta una dosis total de 57,6 Gy, junto con la administración semanal
de cisplatino, 40 mg/m2 i.v. (Gynecol Oncol 2012;124:529). Veintinueve mujeres
(64%) lograron una respuesta clínica y de esta cohorte, 22 (75%) se mantuvieron
sin indicios de enfermedad al cabo de una mediana de seguimiento de 24 meses.
IV. CÁNCER VAGINAL
A. Generalidades. Los tumores malignos vaginales son sumamente infrecuentes y
sólo representan el 1-2% de las neoplasias malignas ginecológicas. Los
carcinomas escamosos son los tumores primarios más frecuentes, suelen
localizarse en la pared anterior del tercio superior de la vagina y suelen ser
multifocales. No está clara cuál puede ser su etiología concreta, pero al igual que
en el cáncer cervicouterino la presencia del VPH 16 se ha asociado hasta con el
66% de todos los casos nuevos de cáncer vaginal. Otros factores de riesgo son
haber tenido múltiples compañeros sexuales durante toda la vida, haber
mantenido el primer coito a una edad temprana, el tabaquismo, la exposición a

438
DES y una displasia cervical o un cáncer anogenital o cervicouterino previo.
B. Presentación. La hemorragia vaginal, espontánea o después del coito y el
exudado vaginal son los síntomas de presentación más frecuentes. Las pacientes
también pueden acudir por un resultado anómalo de la prueba Pap, dolor
pélvico, dispareunia y molestias intestinales o vesicales. Los síntomas urinarios
son frecuentes, ya que es habitual que las lesiones vaginales se sitúen cerca del
cuello vesical, comprimiendo la vejiga en estadios precoces. Sin embargo,
aproximadamente el 5-10% de las mujeres no presentan síntomas y la
enfermedad se sospecha en la exploración física.
C. Estudio diagnóstico y estadificación. El diagnóstico definitivo se establece
mediante biopsia. La paciente con una prueba de Pap anómala y que se ha
sometido a una histerectomía o en la que el examen del cuello uterino no ha
demostrado enfermedad deberá someterse a una colposcopia vaginal con toma
de biopsias. En un estudio de 269 pacientes con cáncer vaginal metastásico, el
84% procedía de focos genitales (la mayoría cáncer cervicouterino y
endometrial) y el resto del sistema digestivo o de la mama. La estadificación del
cáncer vaginal (Tabla 24-10) es similar a la del cáncer cervicouterino en cuanto
que se trata de un sistema de estadificación clínico. El estadio 0 o neoplasia
intraepitelial vaginal (VAIN, vaginal intraepithelial neoplasia) es una
enfermedad preinvasiva y los grados se establecen del mismo modo que en la
CIN, de I a III. Las pacientes con enfermedad invasiva deben ser evaluadas
mediante una anamnesis y una exploración física completas, prestando atención
sobre todo a los ganglios supraclaviculares e inguinales. La radiografía de tórax y
la PIV están indicadas como parte de la estadificación. La localización y el
tamaño del tumor dictarán la necesidad de efectuar cistoscopia y
proctosigmoidoscopia para completar la estadificación. Como otra opción, puede
considerarse la TC o la RM.
D. Tratamiento y pronóstico. El carcinoma vaginal escamoso es, con diferencia,
el cáncer vaginal primario más frecuente y el tratamiento se basa en el estadio:
las lesiones en estadio 0 (enfermedad intraepitelial) tienen un potencial maligno
incierto y, por lo general, sólo se tratan las lesiones VAIN III. A menudo son
multifocales, de forma que el método de tratamiento debe adaptarse a la
presentación de la paciente. Los métodos más usados son la resección quirúrgica
simple y la ablación (vaporización con láser, crioterapia), o ambos. Sin embargo,
los tratamientos tópicos son alternativas razonables, como la aplicación de
imiquimod tres veces a la semana durante unas 8 semanas, y 5-fluorouracilo (5-
FU) tópico a la hora de acostarse durante 5 días, repitiendo el ciclo cada 2-3
meses. El 5-FU no suele tolerarse tan bien como el imiquimod tópico, ya que
produce una irritación y una sensación de quemazón significativas. Todas las
lesiones invasivas (estadio I a IV) pueden tratarse con alguna forma de
radioterapia. Sin embargo, el tratamiento quirúrgico es una opción para las
lesiones ≤ 0,5 cm, sobre todo en la parte superior de la vagina. Las lesiones de

439
un grosor mayor de 0,5 cm deben tratarse con histerectomía radical,
vaginectomía superior y lindafenectomía pélvica bilateral. En las mujeres
sometidas previamente a histerectomía, normalmente se usa radioterapia externa
e implantes intersticiales. Las lesiones del tercio inferior de la vagina, aunque se
estadifican del mismo modo que las lesiones vaginales superiores, se comportan
clínicamente más como carcinomas vulvares. Por tanto, se recomienda una
linfadenectomía inguinofemoral bilateral. Las pacientes pueden recibir también
radioterapia ajustada a las lesiones concretas. Entre las opciones se encuentran la
braquiterapia sola (en tándem y ovoides, cilindro vaginal intracavitario o
implantes intestinales) o junto con radioterapia externa para tratar los ganglios
pélvicos, inguinales o ambos. Las lesiones en estadio II a IV suelen tratarse en
primer lugar con radioterapia externa (5 000-6 000 cGy) para tratar las
adenopatías pélvicas y para encoger el tumor primario, lo que permite una
aplicación más sencilla de la braquiterapia con agujas intersticiales. La
supervivencia libre de enfermedad a los 10 años actuarial en las pacientes
tratadas con irradiación definitiva por estadios en el centro de los autores de este
capítulo es: I, 75%; II, 49%; III, 32% y IV, 10%. La mayoría de las participantes
en el estudio recibieron tratamiento intersticial, intracavitario o ambos; sin
embargo, ni la supervivencia ni el control del tumor mejoraban significativamente
al añadir radiación externa. Los adenocarcinomas de células claras, los
melanomas, los rabdomiosarcomas y los tumores del seno endodérmico son
tumores inusuales de la vagina y van más allá del objetivo de esta obra.

TABLA 24-10 Estadificación del cáncer vaginal, FIGO

Estadio Características
0 Carcinoma in situ (carcinoma intraepitelial)
I Carcinoma limitado a la mucosa vaginal
II Carcinoma con afectación del tejido subvaginal, pero sin extensión a la pared pélvica
III Carcinoma extendido a la pared pélvica
IV Extensión del carcinoma con afectación de la mucosa de la vejiga o el recto o extensión
más allá de la pelvis verdadera
IVA Diseminación a órganos adyacentes o extensión directa más allá de la pelvis verdadera
IVB Diseminación a órganos a distancia

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics.

E. Complicaciones. Las principales complicaciones del tratamiento


(fundamentalmente, la radiación) se observan en el 10-15% de las pacientes y
guardan relación directa con la dosis de radiación. La estenosis vaginal, las
fístulas (intestino grueso o delgado, vejiga y ureterales), la obstrucción intestinal
y ureteral y la perforación intestinal son infrecuentes.

440
F. Seguimiento. Las pacientes suelen revisarse cada 3-6 meses durante los 2
primeros años después del tratamiento y anualmente a partir de ahí. La revisión
debe consistir en una exploración pélvica y una prueba de Pap. La colposcopia
vaginal y la biopsia están indicadas ante cualquier lesión sospechosa. Al igual que
en el cáncer vulvar, la disfunción sexual y la desfiguración de la imagen corporal
son temas preocupantes para las pacientes una vez completado el tratamiento y
deben valorarse en las consultas de revisión. Las recurrencias pueden tratarse
con éxito mediante exenteración pélvica.
G. Focos de interés actuales. El cáncer cervicouterino y vaginal suelen tratarse del
mismo modo debido a que los hallazgos epidemiológicos e histológicos son
comparables. Para este fin, los autores de este capítulo estaban interesados en
estudiar la utilidad y la eficacia de la PET para detectar los tumores primarios y
las metástasis ganglionares en las pacientes con cáncer vaginal. Se realizó un
estudio retrospectivo de 23 pacientes consecutivas con estadio clínico II a IVa.
De las 21 pacientes con un tumor primario intacto, 9 (43%) se estudiaron con
TC frente al 100% que se estudió con FDG-PET de todo el cuerpo. La PET
también se mostró superior a la TC para la detección de adenopatías inguinales
aumentadas de tamaño (4 frente a 3) y de adenopatías inguinales y pélvicas (Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:733).

441
I. LINFOMA DE HODGKIN
A. Presentación.
1. Subjetiva. El linfoma de Hodgkin (LH) clásico suele manifestarse como una
adenopatía indolora en la región cervical, supraclavicular o ambas. Son
inusuales las adenopatías subdiafragmáticas aisladas o la afectación orgánica.
Aunque los estudios de estadificación ponen de relieve la presencia de
adenopatías mediastínicas en más del 85% de los pacientes, los síntomas de
tos, dolor torácico, disnea y síndrome de vena cava superior (VCS) son
infrecuentes, incluso en pacientes con una enfermedad mediastínica
voluminosa. Los síntomas sistémicos, o «síntomas B», como fiebre
(temperatura > 38 ºC), sudores nocturnos que empapan la ropa o pérdida de
peso (más del 10% del peso corporal basal en los 6 meses anteriores)
aparecen en el 30-40% de los pacientes con estadio III o IV, pero en menos
del 10% de los pacientes con estadio I o II. En la mayoría de las series, la
presencia de síntomas B augura un mal pronóstico. El 25% de los pacientes
con LH manifiesta prurito intenso generalizado, que suele preceder al
diagnóstico en meses, y cuya relevancia pronóstica se desconoce. El dolor
inducido por el alcohol en los ganglios afectados es un síntoma raro de LH
(menos del 1%). Los síntomas B y el prurito suelen ceder a los pocos días de
iniciado el tratamiento. Los síntomas B y la afectación intraabdominal y
extraganglionar con afectación pulmonar, de la médula ósea, el hígado o el
hueso son más frecuentes cuando el LH aparece en pacientes de edad
avanzada o en individuos con infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH). El LH debe considerarse siempre en el diagnóstico diferencial
de una fiebre de origen desconocido en un paciente de edad avanzada, incluso
sin indicios de adenopatías.
El linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular (LPHL,
lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma), que representa menos del
5% de los casos de LH en Estados Unidos y Europa, suele detectarse por
primera vez como una adenopatía solitaria de localización cervical, axilar o
inguinal. En el LPHL suele estar respetado el mediastino y, a diferencia del

442
patrón contiguo de la afectación ganglionar en el LH clásico, no existe un
patrón de diseminación uniforme.
2. Objetiva. Aunque la tomografía computarizada (TC) y la tomografía por
emisión de positrones (PET) han reemplazado a la exploración física en la
estadificación, sigue siendo pertinente una exploración detallada de todas las
áreas con ganglios linfáticos en los pacientes con LH. En ocasiones pueden
pasarse por alto ganglios pequeños supraclaviculares e infraclaviculares en las
TC de cuello y tórax. Además, las TC de tórax no siempre incluyen la
totalidad de las axilas, sobre todo en los pacientes de mayor tamaño. La
captación fisiológica en los músculos esternocleidomastoideos en la PET
puede disminuir la sensibilidad de esta prueba en las regiones cervical y
supraclavicular. La identificación de todas las zonas ganglionares afectadas es
de suma importancia en los pacientes con estadios iniciales que podrían
recibir quimioterapia limitada y radioterapia del campo afectado (IFRT,
involved field radiotherapy), y también es particularmente importante en el
seguimiento y la valoración de la respuesta a la terapia.
B. Estudio diagnóstico y estadificación. El LH casi siempre se diagnostica
mediante biopsia por escisión del ganglio linfático, aunque en raras ocasiones la
biopsia de un foco extraganglionar puede ser la fuente del tejido diagnóstico.
Para el diagnóstico se exige la presencia de células de Hodgkin y de células de
Reed-Sternberg (HRS) en un fondo celular apropiado de células inflamatorias. A
pesar de los avances en las técnicas diagnósticas, se prefieren las biopsias por
escisión a las biopsias con aguja gruesa para valorar adecuadamente la
arquitectura y la presencia de las células HRS, ya que éstas pueden ser poco
frecuentes. El sistema de clasificación propuesto por la Organización Mundial de
la Salud (OMS) divide el LH en LH «clásico» o LPHL nodular. Esta distinción
es esencial, ya que el LPHL y el LH clásico tienen evoluciones naturales,
pronósticos y tratamientos diferentes. Los estudios inmunohistoquímicos
distinguen con precisión el LH clásico del LPHL. En el primero, las células
atípicas grandes generalmente expresan CD15 y CD30, mientras que los
antígenos asociados a los linfocitos T y B suelen ser negativos. Por el contrario,
las células tumorales del LPHL son CD20+ (un antígeno panlinfocítico B),
CD45+ (antígeno leucocitario común), CD15- y un reactivo variable para CD30,
un inmunofenotipo que se observa a menudo en el LNH de linfocitos B. La
citometría de flujo no es una prueba diagnóstica de utilidad en el LH.
Los anatomopatólogos siguen describiendo cuatro patrones en el LH clásico:
con esclerosis nodular, celularidad mixta, rico en linfocitos y con disminución
linfocítica. El linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular (NSHL, nodular
sclerosis Hodgkin’s lymphoma) es el tipo más frecuente (60-80%) y es
responsable de la mayoría de los casos de LH en adultos jóvenes y en los que
presentan afectación mediastínica. Con los tratamientos actuales, estos subtipos
tienen escasa relevancia pronóstica.

443
El estudio diagnóstico adicional después de una biopsia diagnóstica de un
ganglio linfático consiste en una anamnesis y una exploración física,
determinaciones analíticas, estudios radiográficos y, en algunos casos, una
biopsia de médula ósea. Entre las pruebas analíticas esenciales figuran un
hemograma completo y la determinación de fosfatasa alcalina, calcio, albúmina y
velocidad de sedimentación (VSG). Una minoría significativa de pacientes
presenta leucocitosis leve, neutrofilia, linfopenia y, en raras ocasiones,
eosinofilia. Se recomienda realizar la prueba para el VIH. Es frecuente que la
fosfatasa alcalina esté elevada y no implica necesariamente que exista afectación
hepática ni ósea. La anemia y la hipoalbuminemia suelen observarse en pacientes
con síntomas B y estadio III o IV.
En la tabla 25-1 se detalla el sistema de estadificación de Ann Arbor para el
LH. La designación E se aplica a la afectación extraganglionar, que está limitada
en extensión y es contigua a la afectación ganglionar. Desde la aparición de la
clasificación en 1971, se han sugerido modificaciones sutiles, aunque nunca se
han aceptado de modo universal. Una estadificación adecuada exige la
realización de una PET/TC corporal total. El cociente de masa mediastínica
(MMR, mediastinal mass ratio), definido como la proporción del diámetro
transversal máximo de la masa mediastínica con respecto al diámetro
intratorácico transversal máximo, constituye un factor pronóstico importante y
debe calcularse en todos los pacientes con adenopatías mediastínicas
significativas. Un MMR > 0,33 mediante radiografía de tórax o > 0,35 por TC
augura un mal pronóstico y modifica las recomendaciones terapéuticas.
Tradicionalmente, se recomendaban biopsias de médula ósea bilaterales en
pacientes con síntomas B, con estadio III o IV conocido o con una presentación
subdiafragmática en estadio I o II. Sin embargo, en la era de la PET/TC es poco
probable que los resultados de la biopsia de la médula ósea modifiquen el
pronóstico o la estrategia terapéutica y probablemente puedan eliminarse como
componente del estudio diagnóstico sistemático.
C. Tratamiento y pronóstico. El tratamiento del LH ha sido una verdadera historia
de éxito, ya que aproximadamente el 80% de los pacientes logra remisiones
duraderas. Los esfuerzos actuales van encaminados a minimizar el tratamiento,
intentando evitar las complicaciones a corto y a largo plazo. La mejor estrategia
podría ser ajustar el tratamiento en función de los resultados provisionales de una
PET/TC seguido de tres ciclos de quimioterapia, si bien no se dispone aún de
datos desarrollados de estudios aleatorizados.

TABLA 25-1 Sistema de estadificación de Ann Arbor

Estadio Descripción
Estadio I Afectación de una sola región ganglionar (I) o de un solo órgano o foco
extraganglionar (IE)

444
Estadio II Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o
afectación localizada de un órgano o foco extraganglionar (IIE)
Estadio III Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III) o afectación
localizada de un órgano o foco extraganglionar (IIIE) o del bazo (IIIS) o de ambos
(IIISE)
Estadio IV Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos extraganglionares con o sin
afectación ganglionar asociada

1. Linfoma de Hodgkin clásico en estadio I/II: riesgo bajo. El LH en


estadio precoz suele considerarse «favorable» o de riesgo bajo si no existen
síntomas B ni focos de enfermedad voluminosa, definiéndose voluminosa
como un MMR > 0,33 o una masa ganglionar > 10 cm. Con las estrategias
terapéuticas actuales, casi el 90% de los pacientes con LH favorable precoz
se curan, si bien continúa el debate respecto a cuál podría ser la mejor
estrategia terapéutica por los problemas de los efectos secundarios tardíos.
Los ciclos de quimioterapia cortos, como ABVD (doxorrubicina
[adriamicina], bleomicina, vinblastina, dacarbazina) seguidos de radio-terapia,
han sido el tratamiento estándar (habitual) para el LH de estadios bajos
durante las dos últimas décadas. En el estudio HD10 para el LH favorable
inicial, el German Hodgkin Study Group no demostró diferencias en la
libertad de fracaso del tratamiento (LFT) a los 5 años con dos ciclos de
ABVD seguidos de 20 Gy de IFRT, comparado con cuatro ciclos de ABVD y
30 Gy de IFTR (N Engl J Med 2010;363:640). Intuitivamente, menos
tratamiento condujo a una disminución de los efectos secundarios agudos. Se
necesitan seguimientos más prolongados para determinar si una dosis de
radiación menor disminuye las secuelas tardías conocidas de la radiación,
como segundas neoplasias malignas, enfermedad cardiovascular, fibrosis
pulmonar e hipotiroidismo. Un tema preocupante, con una mediana de
seguimiento de 7,5 años, es que el 4,6% de los pacientes del estudio HD10
desarrolló segundas neoplasias malignas y en el seguimiento inicial no se
apreciaron diferencias en cuanto a la incidencia entre los grupos tratados con
20 Gy y 30 Gy. Un punto importante es que como candidatos sólo se
incluían aquellos con enfermedad limitada a no más de dos focos, sin
afectación extraganglionar ni enfermedad voluminosa, y una VSG < 50 en
caso de ausencia de síntomas B y < 30 en presencia de estos síntomas. La
radioterapia de los ganglios afectados (INRT) ha ido convirtiéndose
gradualmente en una alternativa a la IFRT; sin embargo, como en la mayoría
de los pacientes con LH están afectados los ganglios mediastínicos, la
mayoría de los que se someten a radioterapia seguirá teniendo una exposición
al menos leve en el corazón, los pulmones y las mamas, con independencia
de los esfuerzos por minimizar los campos de tratamiento.
Puede lograrse la omisión de la radiación por completo en pacientes

445
cuidadosamente seleccionados. El tratamiento exclusivamente con
quimioterapia es particularmente atractivo en: mujeres de 15-30 años, un
subgrupo especialmente sensible a desarrollar cáncer de mama después de la
radiación mediastínica y axilar; los fumadores, debido al aumento
considerable del riesgo para desarrollar cáncer de pulmón tras la radioterapia
mediastínica y los pacientes con importantes antecedentes familiares de
enfermedad cardiovascular. En el seguimiento a largo plazo de un estudio
aleatorizado de ABVD frente al tratamiento basado en radiación en pacientes
con LH en un estadio limitado, se demostró una supervivencia mayor en el
grupo tratado exclusivamente con quimioterapia (94% frente a 87%, p =
0,04), a pesar de que la supervivencia libre de progresión (SLP) era menor
(N Engl J Med 2012;366:399). Aunque este estudio usó un campo y una
dosis de radiación anticuados, la demostración de que un tratamiento
exclusivamente con quimioterapia fuese curativo para la mayoría de los
pacientes con enfermedad favorable sigue siendo aplicable.
Una PET/TC provisional inicial negativa es un factor pronóstico
importante de SLP prolongada (Blood 2006;107:52). En el estudio United
Kingdom RAPID se trataron pacientes con LH no voluminoso en estadio
clínico I/IIA con tres ciclos de ABVD y se distribuyeron al azar los pacientes
con PET negativo para recibir IFRT o ningún otro tratamiento adicional
(Blood 2012;120: abstract. 547). Casi el 75% de los pacientes tenía una
PET/TC negativa después de tres ciclos de ABVD. La SLP a los 3 años y la
supervivencia global fue del 93,8% y el 97%, respectivamente, en los 209
pacientes con PET negativa distribuidos al azar para recibir IFRT, comparado
con el 90,7% y el 99,5%, respectivamente, en los 211 pacientes con PET
negativa distribuidos al azar para no recibir ningún otro tratamiento adicional.
Estos resultados sumamente alentadores respaldan el uso exclusivo de ABVD
para lograr una PET/TC provisional negativa inicial.
2. Linfoma de Hodgkin clásico en estadio I/II: alto riesgo. El tratamiento
estándar para los pacientes con enfermedad en estadio limitado y menos
favorable, incluyendo a aquellos con enfermedad voluminosa, es una
modalidad terapéutica combinada. Al menos el 80% se curó con esta
estrategia. El tratamiento estándar consiste en 4-6 ciclos de ABVD, seguidos
de IFRT. Un estudio de un grupo colaborativo a gran escala, el E2496, en
pacientes con LH voluminoso en estadio I/II y LH de buen pronóstico en
estadio III/IV, comparó el régimen ABVD con el régimen Stanford V más 36
Gy de IFRT modificada en 268 pacientes con enfermedad voluminosa en
estadio I/II (J Clin Oncol 2013;31:684). En los pacientes con enfermedad
voluminosa, la SLP y la supervivencia global a los 5 años fue del 82% y el
94%, respectivamente, sin diferencias entre los grupos de tratamiento. No
existen estudios aleatorizados en el LH voluminoso en estadio precoz en los
que se valore específicamente el papel de la radioterapia. En British

446
Columbia, la decisión de usar terapia de modalidad combinada se basa en el
resultado de una PET/TC al finalizar el tratamiento después de haber
completado un ciclo de ABVD. En un análisis retrospectivo, los pacientes con
enfermedad voluminosa inicial y una PET negativa después de la
quimioterapia mostraron un tiempo hasta la progresión a los 3 años del 86%
sin usar radioterapia de consolidación (J Clin Oncol 2011;29:8034). Están en
marcha estudios en fase II en los que se están evaluando los resultados de la
quimioterapia en pacientes con PET provisional negativa. Fuera del contexto
de un estudio clínico, la terapia combinada, con ABVD × 4-6 ciclos más 30
Gy de IFRT/INRT, sigue siendo el tratamiento estándar (habitual), aunque en
los pacientes con PET provisionales y al final del tratamiento negativas, el
tratamiento exclusivamente con quimioterapia probablemente sea adecuado
en la mayoría de ellos.
3. LH clásico en estadio III/IV. Aproximadamente el 60-70% de los pacientes
con LH en estadio avanzado puede curarse con seis ciclos de quimioterapia
con ABVD, el tratamiento asistencial estándar. El International Prognostic
Factors Project en el LH avanzado identificó siete factores pronósticos
independientes en 1 618 pacientes con LH en estadio avanzado (N Engl J
Med 1998;329:1506): albúmina sérica < 4 g/dl, hemoglobina < 10,5 g/dl, sexo
masculino, edad ≥ 45 años, enfermedad en estadio IV, leucocitosis > 15
000/mm3 y linfocitopenia (recuento de linfocitos < 600/mm3 y/o recuento de
linfocitos menor del 8% del total de leucocitos). El sistema de puntuación
International Prognostic Score (IPS) demostró que los pacientes con el riesgo
más bajo, con 0-2 características de alto riesgo, tenían una libertad de
progresión (LP) del 67-84% a los 5 años, mientras que los de riesgo más alto,
con 4-7 factores de riesgo adverso, tenían una LP del 42-51%. En un estudio
más reciente en el que se evaluaba el pronóstico en función de la puntuación
IPS en 470 pacientes tratados entre 1980 y 2010 se demostraron resultados
más favorables que en la publicación inicial, con tasas de SLP a los 5 años del
81% para los pacientes de riesgo más bajo (IPS 0-3) y del 65% para los de
riesgo más elevado (IPS 4-7) (J Clin Oncol 2012;30:3383). Es un reto
justificar cambios en el tratamiento inicial basándose en la puntuación del
IPS, dado que el rango de los resultados es más estrecho. Las PET/TC
provisionales iniciales pueden vencer estos retos y permitir ajustar el
tratamiento con éxito. En el análisis de múltiples variables descrito con
frecuencia por Gallamini et al., los resultados de la PET después de dos ciclos
de ABVD fueron superiores, desde el punto de vista pronóstico, a los factores
de la IPS (J Clin Oncol 2007;25:3746).

447
G-CSF, factor estimulante de las colonias de granulocitos.

El German Hodgkin’s Study Group sigue aconsejando un régimen más


intenso, conocido como BEACOPP y BEACOPP escalado (esc) con
escalonamiento de la dosis (bleomicina, etopósido, doxorrubicina
[adriamicina], ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona) en
pacientes con LH en estadio avanzado (Tabla 25-2). En el seguimiento de 10
años del estudio aleatorizado en el que se comparaba COPP/ABVD con
quimioterapia escBEACOPP se demostró una LFT del 64% frente al 82%, y
una supervivencia global del 75% frente al 86%, respectivamente (J Clin
Oncol 2009;27:4548–54). A pesar de estos resultados alentadores, muchos
oncólogos son reacios a recomendar escBEACOPP por su perfil de efectos
secundarios. El tratamiento con escBEACOPP provoca azoospermia en la
mayoría de los pacientes masculinos y menopausia prematura en la mayoría
de las pacientes femeninas mayores de 30 años. Ocho ciclos de
escBEACOPP se asociaron a una incidencia del 20% de infecciones de grado
3-4 y a un riesgo del 3% de leucemia aguda secundaria. Sin embargo, en un
estudio aleatorizado de 6 ciclos comparados con 8 ciclos, se demostró un
perfil de efectos secundarios más favorable con menos ciclos, con una
incidencia menor de leucemia y de síndrome mielodisplásico (0,3% frente a
2,8%) (Lancet 2012;379:1791). Estos efectos secundarios añadidos pueden
ser aceptables en los pacientes de mayor riesgo si pudieran confirmarse
mejores tasas de supervivencia global. En condiciones ideales, en un futuro
próximo se podrá ajustar el tratamiento con más eficacia escalando hacia
tratamientos más tóxicos en el pequeño subgrupo de pacientes con PET

448
provisional positiva precoz.
4. LPHL. El LPHL se caracteriza por su naturaleza indolente y su pronóstico
favorable. Casi el 80% de los pacientes llega con una enfermedad en estadio
precoz. Se describieron tasas de SLP a los 10 años del 85% (estadio I) y del
61% (estadio II) y de supervivencia global del 94% (estadio I) y del 97%
(estadio II) en un estudio monocéntrico en más de 100 pacientes tratados
entre 1970 y 2005 (J Clin Oncol 2010;28:136). Los fallecimientos debidos a
la enfermedad son infrecuentes y la mayoría posiblemente estén relacionados
con el tratamiento, sobre todo enfermedades cardíacas y segundas neoplasias
malignas. Hay que destacar que los pacientes con LHPL tienen riesgo de
transformación a linfoma de linfocitos B grandes difuso, sobre todo en el
contexto de una enfermedad intraabdominal. La mayoría de los médicos
recomiendan actualmente la observación tras la resección o sólo IFRT para el
tratamiento del LHPL de estadio precoz. Como la mayoría de los pacientes se
atienden por primera vez con una enfermedad en estadio I localizada en
cuello, axila o ingle, la exposición de los tejidos sanos está relativamente
limitada con la IFRT. El tratamiento de los casos infrecuentes con
enfermedad en estadio III a IV sigue siendo la quimioterapia, habitualmente
combinada con rituximab (ya que habitualmente el LHPL es positivo a la
proteína CD-20, siendo el rituximab un anticuerpo monoclonal
específicamente dirigido al CD-20) (Blood 2013;122:4288). A pesar de que
algunos aconsejan usar los regímenes habituales del LH, como ABVD, se han
comunicado resultados notables con quimioterapia R-CHOP.
5. Linfoma de Hodgkin recurrente. Todos los pacientes menores de 70 años
que presentan recaída después de la quimioterapia o la terapia combinada
deben considerarse candidatos para trasplante de células hematopoyéticas
(HCT, hemayopoietic cell transplant) autólogo. Inicialmente, deben tratarse
con uno de los diversos regímenes de rescate eficaces durante 2-4 ciclos para
reducir la carga tumoral. Los regímenes sin resistencia cruzada como ESHAP
(etopósido, metilprednisolona, citarabina en dosis altas, cisplatino) e ICE
(ifosfamida, carboplatino, etopósido) se asocian a tasas de respuesta del 73-
88% en la recidiva del LH. El tratamiento con GND (gemcitabina, vinorelbina
y doxorrubicina liposomal) es un régimen de rescate (último recurso)
razonable para los pacientes que no son candidatos al trasplante o para los
que no responden a regímenes de rescate basados en platino.
La quimioterapia con dosis altas y con HCT se asocia a tasas de SLP del
40-50%. El tratamiento de rescate tiene más probabilidades de éxito en los
pacientes cuya remisión inicial duró más de 12 meses, cuyas recaídas quedan
confinadas a focos limitados, sin que se afecte la médula ósea ni los
pulmones en la recaída, y en aquellos que no presentan síntomas
constitucionales. Todavía está por determinar la mejor estrategia para los
pacientes con enfermedad favorable en estadio precoz, tratados sólo con

449
quimioterapia, con recaídas en los focos iniciales de la enfermedad. La
radiación o la quimioterapia de rescate en dosis habituales seguida de
radiación puede ser adecuado en los pacientes con una primera remisión de
más de 12 meses y una recaída limitada a los focos iniciales de la
enfermedad, reservando el HCT para la segunda recaída.
Brentuximab vedotina, un anticuerpo anti-CD30 conjugado con un
inhibidor potente de los microtúbulos, la monometil auristatina E (MMAE),
está aprobado para pacientes con recidiva o LH que no responde (refractario)
seguido de, al menos, dos líneas del tratamiento previo. En un estudio de
referencia en fase II, el brentuximab vedotina lograba una tasa de respuesta
global del 75%, con una mediana de SLP de 5,6 meses (J Clin Oncol
2012;30:2183). Entre el 34% de los pacientes que lograron una respuesta
completa, la mediana de la duración de la respuesta fue de 20,5 meses. La
repetición del tratamiento con brentuximab vedotina en pacientes que
respondieron previamente es una opción y en un artículo reciente se describe
una ORR del 60% con una respuesta completa del 30% (J Hematol Oncol
2014;7:1).
Los pacientes que presentan recidiva tras el tratamiento con brentuximab
vedotina (y otros esquemas de rescate) son candidatos a ingresar en
protocolos específicamente definidos con fármacos experimentales. En un
reciente estudio de expansión de cohortes en fase I de 23 pacientes con
recidiva del LH, el tratamiento con nivolumab, un anticuerpo que bloquea
PD-1, se asoció a una ORR del 87% y a una SLP del 86% a las 24 semanas.
El 78% de los pacientes presentaba recidiva después del tratamiento con
brentuximab vedotina y el 78% tenía recaída después del HCT (N Engl J
Med 2014; Epub sin imprimir). En un estudio en fase II de bendamustina se
documentó una ORR del 53% con una mediana de SLP de 5,2 meses (J Clin
Oncol 2013;31:456). Se ha descrito una ligera actividad con algunos
fármacos nuevos, como panobinostat, lenalidomida y everolimus. A menudo
puede lograrse una paliación de meses o años con el uso secuencial de
monoquimioterapia. La vinblastina, el clorambucilo, el etopósido oral, el
CNNU, la vinorelbina y la gemcitabina muestran actividad en este contexto.
D. Seguimiento. El 70% de todas las recidivas se produce en los 2 primeros años
tras el tratamiento y menos del 10% ocurre al cabo de 5 años. La anamnesis y la
exploración física sólo detectan el 70-80% del total de recurrencias y al menos la
mitad de ellas se detectan en citas solicitadas por el paciente para la evaluación
de síntomas, no para revisiones de seguimiento. Una práctica frecuente consiste
en realizar una anamnesis con exploración física cada 3-4 meses durante los 2
primeros años y después cada 4-6 meses durante los 3 años siguientes. Una
radiografía de tórax anual sistemática durante los 2 primeros años detecta la
mayor parte del resto de recurrencias asintomáticas. Todos los pacientes tratados
con radiación cervical o mediastínica deben someterse a una prueba anual de

450
hormona estimulante del tiroides o tirotropina (TSH). Las TC probablemente no
deban realizarse con más periodicidad que una anual durante los dos primeros
años después del tratamiento, a lo sumo, y sólo para evaluar la sintomatología a
partir de ahí. Después de 5 años, la anamnesis con exploración física deberá
repetirse anualmente con el fin de detectar selectivamente complicaciones
tardías; este momento es el más conveniente para que el oncólogo o el médico
de atención primaria realicen el seguimiento.
Debe insistirse más en la educación del paciente que en realizar pruebas de
seguimiento sistemáticas. Los pacientes deben estar familiarizados con los
síntomas y con los patrones de recidiva, así como con los signos y síntomas de
las complicaciones tardías, como la afección tiroidea, segundos cánceres y
patología cardíaca. También es esencial educarles sobre la necesidad de
minimizar la exposición al sol, no fumar y disminuir los factores de riesgo
cardiovascular. A las mujeres que reciban radiación mediastínica o axilar se les
debe insistir en que se realicen autoexploraciones mamarias y las mamografías
anuales deben iniciarse 7-10 años después de haber completado el tratamiento.
Debe realizarse una RM mamaria anual junto a una mamografía anual en las
mujeres tratadas con radiación mediastínica o axilar entre los 10 y los 30 años.
También debe considerarse la necesidad de una TC torácica helicoidal con dosis
bajas en los fumadores nuevos o antiguos, empezando 5 años después del
tratamiento con alquilantes y 10 años después del tratamiento con radiación
supradiafragmática. Debe plantearse la necesidad de una prueba de esfuerzo
cardíaca aproximadamente cada 5-10 años después de la radioterapia
mediastínica para evaluar la arteriopatía coronaria.
E. Generalidades
1. Epidemiología y factores de riesgo. Cada año se diagnostican
aproximadamente 9 000 casos de LH en Estados Unidos. En los países
desarrollados el LH presenta una distribución por edad bimodal, de modo que
el primer pico aparece en la tercera década de la vida y el segundo a partir de
los 50 años. La incidencia en los hombres es ligeramente mayor que en las
mujeres. Existe una relación entre el LH y factores que disminuyen la
exposición a patógenos infecciosos a una edad precoz, como una educación
materna avanzada, el orden de nacimiento precoz, un menor número de
hermanos y vivir en residencias unifamiliares. Un antecedente de
mononucleosis infecciosa duplica o triplica el riesgo de LH y sugiere que el
virus de Epstein-Barr (VEB) puede ser un patógeno etiológico. Aunque en el
30-50% de los pacientes con LH puede detectarse ADN del VEB en las
células HRS, no existen pruebas directas de su papel etiológico. Los pacientes
infectados por el VIH tienen un riesgo ligeramente mayor de sufrir LH, pero
no aumenta el riesgo en otras patologías asociadas a inmunosupresión
crónica. El aumento de la incidencia en familiares de primer grado, una
concordancia significativa entre gemelos idénticos, pero no en gemelos

451
bivitelinos, y la relación con ciertos tipos de antígenos leucocitarios humanos
(HLA) sugieren una predisposición genética para el LH.
2. Biología molecular. La amplificación y el análisis de los genes de células
HRS únicas ha proporcionado pruebas abrumadoras de que al menos el 95%
de los casos de LH representan trastornos de linfocitos B monoclonales.
Existen reordenamientos génicos de inmunoglobulinas clonales en las células
HRS tanto del LH clásico como del LHPL.
3. Genética. El análisis citogenético en los ganglios linfáticos afectados por LH
es limitado, debido al escaso número de mitosis que pueden obtenerse a partir
de suspensiones ganglionares y a la incapacidad para atribuir anomalías a las
células malignas. No se ha identificado un marcador cromosómico específico
para el LH, pero se han observado diversas anomalías numéricas y
estructurales en aproximadamente la mitad de los casos de LH analizados.
Los perfiles de expresión génica demuestran que las variaciones en el
microambiente tumoral se correlacionan con los resultados.

LECTURAS RECOMENDADAS
Ansell SM, Lesokhin AM, Halwani A, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s
lymphoma. New Engl J Med 2014 [Epub ahead of print].
Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients
with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomized, open-label, phase 3 non-inferiority
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Engert A, Plutschow A, Eich HT, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s
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Gordon LI, Hong, F, Fisher RI, et al. Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without
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Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1998;329:1506–1514.
Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage
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Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with
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452
I. Linfoma no Hodgkiniano
A. Presentación
1. Subjetiva. Los síntomas de presentación del linfoma no Hodgkiniano (LNH)
varían sustancialmente en función del subtipo anatomopatológico y de la
localización o localizaciones de la enfermedad. Los linfomas indolentes, como
el linfoma folicular (FL, folicular lymphoma) o los linfomas de linfocitos
pequeños (SLL, small lymphocytic lymphoma) suelen debutar con
adenopatías periféricas indoloras o, en ocasiones, con dolor abdominal,
distensión abdominal o lumbalgia relacionada con la presencia de adenopatías
mesentéricas o retroperitoneales voluminosas. Debido a que en el 20% de los
pacientes con FL se producen regresiones espontáneas, puede que el enfermo
describa un antecedente de una adenopatía que aparece y desaparece. La
mayoría de los pacientes con linfoma indolente se encuentra bien y los
síntomas B, como fiebre, sudores nocturnos que empapan la ropa y pérdida
de peso, son infrecuentes. Los linfomas MALT (mucosa-associated lympoid
tissue, tejido linfoide asociado a mucosas) y los linfomas indolentes en focos
extraganglionares, sobre todo en el estómago y el pulmón, suelen ir
acompañados de síntomas leves relacionados con la localización de la
afectación. Los linfomas indolentes son infrecuentes antes de los 50 años de
edad.
Muchos linfomas agresivos, de los que el más frecuente es el de linfocitos
grandes difuso B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma), también se
manifiestan en forma de adenopatía periférica indolora sin otros síntomas
asociados. La fiebre, los sudores nocturnos o la pérdida de peso aparecen en
aproximadamente el 20% de los pacientes con estadios avanzados. Las
adenopatías retroperitoneales voluminosas son frecuentes y pueden ser
asintomáticas o asociarse a dolor abdominal leve, distensión abdominal o
lumbalgia. Las adenopatías mediastínicas son inusuales, normalmente en
mujeres jóvenes con DLBCL con esclerosis, y pueden manifestarse con tos,
disnea, dolor torácico o, en menos ocasiones, con un síndrome de vena cava
superior (VCS).

453
Los linfomas de células grandes extraganglionares primarios son
frecuentes y representan el 15-20% de todos los linfomas de células grandes.
Los LNH deben pensarse en el diagnóstico diferencial de una masa en
cualquier órgano hasta que se confirme la anatomía patológica.
Aproximadamente el 50% de los linfomas extraganglionares aparece en el
aparato digestivo, incluyendo el estómago, el intestino, las amígdalas, la
nasofaringe y la orofaringe. Otros focos pueden ser huesos, testículos,
glándula tiroidea, piel, órbita, glándulas salivales, senos, hígado, riñón,
pulmón y sistema nervioso central (SNC).
Los linfomas muy agresivos, linfoblástico y de Burkitt, son poco
frecuentes en la población adulta, pero pueden aparecer con síntomas agudos
y poner en peligro la vida si no se interviene rápidamente. En los adultos, los
linfomas linfoblásticos aparecen con más frecuencia en hombres jóvenes y
con frecuencia se asocian a compromiso respiratorio agudo debido al tamaño
de la adenopatía mediastínica y a los derrames pleurales o pericárdicos. Los
linfomas de Burkitt suelen manifestarse con dolor abdominal y en ocasiones
con obstrucción intestinal asociada a una adenopatía abdominal voluminosa y
a la afectación del intestino.
Los pacientes con linfomas asociados al VIH (normalmente DLBCL o de
Burkitt) a menudo presentan un estadio de enfermedad avanzado, síntomas
B y afectación del hígado, la médula ósea o el SNC. Una presentación
singular de los linfomas asociados al VIH es el derrame primario (en forma
de derrame pleural o ascitis), entidad conocida como linfoma de cavidades,
que se caracterizan por la presencia de LNH a lo largo de membranas serosas
en ausencia de masas tumorales identificables y con ascitis o derrames
pleurales. Los linfomas con derrame primario y los linfomas del SNC son
sumamente infrecuentes en los pacientes con un tratamiento antirretroviral
adecuado.
Subtipos de LNH menos frecuentes a menudo tienen una presentación
clínica singular. Algunos ejemplos son la micosis fungoide, un LNH cutáneo
primario de linfocitos T caracterizado por parches y placas pruriginosas; el
linfoma de células del manto (MCL, mantle cell lymphoma), que suele
observarse en varones de edad avanzada con hepatoesplenomegalia
importante, y el linfoma de la zona marginal esplénica, que se observa como
una esplenomegalia aislada.
2. Objetiva. La exploración física con la documentación exacta del tamaño y la
localización de todos los ganglios aumentados de tamaño, la hipertrofia
amigdalina, la hepatoesplenomegalia y la afectación cutánea es importante en
el momento del diagnóstico inicial en los pacientes con LNH. Exámenes
físicos comparables durante y después del tratamiento permitirán evaluar la
respuesta progresiva sin necesidad de realizar TC frecuentes. Algunos
pacientes con linfomas indolentes suelen mantenerse en observación sin

454
tratamiento en el momento del diagnóstico, dependiendo de la etapa clínica y
el grado de afectación orgánica de la enfermedad. Las exploraciones físicas
regulares son esenciales para poder intervenir antes de que se desarrollen
síntomas significativos. En todos los pacientes con linfoma linfoblástico o
linfoma de Burkitt debe efectuarse un examen neurológico detallado en busca
de signos sutiles de afectación del SNC. La afectación activa del líquido
cefalorraquídeo, las meninges o el parénquima cerebral exige una estrategia
más intensiva sobre el SNC.
B. Estudio diagnóstico y estadificación. La biopsia tisular adecuada es
fundamental para evaluar y tratar a todos los pacientes con LNH. La
clasificación más reciente de la OMS engloba más de 35 subtipos de LNH y las
neoplasias de linfocitos B representan el 80-90% de los casos (Tabla 26-1). El
tratamiento óptimo exige una subclasificación precisa. Históricamente, el
diagnóstico y la subclasificación obligaban a una biopsia por escisión del ganglio
linfático o, como alternativa, una biopsia quirúrgica de un foco extraganglionar.
Aunque sigue siendo la estrategia de elección, en algunos casos de LNH, como
por ejemplo, SLL, MCL, linfoma linfoblástico y en ocasiones el DLBCL, ahora
es una posibilidad realista lograr un diagnóstico exacto mediante una biopsia con
aguja gruesa. Los linfomas con un inmunofenotipo singular son los que tienen
más posibilidades de diagnosticarse con precisión con material limitado. En
pacientes sin un tejido fácilmente accesible, lo razonable es empezar por una
biopsia con aguja gruesa guiada radiológicamente.
La inmunohistoquímica (IHQ), que actualmente se realiza de forma
sistemática en la mayoría de los casos nuevos de LNH, suele ser necesaria para
lograr una subclasificación precisa. Ejemplos frecuentes son la diferenciación de
los SLL (CD5+, CD23+) y MCL (CD5+, CD23–), la presencia de ciclina D1 en
los MCL, la verificación del linfoma linfoblástico con tinciones de
desoxinucleotidil-transferasa terminal (TdT) y la identificación de linfomas de
linfocitos T periféricos (PTCL, peripheral T-cell lymphoma) con expresión
aberrante de uno o más marcadores de linfocitos T CD3, CD4, CD5, CD7 y
CD8. Incluso con la ayuda de la IHQ, los PTCL pueden ser difíciles de
diagnosticar, ya que pueden mostrar un aspecto histológico similar al de un
ganglio linfático reactivo benigno y carecen de un inmunofenotipo característico.
Las biopsias en los pacientes en quienes la historia clínica es sugestiva de
linfoma, pero la revisión histológica inicial y la IHQ mediante citometría de flujo
o cortes tisulares incluidos en parafina no son diagnósticos, deben someterse a
pruebas para receptores de linfocitos T y reordenamientos génicos de cadenas
pesadas de inmunoglobulinas. Los casos en los que el diagnóstico
anatomopatológico no parece compatible con la historia clínica deben ser
revisados por un experto en hematohistopatología.

455
TABLA 26-1 Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de
los LNH
Neoplasias de linfocitos B
Leucemia linfoblástica/linfoma de precursores de linfocitos Ba
Neoplasias de células maduras
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño
Leucemia prolinfocítica de linfocitos B
Linfoma linfoplasmocíticob
Linfoma de células del manto
Linfoma folicular
Linfoma de linfocitos B de la zona marginal del tipo tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT)
Linfoma de la zona marginal ganglionar
Linfoma de linfocitos B de la zona marginal esplénica
Leucemia de células pilosas (tricoleucemia)
Linfoma difuso de linfocitos B grandes
Subtipos: linfoma mediastínico (tímico), intravascular, de cavidades
Linfoma de Burkitt
Plasmocitoma
Mieloma de células plasmáticas
Neoplasias de linfocitos T
Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de linfocitos T
Neoplasias de células citolíticas (NK) y de linfocitos T maduros
Leucemia prolinfocítica de linfocitos T
Leucemia linfocítica granular grande de linfocitos T
Leucemia de células citolíticas (NK)
Linfoma de linfocitos T/células citolíticas extraganglionar, de tipo nasal (linfoma angiocéntrico)
Micosis fungoideb
Síndrome de Sézary
Linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T
Linfoma periférico de linfocitos T (inespecífico)b
Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (HTKV1+)b
Linfoma sistémico de linfocitos grandes anaplásico (tipos celulares T y null)b
Linfoma anaplásico cutáneo primario de linfocitos grandes b
Linfoma subcutáneo de linfocitos T de tipo paniculitis
Linfoma intestinal de linfocitos T de tipo enteropatía
Linfoma hepatoesplénico de linfocitos T γ/δ

LNH, linfoma no Hodgkiniano; NK, natural killer (citolíticas naturales).


aLa clasificación de las leucemias agudas se ampliará en la clasificación de las neoplasias de precursores de los
linfocitos T y B, incorporando rasgos inmunofenotípicos y genéticos.
bNo se enumeran las variantes morfológicas y/o clínicas de estas enfermedades con el fin de que la presentación
sea más clara y sencilla.

TABLA 26-2 Sistema de estadificación de Ann Arbor

456
Estadio Descripción
Estadio I Afectación de una sola región ganglionar (I) o de un solo órgano o foco
extraganglionar (IE)
Estadio II Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o
afectación localizada de un órgano o foco extraganglionar (IIE)
Estadio III Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III) o afectación
localizada de un órgano o foco extraganglionar (IIIE) o del bazo (IIIS) o de ambos
(IIISE)
Estadio IV Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos extraganglionares con o sin
afectación ganglionar asociada

El estudio diagnóstico adicional después de una biopsia diagnóstica consta de


una anamnesis y una exploración física con documentación de la presencia de
adenopatías, hepatoesplenomegalia, estado general del paciente, presencia de
síntomas B, determinaciones de laboratorio, estudios radiológicos y, en la
mayoría de los casos, una biopsia de la médula ósea. Las determinaciones de
laboratorio necesarias son: hemograma completo, pruebas funcionales hepáticas
y determinaciones de calcio, creatinina y lactatodeshidrogenasa (LDH). Las
citopenias suelen indicar afectación de la médula ósea o, con menos frecuencia,
hiperesplenismo. La LDH es un factor pronóstico importante en el International
Prognostic Index (IPI). Si la LDH está elevada, se deberá obtener el valor de
ácido úrico para evaluar la posibilidad de un síndrome de lisis tumoral. El cribado
para el VIH está indicado en los pacientes con LNH agresivos. El sistema de
estadificación de Ann Arbor, diseñado inicialmente para el linfoma de Hodgkin,
también se usa para estadificar los LNH (Tabla 26-2). Se han propuesto sistemas
de estadificación alternativos, pero nunca se han adoptado. Para lograr una
estadificación adecuada, se necesita una TC de tórax, abdomen y pelvis, así
como biopsias de médula ósea bilaterales. No siempre es necesario evaluar la
médula ósea en los pacientes de edad avanzada y asintomáticos con linfomas
indolentes si el hemograma completo es normal, ya que es poco probable que los
hallazgos modifiquen el tratamiento de la enfermedad. La PET/TC ha mejorado
la precisión de la estadificación inicial y la valoración de la respuesta y se
incorpora de rutina en los pacientes con subtipos agresivos de LNH. El papel de
la PET/TC en los linfomas indolentes sigue siendo motivo de debate, aunque
puede ser de utilidad en los pacientes con datos dudosos en la TC y en los que
parecen tener una enfermedad localizada en el momento de la presentación, en el
que la detección de focos adicionales podría modificar el tratamiento. La
PET/TC también es útil para identificar áreas con sospecha de transformación, y
aunque no debe reemplazar el cometido de la biopsia, facilita la dirección del
foco más conveniente para la biopsia. Los pacientes con linfoma linfoblástico o
de Burkitt deben someterse a una punción lumbar. Cuando está afectado el anillo
de Waldeyer, debe plantearse la realización de una endoscopia alta o

457
gastrointestinal alta, debido a la elevada incidencia de afectación gástrica en estos
pacientes.
C. Tratamiento y pronóstico
1. Linfomas indolentes. El Follicular Lymphoma International Prognostic
Index (FLIPI) describe cinco factores de mal pronóstico independientes: edad
igual o superior a 60 años, estadio III o IV, afectación de más de cuatro áreas
ganglionares, LDH elevada y valor de hemoglobina < 12 mg/dl (Blood
2004;104:1258). La supervivencia global a los 10 años en los pacientes con
tres o más factores de riesgo, según el FLIPI, es del 35%, comparada con el
70% en los pacientes con uno o ningún factor de alto riesgo. El FLIPI sigue
siendo pronóstico en la era del rutuximab (Ann Oncol 2013;24:441). A pesar
de la notable mejoría de los resultados recientes para el FL, sigue sin
observarse una estabilización de las curvas de supervivencia libres de
incidentes con el uso de quimioterapia y aún queda por conseguir la
«curación».
a. Estadios I o II. El diagnóstico del linfoma indolente en un estadio
limitado es poco frecuente, debido a la mejoría de la sensibilidad de los
estudios de estadificación como TC, PET/TC y el uso de la citometría de
flujo para evaluar las muestras de médula ósea. La observación, la
radioterapia del campo afectado (IFRT), la monoterapia con rituximab, la
combinación de rituximab y quimioterapia y las terapias con modalidades
combinadas con rituximab con o sin quimioterapia con IFRT son opciones
para los pacientes con esta presentación tan inusual. No se han llevado a
cabo estudios aleatorizados en los que se comparen estas estrategias y las
decisiones terapéuticas deben basarse en la localización y en el volumen
de la enfermedad, así como en la edad del paciente, de modo que se
prefieren las estrategias más radicales en los pacientes más jóvenes y en
aquellos con una enfermedad voluminosa en estadio I y II.
Los linfomas MALT gástricos y de otras localizaciones
extraganglionares suelen manifestarse con una enfermedad en estadios
iniciales. Los linfomas MALT gástricos parece que se producen como
resultado directo de la estimulación antigénica secundaria a infección por
Helicobacter pylori. Aproximadamente el 80% de los pacientes con
linfoma MALT gástrico logrará una remisión completa de la enfermedad
con el tratamiento adecuado para H. pylori, como antibióticos e
inhibidores de la bomba de protones. Los estudios a largo plazo han
demostrado una duración excelente de estas remisiones y el 80-90% de
los pacientes mantienen la remisión histológica continua (J Clin Oncol
2005;23:8018; Gut 2012;61:507). Para el subgrupo de pacientes con
linfoma MALT gástrico que no responden al tratamiento para H. pylori o
que recaen después de él o que son negativos para H. pylori, los

458
resultados de la IFRT son excelentes, y en una serie se menciona una
libertad de fracaso del tratamiento a los 10 años y una supervivencia
global del 88% y del 70%, respectivamente (Ann Oncol 2013;24:1344).
Otras presentaciones extraganglionares aisladas, como la glándula salival,
la glándula tiroidea, la mama, la conjuntiva o un foco cutáneo aislado,
también se tratan eficazmente con IFRT en dosis bajas (30 Gy). La
transformación de los linfomas MALT en linfomas agresivos de células
grandes se produce en una minoría de pacientes, pero pueden ser
resistentes al tratamiento.
b. Estadio III o IV. A pesar de existir numerosos tratamientos eficaces,
aunque hasta la fecha «no curativos», nunca han existido pruebas
objetivas de que una intervención precoz, comparada con una «conducta
expectante», mejore la supervivencia global en los pacientes asintomáticos
(Lancet Oncol 2014;15:424). Un subgrupo de pacientes con linfomas
indolentes no tendrá indicaciones para tratamiento una vez transcurridos
más de 15 años desde el diagnóstico. Los pacientes de edad avanzada y
asintomáticos y con una enfermedad poco voluminosa pueden todavía
tratarse mejor mediante una observación rigurosa hasta la progresión. El
tratamiento habitual (estándar) actual para los pacientes con linfomas
indolentes que necesitan tratamiento consiste en una combinación de
rituximab y quimioterapia. La estrategia terapéutica ha cambiado
recientemente tras la publicación de un estudio aleatorizado en el que se
demuestra una mejoría significativa de la duración de la remisión y del
perfil de efectos secundarios con bendamustina y rituximab (BR)
comparado con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina, prednisona) (Lancet 2013;381:1203). El estudio BRIGHT
publicado recientemente, en el que se comparaba BR con R-CHOP y R-
CVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona) no se mostró
inferior en el grupo con BR comparado con los grupos de quimioterapia
estándar (OR 97% frente a 91%) (Blood 2014;123:2944). Se necesita un
seguimiento más prolongado para realizar comparaciones de supervivencia
libre de progresión (SLP) y supervivencia global.
A menudo se adopta el mantenimiento del rituximab tras la
quimioinmunoterapia de primera línea basándose en los datos que
demuestran una mejoría de la SLP comparada con la observación (59%
frente a 43% a los 6 años); sin embargo, aún no se ha descrito beneficio
alguno en la supervivencia global (Lancet 2011;377:42). Los estudios
previos utilizaron diversos protocolos de mantenimiento, como una dosis
cada 3 meses durante 2 años, cuatro dosis semanales cada 6 meses
durante 2 años, cuatro dosis semanales a los 3 y 9 meses después de
haber completado la quimioinmunoterapia y una dosis cada 2 meses
durante 8 meses, aunque se comprobaron en pacientes que presentaron

459
recaídas. Para el tratamiento de primera línea, el protocolo de
mantenimiento con la mayoría de los datos consiste en rituximab cada 2
meses durante 2 años. No existen datos convincentes para recomendar el
rituximab de mantenimiento más allá de los 2 años. Los efectos
secundarios del rituximab son leves y se limitan fundamentalmente a
reacciones asociadas a la infusión, como fiebre, escalofríos, mialgias,
hipotensión transitoria y, rara vez, broncoespasmo.
Una estrategia alternativa en los pacientes de edad avanzada y con una
enfermedad poco voluminosa y en aquellos con enfermedades asociadas
graves consiste en monoterapia con rituximab en cuatro dosis semanales.
El papel del rituximab de mantenimiento es más controvertido tras la
inducción con rituximab. Sin embargo, el perfil de escasos efectos
secundarios y las implicaciones de una mejoría de la calidad de vida
podrían, en teoría, justificar el papel del rituximab de mantenimiento
después de los tratamientos de primera línea con quimioinmunoterapia y
rituximab.
c. Recidiva. Existen numerosas opciones eficaces para el linfoma indolente
recurrente. Si la primera remisión duró más de 1-2 años, los pacientes
suelen responder al mismo régimen administrado como tratamiento de
primera línea. Sin embargo, las duraciones de la remisión suelen ser más
breves con cada tratamiento posterior. Todos los fármacos descritos
previamente son activos en las recaídas. Los pacientes con enfermedad
local sintomática pueden recibir radiación. Se han documentado tasas de
respuesta de aproximadamente el 80% con productos de
radioinmunoterapia (RIT) como Zevalin® (ibritumomab tiuxetán), un
anticuerpo monoclonal anti-CD20 conjugado con el radioisótopo [90Y]. A
pesar de los resultados prometedores iniciales de la RIT, esta estrategia
está infrautilizada por el temor a que dañe las células pluripotenciales
(células madre) y por el riesgo de que se desarrollen leucemias
secundarias.
Un tratamiento apasionante para los linfomas indolentes consiste en la
terapia dirigida con fármacos que alteran la vía del receptor de linfocitos B
(BCR). El idelalisib, un inhibidor de la isoforma delta de la
fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) por vía oral, recibió recientemente la
aprobación para el tratamiento del linfoma folicular y el SLL. Están
investigándose otros fármacos dirigidos contra el BCR, como los
inhibidores de la BTK (tirosina-cinasa de Bruton) y de la SYK (tirosina-
cinasa esplénica). La lenalidomida, un fármaco oral con propiedades
inmunomoduladoras singulares, posee una actividad significativa en el
linfoma folicular.
Los trasplantes de células madre son otra opción en el linfoma

460
indolente recurrente. El único estudio aleatorizado de trasplante autólogo
frente a quimioterapia estándar para el linfoma indolente recurrente
demostró una mejoría de la SLP y de la supervivencia global en el grupo
de trasplante. Las tasas de mortalidad asociadas al tratamiento para los
trasplantes alogénicos han disminuido notablemente gracias al uso de una
menor intensidad de acondicionamiento, aunque las complicaciones graves
de la enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica siguen limitando
esta estrategia a pacientes con remisiones breves o con enfermedad que
no responde tras las estrategias convencionales. En la era de los
tratamientos novedosos dirigidos para el LNH indolente, ha disminuido el
número de trasplantes de células madre y lo más probable es que su uso
siga disminuyendo.
2. Linfomas agresivos. Los linfomas agresivos más frecuentes son el de células
grandes, el de células del manto, de Burkitt y linfoblástico. Los linfomas de
linfocitos T periféricos (PTCL, peripheral T-cell lymphoma) representan un
espectro de subtipos distintos que suelen comportarse de un modo agresivo.
Los PTCL suponen aproximadamente el 10% de todos los linfomas. Las
estrategias estándar y los pronósticos varían en cada uno de ellos y se
describen por separado.
a. Linfoma de células grandes en estadio I o II. El tratamiento habitual
actual para el linfoma de células grandes en estadio limitado y no
voluminoso consiste en tres ciclos de R-CHOP seguidos de IFRT. En un
estudio en fase II de esta estrategia se demostró una SLP y una
supervivencia global a los 4 años del 88% y el 92%, respectivamente (J
Clin Oncol 2008;26:2944). El seguimiento a largo plazo de un estudio
previo en el que se comparaba quimioterapia más IFRT con ocho ciclos
de CHOP no demostró ventaja alguna de la IFRT más allá de los 9 años
debido a un exceso de recidivas tardías del linfoma en el grupo de
radiación (J Clin Oncol 2004;22:3032). Estos resultados han conducido a
recomendaciones para considerar seis ciclos de R-CHOP, con o sin IFRT,
como una estrategia alternativa, sobre todo en pacientes de edad avanzada
y en aquellos con características de alto riesgo, como una elevación de la
LDH.
El linfoma mediastínico primario de linfocitos B, un subtipo singular
del linfoma de células grandes que afecta de modo característico a
mujeres jóvenes, tradicionalmente no ha respondido bien a la
quimioterapia sola. La quimioinmunoterapia suele ir seguida de una
radiación mediastínica de consolidación. Dada la infrecuencia de esta
enfermedad, no existen estudios aleatorizados. Sin embargo, en un estudio
prospectivo pequeño en fase II de EPOCH-R (etopósido, prednisona,
vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab) con dosis de
infusión ajustada y sin radiación se observaron resultados sobresalientes,

461
con una supervivencia libre de incidentes y una supervivencia global del
93% y el 97%, respectivamente, con una media de 5 años (N Engl J Med
2013;368:1408).
b. Linfoma de células grandes en estadio III o IV. El tratamiento habitual
(estándar) para el DLBCL en estadio avanzado sigue siendo seis ciclos de
R-CHOP. Varios estudios están evaluando el efecto de añadir nuevos
fármacos con actividad conocida en un subtipo concreto de DLBCL
(linfocitos B de centro germinal o de centro no germinal) al R-CHOP.
Parece probable que los tratamientos futuros variarán dependiendo de la
célula de origen del DLBCL. Los pacientes con translocaciones de C-Myc
y en concreto los pacientes con linfomas «doble hit» (translocaciones
duales de C-Myc más BCL2 o, con menos frecuencia, BCL6) tienen un
pronóstico significativamente peor. Se desconoce el mejor tratamiento
para estos casos tan desafiantes. Están llevándose a cabo estudios para
evaluar el papel del EPOCH-R con dosis ajustada.
El tratamiento intratecal profiláctico o el metotrexato en dosis altas
debe plantearse en pacientes con afectación testicular, orbitaria, epidural,
de senos paranasales o extensa de la médula ósea y con elevación de la
LDH. Estas presentaciones conllevan un riesgo alto de recidiva en el
SNC, habitualmente meníngea. Se desconoce cuál es el mejor tratamiento
para la profilaxis, aunque las comparaciones de estudios cruzados
retrospectivos pueden sugerir un menor número de recurrencias con el
metotrexato en dosis altas (Cancer 2010;116:4283). Los pacientes con
linfoma primario del SNC deben tratarse con protocolos especializados
con metotrexato en dosis altas, citarabina y rituximab, considerándose el
trasplante autólogo de células madre (ASCT, autologous stem cell
transplant) de consolidación en los candidatos (J Clin Oncol
2013;31:3061). El tratamiento con metotrexato en dosis altas combinado
con radioterapia cerebral total (WBRT, whole brain radiotherapy)
aumenta la incidencia de defectos cognitivos y debe evitarse siempre que
sea posible. La WBRT como modalidad única suele reservarse para los
pacientes de edad avanzada cuando no son candidatos para recibir
quimioterapia.
El International Prognostic Index (IPI) ayuda a predecir el pronóstico
en pacientes concretos con linfoma de células grandes en estadios
avanzados. La presencia o ausencia de cinco factores de mal pronóstico
independientes (edad superior a 60 años, estadios de enfermedad III o IV,
más de un foco extraganglionar, grado funcional igual o mayor de dos y
elevación de la LDH) predicen de forma eficaz el riesgo de recidiva y de
fallecimiento por el linfoma después de la quimioterapia estándar. En los
pacientes tratados con R-CHOP, las tasas de supervivencia global a los 3
años según el IPI son de aproximadamente el 87% para los pacientes con

462
0-1 factores de riesgo, del 75% para los pacientes con 2 factores de riesgo
y del 56-59% para aquellos con 3 o más factores de riesgo (J Clin Oncol
2010;28:2373). El subtipo de linfocitos B de centro no germinal (no-
GCB), conocido también como linfocito B activado (ABC, activated B-
cell), se asocia a un peor pronóstico comparado con el GCB. La
inmunohistoquímica aplicando los criterios de Hans (CD10, bcl-6,
MUM1) como sustituto del perfil molecular discrimina adecuadamente los
subtipos, con tasas de supervivencia global a los 5 años del 76% para el
grupo de GCB, comparado con el 34% para el grupo no-GCB (Blood
2004;103:275). Hasta la fecha no se ha adoptado un instrumento
pronóstico revisado dirigido por la expresión de un biomarcador.
c. Linfoma de Burkitt. Los linfomas de Burkitt tienen mal pronóstico con
la quimioterapia R-CHOP estándar, por lo que están indicados los
tratamientos intensivos de corta duración. La mayoría de los protocolos
vigentes prescriben cuatro a seis ciclos de quimioterapia, con dosis
intensivas de alquilantes como ciclofosfamida o ifosfamida, vincristina,
antraciclinas y metotrexato en dosis altas, alternando con dosis altas de
citarabina y etopósido. Se han mencionado tasas de supervivencia libre de
incidentes a los 2 años del 70-90% con esta estrategia. La profilaxis del
SNC con metotrexato intratecal y citarabina es un componente esencial
del tratamiento. Los pacientes con elevación de la LDH y una enfermedad
voluminosa deben ser tratados con alopurinol o rasburicasa y una
hidratación enérgica durante la instauración del tratamiento para minimizar
el riesgo de lisis tumoral.
d. Linfoma linfoblástico. El tratamiento de este linfoma infrecuente pero
sumamente agresivo debe constar de quimioterapia combinada intensiva y
de profilaxis del SNC. La mayoría de los centros usa actualmente
tratamientos modelados después de regímenes para la leucemia
linfoblástica aguda (LLA) con inducción, consolidación y mantenimiento
con una duración total del tratamiento de 2-3 años. Las tasas de
supervivencia con esta estrategia son de aproximadamente el 60%.
e. Linfoma de células del manto. El linfoma de células del manto (MCL)
se comporta a menudo de un modo agresivo y se caracteriza por múltiples
recurrencias, aunque en un subgrupo de pacientes la enfermedad sigue
una evolución más indolente. El MCL se produce con más frecuencia en
hombres de más de 60 años. Las estrategias intensivas, como R-
hiperCVAD (rituximab, ciclofosfamida en dosis altas, vincristina,
doxorrubicina, dexametasona) alternada con metotrexato en dosis altas y
ara-C se asocian a remisiones y supervivencias más prolongadas que con
R-CHOP y R-CVP, pero no se han demostrado estabilizaciones en la SLP.
El ASCT de consolidación en la primera remisión se asociaba a una SLP a
los 5 años de aproximadamente el 60% (J Clin Oncol 2009;27:6101). El

463
tratamiento con un régimen menos intensivo de bendamustina y rituximab
se asociaba a una media de SLP de casi 3 años. Las tasas favorables de
SLP y de supervivencia global asociadas a regímenes novedosos sin
trasplante junto con la disponibilidad de varios fármacos activos en las
recaídas ha desafiado el papel del trasplante. La administración de
rituximab de mantenimiento se ha convertido en habitual, aunque no se ha
descrito su papel tras el rituximab y la bendamustina.
f. Linfoma asociado al VIH. Las estrategias terapéuticas han cambiado
con la aparición de la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART,
highly active antirretroviral therapy). Antiguamente, la mayoría de los
médicos estaba a favor de la quimioterapia en dosis bajas, ya que los
estudios en los que se comparaba el tratamiento con dosis bajas o dosis
estándar mostraban una respuesta y tasas de supervivencia similares, así
como más efectos secundarios con la dosis estándar. Estas prácticas han
dejado de seguirse. Algunas pruebas sugieren que el R-EPOCH es el
régimen óptimo para el DLBCL asociado al VIH. No existen datos
aleatorizados, pero debe considerarse la profilaxis del SNC en todos los
pacientes con linfomas asociados al VIH.
g. Linfoma periférico de linfocitos T. El tratamiento óptimo de los PTCL
sigue sin conocerse. El régimen CHOP se asocia a una tasa de curación
aproximada del 30%. Se están llevando a cabo numerosos estudios
clínicos para evaluar combinaciones de fármacos nuevas con los
regímenes existentes.
h. Recaídas. Los pacientes de menos de 70-75 años sin enfermedades
simultáneas de importancia deben considerarse candidatos a un
tratamiento con dosis altas y trasplante autólogo o alogénico de células
madre en la recidiva. Existen varios regímenes de rescate eficaces, como
la citorreducción previa al trasplante, y que consisten sobre todo en ICE
(ifosfamida, carboplatino y etopósido), ESHAP (etopósido,
metilprednisolona, citarabina en dosis altas, cisplatino) o DHAP
(dexametasona, citarabina en dosis altas y cisplatino). El rituximab se
añade normalmente a estos regímenes en los pacientes con linfomas de
linfocitos B. Datos recientes sugieren que el régimen R-DHAP es mejor
que el R-ICE en los pacientes con DLBCL del subtipo GCB (J Clin
Oncol 2011;29:4079). En los pacientes con recidiva quimiosensible, la
supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años después del
trasplante es de aproximadamente el 50%, mientras que en los pacientes
con recidiva refractaria es inferior al 15%. El trasplante de células madre
alogénicas debe considerarse en pacientes con una duración de la remisión
inferior a 1 año después del tratamiento inicial, enfermedad refractaria en
recidiva y todos los pacientes con linfoma linfoblástico o de Burkitt
recurrente. Las opciones terapéuticas para los que no son candidatos a

464
trasplante son gemcitabina, oxaliplatino ± rituximab; lenalidomida ±
rituximab (sobre todo en el subtipo no-GCB DLBCL) y bendamustina ±
rituximab.
D. Complicaciones
1. Asociadas al tratamiento. La mayoría de las terapias de primera línea para
los linfomas indolentes se tolera bien, con un riesgo mínimo de efectos
secundarios graves. La mayoría de los pacientes presenta síntomas
moderados a graves asociados a la infusión, como fiebre, escalofríos, disnea e
hipotensión, durante la administración de la primera dosis de rituximab. Estos
efectos adversos son infrecuentes con las dosis posteriores. El rituximab casi
nunca se ha asociado a reactivación de hepatitis B. Se recomienda la
administración simultánea de entecavir a los pacientes con anticuerpos
positivos (J Clin Oncol 2013;31:2765).
Las posibles complicaciones de la quimioterapia CHOP son: caída del
pelo, un riesgo moderado de fiebre y neutropenia, náuseas y vómitos
mínimos si se usan antieméticos antagonistas de la serotonina, neuropatía
secundaria a los alcaloides de la vinca, miocardiopatía asociada a antraciclinas
y, en raras ocasiones, cistitis hemorrágica asociada a la ciclofosfamida. Las
directrices actuales de la American Society of Clinical Oncology (ASCO)
recomiendan la administración profiláctica de factores estimulantes de las
colonias hematopoyéticas en pacientes mayores de 65 años tratados con
CHOP (J Clin Oncol 2006;24:3187). Otro escenario clínico que podría
justificar el uso profiláctico de factores de crecimiento es el paciente con una
afectación extensa de la médula y citopenias en el momento del diagnóstico.
Los regímenes de primera línea para los linfomas linfoblástico y de Burkitt
así como la mayoría de los regímenes de rescate para el LNH agresivo
recurrente provocan efectos secundarios importantes asociados a ellos, y en
particular, citopenias y aumento del riesgo de infecciones potencialmente
mortales. Junto a estos regímenes deben administrarse factores de
crecimiento profilácticos. La insuficiencia renal y la mucositis son frecuentes
con los regímenes que contienen metotrexato en dosis altas. Los efectos
secundarios cerebelosos, la somnolencia y, con menos frecuencia, el coma se
han descrito con dosis altas de citarabina, sobre todo en pacientes de edad
avanzada. Estos regímenes deben administrarse en el ámbito hospitalario con
una monitorización rigurosa de los electrolitos, la creatinina y el equilibrio
hídrico.
Los pacientes con linfoma linfoblástico o de Burkitt en estadio avanzado
corren un riesgo significativo de sufrir lisis tumoral aguda durante la
instauración del tratamiento. Los pacientes con elevación de la LDH o la
creatinina son los que tienen el riesgo máximo. Las complicaciones de la lisis
tumoral son: hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, insuficiencia

465
renal, hipocalcemia y fallecimiento. Durante 2-3 días debe administrarse una
hidratación intravenosa intensa (250-500 ml/h). Debe evitarse la
administración de bicarbonato. Aunque la alcalinización de la orina mejora la
excreción de ácido úrico, la alcalinidad sistémica aumenta la probabilidad de
hipocalcemia, lo que en ocasiones provoca tetania y arritmias cardíacas.
Antes de iniciar la quimioterapia debe administrarse alopurinol o rasburicasa y
en caso de que se administre alopurinol debe mantenerse durante 10-14 días.
Si no puede mantenerse un flujo de orina alto, puede que sea preciso realizar
hemodiálisis urgente para tratar y prevenir la aparición de anomalías
bioquímicas potencialmente mortales.
El síndrome mielodisplásico (SMD) asociado al tratamiento y la leucemia
mielógena aguda (LMA) secundaria son complicaciones tardías infrecuentes,
pero devastadoras, del tratamiento para los LNH. Estas complicaciones
pueden aparecer en pacientes con linfomas indolentes como consecuencia de
años de tratamiento alquilante intermitente. También aumenta el riesgo de
SMD/LMA después del trasplante de células madre, ya que hasta un 12% de
los pacientes desarrolla esta complicación con una mediana de 4 años
después del trasplante. La mayoría tiene cariotipos complejos, con deleciones
(pérdidas) en los cromosomas 5 y 7. El pronóstico es funesto. Fármacos de
radioinmunoterapia como Zevalin® (ibritumomab tiuxetán) también pueden
asociarse a un mayor riesgo de SMD y LMA, sobre todo en los pacientes
tratados previamente con intensidad.
2. Asociados a la enfermedad. La mayoría de los pacientes con linfomas
indolentes están asintomáticos en el momento de la presentación y no sufren
complicaciones significativas de la enfermedad hasta los estadios finales. En
ocasiones, un linfedema asociado a adenopatía pélvica o la hidronefrosis
asociada a adenopatía retroperitoneal puede precisar un tratamiento urgente.
Tanto la radioterapia como la quimioterapia son modalidades eficaces en este
contexto.
Los pacientes con histologías agresivas presentan en ocasiones
complicaciones graves asociadas a la enfermedad, sobre todo los que tienen
linfoma linfoblástico o de Burkitt. Entre estas complicaciones se encuentran:
obstrucción de las vías respiratorias secundaria a adenopatía paratraqueal,
taponamiento cardíaco, paraplejía secundaria a compresión medular,
hemorragia digestiva, obstrucción o perforación intestinal, síndrome de vena
cava superior (VCS), obstrucción ureteral, neuropatías craneales o
radiculopatías asociadas a afectación meníngea y, en contadas ocasiones,
nefropatía por hipercalcemia o ácido úrico. Cuando aparecen estas
complicaciones en la presentación inicial o en la primera recaída, es
imperativo instaurar rápidamente la quimioterapia. En los pacientes con
enfermedad en estadios avanzados o refractaria, estas complicaciones suelen
ser mortales y lo más adecuado es el tratamiento sintomático.

466
E. Seguimiento. Los objetivos del seguimiento son tranquilizar al paciente, detectar
los LNH recurrentes o progresivos y monitorizar las complicaciones a largo plazo
del tratamiento. Los planes asistenciales de supervivencia proporcionan
resúmenes y guías terapéuticas y pueden ser útiles cuando se trasladan los
cuidados al médico de atención primaria. La ansiedad y la depresión, asociadas a
menudo al temor a la recidiva, son frecuentes en el período inicial. Pueden ser
necesarios los consejos individuales, los grupos de apoyo y, en ocasiones, el uso
a corto plazo de antidepresivos.
Como ya se ha mencionado, los pacientes asintomáticos con linfoma
indolente suelen mantenerse en observación sin tratamiento. El seguimiento
adecuado de estos pacientes consiste en realizar una anamnesis y una
exploración física cada 3-4 meses, junto con un hemograma completo,
determinación de LDH y del valor de creatinina una o dos veces al año. Los
pacientes con enfermedad intraabdominal significativa, pero sin adenopatías
periféricas, pueden beneficiarse de una TC abdominal y pélvica anual. Aparte de
una monitorización rigurosa, hay que instruir a los pacientes para que
comuniquen los posibles síntomas de progresión, como adenopatías nuevas o
que aumentan de tamaño, dolor abdominal o de espalda, distensión abdominal,
edema de extremidades inferiores o síntomas B. Debido a la naturaleza
recurrente de la enfermedad, la mayoría de los pacientes con linfoma indolente
necesita un seguimiento de por vida con un oncólogo.
En los pacientes con linfomas agresivos que logran la remisión con el
tratamiento inicial, se han revisado recientemente las recomendaciones relativas a
la estrategia óptima para reflejar el hecho de que la inmensa mayoría de las
recidivas no se detectan mediante las tomografías de rutina y que las tomografías
de vigilancia no son equivalentes para la detección precoz y para mejorar la
supervivencia. La mayoría de las recurrencias de los LNH agresivos se producen
en los 2 primeros años tras el tratamiento y rara vez después de transcurridos 5
años. Los focos de recurrencia incluyen, al menos, uno de los focos afectados
previamente en el 75% de los casos y sólo hay focos nuevos en el 25%. Una
estrategia razonable para el seguimiento de estos pacientes consiste en realizar
una anamnesis y una exploración física cada 3 meses durante 2 años y cada 6
meses durante los 3 años siguientes, con hemogramas completos y
determinaciones de LDH en cada consulta. Probablemente no sea necesario
realizar las tomografías más de una vez al año durante los 2 primeros años, y
sólo para evaluar la aparición de síntomas nuevos durante 3-5 años. Las TC
sistemáticas pueden no estar indicadas en todos los pacientes con riesgo de
recurrencia bajo, incluidos aquellos sin características de riesgo elevado en el
momento del diagnóstico.
F. Generalidades
1. Epidemiología y factores de riesgo. En 2014 se calculaba que había 70 800
casos nuevos de LNH. Entre 2002 y 2011, la tasa de incidencia anual de

467
LNH aumentó en un 0,5% anual, lo que supone un declive si se compara con
las tres décadas precedentes. Las tasas de mortalidad han estado
disminuyendo un promedio de 2,7% cada año desde 2001 hasta 2010. La
incidencia de LNH es ligeramente mayor en los hombres que en las mujeres y
aumenta exponencialmente con la edad. Algunos patógenos infecciosos, como
el VEB, el VIH, el virus de la leucemia de linfocitos T humanos (HTLV)-1,
H. pylori, el virus de la hepatitis C y VHH8, están claramente relacionados
con la patogenia de ciertos subtipos de LNH. Otros patógenos infecciosos,
como Clamydia psittaci y Borrelia burgdorferi muestran asociaciones
discrepantes, con gran variabilidad geográfica. Otros factores asociados a un
aumento significativo del riesgo de LNH son los trastornos autoinmunitarios,
sobre todo del síndrome de Sjögren y la artritis reumatoide, aunque es difícil
separar los efectos de los fármacos inmunosupresores usados para tratar estas
enfermedades de la enfermedad autoinmunitaria basal. Los inhibidores del
factor de necrosis tumoral (TNF) se han asociado a linfomas de linfocitos T,
sobre todo del subtipo de linfocitos T hepatoesplénicos. Se han mencionado
asociaciones inconstantes con pesticidas, tintes para el pelo, ciertos trabajos,
el tabaquismo, el consumo de alimentos ricos en grasas animales y las
transfusiones sanguíneas.
2. Biología molecular. Determinados linfomas tienen translocaciones distintivas
que provocan una expresión no regulada de genes, que da lugar a una
alteración de la señalización apoptótica y a una disregulación del ciclo celular.
La mayor parte de los casos de linfoma folicular contiene una translocación
cromosómica t(14;18), que produce una disrregulación del gen bcl-2, uno de
los genes más importantes de la apoptosis. La sobreexpresión de bcl-2 parece
inhibir la muerte celular. Una supervivencia celular ampliada puede aumentar
la oportunidad de que la célula adquiera defectos genéticos en genes de
crecimiento y proliferación. Se han descrito numerosas translocaciones y
anomalías de la expresión génica en los LNH, pero van más allá del objetivo
de este capítulo. Ejemplos de anomalías mejor caracterizadas son la
translocación t(8;14) en la mayoría de los linfomas de Burkitt, que provoca
una disregulación del oncogén c-myc, y una translocación t(11;14) en la
mayoría de los LCM con disregulación de bcl-1 y sobreexpresión de la ciclina
D1.
3. Patogenia. Los linfomas representan un amplio conjunto de enfermedades
singulares que muestran heterogeneidad, incluso dentro de subtipos concretos,
a nivel genotípico, fenotípico, morfológico y clínico. Los avances en los
perfiles de expresión génica alcanzados durante la última década fueron
cruciales para identificar que subtipos diferentes del linfoma se asemejan a
sus células de origen. La expansión más reciente de las tecnologías de
secuenciación han sido una parte integral del mejor conocimiento de los
impulsores genéticos y epigenéticos en la linfomagénesis que finalmente

468
conducen al desarrollo de estrategias dirigidas racionales. Uno de los avances
más apasionantes en el linfoma ha sido la reciente aprobación de nuevos
fármacos como el ibrutinib y el idelalisib que se dirigen contra cinasas
anterógradas cruciales en la vía del receptor de linfocitos B (BCR) que se
activan de forma tónica y crónica, contribuyendo a la viabilidad y la
resistencia tumoral.
G. Focos experimentales actuales. Algunos ejemplos de las investigaciones en
marcha dirigidas a mejorar el tratamiento son:
1. Evaluación continuada de inhibidores dirigidos a la vía del receptor de
linfocitos B (p. ej., BTK, PI3K, SYK).
2. Desarrollo de una terapia génica adoptiva usando anti-CD19 del receptor del
antígeno quimérico (CAR, chimeric antigen receptor) que expresan linfocitos
T en pacientes con linfomas de linfocitos B.
3. Desarrollo de anticuerpos monoclonales adicionales dirigidos contra dianas
diferentes de CD20.
4. Validación de índices pronósticos nuevos basados en el IPI añadiendo
factores biológicos como la clasificación tumoral basada en la expresión
génica.
5. Clarificación del papel de la PET/TC en la reestadificación provisional precoz
de los LNH agresivos para determinar si los resultados mejoran en los
pacientes de alto riesgo cuando el tratamiento se adapta a los hallazgos de las
modalidades de imagen.

LECTURAS RECOMENDADAS
Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond:
evolving concepts and practical applications. Blood 2011;117(19):5019–5032.
Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-
line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944–2952.
Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as
first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label multicenter,
randomized, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381(9873):1203–1210.
Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden
follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3 randomized controlled
trial. Lancet 2011;377(9759):42–51.

469
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. La leucemia aguda suele manifestarse con síntomas o signos
asociados a pancitopenia o infiltración de órganos. La neutropenia intensa
(recuento absoluto de neutrófilos [RAN] menor de 100/ml) predispone a la
aparición de fiebre e infección, sobre todo en los senos paranasales, la zona
perirrectal, la piel, los pulmones y la orofaringe. La trombocitopenia se asocia a
púrpura, petequias, hemorragia gingival, epistaxis y hemorragia retiniana. La
anemia puede provocar fatiga, disnea, dolor torácico o mareos.
Otros síntomas de presentación menos frecuentes son adenopatías,
esplenomegalia y hepatomegalia, que aparecen con más frecuencia en la
leucemia linfoblástica aguda (LLA) que en la leucemia mielógena aguda (LMA).
Entre el 5-10% de los pacientes con LLA padecerá afectación del sistema
nervioso central (SNC), causante de cefalea, confusión y déficit neurológicos
focales o una combinación de ellos. Los subtipos monocíticos de la LMA pueden
infiltrar la piel (leucemia cutánea) o las encías, dando lugar a la aparición de
pápulas de color púrpura indoloras con la palpación o hiperplasia gingival,
respectivamente. Los tumores compuestos de blastos mieloides, conocidos como
sarcomas granulocíticos o cloromas, pueden afectar a casi cualquier órgano y
puede preceder a la afectación de la médula ósea por la LMA.
Un síndrome denominado leucostasis, aparece en el 5% de los pacientes con
LMA y un recuento de blastos absoluto (recuento de leucocitos × porcentaje de
blastos circulantes) superior a 100 000/µl. Los síntomas consisten en
compromiso respiratorio y manifestaciones del SNC como cefalea o confusión.
Una leucoaféresis de urgencia puede salvar la vida del paciente. La transfusión
de concentrados de hematíes puede aumentar la viscosidad de la sangre y debe
reducirse al mínimo hasta que pueda realizarse una leucoaféresis.
B. Objetiva. Aproximadamente la mitad de los pacientes presenta un recuento de
leucocitos elevado y la mayoría tiene blastos circulando en sangre periférica. La
trombocitopenia, la anemia y la neutropenia se deben a la supresión de la
hematopoyesis normal en la médula ósea. La aparición de hiperuricemia,
hiperfosfatemia e hipocalcemia puede indicar un síndrome de lisis tumoral (SLT).

470
En la mayoría de los pacientes con LLA y en numerosas variantes monocíticas
de la LMA se observa una elevación de la lactatodeshidrogenasa (LDH). Valores
analíticos falsos asociados a hiperleucocitosis (recuento de leucocitos mayor de
100 000/µl) y al metabolismo de los blastos son una prolongación falsa de las
pruebas de coagulación, hipoxia e hipoglucemia. La coagulación intravascular
diseminada (CID) es frecuente en la leucemia promielocítica aguda (LPA) y se
asocia a anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia,
hipofibrinogenemia, elevación de los productos de degradación de la fibrina y
prolongación del tiempo de protrombina.
La presencia de una masa mediastínica en la radiografía de tórax sugiere una
LLA de linfocitos T. Hasta en el 50% de los pacientes con LLA puede detectarse
osteopenia o lesiones líticas.

TABLA 27-1 Estrategia de actuación en el paciente con una leucemia


aguda de diagnóstico reciente
Anamnesis/exploración física
Infección: fiebre; síntomas localizados, sobre todo de los senos, boca, región anogenital y pulmones
Hemorragia: petequias, equimosis, epistaxis, hemorragia oral/digestiva, molestias visuales, síntomas de
hemorragia intracraneal, como cefalea y defectos neurológicos
Anemia: disnea de esfuerzo, ICC, angina, ortostatismo, síncope
Leucemia del SNC: cefalea, confusión, defectos neurológicos
Leucostasis: disnea, cefalea, confusión
Leucemia monocítica: hiperplasia gingival y/o nódulos cutáneos indoloros CON la palpación
Otros
Los síntomas de larga duración sugieren mielodisplasia previa
Hermanos de mismos padres, alergias, problemas médicos de importancia
Factores de riesgo para VIH, hepatitis previa
Quimioterapia previa, exposición a bencenos
Pruebas analíticas sistemáticas
Antes del tratamiento: bioquímica sanguínea, PFH, hemograma/fórmula manual, TP/TTP, PDF,
fibrinógeno, ácido úrico, LDH, prueba de embarazo, VIH, HLA de clase I/II, análisis de orina, grupo
sanguíneo/pruebas cruzadas
Durante el tratamiento: hemograma completo diario y bioquímica sanguínea y PFH dos veces por semana
Estudios radiográficos
Radiografía de tórax
Venticulografía isotópica (MUGA)
Procedimientos
Colocación de una vía de acceso venoso central
Punción lumbar en caso de sospecha de leucemia del SNC
Leucoaféresis en caso de leucostasis
Tratamiento del paciente febril
Hemocultivo, cultivo de orina y de los fosos de infección sospechosos
Inspección del catéter venoso permanente
Iniciar con rapidez una antibioterapia de amplio espectro
Cefepima o ceftazidima o imipenem

471
Vancomicina si se sospecha infección de la línea venosa
Alergia a betalactámicos: ciprofloxacino o levofloxacino y vancomicina
Sepsis clínica: añadir gentamicina
Infección oral o intraabdominal posible: añadir cobertura para anerobios

ICC, insuficiencia cardíaca congestiva; SNC, sistema nervioso central; VIH, virus de la inmunodeficiencia
humana; PFH, pruebas funcionales hepáticas; TP, tiempo de protrombina; TTP, tiempo de tromboplastina parcial;
PDF, productos de degradación de la fibrina; LFH, lactato deshidrogenasa; HLA, antígeno leucocitario humano.

II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. En la tabla 27-1 se muestra


el estudio diagnóstico recomendado en los pacientes con una leucemia aguda de
diagnóstico reciente. La anamnesis y la exploración física detalladas van dirigidas a
identificar la duración y la gravedad de los síntomas, indicios de leucemia
extramedular (incluido el SNC) y la presencia de factores de riesgo, como la
exposición previa a fármacos quimioterápicos. Entre los factores que influirán en las
decisiones terapéuticas se encuentran problemas médicos coexistentes, infección por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o de la hepatitis, y la presencia de
hermanos biológicos (por la probabilidad de un trasplante alogénico). Las pruebas de
laboratorio exhaustivas pueden descubrir disfunción orgánica, SLT, CID o infección.
También es importante enviar una muestra de sangre periférica para tipificar el
antígeno leucocitario humano (HLA), ya que muchos pacientes son futuros
candidatos a trasplante de células pluripotenciales. La ventriculografía isotópica
(MUGA, multiplegated acquisition scan) y otras pruebas de función cardíaca
suelen realizarse de forma sistemática antes de que el paciente empiece con un
tratamiento a base de antraciclinas (por el hecho conocido de la miocardiotoxicidad).
La punción-aspiración y biopsia de la médula ósea y los estudios citogenéticos,
como el análisis de cariotipo convencional y la hibridación in situ con fluorescencia
(FISH, fluorescent in situ hybridization), la citometría de flujo multicolor y los
estudios de citoquímica son esenciales para el diagnóstico y la clasificación de las
leucemias agudas. Los estudios moleculares mediante reacción en cadena de la
polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) para la duplicación en tándem
interna de la tirosina-cinasa 3 del tipo FMS (FLT3) (mutación FLT3-ITD), la
mutación del gen de la nucleofosmina (NPM-1), la mutación c-Kit y la mutación en
el gen de la proteína de unión alfa potenciadora/CCAAT tienen importancia
pronóstica e implicaciones terapéuticas sobre las opciones de tratamiento
posteriores a la remisión en la LMA. Aunque recientemente ha sido sustituida por la
clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la clasificación
Franco-Americana-Británica (FAB) sigue siendo un sistema usado con frecuencia
para describir las leucemias agudas. La clasificación FAB se basa en la morfología,
la citoquímica y la citometría de flujo para definir a los subtipos de la LMA (M0 a
M7) y de la LLA (L1 a L3). La aplicación de estos criterios exige un examen
detallado de la sangre periférica y del aspirado de la médula ósea con un recuento
de los blastos, que se caracterizan por un cociente núcleo/citoplasma alto con

472
cromatina nuclear fina y uno o más nucléolos. Los criterios de la FAB definen la
LMA cuando el porcentaje de blastos es > 30% en el aspirado de médula ósea; la
LMA se define en la clasificación de la OMS por un porcentaje de blastos > 20%.
Hay pocas excepciones. Para el diagnóstico de leucemia mielomonocítica aguda, el
conjunto de mieloblastos y promonocitos debe suponer al menos el 20% de la
celularidad de la médula ósea. La leucemia eritroide aguda es otra excepción, en la
que existe más de un 50% de precursores eritroides en la médula ósea y los
mieloblastos deben suponer más del 20% de las células no eritroides. Además, las
anomalías t(8;21), inv(16), t(16;16) y t(15;17) son diagnósticas de LMA, con
independencia del porcentaje blastos en la médula ósea. La citoquímica puede ser
de suma utilidad para el diagnóstico de la leucemia aguda (p. ej., los blastos
mieloides son positivos para la mieloperoxidasa), pero en la actualidad, la citometría
de flujo es el método más importante para determinar el subtipo de leucemia. Las
células linfoides se identifican por la presencia de CD10, CD19 y CD20 (linfocito
B) o CD2, CD3, CD4, CD5 y CD8 (linfocito T). Los marcadores mieloides son
CD13, CD33 y CD117/c-Kit; CD14 y CD64 (marcadores monocíticos);
glucoforina A (eritroide); y CD41 (megacariocítico).
Los subtipos de LMA y LLA, definidos según el sistema FAB, tienen una
importancia pronóstica y terapéutica limitada. Por otro lado, la clasificación de la
OMS incorpora características citogenéticas y clínicas de importancia pronóstica
conocida. En el sistema de la OMS, los subtipos de LMA se organizan en cuatro
categorías: LMA con anomalías genéticas recurrentes, LMA con displasia de
múltiples líneas celulares (asociada a menudo a un síndrome mielodisplásico [SMD]
precedente), LMA asociada a tratamiento y LMA no clasificada de otro modo
(Tabla 27-2). La LMA asociada a tratamiento y la LMA con displasia de múltiples
líneas celulares suelen tener mal pronóstico y los pacientes con estos subtipos
pueden ser candidatos a trasplante alogénico precoz de células madre. En la
clasificación de la OMS, la LLA se divide en LLA de precursores de linfocitos B o
LLA de precursores de linfocitos T. La leucemia/linfoma de Burkitt se agrupa con
neoplasias malignas de linfocitos B maduros.
Debe recalcarse la importancia crucial de los estudios citogenéticos, como el
cariotipo convencional y la FISH, y los estudios moleculares para mutaciones
FLT3-ITD, NPM1, c-Kit y CEBPA, para el pronóstico y el tratamiento de la
leucemia aguda. Por tanto, en la muestra inicial de médula ósea y de sangre
periférica deben realizarse los estudios citogenéticos y los estudios moleculares
anteriormente mencionados. La detección precoz de la LPA (FAB-M3, LMA con
t[15;17]) es particularmente importante, ya que estos pacientes corren riesgo de
desarrollar CID y el tratamiento óptimo inicial consiste en ácido todo-trans retinoico
(ATRA; véase Sección III.B). Las ventajas y los inconvenientes de los instrumentos
diagnósticos de uso común para el diagnóstico de la LPA se resumen en la tabla 27-
3.
III. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO. En ausencia de tratamiento antileucémico, la

473
mediana de la supervivencia de los pacientes con un diagnóstico nuevo es de 2-4
meses. La quimioterapia induce respuestas en la mayoría de los pacientes con
leucemia aguda, aunque en muchos la remisión es breve. La finalidad de la
quimioterapia de inducción es la remisión completa (RC), requisito imprescindible
para la curación. La RC se define como la normalización de los recuentos
sanguíneos (RAN mayor de 1 500/ml, número de plaquetas mayor de 100 000/ml),
con menos del 5% de blastos en el aspirado/biopsia de la médula ósea. Las opciones
terapéuticas después de la remisión son una quimioterapia adicional o el trasplante
de células madre. La quimioterapia administrada durante la RC puede ser de
consolidación (de una intensidad similar a la de inducción) y de mantenimiento (de
una intensidad menor durante 18-36 meses).

TABLA 27-2 Clasificación de la leucemia mieloide aguda de la


Organización Mundial de la Salud
LMA con anomalías genéticas recurrentes
t(8;21); (AML1/ETO)
inv(16) o t(16;16); (CBFb/MYH11)
LPA (LMA con t(15;17) y variantes)
Anomalías en 11q23 (LLM)

LMA con displasia de múltiples estirpes


Con un SMD o un trastorno mieloproliferativo previo
Sin un SMD o un trastorno mieloproliferativo previo

LMA y SMD asociados al tratamiento


Relacionados con un agente alquilante
Relacionados con un inhibidor de la topoisomerasa II

LMA no clasificada de otro modo


Diferenciación mínima
Sin maduración
Con maduración
Leucemia mielomonocítica aguda
Leucemia monoblástica y monocítica aguda
Leucemia eritroide aguda
Leucemia megaloblástica aguda
Leucemia basófila aguda
Panmielosis aguda con mielofibrosis
Sarcoma mieloide

LMA, leucemia mieloide aguda; LPA, leucemia promielocítica aguda; SMD, síndrome mielodisplásico

474
FISH, Hibridación in situ con fluorescencia; LPA, leucemia promielocítica aguda; RT-PCR, reacción en cadena de
la polimerasa con transcriptasa inversa; PML, leucemia promielocítica; RAR, receptor del ácido retinoico.

A. LMA. Como ya se ha mencionado, el pronóstico de los pacientes con LMA


depende en gran medida del grupo de riesgo de leucemia. Basándose en los
perfiles citogenéticos, la LMA se clasifica en tres grupos de riesgo. Las anomalías
moleculares como las mutaciones FLT3-ITD, NPM1, c-Kit y CEBPA tienen
gran impacto sobre el pronóstico. Las directrices del National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) han incluido estas mutaciones en la clasificación de
riesgo de la LMA (Tabla 27-4). La translocación entre los cromosomas 8 y 21
(AML-ETO, t[8;21]), presente en algunos pacientes con LMA FAB-M2, y la
inversión 16, presente en la mayoría de los pacientes con FAB-M4Eo, tienen un
pronóstico favorable sólo con quimioterapia. La citogenética desfavorable,
detectada en el 30-40% de los pacientes con LMA, consiste en monosomías o
deleciones (pérdidas) de los cromosomas 5 y 7 (–5, –7, 5q–, 7q–) y tres o más
anomalías cromosómicas. El 50% de los pacientes con LMA muestra una
citogenética de riesgo intermedio, sobre todo un cariotipo normal. En una serie
amplia del Cancer and Leukemia Group B (CALGB), la tasa de supervivencia a
los 5 años fue del 55%, del 24% y del 5% para los pacientes con una
citogenética favorable, intermedia y desfavorable, respectivamente.
Un campo de investigación activo es la identificación de factores pronósticos
moleculares que pueden guiar las decisiones terapéuticas en pacientes con
citogenética normal. Una de dichas anomalías es la mutación FLT3-ITD,
presente en el 20-30% de todas las LMA y en el 30-40% de las LMA con
cariotipo normal (LMA-KN). La mutación FLT3-ITD se asocia a un número alto
de leucocitos y a un pronóstico peor. Por ejemplo, en los 224 pacientes con
LMA y citogenética normal, la supervivencia a los 5 años fue del 20% para los
pacientes con una mutación FLT3 ITD, frente al 42% para aquellos con FLT3
de tipo salvaje. Las mutaciones NPM-1 se detectan en el 30% de todas las LMA

475
y en el 50% de las LMA-KN. Una mutación NPM-1 aislada en la LMA-NK se
asocia a tasas de RC más altas y a una mejoría de la supervivencia libre de
enfermedad (SLE) y de la supervivencia global, logrando resultados similares a
los de las LMA de riesgo favorable. Sin embargo, los pacientes con mutación
NPM-1 y FLT3-ITD tienen resultados más parecidos a los de las mutaciones
FLT3-ITD aisladas. Las mutaciones CEBPA pueden detectarse en cerca del 10%
de los pacientes con LMA y en el 15% de los pacientes con LMA-NK. La LMA-
NK con la mutación CEBPA tiene una duración de la remisión mejor y una
supervivencia global similar a la de la LMA con factor de unión nuclear (CBF,
core binding factor) [LMA-CBF, otro término para la LMA con t(8:21) y LMA
con inv(16)]. La mutación doble de CEBPA (mutación de ambos alelos) es
menos frecuente (5% de las LMA-NK). En un estudio reciente se demostró que
el beneficio sobre la supervivencia global de la mutación CEBPA se limita a los
pacientes con mutación doble. En este estudio se demostraron tasas de
supervivencia globales a los 8 años del 54%, el 31% y el 34% en la mutación
doble de CEBPA, la mutación única de CEBPA y la CEBPA de tipo salvaje,
respectivamente.

La mutación c-Kit es otra anomalía molecular con un impacto pronóstico


significativo en la LMA con t(8;21) y en la LMA con inv(16). Los grupos de
mutación más importantes están en el exón 17 y en el exón 8. Las mutaciones c-
Kit se observan en aproximadamente el 20-30% de los pacientes con LMA-CBF.
En la LMA-CBF de riesgo favorable, la mutación c-Kit aumenta el riesgo de
recaída y disminuye la supervivencia global sobre todo en los pacientes con
t(8;21). Según las directrices vigentes del NCCN, la LMA-CBF con mutación c-
Kit se considera una LMA de riesgo intermedio.

476
TABLA 27-5 Regímenes quimioterapéuticos para la leucemia mielógena
aguda
Régimen quimioterapéutico 7 y 3 para la LMA de diagnóstico reciente a
Ara-C, 100 mg/m2/día en infusión continua durante 7 días
Idarrubicina, 12 mg/m2/día o daunorrubicina, 45-90 mg/m2/día × 3 los días 1, 2 y 3 de ara-C
Administración de quimioterapia adicional: realizar biopsia de médula ósea el día 14 de la quimioterapia; si la
celularidad es > 20% y los blastos son > 5%, administrar un segundo ciclo de quimioterapia (5 y 2):
mismas dosis que antes con 5 días de ara-C y 2 días de daunorrubicina

Régimen de consolidación con ara-C a dosis altas b


Arabinósido de citosina: 3 g/m2 en 500 ml de suero glucosado al 5% i.v. a lo largo de 3 horas, cada 12 horas
dos veces al día, los días 1, 3, 5 (total, seis dosis)
Antes de cada dosis, hay que descartar disfunción cerebelosa; si existe, suspender la administración del
fármaco y no reanudarla; una forma de monitorizar la función cerebelosa consiste en pedirle al paciente
que firme en una hoja de papel antes de cada dosis; cuando se produce un cambio significativo en la
firma, el médico debe valorar al paciente antes de administrar más tratamiento
Para evitar la queratitis química, administrar colirios de dexametasona, 2 gotas al 0,1% cada 6 horas
empezando 1 hora antes de la primera dosis y manteniéndolas hasta haber transcurrido 48 horas después
de la última dosis

Regímenes para la LPAc


Régimen ATRA + ATO:
Inducción de remisión: ATO a diario (0,15 mg/kg) i.v. más ATRA v.o. (45 mg/m2) hasta la RC
morfológica o durante un máximo de 60 días
Tratamiento de consolidación: ATO (0,15 mg/kg) i.v., 5 días por semana, 4 semanas si y 4 semanas no,
durante un total de 4 ciclos, y ATRA (45 mg/m2) a diario, 2 semanas si y 2 semanas no, durante un
total de 7 ciclos
ATRA + quimioterapia:
Inducción de remisión: idarrubicina i.v. (12 mg/m2/día) los días 2, 4, 6 y 8 más ATRA v.o. a diario (45
mg/m2) hasta la RC morfológica o durante un máximo de 60 días
Tratamiento de consolidación: tres ciclos de consolidación consistentes en idarrubicina 5 mg/m2/día los
días 1-4 (primer ciclo), mitoxantrona 10 mg/m2/día los días 1-5 (segundo ciclo) e idarrubicina 12
mg/m2 el día 1 (tercer ciclo). Además, se administrará ATRA 45 mg/m2/día simultáneamente con
quimioterapia desde el día 1 al día 15 durante cada ciclo de consolidación
Tratamiento de mantenimiento: tratamiento de mantenimiento durante 2 años con 6-mercaptopurina 50
mg/m2/día, metotrexato intramuscular 15 mg/m2/semana alternando con ATRA 45 mg/m2/día durante
15 días cada 3 meses

LMA, leucemia mieloide aguda; ara-C, arabinósido de citosina.


aDe Bloomfield CD, James GW, Gottlieb A, et al. Treatment of acute myelocytic leukemia: a study by cancer and
leukemia group B. Blood 1981;58:1203–1212, and Bob L, Gert JO, Wim van P, et al. High-dose daunorubicin in
older patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009;361:1235–1248, con autorización.
bDe Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid
leukemia. N Engl J Med 1994;331:896, con autorización.

477
cDe Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia.
N Engl J Med 2013;369:111–121, con autorización.

Durante más de 20 años, la quimioterapia de inducción de remisión estándar


para la LMA ha consistido en citarabina (arabinósido de citosina, ara-C) y una
antraciclina. El régimen más frecuente combina 7 días de citarabina en infusión
continua (100-200 mg/m2/día) con 3 días de daunorrubicina o idarrubicina (7 +
3; Tabla 27-5). A los 14-21 días de haber iniciado el tratamiento, se repite el
examen de la médula ósea y los pacientes con una celularidad de la médula del
20% o más y más del 5% de blastos se consideran pacientes con enfermedad
residual. Los pacientes con enfermedad persistente pueden lograr una remisión
después de un segundo ciclo, aunque abreviado, de citarabina y antraciclina (5 +
2). El 60-70% de los pacientes logra una RC después de una quimioterapia de
inducción estándar, recuperándose los neutrófilos (RAN mayor de 500/ml) y las
plaquetas (más de 20 000/µl) al cabo de un promedio de 21-25 días después de
iniciado el tratamiento. La incapacidad para lograr la RC con la quimioterapia de
inducción puede deberse a una leucemia resistente o a muerte precoz. La
mortalidad asociada al tratamiento aumenta con la edad, con un estado general
deficiente y cuando hay una disfunción orgánica de base, pudiendo llegar hasta el
30-40% en los pacientes de edad avanzada. La leucemia resistente se asocia a un
trastorno hematológico precedente y a una citogenética adversa y ambas cosas se
observan con más frecuencia en los pacientes ancianos.
Los pacientes presentan recidiva invariablemente si no reciben tratamiento
adicional después de lograr la RC. Por el contrario, el tratamiento tras la remisión
puede lograr tasas de curación de hasta el 40%. Entre las estrategias de
consolidación que suelen usarse se encuentran la citarabina en dosis altas
(HDAC, high-dose cytarabine) o el trasplante alogénico de células madre. El
HDAC (Tabla 27-4) puede vencer las resistencias a las dosis convencionales del
fármaco, alcanzándose una remisión completa en aproximadamente el 40% de
los casos con leucemia resistente. Basándose en ello, se llevaron a cabo estudios
de consolidación con HDAC para la LMA en la primera remisión completa
(RC1). El valor de la consolidación con HDAC se demostró en un estudio
CALGB, en el que se distribuyeron al azar 596 pacientes en RC1 para
consolidación con cuatro ciclos de citarabina en dosis convencionales (100
mg/m2/día × 5 días), en dosis intermedias (400 mg/m2/día × 5 días) o en dosis
altas (3 g/m2, total de seis dosis × 5 días). Entre los pacientes de 60 años o
menos, la supervivencia libre de progresión a los 4 años fue del 44% para la
consolidación con HDAC frente al 24% para la citarabina a dosis
convencionales. Los pacientes mayores de 60 años evolucionaron
desfavorablemente, independientemente del tipo de consolidación recibida, y
menos del 20% logró una remisión duradera. El análisis de subgrupo de este
estudio clínico subraya el papel crucial de la citogenética para predecir el

478
resultado del tratamiento de consolidación para la LMA. La probabilidad de
curación calculada entre los pacientes con citogenética favorable (t[8;21] e
inv16) que recibieron HDAC fue del 84%, frente a menos del 25% para los
pacientes con citogenética desfavorable.
La HDAC puede producir efectos neurotóxicos importantes, principalmente
disfunción cerebelosa y con menos frecuencia somnolencia o confusión. La
función cerebelosa debe evaluarse antes de cada dosis y el fármaco debe
suspenderse en caso de que aparezcan indicios de neurotoxicidad. Una manera
sensible de valorar la función cerebelosa consiste en pedirle al paciente que firme
con su nombre en una hoja de registro antes de cada dosis. Otro efecto tóxico
singular de la HDAC es la queratitis, que puede evitarse mediante la
administración de colirios de dexametasona, dos gotas al 0,1% en cada ojo cada
6 h, desde el momento en el que se instaura el tratamiento hasta pasadas 48 h
desde la finalización de la HDAC. Otros posibles efectos adversos del HDAC
son un exantema eritematoso, a menudo más intenso en las palmas y las plantas,
y disfunción hepática.
En varios estudios clínicos se ha examinado el papel de la consolidación con
trasplante alogénico en pacientes de menos de 55-60 años con LMA en RC1. En
esos estudios, el trasplante se asociaba a una mejoría de la supervivencia libre de
leucemia con quimioterapia. Sin embargo, los estudios no demostraron de
manera uniforme una mejoría de la supervivencia global, probablemente porque
el trasplante se asocia a una mortalidad más alta relacionada con el tratamiento y
porque algunos pacientes que recaen después de la quimioterapia de
consolidación pueden salvarse con el trasplante. En estos estudios también se
comprobó que el grupo de riesgo citogenético era el determinante más
importante de la supervivencia, con independencia de que la consolidación fuese
con quimioterapia o con trasplante.
Los datos disponibles de los estudios clínicos permiten establecer
recomendaciones terapéuticas para algunos grupos. Como el 60-70% de los
pacientes con LMA y un riesgo favorable logra sobrevivir a los 3 años con una
consolidación intensiva a base de HDAC, la quimioterapia es el tratamiento de
elección para este grupo. Por otro lado, los pacientes con un riesgo desfavorable
tienen una supervivencia libre de enfermedad sumamente baja con la
quimioterapia convencional. En ellos, el trasplante alogénico en RC1 constituye
el tratamiento de elección, en caso de que pueda identificarse un hermano
compatible o un donante sin relación compatible. El tratamiento óptimo de los
pacientes con riesgo intermedio no está claro. La quimioterapia de consolidación
y el trasplante alogénico de células madre son estrategias posteriores a la
remisión aceptadas para los pacientes de riesgo intermedio.
Cuando los pacientes con LMA recidivan después de la quimioterapia
convencional, suelen hacerlo en los 3 primeros años. El riesgo de recaída una
vez transcurridos más de 5 años desde el diagnóstico es del 5% o menos. En los

479
pacientes con LMA recurrente y en los que no se logra una RC a pesar de una
quimioterapia de inducción óptima, la única opción terapéutica con potencial
curativo es el trasplante de células madre. En los pacientes con un donante con
HLA compatible, el trasplante alogénico es el tratamiento de elección en los
menores de 60 años. Resultados recientes con regímenes de intensidad reducida
sugieren que, en ausencia de problemas médicos importantes, los pacientes de
edad avanzada pueden someterse con garantías a un trasplante alogénico. Sin
embargo, la recidiva es frecuente y sólo el 20-30% de los trasplantados en la
segunda remisión completa (RC2) se cura. Los factores pronósticos más
importantes son el estado de la enfermedad en el momento del trasplante (RC2
frente a recaída) y la presencia o ausencia de enfermedad injerto contra huésped.
Los pacientes con LMA activa que son trasplantados no logran buenos
resultados, de modo que suelen realizarse intentos por lograr la RC antes del
trasplante. Los regímenes quimioterapéuticos de rescate (último recurso) para la
enfermedad refractaria o recurrente consisten en HDAC con o sin una
antraciclina, etopósido con mitoxantrona o regímenes con fludarabina. Se
recomienda fervientemente la participación en un ensayo clínico.
El gemtuzumab ozogamicina, un anticuerpo anti-CD33 recombinante
humanizado, conjugado con el citotóxico caliqueamicina, fue aprobado por la
FDA en el año 2000 para el tratamiento de la LMA recurrente en pacientes de 60
años o más. El CD33 ese encuentra en los blastos leucémicos de más del 80%
de los pacientes con LMA y también se expresa en los progenitores
hematopoyéticos comprometidos. Cuando el anticuerpo se une al CD33, la
caliqueamicina se internaliza, lo que conduce a la muerte celular. El gemtuzumab
ozogamicina se retiró del mercado en el año 2010 ante las dudas sobre su
seguridad en un estudio aleatorizado.
B. LPA. La LPA es un subtipo de LMA con características clínicas y
anatomopatológicas diferentes, caracterizado por una translocación recíproca
entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17. El punto de ruptura en el
cromosoma 17 altera al gen que codifica un receptor nuclear para el ácido
retinoico (RAR-α), y su translocación, sobre todo al cromosoma 15, da lugar a
una proteína de fusión, la PML-RAR-α. La detección de esta proteína se asocia
a buen pronóstico. De hecho, los pacientes con LPA que logran la RC tienen una
mejor supervivencia a largo plazo que otros pacientes con LMA. Debido a su
respuesta singular al tratamiento específico, es crucial lograr un diagnóstico
preciso y rápido. Actualmente se acepta que los indicios moleculares del
reordenamiento PML/RAR-α constituyen el sello distintivo de la enfermedad, ya
que puede observarse en ausencia de t(15,17).
En cuanto se tiene en cuenta el diagnóstico de LPA, lo más importante es
identificar y tratar la coagulopatía asociada a la LPA. Entre el 5% y el 10% de
los pacientes con LPA fallece por complicaciones hemorrágicas durante la
quimioterapia de inducción y aproximadamente la mitad de dichas muertes se

480
producen en la primera semana tras el diagnóstico. Como consecuencia, la
monitorización de la CID con determinaciones del fibrinógeno sérico dos veces
al día y una reposición intensiva con crioprecipitados (5-10 unidades en caso de
un fibrinógeno < 100 mg/dl) es una práctica común durante las primeras
semanas de tratamiento de la LPA. Los pacientes también pueden necesitar una
transfusión liberal de plasma fresco congelado. En caso de coagulopatía o
hemorragia, el recuento de plaquetas debe mantenerse por encima de 30-50
000/ml.
La LPA se clasifica en tres grupos de riesgo basándose en el recuento de
leucocitos y de plaquetas: 1) riesgo bajo, con leucocitos ≤ 10 000/µl y plaquetas
> 40 000/µl, 2) riesgo intermedio con leucocitos ≤ 10 000/µl y plaquetas < 40
000/µl y 3) riesgo alto con leucocitos > 10 000/µl. Los resultados para la LPA de
riesgo bajo o intermedio son similares cuando se usa trióxido de arsénico (ATO)
en el tratamiento de consolidación (algunos grupos ya lo usan incluso en la
inducción a la remisión); como resultado, la LPA se encuadra fundamentalmente
en el riesgo alto cuando los leucocitos son > 10 000/µl y de riesgo
bajo/intermedio cuando los leucocitos son ≤ 10 000/µl. El tratamiento de la LPA
consta de tres fases: inducción, consolidación y mantenimiento. El objetivo del
tratamiento de inducción es la RC morfológica. La RC molecular (ausencia de
PML/RAR-α en la médula ósea mediante RT-PCR) es el objetivo de la
consolidación.
Un rasgo distintivo de la LPA es su sensibilidad a ATRA. La ventaja que
aporta la inclusión de ATRA en el tratamiento de primera línea para la LPA se ha
establecido claramente en la actualidad en varios estudios aleatorizados, con RC
del 72-95% y supervivencias libres de enfermedad a los 3-4 años del 62-75%.
En estos estudios también se comprobó que la supervivencia libre de enfermedad
mejoraba cuando el ATRA se administraba junto con una quimioterapia basada
en antraciclina. ATRA con una antraciclina, combinada a menudo con citarabina,
sigue siendo el tratamiento estándar (habitual) para los pacientes con LPA de alto
riesgo.
En algunos estudios, se omitía citarabina de los regímenes de inducción, de
consolidación, o de ambos, sin consecuencias. Debido a la falta de estudios
aleatorizados, se necesitan resultados a largo plazo de dichos estudios para
aclarar el papel que desempeña la citarabina en el tratamiento de la LPA. En un
reciente estudio en fase III aleatorizado (APL0406) se comparó ATRA más
trióxido de arsénico (ATO) con ATRA más idarrubicina en la LPA de riesgo
bajo/intermedio. El grupo de experimentación recibió ATRA más ATO a diario
hasta que la RC morfológica se siguió de consolidación con ATO 5 días a la
semana durante 4 semanas cada 8 semanas durante cuatro ciclos y ATRA a
diario durante 2 semanas cada 4 semanas durante siete ciclos. El grupo de
control recibió ATRA más idarrubicina de inducción seguida de consolidación
con ATRA más idarrubicina, seguida de tratamiento de mantenimiento con

481
ATRA y quimioterapia en dosis bajas. La tasa de RC fue del 100% en el grupo
tratado con ATRA más ATO y del 95% en el grupo tratado con ATRA más
idarrubicina. Las tasas de supervivencia libre de incidentes a los 2 años fue del
97% en el grupo ATRA más ATO y del 86% en el grupo ATRA más idarrubicina,
confirmando la similitud y quizás la superioridad de ATRA más ATO para la
inducción y la consolidación en la LPA de riesgo bajo/intermedio. Basándose en
estos resultados, tanto ATRA más ATO como ATRA más idarrubicina son
regímenes de inducción aceptables para los pacientes con riesgo bajo/intermedio,
pero suele preferirse ATRA más ATO por su eficacia y tolerancia.
El mantenimiento es la fase final del tratamiento de la LPA. En varios estudios
se ha demostrado que al añadir tratamiento de mantenimiento con ATRA y/o
quimioterapia después de una consolidación posterior a la remisión intensiva se
mejoraba la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. Sin
embargo, aún quedan muchas cuestiones por responder. Existe cierta
controversia respecto al beneficio del tratamiento de mantenimiento en los
pacientes con LPA que reciben ATO como parte de la consolidación y están en
una fase de RC molecular después de la consolidación. Asimismo, aún se
desconoce el régimen de mantenimiento óptimo. En un estudio, la combinación
de ATRA (45 mg/m2/día, 15 días cada 3 meses) con 6-mercaptopurina (90
mg/m2/día, por vía oral) y metotrexato (15 mg/m2/semana, por vía oral) se
asociaba a las tasas de recurrencia más bajas, sobre todo en pacientes con LPA y
un recuento de leucocitos alto. En la figura 27-1 se resume la estrategia
terapéutica para los pacientes con una LPA de diagnóstico reciente.
La evaluación de la respuesta inicial al tratamiento de inducción debe
realizarse mediante aspiración y biopsia de la médula ósea en función de la
recuperación del recuento (aproximadamente 5 semanas después del primer día
de inducción). Debido a los efectos de diferenciación de la ATRA, la evaluación
de la respuesta inicial (día 14 de la biopsia de la médula ósea) será engañosa. El
objetivo del tratamiento de inducción es la RC morfológica. Los estudios
citogenéticos suelen ser normales en esa fecha. La PCR para la PML/RAR-α
suele ser positiva en dicho momento y no se considera un fracaso de la
inducción. La RC molecular (negatividad de la PCR) es la meta del tratamiento
de consolidación; por tanto, la evaluación de la RC molecular debe efectuarse
después de, al menos, dos ciclos de consolidación. Los pacientes que no han
alcanzado la remisión molecular una vez finalizada la consolidación, deben
recibir un tratamiento de rescate (que se comenta a continuación). La RT-PCR
debe usarse para monitorizar la recidiva de la enfermedad y la aparición de una
copia de PML-RAR-α detectable es motivo para considerar el tratamiento de
rescate.
Los dos factores más importantes que influyen en las tasas de RC y la
supervivencia en los pacientes con LPA son la edad y el recuento de leucocitos
en el momento del diagnóstico. Factores pronósticos favorables son una edad

482
menor de 30 años y un recuento de leucocitos < 5 000-10 000/µl. Por el
contrario, otras características biológicas, como el tipo de isoforma de PML-
RAR-α, no parecen influir en los resultados. Datos recientes sugieren que la
expresión del antígeno CD56 en los promielocitos se asocia a un aumento del
riesgo de recaídas.
Aunque el ATRA suele tolerarse bien, algunos pacientes desarrollan una
complicación singular denominada síndrome de ácido retinoico (SAR). El SAR
suele producirse poco después de haberse iniciado el ATRA (7-12 días) y se
diagnostica por la clínica. Se caracteriza por fiebre inexplicada (80%), aumento
de peso (50%), dificultad respiratoria (90%), infiltrados pulmonares (80%),
derrame pleural (50%) o pericárdico (20%), hipotensión (10%) e insuficiencia
renal (40%). El SAR es el efecto secundario más grave de ATRA y a menudo,
aunque no siempre, se asocia al desarrollo de hiperleucocitosis. Su incidencia
varía del 6% al 25% y la mortalidad también es variable (7-27%). Aún no se ha
establecido la mejor estrategia para predecir, prevenir o tratar este síndrome. La
instauración precoz de corticoides (dexametasona, 10 mg i.v. dos veces al día)
junto con citorreducción (quimioterapia de inducción o hidroxiurea) se asocia a
una resolución rápida del síndrome en la mayoría de los pacientes. La
interrupción de ATRA es una práctica común tras la aparición del SAR. Este
síndrome no se ha observado cuando ATRA se administra como tratamiento de
mantenimiento.

483
Figura 27-1. Algoritmo propuesto para los pacientes con un diagnóstico de LPA (leucemia promielocítica
aguda) reciente. ATRA, ácido retinoico holo-trans; RC, remisión completa.

Aproximadamente el 10-25% de los pacientes tratados con una terapia a base


de ATRA finalmente recidivan. La duración de la primera RC y la consecución
de una segunda remisión con PCR negativa tras la reinducción constituyen
determinantes pronósticos. La primera opción como tratamiento de rescate suele
ser el ATO. En un estudio estadounidense, el 85% de los pacientes tratados con
LPA recurrente que reciben ATO logró la RC y el 91% de ellos lograba la
remisión molecular. Sin embargo, la mayoría de los pacientes presentará recidiva
sin tratamiento adicional, que puede consistir en un ciclo adicional de ATO,
quimioterapia y/o trasplante autó-logo o alogénico de células madre. Los efectos
secundarios del ATO son la prolongación del intervalo QT, que en contadas
ocasiones conduce a la aparición de torsades de pointes, y el síndrome de
diferenciación de la LPA, que se similar al SAR.
Los pacientes con LPA que se someten a un trasplante autólogo de células
madre mientras se encuentran en la segunda remisión tienen una supervivencia
libre de leucemia a los 7 años del 30%. Sin embargo, después de la
estratificación basada en el estado de la médula injertada mediante PCR, parece
que los pacientes trasplantados con células de la médula ósea negativas para

484
PML-RAR-α tienen más probabilidades de tener remisiones clínicas y
moleculares prolongadas. Por el contrario, la recaída tras el trasplante autólogo
es inevitable en los pacientes con una PCR positiva después del tratamiento de
reinducción y de consolidación. El trasplante alogénico de células madre puede
ser la modalidad terapéutica de elección en este contexto.
C. LLA. Los subtipos de relevancia clínica de la LLA se definen por el
inmunofenotipo (progenitor de linfocitos B, linfocitos B y linfocitos T)
determinado mediante citometría de flujo. Al igual que en la LMA, la
citogenética tiene un valor pronóstico y terapéutico crucial. La translocación
entre los cromosomas 12 y 21 (TEL-AML, t[12;21]), observada en el 25% de la
LLA pediátrica, pero rara vez en la LLA del adulto, se asocia a buen pronóstico.
La citogenética asociada a mal pronóstico consiste en anomalías de 11q23
(leucemia de estirpe o linaje mixto [LLM]) y la presencia del cromosoma Ph
(BCR-ABL, t[9;22]).
La subdivisión precisa de la LLA es esencial para establecer un diagnóstico
apropiado. Aproximadamente el 70-75% de los pacientes tienen LLA de
precursores B, el 20-25% de precursores T y casi un 5% de linfocitos B
maduros. La LLA de linfocitos B maduros expresa inmunoglobulina de la
superficie celular y se caracteriza por la t(8;14), que da lugar a la fusión del
oncogén myc con parte del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina.
Algunas variantes de translocaciones afectan a myc y a genes de cadenas pesadas
(t[2;8], t[8;22]). La LLA de linfocitos B maduros es el equivalente leucémico del
linfoma de Burkitt y se define arbitrariamente por la presencia de más de un
20% de blastos en la médula ósea. La LLA de linfocitos B/linfoma de Burkitt es
una neoplasia de proliferación rápida y su tratamiento suele complicarse con
síndrome de lisis tumoral (SLT). El tratamiento de la LLA de linfocitos B
maduros difiere del resto de tipos de LLA en que la quimioterapia intensiva se
administra en un período relativamente breve (2 a 8 meses) sin quimioterapia de
mantenimiento. Algunos componentes importantes de este tratamiento son dosis
totales altas de ciclofosfamida y/o ifosfamida administradas en fracciones a lo
largo de varios días, junto con HDAC y metotrexato en dosis altas. Parece que la
adición de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, al régimen de
quimioterapia mejora la tasa de RC y la supervivencia libre de enfermedad. La
quimioterapia intratecal se incluye en el tratamiento de la LLA de linfocitos B
maduros, ya que sin una profilaxis adecuada la recaída del SNC es frecuente.
Con una combinación intensiva de quimioterapia y tratamiento intratecal, el 50-
70% de los pacientes logra una supervivencia libre de enfermedad duradera.
El tratamiento de la LLA de linfocitos T y de progenitores B en los adultos
se adaptó de los regímenes diseñados para la LLA de la infancia de alto riesgo.
El tratamiento consta de cuatro elementos: inducción, consolidación y
mantenimiento, así como profilaxis del SNC. Para la inducción, las
combinaciones de vincristina, prednisona o dexametasona, L-asparaginasa y una

485
antraciclina logran tasas de RC del 75-90%. La inclusión de ciclofosfamida y
citarabina parece aumentar la tasa de RC y la duración de la remisión, sobre todo
en los pacientes con LLA de linfocitos T. El tratamiento de consolidación
estándar consta de varios ciclos de quimioterapia con los fármacos usados
durante la inducción, junto con antimetabolitos como 6-mercaptopurina y
metotrexato. En varios estudios clínicos se ha examinado el papel de la
consolidación intensiva con HDAC y metotrexato en dosis elevadas. Los
pacientes con LLA Ph+ se benefician de la incorporación de un inhibidor de
tirosina-cinasa (TKI, tyrosine kinase inhibitor) BCR-ABL, como el imatinib, al
régimen terapéutico.
Aunque la recaída del SNC es sumamente infrecuente en la LMA, en
ausencia de profilaxis del SNC el riesgo de recaída en el SNC en la LLA supera
el 10%; por tanto, el tratamiento de consolidación ha incluido normalmente
quimioterapia intratecal y radiación craneal. Sin embargo, la radiación craneal
puede asociarse a secuelas neurológicas a largo plazo, como deterioro de las
funciones intelectuales. Estudios recientes indican que la combinación de
profilaxis intratecal y quimioterapia con penetrancia en el SNC se asocia a un
riesgo de recidiva del SNC similar al logrado con profilaxis intratecal y
radioterapia craneal.
En los pacientes con LLA de linfocitos T y de progenitores B, la inducción y
la consolidación suelen ocupar los 6 primeros meses tras el diagnóstico. A
continuación, los pacientes prosiguen hacia una quimioterapia de mantenimiento.
El régimen usado con más frecuencia consiste en 6-mercaptopurina por vía oral
a diario, metotrexato semanal por vía oral, una dosis intravenosa única de
vincristina mensual y 5 días de prednisona al mes. El tratamiento de
mantenimiento se continúa hasta que han transcurrido 24-36 meses tras el
diagnóstico. Con esta estrategia, la probabilidad de supervivencia libre de
enfermedad a los 5 años se acerca al 25-50%.
Aparte de la importancia de la citogenética para establecer el resultado de la
LLA, el recuento de leucocitos y la edad tienen una relevancia pronóstica
independiente en los modelos multivariables. Otro factor importante es la tasa de
eliminación de blastos; los pacientes que alcanzan una RC con rapidez tienen
más probabilidades de lograr una remisión duradera. Basándose en los datos del
estudio CALBG, la LLA de linfocitos T y de progenitores B del adulto puede
dividirse en tres grupos pronósticos. Los pacientes con riesgo favorable se
caracterizan por todo lo siguiente: ausencia de citogenética adversa, edad menor
de 35 años, recuento de leucocitos < 30 000/µl y remisión alcanzada en las 4
semanas posteriores al diagnóstico. Estos pacientes tienen una probabilidad de
supervivencia libre de enfermedad a los 3 años del 50-75% con quimioterapia,
de modo que el trasplante se reserva para las recaídas. Los pacientes con riesgo
desfavorable se caracterizan por cualquiera de los siguientes: citogenética adversa
(sobre todo t[9;22]); para el progenitor B, recuento de leucocitos > 100 000/µl;

486
más de 4 semanas para lograr la RC y edad > 60 años. En estos pacientes, la
supervivencia libre de enfermedad a los 3 años es del 0-20% con la
quimioterapia convencional, de modo que el trasplante alogénico es el
tratamiento de elección para los pacientes menores de 60 años con donantes
histocompatibles. Los pacientes de edad avanzada pueden ser candidatos para el
trasplante alogénico si su estado de salud es bueno. Aunque no se han realizado
estudios aleatorizados para evaluar el efecto del TKI de mantenimiento después
del trasplante de células madre en la LLA Ph+, varios estudios a pequeña escala
sugieren que el TKI de mantenimiento logra una SLE y una supervivencia global
mejores en la LLA Ph+. El resto de pacientes con riesgo intermedio representan
aproximadamente un tercio del total de casos de LLA y abarcan sobre todo a
pacientes menores de 60 años con LLA de progenitores B. En ellos, la
quimioterapia es el tratamiento de elección, ya que no se ha demostrado que el
trasplante mejore la supervivencia.
La mayoría de los pacientes adultos con LLA presentará una recidiva de la
enfermedad. La reinducción tiene más éxito si el paciente ha permanecido en RC
durante más de 1 año antes de la recidiva. Los regímenes quimioterapéuticos de
rescate pueden consistir en HDAC, etopósido o fármacos alquilantes. La
nelarabina, un análogo de araguanosina, es activa en la LLA de linfocitos T
recurrente. Al igual que sucede en los pacientes con LMA recurrente, el
trasplante alogénico de células madre es el único tratamiento potencialmente
curativo para los pacientes con recidiva de la LLA, y en los candidatos que
logran una segunda remisión debe recurrirse lo más rápidamente posible al
trasplante.
Durante los últimos años se han logrado avances significativos en la
inmunoterapia para la LLA. La mayoría de las LLA son LLA pre-B y más del
90%, el 80% y el 50% expresan CD19, CD22 y CD20, respectivamente. La
inmunoterapia para la LLA puede clasificarse en cuatro categorías: 1), anticuerpo
desnudo, 2) captadores bioespecíficos de linfocitos T (BiTE), 3) tratamiento de
linfocitos T basado en el receptor de antígeno quimérico (CAR, chimeric
antigen receptor) y 4) inmunotoxinas. En varios estudios se ha demostrado que
al añadir rituximab a la inducción y la consolidación de la LLA pre-B CD20+
mejoraba la SLE y la supervivencia global. Actualmente se está investigando el
efecto del rituximab en un estudio aleatorizado en pacientes con LLA CD20+
con cromosoma Philadelphia negativo. El fármaco experimental blinatumomab,
un CD19 BiTE (captador biespecífico de linfocitos T), es uno de los
tratamientos modernos más prometedores para la LLA. Se ha demostrado su
actividad en la eliminación de la enfermedad residual mínima y una tasa de RC
alta en pacientes con una recidiva de la LLA. La inmunoterapia basada en CD19
CAR es otro de los tratamientos emergentes para la LLA. En varios estudios en
fases iniciales se han logrado resultados prometedores. También se encuentran
en las fases iniciales varios estudios con inmunotoxina CD19.

487
D. Afectación del SNC con la leucemia aguda. Los pacientes con leucemia aguda
que desarrollan síntomas o signos neurológicos deben ser evaluados mediante
tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) craneal y en
ausencia de una masa proceder a la punción lumbar. El líquido cefalorraquídeo
debe enviarse para determinar el valor de glucosa y proteínas, y para realizar
cultivos rutinarios, tinción de Gram, determinación de antígeno criptococócico,
recuento y fórmula diferencial y citología. Si no existe contaminación con sangre
periférica, los pacientes con blastos en el LCR deben recibir quimioterapia
intratecal, preferiblemente a través de un reservorio Ommaya. También puede
considerarse la radioterapia craneal. El tratamiento intratecal puede consistir en
metotrexato, 12-15 mg, o citarabina, 50-100 mg. Los fármacos deben ser
estériles y sin conservantes. La citología y el recuento celular con
citocentrifugado debe repetirse con cada tratamiento intratecal hasta que
desaparezcan los blastos. El tratamiento intratecal se administra dos veces a la
semana hasta que desaparecen los blastos y luego mensualmente durante 6-12
meses.
El inicio súbito de una parálisis inexplicada de algún par craneal en un
paciente con leucemia aguda suele deberse a leucemia del SNC,
independientemente de si el LCR muestra blastos. Estos pacientes deben tratarse
como se ha descrito anteriormente. Como la recaída de la leucemia aislada del
SNC suele seguirse poco después de una recaída sistémica, deberá considerarse
la quimioterapia de rescate seguida de trasplante alogénico si la recaída afecta al
SNC.
IV. COMPLICACIONES Y TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
A. Transfusiones. La práctica totalidad de los adultos con leucemia aguda
necesitará tratamiento sintomático con múltiples transfusiones de plaquetas y de
hematíes. Si no existe hemorragia, pueden detenerse con seguridad las
transfusiones de plaquetas hasta que el recuento sea igual o inferior a 10 000/µl.
Los pacientes que sangran o que necesitan someterse a un procedimiento
quirúrgico deben tener un recuento de plaquetas mantenido por encima de 50
000/µl (> 100 000/µl en caso de hemorragia del SNC). La menstruación debe
suprimirse para disminuir las pérdidas sanguíneas uterinas. El umbral para la
transfusión sistemática de hematíes puede variar de un paciente a otro. La
política de la Washington University consiste en transfundir sangre para mantener
una cifra de hemoglobina > 8 g/dl. Sin embargo, los pacientes más jóvenes
pueden tolerar cifras más bajas, mientras que los de mayor edad o aquellos en
estado grave pueden requerir un umbral más alto para esta transfusión. La
hipofibrinogenemia, habitualmente como resultado de CID o por el tratamiento
con L-asparaginasa, debe tratarse con crioprecipitados cuando la cifra de
fibrinógeno disminuye a < 100 mg/dl. Todos los hemoderivados deben radiarse
(2 850 cGy) para intentar evitar la enfermedad injerto contra huésped asociada a
la transfusión.

488
Una respuesta deficiente a las transfusiones de plaquetas puede deberse a la
contaminación de los leucocitos de los hemoderivados que causa
aloinmunización. La refractariedad plaque-taria puede reducirse transfundiendo
productos leucorreducidos y minimizando el número de transfusiones que recibe
un paciente. Los pacientes con escasos incrementos a las transfusiones
plaquetarias pueden responder a hemoderivados con compatibilidad HLA. Los
familiares son una fuente potencial de hemoderivados con compatibilidad HLA,
aunque el uso de productos de donantes relacionados puede aumentar el riesgo
de rechazo de un posterior trasplante alogénico de células madre de un hermano.
Hay que intentar prevenir las infecciones con citomegalovirus (CMV)
asociadas a las transfusiones en cualquier paciente que sea un candidato
potencial al trasplante alogénico, ya que la reactivación del CMV después de un
trasplante alogénico puede provocar una enfermedad mortal o potencialmente
mortal. Para este fin, los pacientes seronegativos para el CMV deben recibir
productos que hayan sido obtenidos de donantes seronegativos. Si no se dispone
de ellos, puede reducirse el riesgo de transmisión del CMV mediante la
leucorreducción de los productos plaquetarios. Los pacientes seropositivos para
el CMV pueden recibir hemoderivados de donantes seropositivos o
seronegativos.
B. Infección. La infección es una de las causas más importantes de muerte en los
pacientes con leucemia aguda. Estos enfermos corren un riesgo alto de infección,
sobre todo por los períodos de neutropenia prolongados. Además, los catéteres
permanentes y la afectación de las barreras mucosas (mucositis o enteritis por
quimioterapia) proporcionan puertas de entrada a los microorganismos
infecciosos. Como la mayoría de las infecciones se origina a partir de la flora
microbiana saprofita del paciente, no se necesita adoptar procedimientos de
aislamiento rigurosos. No obstante, es muy importante la higiene adecuada de las
manos y los pacientes deben llevar mascarilla cuando están con mucha gente. La
infección transmitida por alimentos es sumamente infrecuente y lo razonable
sería prohibir sólo el consumo de carne cruda.
La profilaxis antimicrobiana durante los períodos de neutropenia,
inmunosupresión o ambos puede disminuir la incidencia de algunas infecciones
víricas, micóticas y bacterianas. En los pacientes con aftas o seropositividad para
herpes simple se recomienda aciclovir (400 mg v.o. tres veces al día o 125
mg/m2 i.v. dos veces al día). Los pacientes con LLA se tratan con un ciclo largo
de corticoides y por tanto corren el riesgo de desarrollar neumonía por
Pneumocystis. Deben recibir profilaxis contra Pneumocystis con
trimetoprima/sulfametoxazol un comprimido de doble potencia dos veces al día,
2 días a la semana, dapsona 100 mg/día o pentamidina en aerosol 300 mg al
mes. Durante los períodos de neutropenia o con un uso prolongado de
corticoides, la administración de nistatina (15 ml enjuagados y tragados, cinco
veces al día) o un comprimido de clotrimoxazol (cinco veces al día) puede

489
disminuir la candidiasis oral. El uso de otros antibióticos como profilaxis
infecciosa es motivo de debate. Las fluoroquinolonas por vía oral disminuyen el
riesgo de infección por microorganismos gramnegativos, pero se asocian a un
aumento del riesgo de bacteriemia por grampositivos y de Pseudomonas
aeruginosa resistente a fluoroquinolonas. Como no se ha demostrado que la
profilaxis con antimicóticos sistémicos disminuya el riesgo de mortalidad
asociada al tratamiento, no se recomienda su administración sistemática durante
la quimioterapia de inducción.
La fiebre > 38,3 ºC en un paciente neutropénico (RAN < 500/µl) exige una
evaluación y un tratamiento rápidos, ya que las infecciones bacterianas pueden
poner en peligro la vida con rapidez. Hay que cultivar la sangre y la orina y
deben administrarse antibióticos de amplio espectro de forma empírica (cefepima
o ceftazidima, 1 g i.v.). La vancomicina debe añadirse en las situaciones
siguientes: mucositis grave, indicios de infección asociada a catéteres, fiebre igual
o mayor de 40 ºC, hipotensión o colonización conocida con estreptococos o
estafilococos resistentes. Los pacientes con alergia a betalactámicos pueden
recibir aztreonam o una fluoroquinolona con vancomicina. Los pacientes febriles
con hipotensión o dificultad respiratoria deben recibir, al menos, una dosis de un
aminoglucósido (gentamicina 5 mg/kg i.v.). Cuando persisten la fiebre o la
neutropenia durante más de 3 días y no se ha identificado foco infeccioso
alguno, puede añadirse cobertura antimicótica empírica (caspofungina, 70 mg
i.v., con dosis de carga × 1 y a continuación 50 mg i.v. cada día o fluconazol,
400 mg i.v. cada día). Los pacientes febriles con leucemia aguda recurrente o de
diagnóstico nuevo deben recibir antibióticos de amplio espectro empíricos con
independencia de que presenten o no neutropenia.
Una vez que se empieza el tratamiento con antibióticos, deben mantenerse
hasta que se recupere el recuento de neutrófilos (RAN > 500/µl), incluso aunque
se resuelva la fiebre. Por lo demás, la elección de la duración del tratamiento
antimicrobiano vendrá determinada por el foco infeccioso. La bacteriemia se
trata con un ciclo de antibióticos durante 10-14 días. Los catéteres permanentes
deben retirarse en caso de fungemia, bacteriemia persistente o bacteriemia por
Staphylococcus aureus o Pseudomonas. Los pacientes con antecedentes de
infección por Aspergillus o especies Mucor deben recibir un tratamiento
antimicótico prolongado, sobre todo si es probable una neutropenia intensa
durante los ciclos posteriores de quimioterapia.
La tiflitis (enterocolitis neutropénica) es un síndrome de inflamación del
colon derecho en pacientes neutropénicos. Se manifiesta con fiebre, dolor
abdominal y dolor a la palpación que puede imitar a una apendicitis. La etiología
no está clara. El tratamiento consiste en antibióticos de amplio espectro,
incluyendo cobertura frente a anaerobios, y aspiración nasogástrica. La
intervención quirúrgica se reserva para los pacientes con perforación intestinal o
sospecha de necrosis intestinal.

490
C. Factores de crecimiento. El uso de factores de crecimiento mieloide en la
leucemia aguda sigue siendo polémico a pesar de numerosos estudios
aleatorizados. El tratamiento con factor estimulante de las colonias de
granulocitos (G-CSF) o de factor estimulante de las colonias de granulocitos-
macrófagos (GM-CSF) después de la quimioterapia de inducción acorta la
duración del RAN < 500/µl en 3-6 días. La duración de la hospitalización y de la
antibioterapia también se acortan gracias a la administración de factores de
crecimiento. Aunque la eficacia de la quimioterapia no está comprometida por el
uso de estos agentes, la mayor parte de las pruebas indican que los factores de
crecimiento no mejoran la probabilidad de RC ni la supervivencia a largo plazo.
A menudo, los factores de crecimiento se reservan para los pacientes de edad
más avanzada o para aquellos con una infección potencialmente mortal.
D. Acceso intravenoso. A todos los pacientes con leucemia aguda se les debe
colocar un catéter venoso central. Suelen elegirse catéteres temporales como el
de Hohn, ya que la presencia de fiebre, coagulopatía o incrementos de los
recuentos plaquetarios son escasos con las transfusiones de plaquetas son
contraindicaciones relativas para colocar un catéter tunelizado de mayor
duración.
E. Síndrome de lisis tumoral. El síndrome de lisis tumoral (SLT; véase Capítulo
35) es una complicación de la rápida degradación tumoral tras la quimioterapia.
Desde el punto de vista clínico, se caracteriza por la presencia de hiperuricemia,
hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia intensas, así como insuficiencia
renal oligúrica aguda. Los factores de riesgo para el SLT son una LLA de
linfocitos B, un recuento de leucocitos > 50 000/µl, una LDH > 1 000 UI/l,
disfunción renal y elevación de ácido urico o fósforo antes del tratamiento.
Todos los pacientes con una leucemia aguda de diagnóstico reciente deben recibir
una hidratación intensa para mantener la diuresis por encima de 2,5 litros/día y la
volemia debe monitorizarse rigurosamente. Si la función renal del paciente es
normal, se administrará alopurinol, 600 mg, el día antes de la quimioterapia,
seguido de 300 mg/día hasta que el recuento de leucocitos sea < 1 000/µl. Si el
ácido úrico previo al tratamiento es > 9 mg/dl, puede usarse rasburicasa en lugar
de alopurinol para disminuir con rapidez el valor del ácido úrico. En los pacientes
con riesgo alto de SLT deben monitorizarse los valores de electrólitos, calcio,
magnesio y fósforo dos o tres veces al día durante los 2-3 primeros días de la
quimioterapia de inducción.
V. SEGUIMIENTO. Los pacientes en RC tras el tratamiento de inducción y
consolidación necesitan un riguroso seguimiento. El mayor riesgo de recidiva de la
leucemia aguda es en los 3 primeros años tras la conclusión del tratamiento. Durante
este período, los pacientes deben ser evaluados mediante anamnesis, exploración
física y hemograma completo cada 2-3 meses. La biopsia de la médula ósea debe
repetirse cada 3-6 meses o si los recuentos sanguíneos disminuyen o si se observan
blastos en sangre periférica. Como los pacientes pueden tener recaídas en focos

491
extramedulares, las lesiones cutáneas o de partes blandas sospechosas deben
biopsiarse para descartar un sarcoma granulocítico y los defectos neurológicos
graves deben evaluarse mediante técnicas de imagen cerebrales y punción lumbar
para descartar leucemia del SNC. La monitorización molecular de la LPA (RT-PCR
para PML-RAR-α) debe realizarse cada 2-3 meses durante los 3 años siguientes a la
consolidación en los pacientes con riesgo alto de recaída y sobre todo en aquellos
con un recuento de leucocitos inicial > 10 000/µl. La recaída de la leucemia aguda
es sumamente infrecuente una vez transcurridos 5 años y el seguimiento tras dicho
período disminuye en frecuencia.
VI. EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO. Cada año se diagnostican en
Estados Unidos unos 13 000 casos nuevos de leucemia aguda. La incidencia anual
de LMA es de unos 3,5/100 000 y la de la LLA aproximadamente de 1,5/100 000
personas. Aunque la leucemia aguda representa sólo un 5% de todos los casos
nuevos de cáncer, constituye la causa más frecuente de muerte oncológica en
personas menores de 35 años. La LLA tiene una distribución por edad bimodal. La
mayoría de los casos se producen en la infancia, con un pico de incidencia
aproximadamente a los 5 años, y después hay un segundo pico de incidencia a partir
de los 60 años. La incidencia de la LMA aumenta bruscamente a partir de los 50
años, siendo la mediana de edad de unos 65 años.
Menos del 5% de los casos de leucemia aguda pueden atribuirse a la exposición
previa a agentes leucemógenos. La radiación ionizante y los bencenos están
claramente asociados al aumento del riesgo de LMA, en particular aquella de linaje
mixto (mixed lineage), con un promedio de latencia de unos 5 años. Dos clases de
quimioterápicos guardan relación con el aumento del riesgo de leucemia aguda
(leucemia secundaria). Los agentes alquilantes pueden causar LMA
aproximadamente unos 4-8 años tras la exposición. La LMA que se origina en este
contexto suele asociarse a un SMD previo y a una citogenética adversa, sobre todo
en forma de anomalías de los cromosomas 5 y 7. Los inhibidores de la
topoisomerasa II, como etopósido o antraciclinas, se asocian a LMA o leucemia de
estirpe o linaje mixto (LLM) con una latencia breve (1-2 años) y sin un trastorno
previo del tipo de la mielodisplasia. Las anomalías citogenéticas que más se asocian
a los inhibidores de topoisomerasa II afectan al gen de la LLM en 11q23. Dado el
mal pronóstico de la leucemia asociada al tratamiento, debe considerarse el
trasplante alogénico en la primera remisión completa (RC) si se dispone de un
donante.
Se han descrito casos raros de familias con una predisposición genética a la
leucemia aguda, pero en la inmensa mayoría de los casos no existe un riesgo
hereditario claro. Sin embargo, se observa leucemia aguda en miembros de la
familia con más frecuencia de la que cabría esperar al azar. Los hermanos de los
mismos progenitores tiene aproximadamente el doble de riesgo y la tasa de
concordancia de leucemias infantiles en los gemelos idénticos puede llegar a ser de
hasta el 25%. El único patógeno infeccioso asociado a la leucemia aguda es el virus

492
de la leucemia de linfocitos T humanos (HTLV)-1, causante de la leucemia/linfoma
del adulto de linfocitos T. Entre los trastornos congénitos que aumentan el riesgo de
leucemia aguda se encuentran el síndrome de Down, trastornos asociados a un
aumento de la fragilidad cromosómica (síndrome de Bloom y anemia de Fanconi) y
los asociados a inmunodeficiencia (agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y
ataxia telangiectasia).
VII. DIRECCIONES FUTURAS
A. Monitorización de la enfermedad residual mínima. Después de la inducción
de la remisión, la mayoría de los pacientes con leucemia aguda reciben varios
ciclos de quimioterapia agresiva con la finalidad de eliminar la leucemia
subclínica. Una técnica sensible y específica para la detección de la enfermedad
residual mínima (ERM) puede aportar información pronóstica relevante,
permitiendo adoptar decisiones terapéuticas racionales. Como ya se ha
comentado, la detección de la ERM desempeña ya un papel relevante en el
tratamiento de la LPA: la detección del transcrito de fusión PML-RAR-α después
del tratamiento de consolidación identifica a los pacientes con riesgo alto de
recidiva clínica. La monitorización de la ERM en otros subtipos de LMA resulta
difícil, ya que se han detectado reordenamientos moleculares sensibles a la PCR
en una proporción relativamente pequeña de pacientes. La citometría de flujo
multicolor puede usarse para detectar inmunofenotipos leucémicos anómalos. La
monitorización de la ERM en la LLA está facilitada por la presencia de un gen
clonotípico del receptor de linfocitos T o de reordenamientos del gen de las
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Además, la BCR-ABL puede seguirse
en los pacientes con LLA Ph+. Sin embargo, el papel de la monitorización de la
ERM y la necesidad de lograr un estado de ERM negativo siguen sin definirse en
la LMA y la LLA.
B. Identificación de los factores pronósticos moleculares. Aunque la
citogenética ha demostrado ser sumamente valiosa para estratificar el riesgo de
los pacientes con leucemia aguda, sigue existiendo una proporción importante de
pacientes que se encuadran en un grupo indeterminado o «intermedio». Están
buscándose marcadores moleculares aparte de las mutaciones FLT3-ITD, NPM1
y CEBPA para distinguir a los pacientes con riesgo intermedio que podrían
beneficiarse de un tratamiento más intensivo, como el trasplante de células
madre. Las mutaciones en IDH1/IDH2 y en DNMT3A pueden observarse en
aproximadamente el 15% y el 30% de las LMA-NK, respectivamente. La
relevancia pronóstica de estas mutaciones debe estudiarse más a fondo. Los
perfiles de expresión génica mediante tecnología de micromatrices (microarray)
y la secuenciación del genoma completo/exoma pueden aclarar mejor la
clasificación de los pacientes en grupos de riesgo, además de identificar nuevas
dianas terapéuticas.
C. Tratamientos nuevos. Debido a la elevada tasa de enfermedad recurrente y

493
resistente entre los adultos con leucemias agudas, la necesidad de tratamientos
eficaces y nuevos es importante. Los fármacos más novedosos para la leucemia
aguda recurrente son la clofarabina, un nucleósido de purina con actividad en la
LMA y en la LLA, y la nelarabina, un análogo de araguanosina que es activo en
la LLA recurrente de linfocitos T. El imatinib y otros inhibidores de la tirosina-
cinasa (como el dasatinib y el nilotinib) BCR-ABL tienen actividad en la LLA
Ph+ y están investigándose como parte del tratamiento de primera línea para la
enfermedad recurrente. Algunos fármacos prometedores para el tratamiento de la
LMA son agentes hipometilantes, como azacitidina y decitabina, inhibidores de la
histona desacetilasa, inhibidores de la farnesil-transferasa, inhibidores FLT3 y el
inmunomodulador lenalidomida. Muchos de estos nuevos fármacos están siendo
investigados para el tratamiento de la LMA en los pacientes de edad avanzada,
en los que los tratamientos actuales son particularmente tóxicos y por lo general
ineficaces. La inmunoterapia basada en BiTE y CAR puede modificar
notablemente el paradigma terapéutico de la LLA.

LECTURAS RECOMENDADAS
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495
I. INTRODUCCIÓN. Las leucemias crónicas son neoplasias malignas de las líneas
mieloide o linfoide que, históricamente, se han caracterizado por tener una evolución
indolente cuando se comparan con sus homólogas agudas. Aunque la naturaleza
indolente de estas enfermedades conlleva una mediana de supervivencia
relativamente prolongada en comparación con otras neoplasias malignas, las
leucemias crónicas no se han considerado normalmente curables, salvo en algunos
casos después de trasplantes alogénicos de células hematopoyéticas (TCH). En este
capítulo se revisan las características clínicas y los enfoques terapéuticos de las
leucemias crónicas más frecuentes, la leucemia mielógena crónica (LMC) y la
leucemia linfocítica crónica (LLC).
La LMC es la leucemia crónica más frecuente de origen mieloide y se encuadra
dentro de los trastornos mieloproliferativos clonales de la clasificación de la
Organización Mundial de la Salud (OMS). Se caracteriza por leucocitosis en sangre
periférica debida a una expansión de células mieloides bien diferenciadas y
frecuentemente se detecta de forma casual en analíticas de rutina. Un hecho
notable de esta leucemia es que fue la primera en la que se identificó un
reordenamiento cromosómico clonal etiológico, t(9;22), o cromosoma Filadelfia
(Ph), que se yuxtapone a la tirosin-cinasa ABL próxima a la región del grupo de
punto de ruptura (BCR, breakpoint cluster region), dando lugar a la proteína de
fusión BCR-ABL (con actividad leucemógena constitutiva). El tratamiento de la
LMC se ha revolucionado en los últimos 15 años gracias a la inhibición dirigida de
BCR-ABL mediante el inhibidor oral de la tirosina-cinasa, mesilato de imatinib, que
ha proporcionado la primera constatación del tratamiento oncológico dirigido con
moléculas pequeñas. El tratamiento de la LMC sigue evolucionando con rapidez
gracias al descubrimiento de nuevas generaciones de inhibidores moleculares
pequeños de BCR-ABL, y entre los retos actuales están la definición de la
estrategia óptima para tratar a los pacientes con LMC que han desarrollado
resistencia o que no son capaces de tolerar esos fármacos.
La LLC es la leucemia linfoide más frecuente y se combina en la clasificación de
la OMS con el linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL, small lymphocytic
lymphoma) como una neoplasia de linfocitos B maduros. Los avances en el

496
conocimiento de la fisiopatología de la LLC han actualizado la visión de la
evolución natural, las causas genómicas y los factores pronósticos importantes de
esta enfermedad. Las mejoras en el tratamiento inicial de la LLC consisten en la
combinación de fármacos quimioterapéuticos con anticuerpos monoclonales y
actualmente se han ampliado las opciones terapéuticas en pacientes con enfermedad
resistente a análogos de purinas, como la fludarabina, incluyendo inhibidores de la
cinasa como idelalisib (inhibidor PI3Kδ) e ibrutinib (inhibidor BTK). También se
dispone de pruebas preliminares de actividad de otros fármacos y parece que el uso
de la inmunoterapia es particularmente prometedor.
II. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)
A. Epidemiología. La LMC representa el 14% de todas las leucemias y el 20% de
las leucemias del adulto, con una incidencia anual de 1,6 casos/100 000 adultos.
Desde la aparición del imatinib, la mortalidad anual ha disminuido al 1-2%. La
mediana de la edad de presentación es de 67 años y la incidencia aumenta con la
edad. La etiología es dudosa; no se ha observado correlación alguna con gemelos
monocigóticos, grupos étnicos o situación económica. Sin embargo, se ha
confirmado una incidencia significativamente mayor en supervivientes de los
desastres nucleares de Hiroshima y Nagasaki, en radiólogos y en pacientes
tratados con radiación en la columna por espondilitis anquilosante.
B. Patogenia. Desde un punto de vista histórico, la LMC fue la primera
enfermedad en la que se relacionó una anomalía cromosómica con la patogenia
de la enfermedad: el cromosoma 22 acortado, denominado cromosoma
Filadelfia (Ph). Más adelante, se observó en el 90-95% de los pacientes con
LMC el gen de fusión BCR-ABL secundario a la translocación común t(9;22).
Esta fusión de la serina-cinasa BCR (región de agrupamiento de punto de
ruptura, breakpoint cluster region) con el homólogo humano ABL1 del oncogén
del virus de la leucemia murina de Abelson da lugar a una actividad constitutiva
tirosina-cinasa de ABL y, por tanto, a una actividad no regulada de diversas vías
de transducción de señales que controlan la proliferación y la apoptosis celular.
El BCR-ABL también puede desempeñar algún cometido directo en las señales
que conducen a la independencia de la señalización de crecimiento externo, la
modulación de la adhesión celular y la reparación del ADN. Los pacientes con
LMC que carecen realmente de la fusión génica BCR-ABL se denominan LMC
atípicos (LMCa) y suponen menos del 5% de los casos de LMC. Recientemente
se observaron mutaciones en el gen del receptor de G-CSF denominado factor
estimulador de colonias 3 (CSF3R) en el 40% de los pacientes con LMCa y
mutaciones en la proteína de unión a conjuntos (SETBP1, set binding protein)
en el 25% de los pacientes con LMCa. Curiosamente, algunos casos de LMCa
albergan mutaciones en ambos genes. Sin embargo, este capítulo se centrará
únicamente en la LMC con BCR-ABL positivo.
C. Manifestaciones clínicas y datos de laboratorio. La LMC se diagnostica de

497
forma accidental en la mayoría de los pacientes. La constelación de síntomas se
debe sobre todo a la anemia y la esplenomegalia simultáneas: cansancio, saciedad
precoz, sensación de plenitud abdominal, pero también puede incluir pérdida de
peso, hemorragias o hematomas en fases avanzadas. La leucocitosis con
desviación mieloide es universal. A diferencia de los casos de leucemia aguda, en
los que la detención de la maduración es la norma, en el frotis periférico se
observan granulocitos en todas las fases de la maduración. La anemia y la
trombocitosis son frecuentes, aunque en el 10-15% de los pacientes se detecta
basofilia (más del 7%). La actividad de la fosfatasa alcalina leucocitaria (LAP,
leucocyte alkaline phosphatase) suele estar disminuida, aunque puede aumentar
con infecciones, el estrés, al lograr la remisión o en la progresión a la fase
blástica (BP, blast phase). El diagnóstico se confirma mediante la detección del
cromosoma Ph t(9;22) (q34.1;q11.21). En aproximadamente el 5% de los
pacientes puede detectarse fusión BCR-ABL sin la citogenética del cromosoma
Ph clásica y en raras ocasiones puede haber translocaciones que afectan a tres o
más cromosomas. La médula ósea es típicamente hipercelular y desprovista de
grasa. Están presentes todas las etapas de la diferenciación mieloide y pueden
estar aumentados los megacariocitos, lo que sugiere que la fase crónica de la
LMC es una enfermedad de maduración discordante, en la que un retraso en la
maduración mieloide provoca un aumento de la masa de células mieloides.
D. Evolución natural. La evolución natural de la LMC es un proceso trifásico: una
fase crónica, una fase acelerada y una fase blástica. La mayoría de los pacientes
acude en fase crónica, caracterizada por una acumulación asintomática de células
mieloides diferenciadas en la médula ósea, el bazo y la sangre periférica. Sin
tratamiento, la mayoría de los pacientes progresa invariablemente desde la fase
crónica a la fase acelerada y finalmente a la fase blástica, aunque algunos
pacientes en la fase crónica evolucionan directamente a la fase blástica sin que
intervenga la fase acelerada.
En los 2 años posteriores al diagnóstico inicial de LMC, el 5-10% de los
pacientes no tratados entrará en fase blástica. En los años siguientes, la tasa de
progresión anual aumenta hasta el 20-25% y la progresión se produce
normalmente entre los 3 y los 6 años posteriores al diagnóstico.
La definición de LMC en fase acelerada se basa en características clínicas y
de laboratorio y se caracteriza por un incremento de la detención de la
maduración. Los criterios actuales de la OMS constan de al menos uno de los
siguientes: 10-19% de blastos en sangre periférica o médula ósea, recuento de
basófilos periféricos del 20% o más, trombocitopenia persistente < 100 000/µl
sin relación con el tratamiento, trombocitosis persistente > 1 000 000/µl que no
responde al tratamiento, aumento creciente del tamaño del bazo y aumento del
recuento de leucocitos que no responde al tratamiento, o indicios citogenéticos
de evolución clonal. Una vez que se produce la fase acelerada o la crisis blástica,
el éxito de cualquier tratamiento disminuye de forma espectacular.

498
Los criterios vigentes de la OMS para el diagnóstico de la fase blástica
(también denominada crisis blástica) constan de al menos uno de los siguientes:
recuento de blastos en sangre periférica o en médula ósea ≥ 20%, grandes focos
o grupos de blastos en la biopsia de médula ósea o focos extramedulares.
Se han diseñado varios modelos pronósticos (puntuación Sokal, Hasford,
sistema estadificación del MD Anderson Cancer Center) para estratificar a los
pacientes en grupos con promedios de supervivencia diferentes usando variables
como la edad, el tamaño del bazo, el recuento de plaquetas, el porcentaje del
recuento de blastos en sangre periférica, el hematocrito, la evolución citogenética
clonal y el sexo. Aunque estos sistemas de puntuación se diseñaron antes de la
aparición del imatinib, el análisis a posteriori del estudio IRIS (International
Randomized Study of Interferon vs. STI-571) proporcionó una validación inicial
de la puntuación Sokal en esta población tratada con imatinib. Otros factores
pronósticos de los resultados derivados del estudio IRIS son la respuesta al
imatinib a los 3, 12 y 18 meses. La puntuación EUTOS, que se diseñó
específicamente para predecir la respuesta en los pacientes con LMC sometidos
a tratamiento inicial con imatinib, es relativamente simple y se basa en el tamaño
del bazo y en el porcentaje de basófilos circulantes. Predice mejor la remisión
citogenética completa a los 18 meses de iniciado el tratamiento con imatinib, lo
que supone un factor pronóstico importante de los resultados en los pacientes
con LMC. Sin embargo, aún queda por ver si la puntuación EUTOS predice la
supervivencia/respuesta en los pacientes con LMC que están siendo tratados con
los inhibidores de tirosina-cinasa modernos.
E. Tratamiento de la leucemia mieloide crónica: inhibidores de la tirosina-
cinasa
1. Mesilato de imatinib. El imatinib es un inhibidor de la tirosina-cinasa (TKI)
dirigido que antagoniza la actividad de la tirosina-cinasa ABL y c-Kit y a los
factores de crecimiento α y β derivados de las plaquetas. Con concentraciones
nanomolares, el imatinib se une al sitio de unión del trifosfato de adenosina
(ATP) de la proteína de fusión BCR-ABL mientras está en una configuración
inactiva, provocando una inhibición competitiva. Esto logra abolir casi por
completo la autofosforilación de BCR-ABL, inactiva la señalización
anterógrada desrregulada a través de múltiples vías, como JAK-STAT, PI3K,
RAS, AKT y ERK, inhibiendo por tanto de forma específica el crecimiento
de células progenitoras de la médula ósea positivas para BCR-ABL.
La práctica actual consiste en iniciar el tratamiento con imatinib en una
dosis de 400 mg una vez al día, pudiendo aumentarla hasta 600 mg una vez
al día en caso de progresión de la enfermedad, falta de respuesta
hematológica a los 3 meses, falta de respuesta citogenética al cabo de 6-12
meses o en caso de pérdida de respuesta previa a una dosis de 400 mg. En el
estudio clínico IRIS en fase III, una dosis inicial de 400 mg/día seguida de un
aumento hasta 400 mg dos veces al día en caso de necesidad logró una

499
respuesta hematológica completa (RHC) del 98% y una respuesta
citogenética completa (RCC) del 87% a los 60 meses, con una supervivencia
estimada a los 5 años del 90%. Sin embargo, dosis más elevadas, de hasta
600 mg y 800 mg, no se han asociado a una mejoría de los resultados de la
supervivencia.
Los efectos secundarios del mesilato de imatinib suelen ser leves, pero
consisten en supresión hematológica (neutropenia, trombocitopenia y
anemia), síntomas constitucionales (diarrea, edema y exantema) y rara vez
daños orgánicos (transaminitis, hipofosfatemia y posible cardiotoxicidad).
Estos efectos suelen tratarse con factores de crecimiento o disminuyendo la
dosis, pero en ocasiones es preciso suspender el tratamiento, ya sea de forma
breve o permanente.
2. Resistencia a imatinib. La resistencia al imatinib se ha observado en el 2-
4% de los pacientes, anualmente durante los 3 primeros años de tratamiento
con este fármaco y puede disminuir después. Los mecanismos propuestos son
la adquisición de mutaciones puntuales en el dominio SH1 de la cinasa de
BCR-ABL, la sobreexpresión de BCR-ABL, la activación de vías
independientes de BCR-ABL como las cinasas SRC, el aumento del flujo de
salida de imatinib a través de una bomba de resistencia multifarmacológica
(RMF) y una citogenética progresivamente anómala (alteraciones
citogenéticas adicionales). De todos ellos, parece que las mutaciones
puntuales en el dominio SH1 de la cinasa probablemente sean las que
desempeñan el papel más importante y se han documentado más de 50
mutaciones diferentes en el 42-90% de los casos resistentes. El asa de unión
al ATP (P-loop) y las mutaciones T3151 son particularmente frecuentes en la
LMC en fase avanzada. Las mutaciones también se han observado de novo
en pacientes en fase crónica no tratados, lo que sugiere que pueden existir
antes del tratamiento y se detectan lentamente durante éste. A medida que va
disminuyendo la progresión con el paso del tiempo, ha dejado de pensarse
que el tratamiento con imatinib induce nuevas mutaciones. Estas mutaciones
actúan disminuyendo la afinidad por la unión del imatinib en el bolsillo de
unión del ATP o variando la cinética de BCR-ABL para preferir la
configuración activa, a la que el imatinib no se unirá.
La resistencia al imatinib puede vencerse incrementando la dosis o con un
inhibidor de tirosina-cinasa de segunda generación. Los inhibidores de
segunda generación son eficaces en la mayoría de las mutaciones, con la
excepción de T315I, que imparte un grado de resistencia alto a todos los TKI
disponibles en la actualidad, con la excepción del ponatinib. Por este motivo,
el análisis de mutaciones es esencial para determinar la evolución clínica una
vez observada la resistencia.
3. Inhibidores de tirosina-cinasa de segunda generación. Desde la
introducción inicial de imatinib se han desarrollado varios inhibidores de

500
tirosina-cinasa más potentes.
a. Dasatinib. El dasatinib es un inhibidor potente de la tirosina-cinasa ABL,
pero también inhibe cinasas de la familia SRC, c-Kit, EPHA2 y receptor β
del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRβ). Es activo
contra la mayoría de las formas de mutación resistentes al imatinib del
ABL1, salvo para T315I y F317V. El tratamiento de primera línea para la
fase crónica de la LMC con la dosis diaria estándar de 100 mg/día de
dasatinib se asocia a tasas de respuesta más rápidas e intensas comparado
con el imatinib. Sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado ventaja
alguna en la supervivencia con el uso de dasatinib sobre imatinib como
tratamiento de primera línea en la fase crónica de la LMC. También se ha
demostrado que el dasatinib logra tasas de respuesta excelentes como
fármaco de segunda línea en la fase crónica de la LMC en pacientes con
intolerancia o resistencia (salvo en los pacientes con las mutaciones
mencionadas anteriormente) al imatinib. En general, el dasatinib se tolera
bien y las citopenias y la diarrea que provoca se tratan fácilmente. El
derrame pleural es un efecto secundario relativamente frecuente y suele
ser más habitual en pacientes con una LMC en fase acelerada,
antecedentes cardíacos previos, hipertensión, y en aquellos que reciben
dosis mayores de dasatinib (70 mg dos veces al día frente a 100 mg una
vez al día).
b. Nilotinib. El nilotinib es un inhibidor sumamente potente de la tirosina-
cinasa de ABL que también inhibe a otras tirosina-cinasas, como c-Kit y
PDGFR, pero a diferencia del dasatinib carece de actividad contra las
cinasas de la familia SRC. Al igual que el dasatinib, el nilotinib es activo
frente a la mayoría de las mutaciones en ABL1, pero carece de actividad
contra la mutación T315I. Con una dosis de 300 mg/día, los pacientes
logran respuestas más rápidas e intensas que con el imatinib, aunque no se
ha comprobado mejoría en cuanto a la supervivencia. Además de los
efectos secundarios habituales como náusea, vómito, diarrea y
mielosupresión, el nilotinib también se ha asociado a una prolongación
significativa del intervalo QTc en algunos pacientes, por lo que en su
etiqueta hay un recuadro negro de advertencia de la FDA. Debido a esta
prolongación del QTc, es importante corregir cualquier anomalía
electrolítica antes de administrarlo y a continuación debe monitorizarse
periódicamente su posible aparición.
c. Bosutinib. El bosutinib posee actividad contra las cinasas BCR-ABL y de
la familia SRC, pero su actividad es mínima contra c-Kit y PDGFR.
Además, posee actividad contra la mayoría de las mutaciones resistentes
al imatinib, salvo T315I y V299L. Comparado con el imatinib, la
administración de bosutinib en una dosis diaria de 500 mg en los pacientes
con LMC en fase crónica conduce a respuestas más rápidas y algo más

501
intensas; sin embargo, como sucede con otros TKI de segunda
generación, no se ha demostrado ventaja alguna en la supervivencia. En
general, el bosutinib muestra un perfil de efectos secundarios favorable
con un efecto mínimo sobre el intervalo QTc. La diarrea es el efecto
secundario no hematológico más frecuente de este fármaco; otros efectos
no hematológicos relativamente frecuentes son la elevación de la ALT,
aumento de la lipasa, hiperglucemia y anomalías electrolíticas, que suelen
tratarse sin necesidad de suspender el fármaco ni modificar su posología.
En la actualidad, el bosutinib está aprobado como fármaco de segunda
línea en los pacientes con intolerancia y resistencia (o ambas cosas) a TKI
previos (imatinib, dasatinib e nilotinib).
d. Ponatinib. El ponatinib es un potente inhibidor oral de la tirosina-cinasa
con actividad frente a una amplia gama de tirosina-cinasas, como formas
mutantes de T315I de la tirosina-cinasa ABL1. En un estudio en fase II
con una dosis diaria de 45 mg, en los pacientes con LMC en fase crónica
y resistencia (incluidos los pacientes con mutaciones T315I) o intolerancia
al tratamiento previo con otros TKI el ponatinib inducía una respuesta
citogenética mayor del 56%, una respuesta citogenética completa del 46%
y una respuesta molecular mayor del 34%. Además, la supervivencia libre
de progresión y la supervivencia global estimadas a los 12 meses fue del
80% y el 94%, respectivamente. La presencia de mutaciones T315I, una
edad joven, la exposición previa a menos TKI y una duración más breve
de la leucemia se asociaban a tasas de respuesta más elevadas. Los
efectos secundarios más frecuentes documentados con la administración
de ponatinib son la trombocitopenia, la neutropenia, el exantema, el dolor
abdominal y la retención de líquidos, todos ellos fácilmente tratables (N
Engl J Med 2013;369:1). Sin embargo, en el 25% o más de los pacientes
tratados con ponatinib se han mencionado complicaciones vasculares
graves como episodios tromboembólicos (arteriales y venosos), lo que
condujo a la retirada del fármaco del mercado a finales de 2013. No
obstante, el fármaco se reintrodujo en la primavera de 2014 con
indicaciones más restringidas. Actualmente, está aprobado en una dosis
diaria oral de 45 mg para los pacientes adultos con LMC que alberguen la
mutación T315I y en aquellos en los que hayan fracasado el resto de TKI.
Aparte de los episodios tromboembólicos, el ponatinib también lleva en su
etiqueta un recuadro negro de advertencia por posible insuficiencia
cardíaca y hepatotoxicidad. En los pacientes que están siendo tratados con
ponatinib debe vigilarse rigurosamente la aparición de fenómenos
tromboembólicos, y a pesar de la falta de pruebas sobre su eficacia
muchos médicos lo administran en la actualidad junto con ácido
acetilsalicílico como profilaxis para esos episodios tromboembólicos.
4. Estudio diagnóstico inicial, tratamiento y monitorización de la

502
enfermedad en la LMC en fase crónica. Aparte de la analítica de rutina,
con hemograma completo y fórmula y un panel metabólico (bioquímico)
global, los pacientes deben someterse a aspirado y biopsia de la médula ósea
con un análisis citogenético convencional (cariotipo) para identificar al
cromosoma Filadelfia. En un número reducido de pacientes con
translocaciones variantes o crípticas en las que no se detecta con facilidad el
cromosoma Filadelfia mediante el cariotipo convencional, puede usarse la
hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para identificar la fusión génica
BCR-ABL1 en estos pacientes. La PCR cuantitativa en sangre periférica (o
de la médula en el diagnóstico) (qPCR) se efectúa inicialmente (antes de
iniciar el tratamiento) y después cada 3 meses para monitorizar la respuesta
una vez iniciada la terapia.
Las recomendaciones actuales para instaurar el tratamiento consisten en
imatinib, 400 mg/día, nilotinib, 300 mg dos veces al día, o dasatinib, 100
mg/día. El imatinib sigue siendo un fármaco de primera línea razonable,
aunque los pacientes con una puntuación Sokal o Hasford de riesgo
intermedio o alto pueden considerarse candidatos a recibir nilotinib o
dasatinib. El bosutinib está aprobado actualmente para uso como TKI de
segunda línea cuando hayan fracasado los TKI de primera línea.
En los pacientes con LMC en los que se haya iniciado un tratamiento con
TKI se evaluarán las respuestas hematológicas, citogenéticas y moleculares.
La remisión hematológica completa (RHC) se define como la normalización
de los recuentos sanguíneos periféricos (células no inmaduras, < 5% de
basófilos en la fórmula, recuento de leucocitos < 10 × 109/l y recuento de
plaquetas < 450 × 109/l). La RHC también incluye la ausencia de
esplenomegalia palpable en la exploración física. La respuesta citogenética se
define como respuesta citogenética completa (RCC) por la ausencia de
cromosoma Filadelfia, respuesta citogenética mayor (RCM) con presencia del
cromosoma Filadelfia del 1-35%, respuesta citogenética menor (RCm) del
36-95% y sin respuesta cuando el % del cromosoma Filadelfia es de >95%
en el análisis de bandas de la médula ósea con al menos 20 metafases
valorables en el estudio. La respuesta molecular se define como una
respuesta molecular mayor (RMM) cuando la qPCR para transcritos de
BCR-ABL1 en sangre periférica son ≤ 0,1% en la International Scale (IS), lo
que equivale a una reducción de ≥ 3 log desde el valor estandarizado. La
remisión molecular completa (RMC) denota transcritos de BCR-ABL1
indetectables mediante qPCR; sin embargo, como la sensibilidad de la qPCR
ha aumentado de manera constante, cada vez está más claro que la RMC es
un término confuso, ya que puede seguir detectándose un carga de clones
malignos muy baja en pacientes que, por lo demás, se encuentran en RMC, y
por tanto se ha propuesto que deje de utilizarse esta terminología.

503
Se ha demostrado un aumento en el riesgo de progresión a las fases
acelerada y blástica si el tratamiento con TKI inicial no alcanza determinados
objetivos clínicos, que actualmente son una respuesta hematológica completa
con recuentos periféricos normales y transcritos de BCR-ABL mediante
reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) ≤ 10%
(International Scale, IS), y/o ≤ 35% de células de la médula ósea con
cromosoma Ph positivo a los 3 meses, transcritos de BCR-ABL mediante
qPCR ≤ 1% (IS), y/o 0% de células en médula ósea con cromosoma Ph
positivo a los 6 meses, transcritos de BCR-ABL mediante qPCR ≤ 0,1% (IS)
a los 12 meses después del inicio del tratamiento con TKI. La imposibilidad
de alcanzar cualquiera de estos objetivos justifica una vigilancia estrecha, un
cambio en el tratamiento y un análisis de mutación del dominio de la tirosina-
cinasa ABL.
Una vez iniciado el tratamiento, los pacientes deben realizarse
hemogramas completos con fórmula leucocitaria (diferencial de 5 partes)
semanales hasta la remisión hematológica completa. A continuación, el
seguimiento consiste en qPCR de BCR-ABL en sangre periférica con
hemograma completo y bioquímica cada 3 meses durante 3 años y, si el
paciente continúa manteniendo una respuesta molecular mayor, cada 3-6
meses a partir de ahí. La biopsia de la médula ósea con análisis citogenético
se realiza en el momento del diagnóstico y se repite a los 3 y a los 6 meses si
no se dispone de qPCR para los transcritos BCR-ABL. La biopsia de la
médula ósea con análisis citogenético se realiza de nuevo a los 12 meses si el
paciente sigue en RMM y, a continuación, de nuevo a los 18 meses si la
médula previa a los 12 meses no mostró RCC. La FISH de sangre periférica
puede reemplazar a la qPCR para los transcritos de BCR-ABL con el fin de
monitorizar la progresión de la enfermedad en los centros en los que no se
dispone fácilmente de qPCR. Cualquier signo de progresión de la
enfermedad, como un cambio en los recuentos sanguíneos, una elevación en
el número de transcritos de BCR-ABL o ambas cosas, debe reevaluarse con
rapidez mediante una biopsia de la médula ósea con análisis citogenético, así
como con un análisis de mutaciones para BCR-ABL.
5. Duración del tratamiento. La duración del tratamiento aún está por definir,
pero se recomienda una inhibición indefinida de la tirosina-cinasa. Datos
recientes sugieren que los inhibidores de la tirosina-cinasa no son citotóxicos
sobre las células precursoras iniciales con positividad BCR-ABL quiescente.
En varios estudios recientes a pequeña escala se ha demostrado la posibilidad
de suspender con seguridad el tratamiento con TKI en pacientes en RMM y
con puntuaciones de riesgo de Sokal bajas. Éste sigue siendo un campo en
continua evolución y en este momento la suspensión completa o transitoria de
TKI sólo debiera plantearse en el contexto de un ensayo clínico.
6. Quimioterapia convencional. Hasta 1980, la hidroxiurea y el busulfán eran

504
los dos fármacos más eficaces contra la LMC. Ambos logran un control
hematológico leve asociado a mielosupresión, pero sin afectar la
transformación uniforme a la fase aguda de la enfermedad. Posteriormente,
se usó interferón α, solo o combinado con citarabina, demostrándose una
mejoría de la respuesta comparado con la quimioterapia convencional
entonces en boga, y con respuestas citogenéticas mayores en el 40-50% de
los pacientes y hasta un 80% de ellos lograba una respuesta duradera
consiguiendo una supervivencia a los 10 años del 75%. Sin embargo, el
tratamiento con interferón α se complica con efectos secundarios como
síntomas pseudogripales, anorexia, pérdida de peso, depresión, trastornos
autoinmunitarios (TAI), trombocitopenia, alopecia, exantemas y neuropatías,
lo que conlleva la suspensión del fármaco en el 20% de los pacientes. Dado
que la respuesta a los inhibidores de la tirosina-cinasa es mayor y a su perfil
de efectos secundarios relativamente benigno, la quimioterapia y el interferón
no han logrado una aceptación generalizada para su uso en la LMC.
F. Tratamiento de la leucemia mielógena crónica: opciones de trasplante
1. Trasplante alogénico de células hematopoyéticas. El TCH alogénico de
donantes con y sin relación con el paciente sigue siendo el único tratamiento
curativo conocido para la LMC. El trasplante procedente de un hermano
compatible durante la fase crónica se asocia a una supervivencia del 50-70%
a los 10 años. Los resultados del trasplante de donantes sin relación con el
paciente son algo menos espectaculares, pero están mejorando con los
adelantos en las técnicas de compatibilidad y con las medidas sintomáticas. El
objetivo del TCH alogénico es curar la LMC erradicando el clon leucémico
mediante quimioterapia mieloablativa, y restaurando la hematopoyesis a
través del trasplante de células madre procedentes de un donante sano.
Además, las células inmunitarias alogénicas derivadas del donante confieren
un efecto importante de injerto contra leucemia (GVL, graft-versus-
leukemia), que actúa evitando la recurrencia de la enfermedad. El GVL se ha
relacionado íntimamente con la presencia de la enfermedad injerto contra
huésped (GVHD, graft versus host disease). La GVHD no se desarrolla en
los pacientes que reciben trasplantes de gemelos idénticos. Estos individuos
tienen, al menos, el doble de riesgo de recaída de LMC que los receptores de
hermanos con HLA idéntico.
Los mejores resultados se consiguen cuando los pacientes son
trasplantados en la fase crónica, con una supervivencia a los 5 años en torno
al 50-60%. Sin embargo, la supervivencia a largo plazo después del TCH
alogénico en la fase acelerada es sólo del 20-40%, mientras que la
supervivencia tras los trasplantes realizados en la fase blástica disminuye
más, situándose en torno al 20%. Las mayores tasas de supervivencia para el
trasplante de donantes con y sin relación con el paciente en la era previa al
imatinib se documentan en pacientes trasplantados en el año siguiente al

505
diagnóstico, donde las supervivencias a largo plazo con estrategias en la fase
crónica llegan a ser hasta del 60-70%.
El uso de TCH alogénico también está limitado por la disponibilidad de
donantes histocompatibles, ya que sólo un tercio de los pacientes tendrá un
hermano HLA compatible y sólo alrededor del 50% de los pacientes son
capaces de localizar a un donante no emparentado idóneo (70% para las
personas de raza blanca y 15% para afroamericanos y otras minorías en
Estados Unidos). Sin embargo, los avances recientes en alternativas a la
donación de TCH alogénico, como el trasplante haploidéntico y del cordón
umbilical, han ampliado todavía más la disponibilidad de la modalidad del
trasplante para pacientes que carecen de donantes con compatibilidad HLA,
con o sin relación familiar. Se ha observado que una edad superior a 50-60
años constituye una dificultad notable para lograr el éxito del trasplante, sobre
todo en los trasplantes de donantes no emparentados, aunque esto se ha
mejorado gracias a la intensidad modificada y al trasplante no mieloablativo.
La mayoría de los pacientes con LMC trasplantados en la fase crónica se
curan, si bien la morbimortalidad asociada al trasplante sigue siendo un
problema importante. La incidencia acumulada de GVHD grave es de
aproximadamente el 20-35% en el trasplante de hermanos compatibles y del
40-55% en los receptores de trasplantes de donantes no emparentados. La
infección es una causa importante de mortalidad sin recaída en el trasplante
alogénico. La GVHD y la inmunosupresión son factores que predisponen a la
aparición de complicaciones infecciosas.
2. Trasplante alogénico de médula ósea en la era de los TKI. Sigue en
estudio el efecto del tratamiento con inhibidores de la tirosina-cinasa antes del
trasplante, lo que podría retrasar éste y por tanto aumentar sus riesgos. En los
primeros estudios retrospectivos comparando pacientes trasplantados tratados
con imatinib con controles históricos, no se demostraron diferencias en las
tasas de éxito del injerto y de GVHD aguda o crónica, lo que sugiere que las
demoras en el tratamiento no influyen de modo adverso en el trasplante
propiamente dicho. Una consideración importante para el TCH alogénico en
la era de los TKI viene sugerida por los pacientes con mutaciones T315I u
otras mutaciones resistentes a todos los TKI, los pacientes que son
intolerantes a los TKI disponibles en la actualidad y los que acuden en fase
blástica.
En los pacientes de alto riesgo que se presentan con cambios citogenéticos
además del cromosoma Ph, que demuestran una complejidad citogenética
creciente, que no cumplen con los objetivos estándar del tratamiento a los 3,
6, 12 y 18 meses, o que muestran cifras de qPCR del BCR-ABL crecientes,
debe evaluarse que los hermanos muestren compatibilidad para el antígeno
leucocitario humano (HLA) y la posibilidad de donantes no emparentados.
Una enfermedad progresiva a pesar de una inhibición adecuada de la tirosina-

506
cinasa justifica que se considere el trasplante lo antes posible.
La recidiva tras el trasplante se ha tratado satisfactoriamente mediante
infusión de linfocitos del donante e inhibición de la tirosina-cinasa. El análisis
de mutaciones del dominio cinasa del ABL puede guiar la elección terapéutica
más adecuada.
G. Leucemia mielógena crónica en fase acelerada y blástica. A pesar de los
enormes avances en el tratamiento de la LMC en fase crónica, los resultados de
los pacientes en fase acelerada o fase blástica no son los óptimos. Debe
realizarse un análisis de mutaciones de BCR-ABL y considerar cuanto antes el
trasplante o la inclusión en un ensayo clínico. Sin embargo, como la mayoría de
los pacientes que desarrollan actualmente una fase acelerada han sido tratados
previamente con imatinib, cabe esperar mutaciones en BCR-ABL y una
sobreexpresión de éste. Un incremento simple de la posología del imatinib casi
nunca es un tratamiento suficiente. Los pacientes diagnosticados de LMC en fase
acelerada se tratan normalmente con TKI de segunda generación. Los pacientes
con la mutación T315I o que muestran intolerancia a otros TKI se tratan con
ponatinib. La omacetaxina es otra alternativa en los pacientes que albergan esta
mutación, ya que ha demostrado cierta actividad en este contexto. El TCH
alogénico se reserva como opción para los pacientes que no logran una respuesta
intensa al tratamiento con TKI.
La fase blástica se caracteriza por evolución citogenética en aproximadamente
el 70% de los pacientes. Las anomalías cromosómicas más frecuentes son la
trisomía 8 en el 30-40% de los pacientes, un cromosoma Ph adicional en el 20-
30% e isocromosoma 17 en el 15-20%. Las mutaciones correspondientes en p53
también se observan en el 20-30% de los pacientes, la amplificación de c-myc en
el 20% y, con menos frecuencia, mutaciones y deleciones (pérdidas) de ras, Rb
o p16. Al igual que en la leucemia mielógena aguda (LMA) de novo, una
citogenética compleja se asocia a las tasas de respuesta y a la supervivencia más
bajas.
El tratamiento de la LMC en fase blástica sigue siendo un reto y viene
condicionado por las características hematológicas. En el 50% de los pacientes se
aprecian rasgos mieloides, en el 25% rasgos linfoides y en el 25%
indiferenciados. Los pacientes con crisis blásticas mieloides se tratan con TKI de
segunda generación (solos o combinados con la misma quimioterapia que en la
LMA), seguidos de TCH alogénico. Sin embargo, incluso después del TCH
alogénico, la supervivencia sigue estando en torno al 20-30%.
Los pacientes con crisis blásticas linfoides suelen tratarse normalmente con
Hyper CVAD u otros regímenes con vincristina y prednisona más un TKI. Se ha
demostrado que esta estrategia induce tasas de respuesta aceptables con una
RHC aproximada del 80% y una RCC en el intervalo del 50% al 60%. En estos
pacientes se ha demostrado una prolongación de la supervivencia si esta
estrategia va seguida de TCH alogénico (93 meses en una serie del MD

507
Anderson Cancer Center).
III. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (LLC)
A. Epidemiología. La LLC es la leucemia más frecuente en los adultos, siendo
responsable de aproximadamente el 30% de las leucemias del adulto en Estados
Unidos. Cada año se diagnostican unos 16 000 casos nuevos, con unos 4 600
atribuibles a la LLC anualmente en Estados Unidos. Según la base de datos
oncológica del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), desde 2007
a 2011 la mediana de edad de presentación fue de 71 años y sólo el 14% de los
pacientes tenía menos de 60 años en el momento del diagnóstico. La incidencia
de LLC ajustada a la edad fue de 6/100 000 varones y de 3,1/100 000 mujeres
al año, con una proporción entre varones y mujeres de 2:1. No existen factores
de riesgo ambiental o laboral claros que puedan predisponer a la LLC y no
parece que los pacientes expuestos a radiación padezcan con más frecuencia
LLC. Curiosamente, la incidencia de LLC es mucho menor (10% de la
incidencia de los países occidentales) en países asiáticos como China y Japón, lo
que se ha atribuido a factores genéticos más que ambientales. La LLC (y otras
neoplasias malignas) aparecen con una frecuencia mayor de la prevista entre
familiares de primer grado de pacientes con LLC (riesgo relativo de
aproximadamente 1,5-7,5), lo que supone el riesgo familiar más alto de todas las
neoplasias malignas hematológicas, sugiriendo que un subgrupo de pacientes
tiene factores de riesgo hereditarios. Están en marcha estudios de cohortes
familiares con LLC, y puede que la identificación en el futuro de genes
implicados en la LLC familiar aporte datos sobre la patogenia de esta leucemia.
Hay que destacar que la linfocitosis B monoclonal (MBL, monoclonal B
lymphocytosis) con un fenotipo de LLC se detectó en el 3,5% de los sujetos de
control sanos normales y que hubo un incremento significativo en la detección de
dichas células en familiares de pacientes con LLC (13,5%). Actualmente se
acepta que la MBL precede al desarrollo de la LLC, pero sólo una minoría de
individuos con MBL desarrolla finalmente la enfermedad.
B. Patogenia. La LLC es un trastorno linfoproliferativo clonal caracterizado por la
acumulación de linfocitos B neoplásicos, funcionalmente incompetentes, en la
sangre, la médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo u otros órganos. Tras su
encuentro con el antígeno, el linfocito B normal accede al centro germinal y
prolifera, y los genes del receptor de linfocitos B sufren una hipermutación
somática que permite la maduración de la afinidad del receptor de linfocitos B y
la selección de clones de estos linfocitos con gran afinidad por el antígeno. A
pesar de su aspecto morfológico uniforme y de su inmunofenotipo, parece existir
una heterogeneidad notable en los pacientes con LLC en relación con el estado
de mutación de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (Ig)
(IgVH), lo que suele indicar si el linfocito B ha experimentado hipermutación
somática en el centro germinal. En la LLC, aproximadamente el 50% de los
pacientes tienen una IgVH mutada (M-IgVH), indicativa de un linfocito B

508
posterior al centro germinal, mientras que otros pacientes tienen una IgVH no
mutada (UM-IgVH), dato de gran relevancia pronóstica. Aún no se han
identificado los equivalentes de las células de la LLC durante el desarrollo de los
linfocitos B; sin embargo, el inmunofenotipo de la LLC es parecido al de los
linfocitos B activados, maduros y sin exposición a antígenos. En experimentos de
matrices o chips (array) de expresión génica recientes se señala que tanto las
células de la LLC M-IgVH como UM-IgVH se parecen más a los linfocitos B de
memoria que a otro subgrupo de linfocitos B normales identificados. Además, la
sobreexpresión de la src tirosina-cinasa ZAP-70 en la LLC, que normalmente es
expresada en los linfocitos T y citolíticos (NK, natural killer) y no en los
linfocitos B, está íntimamente relacionada con el subgrupo UM-IgVH. Los
avances futuros sobre la definición de la relación entre las células de la LLC y el
desarrollo de los linfocitos B normales puede aportar otras dianas terapéuticas en
la LLC.
A diferencia de numerosas neoplasias malignas hematológicas, las células de la
LLC no contienen translocaciones cromosómicas equilibradas detectables
mediante las técnicas citogenéticas tradicionales. Sin embargo, en la tecnología
de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en células que no están en
división (es decir, citogenética en interfase) se han identificado anomalías
cromosómicas recurrentes en aproximadamente el 80% de los casos de LLC.
Las anomalías citogenéticas más frecuentes en la LLC son del(13q14), del(11q),
trisomía 12 y del(17p), que influyen sobre el pronóstico (Tabla 28-1). Los genes
implicados en la deleción (pérdida) 13q14 aún no se han identificado
definitivamente; sin embargo, el gen del retinoblastoma (Rb) se sitúa cerca de
esta región en el mapa génico. Se han cartografiado (mapeado) dos micro-ARN
(miR-15 y miR-16) en el locus 13q y también son posibles candidatos para
mediar este efecto del locus en la LLC. La del(11q22-23) engloba el locus del
gen mutado de la ataxia telangiectasia (ATM) y se han observado mutaciones en
el gen ATM en la LLC, lo que sugiere que el ATM puede ser una diana para esta
deleción. Del mismo modo, la del(17p) abarca al gen supresor tumoral
(antioncogén) p53 y también existen mutaciones puntuales de p53 en los
pacientes con LLC con mal pronóstico, lo que sugiere que p53 es el gen diana en
los pacientes con LLC y del(17p). No se han identificado los genes importantes
para los efectos de la trisomía 12. Aproximadamente el 95% de las LLC tienen
un aumento de la expresión del oncogén antiapoptótico Bcl-2 y el 70% tienen
valores de expresión equivalentes a los de las células del linfoma folicular que
contienen t(14;18). Las células de la LLC utilizan otros mecanismos para
aumentar la expresión de Bcl-2 y típicamente no contienen la t(14;18) clásica
presente en el linfoma folicular. Estudios recientes de secuenciación del genoma
oncológico han definido mutaciones somáticas recurrentes en pacientes con
LLC. Estos genes afectan a vías comunes, como el control del ciclo celular y del
daño del ADN (ATM, p53), la señalización Notch (NOTCH1, FBXW7), el corte

509
y empalme de ARN (SF3B1, DDX3X) y la señalización del receptor de tipo
toll/citocina (MYD88 DDX3X, MAPK1). De éstas, las mutaciones p53 afectan
aproximadamente al 10%, las mutaciones NOTCH1 a otro 10% y las mutaciones
SF3B1 al 10-15% de los pacientes con LLC, y todas confieren un pronóstico
desfavorable independiente. Además, los pacientes con LLC muestran una
heterogeneidad clonal importante y las investigaciones en curso están estudiando
en qué medida la arquitectura LLC subclonal afecta al tratamiento contra la LLC
y, a su vez, está influenciado por ella.

ATM, ataxia telangiectasia mutada; SLP, supervivencia libre de progresión; Flu, fludarabina; ?, no identificado
definitivamente.

C. Presentación clínica, características analíticas y diagnóstico. Los pacientes


con LLC pueden manifestar una amplia gama de síntomas, signos y anomalías
analíticas en el momento del diagnóstico inicial. Muchos pacientes se encuentran
asintomáticos y el hemograma completo de rutina muestra linfocitosis, mientras
que algunos manifiestan fatiga extrema o síntomas B como fiebre, sudores
nocturnos, pérdida de peso no intencionada ≤ 10% del peso corporal. Otros se
presentan con adenopatías indoloras, anemia, trombocitopenia e infecciones. La
exploración física es normal en el 20-30% de los pacientes, pero se puede
observar adenopatías, esplenomegalia y hepatomegalia en casi la mitad de los
pacientes. Los hallazgos analíticos invariables son linfocitosis (> 5 000/µl) y
pueden incluir anemia, trombocitopenia, elevación de los valores de
lactatodeshidrogenasa (LDH), elevación de los valores de B2M, prueba de
Coombs positiva, aumento policlonal de los valores de gammaglobulina o
hipogammaglobulinemia. El frotis de sangre periférica muestra típicamente
numerosos linfocitos pequeños, de aspecto maduro, con agrupamientos de
cromatina y sin nucléolo, con células «emborronadas» que aparecen como
artefactos de células de la LLC frágiles. La biopsia de la médula ósea muestra
infiltrado de linfocitos pequeños siguiendo un patrón nodular, intersticial o difuso.
Los hallazgos histopatológicos de los ganglios linfáticos en la LLC/SLL consisten
en un borramiento difuso de la arquitectura ganglionar mediante linfocitos
pequeños, de aspecto maduro, con una tasa de mitosis baja y pocos (< 10%)
prolinfocitos de mayor tamaño. La sangre periférica, la médula ósea o la

510
citometría de flujo de los ganglios linfáticos revela un inmunofenotipo
característico (Tabla 28-2). Los criterios diagnósticos esenciales para la LLC
identificados por el grupo de trabajo internacional de esta leucemia (IWG,
international working group) consisten en una linfocitosis B monoclonal
absoluta de más de 5 000/µl con una morfología típica, y con frecuencia la
médula ósea está infiltrada con linfocitos pequeños que suponen más del 30% de
las células nucleadas y un inmunofenotipo típico (CD5+, CD23+,CD10−,
CD19+, CD20+dim, CyclinD1−, CD43±). Además, las pruebas siguientes pueden
ser útiles en ciertas circunstancias: análisis genético molecular para detectar
reordenamientos de receptores antigénicos, FISH de interfase para 17p−, 11q−,
13q−, +12, y determinación de la expresión de CD38 o ZAP-70, o ambos. El
diagnóstico diferencial de la LLC incluye a otros linfomas indolentes de linfocitos
B (células del manto, folicular, linfoplasmocítico), leucemia de células peludas o
tricoleucemia, leucemia linfocítica granular (LLG) grande, leucemia prolinfocítica
(LPL) y leucemia/linfoma de linfocitos T adultos. Una vez establecido el
diagnóstico, el estudio inicial debe constar de exploración física, determinación
del estado general del paciente, valoración de los síntomas B, hemograma
completo con fórmula, LDH, panel metabólico (bioquímico) global y, en ciertas
circunstancias, determinaciones cuantitativas de inmunoglobulinas, recuento de
reticulocitos, prueba de Coombs directa, tomografía computarizada (TC),
tomografías de tórax, abdomen y pelvis, B2M y ácido úrico.
D. Estadificación y pronóstico. Los sistemas de estadificación clínica de Rai y
Binet se describieron por primera vez en la década de 1970 y proporcionaban
información pronóstica de la supervivencia basándose en los hallazgos de la
exploración física y en los recuentos sanguíneos (Tabla 28-3). Estos sistemas de
estadificación clínica se han validado ampliamente y su uso está generalizado en
la práctica clínica para proporcionar estimaciones de la supervivencia a los
pacientes. Sin embargo, la evolución clínica de los pacientes en las primeras
fases de la enfermedad es heterogénea: algunos no necesitan tratamiento durante
muchos años, mientras que otros tienen una progresión rápida y respuestas
desfavorables al tratamiento. Además, estos sistemas de estadificación aportan
escasa información para predecir los resultados clínicos en los pacientes en fases
iniciales o las respuestas al tratamiento. Se han identificado otros parámetros de
laboratorio como marcadores de la carga tumoral y como factores de un
pronóstico desfavorable independientes, como la elevación de la LDH, un tiempo
de duplicación de los linfocitos inferior a 12 meses y un patrón de infiltrado
difuso de la médula ósea. Las proteínas séricas también se han relacionado con
un pronóstico desfavorable, como la elevación de los valores de timidina-cinasa
(TK, thymidine kinase), CD23 soluble (sCD23) y β2-microglobulina (β2M).
Hay que destacar que los pacientes con elevación del valor de β2M tienen una
supervivencia más breve y responden peor a las estrategias de quimioterapia
tradicionales. En la tabla 28-4 se resumen los factores pronósticos de la LLC.

511
TABLA 28-2 Características inmunofenotípicas de procesos malignos
que afectan a los linfocitos B maduros

Trastorno Inmunofenotipo común


LLC DR+, CD19+, CD20+, CD5+, CD22-, CD23+, CD10-, slg débil
Leucemia prolinfocítica DR+. CD19+, CD20+. CD5-, CD22+, CD23-, CD10-, slg brillante
Linfoma de células del manto DR+, CD19+, CD20+, CD5+, CD22+, CD23-, CD10-, slg moderada
Linfoma folicular DR+, CD19+, CD20+, CD5-, CD22+, CD23-, CD10+, slg brillante
Tricoleucemia DR+, CD19+, CD20+, CD5-, CD22+, CD23-, CD10-, CD11c+, slg brillante

LLC, leucemia linfocítica crónica; slg, inmunoglobulina de superficie.

El estado de mutación del locus IgVH constituye un parámetro genético


importante para el pronóstico de la LLC, de modo que la IgVH mutada (M-
IgVH) se asocia a una progresión lenta y a una supervivencia prolongada,
mientras que la IgVH no mutada (UM-IgVH) se asocia a una evolución
desfavorable y a una progresión rápida. Otros marcadores secundarios de la
UM-IgVH y de pronóstico desfavorable son la expresión de CD38 y ZAP-70 por
parte de las células de la LLC detectada mediante citometría de flujo. En
estudios recientes se ha sugerido que más del 20% de la expresión de ZAP-70,
valorada mediante citometría de flujo, se asociaba a una mediana de la
supervivencia inferior a 5 años, comparada con los 10 años en los pacientes con
una expresión menor del 20%, y en la actualidad su disponibilidad es muy
amplia. De este modo, se predecían mejor los resultados en los pacientes con
LLC en comparación con las pruebas del estado de mutación de la IgVH.

HG, hipertrofia ganglionar.

512
La citogenética en interfase ha identificado subgrupos de pacientes con LLC
favorables (13q-) con intervalos libres de tratamiento y supervivencias globales
mejores, y desfavorables (17p-, 11q-), con intervalos libres de tratamiento y
supervivencias globales breves (Tabla 28-2). En concordancia con esto, los
subgrupos de pacientes con mutaciones en p53 (17p) o ATM (11q) tienen un
pronóstico peor. Cuando se incluían en el análisis multivariable de parámetros
moleculares como el estado de mutación de la IgVH 17p- y 11q-, el estadio
clínico no se identificaba como un factor pronóstico independiente. Se han
identificado cuatro grupos pronósticos moleculares diferentes (17p-, 11q-, UM-
IgVH, M-IgVH) y han proporcionado el marco para estrategias terapéuticas
adaptadas al riesgo. Actualmente se han generalizado las pruebas de laboratorio
mediante citogenética de interfase para las anomalías genéticas de relevancia
clínica en los pacientes con LLC. Aunque estos avances en los factores
pronósticos genéticos y moleculares son prometedores, la decisión de tratar a los
pacientes con LLC basándose en ellos exige una validación en ensayos clínicos
prospectivos aleatorizados. Más recientemente, se han identificado mutaciones
somáticas recurrentes en la LLC que se han integrado en las puntuaciones de
riesgo basadas en la citogenética. Por ejemplo, en un estudio retrospectivo de
pacientes con LLC no tratados previamente se identificaron grupos de alto riesgo
(anomalías de p53 o BIRC3), riesgo intermedio (mutaciones NOTCH1 o SF3B1
y/o deleción 11q), riesgo bajo (trisomía 12 o ausencia de anomalías
citogenéticas) y riesgo muy bajo (13q- como anomalía aislada). Estos hallazgos
necesitan confirmarse en estudios clínicos prospectivos y deben ser evaluados en
pacientes que no responden o con recurrencias.

TABLA 28-4 Factores pronósticos en la leucemia linfocítica crónica

Favorables Desfavorables
Estadio clínico Rai o Binet bajo Estadio clínico Rai o Binet alto
Tiempo de duplicación de linfocitos > 12 Tiempo de duplicación de linfocitos < 12 meses
meses
Infiltrado nodular o intersticial de la médula Infiltrado difuso de la médula ósea
ósea
IgVH mutada IgVH no mutada
ZAP-70 negativa (bajo) ZAP-70 positiva (alto)
CD38 negativo CD38 positivo
13q- Anomalías 17p-/p53, anomalías 11q-/ATM, +12
Aumento de valores de: β2M, LDH, sCD23
Presencia de mutaciones NOTCH1, SF3B1, TP53, ATM

ATM, ataxia telangiectasia mutada; LDH, lactatodeshidrogenasa; β2M, β-2 microglobulina.

E. Complicaciones asociadas a la leucemia linfocítica crónica

513
1. Transformación de Richter. El síndrome de Richter (SR), descrito
originariamente como el desarrollo de un LNH agresivo en pacientes con
LLC/SLL, se utiliza normalmente en la actualidad para describir cualquier
neoplasia maligna agresiva, como el linfoma difuso de linfocitos B grandes
(DLBCL, diffuse large B-cell limphoma) o, con menos frecuencia, para la
LPL, el linfoma de Hodgkin (LH), el linfoma linfoblástico, la tricoleucemia o
el LNH de linfocitos T agresivo. El SR aparece en el 2-8% de los pacientes
con LLC y los resultados son contradictorios en cuanto a si el tratamiento con
análogos de purinas aumenta el riesgo de transformación. En
aproximadamente el 80% de los pacientes, el clon maligno en el SR se
desarrolla mediante transformación del clon de LLC original (relacionado
molecularmente con la LLC original), mientras que en el 20% de los pacientes
surge como una neoplasia maligna independiente. Esta distinción tiene
importancia clínica, ya que los pacientes con SR/DLBCL sin relación clonal
tienen un pronóstico similar a la DLBCL de novo y el tratamiento de primera
línea con R-CHOP es adecuado. El SR se sospecha clínicamente en los
pacientes con LLC/SLL que tienen un grupo de ganglios linfáticos que
aumenta rápidamente de tamaño, una esplenomegalia o una hepatomegalia
rápidamente progresivas, una LDH y una β2M elevadas, síntomas B nuevos
(fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso) o un declive brusco del estado
general. Los pacientes con un presunto SR deben someterse a una biopsia
tisular para confirmar el diagnóstico. El tratamiento del SR con relación clonal
suele consistir en las combinaciones de quimioterapia intensivas usadas en el
LNH (p. ej., R-CHOP), con tasas de respuesta del 5-43% y una mediana de
supervivencia de 5 a 8 meses. En los pacientes que responden se prefiere un
trasplante de células madre en CR1 y normalmente se ofrece a aquellos que
responden inicialmente a la quimioterapia y que son buenos candidatos al
trasplante con un donante con compatibilidad HLA. En los pacientes que no
responden a R-CHOP existen otras posibilidades en forma de regímenes de
rescate como OFAR, RDHAP o RICE. En general, el SR con relación clonal
tiene peor pronóstico y se necesitan estrategias terapéuticas nuevas.
2. Complicaciones autoinmunitarias. Los fenómenos autoinmunitarios son
frecuentes en la LLC, aparecen con más frecuencia en los pacientes con
estadios avanzados y en aquellos con UM-IgVH y consisten en anemia
hemolítica autoinmunitaria (AHAI), trombocitopenia autoinmunitaria (TAI),
neutropenia autoinmunitaria y aplasia eritroide pura (AEP) (Tabla 28-5). En
los pacientes con LLC y anemia aislada debe realizarse una evaluación de
laboratorio en la que se incluya una prueba de Coombs directa (antiglobulina
directa), LDH, bilirrubina indirecta y recuento de reticulocitos. Es importante
señalar que puede que estas pruebas no aporten datos compatibles con
hemólisis en los pacientes con LLC, ya que la elevación de la LDH puede
deberse a otras causas en la LLC y un recuento bajo de reticulocitos podría

514
deberse a respuestas escasas de la médula ósea cuando se infiltra por la LLC.
Además, las complicaciones autoinmunitarias pueden desencadenarse en los
pacientes con LLC en el momento del tratamiento con fludarabina. El
tratamiento de la AHAI en los pacientes con LLC es similar a la estrategia de
corticoides en los pacientes sin LLC, con un ciclo típico de prednisona de 1
mg/kg/día hasta lograr la respuesta, seguido de una disminución gradual
prolongada a lo largo de 2-3 meses. Si la complicación autoinmunitaria no
responde a los corticoides, otros posibles tratamientos son la inmunoglobulina
intravenosa (IVIG), la ciclosporina, la esplenectomía y el rituximab. Además,
el tratamiento de la LLC subyacente puede mejorar las citopenias
autoinmunitarias.
3. Complicaciones infecciosas. La inmunodeficiencia asociada a la LLC es
multifactorial e incluye hipogammaglobulinemia, disfunción de linfocitos T y
citolíticos y disminución de la función fagocítica. Las complicaciones
infecciosas son frecuentes y responden a un tratamiento antimicrobiano
adecuado. En pacientes con LLC e hipogammaglobulinemia (IgG < 500
mg/dl) e infecciones graves recurrentes, el tratamiento con IVIG 400 mg/kg
i.v. cada 3-4 semanas (objetivo de la IgG hasta aproximadamente 500 mg/dl)
disminuye la tasa de infección bacteriana grave sin consecuencias claras sobre
la supervivencia global. Los pacientes tratados con fludarabina o
alemtuzumab desarrollan defectos inmunitarios de linfocitos T asociados al
tratamiento, y corren un riesgo notablemente mayor de reactivación de
infección por citomegalovirus (CMV), Pneumocystis, virus de la varicela-
zóster, virus herpes, listeria y otras infecciones oportunistas. Debe plantearse
la profilaxis contra Pneumocystis, virus del herpes simple (VHS) y virus de la
varicela-zóster (VVZ), así como la monitorización de la reactivación del CMV
al tratar a los pacientes con LLC con estos fármacos.

TABLA 28-5 Complicaciones asociadas a la leucemia linfocítica crónica

Complicación Pacientes afectados (%)


Autoinmunitaria
Anemia hemolítica 10-25
Trombocitopenia 2
Neutropenia 0,5
Aplasia eritrocítica pura 0,5
Hipogammaglobulinemia 20-60
Infecciones
Especies de Streptococcus, Staphylococcus
Especies de Haemophilus
Varicela-zóster

515
Especies de Legionella, Pneumocystis, Listeria
Especies de Toxoplasma
Transformación de la enfermedad
Leucemia prolinfocítica 10
Transformación de Richter 3-5
Segundos cánceres (pulmón, piel, gastrointestinal) 5-15

F. Decisión para iniciar el tratamiento. El tratamiento de la LLC ha sido


históricamente paliativo, ya que hasta la fecha los regímenes quimioterapéuticos
no han tenido influencia sobre la supervivencia global, y por tanto el diagnóstico
de la LLC no obliga a la necesidad de instaurar tratamiento. Entre las
indicaciones para iniciar el tratamiento se encuentran: ser candidato a tratamiento
en un ensayo clínico; estadio clínico avanzado (Rai III/IV); citopenias
autoinmunitarias; infecciones recurrentes; síntomas B; afectación que ponga en
peligro la función de un órgano; citopenias; enfermedad voluminosa; progresión
rápida de la enfermedad; transformación histológica o preferencia del paciente
por un tratamiento inmediato. No parece que la observación hasta que surja una
indicación para iniciar el tratamiento tenga algún impacto sobre la supervivencia
global de los pacientes ni sobre la respuesta al tratamiento cuando éste se
instaura. Este paradigma de la observación inicial puede cambiar en el futuro a
medida que los tratamientos para la LLC se vuelven más eficaces y se
desarrollen estrategias para monitorizar la enfermedad residual mínima.
G. Tratamiento inicial de la leucemia linfocítica crónica. El objetivo de la
quimioterapia para la LLC sigue siendo paliativo; sin embargo, estos objetivos
están reevaluándose actualmente en ensayos clínicos, ya que las combinaciones
de quimioterapia y anticuerpos monoclonales, inhibidores de cinasas y, más
recientemente, estrategias de inmunoterapia han logrado tasas de remisión
completa altas y, en algunos casos, la eliminación de la enfermedad basada en
técnicas moleculares y de citometría de flujo sensibles. Entre las opciones
aceptadas para el tratamiento de primera línea se encuentran los ensayos clínicos
(preferidos como tratamiento estándar, pero no curativos), la radioterapia
(especialmente para la SLL en estadio I), los agentes alquilantes (p. ej.,
clorambucilo o ciclofosfamida), los análogos de purinas (fludarabina) o
combinaciones como fludarabina más rituximab (FR), fludarabina más
ciclofosfamida más rituximab (FCR) (véanse los regímenes terapéuticos en el
Apéndice). Los ensayos clínicos aleatorizados han establecido tasas de remisión
completa más altas e intervalos de SLP más prolongados para la fludarabina que
para los agentes alquilantes y de la FC sobre la fludarabina sola; sin embargo, no
se han demostrado diferencias en cuanto a la supervivencia global. Un estudio de
intergrupos estadounidense está comparando FCR, FR y FR seguido de
consolidación con lenalidomida, y puede aportar datos de ensayos clínicos
aleatorizados para priorizar estos regímenes cuando se publiquen los resultados.

516
Además, un estudio europeo está comparando FCR con BR en el contexto
inicial, y los resultados preliminares sugieren que la eficacia es la misma y que los
efectos secundarios con BR son menores en los pacientes de < 65 años. La
duración del tratamiento está encaminada clínicamente a paliar la causa
desencadenante para el tratamiento y se establece normalmente en 4-8 ciclos.
Estudios clínicos sugieren una duración de la remisión más prolongada en los
pacientes que logran una remisión completa (RC). Algunos estudios en marcha
sobre citogenética y enfermedad residual mínima molecular están intentando
aclarar cómo influye la enfermedad residual mínima en la recaída y si el
tratamiento dirigido hacia esta enfermedad residual mínima tras el tratamiento
inicial resulta clínicamente beneficioso. Antes de instaurar el tratamiento, se debe
prestar atención a la profilaxis del síndrome de lisis tumoral, sobre todo en
pacientes con un recuento de linfocitos muy elevado o con enfermedad
voluminosa. Además, los pacientes tratados con análogos de purina deben recibir
profilaxis contra Pneumocystis y virus de la varicela-zóster. Asimismo, los
pacientes tratados con anti-CD20 mAb corren riesgo de reactivación de la
hepatitis B y C, y se recomiendan pruebas para estas infecciones víricas antes de
iniciar el tratamiento. En muy raras ocasiones, los anti-CD20 mAb pueden
causar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y esta complicación debe
tenerse en cuenta en los pacientes que desarrollan síntomas cognitivos o
neurológicos. Actualmente, se usa el régimen FCR como tratamiento de primera
línea estándar para los pacientes con LLC más jóvenes y en buena forma física,
y BR u obinutuzumab/ofatumumab más clorambucilo para los pacientes de más
edad. Los pacientes que presentan una deleción (pérdida) 17p o una mutación
p53 corren un riesgo considerable de no responder o de tener una remisión muy
breve al tratamiento estándar basado en fludarabina, y deben considerarse como
candidatos a ensayos clínicos. Mientras que FCR y FR pueden inducir
remisiones y suponer el tratamiento adecuado para la LLC con deleción 17p en
este momento, otras estrategias alter-nativas son: alemtuzumab más rituximab,
ibrutinib, idelalisib más rituximab, metilprednisolona en dosis altas más rituximab,
u obinutuzumab más clorambucilo. En pacientes con deleción 11q, el tratamiento
basado en alquilantes parece mejorar el pronóstico. Los pacientes más jóvenes o
con enfermedades asociadas mínimas pueden tratarse con FCR, BR, PCR u
obinutuzumab más clorambucilo, mientras que los de > 70 años y con
enfermedades asociadas son mejores candidatos para el tratamiento con
obinutuzumab o rituximab más clorambucilo o BR. La investigación clínica para
definir la estrategia terapéutica óptima para los pacientes con LLC continúa a un
ritmo rápido y, a medida que surgen datos nuevos, lo más probable es que estas
recomendaciones terapéuticas sigan evolucionando.
H. Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica con recidiva o recurrente. El
tratamiento de los pacientes con LLC que han recaído después de haber
transcurrido al menos 1 año desde el tratamiento ha cambiado de forma

517
espectacular en los últimos años. Actualmente, las opciones terapéuticas son:
ibrutinib (inhibidor de la tirosina-cinasa de Bruton), idelalisib (inhibidor PI3K-γ),
ofatumumab (anti-CD20 mAb de segunda generación) y obinutuzumab (ADCC
optimizado anti-CD20 mAb), y alemtuzumab (anti-CD52 mAb). Los pacientes
que logran una remisión prolongada después del tratamiento inicial con
regímenes a base de fludarabina-rituximab pueden seguir tratándose del mismo
modo que los no tratados, volviéndose a tratar con terapias de primera línea. Sin
embargo, las opciones de segunda línea proporcionan alternativas excelentes con
menos incidencias de complicaciones a largo plazo y de mielosupresión. Sigue sin
estar claro qué tratamiento de segunda línea es la mejor opción inicial, ya que
esto no se ha aclarado en estudios aleatorizados ante las aprobaciones recientes
de una serie de fármacos novedosos. En un estudio aleatorizado en el que se
comparaba ibrutinib con ofatumumab, el primero se asociaba a una tasa de
respuesta aproximada del 70% y a una SLP a los 2 años del 75%. Tanto la SLP
como la supervivencia global mejoraron en comparación con el tratamiento con
ofatumumab (N Engl J Med 2014;371:213). Los factores pronósticos adversos
típicos como 17p y la deleción 11q no afectaban ni la OR ni la SLP. Un punto
importante es que el ibrutinib puede inducir una linfocitosis aislada en los
pacientes con LLC, que aparece en las primeras semanas del tratamiento y
puede persistir durante semanas o meses, lo que no implica progresión de la
enfermedad. Un efecto tóxico importante, pero infrecuente (5%) y escasamente
comprendido del ibrutinib son los episodios hemorrágicos, que no tienen una
explicación clara en este momento. El idelalisib es un inhibidor de la PI3K-γ con
actividad en la LLC con recidiva y que en la actualidad está aprobado para su
udo junto al rituximab. En los pacientes con LLC recurrente que no se
consideraron candidatos adecuados para recibir fármacos citotóxicos, el idelalisib
más rituximab obtuvo una OR del 81% (RC 0%) y se observó una mejoría de la
SLP y de la supervivencia global comparado con rituximab más placebo en el
grupo control (N Engl J Med 2014;370:997). Como estímulo, en un análisis de
subgrupos no se demostraron diferencias en cuanto a los resultados en pacientes
con deleción 17p, mutación p53 o en pacientes con IGVH no mutada. Al igual
que con el ibrutinib, también se observó una linfocitosis transitoria, que parecía
estar amortiguada por el tratamiento simultáneo con rituximab. Entre las
opciones anti-CD20-mAb se encuentran el rituximab, el ofatumumab y el
obinutuzumab, aunque con frecuencia se usan combinaciones de un fármaco
dirigido con quimioterapia. Otras estrategias terapéuticas para los pacientes con
LLC recurrente/refractaria son un nuevo tratamiento con diversas combinaciones
de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab, que lograron tasas de respuesta global
del 29-59% en esta población de pacientes, aunque también se asocian a un
perfil de efectos secundarios significativo, sobre todo en pacientes de edad
avanzada tratados previamente con fármacos similares. Los corticoides en dosis
elevadas (p. ej., metilprednisolona) junto con anti-CD20-mAbs también han

518
logrado respuestas en pacientes con LLC refractaria, con tasas de respuesta de
hasta el 77%, incluyendo a pacientes con anomalías genéticas p53 o 17p. El
alemtuzumab ha demostrado su actividad en la LLC que no responde a la
fludarabina; sin embargo, debido al alto riesgo de infecciones graves, se reserva
para la LLC con recidivas múltiples y que no responde a otros fármacos, a la
presencia de deleción 17p o a los casos en los que el paciente sufre una
transformación a una leucemia prolinfocítica más agresiva. En los pacientes
tratados con dosis elevadas de metilprednisolona o alemtuzumab pueden
producirse infecciones potencialmente mortales, por lo que es preciso administrar
una profilaxis sistemática frente a esas infecciones. No está clara la duración de
la remisión a largo plazo con el ibrutinib y otros fármacos novedosos, pero cabe
esperar que la mayoría de los pacientes recaiga y que necesiten un tratamiento
anti-LLC secuencial. Los ensayos clínicos también están evaluando la posibilidad
de cambiar abiertamente a otros fármacos novedosos y combinar diversos
fármacos para optimizar la tasa, la intensidad y la duración de la respuesta.
El trasplante de células madre alogénico mieloablativo se ha usado
históricamente de forma limitada en los pacientes con LLC, sobre todo por lo
avanzado de su edad. Estudios de registro en un único centro pequeño realizados
en pacientes concretos con LLC sometidos a trasplante de células madre han
demostrado tasas de mortalidad asociadas al tratamiento del 24-46%, una SLP
del 26-62% y una supervivencia global del 31-76% a los 3-10 años del
seguimiento proyectado. Estudios recientes con un trasplante de células madre
alogénico de intensidad menor o no mieloablativo han mostrado resultados
prometedores, con tasas de mortalidad asociadas al tratamiento del 15-22%, una
SLP del 52-67% y una supervivencia global del 60-80%, con un seguimiento
proyectado a los 2 años breve. En general, los resultados son mejores en los
pacientes jóvenes, con enfermedades asociadas poco relevantes y en aquellos
con enfermedad quimiosensible previa al trasplante. Se siguen investigando los
regímenes de acondicionamiento óptimos, la edad para que el paciente sea
candidato al trasplante y los regímenes quimioterapéuticos de rescate.
A pesar de las recientes aprobaciones de fármacos por parte de la FDA, están
evaluándose numerosos fármacos en ensayos clínicos en fases iniciales para
pacientes con LLC recurrente o refractaria, y debiera plantearse la inclusión de
éstos en algún ensayo clínico. La lenalidomida es un análogo de la talidomida
con varios mecanismos de acción potenciales que ha mostrado una actividad
clínica considerable como monoterapia en varias enfermedades hematológicas,
como el mieloma múltiple y el síndrome mielodisplásico. Dos ensayos clínicos en
fase II han investigado dosis de lenalidomida de 25 mg/día los días 1 a 21 de un
ciclo de 28 días en pacientes con LLC recurrente, mostrando una tolerancia
excelente y tasas de respuesta global del 32-65% y una tasa de respuesta
completa del 5-9%. Un aspecto importante fue la observación de una reacción
de estallido tumoral después del tratamiento, que debe interpretarse como una

519
progresión rápida de la enfermedad. Estudios más recientes han combinado la
lenalidomida con el rituximab con una OR del 66% (RC del 12%) con tasas de
respuesta similares en pacientes con deleción 17p, siendo esta combinación una
opción para la recidiva de la LLC. El flavopiridol es una flavona sintética con
actividad clínica precoz en un estudio de un solo centro que demostró tasas de
respuesta globales del 43% (muchas de las cuales duraron más de 12 meses), así
como respuestas en pacientes con características genéticas de alto riesgo. El
efecto secundario más importante fue un síndrome de lisis tumoral, que debe
vigilarse rigurosamente al tratar con este fármaco a los pacientes con LLC. Están
en marcha estudios clínicos sobre la lenalidomida y el flavopiridol solos o con
otros fármacos.
En resumen, dependiendo de las características del paciente, las opciones
adecuadas para la LLC recurrente son: ensayos clínicos, ibrutinib, idelalisib,
alemtuzumab, ofatumumab, obinutuzumab, regímenes quimioterapéuticos de
combinación basados en fludarabina o bendamustina, corticoides en dosis altas,
lenalidomida y, en los candidatos apropiados, un trasplante de células madre.
Finalmente, los linfocitos T autólogos manipulados mediante ingeniería genética
para expresar receptores de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19 parecen tener
una actividad preliminar en algunos pacientes con LLC refractaria. Como se ha
demostrado que estos linfocitos T persisten durante mucho tiempo en el
paciente, esta estrategia proporciona la posibilidad de una inmunidad anti-LLC
relativamente duradera sin los efectos secundarios del trasplante alogénico de
células madre hematológicas, y centrará las metas de los estudios futuros sobre
la LLC. Están investigándose otros fármacos de inmunoterapia, como los
captadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE) como el blinatumomab, que
captan simultáneamente células tumorales (a través de anti-CD19 scFV) y
linfocitos T (a través de anti-CD3 scFV). También se está explorando el bloqueo
del punto de control inmunitario, por ejemplo, con antagonistas anti-PD-1/PD-
L1/L2.

LECTURAS RECOMENDADAS
Leucemia mielógena crónica
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521
I. MIELOMA MÚLTIPLE
A. Presentación subjetiva. Los síntomas de presentación del mieloma múltiple
(MM) pueden incluir dolor óseo, cansancio e infecciones bacterianas recurrentes.
El letargo es un síntoma habitual que se observa hasta en un tercio de los
pacientes en el momento del diagnóstico y que suele atribuirse a anemia
progresiva y a alteraciones metabólicas. La hipercalcemia sintomática es
frecuente en el momento del diagnóstico y puede observarse en
aproximadamente el 30% de los pacientes. La pérdida de peso puede ser un
síntoma acompañante hasta en el 20% de los pacientes. Un síntoma menos
frecuente es por ejemplo la neuropatía secundaria a la paraproteína monoclonal
(proteína M), una característica de aproximadamente el 5% de los pacientes
recién diagnosticados de MM. La fiebre de origen tumoral es inusual y se trata
de un diagnóstico de exclusión; los pacientes con MM y fiebre tienen una
infección mientras no se demuestre otra cosa. Un tercio de los pacientes tiene un
diagnóstico previo de un proceso proliferativo de células plasmáticas antes del
diagnóstico de MM.
B. Presentación objetiva. En la exploración física puede detectarse palidez, dolor
óseo con la palpación, una masa subcutánea secundaria a un plasmocitoma o
signos neurológicos focales debidos a compresión de la médula espinal. La
hepatomegalia, la esplenomegalia y la linfadenopatía son signos poco frecuentes.
C. Estudio diagnóstico y estadificación
1. Datos de laboratorio. En el momento del diagnóstico, el 75% de los
pacientes presentan anemia, que suele ser normocrómica y normocítica. Los
recuentos de leucocitos y plaquetas pueden estar preservados, aunque la
sustitución de la médula ósea por el MM puede causar pancitopenia. El
examen de la extensión de sangre periférica puede mostrar la formación en
«pilas de monedas» («rouleaux»). La velocidad de sedimentación globular
(VSG) suele estar elevada en el MM. Casi el 20% de los pacientes tendrá un
nivel de creatinina > 2 mg/dl en el momento del diagnóstico. La hipercalcemia
debida a una afectación ósea extensa y la hiperuricemia pueden afectar a la
función renal. La albúmina tiene importancia pronóstica y es un componente

522
del International Staging System. En los pacientes en quienes se sospeche un
MM debe realizarse una electroforesis de proteínas séricas (SPEP, serum
protein electrophoresis) y una electroforesis de proteínas urinarias (UPEP,
urinary protein electrophoresis). La inmunofijación es más sensible que la
electroforesis y se realiza para confirmar la presencia y el tipo de una
paraproteína (proteína M). En más del 90% de los pacientes puede detectarse
una proteína M en suero. La paraproteína es una IgG en alrededor del 50%
de los casos y una IgA en el 20% de los casos. Las paraproteínas IgD, IgE e
IgM son muy inusuales. Las paraproteínas IgM casi siempre se asocian a
macroglobulinemia de Waldenstrom (MW). Existen cadenas ligeras libres en
aproximadamente el 15% de los pacientes. Las cadenas ligeras kappa (κ) son
más frecuentes que las cadenas lambda (λ), en una proporción aproximada de
2:1. Se produce proteinuria de Bence-Jones cuando las cadenas ligeras se
filtran libremente en el glomérulo y se excretan en la orina. La cadena ligera
casi nunca se detecta en la SPEP, pero sí se detectará en la UPEP. Si se
detectan cadenas ligeras en la orina, debe obtenerse una muestra de orina de
24 h para cuantificar la proteína y monitorizar la respuesta al tratamiento. El
análisis de cadenas ligeras libres séricas (SFCL, serum-free light chain)
permite actualmente la cuantificación de las cadenas ligeras en suero de un
modo directo y eficaz. El mieloma no secretor constituye menos del 5% de
los pacientes. Éstos no presentan paraproteína detectable en SPEP, UPEP e
inmunofijación; sin embargo, una mayoría presentará un cociente κ:λ
anómalo en el SFCL.
2. Pruebas de imagen radiológica. En todos los pacientes debe realizarse un
estudio radiológico esquelético que incluya el cráneo, la columna vertebral, la
pelvis, los fémures y los húmeros. Casi el 80% de los pacientes presenta al
menos una anomalía en las radiografías y dos tercios de los pacientes
muestran lesiones líticas en sacabocados. En el 25% de los pacientes se
detectan fracturas patológicas, fracturas vertebrales por compresión u
osteoporosis. La gammagrafía ósea detecta una respuesta osteoblástica y es,
por tanto, menos sensible que las radiografías simples para detectar la
afectación ósea por MM. La resonancia magnética (RM) de la columna
vertebral es más sensible que las radiografías simples para detectar lesiones
precoces y puede considerarse en los pacientes con estudios esqueléticos
negativos o cuando esté clínicamente indicada por síntomas sospechosos. En
los pacientes en quienes se sospecha la presencia de plasmocitomas solitarios
debe realizarse una RM para descartar la presencia de enfermedad sistémica.
La tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-
PET) está actualmente aprobada para el estudio diagnóstico inicial y el
seguimiento de los pacientes con MM. Es especialmente útil en quienes
presentan enfermedad no secretora u oligosecretora, un problema cada vez
mayor en los pacientes con recidiva o que no responden al tratamiento.

523
3. Evaluación de la médula ósea. Los pacientes deben someterse a una
punción-aspiración y biopsia de médula ósea para cuantificar las células
plasmáticas en ella. Las células plasmáticas malignas se tiñen positivamente
para CD138. La monoclonalidad se establece mediante inmunotinciones que
demuestran tinción de inmunoglobulinas citoplásticas limitada a κ o λ. No se
recomienda el cariotipado como herramienta diagnóstica. El análisis
citogenético convencional en el MM suele resultar difícil debido a la fracción
de crecimiento lento y a la escasez de células mitóticas. Sin embargo, en el
MM suelen encontrarse anomalías citogenéticas usando diversas sondas de
hibridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescent in situ
hybridization) (del 13q, t[4;14], t[11;14], del 17p, t(14, 16), t (14, 20) en
células en interfase. El índice de marcaje de células plasmáticas (PCLI,
plasma cell labeling index) realizado en biopsias de médula ósea mide el
porcentaje de células de MM que sintetizan ADN; un índice de marcaje
elevado implica un MM más agresivo y un pronóstico desfavorable. La
evaluación mediante citometría de flujo de múltiples parámetros está
actualmente en estudio para la identificación de enfermedad residual mínima
(ERM). Los pacientes que logran una respuesta completa (RC) con ERM
negativa pueden tener un mejor pronóstico en comparación con quienes
presentan enfermedad persistente tras el tratamiento.
D. Diagnóstico. Los criterios históricos para el diagnóstico del MM han sido
sustituidos por los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG)
para el diagnóstico de las discrasias de células plasmáticas (Tabla 29-1). La lesión
orgánica es el rasgo definitorio que separa el MM de una gammapatía
monoclonal o un mieloma quiescente (larvado o smoldering). Recientemente, se
han publicado criterios revisados que actualizan los criterios del IMWG (Tabla
29-2), y que añaden algunos biomarcadores así como hallazgos radiológicos
como datos que definen el MM.
E. Estadificación. Antiguamente, la estadificación del MM se realizaba según el
sistema de estadificación de Durie-Salmon. En los tiempos actuales, este sistema
ha sido sustituido por el International Staging System (Tabla 29-3), un sistema
simplificado que utiliza sólo la microglobulina β-2 y la albúmina.
F. Tratamiento. La decisión del tratamiento inicial gira en torno al hecho de si se
considera o no al paciente candidato a un trasplante.
1. Posible candidato a trasplante. En los pacientes que pueden ser candidatos
al trasplante, el tratamiento habitual (estándar) consiste en dosis elevadas de
quimioterapia (HDT, high-dose chemotherapy) con trasplante autólogo de
células madre. Las tasas de respuesta a la HDT se aproximan al 90% y en
torno a la mitad de los pacientes logran respuesta completa (RC).
a. Terapia de inducción. Los pacientes adecuados para el trasplante suelen
recibir terapia de inducción con 4 a 6 meses de un régimen de dos o tres

524
fármacos que incluye un inhibidor de proteasomas, un fármaco
inmunomodulador (talidomida o lenalidomida) y un corticoesteroide. Los
tratamientos compuestos por bortezomid, lenalidomida y desametasona
(VRD) o bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (VCD) han
demostrado ser eficaces y con mayores tasas de RC en comparación con
los regímenes con dos fármacos. Todavía no se dispone de datos
concretos a largo plazo sobre los beneficios de estos regímenes sobre la
supervivencia global. Dado que sólo se cuenta con datos limitados de la
comparación de los regímenes disponibles, las decisiones terapéuticas
deben adoptarse basándose en las características de los pacientes y en los
perfiles de efectos secundarios. Los agentes alquilantes, como el melfalán,
deben evitarse antes de la obtención de células madre en los pacientes
candidatos a trasplante, ya que producen efectos tóxicos sobre ellas.
b. Obtención de células madre y trasplante. Tras la terapia de inducción,
se obtienen células madre del paciente, se administra HDC de
consolidación y se procede al trasplante. Por otro lado, se pueden obtener
y almacenar células madre del paciente en primer lugar y a continuación
realizar otras terapias convencionales, posponiendo el trasplante hasta la
primera recidiva. En estudios clínicos aleatorizados se ha demostrado una
equivalencia de las supervivencias con ambos métodos. Sin embargo, el
análisis de la calidad de vida y la supervivencia libre de episodios se inclina
hacia el trasplante precoz. El tratamiento habitual de acondicionamiento
para el trasplante se realiza con melfalán. Aunque estudios clínicos
controlados del trasplante generalmente excluyen a los pacientes de más
de 65 años, los avances en los cuidados paliativos han permitido la
aplicación de HDT y trasplante autólogo a pacientes de más de 70 años.
Medicare autoriza el procedimiento en pacientes de hasta 78 años de
edad. Los efectos secundarios de la quimioterapia en dosis elevadas son la
mucositis y las complicaciones infecciosas. La mortalidad global
relacionada con el trasplante es del 1% al 2%. La repetición de la HDT y
el trasplante a los 6 meses («trasplante en tándem») puede mejorar la
supervivencia de los pacientes que presentan una respuesta parcial algo
inferior a una muy buena respuesta parcial (menos del 90% de reducción
de paraproteína) tras el primer trasplante.

TABLA 29-1 Sistema de clasificación IMWG


Mieloma múltiple Proteína M en suero y/o orina
Células plasmáticas en médula ósea (clonales) ≥ 10% y/o plamocitoma
Disfunción orgánica relacionada (≥ 1 de los criterios CRAB)a, b
Mieloma quiescente Proteína M en suero ≥ 3 g/dl o
Células plasmáticas clonales en médula ósea ≥ 10%
Ausencia de signos de disfunción orgánica relacionadaa

525
MGUS Proteína M en suero < 3 g/dl
Células plasmáticas clonales en médula ósea < 10%
Ausencia de signos de otros trastornos proliferativos de linfocitos B
Ausencia de signos de disfunción orgánica relacionadaa
Plasmocitoma solitario óseo Ausencia de proteína M en suero y/o orinac
Área única de destrucción ósea debida a células plasmáticas clonales
Médula ósea no compatible con mieloma múltiple
Estudio esquelético normal (y RM de columna y pelvis si se realiza)
Ausencia de alteración orgánica o tisular asociada (otras aparte de lesión
ósea solitaria)c
Plasmocitoma extramedular Ausencia de proteína M en suero y/o orinac
Tumor extramedular de células plasmáticas clonales
Médula ósea normal
Estudio radiológico esquelético normal
Ausencia de alteración orgánica o tisular relacionadaa

MGUS, gammapatía monoclonal de significado desconocido; RM, resonancia magnética.


aCriterios CRAB: incluyen hipercalcemia ≥ 10,5 mg/dl, insuficiencia renal con Cr > 2 mg/dl, anemia > 2 g/dl por
debajo del límite inferior de la normalidad o < 10 g/dl o lesiones óseas (lesiones líticas u osteoporosis).
bEn ocasiones, pueden producirse algunos otros tipos de disfunción orgánica que conllevan la necesidad de
tratamiento. Esta disfunción es suficiente para apoyar una clasificación de mieloma si se demuestra estar
relacionada con éste.
cA veces existe un pequeño componente M.

TABLA 29-2 Sistema de clasificación revisado del International


Myeloma Working Group
Mieloma múltiple Proteína M en suero y/u orina
Células plasmáticas en médula ósea (clonales) ≥ 10% y/o plasmocitoma
Disfunción orgánica relacionada (≥ 1 de los criterios CRAB)a,c
Uno o más biomarcadores de malignidadb
Mieloma quiescente Proteína M en suero ≥ 3 g/dl o proteína M en orina ≥ 500 mg
Células plasmáticas clonales en médula ósea 10-60%
Ausencia de episodios definitorios de mieloma o amiloidosis

aCriterios CRAB: incluye hipercalcemia 11 mg/dl o 1 mg/dl > que el límite superior de la normalidad, insuficiencia
renal con CrCl < 40 ml/min o Cr sérica > 2 mg/dl, anemia > 2 g/dl por debajo del límite inferior de la normalidad
o < 10 g/dl o lesiones óseas (lesiones líticas observadas en radiografías esqueléticas, TC o PET-TC).
bPorcentaje de células plasmáticas clonales en médula ósea ≥ 60%, cociente cadenas ligeras libres séricas
afectadas:no afectadas ≥ 100, > 1 lesión focal en los estudios de RM.
cEn ocasiones, pueden producirse algunos otros tipos de disfunción orgánica que conllevan la necesidad de
tratamiento. Esta disfunción es suficiente para apoyar una clasificación de mieloma si se demuestra estar
relacionada con éste.

2. Paciente no candidato a trasplante. Los pacientes recién diagnosticados


que no son buenos candidatos para el trasplante constituyen la mayoría de los

526
casos. Los objetivos del tratamiento son lograr un control rápido de la
enfermedad y limitar la aparición de complicaciones. Existen numerosos
regímenes para tratar a estos pacientes. Históricamente, el eje central del
tratamiento ha consistido en melfalán y prednisona (MP). Con el desarrollo
de nuevos fármacos, los estudios clínicos aleatorizados observaron mejores
resultados con tratamientos que combinaban MP con los agentes nuevos. La
adición de talidomida (MPT) mejoró la supervivencia en comparación con el
esquema con MP. Igualmente, la combinación de MP y lenalidomina (MPR)
demostró una tasa de respuesta y una supervivencia libre de progresión (SLP)
superiores al comparar con el esquema con MP sola. El bortezomid en
combinación con MP (VMP) ha demostrado, además, mejoras en la tasa de
respuesta, el tiempo de progresión y la supervivencia global al comparar con
MP. Aunque los regímenes triples basados en melfalán mejoraron los
resultados en los pacientes no candidatos al trasplante, datos recientes
sugieren que los regímenes con dos fármacos como lenalidomida y
dexametasona pueden ser tan eficaces como los tratamientos triples basados
en melfalán.
3. Tratamiento de mantenimiento. En un estudio CALGB, la lenalidomida de
mantenimiento después del trasplante se asoció a mejoras tanto de la SLP
como de la supervivencia global. Sin embargo, en un estudio similar French
IFM el beneficio de la lenalidomida de mantenimiento se limitaba a la SLP.
Aunque en algunos estudios la talidomida ha demostrado mejorar la
supervivencia global tras el trasplante, también se asocia a un aumento de los
efectos secundarios, sobre todo neuropatía y tromboembolia. Del mismo
modo, el bortezomib de mantenimiento ha demostrado mejorar la SLP y la
supervivencia global cuando se usa en pacientes que recibieron terapia de
inducción con un esquema basado en bortezomib. Incluso en los pacientes no
candidatos a trasplante, la administración de lenalidomida y dexametasona
hasta la progresión se asoció a una mejoría de la supervivencia global en
comparación con la terapia de duración fija con MPT.
4. Recidiva o enfermedad que no responde al tratamiento. En los pacientes
con MM, la recidiva es casi universal y la enfermedad que no responde al
tratamiento se observa con frecuencia. La enfermedad progresiva se define
por una hipercalcemia (≥ 11,5 mg/dl), plasmocitomas que progresan o de
nueva aparición, o un aumento absoluto predefinido o un aumento del 25%
sobre lo obtenido con la mejor respuesta en una serie de marcadores que
incluyen:
• Proteína sérica M (aumento absoluto ≥ 0,5 g/dl).
• Proteína monoclonal en orina (aumento absoluto de 200 mg/24 h).
• Porcentaje de células plasmáticas en médula ósea (aumento del 10% si no
hay proteína M).

527
• Diferencia en los estudios FLC-κ y FLC-λ (debe ser > 10 mg/dl con un
cociente anómalo K/L).
En la actualidad no existe un tratamiento estándar para la recidiva ni para
la enfermedad que no responde al tratamiento. En los posibles candidatos que
no han sido trasplantados, la HDT/trasplante autólogo de células madre
constituye una opción. En los que han sido trasplantados previamente, puede
intentarse repetir la HDT o añadir quimioterapia convencional. Si la respuesta
anterior fue significativa y la recidiva se demora, puede considerarse la
repetición de los regímenes previos. Se han aprobado específicamente
algunos fármacos en el contexto de la recidiva y la enfermedad refractaria:
a. Carfilzomib. Se trata de un inhibidor del proteasoma de segunda
generación aprobado por la FDA para los pacientes que han sido tratados
con al menos dos tratamientos previos, incluyendo un inhibidor de
proteasoma y un inmunomodulador, y han demostrado progresión en los
60 días siguientes a la quimioterapia.
b. Pomalidomida. Es un análogo de la talidomida que ha mostrado
actividad en el MM. La combinación de pomalidomida y dexametasona
está aprobada por la FDA para pacientes que han recibido al menos dos
tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y cuya
enfermedad ha progresado en los 60 días siguientes al tratamiento.
c. Otros regímenes. Algunas combinaciones de antineoplásicos
convencionales siguen usándose con frecuencia tras el fracaso del
tratamiento con inhibidores de proteasoma e inmunomoduladores. Entre
ellos se encuentran diversas combinaciones como C-VAD ciclofosfamida,
vincristina, adriamicina [doxorrubicina] y dexametasona), D-CEP
(dexametasona, ciclofosfamida, etopósido y cisplatino), DT-PACE
(dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida y
etopósido) y M2 (vincristina, carmustina, ciclofosfamida y melfalán).
5. Trasplante alogénico. El trasplante alogénico mieloablativo en el MM se
asocia a una tasa reducida de posible curación, mientras que la elevada
mortalidad inicial relacionada con el tratamiento (TRM, treatment-related
mortality) limita su uso. Recientemente, varios estudios clínicos han evaluado
el trasplante autólogo en tándem con el trasplante autólogo seguido de
trasplante alogénico no mieloablativo. Aunque algunos estudios con
seguimiento a largo plazo han sugerido una mejoría de la supervivencia global
con un trasplante autólogo en tándem y un trasplante alogénico no
mieloablativo, la mayor parte de los estudios no han observado beneficio
alguno con esta estrategia y se está a la espera del seguimiento a largo plazo.
Se necesitan más estudios clínicos que evalúen el papel del trasplante
autólogo seguido de trasplante alogénico para la enfermedad que
recidiva/refractaria o como tratamiento inicial en pacientes de alto riesgo.

528
G. Tratamientos complementarios
1. Bisfosfonatos. Los bisfosfonatos inhiben la resorción ósea mediada por
osteoclastos y forman parte del tratamiento de las lesiones esqueléticas en el
MM. Se ha demostrado que disminuyen los efectos sobre el esqueleto,
mejoran el control del dolor y limitan la hipercalcemia. La FDA ha aprobado
el ácido zoledrónico o el pamidronato intravenoso para esta indicación y se
administra con un esquema mensual. Las recomendaciones actuales sugieren
2 años de tratamiento continuo en los pacientes que permanecen en remisión.
Los bisfosfonatos pueden continuarse durante más tiempo en la enfermedad
que progresa o en la afectación ósea activa. Los principales efectos
secundarios que hay que controlar son la osteonecrosis mandibular y la
insuficiencia renal. El estudio clínico MRC IX demostró un efecto sobre la
supervivencia global del ácido zoledrónico en comparación con el cladronato
independiente del efecto sobre los episodios relacionados con el sistema
esquelético.
2. Eritropoyetina (epoetina). La anemia es una complicación habitual del
MM. La eritropoye-tina disminuye la necesidad de transfusiones en los
pacientes con esta enfermedad, incluidos los que presentan enfermedad que
no responde al tratamiento.
3. Radiación. El MM es un tumor radiosensible. La radiación externa puede
aliviar eficazmente áreas específicas de dolor óseo o áreas con efecto de masa
(expansivo) como la compresión de la médula espinal.
4. Cirugía. Las radiografías de los huesos largos realizadas para la
estadificación o para evaluar el dolor pueden revelar la presencia de lesiones
líticas preocupantes por posibles fracturas inminentes. La consulta con los
cirujanos ortopédicos y la colocación quirúrgica preventiva de clavos pueden
evitar parte de la morbilidad de una fractura. Los pacientes a quienes se les
coloca clavos suelen tratarse con radioterapia de la zona tras la intervención.
5. Hemodiálisis. La insuficiencia renal puede aparecer en etapas iniciales de la
enfermedad. La alteración renal puede ser reversible si el MM responde al
tratamiento y es adecuado recurrir a la hemodiálisis. El valor de la
plasmaféresis para reducir el nivel de paraproteína en esta situación es
discutible.
6. Profilaxis de infecciones. Los pacientes con MM tienen un déficit de
inmunidad humoral debido a la disminución de las cifras de inmunoglobulinas
normales. El riesgo de infección aumenta más debido a la supresión directa de
la médula ósea por la quimioterapia y por la inmunosupresión asociada a las
dosis elevadas y prolongadas de corticoesteroides. Todos los pacientes con
MM deben ser vacunados contra la neumonía por estreptococos. En los
pacientes tratados con inhibidores de proteasoma, se recomienda la profilaxis
frente al herpes zóster. Además, algunos pacientes pueden beneficiarse de la

529
terapia con Ig i.v. para suplementar los niveles crónicamente bajos de IgG.
7. Profilaxis de la tromboembolia venosa. La profilaxis de la tromboembolia
venosa profunda se recomienda en los pacientes tratados con combinaciones
de fármacos inmunomoduladores con dosis elevadas de esteroides y
quimioterapia. Se cree que el ácido acetilsalicílico es suficiente en la mayoría
de los pacientes. Aquellos pacientes con riesgo elevado de sufrir
tromboembolia deben tratarse con anticoagulación completa.
H. Seguimiento. El seguimiento riguroso de los niveles seriados de la proteína
monoclonal en suero, orina o ambos permite el control sistemático del estado de
la enfermedad. La evaluación de SFLC cuantitativo debe usarse como
herramienta adicional para evaluar la respuesta en el paciente adecuado. En los
pacientes que han recibido múltiples líneas de tratamiento y presentan recidiva o
enfermedad refractaria al tratamiento, las células plasmáticas malignas pueden
desdiferenciarse y cesar la secreción de una proteína monoclonal o cadena ligera.
Las PET pueden ser útiles en el seguimiento de estos pacientes. El estudio
radiológico esquelético y la biopsia de médula ósea suelen repetirse cuando se
sospecha la progresión de la enfermedad.
I. Evolución natural
1. Supervivencia. Históricamente, el régimen MP fue el primero en demostrar
un beneficio sobre la supervivencia global desde una mediana de 6 meses a 3
años. La aparición de la quimioterapia en dosis elevadas con trasplante
autólogo proporcionó un beneficio adicional a la supervivencia, aumentando
la mediana de la supervivencia global a 5 años o más. Con la aparición del
bortezomib y los fármacos inmunomoduladores, los datos apoyan una mejora
adicional de 18 meses a 2 años en la supervivencia global. Se espera que la
reciente aprobación de la pomalidomida y el carfilzomib mejore todavía más
las tasas de supervivencia global. Además, hay nuevos fármacos en desarrollo
que parecen prometer la extensión de este beneficio aún más.
2. Factores pronósticos. Algunos factores pueden evaluarse en el estudio
diagnóstico inicial para contribuir al pronóstico. Los niveles de microglobulina
β2 sérica se correlacionan con la carga tumoral y la función renal; los niveles
elevados son un marcador importante de disminución de la respuesta al
tratamiento y empeoramiento de la supervivencia global. Otros factores de
mal pronóstico son el nivel elevado de lactatodeshidrogenasa (LDH), el PCLI
elevado, la albúmina baja, signos plasmablásticos en la médula ósea y la
presencia de células plasmáticas circulantes. Más recientemente, el cariotipo
ha surgido como el mejor factor predictivo de los resultados. Los criterios de
Mayo Stratification for Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART)
dividen a los pacientes en grupos de riesgo estándar, intermedio y elevado.
Los criterios mSMART son:
• Riesgo elevado. Del 17p, t(14;16), t(14;20) o perfil de expresión génica de

530
alto riesgo (GEP, gene expression profiling).
• Riesgo intermedio. Del 13 o hipodiploidía,t(4;14), PCLI ≥ 3%.
• Riesgo estándar. El resto de anomalías.
J. Generalidades
1. Epidemiología. Basándose en datos SEER, la incidencia del MM es de
aproximadamente 6 por 100 000 personas/año. Representa el 1,3% de todos
los nuevos casos de cáncer diagnosticados y el 1,8% de todos los
fallecimientos por cáncer. En general, la incidencia y la prevalencia parecen
estar aumentando a medida que la población envejece y el tratamiento
mejora. Hay que señalar que entre la población afroamericana el riesgo de
MM duplica el de la población de raza blanca y que los hombres se afectan
con mayor frecuencia que las mujeres. Se trata de una enfermedad de la edad
avanzada, con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 69
años. Se desconoce la etiología del MM. Algunos factores ambientales, como
el benceno y la exposición a la radiación parecen ser predisponentes.
2. Fisiopatología. Las citocinas proporcionan señales de crecimiento autocrino
y paracrino a las células del mieloma. La IL-6, el factor de crecimiento 1
similar a la insulina, el factor 1 derivado de células del estroma y el factor de
crecimiento endotelial vascular han demostrado su importancia en el
crecimiento y la supervivencia de las células del mieloma. Se cree que la
interacción entre células del MM y células del estroma que implican a
moléculas de adhesión como la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1)
y la molécula de adhesión vascular 1 (VCAM-1) proporciona señales de
supervivencia esenciales. Los síntomas clínicos se deben a la infiltración de
órganos por células malignas o al depósito del exceso de cadenas ligeras. Las
lesiones óseas líticas, una característica del MM, parecen estar mediadas por
el aumento de la expresión del activador del receptor del ligando del factor
nuclear κβ (RANKL) y la disminución de la expresión de osteoprotegrina
(OPG). También se cree que los factores activadores de osteoclastos
derivados del tumor como el aumento de los niveles de IL-3, IL-6 y proteína
inflamatoria de macrófagos 1 α (MIP-1 α, macrophage inflammatory protein
1), así como la inhibición de osteoblastos a través de la proteína dickkopf-1
(DKK-1) derivada del MM desempeñan un papel esencial en el desarrollo de
lesiones líticas. La inhibición de osteoblastos y la activación de osteoclastos
causan directamente destrucción ósea y suelen provocar hipercalcemia clínica
asociada al MM. La disfunción renal suele deberse a un exceso de cadenas
ligeras, aunque pueden intervenir también cadenas pesadas. La anemia se
produce por invasión de la médula ósea por células malignas y posteriores
alteraciones en el microentorno medular.
3. Biología molecular. Se cree que las célula maligna del MM surge por
transformación de una célula plasmática del centro posgerminal. Se

531
desconoce la patogenia, pero en casi todos los casos agresiones genéticas
iniciales hacen que se establezca una gammapatía monoclonal de significado
desconocido (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined
significance), un trastorno de células plasmáticas premaligno. La mayoría de
las alteraciones cariotípicas características del mieloma múltiple pueden
detectarse en pacientes con MGUS. Se cree que posteriores cambios
genéticos adicionales en las células plasmáticas y alteraciones en el
microambiente conducen al MM evidente. Se piensa que mutaciones de
activación de Ras, la alteración de la regulación de Myc, la inactivación de Rb
y la pérdida o mutación de p53 son acontecimientos tardíos esenciales en la
patogenia. La secuenciación genómica a gran escala ha mostrado una carga
mutacional promedio de 35 mutaciones de cambio de aminoácidos y 21
reordenamientos cromosómicos en regiones de codificación de proteínas. Las
mutaciones estadísticamente significativas en regiones codificantes de
proteínas son: NRAS, KRAS, FAM46C, DIS3, TP53, HLA-A, MAGED1,
CCN1, FAM46C, PNRC1 y ALOXI2B. Con frecuencia se encuentran otras
mutaciones en BRAF, genes de la vía NF-κB y enzimas modificadoras de
histonas, entre ellas reguladores de HOXA9.
K. Fronteras de la investigación. El número de fármacos con actividad en el MM
sigue ampliándose. Anticuerpos monoclonales dirigidos contra CS-1 y CD38
entrarán probablemente a formar parte del arsenal terapéutico en el futuro. Se
están investigando nuevos inhibidores de proteasoma orales. Además, diversos
compuestos, entre ellos inhibidores de la transducción de señales y de los puntos
de control del ciclo celular, se encuentran actualmente formando parte de
estudios clínicos.
II. OTROS TRASTORNOS DE LAS CÉLULAS PLASMÁTICAS
A. Gammapatía monoclonal de importancia o significado indeterminado
(MGUS). MGUS se define por la ausencia de disfunción orgánica en el contexto
de una proteína monoclonal < 3 g/dl y < 10% de células plasmáticas infiltrantes
en la médula ósea. La prevalencia varía según la raza y la edad. En un estudio a
gran escala de pacientes de raza blanca, la prevalencia de MGUS en los
pacientes de > 50 años de edad fue del 3,2%. La población afroamericana y los
hombres tienden a presentar mayores tasas de MGUS. Esta afección suele
diagnosticarse de forma casual en un estudio diagnóstico realizado por un
aumento de las proteínas totales séricas, neuropatía o en el estudio de anemia o
insuficiencia renal en el marco de otros factores etiológicos. Los pacientes con
MGUS deben monitorizarse con SPEP cada 6-12 meses. Un 1% de los pacientes
con MGUS progresan cada año a una discrasia de células plasmáticas más
importante desde el punto de vista clínico. Puede usarse un modelo de
estratificación del riesgo basado en tres factores para predecir el riesgo de
progresión durante 20 años: un nivel sérico de proteína monoclonal ≥ 1,5 g/dl,
MGUS no IgG o un cociente SFLC anómalo. El riesgo de progresión para los

532
pacientes con 3, 2, 1 o 0 de estos factores es de 58%, 37%, 21% y 5%,
respectivamente.
B. Mieloma quiescente. El mieloma múltiple quiescente o larvado (SMM,
smoldering multiple myeloma) es un estadio intermedio entre MGUS y MM. Se
define por una proteína monoclonal de > 3 g/dl y/o infiltración de la médula ósea
por ≥ 10% de células plasmáticas, en ausencia de signos de lesión orgánica. La
presencia de ambas características definitorias en el contexto de un cociente FLC
fuera del intervalo de referencia de 0,125 a 8 describe un subgrupo de pacientes
con un riesgo de progresión a un MM manifiesto particularmente desfavorable. A
los 5 años de seguimiento, los pacientes con 3, 2 o 1 de estas características
tenían un riesgo acumulado de progresión del 76%, 51% y 25%,
respectivamente. Existe un gran interés por definir un grupo de SMM que pueda
beneficiarse de tratamiento.
C. Leucemia de células plasmáticas. La leucemia de células plasmáticas se
produce cuando existen niveles elevados de células plasmáticas circulantes
(mayores de 2 × 109/l o > 20% en la fórmula leucocitaria). La enfermedad es
agresiva y la supervivencia es inferior a la del MM. En los casos que aparecen
sin un trastorno de células plasmáticas anterior, la mediana de la supervivencia es
de 6 a 11 meses. Cuando la leucemia de células plasmáticas aparece como
episodio tardío en un paciente con un MM diagnosticado, la mediana de la
supervivencia es de 2 a 6 meses. Los pacientes con estos trastornos suelen tener
anomalías citogenéticas de riesgo desfavorable como tasas elevadas de
deleciones (pérdidas) de p53. Para tratar a estos pacientes se recurre a la terapia
agresiva con múltiples fármacos.
D. Plasmocitomas solitarios óseos. Estos pacientes presentan una sola lesión ósea
sin signos de enfermedad sistémica. Debe realizarse una RM de la columna y
una PET (Tabla 29-2) para descartar la existencia de lesiones ocultas. La
radiación proporciona un control local excelente, con un 90% de los pacientes
libres de recidiva local. En este momento, no existen datos que indiquen que la
quimioterapia o los bisfosfonatos durante o tras la radiación proporcionen algún
beneficio a los pacientes con plasmocitoma solitario. Los pacientes con lesiones
de más de 5 cm de diámetro tienen el mayor riesgo de recidiva tras la
quimioterapia. La mediana de la supervivencia global es de unos 10 años. Hasta
el 50-60% de los pacientes puede desarrollar un MM manifiesto tras la
radioterapia.
E. Plasmocitomas extramedulares. Los plasmocitomas extramedulares son
proliferaciones clonales de células plasmáticas que se originan fuera de la médula
ósea (Tabla 29-1). Las lesiones se producen con mayor frecuencia en la cabeza y
el cuello, pero pueden observarse prácticamente en cualquier órgano. El estudio
inicial y la evaluación son similares a los de los pacientes con plasmocitoma
solitario, y debe procurarse descartar cualquier enfermedad adicional. Las

533
lesiones responden a la radioterapia y la quimioterapia no proporciona beneficio
adicional alguno. La supervivencia global a los 5 años oscila entre el 40% y el
85%, y el 30% al 50% de los pacientes presentará MM al cabo de una mediana
de 1,5 a 2,5 años.

TABLA 29-3 Sistema de estadificación internacional del mieloma


múltiple

Criterios Mediana de supervivencia


Estadio I β-2M < 3,5 mg/l y albúmina ≥ 3,5 62 meses
g/dl
Estadio II Ni I ni IIIa 44 meses
Estadio III β2-M ≥ 5,5 mg/l 29 meses

β-2M, β-2-microglobulina.
El estadio II presenta dos categorías: β-2-microglobulina sérica < 3,5 mg/l pero albúmina sérica < 3,5 g/dl, o β-2-
microglobulina sérica de 3,5 mg/l a < 5,5 mg/l independientemente del nivel de albúmina sérica.

III. AMILOIDOSIS
A. Presentación subjetiva. Los pacientes con amiloidosis AL suelen presentarse
con síntomas inespecíficos como cansancio, pérdida de peso y mareo. La
hipotensión ortostática puede ser un síntoma de presentación y puede ser
secundario a varias secuelas de la amiloidosis, como síndrome nefrótico,
disminución de volumen intravascular, miocardiopatía restrictiva o neuropatía
autónoma (vegetativa). Puede aparecer edema por un síndrome nefrótico
inducido por sustancia amiloide o cardiopatía congestiva. La infiltración de
tejidos blandos puede causar fragilidad capilar y hematomas; la equimosis
periorbitaria es un síntoma clásico de AL. Otras manifestaciones son:
macroglosia, endocrinopatías, neuropatía y síndrome del túnel carpiano.
B. Presentación objetiva. Los hallazgos físicos en la AL varían dependiendo de los
sistemas orgánicos afectados. La exploración puede revelar la presencia de
macroglosia, equimosis periorbitaria, hepatomegalia o edema. La afectación
nerviosa puede causar déficit sensitivos, motores o autónomos. El estudio de
laboratorio puede mostrar insuficiencia renal o hipoalbuminemia debida a
síndrome nefrótico. En el electrocardiograma, pueden observarse voltajes bajos
en las derivaciones de las extremidades en aproximadamente el 50% de los
pacientes. La miocardiopatía amiloidea puede observarse en la ecocardiografía
en forma de hipertrofia con un patrón de llenado restrictivo o con un aspecto
«espumoso» del miocardio. La RM cardíaca puede mostrar un patrón cebra de
realce en el interior del miocardio.
C. Estudio diagnóstico. El primer paso en el estudio diagnóstico de la AL es
sospechar el diagnóstico. Un indicio de la posibilidad de esta enfermedad es el

534
descubrimiento de una paraproteína en el suero o la orina del paciente. Un
diagnóstico de amiloidosis AL mediante criterios IMWG requiere la evidencia de
un trastorno proliferativo monoclonal de células plasmáticas además de lesión
orgánica y confirmación anatomopatológica de depósito de amiloide AL. Si existe
sustancia amiloide tisular confirmada, la demostración de una proteína M en
suero u orina, un cociente SFLC anómalo o una población clonal de células
plasmáticas en la médula ósea es suficiente para completar el diagnóstico. La
paraproteína puede ser una inmunoglobulina completa, aunque sólo el
componente de cadena ligera contribuye a la formación de sustancia amiloide.
Puede que sólo exista una pequeña cantidad (menos de 1 g/dl) de paraproteína.
Pueden usarse los análisis SFCL en pacientes con inmunofijación sérica negativa.
Las cadenas ligeras λ se asocian con el triple de frecuencia a la proteína AL,
probablemente porque poseen más frecuentemente características
amiloidogénicas. Bajo la luz polarizada, la sustancia amiloide muestra
birrefringencia de color verde manzana cuando se tiñe con rojo Congo. Las
tinciones con inmunoperoxidasa de muestras de tejido pueden diferenciar entre
tipos distintos de amiloide. La espectroscopia de masas es una prueba más
sensible y específica cuando se compara con la inmunohistoquímica y cada vez
se usa más para definir y delimitar tipos de sustancia amiloide. Suele realizarse
una biopsia inicial de la grasa abdominal en un intento por establecer un
diagnóstico histológico mientras se evita la biopsia de órganos vitales. La
presencia de sustancia amiloide tiene una especificidad del 100%, pero la
sensibilidad varía y puede ser inferior al 75%. Una biopsia de médula ósea será
positiva para depósito amiloide en el 60% de los casos. En la mayoría de los
casos de AL primaria, las células plasmáticas clonales representan menos del
10% de la médula. En casos inusuales, no puede encontrarse población clonal
alguna, y el diagnóstico debe realizarse con precaución. El MM y la amiloidosis a
veces coexisten; en el estudio diagnóstico se ha observado que un 20% de los
pacientes con AL tiene MM. Y que en un 10% a un 15% de los pacientes con
MM finalmente aparecerá amiloidosis. La troponina T y el propéptido
natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) son potentes factores predictivos
de supervivencia en los pacientes con AL.
D. Tratamiento. Al igual que en el MM, la decisión inicial con respecto al
tratamiento consiste en determinar si un paciente es candidato al trasplante.
Como norma general, los pacientes que pueden ser candidatos al trasplante
deben tener un nivel bajo de troponina T y NT-proBTN y niveles limitados de
disfunción orgánica.
1. Terapia en dosis elevadas/trasplante autólogo. Datos retrospectivos avalan
el papel del trasplante autólogo en la amiloidosis y muestran mejoras
significativas en la supervivencia global al comparar con la quimioterapia
tradicional. En un estudio clínico aleatorizado que comparó la quimioterapia
convencional con el trasplante autólogo no se observó mejoría alguna de la

535
super-vivencia global. Sin embargo, la población de pacientes de este estudio
presentó una afectación orgánica importante y una mortalidad relacionada con
el trasplante elevada, y se opina que no es representativa de los pacientes que
pueden ser candidatos a trasplante en la actualidad. Cuando se elige el
trasplante, los regímenes basados en melfalán son el tratamiento habitual.
2. Pacientes no candidatos a trasplante. El melfalán y la dexametasona se
han usado ampliamente como tratamiento en los pacientes que no son
candidatos al trasplante. Recientemente, los regímenes que contienen
bortezomib han demostrado una actividad excelente y los
inmunomoduladores pueden desempeñar también un papel en esta
enfermedad.
3. Direcciones futuras. El interés se centra en la investigación de nuevas
terapias de combinación así como en nuevos inhibidores de proteasomas e
inmunomoduladores.
E. Epidemiología y supervivencia. La incidencia estimada es de 5,1 a 12,8
nuevos casos por millón de personas al año. El pronóstico depende de los
órganos afectados, y la afectación hepática y cardíaca presagia peores
evoluciones. La mediana de la supervivencia es de aproximadamente 1-2 años en
los pacientes que no se tratan e inferior a 6 meses en los pacientes con
amiloidosis cardíaca. Sin embargo, en los pacientes con enfermedad limitada los
tratamientos actuales pueden ofrecer una supervivencia global superior a 5 años.
F. Fisiopatología. La amiloidosis constituye un grupo de síndromes en los que los
síntomas aparecen por infiltración de los tejidos con proteínas mal plegadas
insolubles. En la amiloidosis primaria (AL), la sustancia amiloide está compuesta
por cadenas ligeras de paraproteína secretadas por células plasmáticas
monoclonales que se depositan en los tejidos siguiendo una conformación en
hoja plegada β. Otras fuentes de proteína amiloide son la inflamación crónica en
la amiloidosis secundaria (AA), la microglobulina β-2 en la amiloidosis asociada a
hemodiálisis y la transtiretina en la amiloidosis familiar.
IV. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM. En la clasificación del
linfoma no Hodgkiniano (LNH) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la
macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un subgrupo de linfoma
linfoplasmocítico (LPL), una neoplasia de linfocitos B maduros estrechamente
relacionada con la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de linfocitos
pequeños (LLC/LLP).
A. Presentación subjetiva. Los pacientes se presentan con síntomas inespecíficos
como fiebre, sudores nocturnos, cansancio, pérdida de peso y neuropatía
periférica. Hasta en un tercio de los pacientes, la IgM monoclonal puede
provocar la aparición de un síndrome de hiperviscosidad (SHV), con una tríada
clásica de síntomas que incluyen hematomas y hemorragia, alteraciones visuales
y síntomas neuropsiquiátricos. Los depósitos de IgM en los órganos pueden

536
producir lesiones cutáneas purpúricas y diarrea intensa con esteatorrea. La
hemorragia de las mucosas se debe a la interferencia, mediada por la
paraproteína, con factores de la coagulación y la función plaquetaria. Los
síntomas neuropsiquiátricos asociados al SHV incluyen accidentes isquémicos
transitorios (TIA), parálisis, crisis convulsivas, demencia o coma. En ocasiones,
la paraproteína IgM puede actuar como una crioglobulina y causar un síndrome
de Raynaud y cianosis acral.
B. Presentación objetiva. Muchos pacientes con MW no muestran hallazgos
físicos evidentes. En el examen del fondo de ojo, pueden observarse hemorragias
retinianas, exudados o papiledema. Aproximadamente un tercio de los pacientes
tienen hepatomegalia, esplenomegalia y linfadenopatías. La IgM puede actuar
como anticuerpo contra antígenos autólogos, lo que produce un fenómeno
autoinmunitario como neuropatía periférica desmielinizante, crioglobulinemia,
enfermedad por crioaglutininas, glomerulonefritis, pénfigo paraneoplásico o
retinitis.
C. Estudio diagnóstico y estadificación. La anemia es la alteración analítica más
frecuente en la evaluación inicial. Son hallazgos ocasionales: pseudohiponatremia
por elevación de los niveles de proteínas, insuficiencia renal y proteinuria. La
VSG puede estar muy aumentada o ser normal. La LDH y la microglobulina β-2
suelen estar elevadas. El diagnóstico se basa en la presencia de una proteína
monoclonal IgM, afectación de > 10% de la médula ósea por LPL (linfocitos
pequeños que muestran diferenciación de células plasmáticas o plasmacitoide) y
expresión de un inmunofenotipo típico por infiltrado de la médula ósea. El
análisis inmunofenotípico debe descartar otros trastornos linfoproliferativos,
entre ellos CLL/SLL. Las células LPL expresan inmunoglobulina citoplásmica,
distinguiéndolas de las células CLL/SLL, que no la expresan. Otros marcadores
inmunofenotípicos son similares a los de CLL, incluyendo la expresión de CD19
y CD20. La evaluación inicial debe incluir también la determinación de la
viscosidad sérica. La hiperviscosidad sintomática no suele aparecer hasta que la
paraproteína IgM es mayor de 3 g/dl y la viscosidad sérica es más de 5 cp (valor
normal de 1,4 a 1,8 cp), aunque los síntomas pueden aparecer con niveles
menores de paraproteína y menor viscosidad sérica. El International Prognostic
Staging System for WM (IPSSWM) utiliza cinco características adversas (edad >
65, Hb ≤ 11,5 g/dl, recuento de plaquetas ≤ 100 000, β-2-microglobulina > 3
mg/dl e igM sérica > 70 g/dl) para estratificar pacientes en grupos de riesgo bajo,
intermedio y alto. Los pacientes con bajo riesgo son los que tienen menos de 65
años y uno o ningún factor de riesgo y tienen una supervivencia a los 5 años del
87%. Los pacientes de riesgo intermedio son los mayores de 65 años o los que
tienen dos factores de riesgo. Los pacientes de riesgo elevado tienen más de dos
factores de riesgo. La supervivencia global a los 5 años en los pacientes de riesgo
intermedio o alto es del 68% y del 38%, respectivamente.
D. Tratamiento. El objetivo del tratamiento es limitar los síntomas y evitar la lesión

537
orgánica. El tratamiento va dirigido a reducir la viscosidad sérica y tratar el
linfoma subyacente. Hay que destacar que los síntomas neurológicos graves o la
hemorragia que no responde debida a hiperviscosidad son una emergencia
oncológica y requieren plasmaféresis urgente y quimioterapia para reducir los
niveles de IgM circulante. Los regímenes terapéuticos varían, pero el tratamiento
inicial suele realizarse con una combinación basada en rituximab. El rituximab
puede causar un brote inicial de IgM y los pacientes con niveles elevados de IgM
(> 5 g/dl) deben someterse a citorreducción con quimioterapia antes de añadir
rituximab al tratamiento. Nuevos fármacos como el bortezomib y la talidomida
en combinación con rituximab y dexametasona como tratamiento inicial han
producido resultados excelentes. Otros fármacos con actividad son la
bendamustina, análogos de nucleósidos (fludarabina, pentostatina y cladribina) y
los regímenes basados en alquilantes. El trasplante autólogo de células madre es
una opción en los pacientes candidatos a ello con recidiva de la enfermedad o
enfermedad refractaria.
E. Epidemiología/evolución natural. La MW es una enfermedad inusual que se
observa en 3,4 por millón de hombres y 1,7 por millón de mujeres al año. La
mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 64 años. A diferencia del
mieloma múltiple, la MW se produce con más frecuencia en personas de raza
blanca que en afroamericanos. La mediana de la supervivencia varía según la
puntuación IPSSWM y oscila entre más de 10 años en los pacientes de bajo
riesgo hasta 44 meses en los pacientes de riesgo elevado. Los pacientes pueden
desarrollar finalmente enfermedad resistente al tratamiento o sufrir
transformación a una neoplasia de mayor grado.
V. SÍNDROME POEMS (POLINEUROPATÍA, ORGANOMEGALIA,
ENDOCRINOPATÍA, PROTEÍNA M Y CAMBIOS CUTÁNEOS [SKIN]). El
síndrome POEMS es un trastorno infrecuente con síntomas variables. Con mayor
frecuencia, los pacientes se presentan en la quinta o sexta década de vida con
entumecimiento «en guantes y calcetines», parestesias, debilidad, cansancio u otros
síntomas inespecíficos. El diagnóstico se basa en los criterios de la Clínica Mayo y
requiere la presencia de una proteína monoclonal (prácticamente siempre limitada a
κ) y una polineuropatía, habitualmente periférica. Además de estas características
necesarias, el diagnóstico depende de la presencia de al menos un criterio mayor y
uno menor. Los criterios mayores son: enfermedad de Castleman, lesiones óseas
osteoescleróticas y elevación de los niveles de VEGF sérico (tres a cuatro veces el
límite superior de la normalidad). Los criterios menores son: organomegalia,
endocrinopatía, cambios cutáneos, papiledema, trombocitosis, policitemia y
sobrecarga de volumen. Las lesiones óseas osteoescleróticas son el criterio mayor
más frecuente y se producen en el 97% de los casos, y se debe establecer el
diagnóstico con prudencia en caso de que estas lesiones falten. Las endocrinopatías
más frecuentes en el síndrome POEMS son la diabetes mellitus y la disfunción
gonadal. Los cambios cutáneos pueden ser hiperpigmentación, hemangiomas,

538
alteraciones del cabello o acrocianosis. La biopsia de médula ósea muestra
generalmente menos del 5% de células plasmáticas. Puede usarse la radiación para
el tratamiento de la enfermedad limitada, mientras que una afectación más amplia
suele requerir tratamiento sistémico con regímenes similares a los del mieloma. El
trasplante de células madre de sangre periférica tras dosis elevadas de tratamiento se
ha usado de forma eficaz y debe reservarse para pacientes jóvenes con enfermedad
extensa o neuropatía rápidamente progresiva. La evolución del síndrome POEMS es
extremadamente indolente, con una mediana de supervivencia de casi 14 años.
VI. ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CADENAS LIGERAS/CADENAS
PESADAS. Algunos pacientes con manifestaciones clínicas de amiloidosis pero sin
tejido amiloide detectable pueden tener una enfermedad por depósito de cadenas
ligeras (EDCL) no amiloide. Esta enfermedad se debe a un proceso similar a la
amiloidosis AL, pero las cadenas ligeras circulantes carecen de la capacidad para
formar láminas con plegamiento α y, por tanto, la sustancia amiloide no se deposita
en los tejidos orgánicos. La EDCL tiende a manifestarse con síndrome nefrótico o
insuficiencia renal. La mediana de la edad de presentación se sitúa entre los 50 y los
60 años. A diferencia de la AL, predominan las cadenas ligeras φ sobre las κ; los
depósitos en la EDCL no adoptan la estructura amiloidea ni se tiñen con rojo Congo.
La mayoría de los pacientes tiene proteína M detectable en suero u orina y pueden
tener una discrasia de células plasmáticas asociada o un trastorno linfoproliferativo.
Al igual que la EDCL, los pacientes con enfermedad por depósito de cadenas
pesadas (EDCP) no tienen sustancia amiloide detectable, pero sí presentan signos de
lesión orgánica por depósito de cadenas pesadas de inmunoglobulinas monoclonales.
Los depósitos de cadenas pesadas suelen ser truncados y no tienen componentes de
cadenas ligeras asociados. Las cadenas pesadas proceden con mayor frecuencia de
IgG e IgA (cadenas pesadas φ y κ). El promedio de edad en el momento de la
presentación se sitúa entre los 50 y los 60 años. Los síntomas iniciales habituales
son insuficiencia renal, hipertensión, proteinuria y anemia. Es frecuente la presencia
de un síndrome nefrótico. El diagnóstico se basa en la demostración de la presencia
de cadenas pesadas en órganos. El tratamiento de ambas enfermedades es similar al
descrito para la amiloidosis AL.
VII. ENFERMEDAD POR CADENAS PESADAS. En raras ocasiones, se encuentra
una proteína M que es una cadena pesada truncada sin cadena ligera asociada. Se
observan tres clases de enfermedad por cadenas pesadas, basándose en la clase de
cadena pesada producida: cadenas pesadas alfa (α), gamma (γ) y mu (µ). Las
paraproteínas con cadenas pesadas γ y µ son infrecuentes y suelen asociarse a
LNH. La EDCPα se asocia a enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado
(IPSID, immunoproliferative small intestine disease), también denominada linfoma
mediterráneo. La IPSID, que actualmente se considera un linfoma de tejido linfoide
asociado a mucosas (MALT), afecta principalmente a adultos jóvenes en áreas
mediterráneas, el norte de África y Oriente Medio que sufren enfermedades
intestinales crónicas y malnutrición. Las adenopatías periféricas son inusuales, pero

539
puede palparse adenopatías retroperitoneales en forma de una masa abdominal. La
infiltración difusa del intestino por linfocitos o células plasmáticas produce un
intestino que en la endoscopia o técnicas de imagen se aprecia engrosado, duro, en
forma de tubo. La proteína M de cadenas pesadas α truncadas asociada a la IPSID
es una molécula de IgA anómala que puede detectarse mediante inmunofijación en
muestras de suero, orina o tejidos, o secreciones yeyunales obtenidas mediante
endoscopia. La electroforesis es menos efectiva para detectar cadenas pesadas, ya
que migran como una mancha en lugar de como una banda diferenciada. La biopsia
del intestino o de ganglios mesentéricos es necesaria para establecer el diagnóstico.
Debe evaluarse la presencia de patógenos intestinales como Giardia. Al igual que
los MALTomas gástricos asociados a Helicobacter pylori, la IPSID en su etapa
inicial puede responder a antimicrobianos dirigidos contra cualquier patógeno
intestinal documentado. La enfermedad más avanzada puede requerir quimioterapia
adecuada para el LNH de bajo grado. La IPSID tiene una evolución indolente y
aproximadamente dos tercios de los pacientes permanecen con vida a los 5 años.

LECTURAS RECOMENDADAS
Dispenzieri A. How I treat POEMS syndrome. Blood 2012;119(24):5650–5658.
Gatt ME, Palladini G. Light chain amyloidosis 2012: a new era. Br J Haematol 2013;160(5):582–598.
Gertz MA. Waldenstrom macroglobulinemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J
Hematol 2013;88(8):703–711.
Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2013 update on diagnosis, prognosis and treatment. Am J
Hematol 2013;88(5):416–425.
Giralt S, Koehne G. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: what place, if any?
Curr Hematol Malig Rep 2013;8(4):284–290.
Landgren O, Kyle RA, Rajkumar SV. From myeloma precursor disease to multiple myeloma: new diagnostic
concepts and opportunities for early intervention. Clin Cancer Res 2011;17:1243–1252.
Oe Y, Soma J, Sato H, Ito S. Heavy chain deposition disease: an overview. Clin Exp Nephrol 2013;17(6):771–
778.
Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med 2011;364(11):1046–1060.
Palumbo A, Mina R. Management of older adults with multiple myeloma. Blood Rev 2013;27(3):133–142.
Treon S. How i treat waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2009;114(12):2375–2385.

540
I. ENFOQUE DEL PACIENTE CON SARCOMA. Los pacientes con sarcoma
deben ser tratados por un equipo multidisciplinario con amplia experiencia. Ya que el
tratamiento habitual en un gran número de los sarcomas sigue siendo el ensayo
clínico, el acceso a los avances y la experiencia más recientes en el ámbito del
sarcoma es esencial para esta población de pacientes. Cualquier oncólogo que vea
menos de 10 casos al año debe solicitar segundas opiniones, que se consideran
también obligadas en la mayor parte de los tipos histológicos más inusuales.
II. GENERALIDADES. Los sarcomas son tumores malignos del tejido conjuntivo (del
griego sarx, carne), incluyendo tejido adiposo, músculo, vasos sanguíneos y tejido
óseo. La mayor parte de estos tejidos comparten un origen embriológico común y
surgen principalmente de tejidos derivados del mesodermo. Las manifestaciones
clínicas de los sarcomas dependen de la localización anatómica de origen y de los
órganos que resultan involucrados. Los signos y síntomas de presentación varían
considerablemente, desde un bulto o tumoración indolora hasta el dolor debilitante y
el fallo del órgano concreto. Debido al gran número de neoplasias que se catalogan
como sarcomas, estos tumores pueden dividirse ampliamente en neoplasias de
tejidos blandos (extremidades, retroperitoneales y viscerales) y sarcomas óseos.
A. Epidemiología. Los sarcomas comprenden el 1% de los tumores malignos de
los adultos y el 7% de los tumores malignos en los niños. En Estados Unidos, la
incidencia de los sarcomas de tejidos blandos es de aproximadamente 10 000
casos al año y la incidencia de sarcomas del tejido óseo es de aproximadamente
3 000 casos al año (CA Cancer J Clin 2013;63:11). Ésta es probablemente una
infravaloración del número total de casos debido a la falta de un código ICD9
unificador.
B. Factores de riesgo. La mayoría de los casos de sarcoma son esporádicos, sin
factores de riesgo identificables. Sin embargo, se han reconocido algunos
factores predisponentes, algunos de los cuales se exponen a continuación.
1. Radiación. Se han observado sarcomas que se originan en tejidos que han
recibido radioterapia externa previa o cerca de ellos. Estos sarcomas
inducidos por la radiación suelen producirse al menos 5 años después de la
aplicación de la radioterapia. La mayoría de estas lesiones son de grado

541
elevado y, característicamente, se trata de osteosarcomas, sarcoma pleomorfo
no diferenciado (UPS, undifferentiated pleomorphic sarcoma) y
angiosarcomas.
2. Exposición a productos químicos. También se ha observado que
determinados productos químicos conducen a la aparición de sarcomas, entre
ellos herbicidas fenoxi, dioxina y arsénico. Los agentes alquilantes como la
ciclofosfamida, el melfalán y las nitrosoureas que se usan en tumores
malignos en la infancia también se han asociado a la aparición de sarcomas en
la edad adulta.
3. Afecciones genéticas. Algunos síndromes se han asociado a los sarcomas.
Los pacientes con neurofibromatosis de tipo 1 (mutaciones en NF1) tienen un
riesgo del 10% de desarrollar un tumor maligno de la vaina de nervios
periféricos en la edad adulta (Neuro Oncol 2013;15:135). Aparecen sarcomas
en pacientes con síndrome de Li-Fraumeni, retinoblastoma familiar
(osteosarcoma), síndrome de Gardner (tumores desmoides), esclerosis
tuberosa (rabdomiosarcoma) y síndrome de Gorlin (rabdomiosarcoma). En el
tratamiento de los pacientes con estos síndromes es importante la
intervención de un consejero genético.
4. Otros riesgos asociados al sarcoma. Se ha observado la aparición de
linfangiosarcomas en un brazo linfedematoso tras una mastectomía (síndrome
de Stewart-Treves). El sarcoma de Kaposi se asocia a la infección por el
herpesvirus humano 8 (VHH8) y el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH). La enfermedad de Paget ósea es un factor de riesgo para el desarrollo
de osteosarcoma y fibrosarcoma. La lesión no se considera un factor de
riesgo para el desarrollo de sarcomas de tejidos blandos.
C. Biología molecular. Desde el punto de vista genético, los sarcomas se dividen
en dos clases: de citogenética compleja (osteosarcoma o leiomiosarcoma) y
sarcomas relacionados con translocaciones específicas. Algunas alteraciones
citogenéticas son características de determinados sarcomas. A continuación se
muestra una lista de tumores seleccionados y sus mutaciones cariotípicas (J Natl
Compr Cancer Netw 2012;10:951).
1. Tumor neuroectodérmico primitivo periférico (PPNET, peripheral primitive
neuroectodermal tumor) y sarcoma de Ewing: con mayor frecuencia, t(11;22)
EWS1-FLI.
2. Tumor desmoplásico de células redondas y pequeñas t(11;22) EWSR1-WT1.
3. Rabdomiosarcoma alveolar t(2;13) o (1;13) PAx 3 o 7-FOXO1.
4. Liposarcoma mixoide/de células redondas t(12;16) o t(12;22) FUS-DD1T3 o
EWSR1-DD1T3.
5. Liposarcoma bien diferenciado/diferenciado amplificación de 12q14-15
MDM2 y CDK4.

542
6. Sarcoma alveolar de partes blandas t(X;17) ASPL-TFE3.
7. Sarcoma de células claras t(12;22) o t(2;22) EWSR1-ATF1 o EWSR1-
CREB1.
8. Dermatofibrosarcoma protuberans t(17;22) ColIA1-PDGFRB.
9. Sarcoma fibromixoide de bajo grado t(7;16) o t(11;16) FUS-CREB2L2 o
FUS-CREb3L1.
10. Sarcoma sinovial t(X;18) SS18-SSX1, 2 o 4.
III. SARCOMA DE TEJIDOS BLANDOS
A. Generalidades. Los sarcomas de tejidos blandos representan más de 50
histologías diferentes. El diagnóstico anatomopatológico se basa en la similitud de
estos tumores a los tejidos sanos. A pesar de esta diversidad, muchas de las
manifestaciones clínicas y de las decisiones terapéuticas son comunes para varios
tipos histológicos con algunas notables excepciones.
B. Anamnesis. La presentación de los sarcomas de partes blandas varía según el
punto de origen.
1. Sarcoma de extremidades. Aproximadamente la mitad de todos los
sarcomas de tejidos blandos se originan en las extremidades. La mayoría se
observan primero como una masa indolora en los tejidos blandos. El dolor
existe en menos de un tercio de los pacientes en el momento de la
presentación. Los pacientes suelen referir un antecedente de traumatismo,
pero en la mayoría de los casos probablemente el traumatismo no causó la
masa, sino que llamó la atención sobre ella. Los hematomas espontáneos en
pacientes sin tratamiento anticoagulante deben considerarse con un grado
elevado de sospecha de malignidad.
2. Sarcomas retroperitoneales. La mayoría de los pacientes tiene una masa
abdominal (80%) y aproximadamente la mitad presenta dolor abdominal
impreciso e inespecífico. Con menos frecuencia se observa pérdida de peso,
con saciedad precoz, náuseas y vómitos en menos del 40% de los pacientes.
Hasta en el 30% de los pacientes aparecen síntomas neurológicos,
particularmente parestesias.
3. Sarcomas viscerales. Los signos y síntomas se relacionan con el órgano de
origen. Por ejemplo, los sarcomas gástricos producen frecuentemente
dispepsia y hemorragia digestiva. La hemorragia y el tenesmo rectales se
observan en los sarcomas del recto. La disfagia y el dolor torácico son
síntomas habituales de presentación de los sarcomas esofágicos. En los
leiomiosarcomas uterinos suele observarse hemorragia vaginal indolora.
C. Exploración física. La exploración de un paciente con sarcoma debe incluir una
evaluación del tamaño de la masa y su movilidad con respecto a los tejidos
blandos subyacentes. También debe realizarse una exploración neurovascular
específica de la zona. La valoración del estado general del paciente también es

543
importante.
D. Diagnóstico y estadificación. Además de la anamnesis y la exploración física
exhaustivas, la evaluación de los pacientes con sarcoma de partes blandas incluye
una biopsia así como estudios radiológicos.
1. Estudios radiológicos. Los estudios necesarios para una estadificación
adecuada varían dependiendo de la localización de la enfermedad. Para los
tumores de tejidos blandos de las extremidades y la pelvis, la resonancia
magnética (RM) es la técnica de imagen de elección. La RM permite
diferenciar el tumor de los músculos circundantes y proporciona una imagen
multiplanar. Sin embargo, para los sarcomas retroperitoneales y viscerales, la
tomografía computarizada (TC) proporciona la mejor definición anatómica
del tumor y la visualización adecuada del hígado, que es la localización más
frecuente de metástasis de los sarcomas viscerales y retroperitoneales. La
angiografía no suele estar indicada en la estadificación de los sarcomas porque
la RM define con precisión la afectación vascular. Por otro lado, la
gammagrafía ósea tiene escasa sensibilidad y especificidad para detectar la
invasión ósea y casi nunca se recomienda. La tomografía por emisión de
positrones (PET) no es una prueba sistemática para la mayoría de los
sarcomas, pero puede ser útil en los sarcomas de alto grado, los
angiosarcomas y los tumores del estroma gastrointestinal (GIST,
gastrointestinal stromal tumors).
Debido a que aproximadamente el 88% de las metástasis del sarcoma de
extremidades se producen en los pulmones, es necesario obtener imágenes
torácicas. Para las lesiones pequeñas y superficiales, puede bastar con una
radiografía de tórax preoperatoria para evaluar la presencia de metástasis
pulmonares, pero en los pacientes con tumores de alto grado o de tumores de
más de 5 cm, también debe realizarse una TC torácica de estadificación.
2. Anatomía patológica
a. Generalidades. La clasificación histológica de los tumores de tejidos
blandos se organiza en función de los tejidos sanos a los que se parece. A
diferencia de los carcinomas, los sarcomas no muestran cambios in situ,
no parecen originarse a partir de tumores de tejidos blandos benignos (con
la excepción de tumores malignos de la vaina de nervios periféricos en
pacientes con neurofibromatosis). El comportamiento clínico viene
determinado más por la localización anatómica, el grado y el tamaño que
por un tipo histológico específico. Por tanto, la mayoría de los sarcomas
de partes blandas se tratan del mismo modo a pesar de presentar
histologías distintas, con la notable excepción de los GIST y el
rabdomiosarcoma.
El grado histológico de un sarcoma es el mejor indicador pronóstico de
la aparición de enfermedad recurrente. Las características histopatológicas

544
que determinan el grado son la celularidad, la diferenciación, el
pleomorfismo, la necrosis y el número de mitosis (Tabla 30-1).
Los tres subtipos histopatológicos más frecuentes son el sarcoma
pleomorfo no diferenciado (UPS, undifferentiated pleomorphic sarcoma),
el liposarcomaa y el leiomiosarcoma. A menudo es posible correlacionar la
localización de un tumor con su histología. Por ejemplo, la mayor parte de
los sarcomas retroperitoneales son liposarcomas o leiomiosarcomas.
b. Características clinicopatológicas de tipos tumorales específicos
i. UPS (anteriormente denominado histiocitoma maligno fibroso).
Es un tumor que se observa en adultos de edad avanzada con un pico
de incidencia entre los 60 y los 70 años de edad. Suele observarse
primero como una masa indolora. La zona afectada con mayor
frecuencia es la extremidad inferior, pero también pueden observarse
en la extremidad superior y la región retroperitoneal.
ii. Liposarcoma. Es principalmente un tumor de adultos con un pico de
incidencia entre los 50 y los 65 años. Puede localizarse en cualquier
zona corporal, pero con mayor frecuencia en el muslo o el
retroperitoneo. Se han reconocido varios tipos de liposarcoma y existen
diferentes evoluciones clínicas. El liposarcoma bien diferenciado suele
ser una lesión que no produce metástasis. El liposarcoma esclerosante
también es una lesión de bajo grado. Los liposarcomas mixoides/de
células redondas (o lipoblásticos) son lesiones de grado bajo o
intermedio y típicamente tienen una translocación t(12;16) (q13-
14;p11). Los liposarcomas fibroblásticos y pleomorfos son lesiones de
grado elevado y típicamente más agresivos.
iii. Leiomiosarcomas. Pueden surgir en cualquier localización, pero más
de la mitad se encuentran en el útero y las regiones retroperitoneal o
intraabdominal.
iv. Sarcoma de Kaposi. Puede observarse como lesiones pigmentadas y
elevadas en la piel. Afecta clásicamente a hombres italianos y judíos de
edad avanzada y es relativamente indolente. Suele aparecer en las
extremidades inferiores. Existe una variante más agresiva que se
observa en niños más pequeños y es endémica de algunas zonas de
África. En los pacientes con infección por el VIH/síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) puede producirse una forma
diseminada y agresiva de esta enfermedad.

TABLA 30-1 Directrices para la clasificación histológica de los


sarcomas
Sarcomas de bajo grado Sarcoma de alto grado
Buena diferenciación Escasa diferenciación

545
Hipocelular Hipercelular
Aumento del estroma Estroma mínimo
Hipovascular Hipervascular
Necrosis mínima Necrosis abundante
< 5 mitosis/campo de gran aumento > 5 mitosis/campo de gran aumento

v. Angiosarcoma. Es un tumor maligno agresivo del revestimiento de los


vasos sanguíneos. Puede surgir en cualquier órgano, pero se observa
con mayor frecuencia en la región de la cabeza y el cuello, la mama, el
hígado y áreas previamente radiadas. La piel suele verse afectada. Los
angiosarcomas mamarios se producen típicamente en mujeres jóvenes
y de mediana edad, a menudo tras la radiación por cáncer de mama.
Los angiosarcomas hepáticos surgen en adultos previamente expuestos
a dióxido de torio, insecticidas o cloruro de polivinilo. Los
angiosarcomas son también el tumor primario maligno más frecuente
del miocardio.
vi. Sarcoma sinovial. Suele observarse en adultos jóvenes entre los 15 y
los 40 años de edad. La localización más habitual es la rodilla. A
diferencia de la mayor parte de los sarcomas de tejidos blandos, estas
lesiones suelen ser indoloras.
vii. Rabdomiosarcoma. Es un tumor maligno del músculo esquelético
del que se reconocen cuatro categorías: pleomorfo, alveolar,
embrionario y botrioide. El rabdomiosarcoma pleomorfo suele aparecer
en las extremidades de pacientes de más de 30 años. Es intensamente
anaplásico y puede confundirse con el UPS desde el punto de vista
histopatológico. El rabdomiosarcoma alveolar es un tumor muy
agresivo que afecta a adolescentes y adultos jóvenes. Su histología se
asemeja a la de los alvéolos pulmonares. El rabdomiosarcoma
embrionario se origina principalmente en la región de la cabeza y el
cuello, en especial en la órbita. Suele afectar a lactantes y a niños, con
un pico de incidencia a los 4 años de edad. El rabdomiosarcoma
botrioide se ha englobado dentro de la categoría embrionaria. Tiene un
aspecto macroscópico de masas polipoides y muestra predilección por
el tracto urinario y genital. Se produce principalmente en niños con un
promedio de edad de 7 años. Los rabdomiosarcomas que se originan a
partir de liposarcomas desdiferenciados deben tratarse como
liposarcomas.
viii. GIST. Los tumores del estroma gastrointestinal son sarcomas que
pueden iniciarse en cualquier punto del tracto gastrointestinal, pero que
se observan con más frecuencia en el estómago (50%) o el intestino
delgado (25%). La mayor parte de los GIST tienen una mutación en c-
KIT, lo que provoca una activación constitutiva de este receptor tipo

546
tirosina-cinasa.
3. Estadificación. El sistema de estadificación de los sarcomas de tejidos
blandos incorpora el grado histológico (G), el tamaño del tumor primario (T),
la afectación ganglionar (N, nodal) y la presencia de metástasis a distancia
(M) (Tabla 30-2). El grado del tumor es el rasgo predominante en la
predicción de la recurrencia metastásica precoz y muerte. Transcurridos 2
años de seguimiento, el tamaño de la lesión pasa a ser tan importante como el
grado histológico. Se han realizado cambios recientes en el sistema de
estadificación en lo que respecta a las metástasis ganglionares, ya que los
tumores N1 se consideran actualmente como de estadio III.
IV. ENFOQUE TERAPÉUTICO BASADO EN LA ETAPA CLÍNICA (ESTADIO)
A. Enfermedad inicial (estadio I a III)
1. Sarcomas de tejidos blandos en las extremidades
a. Cirugía. La cirugía es el elemento esencial en el tratamiento de los
sarcomas de tejidos blandos de las extremidades en etapas iniciales.
Durante los últimos 20 años, se ha producido un cambio gradual en el
tratamiento quirúrgico de los sarcomas de tejidos blandos de las
extremidades alejándose de la cirugía ablativa radical, como la amputación
y la resección compartimental, hacia la cirugía conservadora de la
extremidad. Actualmente, en la inmensa mayoría de los pacientes se
practican cirugías de conservación de la extremidad.
Al realizar una cirugía de este tipo, es importante lograr márgenes
adecuados. Antiguamente, los abordajes quirúrgicos muy conservadores
en los que el plano de disección es inmediatamente adyacente a una
pseudocápsula (un área que rodea al tumor que está compuesta por
fimbrias tumorales y tejido sano) se asociaban a una tasa de recurrencia
local del 37% al 63%. Sin embargo, una resección local amplia que
abarque un reborde de tejido sano en torno a la lesión logra mejorar el
control local, con una tasa de recurrencia local del 30% sin tratamiento
adyuvante (complementario). La resección planificada debe englobar la
piel, los tejidos subcutáneos y el tejido blando adyacente al tumor,
incluyendo la zona de biopsia previa y cualquier localización de drenaje
asociada. La extirpación del tumor debe realizarse con un mínimo de un
margen de 1 cm de tejido sano circundante.

547
Adaptado de Greene F, Page D, Fleming I, et al. AJJC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York, NY: Springer-

548
Verlag, 2002; con autorización.

En la mayoría de los pacientes adultos con sarcoma, no suele recurrirse


a la linfadenectomía regional debido a la escasa prevalencia (2% a 3%) de
metástasis ganglionares. Sin embargo, los pacientes con angiosarcomas,
rabdomiosarcomas embrionarios, sarcoma sinovial y sarcomas epitelioides
tienen una mayor incidencia de afectación ganglionar y deben explorarse y
someterse a pruebas de imagen por posibles linfadenopatías.
b. Radioterapia adyuvante (complementaria). La escisión local amplia es
todo lo que se requiere hacer en los sarcomas de tejidos blandos de las
extremidades de bajo grado y pequeños (T1), con una tasa de recidiva
local inferior al 10%. Sin embargo, se requiere radioterapia adyuvante en
algunas ocasiones: prácticamente en todos los sarcomas de extremidades
de alto grado, lesiones de más de 5 cm (T2) y cuando los márgenes
quirúrgicos son positivos o dudosos en pacientes en quienes no puede
realizarse una escisión adicional. En los sarcomas de tejidos blandos de
extremidades T2 o en cualquier sarcoma de alto grado, la cirugía
conservadora de la extremidad más radioterapia para mejorar el control
local se ha convertido en el tratamiento estándar (habitual). Cuando se
planifica la radioterapia adyuvante, hay que colocar grapas (clips)
metálicas en los márgenes de la resección para facilitar la determinación
del campo a radiar.
c. Quimioterapia adyuvante (complementaria). El beneficio de la
quimioterapia complementaria para la mayor parte de los sarcomas de
tejidos blandos de las extremidades es controvertido. El Sarcoma Meta-
analysis Collaboration efectuó un metaanálisis formal de datos individuales
de 1 568 pacientes que participaron en 13 estudios clínicos. El análisis
demostró que se observaba una reducción significativa del riesgo de
recurrencia local o a distancia en los pacientes tratados con quimioterapia
adyuvante. Existía también una disminución del riesgo de recidiva a
distancia (metástasis) en el 30% de los pacientes tratados. Sin embargo, la
supervivencia global no cumplía los criterios de significancia estadística
entre el grupo control y el grupo tratado con quimioterapia adyuvante, con
un cociente de riesgos (HR, hazard ratio) de 0,89 (Lancet
1997;350:1647). La mayor parte de los estudios clínicos aleatorizados
examinados en este metaanálisis estaban limitados por cifras de pacientes,
características heterogéneas de los pacientes y la enfermedad y regímenes
terapéuticos diversos. Sin embargo, en un estudio clínico aleatorizado de
un grupo homogéneo de pacientes con sarcomas de tejidos blandos de las
extremidades y del tronco de alto grado se demostró una ventaja
significativa en la supervivencia con la administración de cinco ciclos de
quimioterapia adyuvante con ifosfamida (1,8 g/m2 los días 1 y 5) y

549
epirrubicina (60 mg/m2 los días 1 y 2) tras el tratamiento local definitivo (J
Clin Oncol 2001;19:1238). En este estudio clínico, el grupo tratado con
quimioterapia presentó una mediana de la supervivencia global de 75
meses frente a los 46 meses que presentó el grupo en observación (p =
0,03). Otro estudio clínico demostró que la administración de tres ciclos
de ifosfamida y epirrubicina adyuvantes equivalía a la administración de
cinco ciclos de terapia adyuvante (J Clin Oncol 2012;30:850). La única
excepción se observa con los rabdomiosarcomas, en los que la
quimioterapia neoadyuvante y adyuvante se acepta como tratamiento
estándar.
d. Radioterapia neoadyuvante. Antes de una resección definitiva, puede
ser necesario administrar radiación. Suele realizarse más en los tumores
cuya resecabilidad es dudosa (limítrofe) o en aquellos localizados junto a
la cápsula articular. La dosis típica es de 50 Gy. A veces, si los márgenes
no son adecuados, se administra una dosis de refuerzo tras la intervención
quirúrgica. Sin embargo, la radiación neoadyuvante se asocia a dificultades
en la cicatrización de las heridas. En un estudio clínico en fase III del
National Cancer Institute of Canada (NCIC) que comparó la radioterapia
adyuvante (postoperatoria) y neoadyuvante (preoperatoria) se
demostraron unas tasas de control local, de evolución metastásica y de
supervivencia global similares entre ambos grupos de pacientes (Lancet
2002;359:2235). Sin embargo, los pacientes tratados con radiación
preoperatoria presentaron una incidencia significativamente mayor de
complicaciones de las heridas (35% frente a 17%).
e. Radiación como tratamiento definitivo. En el tratamiento del sarcoma
de tejidos blandos irresecable o médicamente no operable, la radioterapia
sola proporciona una tasa de supervivencia a los 5 años del 25% al 40% y
una tasa de control local del 30%. Si es posible, las dosis de radiación
deben ser, al menos, de 65 Gy.
f. Braquiterapia. La braquiterapia también se ha usado en el tratamiento de
los sarcomas y el agente usado con más frecuencia es el Indio-192.
Presenta tasas de control local comparables a las de la radioterapia externa
adyuvante, si bien algunos datos sugieren una mayor tasa de
complicaciones de las heridas y un retraso de la curación cuando los
implantes se cargan antes del tercer día del postoperatorio. Las ventajas
de la braquiterapia son la disminución de la duración de todo el
tratamiento, desde 10-12 semanas a 10-12 días y el hecho de que pueden
irradiarse menores volúmenes de tejido, lo que puede mejorar los
resultados funcionales. Sin embargo, los menores volúmenes pueden no
ser adecuados, dependiendo del tamaño y el grado del tumor.
2. Sarcomas retroperitoneales

550
a. Cirugía. Al igual que sucede con otros sarcomas de tejidos blandos, la
cirugía es el principal tratamiento de los sarcomas retroperitoneales. Los
tumores de < 5 cm de diámetro y que no se localizan junto a vísceras
adyacentes o estructuras neurovasculares vitales se consideran resecables.
Si un tumor tiene una gran sospecha clínica se tratarse de un sarcoma y es
irresecable, puede que no sea necesaria la realización de una biopsia
preoperatoria. Hay que considerar una biopsia preoperatoria cuando una
resección incompleta es una posibilidad razonable para permitir la terapia
neoadyuvante. Si se realiza la biopsia, debe ser una biopsia con aguja
gruesa (biopsia core).
Lamentablemente, en sólo el 50% de los pacientes con sarcomas
retroperitoneales en estadio inicial puede realizarse una resección
quirúrgica completa. De los tumores extirpados, aproximadamente la
mitad presentarán una recurrencia local. Por tanto, la terapia adyuvante
desempeña un papel importante en el tratamiento de los sarcomas
retroperitoneales.
b. Radioterapia adyuvante y neoadyuvante. La radioterapia adyuvante se
recomienda con mayor frecuencia en los pacientes con tumores de alto
grado o con márgenes positivos. La radiación se inicia típicamente 3 a 8
semanas después de la cirugía para permitir la cicatrización de la herida.
Se han documentado tasas de control local a los dos años del 70% con la
adición de radioterapia postoperatoria.
La radioterapia neoadyuvante se usa en pacientes con sarcomas
retroperitoneales. Puede aplicarse a pacientes con tumores marginalmente
resecables y en aquellos en quienes cabe esperar la necesidad de
radioterapia postoperatoria. La radioterapia neoadyuvante ofrece diversas
ventajas sobre la postoperatoria, entre ellas campos de radiación más
pequeños y reducción de la magnitud en el procedimiento quirúrgico.
c. Tratamiento de sarcomas retroperitoneales localmente avanzados
irresecables. Los sarcomas retroperitoneales irresecables pueden tratarse
de varias formas. La radioterapia puede administrarse como tratamiento
paliativo y con la esperanza de que el tumor pueda ser resecable. Puede
realizarse cirugía paliativa para disminuir los síntomas locales. También
puede administrarse quimioterapia.
3. Sarcomas viscerales
a. Generalidades. El descubrimiento de la importancia de una mutación en
c-KIT de la tirosina-cinasa en los GIST ha conllevado un cambio radical
en el tratamiento de este sarcoma. Los leiomiosarcomas deben teñirse
para c-KIT a fin de descartar un GIST.
b. Tratamiento de los sarcomas viscerales que no son GIST
i. Cirugía. La cirugía es el tratamiento primario de los sarcomas

551
viscerales.
ii. Radiación adyuvante y neoadyuvante. La radioterapia adyuvante es
necesaria si el tumor es de alto grado o si los márgenes son positivos.
Suele iniciarse 3 a 8 semanas tras la cirugía para permitir la curación de
la herida. La radiación neoadyuvante puede considerarse para poder
realizar una cirugía menos radical o para transformar un tumor
previamente irresecable en un tumor operable.
iii. Tratamiento de sarcomas viscerales avanzados localmente
irresecables. Los sarcomas intraabdominales irresecables pueden
tratarse de diversos modos. Puede administrarse radioterapia como
tratamiento paliativo con la esperanza de que el tumor pueda llegar a
resecarse. Puede usarse la cirugía paliativa para reducir síntomas
locales. También puede administrarse quimioterapia.
c. Tratamiento del GIST. Al igual que con otros sarcomas, la cirugía es el
tratamiento primario para los tumores GIST no metastásicos. El imatinib
es un inhibidor de tirosina-cinasa, pequeña molécula con importante
actividad inhibidora contra c-KIT. En un estudio inicial, se trató a 147
pacientes con GIST metastásico con 400 mg/m2/día de imatinib o con 600
mg/m2/día del mismo fármaco. En el 54% de los casos se observaron
respuestas parciales y en el 28% se observó enfermedad estable (N Engl J
Med 2002;347:472). La dosis inicial de imatinib es de 400 mg al día, que
debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad. Si la enfermedad
progresa, las opciones terapéuticas consisten en mayores dosis de imatinib
(600-800 mg/día) o el uso de sunitinib, otro inhibidor de tirosina-cinasa
que ha demostrado actividad en el GIST que no responde al imatinib. Una
opción como tratamiento de tercera línea es el regorafenib (Lancet
2013;381:295).
Si un tumor es marginalmente resecable o la cirugía causaría
morbilidad importante, puede administrarse tratamiento neoadyuvante con
imatinib durante 3 a 6 meses. Hay que señalar que puede tardarse 4
meses o más en observarse una respuesta al imatinib en la TC, aunque
pueden observarse rápidamente cambios en la FDG-PET (en días).
B. Tratamiento de la recidiva local. La recidiva local de los sarcomas de tejidos
blandos debe tratarse con resección quirúrgica siempre que sea posible. Se usa
con frecuencia la radiación adyuvante. En la recidiva irresecable de la
enfermedad se prefiere la radiación.
C. Tratamiento de los sarcomas de tejidos blandos metastásicos.
1. Generalidades. Los sarcomas de tejidos blandos metastásicos pueden
dividirse en aquellos que presentan metástasis limitadas o los que presentan
metástasis extensas. La enfermedad metastásica limitada se define como la
presencia de metástasis resecables que afectan a un solo sistema orgánico. El

552
pronóstico de estos dos grupos de pacientes es muy diferente. Es posible
(aunque improbable) curar la enfermedad metastásica limitada, mientras que
los pacientes con enfermedad metastásica extensa sólo pueden ser tratados de
forma paliativa.
2. Tratamiento de la enfermedad metastásica limitada. En los pacientes con
un número limitado de metástasis pulmonares, la resección de las metástasis
ha logrado cierta mejora de la supervivencia cuando se compara con la no
intervención quirúrgica. Si se realiza una resección completa, las tasas de
supervivencia a los 5 años oscilan entre el 23% y el 50% (Ann Thorac Surg
2011;92:1780). En los pacientes con sarcomas viscerales y metástasis
hepáticas limitadas, a veces se pueden extirpar las metástasis mediante
cirugía, quimioembolización o ablación por radiofrecuencia.
3. Tratamiento de la enfermedad metastásica extensa. El objetivo del
tratamiento en pacientes con sarcoma metastásico es la paliación y la
prolongación de la supervivencia. La quimioterapia sistémica es la principal
modalidad del tratamiento. La radiación y la cirugía pueden usarse con fines
paliativos.
Se han usado numerosos quimioterápicos como monoterapia en los
sarcomas de tejidos blandos. La doxorrubicina y la ifosfamida se encuentran
entre los más activos. La doxorrubicina fue el primer fármaco
significativamente activo frente a los sarcomas de tejidos blandos, con una
tasa de respuesta global objetivo de aproximadamente el 25%. La infusión
continua de doxorrubicina o el uso de desrazoxane disminuye el riesgo de
cardiotoxicidad y la intensidad de la náusea al mismo tiempo que mantiene
una actividad antitumoral equivalente. La dacarbazina (DTIC) también tiene
actividad en los sarcomas de tejidos blandos, con una tasa de respuesta del
17%. Es particularmente efectiva en los leiomiosarcomas uterinos. Se ha
observado que la ifosfamida muestra una actividad significativa en el
sarcoma, con una tasa de respuesta del 24% al 38%. Basándose en la
evidencia de una mayor tasa de respuesta con dosis mayores de ifosfamida,
los estudios clínicos de «ifosfamida en dosis elevadas» (con 12-14 g/m2)
mostraron tasas superiores de respuesta tumoral (y efectos secundarios) tras
una dosis estándar ineficaz (5-7 g/m2) de ifosfamida.
Cuando la doxorrubicina se combinó con DTIC (régimen AC o ADIC), se
observaron mayores tasas de respuesta tumoral (17% a 40%). Para mejorar
más la tasa de respuesta, se añadieron varios fármacos a la combinación
ADIC. Una combinación de [sodio-2]-mercaptoetano sulfonato (MESNA),
doxorrubicina, ifosfamida y DTIC (MAID) produjo una tasa de respuesta de
aproximadamente el 47% con un 30% de respuestas completas. La
quimioterapia de combinación se ha comparado con la doxorrubicina en
monoterapia en ocho estudios clínicos en fase III aleatorizados. En algunos

553
de ellos se observaron tasas de respuesta superiores con la quimioterapia de
combinación, pero en ninguno de los estudios se observó ventaja significativa
alguna sobre la supervivencia. Las gráficas de supervivencia de Kaplan-Meier
se superponen en cada estudio clínico y entre estudios. El régimen MAID
casi nunca se usa actualmente en los casos con metástasis; en lugar de ello,
se usa un solo fármaco o una combinación de doxorrubicina e ifosfamida.
Otro régimen de quimioterapia de combinación que ha mostrado actividad
en los sarcomas de tejidos blandos, sobre todo en los leiomiosarcomas, es la
gemcitabina y el docetaxel, con una tasa de respuesta del 50% en un estudio
clínico en fase II (J Clin Oncol 2007;25:2755). En pacientes con
angiosarcoma metastásico, el paclitaxel ha mostrado una actividad
antitumoral significativa.
V. SARCOMA ÓSEO
A. Sarcomas óseos. Pueden derivar de cualquiera de las células del tejido óseo,
como el cartílago (condrosarcoma), el hueso (osteosarcoma, sarcoma
osteogénico parosteal), la notocorda (cordoma) o células de origen desconocido
(sarcoma de Ewing, tumor de células gigantes maligno y adamantimoma).
B. Presentación. La presentación clínica de los sarcomas óseos puede sugerir el
diagnóstico anatomopatológico antes de realizar la biopsia.
1. Anamnesis. El dolor localizado y la inflamación son las manifestaciones
clínicas características de los sarcomas óseos. El dolor es inicialmente
insidioso, pero puede llegar a ser constante. En ocasiones, una fractura
patológica será la causa de que el paciente solicite atención médica. Si el
tumor se localiza en las extremidades inferiores, el paciente puede presentar
claudicación. Los síntomas generales (constitucionales) son inusuales, pero
pueden observarse en pacientes con sarcoma de Ewing o en pacientes con
enfermedad metastásica. Una anamnesis adecuada debe interrogar sobre el
tiempo desde la aparición de la lesión y los posibles cambios que se hayan
producido en ella. El crecimiento rápido o los cambios en la lesión suelen
indicar una etiología maligna.
También es importante interrogar sobre los factores de riesgo para el
desarrollo de sarcomas óseos, como cualquier antecedente de radioterapia y
de osteopatía crónica. La enfermedad de Paget ósea puede originar un
osteosarcoma y tumores de células gigantes óseos. Localizaciones de
osteomielitis crónica pueden producir osteosarcomas y carcinomas
escamosos. En raras ocasiones, la displasia fibrosa puede dar lugar a
osteosarcoma. Los condrosarcomas pueden surgir de un encondroma
benigno preexistente (solitario o múltiple en la enfermedad de Ollier, también
llamada encondromatosis múltiple o discondroplasis de osificación encondral)
o exostosis (exostosis múltiple hereditaria).
2. Exploración física. La exploración física puede mostrar la presencia de una

554
masa palpable. Puede observarse un derrame articular y la amplitud de
movimiento de la articulación puede estar limitada con rigidez o dolor. La
exploración neurovascular y ganglionar suele ser normal.
3. Estudio diagnóstico y estadificación. La evaluación debe incluir una
biopsia y la revisión de pruebas radiológicas adecuadas.
a. Estudio radiológico. Debe incluir radiografías simples de la lesión y RM
o TC. Las radiografías biplanares del hueso afectado son útiles para
determinar la zona afectada específica en el hueso, el patrón y la extensión
de destrucción ósea, la existencia de cambios periósticos y la presencia de
mineralización de la matriz en el interior del tumor.
Pueden observarse lesiones osteolíticas (de destrucción ósea) en
carcinomas metastásicos, mieloma múltiple y tumores óseos primarios.
Unos bordes bien definidos (geográficos) de destrucción ósea pueden
indicar un crecimiento más lento o una lesión menos agresiva, como un
condrosarcoma de bajo grado. Cuando el tumor se extiende más allá del
área de destrucción lítica, el crecimiento más agresivo puede asociarse a
un patrón «apolillado». Los patrones de crecimiento rápido y agresivo
pueden asociarse a destrucción cortical, una masa de tejidos blandos y un
patrón impregnado de destrucción ósea.
Las lesiones osteoblásticas (de formación ósea) pueden asociarse a
enfermedad metastásica (p. ej., cáncer de próstata, mama, páncreas y
cáncer microcítico de pulmón) o a osteosarcoma.
Las reacciones periósticas pueden observarse en radiografías simples
que proporcionan indicios adicionales para el diagnóstico. Un patrón en
«sol naciente (sunburst)» se asocia al osteosarcoma clásico. Una reacción
perióstica lamelar o «en capas de cebolla» se asocia más al sarcoma de
Ewing. Las reacciones periósticas espiculadas se asocian a tumores de
crecimiento rápido como el sarcoma de Ewing. Una reacción perióstica
elevada (triángulo de Codman) puede observarse en diversos tumores.
La RM es la técnica de imagen de elección para la evaluación de la
mayor parte de los sarcomas óseos y permite la visualización de la
relación del tumor con las estructuras neurovasculares, las articulaciones
adyacentes y los tejidos blandos circundantes. La RM también puede
demostrar fácilmente la extensión intramedular del tumor y la presencia de
metástasis óseas discontinuas (skip).
La TC de la localización primaria puede considerarse en lugar de la
RM para demostrar destrucción cortical con más exactitud y para evaluar
los tumores pélvicos. La TC torácica es la técnica de imagen de elección
para los pulmones, que son la localización inicial más frecuente de
metástasis. La gammagrafía ósea con tecnecio (99Tc) es importante para
valorar la extensión del tumor en el hueso como localización primaria y la

555
presencia de metástasis óseas discontinuas (skip) o metástasis óseas a
distancia.
b. Datos de laboratorio. En los pacientes con sarcoma de Ewing puede
detectarse anemia o leucocitosis. En pacientes con osteosarcoma, sarcoma
de Ewing o enfermedad de Paget se observan niveles elevados de
fosfatasa alcalina y lactatodeshidrogenasa (LDH). Puede observarse una
alteración de la prueba de tolerancia a la glucosa en los casos de
condrosarcoma.
c. Histopatología de los sarcomas óseos. La clasificación de las neoplasias
óseas se basa en la célula de origen. Los sarcomas óseos primarios pueden
mostrar un fenómeno de desdiferenciación en el que estas neoplasias
muestran un patrón histológico dimórfico con patrones de bajo y alto
grado del tumor. El tratamiento vendrá dictado por la lesión de alto grado.
i. Osteosarcoma. Es el tumor óseo maligno primario más frecuente, con
una incidencia anual de tres casos por millón de personas. Se observan
picos de incidencia en los adolescentes y los ancianos. La mayor parte
de los osteosarcomas se producen en la región metafisaria, cerca de la
placa de crecimiento, de huesos largos inmaduros desde el punto de
vista esquelético. Las localizaciones más habituales son la parte distal
del fémur, la parte proximal de la tibia y la parte proximal del húmero.
ii. Sarcoma de Ewing. Representa el 10% al 15% de todos los tumores
óseos malignos primarios. Es el segundo tumor óseo maligno en cuanto
a frecuencia en los niños y los adolescentes. El pico de incidencia se
observa en la segunda década de la vida y tiende a aparecer en la
diáfisis de los huesos largos. Las localizaciones más habituales son el
fémur, seguido de la pelvis y, a continuación, la piel. El sarcoma de
Ewing y los PPNET (peripheral primitive neuroectodermal tumor)
comparten un origen genético común, una translocación entre los
cromosomas 11 y 22. Cuando surge en el hueso, este tumor se
reconoce como sarcoma de Ewing y cuando surge en tejidos blandos,
este sarcoma se reconoce como un PPNET. El tratamiento es similar
en ambos casos, mediante una combinación de quimioterapia y
medidas locales (cirugía y radiación). El sarcoma de Ewing es uno de
los tumores de células pequeñas redondas y azules. El diagnóstico
diferencial de estos tumores incluye el linfoma, el neuroblastoma, el
retinoblastoma y el rabdomiosarcoma.
iii. Condrosarcoma. Es el segundo tumor óseo maligno primario más
frecuente y representa aproximadamente el 20% de todos los tumores
óseos malignos primarios. Suele observarse en pacientes de más de 40
años de edad y puede detectarse en cualquier hueso, si bien la mayor
parte de los casos se observan en la pelvis (30%), el fémur (20%) y la

556
cintura escapular (15%).
iv. Adamantimoma. Es un tumor osteolítico indolente que suele
aparecer en la parte superior de la tibia.
v. Tumor óseo de células gigantes. El tumor óseo de células gigantes u
osteoclastoma representa aproximadamente el 5% de todos los tumores
óseos primarios. El pico de incidencia se sitúa en la tercera década de
la vida y existe predilección por las mujeres. Son tumores típicamente
epifisarios-metafisarios, la mayoría en la parte distal del fémur y la
parte proximal de la tibia.
d. Estadificación de los sarcomas óseos. En la Tabla 30-3 se muestra la
estadificación de los sarcomas óseos. Entre los indicadores de pronóstico
adverso se encuentran la elevación de la LDH, el aumento de la fosfatasa
alcalina y un tumor primario axial. En los pacientes con sarcoma de Ewing
debe realizarse una biopsia de médula ósea para determinar la
estadificación.
C. Tratamiento de los sarcomas óseos
1. Principios generales del tratamiento local. La escisión quirúrgica es el
elemento esencial del tratamiento de los pacientes con sarcoma óseo de bajo
grado. En los tumores de alto grado está indicado el tratamiento multimodal.
Como ejemplo, en los osteosarcomas de alto grado la poliquimioterapia
preoperatoria va seguida de la extirpación quirúrgica del tumor y, a
continuación, quimioterapia adyuvante adicional. Es esencial distinguir el
osteosarcoma de alto grado de una variante de bajo grado, el osteosarcoma
parosteal, ya que este último tiene un potencial maligno menor y no requiere
quimioterapia adyuvante. En ocasiones, el osteosarcoma parosteal se
convertirá en desdiferenciado (alto grado) y se comportará como el
osteosarcoma agresivo clásico.

557
Adaptado de Greene F, Page D, Fleming I, et al. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York, NY: Springer-
Verlag, 2002; con autorización.

a. Cirugía de conservación de extremidades. La Musculoskeletal Tumor


Society y el NCCN reconocen la escisión amplia, mediante amputación o
mediante un procedimiento de conservación de la extremidad, como
abordaje quirúrgico recomendado para los sarcomas óseos de alto grado.
Actualmente, el 75% al 80% de los pacientes pueden tratarse con una
cirugía que preserve la extremidad. Este tipo de resección se basa en
resección completa del tumor, reconstrucción esquelética efectiva y

558
cobertura adecuada de tejidos blandos. Existen tres tipos de
procedimientos de conservación de la extremidad.
i. Resección osteoarticular: es una escisión del hueso que contiene el
tumor y la articulación adyacente. Es el procedimiento más habitual
porque la mayoría de los sarcomas óseos se originan en la metáfisis de
huesos largos.
ii. Resección intercalada: consiste en extirpar únicamente el hueso que
contiene el tumor.
iii. Resección ósea completa: se trata de una escisión de todo el hueso y
las articulaciones adyacentes. Se usa cuando el tumor se extiende a lo
largo de la articulación o la invade. La reconstrucción suele efectuarse
mediante artroplasia protésica.
2. Tratamiento del osteosarcoma. La supervivencia a los cinco años del
paciente con osteosarcoma tratado sólo con cirugía es inferior al 20%, debido
a que es probable que exista diseminación metastásica en el 80% de los
pacientes en el momento del diagnóstico. La adición de quimioterapia
adyuvante ha mejorado la supervivencia en el osteosarcoma de alto grado, lo
que permite una supervivencia prolongada de hasta el 80%.
a. Quimoterapia neoadyuvante y adyuvante. La quimioterapia
neoadyuvante empezó como una estrategia para permitir la cirugía de
conservación de la extremidad, proporcionando tiempo para la creación de
prótesis personalizadas. Debido a su aceptación, se han reconocido otras
ventajas con este método. Permite tratar antes la enfermedad
micrometastásica oculta, evitando la aparición de clones resistentes y
permitiendo potencialmente la citorreducción del tumor primario para
mejorar las posibilidades de la cirugía que preserva la extremidad.
Entre los fármacos quimioterápicos activos en el osteosarcoma se
encuentran la doxorrubicina, el cisplatino y el tratamiento de rescate con
ácido folínico y metotrexato en dosis elevadas. Estos fármacos se usan
típicamente en combinación para mejorar la respuesta, aunque no existe
acuerdo todavía sobre la combinación y la duración óptimas del
tratamiento.
La respuesta histológica al tratamiento preoperatorio se ha reconocido
como un factor pronóstico importante. Se han desarrollado varios
sistemas para la clasificación (gradación) de la respuesta histológica a la
quimioterapia, pero la necrosis de más del 90% de células tumorales se
asocia al mejor pronóstico. Si el tumor se ha resecado hasta márgenes
negativos y mostró una buena respuesta histológica a la quimioterapia, el
paciente seguirá con quimioterapia durante 2 a 12 ciclos más. Si el tumor
se extirpó por completo pero presenta menos del 90% de necrosis, se
intentará quimioterapia de rescate con fármacos no usados en el

559
tratamiento de inducción, pero no está claro el efecto que este cambio en
la quimioterapia produce sobre los resultados. Si los márgenes del tumor
son positivos, debe intentarse de nuevo la cirugía local.
b. Radioterapia. La radioterapia no se usa de forma sistemática en el
tratamiento del osteosarcoma, pero puede mostrar utilidad en los pacientes
que rechazan la resección definitiva o como tratamiento paliativo en los
pacientes con enfermedad metastásica.
c. Tratamiento de la enfermedad metastásica. Aproximadamente el 10%
al 20% de los pacientes con osteosarcoma tienen signos de enfermedad
metastásica en la presentación. Algunos de ellos pueden ser candidatos a
la resección quirúrgica de metástasis pulmonares. En los pacientes con
afectación metastásica más extensa se usa la quimioterapia para controlar
la enfermedad y como tratamiento paliativo de los síntomas.
3. Tratamiento del sarcoma de Ewing. El tratamiento del sarcoma de Ewing y
los PPNET asociados consiste en una estrategia de modalidad combinada.
a. Tratamiento del tumor primario. El tratamiento óptimo para el control
tumoral local no está bien definido. Históricamente, la radioterapia ha sido
el elemento esencial del tratamiento local, pero se ha producido una
reciente tendencia hacia la cirugía. No se han realizado estudios clínicos
prospectivos aleatorizados para comparar ambos métodos, pero datos
retrospectivos sugieren mejoras en el control local y la supervivencia
cuando la cirugía se realiza con una resección completa del tumor. Los
pacientes con enfermedad irresecable o márgenes positivos requieren
radioterapia para mejorar el control local.
b. Quimioterapia. Antes de la disponibilidad de fármacos eficaces para
quimioterapia, menos del 10% de los pacientes con sarcoma de Ewing
sobrevivían más de 5 años, aunque sólo el 15% al 35% de los pacientes
con sarcoma de Ewing/PPNET tengan signos de enfermedad metastásica
en la presentación. Esto sugiere que muchos pacientes con sarcoma de
Ewing tienen una diseminación microscópica oculta de la enfermedad en
el momento en que se establece el diagnóstico. El First Intergroup Ewing’s
Sarcoma Study demostró una mejora en la tasa de supervivencia de los
pacientes tratados de forma sistémica con VACA (vincristina, actinomicina
D, ciclofosfamida y doxorrubicina). El Second Intergroup Ewing’s
Sarcoma Study usó el tratamiento con VACA, pero con una pauta
intermitente y una dosis superior y alcanzó una mejoría de la
supervivencia a 5 años (73%).
La adición de ciclos alternos de ifosfamida y etopósido al VAC mejoró
aun más la supervivencia en los pacientes con sarcoma de Ewing no
metastásico y PPNET.
c. Sarcoma de Ewing metastásico recurrente. Aunque la curación no es

560
un objetivo realista, la quimioterapia de combinación agresiva (VAC o IE)
y la radioterapia siguen pudiendo lograr una supervivencia libre de
progresión prolongada.
4. Tratamientos para el condrosarcoma. Los condrosarcomas son un grupo
de tumores que surgen de la matriz del cartílago y constituyen el tercer tumor
óseo más frecuente. Existen muchos subtipos de condrosarcoma y no todos
se tratan del mismo modo.
a. Tratamiento del tumor primario. Como los condrosarcomas suelen ser
tumores de crecimiento lento no metastatizantes, la mayor parte se tratan
únicamente con cirugía. El condrosarcoma desdiferenciado debe
abordarse de forma similar al osteosarcoma y el condrosarcoma
mesenquimatoso debe tratarse como si fuera un sarcoma de Ewing.
b. Quimioterapia. Debido a que los condrosarcomas crecen generalmente
de forma lenta, la mayoría son resistentes a la quimioterapia. El
tratamiento habitual (estándar) del condrosarcoma metastásico es el
ensayo clínico.
VI. DIRECCIONES FUTURAS. En el tratamiento de los sarcomas se incluye la
búsqueda e investigación de fármacos y combinaciones de fármacos más eficaces y
terapias dirigidas que aprovecharán las características genéticas de estos tumores.

LECTURAS RECOMENDADAS
Biermann JS, Adkins DR, Agulnik M, et al. Bone cancer. J Natl Compr Cancer Netw 2013;11:688–723.
Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced
gastrointestinal stromal tumors. New Eng J Med 2002;347:472–480.
Demetri GD, Reichardt P, Kang Y-K, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal
stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised,
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Gyorki DE, Brennan MF. Management of recurrent retroperitoneal sarcoma. J Surg Oncol 2014;109:53–59.
Kolberg M, Holand M, Agesen TH, et al. Survival meta-analyses for >1800 malignant peripheral nerve sheath
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von Mehren M, Benjamin RS, Bui MM, et al. Soft tissue sarcoma, version 2.2012: featured updates to the NCCN
guidelines. J Natl Compr Cancer Netw 2012;10:951–960.

561
I. MELANOMA MALIGNO
A. Generalidades
1. Epidemiología. Los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results
Program (SEER) demuestran un aumento constante de la incidencia del
melanoma cutáneo desde 1975 y un promedio continuo del 1,8% de aumento
año a año entre 2002 y 2011. La American Cancer Society estima que en
2014 se diagnosticaron aproximadamente 76 100 casos de melanoma y que 9
710 personas fallecieron a causa de esta enfermedad. El riesgo en Estados
Unidos de ser diagnosticado de melanoma a lo largo de la vida es de
aproximadamente 1:50 en las personas de raza blanca, de 1:1 000 en las
personas de raza negra y de 1:200 en las de origen hispano. En general, entre
los nuevos casos de melanoma predominan los hombres sobre las mujeres
(27,7 frente a 16,7 nuevos casos por 100 000).
2. Factores de riesgo. Existen claros factores determinantes genéticos y
ambientales para el riesgo de sufrir melanoma. En un estudio se observó que
las mutaciones en el gen de supresión tumoral (antioncogén) CDKN2A se
encuentran en el 39% de las familias con múltiples casos de melanoma,
mientras que en otro estudio basado en la población detectó que aunque las
mutaciones en CDKN2A se asociaban a un mayor riesgo de familiares de
primer grado con melanoma, sólo una de 18 familias con tres o más familiares
de primer grado afectados portaban mutaciones en CDKN2A, lo que sugiere
que existen otros factores hereditarios. Algunas variantes génicas de escasa
penetrancia asociadas a un aumento del riesgo de melanoma incluyen el
receptor de melanocortina 1 (MC1R), la tirosinasa (TYR), la cinasa
dependiente de ciclina 4 (CDK4), el factor de transcripción de microftalmía
(MITF), BAP1 y otros. Se están describiendo nuevos factores de riesgo
genéticos con la proliferación de secuenciación de nueva generación,
incluyendo un reciente estudio que identificó un polimorfismo no génico que
afectaba a la región reguladora en la telomerasa (TERT) en una familia con
múltiples miembros con melanoma. A pesar de la identificación de factores de

562
riesgo genéticos, la utilidad de su detección no está establecida y las pruebas
genéticas no son una práctica sistemática en el contexto clínico.
La exposición ambiental más importante que determina el riesgo de sufrir
melanoma y cáncer de piel de tipo no melanoma es la exposición a la
radiación ultravioleta (UV). La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
clasificado la radiación UV entre 100 nm y 400 nm como carcinógeno
conocido. La exposición UV interactúa con factores de riesgo genéticos, entre
ellos la piel clara, el cabello pelirrojo (variantes MCR1) y los síndromes de
sensibilidad UV como la xerodermia pigmentaria (o xerodermia pigmentosa).
Las personas de piel clara tienen un mayor riesgo de sufrir melanoma por
exposición UV. Además, los datos del registro SEER demuestran que el
antecedente de melanoma multiplica por 10 el riesgo de un melanoma
subsiguiente en comparación con la población general, lo que probablemente
refleje una confluencia de causas genéticas y ambientales. Otros factores de
riesgo son: mayor número de nevos (nevi) (> 50), antecedente de más de
cinco nevos clínicamente atípicos, grandes nevos congénitos y antecedente
de supresión inmunitaria con trasplante de órgano sólido.
B. Melanoma cutáneo primario
1. Diagnóstico. Los melanomas cutáneos surgen habitualmente sin que exista
un precursor clínicamente evidente, aunque en algunos casos nevos benignos
se asocian a melanoma en el estudio histológico. Los pacientes pueden referir
la aparición de una nueva lesión cutánea o el cambio en una lesión ya
existente y, en ocasiones, percibirán síntomas asociados como prurito y
hemorragia. Las lesiones primarias no pigmentadas o amelanóticas
comprenden aproximadamente el 5% de los melanomas cutáneos.
a. Exploración física. En la evaluación de una lesión cutánea pigmentada,
los criterios morfológicos ABCD son útiles, pero no definitivamente
absolutos.
• Asimetría. Una mitad de la lesión no es igual a la otra.
• Bordes irregulares. La lesión tiene bordes irregulares o con muescas o
hendiduras.
• Color abigarrado. La pigmentación es una mezcla heterogénea de color
bronceado, pardo o negro. La decoloración rojiza, blanca o azul es
particularmente preocupante.
• Diámetro. La lesión mide más de 6 mm de diámetro.
• Evolución. Cualquier cambio de las características clínicas de una lesión
percibido por el paciente o el médico.
Hay que prestar una particular atención a las lesiones que evolucionan
mediante documentación clínica (documentación escrita o fotográfica) o
por lo que el paciente refiere. Juntos, estos conjuntos de criterios es lo que

563
se denomina en ocasiones el ABCDE del melanoma. Las lesiones que
presentan una o más de estas características deben recibir atención
médica, preferiblemente por un dermatólogo, y hay que evaluar la
posibilidad de que sea un melanoma. Otras características como prurito,
hemorragia y presencia de ulceración deben someterse rápidamente
también a una evaluación meticulosa por un posible melanoma. Además
del examen de la lesión en cuestión, es esencial que un dermatólogo
realice una exploración exhaustiva de toda la piel para evaluar y controlar
a los pacientes con nevos múltiples o atípicos, además de preguntar sobre
antecedentes de exposición solar excesiva y antecedente de melanoma o
cáncer de piel de tipo no melanoma. Hay que efectuar un examen del
cuerpo entero, incluyendo el cuero cabelludo, las manos y los pies, los
genitales y la cavidad bucal.
b. Biopsia. El diagnóstico diferencial de una lesión cutánea pigmentada
comprende: nevo atípico, crecimiento benigno sobre un nevo
melanocítico, lentigo solar, queratosis seborreica, angioma y otros
crecimientos malignos como el carcinoma basocelular (CBC) y el
carcinoma escamoso. Cuando se plantea la posibilidad de melanoma u
otra lesión maligna, debe realizarse una biopsia sin demora para establecer
el diagnóstico.
• Biopsia por escisión o escisional. La extirpación de todo el espesor de
la lesión clínica completa con márgenes de 1 mm a 3 mm es óptima
para el diagnóstico y la estadificación fiable según la profundidad o
grosor de Breslow. Evitar márgenes más amplios facilita la localización
(mapeo) exacta del ganglio centinela si se requiere más adelante.
• Biopsia por incisión o incisional. En lesiones de gran tamaño o
lesiones en localizaciones especiales como las palmas o las plantas, el
rostro, las orejas o los dedos, puede ser adecuada la incisión de espesor
completo o la biopsia en sacabocados del máximo grosor de la lesión
clínica.
• Saucerización (biopsia por afeitado o rebanado). En lesiones
superficiales como el lentigo maligno, donde melanocitos atípicos
pueden extenderse más allá de la lesión clínicamente observada, se
prefiere la muestra amplia. En las lesiones sospechosas de melanoma
no se recomienda la biopsia por afeitado o rebanado superficial.
c. Documentación y clasificación histológica. El grosor (o espesor) de
Breslow en milímetros, la presencia o ausencia de ulceración histológica,
la tasa de mitosis dérmica por milímetro cuadrado y la presencia o
ausencia en los márgenes laterales o profundo constituyen los elementos
mínimos (esenciales) que deben documentarse en la evaluación histológica
del melanoma. Se pueden incluir elementos adicionales promovidos por la

564
American Academy of Dermatology, como la presencia o ausencia de
regresión, presencia de microsatélites, linfocitos que infiltran el tumor,
invasión linfovascular, neurotropismo o presencia o ausencia de fase de
crecimiento vertical. El anatomopatólogo también puede documentar el
subtipo histológico, que incluye: melanoma de extensión superficial,
melanoma nodular, melanoma lentigo maligno y melanoma lentiginoso
acral. El melanoma de diseminación superficial es el subtipo más frecuente
y constituye el 75% de todos los melanomas, mientras que el lentigo
maligno comprende el 10% al 15% y se cree que presenta una fase de
crecimiento de extensión radial. Los melanomas nodulares son, por
definición, melanomas en fase de crecimiento vertical. El melanoma
lentiginoso acro es el tipo menos frecuente y surge de forma característica
en localizaciones especializadas como las palmas de las manos, las plantas
de los pies y en la zona subungueal. Además de los cuatro subtipos
dominantes, existen variantes como el melanoma nevoide y el melanoma
desmoplásico. Aunque diferentes desde el punto de vista histológico, el
subtipo no afecta a la estadificación y no influye en el tratamiento ni el
pronóstico, con la excepción del melanoma desmoplásico puro en el que
puede no estar indicada la biopsia del ganglio centinela.
d. Dilemas diagnósticos. La distinción entre el melanoma y crecimientos
benignos puede ser problemática, a pesar del exhaustivo examen clínico y
la obtención de una muestra adecuada de la lesión. Puede utilizarse la
inmunohistoquímica para resaltar las células de origen melanocítico, entre
ellas S100, MART-1 y HMB-45. Estos antígenos no son específicos del
melanoma, pero pueden resaltar la arquitectura de la lesión, así como
ayudar a identificar la presencia de metástasis ganglionares. En
determinados casos, pruebas adicionales de detección de aberraciones
cromosómicas y variabilidad del número de copias con hibridación in situ
con fluorescencia (FISH, fluorescence in situ hybridization) o hibridación
genómica comparativa (CGH, comparative genomic hybridization)
pueden ayudar a distinguir lesiones benignas de lesiones malignas.
Estadificación. El sistema de estadificación usado con mayor frecuencia
se encuentra en la séptima edición del AJCC Cancer Staging Manual. El
estadio T se define por el grosor (espesor) del tumor (T1 ≤ 1 mm, T2
1,01 mm a 2 mm, T3 2,01 mm a 4 mm y T4 > 4 mm). La presencia de
ulceración define el subestadio b. El estadio N se define por el número de
ganglios linfáticos afectados N1 1 ganglio afectado, N2 2 a 3 ganglios
afectados y N3 4 o más ganglios afectados, ganglios apelotonados o
metástasis en tránsito). El estadio M puede subdividirse en M1 (afectación
de piel, tejido subcutáneo o ganglios a distancia con LDH normal), M2
(metástasis pulmonares con LDH normal) y M3 (metástasis en otros
órganos o cualquier metástasis con LDH elevada). Los estadios del

565
melanoma son: IA (T1b o T2a), IIA (T2b o T3a), IIB (T3b o T4a), IIC
(T4b), III (N1, N2 o N3), IV (M1). Aunque muchos de los criterios de
estadificación siguen siendo los mismos, el nuevo sistema refleja el
aumento de la utilización de la técnica de biopsia del ganglio centinela y el
aumento acompañante de la detección de micrometástasis. Hay que
destacar que la microestadificación distingue actualmente la tasa mitótica
< 1/mm2 o ≥ 1/mm2 como criterio de estadificación aparte para
determinar lesiones de T1a a T1b, respectivamente, además de los
criterios existentes con respecto a la presencia o ausencia de ulceración.
Los factores pronósticos más importantes en la estadificación del
melanoma son el grosor de la lesión primaria medido en milímetros, la
presencia de ulceración histológica, la tasa o índice mitótico y la
afectación de ganglios regionales. El grosor del melanoma primario se
denomina grosor de Breslow y se mide en milímetros desde la parte más
superior de la capa granular de la epidermis hasta la base del fondo
tumoral más profundo en la dermis. Los límites del grosor de Breslow
para la clasificación del tumor primario son 1, 2 y 4 mm, aunque la
actividad mitótica y la ulceración modifican la estadificación tumoral.
Ésta, en combinación con los hallazgos clínicos, es la que guía los
siguientes pasos de la evaluación de la estadificación.
i. Biopsia del ganglio centinela. El melanoma de estadio 0, I y II se
localiza en la piel, mientras que el melanoma de estadio III indica
presencia de metástasis a distancia, que se detecta mediante
exploración clínica o mediante biopsia del ganglio centinela. La
linfogammagrafía y la biopsia del ganglio centinela se realizan al
efectuar la escisión local amplia y proporcionan valor pronóstico a los
pacientes con melanoma primario de > 1 mm de grosor. Numerosos
estudios lo avalan y recientemente se ha reafirmado en el análisis final
del Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1 (MSLT-1).
Generalmente, no se recomienda la biopsia del ganglio centinela en los
melanomas primarios de menos de 0,75 mm y no existe acuerdo
general en el caso de los melanomas que miden entre 0,76 mm y 1
mm.
ii. Pruebas de imagen. En el melanoma en estadio I o II no suelen
recomendarse las pruebas de imagen sistemáticas salvo que se usen
para evaluar signos y síntomas específicos. La excepción es la
ecografía de una cuenca de drenaje ganglionar para examinar un
ganglio indeterminado, lo que puede ayudar a tomar decisiones sobre la
realización de una punción-aspiración con aguja fina (FNA, fine-needle
aspiration) o una biopsia del ganglio centinela. En el estadio II
determinado por la biopsia del ganglio centinela, ganglios clínicamente
positivos o metástasis en tránsito, se recomienda una TC con contraste

566
basal con o sin tomografía por emisión de positrones con tomografía
computarizada (PET-TC) o RM, dependiendo del contexto clínico.
Ante un presunto estadio IV, además de una TC torácica, abdominal y
pélvica, se recomienda una RM cerebral con refuerzo de gadolinio en
la estadificación inicial, debido a su mayor sensibilidad para detectar
lesiones pequeñas (< 1 cm) de la fosa posterior en comparación con la
TC craneal. La PET-TC también es adecuada para la estadificación
inicial.
iii. FNA. Las presuntas metástasis regionales sospechadas en la
exploración física o mediante pruebas de imagen deben evaluarse
histopatológicamente mediante FNA. En el contexto adecuado, esto
puede efectuarse en caso de un presunto estadio IV salvo cuando no se
dispone de material para realizar pruebas genéticas. En este caso, se
prefiere la biopsia a la FNA.
iv. Lactato deshidrogenasa. La elevación de la concentración sérica de
lactatodeshidrogenasa (LDH) es un factor predictivo independiente de
mal pronóstico en el melanoma en estadio IV y define la designación
de enfermedad en estadio M1c. la supervivencia a los 2 años en caso
de LDH normal y LDH elevada en el momento de la estadificación es
del 40% y el 18%, respectivamente, para el estadio IV (J Clin Oncol
2009;27:6199). Por esta razón, hay que evaluar los niveles de LDH en
la estadificación inicial de los pacientes en estadio IV. No se
recomienda monitorizar los niveles de LDH en los pacientes con
enfermedad locorregional.
C. Tratamiento de la enfermedad localizada
1. Escisión local amplia. En la enfermedad en estadio 0, I y II, la escisión local
amplia de la lesión primaria con márgenes clínicos adecuados proporciona la
mayor probabilidad de control local. En el melanoma in situ se recomiendan
márgenes de 0,5 cm a 1 cm. Un margen de 1 cm es adecuado para
melanomas primarios con un grosor de Breslow ≤ 1 mm, mientras que los
melanomas de 1,01 mm y 2 mm de grosor requieren un margen de 1 cm a 2
cm. Cualquier melanoma con un grosor de Breslow > 2 mm requiere un
margen clínico de 2 cm. No se ha demostrado que márgenes más agresivos
que los recomendados mejoren la supervivencia. En la enfermedad en estadio
III con ganglios clínicamente evidentes, se aplican los mismos márgenes para
el control local, mientras que en la enfermedad en estadio III en tránsito la
escisión debe ser completa con márgenes limpios si es posible.
2. Tratamiento no quirúrgico. Aunque la escisión quirúrgica es el tratamiento
habitual en el melanoma in situ, puede considerarse la administración tópica
de imiquimod sobre todo en el melanoma in situ o en casos de lentigo
maligno cuando no se puede lograr la curación.

567
D. Tratamiento del melanoma avanzado
1. Tratamiento adyuvante o complementario. Ningún tratamiento adyuvante
administrado a pacientes con melanoma de bajo riesgo (estadio IA) o riesgo
intermedio (estadio IB, IIA) ha demostrado beneficio alguno. El interferón α
2b fue autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) en 1995 para
la administración a pacientes con melanoma en estadio IIB, IIC y III (alto
riesgo) extirpado quirúrgicamente. El esquema aprobado consiste en 1 año de
tratamiento adyuvante por vía intravenosa durante las 4 primeras semanas
con 20 MU/m2 cada día (lunes a viernes), seguido de la administración
subcutánea de 10 MU/m2 durante 48 semanas 3 días a la semana. Se hidrata
sistemáticamente a los pacientes con 500 ml de suero salino antes de cada
dosis i.v. de interferón durante las semanas 1 a 4. Se tratan previamente con
paracetamol, 650 mg por vía oral. Se han realizado tres estudios clínicos
aleatorizados controlados usando este esquema aprobado por la FDA y se han
publicado los resultados del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
1684, ECOG 1690 y ECOG 1694. En una reciente actualización de los tres
estudios clínicos (Clin Cancer Res 2004;10:1670) se confirma el beneficio
duradero con una mejoría de la supervivencia libre de recidiva (SLR) para
una mediana de seguimiento de 12,6 meses en pacientes que recibieron
interferón en comparación con el grupo control.
Puede administrarse interferón α 2b pegilado como tratamiento adyuvante
a pacientes con melanoma que ha sido extirpado quirúrgicamente y con
afectación linfática macroscópica o microscópica. Las mayores reducciones
del riesgo se observaron en pacientes con ulceración y estadio IIb/III-N1. La
eficacia del IFN/PEG-IFN es menor en pacientes en estadio III-N2 con
ulceración y uniformemente ausente en pacientes sin ulceración. La dosis
recomendada es de 6 µg/kg/semana por vía subcutánea, ocho dosis, seguido
de 3 µg/kg/semana hasta durante 5 años (J Clin Oncol 2012;30:3810). En el
tratamiento del melanoma extirpado quirúrgicamente la quimioterapia
citotóxica adyuvante o la interleucina 2 (IL-2) adyuvante en dosis elevada
carecen de papel alguno.
En dos estudios clínicos a gran escala controlados y aleatorizados (ECOG
1609 y EORTC 18071) se ha evaluado el ipilimumab como tratamiento
adyuvante en pacientes de alto riesgo en estadio III tras la resección
quirúrgica. Los datos finales de la supervivencia libre de recurrencia (SLR)
en ASCO 2104 para el estudio EORTC 18071 demostraron una mejora de la
mediana de SLR con ipilimumab adyuvante (17,1 meses para el grupo con
placebo a 26,1 meses para el grupo con ipilimumab [HR 0,75 IC 0,64 a 0,90,
p = 0,0013]). Además, la tasa de SLR a los 3 años de 46,5% en el grupo
tratado con ipilimumab mejoró significativamente comparada con la de
34,8% del grupo con placebo. Todavía no se dispone de datos sobre la

568
supervivencia global.
También se están evaluando actualmente fármacos dirigidos como los
inhibidores de serina/treonina-proteína cinasa B-Raf (BRAF), en monoterapia
o en combinación con inhibidores MEK, como tratamiento adyuvante en
casos de melanoma cutáneo de alto riesgo en estadio III quirúrgicamente
extirpado mutado para BRAF V600E/K. Los estudios en fase III
aleatorizados controlados con placebo están en marcha y no se dispone de
datos en la actualidad.
a. Efectos secundarios del interferón. Los efectos secundarios y adversos
del interferón son importantes y hay que asesorar a todos los pacientes
antes de iniciar el tratamiento (Oncologist 2005;10:739). Prácticamente
todos los pacientes refieren cansancio y pueden presentar fiebre,
escalofríos y sudoración (70% de pacientes, grado 3 a 4). La
mielosupresión, la hepatotoxicidad y los síntomas neurológicos son
frecuentes. La depresión puede ser grave y hay que adoptar medidas de
precaución con la derivación adecuada del paciente a profesionales de
salud mental. Se recomienda el uso de inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS) en pacientes adecuados (N Engl J Med
2001;344:961). En aproximadamente el 50% de los pacientes se demora el
tratamiento o se reduce la dosis durante las primeras 4 semanas de
tratamiento de inducción. Los criterios de selección que se usan
actualmente en la práctica incluyen pacientes de edad igual o inferior a 60
años sin otras enfermedades importantes, que comprenden los riesgos y
los beneficios del tratamiento. Se han publicado excelentes directrices para
ayudar a tratar los efectos secundarios. Finalmente, la administración de
interferón junto con radiación no se contempla.
2. Enfermedad metastásica. Los ganglios linfáticos regionales y a distancia, la
piel, los pulmones, el hígado y el encéfalo son las localizaciones a distancia
más frecuentes de las metástasis del melanoma cutáneo. El pronóstico
depende de las localizaciones de las metástasis, siendo las cerebrales y las
hepáticas las causantes de la menor supervivencia, seguidas por las metástasis
pulmonares; las metástasis ganglionares y cutáneas son las de pronóstico más
favorable. Los pacientes con afectación ganglionar regional o una sola
localización a distancia (incluyendo cerebro o pulmón, particularmente con
neumopatía) deben considerarse para la resección quirúrgica. La resección
quirúrgica completa de los ganglios afectados puede proporcionar una
importante supervivencia a largo plazo en muchos pacientes. El análisis final
de los datos de MSLT-1 trató de orientar sobre si la linfadenectomía completa
en pacientes con melanoma y ganglio centinela positivo proporcionaba algún
beneficio a la supervivencia específica del melanoma comparado con la
linfadenectomía demorada. Los datos para los melanomas de grosor
intermedio sugieren un beneficio en la supervivencia para la linfadenectomía,

569
aunque análisis posteriores de subgrupos no proporcionan una evidencia
definitiva (N Engl J Med 2014;370:599). A pesar de esta controversia, las
directrices actuales apoyan completar la linfadenectomía de las cuencas de
drenaje ganglionares del ganglio centinela positivo (J Clin Oncol
2012;30:2912). El próximo estudio clínico MSLT-2 evaluará si los pacientes
con ganglio centinela positivo se benefician de la linfadenectomía completa o
de la vigilancia ganglionar con ecografía (ultrasonidos).
El tratamiento del melanoma metastásico ha mejorado considerablemente
desde el año 2011. Los avances en inmunología y en oncología molecular
facilitaron el establecimiento de estrategias terapéuticas que han tenido un
efecto importante en los cuidados de los pacientes. Un descubrimiento
esencial en 2002 identificó la mutación BRAF V600 como una mutación
conductora esencial que se encuentra en aproximadamente el 50% de las
muestras de melanoma cutáneo independientemente de la geografía (Nature
20022;417:949). Entre los pacientes con melanoma cutáneo con mutación
BRAF, se detectó la mutación BRAF V600E en el 80% al 85% de los
pacientes y la mutación BRAF V600K en aproximadamente el 10% de los
casos. Parece que los genotipos que no son V600E/K se producen con mayor
frecuencia en pacientes de edad avanzada (> 65 años). No se han detectado
mutaciones raras diferentes a V600E/K (exón 15) mediante la prueba
diagnóstica aprobada por la FDA de mutación de BRAF V600 Cobas 4800
(PCR cuantitativa en tiempo real) y la prueba de mutación THxIDBRAF. Por
tanto, en determinados casos, está justificada la secuenciación del ADN del
exón 15. Un método emergente para detectar la mutación BRAF V600E es la
implementación del análisis de inmunohistoquímica (IHC) usando un
anticuerpo monoclonal específico para la proteína mutada V600E. El
anticuerpo monoclonal VE1 (específico para BRAF V600E) demuestra
sensibilidad del 97% y especificidad del 98% para detectar la proteína
mutante V600E mediante análisis de IHC. Es imperativo que no se
administren inhibidores BRAF a pacientes con melanoma de tipo BRAF
salvaje (sin mutación detectada) ya que existe evidencia de una activación
paradójica de la vía MAPK en varias estirpes celulares, entre ellas los
melanocitos. Para determinados grupos de pacientes BRAF tipo salvaje (p.
ej., de mucosas, acral y lesión crónica cutánea causada por el sol) se
comprueba la mutación KIT.
Desde el año 2011, el ipilumumab, el vemurafenib, el dabrafenib y el
trametinib han obtenido la aprobación reguladora para el melanoma no
resecable o metastásico (estadio III/IV) y cada uno de los fármacos ha
demostrado prolongar la supervivencia en estudios clínicos aleatorizados al
compararlos con la dacarbazina. Además, la combinación de dabrafenib y
trametinib se aprobó en 2014 basándose en la tasa de respuesta tumoral
(24%) y en la duración de la respuesta al tratamiento del melanoma

570
metastásico tras el tratamiento con ipilimumab. Posteriormente, el nivolumab
recibió la autorización acelerada de la FDA para la misma indicación poco
después a finales de 2014 basándose en la tasa de respuesta tumoral (40%) y
la tasa de supervivencia al año (72,9%). A pesar de la introducción de estos
nuevos fármacos, la participación en estudios clínicos sigue siendo la mejor
opción para la mayoría de los pacientes. Antes de 2011, la dacarbazina y la
IL-2 se contemplaban como el tratamiento habitual para los pacientes con
melanoma metastásico recién diagnosticado. En algunos centros
especializados estadounidenses, se recomendaban dosis elevadas de IL-2
como tratamiento de primera línea basándose en la observación de que el 3%
al 5% de determinados pacientes pueden alcanzar una remisión completa
duradera. La dacarbazina y los regímenes citotóxicos de combinación como
carboplatino más paclitaxel se reservan generalmente para pacientes en
quienes ha fracasado (o no son candidatos para recibirlo) el tratamiento con
inhibidores de puntos de control o fármacos dirigidos como los inhibidores
BRAF.
El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal inmunomodulador que
promueva la activación de linfocitos T bloqueando la interacción de CTLA-4
con sus ligandos CD80/CD86 (familia B7). El ipilimumab es un anticuerpo
humano IgG1 kappa para CTLA-4 humano. Dado que CTLA-4 es un
regulador negativo de la activación de linfocitos T, el ipilimumab permite que
continúe la activación y proliferación de éstos tras la estimulación antigénica
interfiriendo con un punto de control homeostático que normalmente inhibe
el crecimiento de linfocitos T. El ipilimumab fue aprobado en marzo de 2011
para su uso en pacientes con melanoma irresecable o metastásico
administrado cada 3 semanas (3 mg/kg i.v. durante 90 min) durante cuatro
dosis, realizándose el examen inicial de reestadificación 2 semanas después
de la cuarta dosis o dosis final. La tasa de respuesta global es del 10% al
15%, y un pequeño subgrupo muestra progresión de la enfermedad en la
evaluación inicial antes de la regresión tumoral. En estudios clínicos
aleatorizados, se ha demostrado que el ipilimumab prolonga la supervivencia
global en pacientes con melanoma metastásico (New Engl J Med
2010;363:711). Un análisis agrupado reciente de pacientes con melanoma
tratados en varios estudios clínicos con ipilimumab confirma una tasa de
supervivencia a los 3 años del 22%, lo que sugiere un beneficio a largo plazo
duradero en este grupo. El ipilimumab puede causar graves efectos
secundarios que provocan reacciones autoinmunitarias graves, y a veces
mortales, que producen dermatitis, colitis, hepatitis, endocrinopatía y
neuropatía. Se han documentado también efectos autoinmunitarios menos
frecuentes como nefritis, neumonitis, meningitis, pericarditis, uveítis, iritis y
anemia hemolítica. Hay que evaluar a los pacientes al principio y antes de
cada dosis de ipilimumab además de realizar pruebas de laboratorio

571
adecuadas (pruebas funcionales hepáticas y pruebas de función tiroidea). Las
normas para el tratamiento de los efectos secundarios las detallan los
fabricantes del fármaco y debe recurrirse a ellas para las recomendaciones y
algoritmos terapéuticos específicos de los efectos secundarios concretos. Hay
que interrumpir permanentemente el ipilimumab e iniciar el
tratamiento sistémico con dosis elevadas de corticoides en caso de
aparición de reacciones inmunomediadas graves.
El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal inhibidor de puntos de
control que bloquea la interacción de PD-1 con sus ligandos (PD-L1/PD-L2).
Es un anticuerpo IgG4 kappa humanizado específico para PD-1 humano. Al
unirse al receptor de PD-1 y bloquear la interacción con los ligandos del
receptor, el pembrolizumab libera la inhibición, mediada por la vía de PD-1,
de la respuesta de linfocitos T, incluyendo la respuesta inmunitaria
antitumoral. Los resultados de un estudio en fase 1 aleatorizado de
comparación de dosis (2 mg/kg frente a 10 mg/kg) en pacientes con
melanoma cuya enfermedad progresaba tras el ipilimumab documenta OR de
26% (RECIST v1.1) confirmada por una revisión central independiente
(Lancet 2014;384:1109). Los episodios adversos de cualquier grado más
frecuentes relacionados con el fármaco en la cohorte fueron el cansancio, el
prurito y el exantema. La tasa de efectos adversos graves relacionados con la
inmunidad es del 2%. La dosis aprobada por la FDA es de 2 mg/kg i.v.
durante 30 min cada 3 semanas.
El nivolumab es un anticuerpo monoclonal inhibidor de puntos de control
que también bloquea la interacción de PD-1 con sus ligandos (PD-L1/PD-
L2). Es un anticuerpo inhibidor de punto de control inmunitario totalmente
humano IgG4 kappa de muerte programada 1 (PD-1) que bloquea
selectivamente la interacción del receptor de PD-1 con sus dos ligandos de
muerte programada conocidos, PD-L1 y PD-L2, interrumpiendo la señal
negativa que regula la activación y proliferación de linfocitos T. Los
resultados de un estudio clínico en fase 3 controlado y aleatorizado en
pacientes con melanoma avanzado BRAF tipo salvaje documentaron una OR
de 40% con nivolumab comparado con el 13,9% con dacarbazina (NEJM
online publicado el 16 de noviembre de 2014). La tasa de supervivencia al
cabo de 1 año fue de 73% en el grupo tratado con nivolumab y del 42% en el
grupo tratado con dacarbazina (HR 0,42, p < 0,001). Los efectos adversos
relacionados con el fármaco más frecuentes de cualquier grado en la cohorte
tratada con nivolumab fueron cansancio, prurito y náusea. La tasa de efectos
adversos graves relacionados con la inmunidad es de aproximadamente el
5%. La dosis aprobada por la FDA es de 3 mg/kg i.v. durante 60 min cada 2
semanas. Se aconseja la interrupción permanente de pembrolizumab o
nivolumab y el inicio de tratamiento sistémico con dosis elevadas de
corticoesteroides si aparecen efectos adversos graves inmunomediados.

572
El vemurafenib es un inhibidor de cinasas oral para el tratamiento de
pacientes con melanoma metastásico o irresecable con mutación BRAF
V600E. La dosis recomendada es de 960 mg cada 12 h con o sin alimentos y
el fármaco está disponible en forma de comprimidos de 240 mg. Las pruebas
clínicas amplias en el melanoma con mutación BRAF V600E confirman una
tasa de respuesta del 50% al 60% con una mediana de supervivencia libre de
progresión (SLP) de 6-7 meses y mediana de supervivencia global de 13 a 14
meses (Lancet Oncol 2014;15:323). El vemurafenib también presenta
actividad clínica en pacientes con mutación BRAF V600K. El perfil de
efectos secundarios incluye advertencia de efectos adversos cutáneos como
reacciones de hipersensibilidad (prurito, fiebre y eritema), fotosensibilidad,
alopecia, exantema (incluido síndrome de Stevens-Johnson) y desarrollo de
carcinoma escamoso así como queratoacantoma, papiloma cutáneo y nuevo
melanoma primario. Otros efectos secundarios conocidos son artralgias,
mialgias, náusea, cansancio, uveítis, visión borrosa, hepatotoxicidad con
elevación de pruebas funcionales hepáticas y prolongación del intervalo QT.
El vemurafenib no debe administrarse al mismo tiempo que el ipilimumab
debido a la aparición de hepatotoxicidad. Se recomienda una evaluación
dermatológica basal y cada 2 meses durante el tratamiento con vemurafenib
debido a los diversos efectos secundarios cutáneos. Igualmente, se
recomienda la monitorización del ECG basal y a intervalos aconsejados para
valorar la prolongación del intervalo QT > 500 ms.
El dabrafenib es un inhibidor de cinasas oral para el tratamiento de
pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF
V600E/K. En enero de 2014, se aprobó el uso de dabrafenib en combinación
con trametinib para el tratamiento del melanoma con mutación BRAF
V600E/K basándose en la tasa de respuesta y la mediana de duración de la
respuesta (véase más adelante). La dosis recomendada es de 150 mg dos
veces al día. El dabrafenib se proporciona en cápsulas de 50 mg y 75 mg y
muestra una eficacia similar comparado con el vemurafenib con tasa de
respuesta de 50% a 60%. El perfil de efectos secundarios es similar; sin
embargo, existen algunas diferencias importantes. Se observa un posible
riesgo de anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-
deshidrogenasa (G6PD). La fiebre es más frecuente con el dabrafenib.
Pueden producirse reacciones febriles graves y fiebre de cualquier intensidad
complicada con hipotensión, escalofríos, deshidratación o insuficiencia renal,
y el dabrafenib debe detenerse con fiebre >39 °C. Al igual que el
vemurafenib, se recomienda realizar evaluaciones dermatológicas basales y
cada 2 meses. Hay que señalar que se han diagnosticado segundas (no
cutáneas) neoplasias malignas como adenocarcinoma pancreático con
mutación KRAS en pacientes tratados con dabrafenib y se cree que se debe a
una activación paradójica de la vía de la cinasa MAP en tumores con

573
mutación RAS, al igual que la experiencia con pacientes tratados con
vemurafenib.
El trametinib es un inhibidor MEK oral para el tratamiento de pacientes
con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E/K. El
trametinib como monoterapia no está indicado para pacientes tratados
anteriormente con un inhibidor BRAF. En este momento, el uso principal del
trametinib es en combinación con drabafenib para el tratamiento de
melanoma con mutación BRAF V600E/K. La dosis recomendada de
trametinib tanto en monoterapia como en combinación con drabafenib es de
2 mg/día. Es un fármaco que se proporciona en forma de comprimidos de
0,5 mg, 1 mg y 2 mg. En publicaciones sobre el trametinib en monoterapia se
ha demostrado una tasa de respuesta del 20% al 25% en pacientes con
melanoma con mutación BRAF V600E/K. La miocardiopatía, la oclusión de
la vena retiniana o el desprendimiento de retina, la neumopatía intersticial y la
hiperglucemia son efectos secundarios inusuales. Los efectos adversos más
frecuentes son el exantema, la diarrea y el linfedema.
La combinación de un inhibidor BRAF (como el dabrafenib) y un
inhibidor MEK (como el trametinib) es el tratamiento sistémico de
elección para pacientes con malanoma irresecable o metastásico con
mutación BRAF V600E/K (NEJM 2014;371:1877). La dosis recomendada
de dabrafenib es de 150 mg dos veces al día y la de trametinib es de 2 mg al
día administrados 1 h antes o 2 h después de una comida. El tratamiento se
continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de efectos
secundarios inaceptables. Las reacciones adversas más frecuentes (> 20%)
para la combinación son: fiebre, escalofríos, cansancio, exantema, náusea,
vómito, diarrea, dolor abdominal, edema periférico, tos, cefalea, artralgias,
sudores nocturnos, disminución del apetito, estreñimiento y mialgias. En
estudios clínicos se han observado episodios hemorrágicos importantes como
hemorragia intracraneal o digestiva, tromboembolia venosa/embolia pulmonar
y miocardiopatía con una incidencia superior (incidencia del 5% al 10%)
comparado con los pacientes tratados sólo con dabrafenib (ninguno
documentado). Hay que evaluar la fracción de eyección del ventrículo
izquierdo como determinación basal y al mes y, a continuación, cada 2-3
meses en pacientes tratados con la combinación (o con trametinib en
monoterapia). Se recomienda la evaluación dermatológica frecuente para
valorar los efectos secundarios cutáneos y nuevas lesiones en la piel.
3. Terapias en investigación. La investigación clínica para el tratamiento del
melanoma metastásico se muestra activa en dos amplias áreas: nuevos
métodos de inmunoterapia y tumores con mutación BRAF V600 resistentes a
los fármacos. Se están estudiando anticuerpos monoclonales dirigidos a PD-1
y PD-L1 en pacientes con melanoma metastásico y los resultados son
alentadores con tasas de respuesta del 30% al 40% documentadas en

574
pacientes no tratados con ipilimumab y pacientes que no responden a este
fármaco. Se ha documentado una señal preliminar de actividad para la
combinación de ipilimumab y nivolumab, un anticuerpo monoclonal anti
muerte celular programada (PD1). El desarrollo de nuevas combinaciones de
inhibidores dirigidas a la vía MAPK constituye una prioridad. Las terapias de
combinación con inhibidor BRAF e inhibidor MEK junto con anticuerpos
monoclonales inhibidores de puntos de control (como anti-CTLA-4 y anti-
PD-1/PD-L1) parecen prometedoras para el melanoma con mutación BRAF
y se encuentran actualmente en estudios clínicos en fase 1. Se está
investigando la terapia con linfocitos T con especificidad antigénica adoptiva
en importantes centros universitarios. La participación en estudios clínicos
sigue siendo la mejor opción ya que la mayoría de los pacientes presentará
finalmente progresión de la enfermedad y, por tanto, se necesitan con
urgencia opciones terapéuticas más eficaces.
4. Metástasis cerebrales. La supervivencia prevista de pacientes con metástasis
intracraneales depende del número de lesiones metastásicas así como de la
presencia de síntomas neurológicos y del estado general. Un porcentaje
reducido (< 5%) de pacientes presentará una sola recidiva en el sistema
nervioso central (SNC). Los pacientes con más de tres metástasis
intracraneales por melanoma y déficit neurológicos focales tienen un
pronóstico especialmente desfavorable. A pesar del tratamiento definitivo con
corticoides y radioterapia craneal total en pacientes con múltiples metástasis
cerebrales por melanoma, la mediana de supervivencia es de 3 a 4 meses. En
pacientes sometidos a craneotomía y resección quirúrgica completa de una
metástasis intracraneal solitaria, la mediana de supervivencia es de 9 meses.
Los resultados con radiocirugía estereotáctica como tratamiento definitivo
para 1-2 metástasis cerebrales parecen ser equivalentes a los de la cirugía; sin
embargo, faltan datos de un estudio clínico aleatorizado. Merece mención la
reciente observación de que el melanoma con mutación BRAF V600E/K en el
SNC es sensible a los inhibidores BRAF orales. Tanto el vemurafenib como el
dabrafenib se han estudiado en esta población cuando se administran como
monoterapia. Sin embargo, se aconseja precaución y no se recomienda el uso
del inhibidor BRAF con radiación coincidente a la espera de la evaluación
clínica formal. Según nuestra experiencia, parece seguro administrar inhibidor
BRAF (con una ventana de 10 días) antes o después de la radioterapia en
pacientes con un buen estado general; sin embargo, está justificado el estudio
clínico adicional en esta población de pacientes.
E. Seguimiento. Los pacientes con antecedente de melanoma deben controlarse de
forma rigurosa con exámenes ganglionares y dermatológicos detallados. Se les
debe enseñar a explorarse la piel ya que tienen un mayor riesgo de sufrir un
segundo melanoma primario y recidiva de la enfermedad. Además, debe
aconsejarse a estos pacientes el uso diario de un protector solar que bloquee la

575
radiación UVA y UVB. También se les debe enseñar estrategias para evitar la luz
solar como evitar el sol en las horas centrales del día y usar prendas de ropa
protectoras. Los pacientes con diagnóstico de melanoma no pueden donar
sangre, tejidos ni órganos sólidos.
El seguimiento de los pacientes con melanoma en estadio 0 debe constar de
exploraciones cutáneas de por vida. Las recomendaciones actuales para los
estadios IA a IIA sin evidencia de enfermedad indican la realización de
anamnesis y exploración física cada 6-12 meses durante los primeros 5 años y
luego cada año durante toda la vida. No se recomiendan las pruebas de imagen
sistemáticas y sólo deben considerarse cuando el cuadro clínico así lo determina.
El melanoma en estadio IIB y superior sin signos de enfermedad justifica la
exploración física cada 3-6 meses durante los 2 primeros años tras el diagnóstico,
a continuación cada 3-12 meses y luego anualmente. Se considera la evaluación
radiológica con radiografía de tórax, TC o PET-TC cada 4-12 meses, así como
una RM cerebral cada 12 meses para valorar la presencia de metástasis o
recidiva de la enfermedad. No se recomienda el cribado radiológico sistemático
en el estadio IIB y superior si no objetiva signos de enfermedad después de 5
años, salvo que los síntomas justifiquen la realización de pruebas de diagnóstico
por imagen.
F. Consideraciones especiales
1. Melanoma de origen primario desconocido. Los pacientes pueden mostrar
afectación metastásica sin un melanoma cutáneo primario identificable. Los
casos de melanoma con tumor primario desconocido representan menos del
5% del conjunto de melanomas. La mayoría de los pacientes presentan
enfermedad subcutánea o metástasis ganglionares localizadas que se
manifiestan clínicamente como linfadenopatía; sin embargo, en los pacientes
con metástasis pulmonar solitaria así como con metástasis cerebral solitaria se
observa con frecuencia que tienen melanoma metastásico tras el examen
histopatológico. En estos casos inusuales, debe solicitarse el análisis
mutacional BRAF y KIT. En todos los pacientes se efectuará una evaluación
exhaustiva con examen de la piel, el cuero cabelludo, el periné, los ojos y las
mucosas, ya que los melanocitos también se encuentran en el ojo (conjuntiva
y úvea), el intestino, el oído interno y la nasofaringe. En numerosos estudios
se ha demostrado que estos pacientes tienen la misma supervivencia que los
pacientes con tumores primarios identificados según el estadio de la
enfermedad y que deben tratarse en consonancia.
2. Melanoma de mucosas. El melanoma de mucosas es inusual y representa
menos del 1% de todos los melanomas. Puede observarse en cualquier
mucosa incluyendo nasofaringe, mucosa oral, laringe, vulva, recto y ano. En
el momento de la presentación estos tumores suelen estar avanzados, por lo
que el pronóstico es desfavorable. El tratamiento consiste en la escisión local

576
con márgenes negativos. Se recomienda realizar pruebas moleculares para
detectar mutaciones BRAF o KIT. Se han documentado respuestas clínicas al
ipilimumab en pacientes con melanoma de mucosas avanzado con una tasa de
respuesta objetivo de 6,6% y una mediana de supervivencia global de 6,4
meses.
3. Melanoma ocular. Los melanomas oculares representan también menos del
5% de los casos de melanoma. La mayor parte de los casos son melanomas
uveales o coroideos y el melanoma conjuntival es menos frecuente. La
evaluación ecográfica especializada junto con la biopsia de la lesión constituye
una herramienta importante para el diagnóstico inicial. El tratamiento del
melanoma conjuntival es la escisión quirúrgica completa. En los melanomas
uveales o coroideos localizados existen múltiples opciones terapéuticas y hay
que considerar factores como el tamaño del tumor, el diagnóstico
anatomopatológico y la visión en el ojo afectado y en el contralateral, la
presencia de metástasis la edad del paciente y el estado general. Las opciones
terapéuticas consisten en enucleación, radiación, fotocoagulación y
termoterapia. A diferencia de los melanomas conjuntivales, los melanomas
uveales y coroideos suelen metastatizar en el hígado. No existe un tratamiento
sistémico efectivo para el melanoma ocular metastásico. En los pacientes con
metástasis fundamentalmente hepáticas, debe considerarse el tratamiento
regional. El inhibidor MEK suletinib (AZD6244) se está evaluando
actualmente como fármaco en investigación para el melanoma ocular
metastásico y los datos preliminares confirman actividad como monoterapia
(JAMA 2014;311:2397). También se ha estudiado el ipilimumab en el
melanoma ocular metastásico y los informes preliminares documentan
actividad clínica mínima.
Curiosamente, el perfil mutacional del melanoma uveal es distinto al del
melanoma cutáneo y > 85% de los melanomas uveales muestran una
mutación GNAQ/GNA11 (con más frecuencia en el codón 209); por el
contrario, las mutaciones BRAF son inusuales. El melanoma conjuntival
puede albergar en raras ocasiones una mutación BRAF. La mayor parte de
los principales centros de oncología ocular usan actualmente la prueba de
perfil de expresión génica DecisionDx-UM (Castle Biosciences) para el
melanoma uveal primario. Esta prueba pronóstica (validada en un estudio
clínico multicéntrico) estratifica el melanoma uveal en tres grupos basados en
el clasificador de 15 genes (Ophthalmology 2012;119:1596). Los pacientes
de Clase 1A tienen un riesgo muy escaso de producir metástasis (2% a los 5
años), mientras que los de Clase 1B tienen un riesgo relativamente bajo con
un 25% de desarrollo de metástasis a distancia a los 5 años del diagnóstico.
Por el contrario, los pacientes de Clase 2 tienen riesgo elevado de recurrencia
a distancia con un 72% de desarrollo de metástasis a los 5 años.
II. CARCINOMA ESCAMOSO CUTÁNEO

577
A. Generalidades
1. Epidemiología. El carcinoma escamoso es el segundo tipo más frecuente de
cáncer de piel en Estados Unidos. La inmensa mayoría de los casos se
producen en piel con exposición crónica a la luz solar en personas de edad
avanzada. La probabilidad de desarrollar este tipo de cáncer es doble en los
hombres con respecto a las mujeres y su incidencia es más de 20 veces
mayor en personas de piel clara que en pacientes con piel pigmentada. La
incidencia también aumenta en latitudes más próximas al ecuador, lo que
refleja la importancia de la exposición ultravioleta (UV) en la patogenia del
carcinoma escamoso.
2. Factores de riesgo. El principal factor de riesgo para el desarrollo del
carcinoma escamoso es la radiación UV solar. Los recursos terapéuticos de
radiación UV como psoraleno más ultravioleta A (PUVA) aumentan
considerablemente el riesgo de carcinoma escamoso al igual que las fuentes
de radiación UV usadas en estética (los bronceados en cabina suponen
aproximadamente un exceso de casos de carcinoma escamoso de 72 000 cada
año (MBJ 2012;345;e5909). Otros factores de riesgo son: inmunosupresión,
especialmente en pacientes sometidos a trasplante de órganos sólidos, piel
clara, exposición a radiación ionizante, infección con determinados subtipos
de papilomavirus humano, cicatrices de quemaduras, úlceras no cicatrizadas,
aumento de la edad y trastornos hereditarios como la xerodermia pigmentaria
o la epidermólisis bullosa distrófica recesiva.
B. Diagnóstico y estadificación. El carcinoma escamoso se manifiesta en forma
de pápula o placa eritematosa, escamosa y que aumenta de tamaño en una zona
de piel expuesta al sol, que es persistente y que pueda sangrar y ser dolorosa a la
palpación. Generalmente, se cree que existe un continuo desde lesiones
precursoras, conocidas como queratosis actínica, hasta el carcinoma escamoso in
situ (enfermedad de Bowen) y carcinoma escamoso invasivo. Aunque el
carcinoma escamoso puede sospecharse por la clínica, se necesita la biopsia para
establecer un diagnóstico definitivo. Son varias las técnicas de biopsia adecuadas,
entre ellas biopsia por raspado, en sacabocados, por incisión (incisional) o por
escisión (escisional). Además, debe realizarse una exploración dermatológica
completa y palpación de los ganglios de drenaje. Si no existe evidencia de
afectación metastásica, no es necesario el estudio adicional de laboratorio ni con
técnicas de imagen. La estadificación del carcinoma escamoso mediante el
sistema TNM (tumor, ganglios, metástasis) ha sido revisada en la séptima edición
de las directrices de la AJCC para incluir el grosor tumoral, ya que puede tener
valor pronóstico. En un estudio prospectivo del carcinoma escamoso en 615
pacientes no se demostraron metástasis en tumores de menos de 2 mm de
grosor, mientras que la tasa aumentó al 4% en tumores de 2,1 mm a 6 mm y al
16% en tumores de más de 6 mm (Lancet Oncol 2008;9:713). Sin embargo, el
sistema que existe tiende a agrupar evoluciones desfavorables en tumores T2 y,

578
por tanto, hace las clasificaciones T3 y T4 menos significativas debido a la
inusual aparición de metástasis óseas. Por ello, se ha propuesto un sistema
alternativo de estadificación para poder estratificar mejor los pronósticos
favorables y desfavorables.
C. Tratamiento. Existen varias opciones terapéuticas para el tratamiento del
carcinoma escamoso. Las lesiones in situ y de bajo riesgo en localizaciones
desprovistas de vello pueden tratarse con raspado (curetaje) y electrodesecación.
La mayor parte de las lesiones se extirpan quirúrgicamente con márgenes de 0,4
cm si son lesiones de menos de 2 cm de tamaño y márgenes de más de 0,6 cm si
las lesiones son mayores de 2 cm o presentan bordes mal definidos. Estos
márgenes logran tasas de curación del 90% al 95%. La cirugía micrográfica de
Mohs puede emplearse para lesiones con riesgo elevado de recurrencia y
metástasis, por ejemplo, carcinoma escamoso de la parte central de la cara, las
orejas, los párpados, los labios, tumores recurrentes, carcinomas escamosos de
más de 2 cm, carcinomas escamosos con subtipos histológicos agresivos, que
aparecen en cicatrices o que aparecen en pacientes inmunocomprometidos. La
cirugía micrográfica de Mohs consiste en el uso de cortes congelados o
permanentes para evaluar lo más cerca posible del 100% del margen quirúrgico
evaluando los márgenes profundo y circunferencial. Otras terapias para el
carcinoma escamoso son la criocirugía, la radiación y, en raras ocasiones, la
quimioterapia o inmunoterapia intralesional. La radioterapia suele reservarse para
pacientes que no son buenos candidatos a la cirugía. La radiación se usa como
terapia complementaria en pacientes con enfermedad metastásica y carcinomas
escamosos de alto riesgo extirpados, entre ellos los que presentan invasión
perineural extensa. Los pacientes con enfermedad avanzada pueden beneficiarse
de la quimioterapia de combinación basada en platino. El cetuximab, el
anticuerpo monoclonal contra el receptor de EGF, se ha estudiado en pacientes
con carcinoma escamoso avanzado y muestra ligera actividad clínica (J Clin
Oncol 2011;29:3419). En la enfermedad metastásica se recomienda el
tratamiento multidisciplinario y el estudio clínico.
Se ha tratado de emplear la quimioprevención en pacientes con alto riesgo de
desarrollar carcinoma escamoso cutáneo, sobre todo en pacientes receptores de
trasplante de órganos sólidos. Estas modalidades oscilan desde el uso de
inmunomoduladores tópicos, como el imiquimod, hasta los retinoides tópicos y
orales y el 5-fluorouracilo tópico. El uso de estos fármacos tópicos produce
irritación, que suele tolerarse bien. Sin embargo, el tratamiento con retinoides
orales puede asociarse a alteraciones de los lípidos séricos, algo que ya puede ser
problemático en esta población de pacientes. Además, la interrupción del
retinoide oral puede asociarse a un rebote en la cifra de carcinomas escamosos.
D. Pronóstico. La gran mayoría de los carcinomas escamosos pueden curarse
mediante cirugía. Sin embargo, la incidencia de recurrencia local es de 1% a 10%
dependiendo del método usado y puede ser de aproximadamente el 20% para

579
lesiones de alto riesgo en localizaciones de alto riesgo como en la oreja. La
incidencia de metástasis a partir de un carcinoma escamoso cutáneo es del 2% al
6%. Cuando el carcinoma escamoso metastatiza, se dirige típicamente al ganglio
linfático de drenaje. Algunos carcinomas de este tipo tienen una evolución más
agresiva, se les denomina de alto riesgo y suponen un riesgo de producir
metástasis superior al 10% e incluyen lesiones en los labios y orejas, lesiones de
más de 2 cm, lesiones de mayor grosor, carcinomas escamosos en cicatrices,
recurrentes, con invasión perineural y carcinomas escamosos en pacientes
inmunodeprimidos.
E. Seguimiento y prevención. Los carcinomas escamosos de escaso riesgo se
controlan mediante examen cutáneo de todo el cuerpo cada 3 a 12 meses durante
los 2 primeros años, cada 6 a 12 meses durante los siguientes 3 años y
anualmente a partir de ahí. El seguimiento de los carcinomas escamosos de alto
riesgo debe consistir en examen de la piel y los ganglios linfáticos cada 1-3 meses
durante el primer año, cada 2-4 meses durante el siguiente año, luego cada 4-6
meses durante los siguientes 3 años y cada 6-12 meses a partir de ahí según las
directrices NCCN de 2014. En estos pacientes hay que insistir en la protección
solar y en evitar la luz del sol. En los pacientes de alto riesgo, entre ellos
pacientes receptores de trasplantes de órganos sólidos o inmunodeprimidos, la
queratosis actínica debe tratarse enérgicamente y el umbral para biopsiar lesiones
sospechosas debe ser bajo.
III. CARCINOMA BASOCELULAR
A. Generalidades
1. Epidemiología. El carcinoma basocelular (CBC) es el cáncer más frecuente
en Estados unidos, con más de 2 millones de nuevos casos cada año. Es más
frecuente en los hombres que en las mujeres y su incidencia está aumentando
en todos los grupos de edad (JAMA, 2005:294:681).
2. Factores de riesgo. La exposición ambiental a los rayos UV del sol o de las
cabinas de bronceado confiere un importante riesgo para desarrollar CBC y
ambas exposiciones pueden evitarse. Aproximadamente 98 000 casos
adicionales de CBC pueden atribuirse a cabinas de bronceado (BMJ
2012;345:e5909). Además, el riesgo aumenta con antecedentes de
inmunosupresión, el aumento de la edad, la exposición a radiación ionizante o
arsénico y el antecedente de cáncer de piel de tipo no melanoma. La
predisposición genética a la lesión UV de personas de piel clara y trastornos
hereditarios como la xerodermia pigmentaria confiere riesgo de sufrir CBC.
Pocos pacientes acudirán con numerosos carcinomas basocelulares de inicio
precoz como una característica del síndrome de carcinoma basocelular
nevoide, o síndrome de Gorlin, que se debe a mutaciones en el gen PTCH1.
Otros síndromes con CBC de inicio precoz son los síndromes de Bazex-
Dupré-Christol y Rombo. Los pacientes con CBC múltiples o precoces o

580
amplios antecedentes familiares deben remitirse para la evaluación por un
dermatólogo.
B. Diagnóstico y estadificación. El CBC se manifiesta clásicamente como una
pápula de color rosado, perlada, con un borde enrollado y arborización
telangiectásica en una zona de piel expuesta al sol, aunque hay variantes
frecuentes pigmentadas, ulceradas o de morfología morfeaforme. Los pacientes
pueden referir que la lesión sangra con facilidad, no cicatriza o que le duele al
tocarla. Aunque en muchos casos se sospecha el diagnóstico de CBC basándose
en el aspecto clínico, la biopsia lo confirma y proporciona información valiosa al
médico responsable. Las características metatípicas, infiltrantes, morfeaforme,
esclerosante o micronudular en la histología representan un patrón de
crecimiento agresivo. Cualquiera de las técnicas de biopsia es aceptable como el
raspado (curetaje), la biopsia en sacabocados, incisional o escisional. El CBC
casi nunca produce metástasis y generalmente no son necesarios estudios
adicionales más allá del examen de toda la piel.
C. Tratamiento. El CBC se trata con medidas destructivas o quirúrgicas. El
curetaje (raspado) y la electrodesecación proporcionan un método rápido y
eficaz para destruir los CBC, con una tasa de curación de más del 90%. La
escisión quirúrgica de los CBC con márgenes de al menos 4 mm proporciona una
tasa de curación en torno al 95%. Al igual que los carcinomas escamosos, los
CBC en localizaciones de alto riesgo como la cara y los genitales, los tumores de
mayor tamaño en áreas de bajo riesgo, los tumores con histología agresiva y los
CBC recurrentes pueden tratarse con cirugía micrográfica de Mohs. La
crioterapia y la radioterapia también son opciones para los pacientes con CBC de
bajo riesgo y que no son buenos candidatos para la cirugía.
En el CBC superficial, la aplicación tópica de 5-fluorouracilo puede eliminar
más del 90% y se ha demostrado que el imiquimod elimina más del 80% de
estos CBC.
En el CBC localmente avanzado o metastásico debe considerarse el
tratamiento sistémico con vismodegib. Este fármaco es un nuevo inhibidor oral
de pequeña molécula de homólogos SMO (smoothened), una diana anterógrada
de PTCH1, y tiene importante actividad clínica ya que la mayor parte de los
CBC dependen de la activación de la vía hedgehog (Hh). En un estudio clínico
multicéntrico en fase 2 con pacientes con CBC localmente avanzado (n = 63) o
metastásico (n = 33) el tratamiento con vismodegib demostró actividad clínica
significativa, con tasas de respuesta objetivo del 43% en la enfermedad
localmente avanzada y del 30% en la enfermedad metastásica (Sekulic A, et al.
NEJM 2012). La dosis recomendada es de 150 mg/día. Las reacciones adversas
más frecuentes (≥ 10%) fueron espasmos musculares, alopecia, disgeusia,
pérdida de peso, cansancio, náusea, diarrea, disminución del apetito,
estreñimiento, artralgias, vómito y ageusia.

581
D. Pronóstico. El pronóstico de los pacientes con CBC es excelente y la mayoría
de ellos cura con las modalidades anteriormente mencionadas. Si no se tratan, los
CBC siguen aumentando de tamaño y son localmente destructivos. Se producen
metástasis en menos del 0,1% y las localizaciones habituales son los ganglios
linfáticos, los pulmones y los huesos. Aunque se considera incurable, los
pacientes con CBC metastásico deben considerarse para recibir tratamiento
sistémico con inhibidor de la vía Hh o para su inclusión en un ensayo clínico.
E. Seguimiento y prevención. Los pacientes con antecedente de CBC tienen una
posibilidad del 50% de presentar un segundo CBC en un período de 5 años. Por
tanto, al igual que los pacientes con carcinoma escamoso, se recomienda el
seguimiento riguroso con exploración de la piel cada 6-12 meses. Hay que insistir
a los pacientes en la importancia de evitar factores precipitantes como la
exposición al sol, las cabinas de bronceado y la radiación ionizante.
IV. CARCINOMA DE CÉLULAS DE MERKEL
A. Generalidades
1. Epidemiología. El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un cáncer de
piel infrecuente. En Estados Unidos, se diagnostican aproximadamente 1 500
casos al año. El CCM es más frecuente en personas ancianas de piel clara,
con un promedio de edad en el momento del diagnóstico entre 74 y 76 años.
El 95% de todos los casos se observan en pacientes de raza blanca.
2. Factores de riesgo y patogenia. Se cree que el CCM se origina a partir de
las células de Merkel en las capas basales de la epidermis y presenta
características tanto epiteliales como neuroendocrinas. Se piensa que el
poliomavirus de células de Merkel (MCPyV, Merkel cell polyomavirus),
descubierto en 2008, desempeña un papel etiológico en el desarrollo del CCM
y se encuentra en el 80% al 100% de los casos examinados, si bien el virus de
Merkel puede encontrarse en piel sana o en carcinomas escamosos. Aunque
no está clara la patogenia, existen factores de riesgo identificables para el
desarrollo del CCM, como la exposición al sol y a dispositivos que
proporcionan radiación UV, la inmunosupresión, el antecedente de cáncer de
piel, la piel clara y la edad superior a 70 años.
B. Diagnóstico y estadificación. El CCM se manifiesta típicamente como una
pápula-nódulo en forma de cúpula, de color rosado a rojo, de crecimiento rápido
y asintomático, en la región de cabeza y cuello o en las extremidades superiores.
Los tumores son fundamentalmente dérmicos, aunque aproximadamente el 10%
surgen en la epidermis. Se necesita la biopsia y el estudio histológico para
establecer el diagnóstico de CCM y tinciones especiales con un perfil de CK-20 y
neurofilamento positivo y TTF-1 negativo ayudan a distinguir el CCM de otros
tumores neuroendocrinos como el carcinoma microcítico de pulmón (Am J
Dermatopathol 2006;28:99). En las lesiones dudosas, hay que considerar otros
marcadores neuroendocrinos como cromogranina A, CD56 y sinaptofisina. En

582
los pacientes con lesiones sospechosas de CCM o aquellos con un diagnóstico
confirmado de CCM debe obtenerse anamnesis y exploración física completas,
incluyendo una exploración completa de la piel y los ganglios linfáticos. En la
séptima edición del manual de estadificación AJCC se usan los tamaños de 2 cm
y 5 cm como puntos de corte (límites) para las lesiones T1, T2 y T3. Las
lesiones que invaden hueso, músculo, fascia o cartílago se consideran T4. La
enfermedad en estadio I incluye lesiones T1, mientras que el estadio II incluye
lesiones T2 a T3 sin afectación ganglionar (estadio IIA/B) o T4 (tumor primario
localmente invasivo, estadio IIC). La enfermedad en estadio III se define por
cualquier lesión T con afectación ganglionar clínicamente o
anatomopatológicamente evidente o metástasis en tránsito, mientras que el
estadio IV se define por cualquier afectación a distancia. Debe realizarse también
a los pacientes TC, RM o, preferiblemente, PET-TC de estadificación, que tiene
una especificidad del 90% y una sensibilidad del 90%, para buscar tanto ganglios
linfáticos regionales como metástasis a distancia (Am J Clin Dermatol
2013;14:437). La PET-TC es particularmente útil para la evaluación de los
estadios II o III (tumores de más de 2 cm sin afectación ganglionar perceptible).
Si no se detecta afectación ganglionar en la exploración clínica, se recomienda
realizar en los pacientes en estadio I o II una biopsia de ganglio centinela con
inmunotinción, ya que los ganglios con histopatología negativa (estadios IA y
IIA) indican una evolución mejor que los ganglios clínicamente negativos sin
biopsia de ganglio centinela (estadios IB y IIB). Si los ganglios son clínicamente
positivos, debe intentarse una punción-aspiración con aguja fina y si el resultado
es negativo, debe plantearse la biopsia abierta.
C. Tratamiento. El elemento esencial del tratamiento de la enfermedad primaria es
la escisión local amplia con márgenes de 2 cm o cirugía micrográfica de Mohs
cuando no son posibles márgenes de 2 cm. A pesar de la resección con márgenes
amplios, la posibilidad de recurrencia local es elevada. También es importante
señalar que la biopsia del ganglio centinela debe realizarse antes de la escisión
definitiva, sobre todo en cabeza y cuello, donde el patrón de drenaje es
complejo. Aunque las directrices de la NCCN recomiendan biopsias de ganglio
centinela para la estadificación, sigue dudándose de sus efectos sobre la
supervivencia. Existen algunos datos que indican que una escisión local amplia
combinada con radioterapia adyuvante puede beneficiar a la supervivencia. En
un análisis retrospectivo de 1 187 casos de la base de datos SEER, la mediana de
supervivencia se prolongó con radioterapia adyuvante en comparación con la
cirugía sola (63 meses frente a 45 meses, p = 0,03) (Mojica P et al. J Clin Oncol
2007;25:1043). Los pacientes con CCM recurrente pueden tratarse con escisión
local amplia, radiación y quimioterapia si hay metástasis. La quimioterapia
basada en platino con o sin etopósido suele reservarse para pacientes con
enfermedad metastásica; sin embargo, debido a lo inusual de este tumor, la
bibliografía sigue siendo escasa en lo que respecta al tratamiento sistémico para

583
el CCM metastásico. En este caso, se recomienda el tratamiento por un equipo
multidisciplinario y la participación en un ensayo clínico.
D. Pronóstico. Las tasas de supervivencia a los 5 años del CCM varían según el
estadio, siendo el estadio IA el que presenta el mejor pronóstico, entorno al 80%,
que desciende al 60% en los estadios IB y IIA y a aproximadamente el 50% en
los estadios IIB, IIC y IIIA. El pronóstico es peor para el estadio IIIB
(supervivencia a los 5 años del 25%) y el CCM metastásico (estadio IV,
supervivencia a los 5 años del 20%). Estas cifras se basan en los datos de la
National Cancer Database desde 1986 a 2000. Los resultados tienden a
empeorar en los pacientes inmunodeprimidos.
E. Seguimiento. Debido a las tasas elevadas de recurrencia local y enfermedad
metastásica, el seguimiento de los pacientes debe ser riguroso con exploración
física completa cada 3 a 6 meses durante los 2 primeros años, incluyendo
examen de piel y ganglios linfáticos. La mediana del tiempo hasta la recurrencia
es de 8 meses, con 90% de recurrencias en los primeros 24 meses. Están
surgiendo nuevos métodos para monitorizar la enfermedad. En los pacientes con
anticuerpos frente a oncoproteínas negativos en el momento de actividad de la
enfermedad se puede realizar un seguimiento de la recurrencia mediante
determinaciones seriadas de los valores de oncoproteínas (Cancer Res
2010;70:8388).

LECTURAS RECOMENDADAS
Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Cutaneous melanoma. Lancet 2014;383:816–827.
Fecher LA, Agarwala SS, Hodi FS, et al. Ipilimumab and its toxicities: a multidisciplinary approach. Oncologist
2013;18:733–743.
Gorantla VC, Kirkwood JM. State of melanoma: an historic overview of a field in transition. Hematol Oncol Clin
North America 2014;28:415–435.
Griewank KG, Scolyer RA, Thompson JF, et al. Genetic alterations and personalized medicine in melanoma:
progress and future prospects. J Natl Cancer Inst 2014;106:435.

584
I. CARCINOMA TIROIDEO
A. Definición. El cáncer tiroideo agrupa diferentes neoplasias: cáncer diferenciado
(papilar, folicular, de células de Hurthle y variante folicular del cáncer papilar),
medular (esporádico y hereditario), poco diferenciado, anaplásico y diversas
formas de linfoma. La localización más habitual de diseminación del cáncer
tiroideo son los ganglios cervicales, siendo el más afectado el compartimento
ganglionar central.
B. Epidemiología. En 2013, se detectaron 60 220 nuevos casos de cáncer tiroideo
en Estados Unidos, con un número desproporcionado de mujeres y pacientes de
edad inferior a 55 años. Estudios realizados en Asia revelan que el cáncer
tiroideo se ha convertido en el cáncer diagnosticado con más frecuencia en
mujeres. Se calcula que en 2014, la incidencia del cáncer tiroideo en las mujeres
ha sobrepasado al de los hombres en una proporción de 4:1. A pesar de la
creciente incidencia de este tipo de cáncer, el pronóstico sigue siendo favorable,
lo que refleja la naturaleza indolente de la enfermedad. La mayoría de los casos
(90%) son carcinomas tiroideos bien diferenciados de tipo papilar, folicular o de
células de Hurthle. Las tasas de supervivencia a los 10 años en estos subtipos
son del 93%, el 85% y el 76%, respectivamente.
1. Diferenciado. Los subtipos del carcinoma tiroideo diferenciado son: papilar,
folicular, de células de Hurthle y poco diferenciado. El carcinoma papilar es el
más frecuente, supone el 85% y metastatiza habitualmente en los ganglios
linfáticos. Por el contrario, los carcinomas foliculares son más propensos a las
metástasis sistémicas.
2. Poco diferenciado. Tiende a ser más agresivo, no suele presentar avidez por
el yodo y tiene peor pronóstico.
3. Anaplásico. Estos carcinomas casi nunca se pueden curar. El tratamiento
consiste en la escisión quirúrgica, si es posible, y protocolos experimentales o
radiación paliativa. La supervivencia suele medirse en semanas a meses.
4. Carcinoma medular de tiroides (CMT). Puede aparecer como tumor
esporádico (75%) o formando parte de los síndromes de neoplasia endocrina
múltiple (MEN2A y MEN2B, 25%). Los CMT esporádicos y hereditarios

585
tienen evoluciones clínicas similares, pero las lesiones esporádicas suelen
aparecer en una etapa más avanzada de la vida como masas cervicales debido
fundamentalmente a la ausencia de cribados, casi siempre tienen metástasis
ganglionares y requieren una disección ganglionar amplia. Los CMT
hereditarios suelen detectarse por un proceso de cribado familiar que permite
la detección precoz y la realización de una tiroidectomía preventiva en
portadores genéticos presintomáticos.
a. MEN2A y MEN2B. El elemento característico de estos síndromes es el
CMT, que puede ser bilateral y multifocal. El síndrome MEN2A se
caracteriza por CMT (penetrancia de 100%), hiperparatiroidismo
(penetrancia < 25%), feocromocitoma (penetrancia < 40% y enfermedad
de Hirschsprung (penetrancia < 3%). El síndrome MEN2B se caracteriza
por CMT (penetrancia 100%), feocromocitoma (penetrancia 50%),
megacolon (penetrancia 100%) y características faciales y esqueléticas
(«hábito marfanoide»). Los síndromes MEN2 se deben a mutaciones de
ganancia de función en líneas germinales en el protooncogén RET. Existen
sólidas correlaciones genotipo-fenotipo. Por ejemplo, la enfermedad de
Hirschsprung sólo se asocia a mutaciones en el codón 609, 611, 618 y
620, mientras que MEN2B suele asociarse a mutación en el codón 918.
En los pacientes con mutaciones hereditarias en el protooncogén RET
identificadas por cribado genético debe realizarse una tiroidectomía
profiláctica. Los pacientes con CMT establecido deben tratarse con
cirugía tras el cribado preoperatorio para feocromocitoma. Los pacientes
con CMT metastásico también son candidatos para recibir tratamiento con
inhibidores de tirosina-cinasa. Existe controversia sobre la edad apropiada
para la tiroidectomía profiláctica, la extensión de la disección ganglionar
basada en el nivel de calcitonina y el momento oportuno para el
tratamiento sistémico en la enfermedad metastásica.
C. Presentación
1. Subjetiva. Los pacientes con cáncer tiroideo de cualquier tipo suelen
presentar una masa tiroidea o ganglionar en el cuello, que puede asociarse a
ronquera, disfagia o dificultad para respirar.
2. Objetiva. La exploración física revela la presencia de una masa en la
glándula tiroidea que se desplaza arriba y abajo con la deglución, pero que
puede estar fija si existe invasión local importante. Puede haber linfadenopatía
cervical. Con frecuencia existe una voz ronca apreciable.
D. Diagnóstico. Se establece generalmente mediante citología por aspiración con
aguja fina.
E. Estudio diagnóstico
1. Evaluación de laboratorio. Las pruebas analíticas diagnósticas específicas
son: pruebas de función tiroidea, tiroglobulina y niveles de calcitonina. Tras el

586
tratamiento del cáncer tiroideo diferenciado se utilizan los niveles de
tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina como marcadores tumorales para
el seguimiento de los pacientes. Tras el tratamiento, se mide la tiroglobulina
con o sin modulación del nivel de TSH (alcanzada mediante supresión de
hormona tiroidea o administración de tiroglobulina recombinante). En los
pacientes con CMT se realiza el seguimiento de los niveles de calcitonina, que
se usan preoperatoriamente para ayudar a determinar la magnitud de la
disección ganglionar y postoperatoriamente para el cribado de persistencia de
la enfermedad, recurrencia y progresión.
2. Pruebas de imagen. La ecografía demostrará la presencia de la masa
tumoral intratiroidea y ganglios adyacentes. La tomografía computarizada de
cuello, tórax y abdomen puede ser útil para distinguir la diseminación
pulmonar y mediastínica de la enfermedad. Las características de los ganglios
metastásicos en el cuello son: presencia de calcificaciones, lesiones
redondeadas, anchas pero bajas, y obliteración del hilio graso. El único papel
actual recomendado para la FDG-PET es en los pacientes con carcinoma
diferenciado con niveles de tiroglobulina elevados tras la cirugía y pruebas
con contraste yodado negativas. En el carcinoma medular, se prefiere la
tomografía computarizada más que la PET.
3. Endoscopia. Debe realizarse una laringoscopia a todos los pacientes con
ronquera, ya que puede revelar parálisis de cuerdas vocales. Si se sospecha
invasión traqueal o esofágica, está justificada una broncoscopia, una
endoscopia o ambas.
F. Anatomía patológica. La microscopía óptica sistemática de la muestra
histológica tras la tinción con hematoxilina y eosina puede identificar las
principales subclases citológicas del cáncer tiroideo. Si se sospecha carcinoma
medular o linfoma, pueden necesitarse tinciones especiales para marcadores de
calcitonina o inmunoglobulina. Algunas mutaciones genéticas identificadas
mediante pruebas moleculares de tejidos y aspirados, como BRAF, RAS, PAX8-
PPAR gamma y reordenamientos RET-PTC, se han asociado al cáncer tiroideo
diferenciado, aunque existe controversia sobre su utilidad en la orientación del
tratamiento quirúrgico.
G. Tratamiento. La resección quirúrgica suele ser la modalidad terapéutica de
elección en el cáncer tiroideo confinado al cuello, aunque la magnitud de la
disección y de las terapias adyuvantes varía dependiendo del subtipo de la
enfermedad.
1. Cirugía. En el cáncer tiroideo diferenciado, está indicada la tiroidectomía
total en tumores > 4 cm de diámetro o tumores < 4 cm con factores de riesgo
como edad > 45 años, metástasis de ganglios cervicales, histología poco
diferenciada o extensión extratiroidea. Existe controversia sobre la realización
o no de una disección ganglionar central como profilaxis. Sin embargo, la

587
subcategoría de carcinoma folicular mínimamente invasivo sigue una
evolución indolente y puede tratarse adecuadamente mediante lobulectomía.
En el CMT suele recomendarse la tiroidectomía total y los niveles de
calcitonina y las pruebas de imagen preoperatorias deben determinar la
extensión de la disección ganglionar. En el cáncer tiroideo anaplásico, no
existe acuerdo sobre si la tiroidectomía está siempre indicada o no. El papel
de la cirugía en el linfoma suele estar limitado al diagnóstico tisular
únicamente o en situaciones con compromiso de las vías respiratorias.
2. Tratamiento con yodo radioactivo (RAI, radioactive iodine). El tejido
tiroideo capta yodo de forma selectiva y es la principal localización corporal
para el uso de este elemento. Por tanto, es posible efectuar una terapia
radioactiva dirigida. El RAI se recomienda en tumores primarios > 4 cm,
extensión extratiroidea macroscópica o niveles postoperatorios elevados de
tiroglobulina sin estimulación (> 5 ng/ml a 10 ng/ml). El RAI puede aplicarse
selectivamente en tumores primarios que miden entre 1 cm y 4 cm, con
histología de alto riesgo, invasión linfovascular, afectación ganglionar cervical,
multifocalidad macroscópica o niveles postoperatorios de tiroglobulina sin
estimulación > 5 ng/ml a 10 ng/ml. El RAI no está indicado para lesiones
pequeñas, unifocales, intratiroideas, ni en caso de niveles postoperatorios
indetectables de tiroglobulina sin estimulación. Además, el RAI tampoco está
indicado en caso de enfermedad residual macroscópica. El momento exacto
para la administración de RAI adyuvante es específico de cada centro.
3. Radioterapia externa. El papel de este tratamiento en el cáncer tiroideo se
limita a tumores de subtipo anaplásico. Puede ser de naturaleza adyuvante o
paliativa.
4. Terapia hormonal. La hormona estimulante tiroidea o tirotropina (TSH,
thyroid-stimulating hormone) es una hormona trófica que estimula el
crecimiento de células neoplásicas tiroideas. El mantenimiento de unos niveles
bajos de TSH suele ser óptimo en estos pacientes. La supresión total
mediante suplementación oral con levotiroxina suele recomendarse en todos
los pacientes; sin embargo, algunos datos recientes sugieren que al hacerlo se
coloca a algunas poblaciones, como los ancianos, en situación de mayor
riesgo de sufrir taquiarritmias cardíacas y desmineralización ósea. Las
directrices actuales se inclinan hacia un método estratificado. En los pacientes
con enfermedad residual conocida o con riesgo elevado de recurrencia, los
niveles de TSH deben mantenerse por debajo de 0,1 mU/l. En los pacientes
con bajo riesgo y con evidencia bioquímica pero sin evidencia estructural de
enfermedad, la TSH debe mantenerse entre 0,1 mU/l y 0,5 mU/l. Los
pacientes libres de enfermedad deben tener niveles de TSH cercanos al límite
inferior del valor de referencia normal. Tras varios años libres de enfermedad,
los pacientes pueden mantenerse dentro de los valores de referencia. La
supresión crónica de TSH puede causar carencias de calcio y de vitamina D.

588
5. Tratamiento sistémico. Los quimioterápicos convencionales tienen utilidad
limitada en el tratamiento del cáncer tiroideo metastásico. Sin embargo, en
estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo se ha demostrado
clínicamente el papel de los inhibidores de tirosina-cinasa tanto en el cáncer
tiroideo diferenciado que no responde al RAI como en el cáncer tiroideo
medular irresecable o metastásico. El tratamiento con estos inhibidores ha
demostrado asociarse a una mejoría de la supervivencia libre de progresión,
pero no en la curación. Sin embargo, es un tratamiento que produce efectos
secundarios, y el tratamiento de éstos es esencial para que los pacientes
cumplan con él. La tasa de progresión de la enfermedad es una variable
esencial para determinar si el paciente es o no candidato al tratamiento
sistémico. Éste debe recomendarse más en pacientes con enfermedad
progresiva que en los que presentan enfermedad estable o indolente. Otra
opción al tratamiento sistémico es la citorreducción quirúrgica del tumor,
aunque los datos disponibles sobre esta intervención son limitados y el
beneficio sobre la supervivencia está por determinar.
En el momento de publicar esta obra, los inhibidores de tirosina-cinasa
aprobados por la FDA para el uso en el CMT son el vandetanib y el
cabozantinib. Los ensayos clínicos serían lo ideal para el resto de subtipos. Si
no se dispone de ensayo clínico, se pueden considerar los inhibidores de
tirosina-cinasa comercializados como axatinib, pazopanib, sunitinib o
vandetanib.
En cuanto al tratamiento del carcinoma tiroideo anaplásico, la enfermedad
suele manifestarse como un tumor localmente avanzado e irresecable. Suele
emplearse quimioterapia adyuvante y neoadyuvante, que suele emprenderse
con un equipo multidisciplinario y dirigido a una atención agresiva o paliativa.
Los regímenes actuales consisten en doxorrubicina, paclitaxel, cisplatino o
paclitaxel más carboplatino.
6. Vigilancia y mantenimiento: pacientes con cáncer tiroideo diferenciado.
En este caso, el seguimiento debe realizarse con exploración física, TSH y
niveles de tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina a los 6 meses y los 12
meses de la cirugía, y a continuación de forma anual hasta que el paciente
esté libre de enfermedad. Hay que efectuar ecografías cervicales periódicas.
Puede plantearse la aplicación de ciclos adicionales de RAI en determinados
tumores que responden en pacientes de alto riesgo. En los pacientes con
cáncer tiroideo medular debe realizarse exploración física, determinación de
los niveles de calcitonina y ACE, y ecografía o TC en pacientes con
marcadores séricos elevados.
II. CARCINOMA PARATIROIDEO
A. Definición. Es un tumor maligno extremadamente inusual de las glándulas
paratiroideas, mucho menos frecuente que los adenomas o la hiperplasia

589
paratiroidea benigna.
B. Epidemiología. Se producen menos de 100 casos al año en Estados Unidos. La
supervivencia a los 5 años es del 90%, mientras que la supervivencia a los 10
años es del 50%. Las tasas de recurrencia de esta neoplasia maligna indolente se
aproximan al 50% incluso con la resección en bloque. La mortalidad suele
deberse a las complicaciones metabólicas del hiperparatiroidismo maligno.
C. Presentación
1. Subjetiva. Los pacientes suelen presentarse con múltiples síntomas
asociados a hiperparatiroidismo primario, como nefrolitiasis, osteoporosis,
hipertensión, alteraciones del estado de ánimo, cansancio, debilidad muscular
u otros síntomas sutiles. Los pacientes tienden a presentar hiperparatiroidismo
grave (calcio sérico > 15 mg/dl), que puede manifestarse con síntomas más
graves o crisis hiperparatiroideas.
2. Objetiva. El carcinoma paratiroideo es extremadamente inusual y la
sospecha suele surgir durante la cirugía. Antes de ésta, los pacientes pueden
presentar una masa cervical palpable (50%) o síntomas de invasión local,
como ronquera.
D. Diagnóstico. El diagnóstico es histológico en el momento de la cirugía,
generalmente con signos de invasión macroscópica vascular o capsular o de
estructuras adyacentes.
E. Estudio diagnóstico. Es idéntico al de la afectación benigna (niveles de calcio
sérico y de hormona paratiroidea, ecografía, gammagrafía con 99mTc-sestamibi).
En los pacientes con una elevación persistente de los niveles de hormona
paratiroidea tras la cirugía debe realizarse un estudio en busca de metástasis con
pruebas de imagen del cuerpo entero mediante TC, FDG-PET, gammagrafía con
sestamibi o todas ellas.
F. Tratamiento
1. Quirúrgico. Resección radical en bloque con lobulectomía tiroidea
homolateral con ganglios linfáticos adyacentes.
2. Tratamiento sistémico. Muy poco investigado, y generalmente con malos
resultados.
3. Vigilancia y mantenimiento. El seguimiento de los pacientes debe
efectuarse con determinaciones de los niveles de calcio y de hormona
paratiroidea. Se deben efectuar pruebas de imagen en pacientes con presunta
recurrencia de enfermedad persistente.
III. TUMORES SUPRARRENALES
A. Definición. Los tumores suprarrenales benignos son muy frecuentes y se
encuentran hasta en el 9% de la población. La clasificación incluye adenomas,
lipomas, mielolipomas, quistes y feocromocitomas benignos. Los tumores
malignos de la glándula suprarrenal incluyen feocromocitomas malignos,

590
carcinoma adrenocortical (CAC) y metástasis. Los orígenes más frecuentes de
metástasis suprarrenales son el cáncer de pulmón, el cáncer renal, el melanoma y
el cáncer tiroideo. Los tumores que surgen de la médula suprarrenal son el
neuroblastoma y el feocromocitoma. Los tumores que surgen de la corteza
suprarrenal son fundamentalmente no funcionales y también incluyen
aldosteronomas, adenomas que secretan cortisol y tumores que secretan tanto
cortisol como hormonas masculinas; estos últimos suelen ser malignos, como el
CAC. Los niños pueden presentar neuroblastomas suprarrenales.
B. Epidemiología. Se han documentado lesiones suprarrenales encontradas
casualmente en el 1% al 4% de las TC abdominales. Además, las lesiones se
observaron hasta en un 9% de las autopsias de adultos. En el 27% de los
pacientes con otras neoplasias diagnosticadas en el momento del fallecimiento
existen metástasis suprarrenales. Los médicos deben sopesar el riesgo de la
neoplasia frente a la morbilidad y el costo de intervenciones adicionales. De los
diagnósticos histológicos de los incidentalomas suprarrenales, los adenomas
suponen el 55%, las lesiones metastásicas el 31%, los feocromocitomas y los
tumores malignos suprarrenales el 4,3%, la hiperplasia el 2% y los
lipomas/mielolipomas el 1,4%.
Además de evaluar la funcionalidad, el estudio diagnóstico de los
incidentalomas trata de detectar CAC. El tamaño del tumor es un factor
predictivo de la probabilidad de CAC. La prevalencia es aproximadamente el 2%
de las lesiones de < 4 cm, el 6% de las lesiones de 4,1 cm y el 25% de lesiones >
6 cm. Los pacientes con CAC suelen tener un pronóstico muy desfavorable. La
supervivencia a largo plazo se relaciona con la etapa clínica del tumor en el
momento del diagnóstico y la posibilidad de realizar una resección quirúrgica por
un cirujano experto. No obstante, la supervivencia a los 5 años sigue siendo de
aproximadamente el 20% al 25%.
Los feocromocitomas son tumores neuroendocrinos de la glándula suprarrenal
que se originan en la médula suprarrenal y pueden almacenar, sintetizar y
secretar catecolaminas. Aproximadamente el 10% son bilaterales, el 10% son
extraadrenales, el 10% se producen en niños, el 10% son familiares (MEN2A,
VHL y NF-1) y el 10% son malignos, aunque los feocromocitomas
extrasuprarrenales o paragangliomas tienen una mayor incidencia de malignidad
(15% a 35%). Un número reducido de feocromocitomas malignos presenta
metástasis en el momento de establecer el diagnóstico inicial, pero un número
significativo desarrollará metástasis tras el tratamiento. Lamentablemente, incluso
con evaluación histológica inmunohistoquímica, la diferenciación entre
feocromocitomas benignos y malignos en ausencia de metástasis es difícil. Se
requiere investigación adicional y es esencial el seguimiento a largo plazo.
C. Presentación
1. Subjetiva. El 60% de los tumores malignos primarios son funcionales y, por

591
tanto, se manifiestan según su perfil hormonal. Sin embargo, muchos de estos
síntomas abarcan un amplio espectro y se manifiestan durante un período
prolongado, demorando el diagnóstico. La mayoría de los pacientes se
presentan remitidos por un médico en quien surgió un alto índice de sospecha
o por un hallazgo casual en una prueba de imagen realizada por otro motivo
(«incidentaloma»).
2. Objetiva. En raras ocasiones se trata de un tumor suprarrenal identificable en
una exploración física; sin embargo, la hiperexpresión funcional de cortisol,
hormonas de virilización, pueden causar signos importantes en la exploración
física (síndrome de Cushing con virilización). En el CAC los pacientes pueden
referir dolor abdominal y en el flanco o sensación de plenitud o fiebre debida
a hemorragia en el interior de lesiones de gran tamaño.
D. Diagnóstico. Habitualmente, existe una correlación de las pruebas diagnósticas y
las pruebas bioquímicas sin biopsia preoperatoria. Con frecuencia, es importante
la atención por un endocrinólogo.
E. Estudio diagnóstico
1. Estudios de laboratorio. El estudio analítico de una masa suprarrenal es
amplio pero dirigido, destinado a aclarar la capacidad funcional del tumor, lo
que afecta al tratamiento preoperatorio. Además, pueden usarse marcadores
hormonales para la vigilancia postoperatoria. El cribado (detección selectiva)
básico del hipercortisolismo consiste en una prueba de supresión con
dexametasona en dosis bajas o una valoración del cortisol en orina de 24 h.
Para la aldosterona, se valoran en primer lugar la presión arterial y la
concentración sérica de potasio. Si estos parámetros están alterados, se
obtienen los niveles de aldosterona y actividad renina plasmática. En los
feocromocitomas, el mejor método de cribado es la determinación de
metanefrinas y normetanefrinas plasmáticas.
2. Pruebas de imagen. Como se mencionó anteriormente, muchos tumores
suprarrenales se encuentran casualmente en una TC realizada por otras
indicaciones. Lamentablemente, suelen ser datos de calidad insuficiente. La
técnica de imagen ideal es la TC de alta resolución, de corte muy fino, o la
RM de la glándula suprarrenal, idealmente con un protocolo específico de
cada centro. La TC suele ser insuficiente en el 90% de las lesiones > 1 cm de
diámetro. La RM es de particular utilidad cuando existe una presunción
clínica de feocromocitoma debido a la posibilidad de distinguir entre
adenomas. La gammagrafía con 131I-metayodobencilguanidina (MIBG) es
otra modalidad de diagnóstico por imagen que puede emplearse para
identificar feocromocitomas tanto intrasuprarrenales como extrasuprarrenales.
El aspecto de una lesión suprarrenal en las imágenes es esencial para
lograr un diagnóstico correcto y, por tanto, justifica la revisión. En cuanto a
las características específicas, los adenomas suprarrenales tienden a ser

592
homogéneos y presentar contornos lisos con bordes nítidos. En la TC sin
contraste, la densidad del tejido mide < 10 unidades Hounsfield (UH),
mientras que en la TC con contraste mide < 25 UH. En la RM, existe una
desaparición de señal en el desplazamiento químico en fase opuesta.
Comparativamente, los CAC muestran un patrón de refuerzo no homogéneo
con necrosis central, bordes irregulares, calcificaciones, preservación de
ganglios linfáticos locales o invasión de estructuras adyacentes especialmente
de la vena cava inferior (o todo ello). En la TC sin contraste, las densidades
tisulares son > 10 UH. Los CAC tienden a medir > 6 cm en el momento del
diagnóstico, aunque el umbral (límite) de 4 cm para el diagnóstico se asocia a
sensibilidad del 93% y especificidad del 24%. En el feocromocitoma, las
densidades tisulares en la TC oscilan entre 40 UH y 50 UH, y en la RM el
dato esencial es la gran intensidad de la señal en imágenes ponderadas en T2
sin desaparición de señal en la imagen con desplazamiento químico en fase
opuesta. La invasión extracapsular de estructuras adyacentes sugiere un
feocromocitoma maligno.
El papel de la PET en el cáncer suprarrenal se limita a la estadificación del
CAC y en el caso de lesiones suprarrenales metastásicas cuando esté
clínicamente indicado por la neoplasia maligna primaria.
3. Biopsia. Tras descartar un feocromocitoma, se considera segura la
realización de la biopsia de una lesión suprarrenal. Ésta suele efectuarse
mediante guía por la imagen en casos de posibles metástasis o linfoma, si el
diagnóstico alterara el tratamiento. Habitualmente, no es necesario el
diagnóstico histológico antes de la resección de masas suprarrenales
evidentemente malignas.
F. Tratamiento. Cualquier lesión suprarrenal con características preocupantes o un
tamaño > 4 cm debe considerarse para resección quirúrgica. Las lesiones
benignas pero funcionales también se tratan con cirugía, pero no se exponen
aquí. Esta exposición se centra en el feocromocitoma maligno, el CAC y las
metástasis suprarrenales.
1. Cirugía. La cirugía desempeña un papel en las metástasis suprarrenales
solitarias, específicamente si el paciente presenta síntomas (dolor en el
flanco), el tumor primario está controlado y se considera que la metástasis
suprarrenal puede extirparse totalmente. Si se compara con otros subtipos
histopatológicos, se observa una mejora de la supervivencia en los pacientes
tras la suprarrenalectomía de una metástasis solitaria por un adenocarcinoma.
Parece que la calidad de vida mejora cuando la suprarrenalectomía se realiza
en la enfermedad metastásica sintomática. Si bien es discutible, el
procedimiento puede realizarse mediante cirugía abierta o mediante cirugía
laparoscópica.
En el CAC, la intervención de elección es la suprarrenalectomía abierta

593
con el fin de realizar la resección en bloque de la glándula suprarrenal
afectada y los tejidos circundantes y linfadenectomía. Puede englobar: riñon,
hígado, bazo o vena cava inferior (o todos ellos). Si se evita la «violación» de
la cápsula suprarrenal, se reduce el riesgo de recurrencia local. Cuando el
CAC no se diagnosticó antes de la intervención, los datos retrospectivos
indican un aumento del riesgo de recurrencia local y diseminación de la
enfermedad tras la suprarrenalectomía laparoscópica en comparación con la
cirugía abierta.
En los feocromocitomas debe considerarse siempre la resección
quirúrgica, incluso en presencia de enfermedad metastásica, aunque sólo sea
para aliviar los síntomas mediante la citorreducción tumoral. Se tratará de
extirpar las lesiones metastásicas locales y a distancia, que con frecuencia
pueden identificarse antes de la intervención mediante MIBG. En las lesiones
hepáticas o lesiones específicas, puede que sea necesario considerar la
crioterapia o la quimioembolización transarterial.
2. Hormonal. La terapia hormonal para las lesiones suprarrenales va dirigida a
tratar o prevenir desequilibrios hormonales más que a los tumores en sí. No
obstante, se trata de un componente esencial en el tratamiento de estos
pacientes. En las lesiones productoras de cortisol, todos los pacientes deben
tratarse tras la intervención con glucocorticoides exógenos durante 6 a 18
meses para permitir el reequilibrio del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.
Los pacientes con enfermedad de Cushing clínica o subclínica deben tratarse
también con glucocorticoides preoperatorios. Si existe un exceso de
aldosterona, deben considerarse los suplementos con mineralocorticoides.
En el tratamiento del feocromocitoma, es necesario el bloqueo
alfaadrenérgico 1 a 3 semanas antes de la cirugía con el fin de evitar la
labilidad intraoperatoria de la presión arterial. Investigaciones recientes
sugieren una posible mejora adicional si se añade metirosina, un inhibidor de
tirosina-cinasa. Si el tumor no puede extirparse por completo, se continuará el
bloqueo alfaadrenérgico tras la intervención.
3. Sistémico. En las lesiones metastásicas de la glándula suprarrenal, el
tratamiento sistémico va dictado por las directrices sobre el tumor primario.
En el CAC, se ha utilizado como tratamiento adyuvante el mitotano, un
derivado del insecticida DDT, que actúa mediante un efecto supresor directo
sobre la corteza suprarrenal y, por tanto, tiene un amplio perfil de efectos
secundarios. Todavía no se sabe si el tratamiento sistémico adyuvante es
efectivo en el CAC, por lo que no existen criterios para la selección de los
pacientes. En el momento de esta publicación, están en marcha múltiples
estudios de investigación para valorar los efectos aditivos del mitotano con
quimioterápicos más tradicionales. Algunas de estas combinaciones constan
de etopósido, doxorrubicina y cisplatino más mitotano, así como gemcitabina

594
y 5-fluorouracilo o capecitabina más mitotano.
En los feocromocitomas inoperables, se han sugerido varios protocolos
para el tratamiento sistémico. Históricamente han incluido ciclofosfamida,
vincristina y dacarbazina (CVD). Estrategias más frecuentes han sugerido
lomustina y 5-fluorouracilo para lesiones indolentes y etopósido y un fármaco
basado en platino para las lesiones agresivas.
4. Radiación. En el tratamiento de los feocromocitomas malignos, la radiación
neoadyuvante desempeña un papel en la citorreducción, paliación y
tratamiento de las metástasis óseas dolorosas. En los pacientes que muestran
captación radioactiva del MIGB (análogo de la noradrenalina) en las pruebas
de imagen preoperatorias, se ha usado la administración adyuvante de MIGB
radioactivo como radiofármaco en el feocromocitoma. La mayoría de los
pacientes presentan mejoría sintomática, que proporciona beneficios en la
supervivencia proporcionales a su respuesta bioquímica. Debido a la
transición del MIGB desde una intervención diagnóstica a una terapéutica y
debido a la escasa respuesta terapéutica a la quimioterapia sistémica, hay
quien sugiere que el MIBG es el tratamiento más útil en los feocromocitomas
no resecables. También se han usado análogos radiomarcados de la
somastatina como la octreotida. Siguen los estudios de investigación sobre la
posible combinación de estos dos tratamientos con radiofármacos. Se aplican
las dosis límite de radiación corporal total y el perfil de efectos secundarios es
directamente proporcional a la dosis recibida.
5. Vigilancia y mantenimiento. En los pacientes con lesiones suprarrenales
que no cumplen los criterios para someterse a una resección quirúrgica está
justificado repetir las pruebas de imagen 3 a 6 meses después del diagnóstico
y, a continuación, anualmente. Debe completarse la evaluación hormonal
subsiguiente cada 5 años salvo que exista algún cambio en la situación clínica.

LECTURAS RECOMENDADAS
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596
I. DEFINICIÓN. El carcinoma de origen desconocido (COD) se define como un
tumor maligno metastásico demostrado por biopsia cuya localización primaria no
puede identificarse durante la evaluación previa al tratamiento, que consiste en
anamnesis y exploración física exhaustivas, pruebas de laboratorio y radiológicas
habituales y una investigación histológica detallada.
II. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Aunque el COD comprende un grupo heterogéneo de tumores con
evoluciones naturales diferentes, existen algunas características típicas. Algunas
de las manifestaciones clínicas son: síntomas locales de corta evolución
relacionados con las localizaciones metastásicas (dolor, hinchazón y tos) y
síntomas generales (pérdida de peso, cansancio y fiebre).
B. Objetiva. La exploración física está alterada con frecuencia, con hallazgos como
derrames, linfadenopatía y hepatomegalia, que indican la localización de la
afectación metastásica. Hay que realizar una exploración detallada de la piel
(para descartar la presencia de melanoma o tumores de la piel de tipo no
melanoma), las mamas, el recto, los pulmones y los genitales. Las localizaciones
afectadas con mayor frecuencia son los ganglios linfáticos, el hígado, los huesos,
los pulmones y la pleura. La mayoría de los pacientes presentan múltiples
localizaciones metastásicas debido a diseminación precoz y, a diferencia de los
tumores primarios de origen conocido, el patrón suele ser imprevisible.
III. DIAGNÓSTICO. El diagnóstico se establece mediante biopsia. Dado que deben
realizarse varios estudios, es importante consultar con el anatomopatólogo para
determinar si la muestra es suficiente, ya que la aspiración con aguja fina usada
habitualmente contiene una cantidad limitada de tejido y no proporciona información
sobre la arquitectura histológica.
IV. ESTUDIO DIAGNÓSTICO
A. Evaluación inicial. Con el diagnóstico histológico de malignidad demostrado,
hay que realizar una investigación clínica limitada a los pacientes para identificar
la localización primaria y los subgrupos favorables. En esta evaluación hay que
incluir anamnesis y exploración física completas (con exploración pélvica y
rectal), hemograma completo, perfil bioquímico, análisis de orina, prueba de

597
detección de sangre oculta en heces, radiografía de tórax, tomografía
computarizada (TC) de abdomen y pelvis y endoscopia dirigida por los síntomas.
Las pruebas diagnósticas adicionales se basan en la presentación clínica, el sexo
y los hallazgos histopatológicos. No deben efectuarse pruebas radiológicas y
endoscópicas exhaustivas porque, incluso con un amplio estudio, la localización
primaria se evidencia en menos del 25% de los pacientes. Hasta el 80% de los
tumores primarios pueden encontrarse en series de autopsias, con mayor
frecuencia en los pulmones y el páncreas.
B. Pruebas de imagen. La evaluación radiológica inicial puede limitarse a
radiografía de tórax y TC de tórax, abdomen y pelvis. La radiografía de tórax
suele realizarse durante la evaluación inicial incluso sin que existan síntomas
respiratorios, ya que en un gran número de pacientes finalmente se diagnosticará
un cáncer de pulmón. Los estudios radiológicos con contraste deben reservarse
para pacientes con hallazgos relacionados con el órgano que se va a examinar. La
TC del abdomen y la pelvis puede detectar la localización primaria en
aproximadamente un tercio de los pacientes, también puede ser particularmente
útil en la detección de carcinomas pancreáticos ocultos. La mamografía está
indicada en la investigación diagnóstica de todas las mujeres con COD, sobre
todo en los casos de adenocarcinoma con metástasis en ganglios axilares. La RM
mamaria puede estar indicada en casos en los que la sospecha de cáncer de
mama primario se mantiene elevada a pesar de un resultado negativo de la
mamografía. La experiencia con la tomografía por emisión de positrones con
fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) en el COD ha sido limitada hasta la fecha y se
necesitan series prospectivas de mayor tamaño antes de usarla de forma
sistemática. Algunos de los problemas asociados al uso de la PET son el costo
elevado, la tasa elevada de positivos falsos y la ausencia de mejora en la
supervivencia tras la identificación del tumor primario. No obstante, la PET
puede ser particularmente útil en pacientes con carcinoma escamoso en los
ganglios linfáticos cervicales, en quienes puede llegar a detectar una localización
primaria en el área de cabeza y cuello en aproximadamente un tercio de los casos
y en pacientes con una sola localización metastásica, en los que metástasis
adicionales pueden influir en el tratamiento.
C. Endoscopia. La endoscopia no puede recomendarse durante el estudio
sistemático en pacientes con COD que están asintomáticos, sino que debe
emplearse dependiendo de la presentación clínica. Por tanto, debe realizarse una
endoscopia nasal (otorrinolaringológica) en pacientes con afectación ganglionar
cervical por carcinoma escamoso, broncoscopia en pacientes con síntomas
pulmonares, endoscopias gastrointestinales en pacientes con síntomas
abdominales o sangre oculta en heces y proctoscopia o colposcopia en pacientes
con afectación de ganglio inguinales.
D. Anatomía patológica

598
1. Microscopía óptica. La microscopía óptica de la muestra histológica tras
tinción con hematoxilina y eosina puede identificar los cinco subtipos
histológicos principales de COD: adenocarcinoma (50% a 60%), carcinoma o
adenocarcinoma poco diferenciados (30%), carcinoma escamoso (5% a
15%), neoplasias malignas indiferenciadas (5%) y carcinomas
neuroendocrinos (1%).
2. Inmunohistoquímica. La inmunohistoquímica (IHC) representa la técnica
especializada más disponible para la clasificación de las neoplasias y puede
ayudar a identificar la estirpe tumoral mediante el uso de anticuerpos
marcados con peroxidasa contra antígenos tisulares específicos. La
inmunoperoxidasa (IP) puede usarse en muestras fijadas con formol, lo que
suele hacer innecesaria la repetición de la biopsia y puede identificar varios
componentes celulares, reduciendo así las posibilidades diagnósticas (Tabla
33-1). La IHC puede ayudar a determinar si una neoplasia poco diferenciada
es un carcinoma, un sarcoma, un linfoma o un melanoma, y si un carcinoma
es adenocarcinoma, carcinoma escamoso, tumor de células germinales o
carcinoma neuroendocrino. Las citoqueratinas (CK, cytokeratin) son una
familia de filamentos intermedios característicos de los carcinomas. El perfil
de citoqueratinas puede ser útil en la identificación de la localización del
tumor primario y las más usadas en los pacientes con COD son CK7 y CK20.
La citoqueratina CK7 se encuentra con mayor frecuencia en tumores de
pulmones, ovario, endometrio y mama, y no se encuentra en tumores de la
parte inferior del tracto gastrointestinal; CK20 se expresa en las células
gastrointestinales y uroteliales. Por tanto, el fenotipo CK7/CK20 puede ser
muy útil para reducir las posibilidades del diagnóstico diferencial en la
identificación de la localización del tumor primario, particularmente los
adenocarcinomas (Tabla 33-2). Los pacientes con CK7+ y TTF-1 positivo es
probable que tengan cáncer de pulmón, mientras que los pacientes con CK7-
/CK20+/CDX2+ es probable que tengan cáncer de la zona gastrointestinal
inferior.
3. Microscopía electrónica. La microscopía electrónica permite la visualización
de las características estructurales de los tumores como orgánulos celulares,
gránulos y uniones celulares. Puede ser útil en la identificación de tumores
neuroendocrinos (gránulos neurosecretores), melanoma (premelanosomas) y
sarcomas poco diferenciados. También puede ayudar a diferenciar entre
linfoma y carcinoma o adenocarcinoma y carcinoma escamoso, aunque no
ubica la localización primaria de la neoplasia. Debido a que la microscopía
electrónica es cara, requiere tiempo y no cuenta con una amplia
disponibilidad, su uso debe reservarse para los casos con estirpe dudosa tras
la microscopía óptica y la inmunohistoquímica.
4. Marcadores tumorales. Los marcadores tumorales séricos usados
habitualmente como ACE, CA 19-9 y CA 125 tienen un valor limitado en el

599
diagnóstico de los pacientes con COD. La tiroglobulina puede estar
aumentada en pacientes con metástasis óseas, lo que sugiere un tumor
primario tiroideo oculto. El CA 125 puede ser útil en mujeres con
adenocarcinomatosis papilar peritoneal. Deben comprobarse los niveles
séricos de gonadotropina coriónica humana β (β-HCG) y alfafetoproteína
(AFP) en hombres jóvenes y de antígeno prostático específico (PSA) en
hombres de edad avanzada, para descartar cáncer testicular y prostático,
respectivamente.

TABLA 33-1 Tinción de inmunoperoxidasa

Tipo de tumor Inmunohistoquímica


Carcinoma CK, EMA
Linfoma CLA (CD45)
Melanoma S-100, Mart1/MelanA, HMB-45
Sarcoma Vimentina, desmina, antígeno factor VIII (angiosarcoma)
Cáncer de mama CK7, EMA, GCDFP-15, mamaglobina, RE, RP
Tumor de células germinales β-HCG, AFP, PLAP, CK, EMA
Tumor neuroendocrino Cromogranina, sinaptofisina, NSE, CK, EMA, CD56
Cáncer de próstata Prosteína, PSA, CK, EMA
Tiroideo Tiroglobulina, TTF-1, calcitonina (CMT), CK, EMA
Carcinoma escamoso CK 5/6, p63, p40
Carcinoma urotelial Uroplaquina, trombomodulina
Carcinoma hepatocelular Hepar1, CD10, CD13
Células de Merkel Cromogranina, sinaptofisina

AFP, alfafetoproteína; CK, citoqueratina; CLA, antígeno leucocitario común (common leukocyte antigen); CMT,
carcinoma medular tiroideo; EMA, antígeno de membrana epitelial (epitelial membrane antigen); β-HCG,
gonadotropina coriónica humana β; HMB, melanoma humano negro (human melanoma black); NSE, enolasa
específica de neuronas (neuron-specific enolase); PLAP, fosfatasa alcalina placentaria (placental alkaline
phosphatase); PSA, antígeno específico prostático; RE, receptor estrogénico; RP, receptor de progesterona;
TTF-1, factor de transcripción tiroideo 1 (thyroid transcription factor 1).

TABLA 33-2 Fenotipo CK

Fenotipo CK Tumores
CK7-/CK20- Cabeza y cuello, hígado, pulmón (escamoso), próstata, renal
CK7+/CK20- Vías biliares y páncreas, mama, cervicouterino, endometrial, pulmón
(adenocarcinoma), ovario (no mucinoso), tiroideo
CK7-/CK20+ Colon, carcinoma de células de Merkel
CK7+/CK20+ Vías biliares y páncreas, ovario (mucinoso), urotelial

600
5. Genética. El análisis genético de la muestra de biopsia puede proporcionar
características adicionales sobre el origen de la neoplasia maligna, ya que un
gran número de tumores muestra alteraciones citogenéticas características
(Tabla 33-3).
6. Expresión y perfil de microARN. El perfil molecular que incluye expresión
génica y microARN puede ayudar a identificar la localización primaria de un
COD, ya que los perfiles moleculares varían entre diferentes cánceres y
suelen ser comparables a los perfiles del tejido de origen sano subyacente. El
perfil molecular tiene la posibilidad de mejorar las evoluciones en pacientes
con COD, especialmente cuando los resultados permiten el tratamiento
específico de la localización en tipos tumorales favorables. Algunos estudios
han demostrado una buena concordancia entre los lugares de origen que el
perfil molecular predice y las localizaciones sospechadas del tumor primario
basándose en hallazgos clinicohistopatológicos. Sin embargo, se mostró que
estos resultados eran menos exactos cuando la inmunohistoquímica sugería
dos o más localizaciones. Aunque existen escasos datos que describen el
efecto del perfil molecular sobre los resultados en pacientes con COD, sí
puede ser útil el perfil molecular cuando el estudio clínico y
anatomopatológico no es capaz de desvelar la localización del tumor primario.
V. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
A. Subgrupos favorables. Tras descartar el linfoma y el sarcoma mediante una
evaluación histopatológica meticulosa, la inmensa mayoría de pacientes recibirá
el diagnóstico de carcinoma. El paso siguiente en la investigación es determinar si
pertenecen a uno de los diversos subgrupos de pacientes con COD que requieren
enfoques terapéuticos específicos que pueden llevar a mejorar la evolución y,
posiblemente, a lograr la curación (Tabla 33-4).
1. Mujeres con adenopatía axilar aislada. Los pacientes con COD y
adenopatía axilar aislada suelen ser mujeres y el diagnóstico más probable es
el cáncer de mama. En la muestra ganglionar debe comprobarse: receptores
estrogénicos, receptores de progestágenos y HER2/neu. Si la mamografía da
un resultado negativo, el tumor mamario oculto puede detectarse mediante
RM. En el 40% al 80% de los casos el tumor primario puede identificarse tras
la mastectomía. Las pacientes con ganglios axilares móviles (N1) deben
tratarse como cáncer de mama en estadio IIA, mientras que las pacientes con
ganglios fijos (N2) deben tratarse como cáncer de mama en estadio IIIA.

TABLA 33-3 Algunas anomalías citogenéticas

Tumor Anomalía
Linfomas
Linfoma anaplásico de células grandes t(2;5)

601
Linfoma de Burkitt t(8;14), t(2;8) y t(8;22)
Linfoma folicular/linfoma difuso de células grandes B t(14;18)
Linfoma de células del manto t(11;14)
Sarcomas
Rabdomiosarcoma alveolar t(2;13)
Leiomioma uterino t(12;14)
Sarcoma sinovial t(X;18)
Tumores de células germinales i(12p)
Retinoblastoma del(13)
Tumor de Wilms del(11)

TABLA 33-4 Subgrupos favorables y tratamiento

Subgrupo Tratamiento
Mujeres con adenocarcinoma que sólo afecta a ganglios axilares Tratar como cáncer de mama en estadio
IIA (T0 N1) o IIIA (T0 N2)
Mujeres con adenocarcinoma seroso papilar en la cavidad Tratar como carcinoma ovárico en estadio
peritoneal III
Hombres con metástasis óseas blásticas y PSA elevado Tratar como cáncer de próstata con terapia
hormonal
Hombres con carcinoma poco diferenciado con distribución en la Tratar como tumores de células germinales
línea media extragonadales
Carcinoma escamoso de ganglios cervicales Tratar como cáncer de cabeza y cuello
localmente avanzado
Linfadenopatía inguinal aislada por carcinoma escamoso Disección ganglionar inguinal con o sin
radioterapia adyuvante
Carcinoma neuroendocrino poco diferenciado Quimioterapia basada en platino
Metástasis única Tratamiento local con cirugía o radioterapia

PSA, antígeno específico prostático.

2. Mujeres con adenocarcinoma seroso papilar de la cavidad peritoneal.


La presencia de ascitis y adenocarcinoma peritoneal en mujeres es típico del
carcinoma ovárico, aunque este patrón de diseminación también puede
producirse en tumores de pulmón, mama y el tracto gastrointestinal. Sin
embargo, en un gran número de pacientes no se encuentra el tumor primario.
Aunque se desconoce el origen de estas células, algunas características
histológicas como la configuración papilar o los cuerpos de psamoma son
típicas del carcinoma ovárico. Se cree que muchas de estas pacientes, en
quienes no se evidencia un tumor primario ovárico ni abdominal en la
laparotomía, tienen un carcinoma peritoneal primario. La incidencia del
carcinoma peritoneal primario aumenta en mujeres con antecedente de
carcinoma ovárico y mutaciones BRCA1. Debe considerarse que las pacientes

602
de este subgrupo tienen un carcinoma ovárico en estadio III y deben tratarse
con cirugía citorreductora seguida de quimioterapia basada en platino.
3. Hombres con metástasis óseas blásticas y PSA elevado. Los hombres de
edad avanzada con adenocarcinoma metastásico de origen desconocido que
afecta predominantemente a los huesos y aquellos con PSA sérico elevado o
tinción de PSA positiva en la muestra de biopsia deben tratarse como cáncer
de próstata metastásico.
4. Hombres con carcinoma poco diferenciado de distribución en la línea
media. Los hombres jóvenes con una neoplasia poco diferenciada y
distribución tumoral predominantemente en la línea media (mediastino y
retroperitoneo) deben tratarse como tumores de células germinales
extragonadales incluso en ausencia de niveles séricos elevados de AFP o β-
HCG. La presencia de isocromosoma 12p en algunos tumores permite su
clasificación como tumores de células germinales.
5. Carcinoma escamoso de los ganglios linfáticos cervicales. Los pacientes
con ganglios cervicales medios o superiores suelen ser de mediana edad o de
edad avanzada, con antecedente frecuente de tabaquismo y consumo de
alcohol. La principal sospecha en estos pacientes es un tumor primario de
cabeza y cuello, y el estudio diagnóstico debe incluir la evaluación completa
de las vías respiratorias superiores. Si no existe un tumor primario
identificable, debe considerarse que los pacientes tienen un cáncer de cabeza
y cuello localmente avanzado. Los pacientes con adenopatías
supraclaviculares o cervicales inferiores pueden tener un cáncer de pulmón y
debe realizarse una fibrobroncoscopia durante el estudio diagnóstico, sobre
todo en caso de exploración de cabeza y cuello no reveladora y pruebas de
imagen torácicas no diagnósticas. Si no se encuentra el tumor primario, el
pronóstico de este subgrupo de pacientes suele ser desfavorable.
6. Linfadenopatía inguinal aislada de carcinoma escamoso. La mayoría de
los pacientes con adenopatías inguinales tienen un tumor primario detectable
en el área genital o anorrectal. Por tanto, durante el estudio diagnóstico inicial
hay que evaluar tanto los genitales como el recto. Si no puede identificarse el
cáncer primario, puede lograrse una supervivencia prolongada con
linfadenectomía inguinal con o sin radioterapia adyuvante. En algunos
pacientes puede ser útil la adición de quimioterapia, ya sea neoadyuvante o
adyuvante.
7. Metástasis única. En un número reducido de pacientes únicamente se
identifica una sola lesión metastásica a pesar de realizar una evaluación clínica
y radiológica completa. Aunque pueden evidenciarse en poco tiempo otras
localizaciones metastásicas, algunos pacientes pueden lograr un intervalo libre
de enfermedad prolongado con terapias locales como la cirugía o la
radioterapia. A pesar del papel dudoso, puede considerarse la quimioterapia

603
adyuvante en los pacientes con un buen estado general.
8. Carcinoma neuroendocrino de bajo grado. El tumor carcinoide
metastásico y los tumores de los islotes se consideran dentro de este
subgrupo. El tratamiento consiste en el uso de octreotida de acción
prolongada y terapia local cuando esté clínicamente indicado. En
determinados casos pueden usarse citotóxicos como la estreptozocina.
B. Pacientes no seleccionados. Con la excepción de pacientes de los subgrupos
favorables, la mayoría de los pacientes con COD se mantienen relativamente
resistentes a la quimioterapia, lo que indica que el pronóstico es muy
desfavorable. Aunque la mediana de supervivencia en los pacientes que
participan en estudios clínicos oscila entre 6 y 10 meses, los datos de la
población de registros tumorales documentan medianas de supervivencia de 2 a 3
meses en pacientes no seleccionados. Un modelo pronóstico propuesto por el
grupo de estudio francés se basó en una valoración del estado general ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group) superior a 1 y cifras alteradas de
lactatodeshidrogenasa (LDH). Los pacientes con ninguno, uno o dos factores de
riesgo tenían medianas de supervivencia de 10,8, 6 y 2,4 meses, respectivamente
(J Clin Oncol 2002;20:4679). Los pacientes con buen estado general pueden
beneficiarse de la quimioterapia. No ha surgido régimen quimioterápico alguno
como el tratamiento de elección, y el que se usa con mayor frecuencia incluye
una combinación de platino y un taxano (Tabla 33-5). El papel de un tercer
fármaco como la gemcitabina o el etopósido sigue sin estar claro.

604
VI. GENERALIDADES. El COD metastásico es una entidad frecuente y supone el
2,3% de todos los casos de cáncer comunicados a la base de datos Surveillance,
Epidemiology and End Results (SEER) entre 1973 y 1987. Representa el séptimo u
octavo tipo de cáncer más habitual y la cuarta causa más frecuente de muerte tanto
en hombres como en mujeres. La mediana de edad en el momento de la
presentación es de aproximadamente 60 años y es ligeramente más prevalente en los
hombres.
La característica del COD es la aparición de metástasis antes de que el tumor
primario pueda detectarse. Estos tumores se caracterizan por diseminación precoz,
diseminación metastásica imprevisible y comportamiento muy agresivo.

LECTURAS RECOMENDADAS
Culine S, Kramar A, Saghatchian M, et al. Development and validation of a prognostic model to predict the length
of survival in patients with carcinoma of an unknown primary site. J Clin Oncol 2002;20:4679–4683.
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605
CUIDADOS GENERALES DEL PACIENTE CON INFECCIÓN POR EL
VIH Y CÁNCER
I. GENERALIDADES. Aproximadamente el 20% de los pacientes con infección por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) desarrollan una neoplasia maligna a
lo largo de la vida y a menudo es la primera prueba de infección por este virus.
También es responsable del 28% de los fallecimientos de enfermos de SIDA. Las
neoplasias malignas más frecuentes en esta población son el linfoma no
Hodgkiniano, el sarcoma de Kaposi y el carcinoma anogenital. La incidencia de
otras neoplasias malignas también está aumentada en los pacientes infectados por el
VIH, como linfoma de Hodgkin (LH), cáncer de pulmón, mieloma múltiple, tumores
testiculares, carcinomas hepatocelulares (CHC) y sarcomas de la infancia. La
frecuencia de tumores malignos no definitorios de SIDA ha aumentado
significativamente en los últimos 15 años y se ha atribuido a la expansión de la
población infectada por el VIH y al envejecimiento. La mayoría de estas neoplasias
malignas se asocia a virus oncogénicos, como el virus de Epstein-Barr (VEB), el
virus del herpes humano 8 (VHH-8) y el virus del papiloma humano (VPH).
Cuando los recuentos de CD4 disminuyen por debajo de 200 células/ml, los
pacientes infectados por el VIH suelen presentar mayores efectos secundarios con la
quimioterapia. En este contexto es frecuente la necesidad de modificar la posología
farmacológica y retrasar algunas dosis. Es frecuente que los médicos responsables
tengan que realizar modificaciones personalizadas de la posología en los pacientes
con peor estado general. Además, deben conocer cualquier interacción
farmacológica del tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART, highly
active antirretroviral therapy) con las terapias antitumorales y con los fármacos
para tratamiento paliativo. Es imprescindible la comunicación constante entre los
oncólogos médicos, los especialistas en enfermedades infecciosas y los
radiooncólogos y oncólogos quirúrgicos. La mejoría del estado nutricional puede
minimizar la toxicidad y acelerar la recuperación tras el tratamiento. La labor de los
trabajadores sociales es sumamente valiosa en estos pacientes, ya que a menudo
atraviesan dificultades económicas, sociales y personales.
II. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS PARA LA INFECCIÓN POR EL VIH. Deben

606
plantearse en los pacientes que desconocen su infección por el VIH, pero desarrollan
una neoplasia maligna que aparece con más frecuencia en la infección por este virus.
Muchos pacientes con infección por el VIH desconocen sus factores de riesgo o
niegan su existencia. Se recomienda realizar pruebas de detección del VIH en todos
los individuos que se presentan con linfomas B agresivos, sarcoma de Kaposi o
carcinomas anogenitales, así como en aquellos con cualquier neoplasia maligna que
tengan riesgo de infección por el VIH superior a la media (p. ej., drogadictos,
homosexuales o bisexuales, individuos con un número elevado de compañeros
sexuales y los que proceden de países africanos, del sudeste asiático o de regiones
del Caribe donde el VIH sea especialmente prevalente). Estas personas deben poder
acceder a los servicios de asesoramiento adecuados antes y después de las pruebas.
La prueba de detección selectiva del VIH consiste en el análisis de inmunoadsorción
ligado a enzimas (ELISA), que si es positivo, se confirma mediante
inmunoelectrotransferencia Western o análisis plasmático de ARN del VIH. Las
pruebas de anticuerpos frente al VIH rápidas son una alternativa aceptable al ELISA
y su uso está muy generalizado. Si el VIH se diagnostica coincidiendo con una de
estas neoplasias malignas, puede estar indicada la evaluación clínica adicional de la
infección por el virus. Durante el estudio de las neoplasias malignas asociadas al
virus deben determinarse el ARN del VIH plasmático y el valor de CD4. Sin
embargo, es importante saber que la quimioterapia puede ocasionar fluctuaciones
importantes en el recuento de CD4, de modo que puede no constituir un parámetro
preciso del estado inmunitario en algún momento en particular en el diagnóstico y
durante el manejo médico.
III. HAART. El tratamiento antirretroviral de gran actividad suele recomendarse como
terapia simultánea para la neoplasia maligna y, en algunos casos, como profilaxis
frente a infecciones oportunistas (IO). Aunque deben tenerse en cuenta las
interacciones farmacológicas y efectos secundarios excesivos, actualmente hay
pruebas suficientes como para respaldar la administración simultánea de HAART en
todos los pacientes infectados por el VIH-1.
A. Los regímenes de HAART consisten en el uso de, al menos, tres
antirretrovirales con inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa
inversa (zidovudina, didanosina; didesoxicitidina, estavudina, lamivudina,
abacavir y tenofovir emtricitabina) combinados con inhibidores no nucleosídicos
de la transcriptasa inversa (nevirapina, delaviridina, efavirenz, rilpivirina,
etravirina) e inhibidores de proteasa (IP) (indinavir, ritonavir, nelfinavir,
saquinavir, amprenavir, lopinavir más ritonavir, atazanavir, tipranvir,
fosamprenavir y darunavir), inhibidores de la fusión (T-20, maraviroc) o
inhibidores de la integrasa (raltegravir, dolutegravir y elvitegravir). Existen
comprimidos en los que se combinan varios nucleósidos, como Combivir®
(zidovudina más lamivudina), Epzicom® (lamivudina más abacavir), Trizivir®
(zidovudina más lamivudina más abacavir) o Truvada® (tenofovir más

607
emtricitabina). Un régimen triple de nucleósidos sin un inhibidor no nucleosídico,
un IP o un inhibidor de la integrasa o un inhibidor de la entrada no es apropiado.
Los comprimidos combinados que proporcionan combinaciones de HAART
adecuadas son Atripla® (efavirenz más tenofovir más emtricitabina), Complera®
(rilpivirina más tenofovir más emtricitabina) y Stribild® (elvitegravir más
cobicistat más tenofovir más emtricitabina).
B. Los beneficios de la HAART consisten en una menor incidencia de desarrollo
de neoplasias malignas asociadas al VIH, sobre todo de linfoma primario del
SNC y sarcoma de Kaposi. Además, con la HAART, el inicio de las neoplasias
malignas se sitúa en un valor de CD4 más alto, mejora la tolerancia a la
quimioterapia con dosis completas, mejora las tasas de respuesta y la duración de
ésta y mejora la supervivencia durante el tratamiento de la neoplasia. Los
estudios farmacocinéticos han sugerido que el metabolismo y el aclaramiento de
varios fármacos quimioterápicos citotóxicos no se ven afectados por el HAART,
aunque sigue recomendándose precaución cuando se utilizan dosis de
quimioterapia altas, como por ejemplo durante estudios de trasplante de células
madre. Varios antivirales son inductores, inhibidores o ambas cosas del
citocromo Cyp3A4, como los IP, elvitegravir (componente de Stribild) y, en
menor medida, los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. De
este modo, pueden producirse interacciones con quimioterápicos dirigidos que
también son inhibidores o inductores de Cyp3A4 (p. ej., dasatinib, imatinib,
nilotinib, erlotinib, gefitinib, everolimus, sunitinib, sorafenib y pazopanib).
C. Entre las recomendaciones específicas para combinar HAART con
quimioterapia se encuentran evitar el análogo de nucleósidos zidovudina,
debido a la neutropenia y la anemia excesivas que provoca. Asimismo, el IP
atazanavir, que causa hiperbilirrubinemia en casi un tercio de los pacientes,
también puede resultar problemático cuando se utilizan antraciclinas o alcaloides
de la vinca. Algunos autores también han sugerido que los regímenes de
HAART, incluidos los IP, pueden asociarse a mayor mielosupresión cuando se
combinan con quimioterapia que aquellos en los que no se administran IP,
aunque este punto sigue siendo controvertido. Se recomienda precaución al usar
antirretrovirales asociados a neurotoxicidad (p. ej., didanosina, estavudina y
didesoxicitidina) junto con regímenes de quimioterapia que incluyan alcaloides de
la vinca, sobre todo en pacientes con neuropatía asociada al VIH previa. Los IP
suelen causar efectos secundarios gastrointestinales. También hay que señalar
que los inhibidores nucleosídicos pueden provocar acidosis láctica, el abacavir
puede provocar reacción de hipersensibilidad multisistémica, la emtricitabina
provoca en ocasiones hiperpigmentación de palmas y plantas, la etravirina causa
exantema, la nevirapina puede ocasionar hepatotoxicidad y el efavirenz se asocia
a menudo a efectos adversos del sistema nervioso central. El atazanavir, el
lopinavir potenciado con ritonavir y el saquinavir se asocian a una prolongación

608
del intervalo QT, al igual que las antraciclinas, el trióxido de arsénico, dasatinib,
lapatinib, nilotinib, sunitinib y tamoxifeno. Por tanto, debido a la posibilidad de
muerte súbita, estas combinaciones deben evitarse. Los regímenes que toleran
bien los pacientes no tratados previamente con HAART que recibirán
quimioterapia pueden ser Truvada® (300 mg de tenofovir más 200 mg de
emtricitabina) una vez al día con Sustiva® (600 mg) una vez al día, o Truvada®
una vez al día con raltegavir (400 mg) dos veces al día. El régimen inicial de
elección basado en IP para pacientes no tratados previamente con HAART
consiste en ritonavir (100 mg) potenciado con darunvair (800 mg) una vez al día
con Truvada® una vez al día.
D. El inicio del tratamiento con HAART debe acompañarse de: pruebas
funcionales hepáticas; determinaciones basales de amilasa y lipasa, ya que varios
antirretrovirales (p. ej., didanosina) pueden causar pancreatitis; la prueba de
genotipo para VIH para identificar mutaciones con resistencia farmacológica;
determinaciones de glucemia en ayunas y perfil lipídico, ya que los IP pueden
ocasionar dislipidemias e intolerancia a la glucosa; pruebas serológicas para sífilis,
virus de las hepatitis A, B y C, análisis de toxoplasmosis y citomegalovirus
(CMV); pruebas para glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en caso de que se
necesite administrar dapsona; citología de Papanicolau del cuello uterino, examen
oftalmológico y cribado para VPH anal o cervical, en caso de disponer de él;
prueba cutánea de tuberculina, radiografía de tórax y electrocardiograma, ya que
el VIH puede asociarse a miocardiopatía. También debe considerarse la
vacunación contra la gripe (influenza estacional y H1V1), las hepatitis A y B y
contra Streptococcus pneumoniae.
E. El tratamiento óptimo del paciente infectado por el VIH debe realizarse en
colaboración con el especialista en enfermedades infecciosas. Durante el
tratamiento activo, hay que evaluar los valores repetidos de ARN del VIH y, tras
la conclusión del tratamiento, debe realizarse recuento de CD4 y del ARN del
VIH.
IV. PROFILAXIS PARA LAS INFECCIONES OPORTUNISTAS (IO). También
está indicada en pacientes con recuento de CD4 disminuido. Como la quimioterapia
también puede afectar temporalmente al recuento de CD4, se ha sugerido ampliar
las recomendaciones de la profilaxis de IO a los pacientes tratados con
quimioterapia. Así, si se prevé que el recuento de CD4 disminuirá por debajo de 200
células/mm3, se recomienda administrar profilaxis para la neumonía por
Pneumocystis jiroveci con bacitracina, tres veces por semana, o dapsona o
atovacuona en los pacientes alérgicos. Si se prevé que el recuento de CD4 va a
disminuir por debajo de 50/mm3, también estará indicada la profilaxis para
Mycobacterium avium intracellulare (MAI) con azitromicina semanal. En los
individuos con IO previas, con un recuento de CD4 por encima de estos valores de
corte y en los que se ha suspendido la profilaxis antibiótica, puede estar indicada la

609
reanudación de la profilaxis antibiótica simultáneamente con quimioterapia. También
se recomienda una atención especial para evaluar los posibles signos clínicos de IO
en el paciente VIH positivo que recibe quimioterapia del modo siguiente: cualquier
recuento de CD4: candidiasis oral o esofágica, micobacterias como tuberculosis,
neumonías bacterianas, histoplasmosis o coccidioidomicosis; CD4 < 100: MAI,
toxoplasma, encefalitis, y CD4 < 50: retinitis, neumonitis o colitis por CMV o
leucoencefalopatía multifocal progresiva.
V. EVALUACIÓN DE LA ANEMIA EN EL PACIENTE VIH POSITIVO CON
UNA NEOPLASIA MALIGNA. Hay que tener en cuenta causas diferentes a la
quimioterapia o los antirretrovirales, entre las que se deben incluir causas que
disminuyan la eritropoyesis, como: fármacos (p. ej., trimetoprima-sulfametoaxol,
ganciclovir y dapsona; carencias nutricionales de hierro, folato o vitamina B12;
efectos del VIH incontrolado sobre las células del estroma de la médula ósea;
infecciones oportunistas (p. ej., parvovirus, micobacterias típicas o atípicas o
histoplasmosis) y procesos previos (p. ej., drepanocitosis o talasemia). Por otro
lado, también deben considerarse causas de pérdida de eritrocitos como: hemólisis
secundaria a púrpura trombocitopénica trombótica, déficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, anemia hemolítica autoinmunitaria o hemólisis inducida por
fármacos; hemorragia digestiva que puede complicar un linfoma, un sarcoma de
Kaposi (SK) o infecciones entéricas por CMV, Candida o parásitos; hiperesplenismo
asociado a infección, linfoma o cirrosis que puede complicar las infecciones por los
virus de la hepatitis B o C.
VI. EVALUACIÓN DE LA NEUTROPENIA EN PACIENTES VIH POSITIVOS
CON UNA NEOPLASIA MALIGNA. Se deben considerar aquí otras posibles
causas aparte de la quimioterapia o los antirretrovirales, entre ellas causas de
disminución de la mielopoyesis por fármacos (p. ej., ganciclovir, trimetoprima-
sulfametoxazol, pentamidina, rifabutina y dapsona), carencias nutricionales (p. ej.,
déficit de folato o vitamina B12), infecciones (p. ej., infección por VIH no
controlada, micobacterias típicas o atípicas, histoplasma) o afectación de la médula
ósea por la neoplasia maligna (p. ej., linfoma, mieloma múltiple). En la neutropenia
autoinmunitaria o en el hiperesplenismo puede aumentar la pérdida de neutrófilos.
Se ha demostrado que la administración de factor estimulante de las colonias de
granulocitos (G-CSF) es segura y eficaz en los pacientes infectados por el VIH,
aunque sigue existiendo controversia acerca del uso del factor estimulante de las
colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), ya que puede potenciar la
replicación del VIH en los macrófagos.
VII. EVALUACIÓN DE LA TROMBOCITOPENIA EN EL PACIENTE VIH
POSITIVO CON UNA NEOPLASIA MALIGNA. Se deben tener en cuenta otras
causas aparte de la quimioterapia y los antirretrovirales. Entre las causas de
disminución de la trombopoyesis se encuentran: fármacos (p. ej., trimetoprima-
sulfametoxazol, pirimetamina, ganciclovir, fluconazol y claritromicina); carencias

610
nutricionales (p. ej., folato, vitamina B12); infecciones (p. ej., infección por el VIH
no controlada, micobacterias, histoplasma o Bartonella henselae); afectación de la
médula ósea por el linfoma. Las causas de disminución de la supervivencia de las
plaquetas son: púrpura trombocitopénica inmunitaria secundaria a infección por el
VIH o procesos autoinmunitarios; púrpura trombocitopénica trombótica e
hiperesplenismo.

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES (DLBCL) ASOCIADOS AL


SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA)
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA
A. Los linfomas no Hodgkinianos (LNH) son 100-200 veces más frecuentes en
las personas VIH positivas que en la población general y aparecen en el 5-10%
de los individuos infectados por el virus. El DLBCL (diffuse large B-cell
lymphoma) asociado al VIH representa aproximadamente el 5% de todos los
casos de DLBCL en Estados Unidos. Los linfomas asociados al SIDA son
generalmente neoplasias malignas agresivas de linfocitos B que se manifiestan a
cualquier edad y que pueden presentarse con afectación extraganglionar en más
del 60% de los individuos.
B. La anamnesis pertinente debe incluir el estado general, la duración de la
infección por el VIH, el tratamiento de las infecciones oportunistas (IO) y el
régimen antirretroviral actual.
C. Los síntomas B, como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso > 10% del
peso corporal normal, son sumamente frecuentes, pero sólo deben atribuirse al
linfoma asociado al SIDA una vez descartadas las IO. También puede observarse
cansancio extremo causado por la afectación de la médula ósea.
D. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos puede ser asintomático o
asociarse a dolor o síntomas obstructivos. Debe distinguirse de la linfadenopatía
generalizada persistente (LGP) secundaria a la replicación del VIH o a otras IO
asociadas al SIDA. La esplenomegalia es frecuente y puede guardar relación con
la causa de las adenopatías.
E. La afectación gastrointestinal en forma de anorexia, náusea, vómito,
hemorragia, cambios en los hábitos intestinales u obstrucción ocurre en el 10-
25% de los pacientes. La ictericia y las molestias abdominales pueden deberse a
afectación linfomatosa hepática o pancreática.
F. La afectación del SNC o meníngea que produce crisis comiciales, trastornos del
estado mental y defectos neurológicos aparece en el 10-30% de los pacientes.
Hay que considerar otras causas de defectos neurológicos en esta población de
pacientes, como la encefalopatía asociada al VIH.
G. Los derrames pleurales o pericárdicos pueden provocar disnea y molestias
torácicas.

611
H. La exploración física debe consistir en el examen meticuloso y en mediciones
de las adenopatías, del bazo y del hígado. Los exámenes pulmonar y cardíaco
pueden revelar la presencia de derrames pleurales o pericárdicos. Hay que
realizar un examen neurológico a fondo para determinar la presencia de
meningismo o defectos neurológicos focales.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. Anatomía patológica. El diagnóstico definitivo del LNH asociado al SIDA se
determina mediante la identificación del linfoma en las biopsias ganglionares o de
otros tejidos (médula ósea, líquido cefalorraquídeo [LCR], líquido pleural e
hígado) en un individuo infectado. El DLBCL se caracteriza por grandes células
no escindidas que suelen expresar el marcador de la superficie celular de
linfocitos pan-B, CD20, y el antígeno común linfocitario CD45, pero no CD3. El
factor de transcripción Bcl-6 se expresa en el subtipo centroblástico, pero no en
el inmunoblástico. Por el contrario, el subtipo inmunoblástico se caracteriza
típicamente por la expresión de CD138, así como por la proteína 1 de membrana
latente (LMP-1, latent membrane protein) de VEB. El DLBCL centroblástico
parece originarse en el centro germinal (CG), mientras que el DLBCL
inmunoblástico es un linfoma post-CG. El DLBCL del tipo pseudolinfocítico B
del CG debe considerarse cuando CD10 se expresa en > 30% de las células
tumorales malignas o si las células son CD10−, BCL6+ e IRF4/MUM1−. El
resto se consideran de los tipos B activado o del tipo no CG. La citogenética o la
FISH (hibridación in situ con fluorescencia) deben llevarse a cabo en las
translocaciones MYC, ya que estas variantes tienen una evolución peor con el
tratamiento CHOP.
B. Pruebas de laboratorio. El hemograma completo puede revelar la presencia de
anemia, leucopenia o trombocitopenia, incluso aunque no exista afectación
medular. La bioquímica sérica puede poner de relieve anomalías en las pruebas
funcionales hepáticas, elevación de lactatodeshidrogenasa (LDH), calcio o ácido
úrico. Durante el tratamiento también deben monitorizarse los valores de
electrólitos y creatinina.
C. Radiología/procedimientos
1. Tomografía computarizada (TC): es necesario realizar TC de tórax,
abdomen y pelvis, además de TC o RM cerebral, para determinar el estadio
de los LNH asociados al SIDA. Se debe prestar una atención especial a las
adenopatías mesentéricas, una localización que no suele estar afectada por
LGP (linfadenopatía persistente generalizada).
2. PET: suele ser útil para distinguir una adenopatía secundaria a un linfoma,
que generalmente muestra una captación significativa de fluorodesoxiglucosa
(FDG), de la asociada a la LGP o las IO, que muestran una captación de
FDG menos intensa. Otra alternativa útil para este fin es la gammagrafía con
galio. La PET o la gammagrafía con galio son útiles para detectar enfermedad

612
residual después del tratamiento y para distinguir la fibrosis del tumor
refractario.
3. Aspiración y biopsias de médula ósea: ponen de relieve la afectación de la
médula ósea en aproximadamente el 20% de los pacientes y pueden asociarse
a un aumento del riesgo de afectación del SNC.
4. Punción lumbar: el LCR debe enviarse para su examen citológico. El
recuento de células y la proteinorraquia pueden ser normales o estar elevados,
mientras que los valores de glucosa pueden ser bajos. El análisis del LCR
mediante citometría de flujo para el ADN del VEB mediante la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) puede predecir una meningitis linfomatosa.
D. Sistema de estadificación de Ann Arbor: este sistema de estadificación para
los LNH también se usa en los LNH asociados al SIDA. Entre los factores
pronósticos que se correlacionan con escasa supervivencia en los pacientes con
LNH asociado al SIDA se encuentran: enfermedad en estadio IV, índice de
Karnofsky menor del 70%, recuento de CD4 < 100/mm3, elevación de LDH y
antecedentes de IO antes del diagnóstico del linfoma.
III. TRATAMIENTO
A. m-BACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina
y dexametasona): se usaba en los pacientes con DLBCL asociado a SIDA en la
era previa al HAART. En un régimen con dosis bajas, lograba remisiones
completas en el 41% de los casos y una mediana de supervivencia de 35
semanas, mientras que m-BACOD en dosis estándar con GM-CSF lograba un
52% de remisiones completas con mediana de supervivencia de 31 semanas y
más efectos secundarios de grado 3 (70% frente a 51%). Desde la demostración
en la población VIH-negativa de que m-BACOD tenía la misma eficacia que
CHOP, el primero ha dejado de usarse de forma sistemática en el DLBCL
asociado a SIDA.
B. CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona): administrado en
las mismas dosis que en la población VIH-negativa junto con HAART y G-CSF
es un régimen idóneo y eficaz (J Clin Oncol 2001;19:2171). En un estudio no
aleatorizado, este tratamiento lograba una tasa de respuesta completa (RC) del
30% cuando se administraba en dosis bajas y del 48% cuando se administraban
las dosis completas. La quimioterapia no afectaba de forma adversa a la
actividad del HAART. Además, el HAART con un IP (inhibidor de proteasa),
indinavir, no tenía efecto alguno sobre el aclaramiento de doxorrubicina y sólo
disminuía el aclaramiento de ciclofosfamida por factor de 1,5, lo que no se
traducía en neutropenia excesiva.
C. R-CHOP no era significativamente más eficaz que CHOP en el LNH asociado a
SIDA (tasas de RC del 58% y el 47%, respectivamente) en un estudio, pero era
considerablemente más tóxico (efectos secundarios graves asociados al
tratamiento del 14% y el 2%). En este estudio aleatorizado, el aumento de la

613
mortalidad con R-CHOP comparado con CHOP se debía fundamentalmente a
causas infecciosas, sobre todo en pacientes con recuentos de linfocitos CD4
<50/mm3. Sin embargo, estudios clínicos posteriores con profilaxis antibiótica a
base de quinolonas en pacientes con < 100 CD4/mm3 obviaban esta
complicación. Por otra parte, en un metaanálisis de estudios con diferentes
formas de quimioterapia, con o sin rituximab, se demostró una disminución del
riesgo de recurrencia de linfoma y de la mortalidad de cualquier etiología al
añadir rituximab a la quimioterapia combinada (Blood 2013;122:3251).
D. CDOP (ciclofosfamida, doxorrubicina liposomal, vincristina y prednisona):
combinado con rituximab logró una RC del 47% en un estudio de 40 pacientes.
E. Régimen EPOCH en infusión ajustado a la dosis (DA) (etopósido,
prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina): con factor de
crecimiento lograba remisión completa del 74% en 39 pacientes, con una
supervivencia libre de enfermedad del 60% a los 53 meses. En este estudio
clínico, se suspendieron los antirretrovirales durante la quimioterapia, y tras la
reinstauración del HAART el recuento de CD4 se recuperó a los 12 meses y la
carga vírica disminuyó por debajo del valor basal a los 3 meses. Algunas
características importantes de este régimen son que utiliza 5 días de prednisona
oral (60 mg/m2/día), infusión de 4 días de etopósido (50 mg/m2/día), vincristina
(0,4 mg/m2/día hasta un total de 2 mg) y doxorrubicina (10 mg/m2/día) y
ciclofosfamida el día 5, seguido de G-CSF o Neulasta® (pelfilgastrim). En el
ciclo 1 la dosis de ciclofosfamida es de 375 mg/m2 en pacientes con CD4 < 100
y de 750 mg/m2 en pacientes con CD4 ≥ 100. En los ciclos siguientes, la dosis
de ciclofosfamida se incrementaba en 187 mg/m2 en cada ciclo hasta un máximo
de 750 mg/m2 si no había aparecido neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o
4, y se disminuía en 187 mg/m2 en cada ciclo en caso de que se hubiesen
producido dichas complicaciones. Así pues, es necesaria la monitorización del
hemograma completo los días 8, 10 y 12 de cada ciclo como guía para el
tratamiento posterior. La administración simultánea de rituximab más EPOCH
logró RC del 73% en un estudio, con una supervivencia libre de progresión
(SLP) a los 5 años y una supervivencia global del 84% y el 68%,
respectivamente, en otro estudio.
F. Régimen de un ciclo breve de EPOCH-RR: incluye la administración de
rituximab los días 1 y 5 de cada ciclo. Para establecer el número de ciclos del
tratamiento, debe volverse a determinar el estadio de cada paciente con TC y
FDG-PET después del segundo ciclo de tratamiento y después de cada ciclo,
hasta alcanzar la RC o lograr que no disminuya más el tamaño tumoral. Los
criterios para detener el tratamiento tras un mínimo de tres ciclos de tratamiento
es que la reducción de los productos tumorales bidimensionales sea menor del
25% comparado con la TC provisional previa y que los valores de captación

614
estandarizados en la FDG-PET hayan disminuido al menos un 50% en
comparación con la FDG-PET previa al tratamiento. Con un seguimiento de 5
años, la SLP y la supervivencia global fue del 84% y el 68%, respectivamente, y
el 79% de los individuos sólo necesitó tres ciclos de tratamiento.
G. CDE (ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido): es un régimen de infusión
alternativo que ha logrado tasas de RC del 46-86%, pero con neutropenia y
trombocitopenia de grado 3 o 4 del 75% y el 55%, respectivamente.
H. ACVBP (doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisolona):
es un régimen intensivo alternativo que se usa sobre todo en Europa. En un
estudio, la supervivencia global a los 5 años fue del 51% en los pacientes con
pronóstico favorable.
I. Las indicaciones para la profilaxis del SNC en el DLBCL asociado al SIDA no
están bien definidas. Se ha sugerido que la afectación de la médula ósea aumenta
a medida que lo hace la probabilidad de afectación del SNC así como la
afectación paravertebral, paranasal, epidural, testicular o sistémica generalizada.
Cuando se administra profilaxis para el SNC, suelen recomendarse 4 semanas de
tratamiento de citarabina intratecal (50 mg) o metotrexato (12 mg).
J. La meningitis linfomatosa debe tratarse con citarabina intratecal o metotrexato,
2 a 3 veces por semana a través de un reservorio Omaya hasta que el LCR esté
limpio de células malignas y, a continuación, semanalmente durante 4 semanas y
posteriormente mensualmente. La duración del tratamiento todavía no está bien
definida, pero suele administrarse a lo largo de 6-12 meses. Una alternativa es la
administración de citarabina liposomal (Depocyt®) con un ciclo de 5 días de
decadron (dexametason) 4 mg dos veces al día con cada tratamiento, en las
semanas 1 y 3 para inducción, en las semanas 5, 7, 9 y 13 para la consolidación
y en las semanas 17, 21, 25 y 29 para el mantenimiento. En los pacientes que no
responden a la quimioterapia intraventricular pueden realizarse estudios de flujo
del LCR tras la instilación de un radioisótopo para identificar posibles bloqueos.
K. La radioterapia puede administrarse con fines citorreductores, en lesiones del
SNC que aumentan rápidamente de volumen o que comprimen órganos o como
consolidación en pacientes con un linfoma localizado después de la
quimioterapia.
L. La duración del tratamiento de primera línea para el DLBCL asociado al SIDA
debe ser de 3 a 8 ciclos, salvo que existan efectos secundarios importantes o
progresión del linfoma. Debe constar de 1-2 ciclos tras la consecución de la RC.
En los pacientes con enfermedad en estadio I y características pronósticas
favorables, el tratamiento adecuado consiste en tres ciclos de tratamiento
seguidos de radioterapia del campo afectado.
M. Los regímenes de quimioterapia de rescate para los linfomas asociados al
SIDA no son muy eficaces (tasas de respuesta del 10-25%) ya que en la mayoría
de los pacientes recae en pocos meses, como en la población VIH-negativa.

615
Estos regímenes consisten en rituximab con etopósido y una dosis elevada de
arabinósido de citosina y cisplatino (ESHAP), mitoguazona o una combinación
de etopósido, mitoxantrona y prednimustina. El uso de rituximab con ifosfamida,
carboplatino y etopósido (R-ICE) es una elección razonable para un régimen de
rescate, pero aún no se han publicado estudios en pacientes con SIDA. Existe
poca experiencia publicada con dexametasona, cisplatino, citarabina (DHAP),
mesna, ifosfamida, mitoxantrona, etopósido (MINE) o con regímenes de
carmustina, etopósido, citarabina, melfalán (miniBEAM) en esta población de
pacientes.
N. El trasplante autólogo de células madre también se ha usado en los linfomas
recurrentes o refractarios asociados al SIDA, sobre todo en la era del HAART.
En los pacientes con buen estado general, sin afectación inmunitaria grave, las
obtenciones de células madre tuvieron éxito en el 80-100% de los casos y los
fracasos del injerto fueron inusuales. En esos estudios se ha documentado la
existencia de supervivientes a largo plazo, pero el número de pacientes de cada
serie sigue siendo escaso. En uno de ellos, con 68 pacientes procedentes de 20
instituciones, incluyendo 16 pacientes en su primera RC y 44 con más de una
RC, remisión parcial o recaída sensible a quimioterapia, y en 8 pacientes con
enfermedad resistente a quimioterapia, la mortalidad sin recaída fue del 30% a
los 24 meses. Hasta la fecha sólo se han publicado artículos anecdóticos sobre el
uso de trasplantes alogénicos en individuos infectados por el VIH.
IV. COMPLICACIONES
A. Complicaciones de la enfermedad. Los tumores de crecimiento rápido pueden
comprometer las vías respiratorias y otros órganos vitales. Puede aparecer
disfunción hepática significativa, hipercalcemia y recaídas del SNC. Las
infecciones oportunistas y otras enfermedades asociadas al SIDA son causas de
morbimortalidad en los pacientes con LNH asociados al SIDA; por tanto, la
profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jirovecii y otras micobacterias
debe mantenerse durante el tratamiento del linfoma activo, si está indicado.
B. Complicaciones del tratamiento
1. La quimioterapia linfocitotóxica puede disminuir el número de CD4 y el
recuento total de linfocitos, aumentando el riesgo de mielosupresión grave y
de infecciones. Las posibles interacciones con la quimioterapia y el HAART
pueden ocasionar efectos secundarios importantes e inesperados que pueden
obligar a retrasar o reducir la dosis, comprometiendo posiblemente el
tratamiento óptimo contra el linfoma.
2. La quimioterapia intratecal puede causar aracnoiditis química que es
relativamente aguda, déficit neurológicos subagudos que aparecen en días o
semanas o encefalopatía crónica que aparece en semanas o meses.
3. La miocardiopatía puede aparecer después de la administración de
doxorrubicina, sobre todo en pacientes que reciben dosis acumuladas de más

616
de 550 mg/m2, pero puede aparecer con dosis acumuladas menores en
pacientes que recibieron radioterapia torácica o en los que padecen otros
trastornos cardíacos, como la miocardiopatía asociada al VIH.
4. La reactivación de virus es una posible complicación de los tratamientos
basados en rituximab, sobre todo VHB, VHC y el virus de John Cunningham
(JVC). La monitorización de los valores de VHB y VHC durante el
tratamiento está indicada en los individuos con infecciones persistentes
crónicas. Se recomienda tratamiento antiviral en los pacientes con VHB
positivo de alto riesgo.
V. SEGUIMIENTO. Durante el tratamiento, debe obtenerse la anamnesis, la
exploración física, el hemograma completo, el perfil bioquímico y el valor de LDH
antes de iniciar cada ciclo terapéutico y cuando esté indicado por la clínica. Con el
DA-EPOCH-R se necesitan determinaciones más frecuentes del hemograma
completo para que sirvan de guía para el ciclo siguiente. Tras concluir el tratamiento,
en los pacientes con remisión completa es preciso realizar seguimientos y estudios
de laboratorio cada 1-3 meses durante 1 año, cada 2-4 meses durante el segundo
año y luego cada 3-6 meses. Las TC suelen realizarse cada 3-6 meses durante 2
años. Es importante recordar que estos pacientes corren riesgo de sufrir recaídas de
sus LNH asociados al SIDA o de desarrollar un segundo LNH asociado al SIDA.
VI. GENERALIDADES
A. La infección por VEB ocurre en cerca del 50% de los DLBCL asociados al
SIDA. En estos casos, se expresan antígenos de latencia de tipo 3, como los
antígenos del VEB 1 y 2 (EBNA-1 y 2), proteínas latentes (PL) 3A y 3C, así
como la proteína de membrana latente 1 (LMP-1). Las tinciones
inmunohistoquímicas para la LMP-1 o la hibridación in situ para el ARN
asociado al VEB (EBER) suele usarse para identificar el VEB en las muestras
anatomopatológicas.
B. La inducción del antígeno crónico de la expansión policlonal de linfocitos B y
la desregulación de citocinas (sobre todo de las interleucinas 6 y 10) durante la
infección por el VIH también pueden contribuir a la transformación.
VII. FOCOS DE INVESTIGACIÓN ACTUALES. Los estudios actuales del DLBCL
asociado al SIDA están evaluando: 1) la combinación de vorinostat con
quimioterapia DA-EPOCH-R como tratamiento de primera línea, 2) la seguridad y
la eficacia de la actividad antitumoral de bortezomib combinado con R-ICE en
individuos con enfermedad recurrente o refractaria y 3) la seguridad y la actividad
de DA-EPOCH con o sin rituximab en el linfoma difuso de células grandes B con c-
Myc positivo. En los estudios futuros se comparará CHOP con quimioterapia oral
con tratamiento antirretroviral simultáneo en pacientes con linfoma asociado al VIH
en el África subsahariana y se evaluará el ibrutinib en pacientes con LNH de
linfocitos B recurrente o refractario o en el tratamiento de primera línea en
combinación con quimioterapia. Existe también un interés considerable en examinar

617
los efectos del trasplante alogénico de células madre, con o sin células sin CCR5 en
reservorios de VIH.

LINFOMAS DE TIPO BURKITT ASOCIADOS AL SÍNDROME DE


INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA. El linfoma de tipo Burkitt (LB) supone el 15-40%
de los casos de LNH asociados a SIDA. El LB asociado al SIDA supone
aproximadamente el 20% de todos los casos de LB en Estados Unidos. Las
manifestaciones de los pacientes con este linfoma son similares a las de los pacientes
VIH negativos en cuanto a histología, etapas clínicas de la enfermedad y proporción
de afectación de la médula ósea y el SNC.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. La anatomía patológica del
LB asociado al SIDA se caracteriza por una población de linfocitos pequeños no
escindidos, que muestran típicamente un aspecto en «cielo estrellado» y un patrón
de crecimiento cohesivo, si bien pueden observarse variantes atípicas con células de
tamaño medio con diferenciación plasmocitoide o con pleomorfismo nuclear. Las
células tumorales son generalmente CD10+ y CD20+ y suelen expresar proliferación
del antígeno Ki67 en casi el 100% de las células malignas, factor de transcripción
Bcl-6 y, con menos frecuencia, proteína antiapoptótica Bcl-2. Estos tumores se
clasifican como linfomas de alto grado. Pueden usarse estudios citogenéticos y
diagnósticos moleculares para confirmar la presencia de la translocación 8;14 o la
localización variante 2;8 o 8;22, y todas ellas suponen una translocación de myc con
un locus de inmunoglobulina.
III. TRATAMIENTO
A. CHOP: este tratamiento se usó en el LB asociado al SIDA antes del desarrollo
del HAART y las respuestas eran parecidas a las de los DLBCL asociados al
SIDA. Sin embargo, con el HAART, el LB asociado al SIDA puede tener peor
pronóstico que el DLBCL asociado al SIDA cuando se trata de forma similar, lo
que sugiere la necesidad de un tratamiento más radical en este contexto.
B. R-hiper-CVAD: es un régimen de ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina,
dexametasona y rituximab hiperfraccionado, que se administra en ciclos
alternativos con dosis altas tanto de arabinósido de citosina como de metotrexato,
seguido de ácido folínico durante un total de ocho ciclos. La profilaxis antibiótica
se realiza con una quinolona, fluconazol y valganciclovir, junto con regímenes
profilácticos convencionales para la neumonía por Pneumocystis jirovecii, MAI
y CMV, cuando esté indicado. En un estudio monocéntrico, 9 de 11 pacientes
lograron RC y 1 RP. En todos los pacientes se producía mielosupresión de grado
3 o 4, así como fiebre o infección durante el 35% de los ciclos de quimioterapia.
En 6-7 pacientes a los que se les administró HAART junto con quimioterapia la
RC se mantuvo durante una mediana de 29 meses.
C. R-CODOX-M/IVAC (ciclofosfamida, doxorrubicina, dosis altas de

618
metotrexato/ifosfamida, etopósido y dosis altas de citarabina): se usó para el
tratamiento de 14 pacientes VIH positivos, de los que el 63% logró RC, con una
supervivencia libre de enfermedad a los 2 años del 60%. Los efectos secundarios
de grado 3 o 4 consistieron en anemia (100%), neutropenia (88%),
trombocitopenia (75%), mucositis (75%), fiebre neutropénica (63%), sepsis
(38%), neuropatía (38%) y nefrotoxicidad (24%). En un estudio de 34 pacientes
con LB asociado a SIDA tratados con R-CODOX-M/IVAC, la supervivencia
global al año era del 83%.
D. DA-EPOCH-R: se utilizó en 30 pacientes con LB, incluyendo 13 con LB
asociado a SIDA, que recibieron 3-6 ciclos de tratamiento, incluyendo 1 ciclo
después de lograr la remisión completa, alcanzando SLP y supervivencia global
en 12 de los 13 pacientes durante una mediana de seguimiento de 36 meses
(New Engl J Med 2013;369:1915). La tolerancia de este régimen es bastante
mejor que con R-Hiper-CVAD o R-CODOX-M/IVAC.
E. Quimioterapia intratecal profiláctica: se realiza con metotrexato o arabinósido
de citosina; debe administrarse a todos los pacientes con LB asociado a SIDA,
generalmente durante 4-6 semanas en pacientes sin citología positiva en el LCR.
IV. COMPLICACIONES. Los riesgos de mielosupresión, síndrome de lisis tumoral y
neurotoxicidad son mayores para los pacientes con LB asociado a SIDA que reciben
tratamientos más intensivos, como R-Hiper-CVAD o R-CODOX-M/IVAC, que en
los pacientes con DLBCL asociado a SIDA a los que se administra R-CHOP.
V. SEGUIMIENTO. Es el mismo que el que se ha descrito para los pacientes con
DLBCL asociado a SIDA.
VI. GENERALIDADES. El LB asociado a SIDA está relacionado con infección por
VEB en el 80% de los casos. Sin embargo, el patrón de latencia difiere del descrito
para el DLBCL asociado a SIDA, con expresión de EBNA-1, pero no de LMP1 o
EBNA2. Como sucede en el LB no asociado al VIH, siempre hay translocaciones
entre genes de inmunoglobulinas y myc. También es prevalente la inactivación
mutacional de la proteína supresora tumoral p53.
VII. FOCOS DE INVESTIGACIÓN ACTUALES. Está previsto un estudio de
confirmación de los resultados con DA-EPOCH-R para el LB asociado a SIDA.

LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL


ASOCIADO AL SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA. El linfoma primario del sistema nervioso central
(PCNSL, primary central nervous system lymphoma) suele presentarse en personas
con inmunodepresión grave y recuentos de CD4 menores de 50/mm3. Este tipo de
linfoma representa cerca del 13% de todos los casos de PCNSL en Estados Unidos.
Por tanto, con la generalización del HAART, la incidencia de PCNSL asociado a
SIDA ha disminuido significativamente. Los síntomas de presentación típicos son
confusión, pérdida de memoria, letargo o signos neurológicos focales. Los pacientes

619
pueden debutar también con crisis comiciales, cefalea, pérdida de memoria o
demencia.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. El diagnóstico diferencial incluye linfomas sistémicos con afectación del SNC,
toxoplasmosis, encefalopatía por el VIH, leucoencefalopatía multifocal
progresiva y otras infecciones asociadas a virus, hongos o micobacterias.
Algunos investigadores han sugerido que en los pacientes con pruebas serológicas
de exposición previa a toxoplasma podría estar indicada la administración de un
ciclo de 14 días de tratamiento antitoxoplasmosis para evaluar la respuesta. Sin
embargo, dada la disponibilidad de otras modalidades diagnósticas, esta estrategia
rara vez se utiliza en la actualidad y la demora en el tratamiento con esta
estrategia puede ser potencialmente peligrosa.
B. El estudio diagnóstico debe constar de TC de tórax, abdomen y pelvis para
descartar un linfoma sistémico. La PET corporal podría estar indicada en casos
concretos. Si los resultados de estas tomografías son negativos, no está clara la
necesidad de una biopsia de médula ósea, ya que el rendimiento de los resultados
positivos en este contexto puede ser muy escaso. Los pacientes deben someterse
a un examen oftalmológico con lámpara de hendidura para descartar un linfoma
intraocular simultáneo.
C. La RM o la TC cerebrales muestran típicamente afectación multifocal. Sin
embargo, las lesiones son característicamente de mayor tamaño y menos
numerosas que las asociadas a la encefalitis por Toxoplasma. Las lesiones
pueden tener refuerzo anular y a menudo se asocian a edema y desviación de las
estructuras cerebrales normales, y pueden observarse en cualquier localización
encefálica.
D. La PET o tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT,
single-photon emission computer tomography) son útiles para distinguir el
PCNSL de otras lesiones cerebrales asociadas al VIH, como la toxoplasmosis,
que puede mostrar menos captación de FDG.
E. La biopsia cerebral es la prueba de referencia para el diagnóstico, aunque la
localización del tumor y otros factores pueden imposibilitar este procedimiento.
Las biopsias cerebrales estereotácticas guiadas por TC pueden lograr
rendimientos diagnósticos con morbilidad aceptable, comparable a la de la
biopsia cerebral abierta.
F. La PCR del VEB en LCR es una prueba sensible (80%) y específica (99%)
para el PCNSL asociado a SIDA, ya que la infección por el VEB se asocia
uniformemente a este proceso. En los pacientes con PCR positiva para el VEB
en el LCR y con PET o SPECT con captación intensa en la lesión cerebral
puede obviarse la biopsia. La anatomía patológica es típicamente un linfoma
difuso de células grandes B, normalmente del tipo inmunoblástico, con
distribución angiocéntrica.

620
III. TRATAMIENTO. El tratamiento del PCNSL también debe incluir HAART, ya que
mejora notable-mente la supervivencia.
A. La radioterapia cerebral total aislada se usaba en la era previa al HAART, ya
que la mediana de la supervivencia de los pacientes que acudían con PCNSL era
de sólo 1-3 meses como consecuencia de infecciones oportunistas (IO).
Normalmente, se usaban 4 000 cGy en fracciones de 267 cGy cada una. La
irradiación craneal aislada logra una tasa de regresión tumoral del 53% y ligera
mejoría de la supervivencia si se compara con los individuos no tratados. Dada la
naturaleza multifocal del PCNSL asociado a SIDA, la radiación debe dirigirse
hacia todo el encéfalo y a los campos meníngeos hasta la altura de la segunda
vértebra cervical, sin irradiación vertebral. En los pacientes con un estado general
deficiente, con inmunodepresión intensa y en los pacientes con infección por
VIH multirresistente, puede ser el tratamiento más conveniente. Los estudios de
autopsia demostraban que los pacientes que no recibieron radioterapia fallecían
como consecuencia de la progresión del linfoma, mientras que los que sí la
recibían lo hacían a consecuencia de IO.
B. Metotrexato en dosis altas (2,5-3,5 g/m2 cada 14 días) con rescate con ácido
folínico lograba una RC del 50%, una mediana de supervivencia global de 10
meses y mejoría en la calidad de vida. En los pacientes con buen estado general,
sin inmunodepresión grave y que responden al tratamiento con HAART puede
ser apropiado un régimen de quimioterapia con dosis altas de metotrexato,
seguido de irradiación craneal, como en la población con PCNSL y VIH
negativo. Sin embargo, en estudios recientes se ha puesto en duda la necesidad
de irradiación craneal en los pacientes que logran la remisión completa con
quimioterapia. El tratamiento con dosis altas de metotrexato exige la
monitorización meticulosa de los valores de este fármaco y ajustar las dosis de
ácido folínico si se observa un retraso en la eliminación del metotrexato. Este
último no debe usarse en individuos con acumulación de líquido en el tercer
espacio.
C. Las dosis altas de arabinósido de citosina añadidas a las dosis altas de
metotrexato mejoraban las tasas de respuesta en el PCNSL VIH-negativo en dos
estudios aleatorizados a pequeña escala en fase 2, aunque las tasas de
mielosupresión y de infecciones neutropénicas eran mayores.
D. Los corticoides se usan para limitar el edema, pero no está clara su influencia
sobre la supervivencia.
E. El rituximab desempeña un papel en los linfomas del SNC que no se asocian a
SIDA cuando se administra por vía sistémica, pero son anecdóticas las
publicaciones para su uso en el PCNSL asociado a SIDA. La administración de
rituximab por vía intratecal sigue en fase experimental.
F. Otros fármacos (p. ej., temozolomida, topotecán, procarbazina, vincristina
ifosfamida) y el trasplante de células madre siguen evaluándose en el PCNSL

621
asociado a SIDA.
IV. COMPLICACIONES
A. Las complicaciones del PCNSL incluyen el linfoma ocular que puede afectar
al vítreo, la úvea o la retina y que suele ser bilateral. Puede administrarse
irradiación ocular bilateral o citarabina o metotrexato en dosis altas, que
atraviesan el vítreo. El linfoma leptomeníngeo puede tratarse con metotrexato
intratecal o con citarabina a través de un reservorio Ommaya.
B. Las complicaciones del tratamiento del PCNSL asociado a SIDA son las
infecciones oportunistas coincidentes y la neurotoxicidad secundaria a la
radioterapia cerebral total.
V. SEGUIMIENTO. Debe realizarse mensualmente durante el primer año una vez
completado el tratamiento, con RM cerebrales cada 3 meses y con menos
frecuencia a partir de ahí.
VI. GENERALIDADES. El PCNSL asociado a SIDA ocurre en el 2-11% de los
pacientes infectados por el VIH, lo que supone una incidencia de la enfermedad 3
600 veces mayor, comparado con la población general. Las células latentes
infectadas por VEB se desarrollan en clones neoplásicos en el SNC relativamente
inmunoprivilegiado debido a la disminución de la vigilancia inmunitaria por la
disminución de linfocitos T asociada al VIH.

LINFOMAS PRIMARIOS DE CAVIDADES ASOCIADOS AL SÍNDROME


DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA
A. Los linfomas primarios de cavidades (PEL, primary effusion lymphoma)
suponen el 1-5% de los LNH asociados al VIH. En los pacientes VIH-negativos,
incluyendo los pacientes de edad avanzada y los receptores de trasplante de
órganos, se presenta con una frecuencia 200 veces menor. En los pacientes VIH-
positivos estos linfomas se asocian de un modo uniforme al VHH 8.
B. Las presentaciones clásicas de los PEL son: ascitis, derrame pleural o derrames
pericárdicos sin patrones de crecimiento infiltrante ni masas tumorales. Algunos
casos de PEL se extienden a tejidos subyacentes a las cavidades serosas, como
ganglios linfáticos, epiplón, mediastino y pulmón. Otros casos de linfomas sólidos
con VHH 8 positivo son variantes extracavitarias de los PEL.
C. Los PEL aparecen sobre todo en hombres homosexuales y en las etapas
finales de la infección por el VIH (media del recuento de CD4 de 98/mm3). En
un estudio, el 64% de los pacientes presentaba manifestaciones previas de SIDA.
Los PEL se observan con más frecuencia en pacientes con manifestaciones
previas de la infección por el VHH 8 como sarcoma de Kaposi o enfermedad de
Castleman.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN

622
A. Para diagnosticar al paciente con PEL suele ser necesario practicar
toracocentesis, pericardiocentesis o paracentesis diagnóstica.
B. El PEL se clasifica como un LNH en estadio IV.
C. La anatomía patológica del PEL suele mostrar diferenciación de células
plasmáticas, demostrada por la expresión de CD138 o sindecan 1. Las células
expresan típicamente antígeno leucocitario común, CD45, EMA y antígenos de
activación, HLA-DR, CD23, CD25, CD30, CD38, CD70 y CD77. Sin embargo,
suelen existir marcadores de linfocitos T y linfocitos B negativos, como el CD20,
aunque hay reordenamientos génicos de inmunoglobulinas clonales. Aunque las
grandes células malignas pleomorfas pueden parecerse a las células de Reed-
Sternberg (RS), no expresan CD15.
III. TRATAMIENTO
A. CHOP: este tratamiento era en general ineficaz en la era previa al HAART
(Nador Blood 1996;88:645). No obstante, ante la disponibilidad actual de
HAART, el régimen CHOP puede ser una alternativa terapéutica adecuada para
estos pacientes si su grado funcional y su estado inmunitario son buenos. En
estos linfomas, que típicamente no expresan CD20, no se recomienda
administrar rituximab. También se han publicado casos anecdóticos del uso de
otros regímenes de quimioterapia combinada para el PEL, como los descritos
para el DLBCL. Otros regímenes, como DAEPOCH, pueden ser eficaces para el
PEL.
B. El HAART sin tratamiento adicional ha demostrado su eficacia para el PEL
asociado al SIDA, según algunos artículos anecdóticos.
C. Entre los factores pronósticos más importantes para la respuesta se
encuentran el buen estado general y la utilización previa de HAART. En un
estudio con diversos regímenes terapéuticos, de los que CHOP era el más
frecuente, la supervivencia global era superior a 3 años en el 32% de los
pacientes.
IV. GENERALIDADES. Los PEL asociados al SIDA se asocian de un modo uniforme
a infección por VHH 8 y a una coinfección frecuente con VEB. No está claro por
qué surgen los PEL en las cavidades corporales, pero hay datos que señalan que el
Bcl-2 se activa por hipoxia, lo que podría contribuir al desarrollo del linfoma.

LINFOMA DE HODGKIN ASOCIADO AL SÍNDROME DE


INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA. El linfoma de Hodgkin (LH) muestra una incidencia
10-25 veces mayor en la población VIH-positiva en comparación con la población
VIH-positiva.
A. En el momento del diagnóstico, el 74-92% de los pacientes con LH asociado
al VIH presenta enfermedad en una etapa avanzada, con afectación

623
extraganglionar frecuente, como médula ósea, hígado y bazo, mientras que la
afectación mediastínica es inusual. Además, el 70-96% de los pacientes presenta
síntomas B. Se observa afectación de la médula ósea en el 40-50% de los
pacientes y es el primer indicador de la enfermedad en el 20% de los casos. A
diferencia de la población VIH-negativa, es frecuente la diseminación ganglionar
a distancia del linfoma como, por ejemplo, afectación hepática sin afectación
esplénica o afectación pulmonar sin afectación de los ganglios mediastínicos.
B. El recuento medio de CD4 en el momento de la presentación oscila entre 275-
300/mm3.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos puede deberse al VIH o al
LH, y la PET pueden ser útil para distinguir la etiología. También deben
descartarse otras causas coincidentes de aumento de tamaño ganglionar, como
infección por micobacterias o citomegalovirus o el LNH.
B. La anatomía patológica muestra el subtipo de celularidad mixta como la
variante más frecuente en los individuos infectados por el VIH, así como mayor
frecuencia del subtipo con disminución de linfocitos comparado con el LH VIH-
negativo. La LMP-1 se expresa en casi todos los casos en las células de RS y
éstas son típicamente CD15+CD30+CD45−.
C. La evaluación para la estadificación se describe por el DLBCL asociado a
SIDA, salvo por el hecho de que puede omitirse la RM/TC cerebral y la punción
lumbar salvo que existan síntomas neurológicos. Antes de usar bleomicina deben
realizarse pruebas funcionales respiratorias.
III. TRATAMIENTO
A. Se recomiendan regímenes de quimioterapia en dosis completas combinadas
con HAART y G-CSF. Sin embargo, hay que saber que los G-CSF aumentan la
probabilidad de efectos secundarios pulmonares por bleomicina, por lo que
deben usarse las dosis más bajas posibles de factores estimuladores del
crecimiento.
B. ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) junto con apoyo
de G-CSF es el régimen más usado, en las mismas dosis que en la población
VIH-negativa. En la era anterior al HAART, este régimen lograba RC del 42%.
En la era posterior al HAART se han mencionado tasas del 87% y el 91% en
estudios independientes. En trabajos recientes se demuestra que la infección por
el VIH no afecta de modo adverso a la supervivencia global ni a la supervivencia
libre de incidentes en pacientes con LH tratados con ABVD (J Clin Oncol
2012;30:4056).
C. EBVP (epirrubicina, bleomicina, vinblastina y prednisona): logra RC del 74%,
con leucopenia de grado 3 o 4 en el 32% de los pacientes.
D. El régimen Stanford V (doxorrubicina, vinblastina, mecloretamina, etopósido,

624
vincristina, bleomicina y prednisona) logró una remisión completa del 81%, una
supervivencia global a los 3 años del 51% y una supervivencia libre de
enfermedad del 68%. Este régimen mantiene o incrementa la intensidad de la
dosis de algunos fármacos, pero reduce la dosis acumulada de bleomicina y
doxorrubicina comparado con el régimen ABVD, y puede disminuir la incidencia
de disfunción pulmonar y cardíaca.
E. El régimen BEACOPP (ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido, procarbazina,
prednisona, bleomicina y vincristina) logró RC en los 12 pacientes tratados y una
supervivencia a los 2 años del 83%, aunque se observó leucopenia de grado 3 o
4 en el 75% de los casos.
F. El tratamiento adaptado al riesgo se usó en un estudio de LH asociado al VIH.
Los pacientes con estadio inicial favorable recibieron 2-4 ciclos de ABVD más la
radiación del campo afectado, mientras que los pacientes con enfermedad
desfavorable en la etapa inicial recibieron cuatro ciclos de BEACOPP o una
combinación de cuatro ciclos de ABVD, seguido de radioterapia si la enfermedad
era > 5 cm o si la enfermedad residual era > 2 cm. Los pacientes con
enfermedad avanzada recibieron 8 ciclos de BEACOPP. Se consiguió la RC en el
96% de los pacientes, y la supervivencia libre de progresión fue del 92% y la
supervivencia global a los 2 años fue del 91%.
G. No se han publicado estudios de tratamiento de rescate en pacientes con
SIDA. Sin embargo, los pacientes que recaen más de 12 meses después de haber
logrado la remisión completa inicial pueden ser candidatos al tratamiento con uno
de los regímenes de primera línea ya descritos. Los pacientes que recaen en un
período más breve pueden ser candidatos a estrategias de rescate similares a las
descritas para el DLBCL asociado al SIDA. Aún está por definir el papel del
tratamiento de rescate en el LH asociado al VIH.
IV. COMPLICACIONES. Las complicaciones de la enfermedad o del tratamiento son
las descritas para el DLBCL, añadiendo una posible fibrosis pulmonar secundaria a
la administración de bleomicina. Esta complicación, caracterizada por neumonitis
aguda con fiebre, congestión, tos y disnea, se produce con mayor frecuencia
después de dosis de más de 200-400 U/m2, pero puede aparecer con dosis menores
cuando también se utiliza radioterapia torácica.
V. SEGUIMIENTO. El seguimiento debe ser el mismo que se ha descrito para los
linfomas difusos de células grandes B asociados al SIDA.
VI. GENERALIDADES. El VEB se ha identificado en el 80-100% de los casos de LH
asociado al VIH, comparado con aproximadamente el 50% en la población VIH-
negativa. Las células de RS del LH procedentes de pacientes VIH-negativos suelen
derivar de linfocitos B de CG, mientras que las de los pacientes con LH asociado al
VIH lo hacen desde linfocitos B post-CG.
VII. FOCOS DE INVESTIGACIÓN ACTUALES. La investigación actual está
centrándose en la posible sustitución de brentuximab por bleomicina en el régimen

625
ABVD, debido a la excelente tasa de respuesta al brentuximab en el LH recurrente
VIH-negativo, aunque la administración simultánea de bleomicina y brentuximab
conlleva efectos secundarios pulmonares importantes. Otros trabajos están
examinando el uso del trasplante de células madre, ya sea autólogo o alogénico, para
el tratamiento del LH asociado al VIH, así como en estrategias dirigidas contra la
infección por el VEB.

CARCINOMAS ANALES ASOCIADOS AL SÍNDROME DE


INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA
A. Los individuos infectados por el VIH tienen una tasa de carcinoma anal 30-120
veces mayor que los no infectados por este virus. Estos carcinomas escamosos
se deben a infecciones por VPH de alto riesgo. Estas neoplasias malignas no
están claramente asociadas a inmunosupresión, aparecen en personas con amplia
gama de recuentos de CD4 y no se consideran enfermedades definitorias de
SIDA. Parece que la incidencia de carcinomas anales ha aumentado desde la
introducción de la HAART, si bien no han variado las características clínicas ni la
supervivencia global.
B. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son el dolor y la hemorragia. Sin
embargo, los tumores grandes pueden afectar al esfínter anal y provocar la
aparición de incontinencia.
C. La exploración clínica identificará una masa y debe documentarse su tamaño y
su posición dentro del canal anal o en el margen anal. El examen rectal puede
detectar un aumento de tamaño de los ganglios linfáticos perirrectales.
D. En todos estos pacientes debe realizarse una proctosigmoidoscopia.
E. En las mujeres debe efectuarse una exploración ginecológica completa, sobre
todo si el tumor está situado en la zona anterior del canal anal o si está afectado
el periné. Los indicios de afectación de la mucosa vaginal sugieren la posibilidad
de una fístula rectovaginal desarrollada durante el tratamiento. Si no puede
realizarse un examen pélvico por el dolor, deberá efectuarse bajo anestesia.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. Las estrategias de cribado para la displasia anal o cervical se basan en el
recuento de CD4 y en la experiencia local.
B. La anatomía patológica demuestra que los tumores anales distales tienden a
queratinizarse, mientras que los más proximales no están queratinizados y se
denominan tumores cloacogénicos o basaloides. Sin embargo, el comportamiento
clínico de ambos tipos de tumores es similar.
C. El diagnóstico diferencial abarca otros tumores infrecuentes que se originan en
el canal anal y que deben distinguirse del carcinoma escamoso, entre ellos los
adenocarcinomas de los conductos o las glándulas anales, los sarcomas de células

626
claras y tumores neuroendocrinos.
D. Los estudios de estadificación deben consistir en ecografía endoanal, TC, RM
o PET.
E. El pronóstico depende del sexo, el estadio tumoral, el estado de los ganglios y la
respuesta a la quimiorradioterapia. Los pacientes con tumores bien diferenciados
tienen un pronóstico más favorable que aquellos con tumores escasamente
diferenciados.
III. TRATAMIENTO. El tratamiento se basa normalmente en la combinación de
quimioterapia y radioterapia.
A. Entre las opciones de quimioterapia se encuentran el fluorouracilo y la
mitomicina como en la población de pacientes VIH-negativos, fluorouracilo en
monoterapia o fluorouracilo con cisplatino. Las tasas de control local alcanzan el
80-90% en los tumores de menos de 4 cm y el 70-85% en los tumores de mayor
tamaño. El control local y la supervivencia libre de enfermedad mejoran al añadir
mitomicina al fluorouracilo. Los pacientes con infección por el VIH y recuentos
de CD4 > 200/mm3 generalmente toleran bien el tratamiento similar al de los
pacientes sin VIH, aunque la tasa de efectos secundarios cutaneomucosos y la
supresión de la médula ósea puede ser mayor en los pacientes VIH-positivos.
Los pacientes con recuentos de CD4 < 200/mm3 pueden tolerar peor la
quimioterapia y debe plantearse la suspensión o la reducción de la dosis de
mitomicina.
B. La enfermedad recurrente o residual se asocia a morbilidad importante
asociada a trastornos en la cicatrización de la heridas, a infecciones de las heridas
o a la aparición de trayectos sinusales. El tratamiento de rescate para la
enfermedad local recurrente en casos concretos puede consistir en disección de
los ganglios linfáticos inguinofemorales, exenteración pélvica o radioterapia
adicional si la región no ha recibido la dosis máxima tolerada.
C. Las metástasis a distancia se tratan de forma paliativa y la quimioterapia activa
consta de cisplatino y fluorouracilo. En casos concretos puede considerarse la
resección de metástasis aisladas en el hígado o el pulmón.
IV. COMPLICACIONES. Las complicaciones tardías de la quimiorradioterapia
ocurren en el 3-16% de los pacientes al cabo de 3-10 años y consisten en necrosis
del ano, sobre todo con más de 60 Gy de radioterapia externa o después de
implantes intersticiales. Otras complicaciones son: vejiga neurógena, estenosis
uretral, afectación del intestino delgado, citopenia, diarrea intratable y sarcoma
inducido por radiación. Estas complicaciones son más frecuentes en pacientes con
CD4 < 200/mm3 (J Clin Oncol 2008;26:2550).
V. SEGUIMIENTO. El seguimiento de los pacientes tratados consiste en el examen
rectal y proctoscopia cada 2 meses durante 1 año, cada 3 meses en el segundo año y
cada 6 meses a partir de ahí. Si al cabo de 3 meses existe un engrosamiento

627
persistente, podría estar indicado seguimiento con TC o RM.
VI. GENERALIDADES. Los carcinomas escamosos anogenitales se asocian
uniformemente a infección por VPH, sobre todo con cepas de alto riesgo (16, 18,
31 y 35). La proteína supresora tumoral p53 se une a la proteína E6 del VPH y
promueve la degradación, aboliendo las funciones de detención del ciclo celular y
apoptosis. La proteína E7 del VPH se une a proteínas de la familia del
retinoblastoma, p105, p107 y p130, y favorece la transición del ciclo celular a la
fase S.
VII. FOCO DE INVESTIGACIÓN ACTUAL. Se centra en examinar la eficacia de
vacunas para prevenir la adquisición de cepas de VPH de alto riesgo. Además,
también se están examinando vacunas que expresan epítopos E6 y E7 del VPH
como vacunas terapéuticas. El uso de la coagulación por infrarrojos para el
tratamiento de la neoplasia intraepitelial escamosa de alto grado del canal anal
también se está estudiando. Asimismo, se investigará el papel del cidofovir contra el
VPH en la displasia perianal de alto grado.

SARCOMA DE KAPOSI ASOCIADO AL SÍNDROME DE


INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA
A. El SK aparece en los individuos con infección por el VIH con una frecuencia
entre 500 y 10 000 veces superior que en la población general. Aunque aparece
más habitualmente en pacientes con < 200 linfocitos CD4/mm3, el recuento de
CD4 en el momento de la presentación puede ser sumamente variable y el SK
puede ser la primera manifestación del SIDA.
B. La presentación clínica depende del foco y del grado de afectación del SK. Las
manifestaciones de la enfermedad pueden oscilar desde máculas cutáneas
inocuas asintomáticas hasta lesiones viscerales potencialmente mortales. La
evolución clínica del SK también es sumamente variable, con un incremento
rápido en el número y el tamaño de las lesiones en algunos pacientes a lo largo
de semanas o meses o con lesiones indolentes que van encogiéndose de forma
gradual con los años.
C. La anamnesis pertinente debe incluir la descripción de todas las zonas de
afectación inicial del SK, la duración de la lesión y las tasas de progresión, la
presencia de lesiones bucales, digestivas o pulmonares, la presencia de edema
asociado al SK y de otros síntomas asociados al mismo, de enfermedades
definitorias de SIDA, de otras enfermedades de transmisión sexual, de
infecciones oportunistas y de tratamiento antirretroviral pasado o presente.
D. La exploración física consta de la valoración del estado general del paciente,
una evaluación completa de la piel, la boca y los ganglios linfáticos, y del tórax,
el abdomen, la región genital y rectal y una evaluación neurológica. Para poder
valorar más adelante el ritmo de progresión de la enfermedad y la respuesta al

628
tratamiento, es preciso realizar determinaciones basales de al menos cinco
lesiones indicadoras, describir si esas lesiones son planas o están elevadas y
determinar el número de lesiones en cada zona (p. ej., pierna izquierda, torso,
cabeza y cuello). Las fotografías o los dibujos de las zonas de afectación del SK
son útiles para las evaluaciones de seguimiento.
1. Manifestaciones cutáneas. El SK se manifiesta típicamente en forma de
lesiones cutáneas pigmentadas, de un tamaño que oscila desde unos
milímetros hasta varios centímetros, planas o elevadas, de color rosado,
púrpura o marrón. Estas lesiones suelen ser indoloras y no pruriginosas,
aunque en ocasiones sangran y pueden desarrollar infección superficial o
celulitis. El SK visceral puede no acompañarse de manifestaciones cutáneas.
a. El SK facial afecta típicamente a las regiones nasal, periorbitaria o
conjuntival. Pueden ser estéticamente desagradables y generar ansiedad y
estigmatización social.
b. El SK oral aparece en el 30% de los pacientes y a menudo afecta al
paladar duro y blando y, en ocasiones, a las encías, la lengua, las
amígdalas y la faringe. Las lesiones pueden ser maculares, nodulares o
exofíticas y ocasionar disfagia, odinofagia o dificultades del habla.
c. El SK genital se caracteriza por manchas eritematosas irregulares del
prepucio o el cuerpo del pene.
d. El SK de los pies puede causar dolor y dificultades para la ambulación.
e. Puede aparecer linfedema debido a la afectación dérmica y linfática del
SK, ocasionando edema sin fóvea, a veces leñoso, en las extremidades
inferiores y los genitales, en ocasiones desproporcionadamente más
intenso que el grado de afectación del SK. Las grietas cutáneas pueden
causar exudado, ulceraciones y sobreinfecciones bacterianas.
2. El SK ganglionar puede manifestarse en forma de adenopatías indoloras
secundarias a la sustitución focal o total por el SK. Debe distinguirse de la
linfadenitis linfomatosa, micobacteriana o por el VIH.
3. Las manifestaciones viscerales más frecuentes afectan a los pulmones y al
sistema digestivo.
a. El SK pulmonar afecta al 40% de los pacientes con SK y suele asociarse
a disnea sin fiebre, tos o hemoptisis. Puede ser progresivo, debilitante y
causar rápidamente la muerte si no se trata.
b. El SK digestivo aparece en cualquier punto del sistema digestivo en el
40% de los pacientes en el momento del diagnóstico y por lo general es
asintomático, aunque en ocasiones se acompaña de hemorragia,
obstrucción o enteropatía.
c. En el SK pueden verse afectados otros órganos como el bazo, la médula
ósea, el hígado, el corazón y el pericardio. Sin embargo, la afectación del

629
SNC por SK es sumamente inusual.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. El diagnóstico de SK debe confirmarse en todos los pacientes mediante biopsia
en al menos una ocasión. El diagnóstico diferencial de las lesiones pigmentadas
en los pacientes infectados por el VIH comprende: equimosis, nevos (nevi),
melanomas, lesiones cutáneas asociadas a Bartonella henselae y
dermatofibromas.
B. Exploraciones clínicas
1. La evaluación de la enfermedad cutánea incluye el recuento del número de
lesiones si es < 50 o del número de lesiones en una sola parte del cuerpo, la
medición de los diámetros biperpendiculares de cinco lesiones, la descripción
del color de las lesiones y si son planas o elevadas, si existe edema asociado al
tumor la documentación fotográfica de las lesiones.
2. La evaluación de las lesiones mucosas debe consistir en la descripción del
tamaño de las lesiones y su ubicación.
3. La evaluación de la enfermedad visceral debe dirigirse principalmente a la
valoración de las lesiones pulmonares y digestivas. Hay que realizar una
radiografía de referencia y repetirla al menos anualmente o, en los casos en
que esté indicado, una TC. La endoscopia de vías digestivas altas o bajas
debe recomendarse fervientemente en caso de hemorragia digestiva, vómito,
dolor u otros síntomas abdominales.
C. Anatomía patológica. El diagnóstico de SK se establece mediante biopsia y
examen histológico de las lesiones cutáneas, de las adenopatías o de tejidos
viscerales. La histopatología típica muestra proliferación de células fusiformes
que pueden expresar marcadores endoteliales como PECAM-1 (CD31), CD34,
LYVE1, podoplanina (D2-40) y FLI1, y marcadores del virus herpes del SK
(KSHV, HHV8) como LANA, mezclados con células endoteliales, fibroblastos,
células inflamatorias y eritrocitos extravasados. En el SK no relacionado con el
SIDA pueden detectarse hallazgos histológicos similares.
D. Radiología y procedimientos endoscópicos
1. En todos los pacientes con SK debe realizarse una radiografía de tórax de
referencia (basal) para descartar SK pulmonar y otros trastornos
cardiopulmonares asociados a la infección por el VIH. En los pacientes con
SK pulmonar pueden observarse infiltrados reticulonodulares intersticiales
localizados o difusos con prominencia mediastínica, que deben diferenciarse
del linfoma o de la neumonía por Pneumocystis jirovecii y de otras
neumonías típicas (p. ej., bacterianas) y atípicas (neumonías por
micobacterias, CMV o histoplasma). El SK también puede manifestarse con
infiltrados alveolares, derrame pleural o nódulos pulmonares aislados. Las
lesiones del SK normalmente captan talio o muestran positividad en la PET y
captación de galio negativa, a diferencia de las infecciones pulmonares.

630
2. La broncoscopia puede revelar lesiones eritematosas endobronquiales
parecidas al SK, incluso con estudios radiológicos normales. Como las
biopsias transbronquiales tienen escaso rendimiento histológico, puede
establecerse un diagnóstico de presunción de SK pulmonar basándose en la
presencia de disnea sin fiebre, en la radiografía de tórax y en los datos de la
broncoscopia después de descartar otros procesos patológicos.
E. La estadificación del SK utiliza el sistema de clasificación del AIDS Clinical
Trials Group (ACTG), que categoriza a los pacientes como de riesgo bueno o
malo basándose en su carga tumoral (T), la función inmunitaria (I) y la presencia
de enfermedades sistémicas (S). T0 indica SK de riesgo «bueno» limitado a la
piel y/o los ganglios linfáticos y/o con enfermedad oral mínima, mientras que T1
indica que se trata de lesiones de riesgo «malo» asociadas a linfedema
sintomático, ulceración tumoral, enfermedad oral extensa y/o afectación visceral.
La función inmunitaria se clasifica en función de si el recuento de CD4 es < o ≥
150/mm3. S0 se define como la ausencia de antecedente de infecciones
oportunistas, síntomas B, otras enfermedades relacionadas con el VIH y
puntuación de Karnofsky de al menos 70%. Los pacientes con SK de riesgo
«bueno» son T0I0S0.
F. Pronóstico. En la era del HAART, el pronóstico viene determinado sobre todo
por los estadios T y S, mientras que en la era del uso del HAART el recuento de
CD4 no influye de modo significativo sobre la supervivencia. La supervivencia
global a los 3 años es del 88% en los pacientes con T0S0, del 81% en los
pacientes con T0S1, del 80% en los pacientes con T1S0 y del 53% en los
pacientes con T1S1.
G. La morbilidad derivada del SK se asocia a lesiones dolorosas en la boca o en
las plantas de los pies, linfedema, síntomas asociados a SK visceral o trastornos
psicológicos derivados de las consecuencias estéticas de las lesiones del sarcoma.
H. La mortalidad del SK se asocia fundamentalmente al SK pulmonar y, con
menos frecuencia, a la hemorragia de las lesiones gastrointestinales.
III. TRATAMIENTO
A. A los pacientes con riesgo «bueno» o asintomáticos y un SK de riesgo
«malo» estable se les puede ofrecer tratamiento local o sistémico.
1. Los tratamientos locales consisten en radioterapia con haz de electrones,
ácido 9-cis retinoico tópico, inyecciones intralesionales o iontoforesis de
vinblastina (0,1 ml de 0,1 mg/ml) o sulfato de tetradodecil sódico al 3% (0,1-
0,3 ml), crioterapia, coagulación con láser o resección quirúrgica. A pesar de
la eficacia de estos procedimientos, pueden producirse varias complicaciones.
La radioterapia puede causar linfedema residual crónico, telangiectasias
postirradiación, cambios cutáneos leñosos y la reaparición del SK después del
tratamiento. Resulta más tóxico para las lesiones mucosas que para las
cutáneas. El gel de ácido retinoico puede provocar inflamación local y

631
abrillantamiento de la piel, con resultados estéticos poco agradables. Los
tratamientos fotodinámicos pueden causar dolor moderado y fotosensibilidad
durante varias semanas después del tratamiento. Las inyecciones
intralesionales causan necrosis o esclerosis de las lesiones mucocutáneas, que
pueden resultar bastante dolorosas. La crioterapia puede dejar áreas
hipopigmentadas, que pueden resultar problemáticas sobre todo para las
personas de piel oscura. La resección quirúrgica no es lo mejor en el caso de
lesiones grandes por la reaparición del SK en los márgenes.
2. El tratamiento exclusivamente con HAART logra una tasa de respuesta en
torno al 80% en los pacientes con lesiones T0, pero las respuestas son
inusuales en los pacientes con lesiones T1. Esta estrategia tiene más
probabilidades de ser eficaz en los pacientes no tratados previamente con
HAART en los que el VIH no se ha controlado previamente de forma
adecuada y que cumplirán estrictamente la pauta del HAART. El tiempo hasta
la respuesta es de 3 a 9 meses. Se ha comprobado que los regímenes HAART
basados en IP y en inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa
tienen la misma eficacia. También hay que señalar que el SK progresivo
puede desarrollarse en pacientes que han iniciado recientemente el HAART,
lo que se atribuye a síndrome de reconstitución inmunitaria.
3. Se ha documentado que la talidomida logra respuestas en el 30-50% de los
pacientes, en dosis de 100-1 000 mg/día (200 mg/día es la dosis máxima
tolerada habitual), pero se asocia a fatiga, estreñimiento, neuropatía,
xerostomía, neutropenia, hipotensión ortostática, riesgo de defectos
congénitos y, con menos frecuencia, hiperglucemia o hipoglucemia,
hipotiroidismo, temblor, elevación de las transaminasas séricas o trombosis.
Actualmente está estudiándose el uso de otros análogos de la talidomida,
como lenalidomida y pomalidomida.
4. El interferón-α logra respuestas en aproximadamente el 30% de los pacientes
cuando se usa en dosis elevadas (> 20 mU/m2, tres veces a la semana), pero
consigue menos respuestas con dosis inferiores cuando se usa solo, aunque
las respuestas a las dosis bajas mejoran cuando se asocia a IP. El interferón-α
puede causar neutropenia, síntomas pseudogripales y depresión. No se ha
documentado el uso de interferón pegilado para el SK.
B. Los pacientes con SK visceral, sintomático, de riesgo «malo» o con SK
rápidamente progresivo deben tratarse con HAART combinado con
quimioterapia u otros fármacos experimentales. Deben evitarse las dosis
farmacológicas de corticoides sistémicos, ya que pueden acelerar la progresión
del SK.
1. Las antraciclinas liposomales constituyen el tratamiento inicial más
adecuado y tanto la doxorrubicina liposomal (20 mg/m2 i.v. cada 2-3
semanas) como la daunorrubicina (40 mg/m2 i.v. cada 2-3 semanas) logran

632
tasas de respuesta del 25-90%. Entre los efectos adversos de grado 3 o 4 se
encuentran: mielosupresión (36%), náusea y vómito (15%), anemia (10%) y
síndrome mano-pie. La incidencia de lesión por extravasación, mucositis,
náusea, alopecia y miocardiopatía con las antraciclinas liposomales es menor
que con las antraciclinas no liposomales.
2. El paclitaxel, 100 mg/m2 cada 2-3 semanas, suele considerarse el fármaco
de segunda línea más eficaz y mejor tolerado, aunque algunos oncólogos lo
recomiendan como fármaco de primera línea para el SK potencialmente
mortal. Se han documentado tasas de respuesta del 59-71%, con mediana de
la duración de la respuesta de 10 meses. Los efectos tóxicos más importantes
son la mielosupresión (grado 3 o 4 en el 35%), la alopecia, la neuropatía y la
reacción de hipersensibilidad. En el SK asociado al SIDA no se han estudiado
el paclitaxel liposomal y el abraxano.
3. El etopósido oral puede ser útil como fármaco de tercera línea en dosis de
50 mg/día durante 7 días de cada ciclo de 14 días. En un estudio clínico de
36 pacientes, la tasa de respuesta fue del 36%, con mediana de la duración de
la respuesta de 25 semanas. Este tratamiento se complicaba con neutropenia
de grado 3 o 4 en el 36% de los pacientes.
4. La vinorelbina tiene una tasa de respuesta del 43% en los pacientes con uno
o más tratamientos sistémicos previos para el SK, pero se asocia a
mielosupresión.
5. Los regímenes de quimioterapia alternativos que pueden considerarse
incluyen bleomicina, docetaxel o una combinación de doxorrubicina,
bleomicina y vincristina.
6. La duración del tratamiento depende de cada paciente. En general, la
quimioterapia se administra hasta que se alcanza una meseta en la respuesta y
a continuación puede interrumpirse la dosis o administrarse con menos
frecuencia. La quimioterapia crónica puede asociarse a efectos secundarios
relacionados acumulados y limitantes relacionados con el tratamiento.
IV. COMPLICACIONES
A. Complicaciones del SK asociado al SIDA. Aunque el SK visceral, sobre todo
gastrointestinal y pulmonar, puede llegar a ser mortal, la inmunosupresión y las
infecciones oportunistas asociadas al SIDA siguen siendo la causa más
importante de morbimortalidad en pacientes con SK. Las sobreinfecciones
bacterianas, micóticas y parasitarias en lesiones ulceradas y exudativas no son
infrecuentes. También puede observarse disnea grave secundaria al SK pulmonar
y hemorragia por la afectación gastrointestinal del SK.
B. Complicaciones del tratamiento. El uso de HAART con tratamiento sistémico
contra el sarcoma de Kaposi, como paclitaxel, puede causar importantes efectos
secundarios en algunos pacientes con SK asociado a SIDA. El metabolismo del
paclitaxel, del docetaxel y de los IP anti-VIH implica a la isoforma 3A4 del

633
citocromo P450.
V. SEGUIMIENTO. La frecuencia del seguimiento puede variar desde 15 días a cada
6 meses, dependiendo de la etapa de la enfermedad, el ritmo de progresión o de
regresión y el tipo de tratamiento. Durante las visitas de seguimiento deben medirse
las lesiones indicadoras, el número de lesiones de SK en las regiones indicadoras y
el carácter de las lesiones descritas. Dependiendo de los hallazgos clínicos se
repetirán las fotografías y las radiografías de tórax.
VI. GENERALIDADES
A. El SK se produce en personas VIH-negativas como hombres de edad
avanzada del este de Europa, mediterráneos y descendientes de judíos, en
pacientes sometidos a inmunosupresión (p. ej., asociada a trasplante de órganos
o de médula ósea) y hombres jóvenes de la zona ecuatorial de África, así como
en los individuos infectados por el VIH. El SK asociado al SIDA se produce en
individuos homosexuales o bisexuales y, en muy raras ocasiones, en otros grupos
de riesgo para la infección por el VIH. La incidencia de SK asociado a SIDA ha
disminuido significativamente con el uso de HAART en Estados Unidos. Sin
embargo, en otras partes del mundo con acceso limitado al HAART, la incidencia
sigue aumentando.
B. Parece que la patogenia del SK implica la expresión, por parte de células
fusiformes, de citocinas como interleucina 6, factor de crecimiento de
fibroblastos básico, factor de crecimiento endotelial vascular (VEFG),
metaloproteinasas de la matriz, factor de necrosis tumoral α, oncostatina M,
factor de crecimiento derivado de las plaquetas e interferón γ.
C. El VHH8, denominado también VHSK, parece ser el patógeno etiológico de este
trastorno, y las células con infección latente son las que en mayor medida
contribuyen a su desarrollo. Una pequeña proporción de células con replicación
vírica del VHH8 también puede contribuir a la patogenia de la enfermedad. El
VHH8 se encuentra en el SK asociado al SIDA, así como en el SK que se
desarrolla en las poblaciones sin infección por el VIH. Varios genes víricos
implicados en la patogenia del SK son los que codifican homólogos de proteínas
antiapoptosis Bcl-2 y un inhibidor de la apoptosis mediado por Fas, interleucina
6, ciclina D, factores reguladores del inter-ferón, quimiocinas y receptores
acoplados a proteína G. Aún no se dispone de forma sistemática de pruebas
serológicas para el VHH8. La mediana de tiempo estimada para el desarrollo del
SK en las personas infectadas por el VIH-1 y con VHH8 positivo es de unos 10
años. Parece que el VHH8 se transmite sexualmente, aunque las concentraciones
del virus en el semen parecen ser muy bajas. La transmisión hematógena parece
probable, pero es ineficiente. También es posible la transmisión vertical de madre
a hijo, sobre todo a través de la saliva.
VII. FOCOS DE INVESTIGACIÓN ACTUALES
A. Los productos antiangiogénicos se han estudiado extensamente en el SK

634
asociado al SIDA. Entre ellos se encuentra la talidomida, así como varios
productos que están en estudios clínicos de fase I y II, como el análogo de
fumagilina TNP-470, el inhibidor del receptor de VEFG SU5416, el dipéptido
antiangiogénico IM862, el bevacizumab, la lenalidomida, efrín e inhibidores de la
vía Notch. El inhibidor de metaloproteinasa de la matriz, COL-3, un análogo de
tetraciclina, logró una tasa de respuesta del 44% para una mediana de duración
superior a 25 semanas en una cohorte de 17 pacientes. Este tratamiento se
complicaba con cefalea, fotosensibilidad o exantema. Un inhibidor de la síntesis
de colágeno, la halofunginona, también está sometiéndose a estudio clínico en el
SK asociado al SIDA. Asimismo, se ha demostrado que la interleucina 12 es un
potente inhibidor de la angiogénesis, quizá a través de la inducción de la proteína
10 inducible y están llevándose a cabo estudios clínicos con este producto.
También se estudiará un oligonucleótido de sentido contrario contra el ARNm del
VEGF en el SK asociado al SIDA. Igualmente, existen pruebas de que los IP
antirretrovirales actúan como inhibidores de la angiogénesis.
B. Los inhibidores de la señalización del receptor del factor de crecimiento
como el imatinib se estudiaron como inhibidores del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas y de los receptores c-kit. En un estudio de 10
individuos a los que se administraron 600 mg/día, 5 mostraron remisión parcial,
pero en 8 de ellos se observó diarrea, depresión o neutropenia de grado 3 o 4.
Otros estudios se basan en los mediadores de las vías de señalización, como la
fosfatidil-inositol-cinasa 3, la serina-treonina-cinasa Akt, la cinasa del receptor
extracelular Erk, el factor nuclear kappa B, la diana de rapamicina (TOR) y la
ciclina D.
C. También se han usado de forma sistemática retinoides de diferenciación
celular en pacientes con SK asociado a SIDA. El ácido 9-cis-retinoico oral
(alitretionina o Panretin®) logró una tasa de respuesta del 37%, pero casi la mitad
de los pacientes interrumpió el tratamiento por cefalea o efectos secundarios
cutáneos. Con los retinoides, incluida la alitretinoína, también se ha documentado
la aparición de hipertrigliceridemia y pancreatitis subclínica. No se han publicado
artículos sobre el uso de bexaroteno en el SK asociado al SIDA.
D. El tratamiento anti-VHH8 con cidofovir o foscarnet se ha documentado en
estudios retrospectivos anecdóticos. Por ejemplo, el tiempo hasta la progresión
del SK se prolongó en pacientes tratados con foscarnet comparado con los
pacientes tratados con ganciclovir (211 días frente a 22 días). Los inhibidores de
la histona desacetilasa, como el butirato y el ácido valproico, y los inhibidores del
factor nuclear kappa (p. ej., nortezomib), que inducen expresión génica lítica del
VHH8, están evaluándose en ensayos clínicos.

OTRAS NEOPLASIAS MALIGNAS ASOCIADAS AL SÍNDROME DE


INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

635
Aunque algunas neoplasias malignas pueden ser más frecuentes en las personas VIH-
positivas que en las VIH-negativas, las estrategias terapéuticas suelen ser similares, sobre
todo si la carga vírica está bien controlada y el recuento de CD4 no ha disminuido
intensamente.
I. CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC). Es cinco veces más frecuente en las
personas VIH-positivas que en la población general, sobre todo por la mayor tasa de
infección persistente por los virus de la hepatitis B y C. Sin embargo, las tasas más
altas de alcoholismo, la esteatohepatitis no alcohólica y la diabetes pueden contribuir
al desarrollo de CHC en los individuos VIH-positivos. En todas las personas con
positividad para el VIH se recomienda realizar un cribado de infección activa por el
VHB y el VHC. La vacuna contra la hepatitis B debe administrarse a todos los que
no estén inmunizados contra el VHB. El tratamiento antiviral se recomienda en los
pacientes con infección persistente e indicios de hepatopatía. Se recomienda realizar
cribado para el CHC con ecografía cada 6 meses en los pacientes con cirrosis. El
tratamiento del CHC en los pacientes VIH-positivos mediante trasplante, TACE o
sorafenib (dependiendo del estadio) es similar al de los individuos VIH-negativos.
Sin embargo, los resultados del trasplante para el CHC pueden ser peores en
aquellos con positividad para el VIH, en términos de recurrencia del VHC y del
CHC.
II. CÁNCER DE PULMÓN. Aparece con una frecuencia 2,5-5 veces mayor en los
individuos VIH-positivos que en la población general y es la neoplasia maligna no
definitoria de SIDA que se diagnostica con más frecuencia en esta población. El
riesgo de cáncer de pulmón no está relacionado con el grado de inmunosupresión
inducido por el VIH.
III. CÁNCER DE LABIO. Aparece con una frecuencia 3,1 veces mayor en los
pacientes infectados por el VIH que en la población general. Algunos de estos
tumores malignos pueden estar relacionados con el VPH.
IV. CÁNCER CERVICOUTERINO. Los tumores malignos cervicouterinos aparecen
con una frecuencia tres veces mayor en las mujeres que en la población general. En
el momento de diagnosticar la infección por el VIH se recomienda realizar citología
Pap, repitiéndola a los 6 meses en caso de que fuese normal. Si en la citología Pap
inicial o de seguimiento se demuestra la presencia de inflamación grave, debe
repetirse el estudio a los 3 meses. Si la citología Pap muestra lesiones intraepiteliales
escamosas o células escamosas atípicas de importancia indeterminada, debe
realizarse examen colposcópico y, si está indicado, la biopsia. Las infecciones por
VPH de alto riesgo se observan con más frecuencia en las mujeres sexualmente
activas infectadas por el VIH que en las mujeres no infectadas por este virus.
Cuando el cáncer cervicouterino se presenta en una mujer infectada por el VIH con
recuento de CD4 < 500/mm3, aparece a edad más temprana y con estadio más
avanzado, y se asocia a peores consecuencias que en las mujeres sin infección por el
VIH. No obstante, la incidencia y la respuesta terapéutica del cáncer cervicouterino

636
permanece invariable con el HAART. El uso de radioterapia combinada con
quimioterapia también puede tolerarse peor en las mujeres infectadas por el VIH que
en las mujeres que no están infectadas por este virus. Al igual que en las pacientes
con VIH negativo, los tumores cervicouterinos en estadios iniciales y no
voluminosos responden bien a la intervención quirúrgica, y en el caso de los tumores
más avanzados el tratamiento habitual consiste en quimiorradioterapia combinada
con cisplatino.
V. CÁNCER DE PENE. Se observa con una frecuencia 3,9 veces mayor en los
individuos VIH-positivos que en la población general.
VI. OTROS. En los individuos infectados por el VIH se han observado incidencias más
elevadas de seminomas testiculares, mieloma múltiple, enfermedad de Castleman
multicéntrica, cáncer de piel melanótico y no melanótico, carcinoma de próstata,
tumores cerebrales y leucemia que en la población general.

LECTURAS RECOMENDADAS
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Clark MA, Hartley A, Geh JI. Cancer of the anal canal. Lancet Oncol 2004;5:149–157.
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Yarchoan R, Tosato G, Little RF. AIDS-related malignancies—the influence of antiviral therapy on pathogenesis
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637
I. INTRODUCCIÓN. El cáncer es una enfermedad del envejecimiento; la incidencia
de la mayoría de las neoplasias malignas aumenta con la edad. Más de la mitad de
los diagnósticos de cáncer y casi el 70% de los fallecimientos de causa oncológica
tienen lugar en pacientes mayores de 65 años. Debido al envejecimiento de la
población, el número de adultos de edad avanzada con cáncer aumentará en un 67%
para el año 2030. Hay diferencias significativas en las tasas de mortalidad
específicas por cáncer entre las personas mayores y los jóvenes. Estas disparidades
asociadas a la edad probablemente difieren en cuanto a la causa entre las diferentes
neoplasias malignas, pero algunos factores que podrían contribuir a ello son las
diferencias en el cribado, un estadio más avanzado en el momento del diagnóstico,
diferencias en la biología de la enfermedad a lo largo del espectro de edad y un
tratamiento menos agresivo en los adultos de edad avanzada.
A. Lagunas de conocimiento en el tratamiento de los adultos de edad
avanzada con cáncer. Otro de los factores que contribuye a las diferencias
terapéuticas entre adultos mayores y jóvenes es la creciente vulnerabilidad de los
primeros a los efectos secundarios del tratamiento y la infrarrepresentación de
este grupo de población en los ensayos clínicos. Los adultos de edad avanzada
tienen menos probabilidades de intervenir en ensayos clínicos debido a la
existencia de criterios de exclusión restrictivos basados en el estado general o en
la presencia de enfermedades coincidentes, aunque si se les preguntase,
probablemente estuviesen tan de acuerdo en participar en ellos como los más
jóvenes. Esta infrarrepresentación de este grupo de edad en los ensayos clínicos
ha conllevado que los conocimientos sobre la seguridad y la eficacia de los
tratamientos oncológicos en este grupo de población tengan algunas lagunas.
Afortunadamente, a medida que ha ido aumentando el número de adultos
mayores con cáncer, cada vez se está prestando más atención a la necesidad de
profundizar en la base de conocimientos para tratar a los ancianos con cáncer.
II. BIOLOGÍA DEL CÁNCER EN LOS ADULTOS DE EDAD AVANZADA.
Existe la percepción mantenida de que, en general, el cáncer en los pacientes de
edad avanzada es menos agresivo que en los adultos más jóvenes. El cáncer de
mama podría ser un ejemplo, ya que es más probable que exprese receptores

638
hormonales. Sin embargo, en general, la mayoría de los tumores malignos no
muestran diferencias biológicas importantes asociadas a la edad. En algunos casos,
como en la leucemia mieloide aguda y en el linfoma difuso de células grandes B, la
edad avanzada sí se relaciona con una biología más agresiva y resistente al
tratamiento. Por tanto, en este grupo de edad, las decisiones terapéuticas no vienen
determinadas en gran medida por la biología de la enfermedad, sino más bien por el
grado de salud del individuo.

TABLA 35-1 Dominios de la valoración geriátrica integral (CGA)

Dominio Escalas/parámetros de uso común


Enfermedades asociadas (comorbilidad) • Índice de comorbilidad de Charlson
• Escala de clasificación de enfermedades acumulada: geriatría
• Evaluación de comorbilidad del adulto-27 (ACE-27)
• Índice de comorbilidad del trasplante de células
hematopoyéticas (HCT-CI)
Rendimiento físico • Listo a tiempo
• Duración breve del rendimiento físico
Grado funcional • Actividades de la vida diaria
• Bañarse
• Continencia
• Vestirse
• Asearse
• Moverse
• Alimentarse
• Actividades instrumentales de la vida diaria
• Usar el teléfono
• Desplazarse andando hasta lugares situados a cierta
distancia
• Hacer la compra en el supermercado
• Hacer las labores de la casa
• Lavar la ropa
• Tomarse la medicación
• Controlar sus finanzas
• Grado funcional
Facultades mentales (cognición) • Short Blessed Test
• Montreal Cognitive Assessment (MOCA)
(http://www.mocatest.org)
• Examen Mini-mental
Depresión • Escala de depresión geriátrica (GDS)
• Cuestionario 9 de salud del paciente (PHQ-9)
Tratamiento multifarmacológico y • Criterios de Beers de una medicación inapropiada en el paciente
medicación inadecuada anciano
• Citerios STOPP/START

639
III. VALORACIÓN GERIÁTRICA INTEGRAL. El aumento de la edad cronológica
se asocia a una prevalencia creciente de enfermedades asociadas y de deterioro
funcional y cognitivo. La valoración geriátrica integral consiste en una evaluación
multidimensional de varios dominios geriátricos (Tabla 35-1). Aunque los
instrumentos de cribado suelen denominarse a menudo «CGA» (comprehensive
geriatric assessment, valoración geriátrica integral), en geriatría hace referencia a
una valoración multidisciplinaria, a la interpretación de los instrumentos de cribado y
a las intervenciones personalizadas recomendadas.
Los síndromes geriátricos son sumamente frecuentes en las personas de edad
avanzada con cáncer y no se describen de forma adecuada en la valoración
oncológica sistemática. El 80% de los pacientes oncológicos de más de 80 años
padece también otros problemas médicos. El declive funcional o discapacidad hace
referencia a la necesidad de ayuda para realizar las actividades diarias debido a un
deterioro físico o cognitivo. El deterioro cognitivo también es frecuente entre los
adultos mayores con cáncer, con un cribado positivo del 15-25% en el contexto
ambulatorio y del 40-50% en el contexto hospitalario.
Además, evaluar únicamente el estado general infravalora significativamente el
grado de deterioro de una persona de edad avanzada. Las comorbilidades y el
estado general son totalmente independientes. El 10% de los adultos mayores con
cáncer con un estado general del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS)
de 0-1 mostraba dependencia para una o más actividades de la vida diaria (AVD),
cerca del 40% mostraba dependencia para una o más actividades instrumentales de
la vida diaria (AIVD), casi el 30% padecía deterioro cognitivo y el 30% presentaba
depresión. Por tanto, el estado general no constituye un parámetro adecuado para la
heterogeneidad del estado de salud de los adultos mayores.
IV. TRATAMIENTO DEL CÁNCER EN LOS ADULTOS DE EDAD AVANZADA
A. Cirugía. En general, el tratamiento quirúrgico del cáncer no difiere entre los
adultos mayores y los pacientes más jóvenes. En estudios en los que se controlan
adecuadamente las variables (como enfermedades asociadas, estadio avanzado
del cáncer avanzado y deterioro del estado general) se demuestran resultados
similares de la cirugía oncológica en adultos mayores y jóvenes. Es decir, algunas
personas mayores tienen más riesgo de complicaciones postoperatorias. En el
estudio Preoperative Assessment of Cancer in the Elderly (PACE), la
dependencia para las AIVD, el cansancio manifestado por el paciente y un grado
funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de dos o más se asociaban a
un mayor riesgo de complicaciones de la cirugía (Crit Rev Onc Hem
2008;65:156). Del mismo modo, la dependencia en las AVD, las AIVD y un
estado general deficiente se asociaban a una estancia hospitalaria más
prolongada. La edad no se asociaba a un aumento de la mortalidad a 30 días,
aunque el sexo masculino, un estadio oncológico avanzado y la magnitud de la
cirugía sí lo estaban. Así pues, la edad, por si sola, no debe ser una
consideración primaria en cuanto a la decisión de practicar una cirugía

640
oncológica; las decisiones se adoptan mejor en el contexto de la evaluación del
estado general individual de cada paciente.
B. Radiación. Igualmente, la edad no suele ser por sí sola una consideración
primaria para la toma de decisiones sobre la radioterapia oncológica. Algunos
estudios han demostrado un declive funcional más agudo durante la
quimioterapia en los adultos mayores sometidos a radioterapia, si bien se
observaban resultados a largo plazo similares en los pacientes sometidos a
radioterapia con intención curativa. Así pues, en los pacientes tratados con
intención curativa, los efectos secundarios iniciales podrían estar justificados
debido a los resultados a largo plazo. Por el contrario, en los adultos mayores
tratados con fines paliativos, el riesgo de efectos secundarios y de declive
funcional debe sopesarse con los beneficios potenciales del tratamiento. En los
pacientes con glioblastoma, la edad avanzada se asociaba a mayor toxicidad y
deterioro cognitivo asociado a la radiación con temozolamida simultánea. Se sabe
poco acerca de los factores que pronostican los efectos secundarios de la
radioterapia en los adultos de edad avanzada con cáncer. En un estudio a
pequeña escala de adultos mayores con cáncer rectal, las enfermedades
asociadas se vincularon a un riesgo mayor de efectos secundarios agudos. Aún
está por examinar el papel de la evaluación geriátrica en adultos de edad
avanzada que van a someterse a radioterapia.
C. Tratamiento sistémico. Los cambios fisiológicos asociados a la edad pueden
aumentar el riesgo de efectos secundarios de la quimioterapia en este grupo de
edad; entre ellos destacan la disminución de la motilidad gastrointestinal, la
hipoperfusión esplácnica, los cambios en la composición corporal que provocan
una alteración de volumen de distribución, la hipoperfusión hepática, el
tratamiento farmacológico múltiple y las interacciones farmacológicas y la
hipofunción renal (J Clin Oncol 2007;25:1832).
1. Quimioterapia. No es uno de los objetivos de este capítulo abordar a fondo
las diferencias de los efectos secundarios de cada fármaco quimioterápico
relacionadas con la edad. Sin embargo, merece la pena comentar algunos
temas importantes.
a. Efectos adversos hematológicos. Los adultos de edad avanzada corren
más riesgo de sufrir mielosupresión que los más jóvenes, sobre todo con
la exposición a fármacos alquilantes, debido a la disminución de la reserva
de células pluripotenciales hematopoyéticas asociada a la edad.
b. Mucositis. Los adultos mayores tienen más riesgo de desarrollar
mucositis con fluoropirimidinas, antraciclinas liposomales y dosis altas de
melfalán, debido a la disminución de la capacidad para responder a la
lesión de las mucosas.
c. Ajustes de dosis en la insuficiencia renal. La función renal disminuye
con la edad. Por separado, los valores séricos de creatinina no son un

641
reflejo adecuado de la función renal, que se estima mejor con la ecuación
de Cockcroft-Gault o la ecuación de la Modification of Diet in Renal
Disease (MDRD) o midiendo la orina recogida en 24 h. Muchos de los
fármacos quimioterápicos no se han estudiado a fondo en los pacientes
con insuficiencia renal.

TABLA 35-2 Intervenciones para los síndromes geriátricos

Dominio Intervención
Enfermedades asociadas (comorbilidad) Tratamiento conjunto con el médico de atención primaria
Declive funcional Consulta con fisioterapeuta
Consulta con terapeuta ocupacional
Caídas Consulta son fisioterapeuta
Consulta con terapia ocupacional para evaluar la seguridad del
domicilio
Cribado de neuropatía
Revisión de la medicación
Riesgo nutricional Consulta con un dietista
Consulta con el trabajador social para búsqueda de recursos
(comidas a domicilio, apoyo de fundaciones oncológicas para
suplementos nutricionales)
Tratamiento multifarmacológico y Reconciliación y revisión de la medicación
medicación inadecuada Enfermera domiciliaria para organizar la medicación
Consulta con el farmacólogo
Falta de apoyo social Consulta con el trabajador social

2. Fármacos dirigidos. Un gran número de fármacos dirigidos han pasado en


los últimos 15 años del banco de trabajo a los ensayos clínicos y de éstos a la
práctica clínica. La escasa participación de adultos de edad avanzada en los
ensayos clínicos ha condicionado la escasez de datos de la mayoría de estos
fármacos en esta población y sobre todo en adultos mayores con
enfermedades asociadas. Se ha demostrado que varios fármacos, como
erlotinib, sorafenib, bevacizumab, imatinib, bortezomib y lenalidomida,
producen más efectos secundarios en los adultos mayores (Crit Rev Onc
Hematol 2011;78:227). En otros casos, análisis de subgrupos de pacientes
con una forma física suficiente como para participar en ensayos clínicos,
pueden demostrar una eficacia y una toxicidad similares, detectándose sólo
mayores efectos secundarios y una disminución de su eficacia cuando se
aplican en contextos de la «vida real», en pacientes con enfermedades
asociadas y deterioro funcional. Por tanto, la administración de estos
fármacos a los adultos mayores debe hacerse con precaución.
V. PREDICCIÓN DE LA TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA EN LOS
ADULTOS DE EDAD AVANZADA. Los médicos son libres de tomar decisiones,

642
combinando datos de ensayos clínicos y su juicio clínico, dada la creciente
vulnerabilidad a los efectos secundarios y a la falta de datos sobre tratamientos en
adultos mayores con cáncer. Se han examinado varios instrumentos para facilitar la
estratificación del riesgo y la toma de decisiones en los adultos mayores candidatos a
quimioterapia. En el estudio Cancer and Aging Research Group, más de 500
pacientes se sometieron a una valoración geriátrica integral antes de iniciar la
quimioterapia. Factores como edad ≥ 73 años, anemia, insuficiencia renal, caídas
recientes, deterioro auditivo, limitación de la capacidad para caminar una manzana,
disminución de las actividades sociales y necesidad de ayuda con la medicación
predecían un riesgo mayor de efectos secundarios de grado 3 a 5 de la quimioterapia
(J Clin Oncol 2011;29:3457). En el estudio Chemotherapy Risk Assessment for
High Age Patients (CRASH), la presión arterial diastólica, la dependencia para las
AIVD, la elevación de la LDH y la intensidad de la quimioterapia se asociaban a
toxicidad hematológica de la quimioterapia, mientras que el estado general del
ECOG, el deterioro cognitivo, el compromiso nutricional y la intensidad de la
quimioterapia se asociaban a efectos secundarios no hematológicos (Cancer
2012;118:3377).
VI. GUÍA PRÁCTICA PARA VALORAR LOS SÍNDROMES GERIÁTRICOS EN
ADULTOS DE EDAD AVANZADA CON CÁNCER. En la tabla 35-2 se enumera
una serie de posibles intervenciones para los síndromes geriátricos identificados en
los adultos mayores.
VII. SUPERVIVENCIA EN LOS ADULTOS DE EDAD AVANZADA. Debido al
número creciente de adultos mayores con cáncer, se producirá simultáneamente un
aumento en el número de adultos mayores con cáncer que sobrevivan. Estos
supervivientes corren más riesgo de desarrollar síndromes geriátricos. En un estudio
de más de 12 000 adultos de edad avanzada, los supervivientes tras un cáncer
tenían más posibilidad de presentar deterioro auditivo, incontinencia, depresión,
caídas y osteoporosis. Incluso después de haber completado el tratamiento
oncológico, los adultos mayores seguirán siendo más vulnerables y necesitarán más
atención sobre los efectos a largo plazo de su tratamiento oncológico.
VIII. RESUMEN. La población está envejeciendo y con el incremento en la incidencia
de cáncer con la edad, también aumentará significativamente en los próximos años
el número de adultos mayores con cáncer. Los adultos de edad avanzada pueden
correr más riesgo de sufrir efectos secundarios de la quimioterapia, pero están
validándose instrumentos para predecir mejor esos efectos secundarios. La CGA
(valoración geriátrica integral) es un instrumento prometedor para facilitar la
individualización del tratamiento oncológico en los adultos mayores.

LECTURAS RECOMENDADAS
Audisio RA, Pope D, Ramesh HS, et al. Shall we operate? Preoperative assessment in elderly cancer patients
(PACE) can help: a SIOG surgical task force prospective study. Crit Rev Oncol Hematol 2008;65:156–163.
Exterman M, Boler I, Reich RR, et al. Predicting the risk of chemotherapy toxicity in older patients: the

643
chemotherapy risk assessment scale for high-age patients (CRASH) score. Cancer 2012;118:3377–3786.
Gonsalves W, Ganti AK. Targeted anti-cancer therapy in the elderly. Crit Rev Oncol Hematol 2011;78:227–242.
Hurria A, Togawa K, Mohile SG, et al. Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer: a
prospective multicenter study. J Clin Oncol 2011;29:3457–3465.
Lichtman SM, Wildiers H, Chatelut E, et al; International Society of Geriatric Oncology Chemotherapy Task-
force. International Society of Geriatric Oncology Chemotherapy Taskforce: evaluation of chemotherapy in
older patients—an analysis of the medical literature. J Clin Oncol 2007;25:1832–1843.

644
I. INTRODUCCIÓN. Los pacientes con cáncer tienen riesgo de desarrollar
tromboembolia venosa (TEV) 5-7 veces mayor que los pacientes no oncológicos
(JAMA 2005;293:715) y la TEV asociada al cáncer es responsable del 20-30% del
total de TEV (J Thromb Haemost 2007;5:692). Los pacientes con TEV asociada a
cáncer presentan una supervivencia menor si se compara con sus homólogos sin
trombosis, equiparados según el tipo de cáncer y la etapa clínica. Cuando se tratan
con anticoagulación, los pacientes oncológicos presentan tasas más elevadas de
episodios hemorrágicos importantes que los pacientes con TEV sin cáncer (Blood
2002;100:3484).
II. FISIOPATOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO. Se está empezando a
comprender mejor la compleja fisiopatología de la trombosis asociada al cáncer. En
respuesta a citocinas inflamatorias inducidas por el cáncer, sobre la superficie de las
células cancerosas, los monocitos y las células endoteliales se expresan, de forma
aberrante, el factor tisular (FT) o procoagulantes cancerosos que favorecen un
estado de hipercoagulabilidad, de angiogénesis y de metástasis tumoral. En segundo
lugar, la disminución de actividad del paciente a causa de la enfermedad o el
tratamiento conduce a un aumento de la estasis venosa. Además, las lesiones
vasculares secundarias a la cirugía, la quimioterapia, la radiación y los catéteres
venosos centrales (CVC) constituyen factores de riesgo importantes para la TEV,
completando la tríada de Virchow. Por tanto, el cáncer es una enfermedad
heterogénea con un riesgo de TEV variable en función del subtipo y el estadio del
cáncer, de factores asociados al paciente y del tratamiento oncológico concreto.
A. Tipo de cáncer. Se ha observado un mayor riesgo de TEV en neoplasias
malignas agresivas desde el punto de vista biológico con posibles metástasis
tempranas y supervivencias globales breves. Los cánceres asociados al mayor
riesgo de TEV son los de pulmón, páncreas, ovario y neoplasias malignas
hematológicas (mieloma, linfoma, leucemia) (JAMA 2005;293:715).
B. Estadio (etapa clínica) del cáncer. Como cabría esperar, los estadios más
avanzados se asocian a un riesgo más alto para el desarrollo de trombosis (JAMA
2005;293:715).
C. Cronología relacionada con el diagnóstico del cáncer. Los pacientes tienen el

645
mayor riesgo de TEV en el período inmediatamente posterior al diagnóstico del
cáncer. Esta hipótesis se basa en la presencia de la máxima carga de enfermedad;
además, este período se correlaciona con el inicio del tratamiento
(quimioterapia/cirugía). En un estudio de Blom et al., el riesgo de TEV era
máximo en los 3 meses siguientes al diagnóstico (riesgo 53 veces mayor) y
disminuía con el paso del tiempo (JAMA 2005;293:715).
D. Factores de riesgo asociados al paciente. Son similares a los de los pacientes
no oncológicos e incluyen: edad, raza, obesidad, presencia de enfermedades
asociadas, cirugía, antecedentes de TEV, presencia de trombofilia hereditaria y
leucocitosis o trombocitosis o ambas.
E. Tratamiento oncológico. La cirugía reciente es un factor de riesgo bien
documentado de TEV, tanto en los pacientes con cáncer como sin él. La
fisiopatología se atribuye a una lesión vascular directa, a inmovilidad prolongada
y a la presencia de un estado inflamatorio. Debe asumirse que todos los
pacientes que reciben quimioterapia y tratamiento hormonal corren más riesgo de
sufrir TEV. Entre los posibles mecanismos de este estado protrombótico se
encuentran la disminución de la actividad de los anticoagulantes fisiológicos, la
liberación de procoagulantes desde las células cancerosas apoptóticas, y las
lesiones de las células endoteliales inducidas por fármacos. Algunos de los
tratamientos específicos que se han asociado a un mayor riesgo de TEV en
ensayos clínicos prospectivos aleatorizados son el tratamiento con cisplatino, el
tratamiento hormonal, los fármacos antiangiogénicos, fármacos estimuladores de
los eritrocitos (ESA, erytrhocyte-stimulating agent) y fármacos
inmunomoduladores (como lenalidomida y talidomida).
El conocimiento de estos posibles factores de riesgo de TEV en pacientes
oncológicos puede servir de guía a los médicos para identificar a los pacientes
con mayor riesgo de TEV.
Se han diseñado varios modelos de predicción del riesgo para identificar a los
pacientes con cáncer con mayores probabilidades de presentar TEV. Las
directrices para la TEV de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) del
año 2013 recomiendan usar el modelo propuesto por Khorana et al., dado que se
ha validado en una población amplia de pacientes oncológicos (Blood
2008;111:4902). El modelo se generó usando una cohorte de 4 066 pacientes
oncológicos ambulatorios que iniciaban quimioterapia. En un análisis
multivariable se identificaron varios factores de riesgo importantes para TEV,
como la localización del cáncer, los recuentos de plaquetas y leucocitos antes de
la quimioterapia, la hemoglobina o el uso de factores de crecimiento de
eritrocitos y el índice de masa corporal (IMC). A cada factor de riesgo se le
asignaba un valor correspondiente en el sistema de puntuación. A continuación,
se dividió a los pacientes en tres grupos: riesgo alto (≥ 3 puntos), riesgo
intermedio (1-2 puntos) y riesgo bajo (0 puntos), con tasas de TEV del 6,7%,
2% y 0,3%, respectivamente, a lo largo de un período de 2,5 meses. Aunque

646
todavía está por definir la utilidad clínica de estos modelos aparte de la
educación del paciente, la incorporación de dichos instrumentos en el futuro
permitirá identificar a los pacientes con mayor riesgo de TEV y considerar la
posibilidad de una profilaxis trombótica.
III. TROMBOSIS VENOSA Y CÁNCER OCULTO. Entre el 20% y el 30% de todos
los casos nuevos de TEV están asociados a cáncer. La mayoría se manifestarán con
trombosis después del diagnóstico de una neoplasia maligna establecida. Sin
embargo, en un porcentaje significativo de pacientes con TEV aparentemente
idiopática se diagnosticará a corto plazo alguna forma de cáncer. Esta asociación ha
suscitado la cuestión sobre el beneficio clínico del cribado de cáncer en los pacientes
que acuden con una TEV idiopática.
En un estudio histórico de Prandoni et al. (N Engl J Med 1992;327:1128) se
realizó un seguimiento durante 2 años a 260 pacientes ambulatorios consecutivos
con una trombosis venosa profunda (TVP) diagnosticada objetivamente. Se
comparó el desarrollo de cáncer en los pacientes entre los grupos con TVP
idiopática (n = 153) y secundaria (n = 107). En el momento del diagnóstico de la
TEV en cada grupo se realizó la anamnesis, la exploración física y una analítica de
rutina, identificando un 3,3% (n = 5) de tumores malignos subyacentes en el grupo
idiopático (2 de pulmón, 1 mieloma múltiple, 1 leucemia linfocítica crónica y 1
osteosarcoma) comparado con cero pacientes en el grupo con TVP secundaria.
Durante el seguimiento de 2 años en el resto de pacientes, se diagnosticaron
neoplasias malignas sintomáticas en 11 de 145 pacientes (7,6%) con TVP idiopática
comparado con 2 de 105 pacientes (1,9%) en el grupo con TVP secundaria. La
mayoría de las neoplasias malignas (77%) se diagnosticaron en el primer año de
seguimiento y todos los casos estaban diagnosticados antes de los 18 meses. Una
asociación similar entre las neoplasias malignas ocultas y la TEV idiopática se ve
respaldada aun más por los hallazgos de estudios retrospectivos utilizando las bases
de datos administrativas del alta hospitalaria.
Debido a esta asociación, puede que se les pida a los oncólogos evaluar la
posibilidad de un cáncer oculto en los pacientes con TEV. Para guiar este enfoque
se cuenta con pocos datos prospectivos. En el estudio SOMIT, 233 pacientes con
una TEV idiopática de reciente diagnóstico fueron distribuidos al azar para
someterse a un cribado oncológico (ecografía o tomografía computarizada [TC]
abdominal/pélvica, endoscopia, colonoscopia, determinación de sangre oculta en
heces, citología de esputo, marcadores tumorales séricos, mamografía y examen
pélvico, con citología en las mujeres y ecografía prostática en los varones) o un
seguimiento de rutina (J Thromb Haemost 2004;2:884). Como referencia, a todos
los pacientes se les realizó una anamnesis, una exploración física y pruebas de
laboratorio sistemáticas, diagnosticándose con ello 32 casos de cáncer (14%). Otros
13 de 99 pacientes (13%) del grupo de cribado fueron diagnosticados de cáncer con
los procedimientos adicionales. Durante los 2 años de seguimiento, se diagnosticó
un cáncer en el grupo de cribado, frente a 10 casos en los 102 pacientes del grupo

647
control, sin observar diferencias significativas en cuanto a la mortalidad entre
ambos grupos (2% frente a 3,9%, respectivamente). Sin embargo, el estudio se
suspendió pronto ya que no se pudo llegar al objetivo de participantes fijado en 1
000 pacientes. En un análisis de rentabilidad del ensayo se llegó a la conclusión de
que la TC abdominal/pélvica era la prueba más rentable y que los marcadores
tumorales se asociaban a tasas elevadas de falsos positivos generando más pruebas
adicionales innecesarias.
En un segundo estudio de cohortes prospectivo a gran escala (J Thromb
Haemost 2004;2:876) se valoró también el impacto del cribado de cáncer en la
TEV idiopática nueva. En este estudio clínico, 864 pacientes fueron valorados
inicialmente mediante anamnesis, exploración física (incluida exploración rectal),
examen de mamas y pelvis en las mujeres, pruebas de laboratorio de rutina
(además de la velocidad de sedimentación y de la electroforesis de proteínas
séricas) y radiografía de tórax, diagnosticándose en ese momento 34 casos de
cáncer, la mayoría de los cuales estaba en un estadio limitado (61%). Los pacientes
que no tenían un cáncer diagnosticado en el paso 1 (n = 830) se sometieron a un
estudio diagnóstico «limitado» consistente en ecografía abdominal/pélvica,
determinación de antígeno carcinoembrionario (ACE) y de antígeno prostático
específico (PSA, prostate-specific antigen) en los hombres y de CA-125 en las
mujeres, revelando la presencia de otros 13 cánceres adicionales, El resto de
pacientes (n = 817) fue controlado durante un período de 12 meses para descartar
la aparición de una neoplasia. Durante el año de seguimiento se diagnosticó un total
de 14 tumores malignos adicionales, de los que el 14% se encontraban en un
estadio limitado, para un total de 61 neoplasias malignas. Los resultados de este
estudio sugieren que en los adultos con TEV idiopática pueden detectarse más del
50% de las neoplasias malignas ocultas subyacentes mediante una evaluación inicial
limitada, seguida de un cribado de cáncer apropiado para la edad y el sexo. Los
pacientes diagnosticados en el momento de la presentación suelen diagnosticarse
con cánceres en un estadio más precoz que los diagnosticados durante el
seguimiento. A pesar del diagnóstico en un estadio inicial, los datos aún no han
señalado ningún beneficio demostrado en la supervivencia para el cribado de cáncer
en los pacientes con TEV idiopática.
En resumen, el 20-30% de todas las TEV idiopáticas de reciente diagnóstico se
asocia a cáncer. Aunque una proporción significativa de los casos de cáncer se
conoce en el momento del diagnóstico de la TEV, la mayoría de los demás casos se
establecerá entre la presentación y los 12 meses siguientes. Un cribado intensivo
para cánceres ocultos en pacientes asintomáticos con TEV idiopática no se ha
asociado a una mejoría de la supervivencia, por lo que no se recomienda. Sin
embargo, una estrategia razonable sería el cribado de cáncer apropiado para la edad
y el sexo y una evaluación limitada a anamnesis, exploración física y análisis de
laboratorio de rutina.
IV. PREVENCIÓN DE LA TEV EN LOS PACIENTES CON CÁNCER. Los

648
pacientes oncológicos tienen un riesgo de TEV siete veces mayor que las personas
sin cáncer y este riesgo alcanza su máximo en los 3 primeros meses tras el
diagnóstico (riesgo 53 veces mayor) (JAMA 2005;293:715). Uno de los motivos
principales para este riesgo elevado de TEV se debe a intervenciones quirúrgicas,
quimioterapia y tratamiento hormonal y puede reducirse empleando estrategias de
prevención.
A. Profilaxis de la TEV en los pacientes con cáncer en el contexto
perioperatorio. La incidencia de TEV tras la cirugía oncológica puede alcanzar
hasta un 50% sin profilaxis. Aunque la profilaxis mecánica puede disminuir la
TEV postoperatoria en casi un 50%, sus resultados son peores que con la
profilaxis anticoagulante.
Los estudios prospectivos comparando heparina de bajo peso molecular
(HBPM) en dosis profilácticas frente a heparina no fraccionada (HNF) durante
los 7-10 primeros días del postoperatorio en pacientes oncológicos han
demostrado de forma consistente la misma eficacia y seguridad, con tasas de
TEV de aproximadamente un 15% y de episodios hemorrágicos mayores de
aproximadamente un 4%. Estos datos sirvieron de base para recomendar que los
pacientes oncológicos recibiesen profilaxis de TEV postoperatoria durante 7-10
días después de una cirugía mayor.
Existen datos convincentes como para respaldar la ampliación de la profilaxis
postoperatoria durante más de 10 días después de ciertos tipos de cirugía
oncológica (p. ej., abdominal y pélvica). En el estudio ENOXACAN II, los
pacientes fueron distribuidos al azar para recibir enoxaparina profiláctica durante
6-10 días (profilaxis rutinaria) frente a 25-31 días (profilaxis ampliada) después
de una cirugía abierta curativa para neoplasias malignas abdominales o pélvicas
(N Engl J Med 2002;346:975). La incidencia de TVP fue significativamente
distinta: un 12% para la profilaxis de rutina y un 4% para la profilaxis ampliada,
mientras que las complicaciones hemorrágicas fueron equiparables (3,6% y
4,7%, respectivamente). Basándose en ello, las directrices de 2012 del American
College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan la profilaxis ampliada con
HBPM para la TVP en los pacientes que van a someterse a cirugía oncológica
abierta abdominal o pélvica (Chest 2012;141:e227S).
No se ha alcanzado un consenso sobre los regímenes profilácticos después de
cirugías menores o menos cruentas. En los pacientes sometidos a cirugías
oncológicas laparoscópicas colorrectales, urológicas y ginecológicas se ha
documentado un aumento del riesgo de complicaciones de TEV. Por tanto, es
razonable instaurar una profilaxis de TVP postoperatoria de 7-10 días con HNF
o con HBPM hasta que estudios futuros determinen el régimen profiláctico ideal
para esta población.
Finalmente, los pacientes que se someten a una intervención quirúrgica por
una neoplasia del sistema nervioso central tienen una de las tasas más altas de
TEV postoperatoria y una de las tolerancias más bajas para complicaciones

649
hemorrágicas. En varios estudios aleatorizados prospectivos se ha validado la
eficacia y la seguridad de la profilaxis de la TEV con HNF y HBPM
comenzando aproximadamente 24 h después de la cirugía (Br J Haematol
2004;128:291-302). Estos hallazgos están apoyados en las directrices del ACCP,
que recomiendan profilaxis farmacológica después de una craneotomía en
pacientes oncológicos (Chest 2012;141:e227S).
B. Profilaxis de la TEV en pacientes oncológicos hospitalizados. Todos los
pacientes oncológicos hospitalizados ingresados para tratamiento de procesos
médicos agudos o para tratamiento oncológico deben considerarse candidatos a
recibir profilaxis de TEV mecánica o farmacológica. Lamentablemente, existen
pocos datos que respalden estas recomendaciones, que se basan sobre todo en
estudios realizados en pacientes hospitalizados con enfermedades agudas. Varios
estudios de prevención de TEV prospectivos y aleatorizados han confirmado la
eficacia y la seguridad de la profilaxis con HBPM y HNF en los pacientes con
enfermedades agudas; sin embargo, los pacientes con cáncer han supuesto sólo
el 5-14% de esta población. Un análisis de subgrupo de pacientes con cáncer en
el estudio MEDENOX (N Engl J Med 1999;341:793) detectó una reducción del
50% en el riesgo de TEV en los pacientes que recibían enoxaparina, comparado
con el grupo tratado con placebo.
Basándose en los datos disponibles, las directrices del ACCP de 2012
recomiendan administrar HNF o HBPM para la profilaxis de TEV en los
pacientes oncológicos hospitalizados (Chest 2012;141:e227S). Los factores de
riesgo transitorios para complicaciones hemorrágicas, como los procedimientos
cruentos o la trombocitopenia, pueden obligar a interrumpir la profilaxis
anticoagulante. Debe buscarse la sustitución de los dispositivos mecánicos hasta
que se resuelva el riesgo hemorrágico y no debe condicionar una interrupción
completa de la HNF o la HBPM. Además, durante la hospitalización debe
fomentarse encarecidamente la ambulación.
C. Profilaxis en los pacientes oncológicos ambulatorios. Debido al elevado
riesgo de desarrollar TEV en los pacientes con cáncer, numerosos investigadores
han valorado la eficacia de la tromboprofilaxis. En un estudio clínico a menor
escala se distribuyó al azar a pacientes con cáncer de mama metastásico tratado
con quimioterapia para recibir warfarina, 1 mg/día durante 6 semanas, seguido
de un ajuste de la dosis hasta un índice internacional normalizado (INR,
international normalized ratio) de 1,3-1,9 o para recibir placebo,
demostrándose una reducción del 85% de la TEV sintomática en el grupo con
tratamiento (incidencia de 0,16%/mes frente a 0,7%/mes, respectivamente) sin
un aumento significativo de hemorragia (Lancet 1994;343:886). Dos estudios a
mayor escala, el PROTECHT y el SAVE-ONCO, también demostraron una
reducción del riesgo en la incidencia de TEV con tromboprofilaxis (N Engl J
Med 2012;366:601) (Lancet Oncol 2009;10:943). En el estudio PROTECHT se
distribuyó al azar a 1 166 pacientes con cáncer avanzado local o metastásico en

650
una relación 2:1 para recibir profilaxis con nadroparina o para integrar un grupo
tratado con placebo, empezando el día 1 de la quimioterapia hasta un máximo de
4 meses. Los pacientes que recibían nadroparina lograban una reducción
significativa del riesgo de TEV, con una incidencia del 1,4% frente al 2,9% del
grupo tratado con placebo. El estudio SAVE-ONCO fue el de mayor tamaño de
los tres, y en él se distribuyó al azar a 3 212 pacientes con cáncer avanzado local
o metastásico para recibir profilaxis con semuloparina o con placebo,
comenzando el día 1 de la quimioterapia hasta un máximo de 4 meses. El criterio
de valoración primario fue el desarrollo de cualquier TEV o cualquier
fallecimiento secundario a TEV y el estudio puso de relieve una reducción del
riesgo del 64% en los pacientes que recibieron semuloparina (cociente de riesgos
[HR, hazard ratio] 0,36; IC 95% 0,21-0,60).
A pesar de la eficacia y la seguridad de la profilaxis primaria de la TEV en la
población oncológica, actualmente no se recomienda la profilaxis sistemática de
TEV primaria con anticoagulantes durante la quimioterapia. Probablemente, esto
se debe en parte a la baja incidencia global de TEV en los estudios disponibles y
a la preocupación de que aumente el riesgo hemorrágico en los pacientes
oncológicos que reciben quimioterapia. Sin embargo, las directrices actuales
recomiendan considerar la profilaxis con HBPM de forma individualizada en
pacientes oncológicos concretos con mayor riesgo de TEV, acompañada de una
descripción detallada de los riesgos y los beneficios. Además, en los pacientes
con mieloma múltiple que reciben tratamiento a base de talidomida o
lenalidomida y/o dexametasona, se ha documentado un riesgo de TEV
sumamente elevado. Por tanto, en las directrices actuales se recomienda la
profilaxis farmacológica con 81 mg de ácido acetilsalicílico o con una dosis
profiláctica de HBPM en esta población tan singular.
V. CATÉTERES VENOSOS CENTRALES Y TROMBOSIS. Los catéteres venosos
centrales (CVC) introducidos por vía percutánea y los dispositivos con un acceso
venoso central permanente (port-a-caths) proporcionan un acceso venoso fiable
para obtener sangre y para administrar quimioterapia, medicación y hemoderivados
a los pacientes oncológicos. Sin embargo, se asocian a diversas complicaciones, una
de las cuales es la trombosis (como la obstrucción de la luz del catéter, la formación
de una lámina de fibrina externa en el catéter o la de un trombo venoso parcial u
oclusivo). La incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) sintomática en las
extremidades superiores asociada a CVC en pacientes oncológicos sin
anticoagulación profiláctica disminuyó desde aproximadamente un 38% (Ann Intern
Med 1990;112:423) en la década de los años 1990 hasta alrededor del 4% en los
últimos años (J Clin Oncol 2005;23:4057), reflejando probablemente los avances
logrados en cuanto a los materiales de los catéteres y en las técnicas de inserción.
Aunque los primeros estudios controlados aleatorizados han mostrado una reducción
significativa de las TVP de la extremidad superior confirmadas mediante venografía
con warfarina (1 mg/día) o dalteparina (2 500 UI/día), los estudios controlados

651
aleatorizados posteriores no han logrado demostrar una reducción significativa de las
TVP sintomáticas o asintomáticas asociadas a los CVC con warfarina (1 mg/día),
enoxaparina (40 mg/día) o dalteparina (5 000 UI/día) comparado con placebo.
Basándose en los resultados de estos estudios contemporáneos, las directrices del
ACCP de 2012 no recomiendan la profilaxis sistemática de la TVP con
anticoagulación en los pacientes oncológicos con CVC. Parece que los enfermos con
neoplasias malignas hematológicas tratados con regímenes de quimioterapia
intensiva tienen un riesgo 2-4 veces mayor de presentar TVP sintomática asociada a
los CVC que los pacientes ambulatorios que reciben quimioterapia para tumores
sólidos. Sin embargo, no se han publicado estudios en los que se evalúen los riesgos
y los beneficios de la profilaxis de TVP en la población con neoplasias malignas
hematológicas y por tanto no se recomienda la anticoagulación sistemática. Aunque
en varios estudios de cohortes se ha demostrado un aumento del riesgo relativo de
TVP asociada a los CVC en los pacientes oncológicos que también son
heterocigotos para el factor V de Leiden o para la mutación G20210A en el gen de la
protrombina, no se recomienda el cribado de rutina para estos factores de riesgo de
trombofilia hereditaria en los pacientes oncológicos sin antecedentes de TEV.
El tratamiento óptimo de la TVP sintomática asociada a CVC es motivo de
controversia. Aunque parece que el riesgo de embolia pulmonar (EP) sintomática es
escaso, sigue siendo una complicación potencialmente mortal. Debido a falta de
pruebas de alta calidad, se han usado las opiniones de expertos como guía para la
práctica habitual. Ahora se sabe que los catéteres pueden permanecer en su sitio el
tiempo que sea necesario, siempre que mantengan su funcionalidad y si no existe
otro motivo apremiante para retirarlo, como infecciones. El catéter debe retirarse
siempre que no sea necesario o cuando pierda su funcionalidad. Se recomienda
mantener la anticoagulación mientras el catéter esté colocado, hasta 3 meses
después de su retirada, salvo que el riesgo hemorrágico sea inaceptable. Están
llevándose a cabo estudios para investigar la conveniencia de una anticoagulación
de menor duración (4-6 semanas) tras la retirada del catéter.
VI. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA TEV EN LOS PACIENTES CON
CÁNCER
A. Diagnóstico de la TEV. Aunque la combinación de una puntuación baja de la
valoración clínica y un resultado cuantitativo negativo del dímero D ha sido
validada para poder descartar una TEV en pacientes con riesgo bajo de
trombosis, esta estrategia debe emplearse con mucha prudencia en los pacientes
oncológicos con sospecha de TEV. En los pacientes con cáncer, una mayor
prevalencia subyacente de TEV puede generar una tasa de falsos negativos
inaceptablemente elevada y un valor predictivo negativo bajo usando la misma
regla de decisión. Además, el dímero D está típicamente elevado en los pacientes
oncológicos en ausencia de una TEV subyacente, lo que genera una tasa de
falsos positivos alta y un valor predictivo positivo bajo para la detección de TEV.
Una presunción clínica de TEV en los pacientes oncológicos exige la realización

652
de estudios de imagen sensibles, guiados por los síntomas y signos de
presentación, para valorar la TEV. Las técnicas de imagen incruentas, como la
ecografía doble de las extremidades inferiores, la TC torácica espiral y la
gammagrafía de ventilación-perfusión, probablemente tengan sensibilidades y
especificidades similares para la detección de la TVP y la EP en pacientes
oncológicos y en aquellos sin neoplasias malignas subyacentes.
Las TVP de la extremidad superior asociadas a CVC suelen tener una
localización más central y las técnicas ecográficas han demostrado de modo
uniforme que tienen sensibilidades subóptimas (desde el 56% al 94%) con
especificidades del 100%. Por tanto, aunque un resultado positivo de la ecografía
doble con color de la extremidad superior confirma la sospecha de una TVP
asociada a CVC, un resultado negativo en el contexto de una sospecha alta obliga
a realizar técnicas de imagen más sensibles, como la venografía, la TC o la
resonancia magnética, para descartar la presencia de un trombo.
B. Tratamiento de la TEV en los pacientes con cáncer
1. Aspectos especiales en los pacientes con cáncer. Tres aspectos importantes
relacionados con el tratamiento de la TEV asociada al cáncer son la
seguridad, el tipo y la duración de la anticoagulación. La única
contraindicación absoluta para la anticoagulación terapéutica es la hemorragia
activa que no puede controlarse de forma rápida y fiable. Sin embargo, el
riesgo hemorrágico puede ser difícil de predecir de forma cuantitativa en cada
paciente. El tratamiento de las TEV en los pacientes con tumores cerebrales
primarios y metastásicos es un problema especial, debido a las complicaciones
potencialmente devastadoras de la hemorragia intracraneal asociada al
tratamiento anticoagulante, al riesgo elevado de TEV recurrente y a la
insuficiencia de datos de alta calidad para guiar el tratamiento. La
anticoagulación terapéutica es considerada por algunos oncólogos y
neurocirujanos como una contraindicación absoluta en los pacientes con
metástasis cerebrales sumamente vascularizadas o con craneotomías
recientes. En los pacientes en quienes se considera que el beneficio del
tratamiento anticoagulante supera a los riesgos, una estrategia puede ser la
instauración prudente de una infusión continua de HNF y, si se tolera,
cambiarla a otra terapia anticoagulante a largo plazo, como HBPM.
La trombocitopenia, relacionada con el cáncer o secundaria a la
quimioterapia, complica el tratamiento anticoagulante. Aunque no se dispone
de datos basados en pruebas para definir el recuento de plaquetas mínimo y
seguro, la opinión de los expertos y las experiencias clínicas anecdóticas
respaldan la seguridad de la anticoagulación terapéutica cuando el recuento de
plaquetas es > 50 000/mm3. Cuando la cifra de plaquetas disminuye por
debajo de este valor, debe considerarse una reducción de la intensidad de la
anticoagulación crónica o interrumpirla.

653
2. Papel de los filtros de vena cava inferior. Los filtros de vena cava inferior
(VCI) se usan para evitar el desarrollo de una embolia pulmonar en los
pacientes con TVP aguda de la extremidad inferior cuando no se puede
administrar la anticoagulación con garantías. La colocación de un filtro de
VCI es una opción en los pacientes con cáncer y una TVP aguda de la
extremidad inferior y un riesgo hemorrágico inaceptable o una hemorragia
activa. Sin embargo, los filtros de VCI son trombogénicos y con el tiempo
aumentan el riesgo de TVP en la extremidad inferior. Por tanto, siempre que
sea posible se usarán filtros recuperables, reiniciando la anti-coagulación y
extrayendo el filtro una vez que se haya resuelto la hemorragia aguda.
3. Papel del tratamiento trombolítico. Las indicaciones para el tratamiento
trombolítico en los pacientes oncológicos con TEV son limitadas, debido al
elevado riesgo de hemorragia, sobre todo en los pacientes con tumores
cerebrales. Su uso debe considerarse siempre en una embolia pulmonar que
provoque una inestabilidad hemodinámica grave, en una TVP que cause
insuficiencia arterial secundaria a congestión venosa intensa, en la extensión
clínicamente significativa de un trombo a pesar de la anticoagulación
terapéutica y en un CVC obstruido que debe mantenerse permeable.
4. Tratamiento inicial de la TEV. Entre las opciones para la anticoagulación
inicial en los pacientes oncológicos se encuentran la HNF continua, la HBPM
y el fondaparinux. La estrategia tradicional consistía en una anticoagulación
inicial con HNF, usando el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa)
para la monitorización terapéutica y administrando simultáneamente warfarina
hasta lograr dos INR terapéuticos (de 2 a 3) con una separación ≥ 24 h,
momento en el que se suspenderá la HNF. El análisis de subgrupos de
pacientes oncológicos tratados inicialmente con HBPM o con HNF para una
TEV aguda demostró una eficacia similar para la recurrencia de la TEV. Sin
embargo, actualmente se prefiere la HBPM como el anticoagulante inicial en
los pacientes con cáncer, debido a su facilidad de administración, la
posibilidad de usarse en el ámbito ambulatorio, porque se elimina la necesidad
de monitorización terapéutica y porque el riesgo de trombocitopenia inducida
por heparina (TIH) es menor. En un estudio en el que se comparaba un
esquema de enoxaparina dos veces al día (1 mg/kg) o una vez al día (1,5
mg/kg) para la TEV aguda, el subgrupo de pacientes oncológicos mostraba
una incidencia de recurrencia de TEV mayor, pero no significativa, con las
dosis cada 24 h (12,2%) frente a la posología cada 12 h (6,4%) (Ann Intern
Med 2001;134:191). Existen pocos datos sobre el uso de fondaparinux en los
pacientes con cáncer. Entre sus limitaciones están su semivida larga (17-21
h), un aclaramiento 100% renal y la imposibilidad de antagonismo. Sin
embargo, en estudios a menor escala se ha demostrado la seguridad del
fondaparinux en los pacientes con TIH. En resumen, la HBPM es el
tratamiento de elección inicial recomendado para la TEV aguda en los

654
pacientes con cáncer. La HNF debe considerarse en los pacientes con
insuficiencia renal grave (CrCL [aclaramiento de creatinina] < 30 ml/min),
mientras que el fondaparinux puede considerarse en los pacientes con TIH
activa o con antecedentes de ella.
5. Anticoagulación a largo plazo para la TEV en los pacientes con cáncer.
Los antagonistas de la vitamina K (AVK) orales constituyen la referencia para
el tratamiento y la prevención secundaria de la TEV en pacientes no
oncológicos, pero plantean algunos dilemas en los pacientes oncológicos, ya
que éstos presentan más recurrencias trombóticas (el cuádruple) y
complicaciones hemorrágicas (el doble) que los pacientes sin neoplasias
malignas durante un tratamiento prolongado con AVK. Todo ello se traduce
en una TEV recurrente acumulada y en incidencias hemorrágicas del 20% y
el 12%, respectivamente, al cabo de 1 año de tratamiento anticoagulante
(Blood 2002;100:3484). Además, los AVK necesitan una monitorización
terapéutica frecuente, tienen un inicio y una desaparición de acción más
lentos, dependen de una absorción gástrica adecuada y presentan numerosas
interacciones alimentarias y farmacológicas.
En varios estudios clínicos abiertos, prospectivos y aleatorizados se ha
demostrado que la HBPM es mejor que los AVK para el tratamiento a largo
plazo de la TEV en los pacientes oncológicos. En el estudio a mayor escala,
el estudio CLOT, se distribuyó al azar a los pacientes oncológicos para recibir
AVK o dalteparina (HBPM) durante 6 meses tras el diagnóstico de una
primera TEV sintomática (N Engl J Med 2003;349:146). Los pacientes
tratados con HBPM mostraron una disminución del 52% en la recurrencia de
TEV sin diferencias significativas en cuanto a episodios hemorrágicos
mayores frente a los que recibieron AVK. Un metaanálisis apoyó estos
hallazgos cuando se combinaron los resultados de ocho estudios clínicos
prospectivos aleatorizados, documentando una reducción global del 53% en
el riesgo de TEV recurrente con HBPM comparado con el tratamiento con
AVK (HR 0,47; IC 95% 0,32-0,71) (Cochrane Database Syst Rev
2008:CD006650). En este mismo metaanálisis no se observaron diferencias
en las tasas de hemorragia ni de la mortalidad global entre ambos grupos.
Basándose en las pruebas anteriormente mencionadas, el 2012 ACCP,
2013 ASCO y el National Comprehensive Cancer Network recomiendan la
anticoagulación crónica con HBPM siempre que sea posible para el
tratamiento de la TVP y la EP en los pacientes con cáncer.
Algunos anticoagulantes orales (ACO) nuevos como rivaroxabán,
dabigatrán y apixabán fueron aprobados recientemente para la prevención de
la TEV y del ictus y para el tratamiento de la TEV. De todos ellos, el
rivaroxabán es el único ACO aprobado hoy en día por la FDA para el
tratamiento de la TEV en la población general. Los ACO son alternativas
atractivas en la población oncológica por su formulación oral, la falta de

655
necesidad de monitorización y el menor número de interacciones con
fármacos y la dieta. Sin embargo, en todos los estudios de referencia en fase
III diseñados para la aprobación farmacológica, los pacientes oncológicos
sólo constituyeron una pequeña proporción de los integrantes. Además, los
ACO no se han comparado directamente con la HBPM para el tratamiento
de la TEV, que constituye el tratamiento estándar y con mejores resultados
en los pacientes con cáncer. Debido a la ausencia de datos de alta calidad, las
directrices actuales más importantes, como las del ACCP, el ASCO y el
NCCN, no recomiendan el uso de ACO para el tratamiento de la TEV en la
población oncológica y aconsejan seguir realizando estudios adicionales.
6. Duración de la anticoagulación en los pacientes oncológicos con TEV.
La duración de la anticoagulación en los pacientes oncológicos debe
personalizarse. En general, si el tratamiento oncológico conduce a la curación
o a una remisión duradera, la duración adecuada sería de 3 a 6 meses. En el
contexto de una neoplasia maligna activa progresiva, el riesgo de recurrencia
es mucho mayor y lo apropiado y lo que suele usarse es una anticoagulación a
largo plazo.
7. Tratamiento de la TEV fortuita. Las TEV fortuitas (TEV sin síntomas que
se detectan casualmente en estudios de imagen) son frecuentes en la
población oncológica, debido al elevado riesgo basal de trombosis y la
frecuencia de los estudios de imagen para la determinación de la etapa clínica
(estadificación) del cáncer. En varios estudios retrospectivos se ha
demostrado que el 35-50% de las TVP y las embolias pulmonares se
descubrieron de modo fortuito en los pacientes con cáncer. Dada la ausencia
de síntomas, se ha cuestionado la necesidad de tratamiento de estas TEV
fortuitas. Sin embargo, muchos estudios han revelado que las tasas de
recurrencia de la TEV, de hemorragia y de mortalidad son similares en los
pacientes oncológicos con TEV accidental que en aquellos con TEV
sintomática. Por tanto, el consenso de expertos recomienda el mismo
tratamiento para la TEV fortuita que para la sintomática.
8. Trombosis a pesar de la anticoagulación. Los pacientes con cáncer
padecen con frecuencia TEV recurrentes a pesar de la anticoagulación.
Aproximadamente el 10-17% de los pacientes con cáncer tratados con
warfarina y el 6-9% de los tratados con HBPM sufrirán una TEV recurrente
(N Engl J Med 2003;349:146). No existe tratamiento estandarizado alguno
para los pacientes con TEV recurrente a pesar de la anticoagulación, al no
disponerse de datos de calidad. En este contexto, es importante confirmar en
primer lugar el cumplimiento terapéutico y descartar una TIH. En el caso de
un fracaso real de la anticoagulación terapéutica, se han empleado diversas
estrategias terapéuticas, como un cambio de la anticoagulación desde
warfarina a HBPM (si el paciente estaba siendo tratado con warfarina en el
momento de la recurrencia de la TEV), un cambio a otro tipo diferente de

656
HBPM (si el paciente estaba siendo tratado con HBPM en el momento de la
recurrencia de la TEV), un aumento de la dosis de HBPM, la colocación de
un filtro de VCI, la administración simultánea de antiagregantes plaquetarios
como ácido acetilsalicílico o una combinación de estos métodos. Es necesario
seguir realizando estudios sobre el tratamiento óptimo de este grupo de
pacientes problemáticos.

LECTURAS RECOMENDADAS
Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy
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657
I. INTRODUCCIÓN. La mielosupresión es uno de los efectos secundarios más
frecuentes de los fármacos citotóxicos que puede condicionar limitación de la dosis o
espaciamiento entre los ciclos planeados de quimioterapia. El conocimiento de la
hematopoyesis y de los papeles que desempeñan los factores de crecimiento puede
mejorar de forma notable las complicaciones del tratamiento. La hematopoyesis es
el proceso mediante el cual se producen, multiplican y especializan las células madre
en la médula ósea con el propósito de generar los elementos formes de la sangre:
eritrocitos, leucocitos y plaquetas. La proliferación y la diferenciación de las células
madre pluripotenciales hacia los progenitores mieloides y linfoides y la diferenciación
posterior de éstos a células sanguíneas maduras circulantes implica una compleja
interacción entre las células madre, células del estroma de la médula ósea y
citocinas. Las citocinas también activan las células hematopoyéticas maduras. Aún
no se conoce con detalle la acción y los efectos de los factores de crecimiento
hematopoyéticos sobre las líneas celulares; sin embargo, a continuación se describen
algunos de los factores de crecimiento identificados y las posibles opciones
terapéuticas.
II. FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDES
A. Factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF)
1. G-CSF endógeno. El G-CSF (granulocite colony-stimulating factor) es una
glucoproteína secretada por monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Se
dirige contra los receptores G-CSF situados en las células precursoras
mieloides en la médula ósea, promueve la maduración de la unidad formadora
de colonias de granulocitos hasta los leucocitos polimorfonucleares y potencia
la función de los neutrófilos.
2. Preparados recombinantes (rHuG-CSF). El filgastrim y el pegfilgastrim
son las dos formulaciones disponibles actualmente de G-CSF recombinante
en Estados Unidos. Ambas actúan a través del mismo mecanismo,
favoreciendo la proliferación, la diferenciación y la activación de los
neutrófilos. La semivida de filgastrim es de 3,5 h. El pegfilgastrim, que es un
conjugado covalente de filgastrim y monometoxipolietilenglicol, tiene una
semivida prolongada de 15-80 h.

658
3. Dosis recomendada. La dosis recomendada de filgastrim es de 5 μg/kg por
vía subcutánea a diario hasta lograr un recuento absoluto de neutrófilos
(RAN) de 10 000/mm3 después de la cifra más baja (nadir) inducida por la
quimioterapia. Se recomienda aumentar la dosis de filgastrim hasta 10 μg/kg
cuando se usa después de una dosis alta de quimioterapia con rescate de
células madre autólogas. Cuando se usa en este contexto, el filgastrim debe
mantenerse hasta lograr un RAN de 1 000/mm3 en tres días consecutivos. La
dosis de filgastrim debe reducirse hasta 5 μg/kg al día por vía subcutánea
hasta que el RAN se mantenga por encima de 1 000/mm3 durante 3 días
consecutivos, momento en el que se suspenderá el tratamiento. Cuando el
filgastrim se usa en la movilización y obtención de células madre antes del
trasplante de éstas, debe administrarse en una dosis de 10 μg/kg al día
durante 4 días antes de la aféresis y mantenerse hasta completarse la
obtención de las células. Hay que señalar que el filgastrim no debe
administrarse en las 24 h siguientes a la administración de quimioterapia
citotóxica, debido a los posibles efectos secundarios en las células mieloides
de división rápida. La administración de filgastrim debe evitarse también en
los pacientes tratados al mismo tiempo con quimioterapia y radiación torácica.
El pegfilgastrim se administra en una dosis de 6 mg por vía subcutánea,
una vez 24 h a 72 h después de la administración de la quimioterapia y al
menos 14 días antes del inicio de las dosis siguientes de quimioterapia. Aún
no se ha establecido la seguridad y la eficacia del pegfilgastrim en el caso de
que se administre simultáneamente quimioterapia y radioterapia. Este
fármaco no está indicado actualmente para la movilización de las células
madre (J Clin Oncol 2006;24:4451).
No es preciso ajustar la dosis de filgastrim y pegfilgastrim a la función
renal o hepática.
4. Efectos adversos. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas al uso
de G-CSF recombinante son el dolor óseo, la fiebre y reacciones en el lugar
de la inyección. Otras reacciones adversas menos frecuentes son la rotura
esplénica, el síndrome de dificultad (distrés) respiratoria del adulto (SDRA) y
la hemorragia alveolar. La utilización de G-CSF recombinante en los pacientes
con anemia drepanocítica se ha asociado a crisis drepanocíticas graves y
potencialmente mortales (Blood 2001;97:3998). También se han descrito
reacciones alérgicas de gravedad variable con el uso de G-CSF recombinante.
B. Factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)
1. GM-CSF endógeno. El GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor) es una proteína que estimula a los precursores de las
células pluripotenciales para producir todos los tipos de leucocitos, como
neutrófilos, linfocitos, eosinófilos, basófilos y monocitos. También potencia la
función de los neutrófilos y de los monocitos/macrófagos.

659
2. Factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos
recombinante (rHuGMCSF). El sargramostim es la única formulación de
rHuGM-CSF disponible en Estados Unidos. Su administración aumenta la
producción, la diferenciación y la activación de neutrófilos, eosinófilos,
monocitos y macrófagos. Cuando se administra por vía subcutánea, el
sargramostim tiene una semivida de 2,7 h.
3. Dosis recomendada. La dosis recomendada de sargramostim es de 250
μg/m2/día para todos los contextos terapéuticos en los que está indicado.
Existen posologías subcutáneas e intravenosas; sin embargo, la vía de
administración preferida es la subcutánea. El sargramostim está indicado tras
la quimioterapia de inducción para la LMA (leucemia mielógena aguda) en
adultos de 55 años o más, para el fracaso o el retraso de funcionalidad del
injerto después del trasplante de médula ósea y para la movilización de células
madre. En el contexto de la profilaxis primaria de la neutropenia en los
pacientes que reciben quimioterapia, el GM-CSF se administra
extraoficialmente 24 h a 72 h después de la quimioterapia y se suspende una
vez que el RAN se ha recuperado hasta 10 000/mm3 o cuando el RAN es > 1
500/mm3 durante 3 días. El GM-CSF está contraindicado en las 24 h previas
a la quimiorradioterapia y después de ella. Durante la administración de
sargramostim debe monitorizarse rigurosamente la función hepática y renal.
4. Efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes asociados al
sargramostim son la fiebre, la cefalea, la diarrea, el dolor óseo, las mialgias,
las artralgias y las reacciones en el lugar de la inyección. También se han
mencionado casos de retención de líquidos, que se manifiestan en forma de
edema, síndrome de fuga capilar, derrame pleural y derrame pericárdico. El
sargramostim está contraindicado en los pacientes con un recuento de blastos
mieloides > 10% en sangre periférica o médula ósea. Las reacciones alérgicas
a sargramostim son inusuales, aunque se han descrito reacciones anafilácticas
graves. Su administración está contraindicada en pacientes con reacciones
previas al GM-CSF, a otros productos derivados de levaduras o a cualquiera
de los ingredientes usados para su fabricación. Además, tras la primera dosis
de sargramostim puede observarse una amplia constelación de síntomas en
forma de dificultad respiratoria, hipoxia, hipotensión, rubefacción y
taquicardia. La reacción de «primera dosis» es poco frecuente, de baja
intensidad y se trata con medidas sintomáticas y no suele reaparecer con las
dosis siguientes.
C. Aplicaciones clínicas de los factores de crecimiento mieloide. Las
recomendaciones actuales para el uso de factores estimulantes de las colonias
están basadas en las directrices prácticas del año 2005 de la American Society of
Clinical Oncology (ASCO) (J Clin Oncol 2006;24:3187).
1. Profilaxis primaria. Antes del primer ciclo de quimioterapia debe realizarse

660
una valoración del riesgo para la aparición de fiebre neutropénica inducida por
la quimioterapia. Durante esta valoración, hay que tener en cuenta diversos
factores, como la enfermedad basal del paciente, el régimen farmacológico de
quimioterapia propuesto, el intento de tratamiento (con intento curativo,
paliativo, sintomático) y los factores de riesgo de cada paciente. Se
recomienda la profilaxis primaria para los regímenes quimioterapéuticos con
un alto riesgo (> 20%) de inducir fiebres neutropénicas. En las directrices del
NCCN se puede encontrar una lista de los regímenes farmacológicos
quimioterapéuticos asociados a un riesgo > 20% de aparición de fiebre
neutropénica con la administración de factores de crecimiento. Todos los
regímenes con dosis densas requieren un apoyo de factores de crecimiento.
Además de tener en cuenta estos regímenes, se sabe que ciertos factores del
paciente predisponen a los individuos a presentar tasas más elevadas de
fiebres neutropénicas, como la edad avanzada (> 65 años), un estado general
deficiente, un estado nutricional deficiente, la quimioterapia o radioterapia
previas y enfermedades asociadas (disfunción renal, disfunción hepática,
infección reciente y cirugía reciente). En los pacientes con características de
alto riesgo puede considerarse la profilaxis primaria en los regímenes
quimioterapéuticos con un riesgo de neutropenia febril inferior al 20%.
Finalmente, hay que tener en cuenta el intento de tratamiento, ya que el uso
de factores de crecimiento puede evitar demoras en el tratamiento en los
casos con fines curativos.
2. Profilaxis secundaria. En los pacientes que presentan una complicación
neutropénica de un ciclo anterior de quimioterapia (para el que no se
administró profilaxis primaria), se recomienda la profilaxis secundaria con
factores estimulantes de colonias en las situaciones en las que la disminución
de la dosis o su retraso pudieran comprometer la supervivencia libre de
enfermedad, la supervivencia global o los resultados del tratamiento.
3. Neutropenia afebril. Los factores estimulantes de las colonias no deben
administrarse de forma sistemática a los pacientes afebriles con neutropenia.
4. Neutropenia febril. Actualmente no se recomienda el uso sistemático de
factores estimulantes de las colonias como complemento al tratamiento
antibiótico en el contexto de una fiebre neutropénica. Las directrices del año
2005 de la ASCO respaldan el uso de CSF en pacientes con fiebre
neutropénica con riesgo elevado de complicaciones asociadas a infecciones
(neutropenia intensa y prolongada, edad > 65 años, enfermedad primaria no
controlada, neumonía, hipotensión, disfunción multiorgánica, infección
micótica invasiva o aparición de fiebre durante la hospitalización). Asimismo,
la actualización reciente de las directrices de la Disease Society of America
(IDSA) del año 2010 tampoco recomienda la administración sistemática de
CSF como complemento al tratamiento antibiótico en la fiebre neutropénica
(Clin Infect Dis 2011;427).

661
5. Regímenes con dosis densa/dosis intensa. Se ha demostrado que los
regímenes con dosis densa/dosis intensa aumentan la supervivencia libre de
enfermedad y la supervivencia global en el tratamiento del cáncer de mama
con afectación ganglionar, el cáncer pulmonar microcítico y el linfoma no
Hodgkiniano. En estas situaciones, es conveniente usar CSF para mantener el
régimen de quimioterapia de dosis densa/dosis intensa (J Clin Oncol
2006;24:3187).
6. Trasplante de médula ósea. Los CSF se usan de forma sistemática junto a
quimioterapia para movilizar células madre periféricas. También se
recomiendan tras el trasplante autólogo, pero no en el trasplante alogénico, de
células madre.
7. Leucemia mielógena aguda (LMA). La administración de CSF tras la
quimioterapia de inducción para la LMA puede disminuir la duración de la
neutropenia cuando se administra poco después de la quimioterapia; sin
embargo, los estudios no han demostrado de modo consistente un efecto
positivo sobre la duración de la hospitalización ni sobre la incidencia de
infecciones graves. La administración de CSF tras la quimioterapia de
inducción en la LMA se considera una estrategia razonable y los beneficios
logrados pueden ser máximos en los mayores de 55 años. En el contexto del
tratamiento de consolidación para la LMA, los CSF se recomiendan después
de la quimioterapia, ya que se ha demostrado de forma convincente que
disminuyen la incidencia de infecciones y los índices de hospitalización.
También se logra un acortamiento notable de la duración de la neutropenia
tras la quimioterapia de consolidación cuando se compara con la
quimioterapia de inducción. Actualmente no hay datos relativos al uso de CSF
pegilados en pacientes con leucemias mielógenas, por lo que en este momento
no se recomienda su administración. El uso de CSF como cebadores de las
células leucémicas tampoco está recomendado.
8. Leucemia linfoide aguda (LLA). Los CSF se recomiendan tras concluir la
inducción o el primer ciclo de tratamiento tras la remisión, ya que se ha
demostrado que se acorta la duración de la neutropenia (< 1 000/mm3) en
aproximadamente una semana. Aunque se ha demostrado que el G-CSF
acorta la duración de la neutropenia, los datos no han sido tan consistentes en
cuanto al efecto del G-CSF sobre la duración de la hospitalización, la
incidencia de neutropenia febril o la incidencia de infecciones graves. El G-
CSF puede administrarse simultáneamente con corticoides y tratamientos con
antimetabolitos, ya que los tratamientos combinados no parecen prolongar la
mielosupresión inducida por la quimioterapia.
9. Síndromes mielodisplásicos. Los CSF pueden aumentar el RAN; sin
embargo, no existen datos que apoyen un uso continuo a largo plazo. Puede
considerarse la administración intermitente en el subgrupo de pacientes con

662
neutropenia grave e infección recurrente.
10. Quimiorradioterapia simultánea. Los CSF deben evitarse en los pacientes
que reciben simultáneamente quimioterapia y radioterapia, sobre todo cuando
se incluye el mediastino. Puede considerarse el uso de CSF en pacientes que
sólo reciben radioterapia, en caso de que se prevean retrasos en el tratamiento
secundarios a la neutropenia.
III. FACTORES DE CRECIMIENTO ERITROIDES
A. Eritropoyetina
1. EPO endógena. La eritropoyetina (EPO) endógena es una hormona
glucoproteica que regula la producción de eritrocitos al estimular las unidades
formadoras de colonias eritroides para que proliferen y maduren, algo que es
esencial para la maduración de la célula eritroide. Las personas sanas
necesitan 5-30 mU/ml de EPO para mantener valores de hemoglobina y
hematocrito normales. En circunstancias normales, la EPO aumenta cuando
existe hipoxia o anemia. En los pacientes tratados con quimioterapia pueden
aparecer concentraciones inadecuadamente elevadas o bajas de EPO.
2. Eritropoyetina recombinante (rHuEPO). Actualmente, existen dos
preparados de EPO recombinante, los agentes estimulantes de la eritropoyesis
(ESA, erythropoiesis stimulating agents) disponibles en Estados Unidos, la
epoetina alfa y la EPO recombinante hiperglucosilada, darbepoetina alfa. Los
ESA ejercen su efecto sobre progenitores eritroides, provocando su
inducción, proliferación y diferenciación. Esto produce un aumento del
recuento de reticulocitos, seguido por un aumento de los valores de
hemoglobina y hematocrito. La epoetina alfa tiene una semivida aproximada
de 16-67 h cuando se administra por vía subcutánea, frente a la semivida de
24 h a 144 h de la darbepoetina alfa para los pacientes oncológicos.
3. Dosis recomendada. Es imperativo seleccionar convenientemente los
pacientes para el uso de ESA, debido a los mayores riesgos que conlleva su
administración. Según las directrices de 2010 de la ASCO/ASH y las
directrices de la FDA para el uso de ESA, estos productos se recomiendan
como opción terapéutica para la anemia inducida por la quimioterapia y en
pacientes con una hemoglobina ≤ 10 g/dl (directrices de la ASCO/ASH). En
los pacientes con una hemoglobina que disminuye, ≤ 12 g/dl pero ≥ 10 g/dl, el
inicio de los ESA debe estar determinado por las circunstancias clínicas. Los
pacientes deben incluirse en el programa de la FDA de mitigación de
evaluación del riesgo (REMS) APPRAISE, antes de iniciar el tratamiento.
La dosis inicial recomendada de epoetina es de 150 U/kg por vía
subcutánea tres veces a la semana durante 4 semanas, con un incremento
posible de la dosis hasta 300 U/kg tres veces a la semana durante otras 4-8
semanas en los que no responden a la dosis inicial. Puede considerarse una
pauta alternativa de dosificación semanal (40 000 U/semana) basado en la

663
práctica clínica habitual, aunque está respaldado por un nivel de evidencia
menor. Puede plantearse el aumento progresivo de la dosis hasta 60 000
U/semana en los pacientes que no responden a la dosis inicial. La
darbepoetina alfa también está aprobada para el tratamiento de la anemia
inducida por quimioterapia. La dosis inicial recomendada para la darbepoetina
alfa es de 2,25 μg/kg por vía subcutánea semanalmente o 500 μg por vía
subcutánea una vez cada 3 semanas. En caso de una respuesta de la
hemoglobina inadecuada (incremento ≤ 1 g/dl y < 10 g/dl tras las primeras 6
semanas), la dosis debe aumentarse hasta 4,5 μg/kg a la semana. En el
régimen cada 3 semanas, actualmente no hay ninguna recomendación para
incrementar la dosis.
Si el ritmo de aumento de la hemoglobina es mayor de 1 g/dl en un
período de 2 semanas o si la hemoglobina alcanza un valor suficiente para
evitar transfusiones de hematíes, debe reducirse la dosis de epoetina en un
25% y la de darbepoetina en un 40%.
Si el incremento en la hemoglobina es < 1 g/dl a las 8 semanas de
tratamiento, debe suspenderse el ESA y debe plantearse una evaluación de la
ferropenia y de la posible progresión tumoral.
La dosis de EPO debe interrumpirse si la hemoglobina supera un valor
suficiente como para evitar una transfusión de hematíes o si es = 12 g/dl,
pudiendo reiniciarse el tratamiento cuando el valor de la hemoglobina
descienda a 10 g/dl. Al reiniciar la epoetina alfa, debe reducirse la dosis
previa en un 25% mientras que cuando se reanuda la darbepoetina alfa habrá
que reducir la dosis en un 40%.
4. Indicaciones clínicas. En los pacientes con neoplasias malignas no
mieloides, está indicada la EPO para el tratamiento de la anemia secundaria al
efecto de la quimioterapia administrada simultáneamente. El tratamiento con
EPO debe suspenderse una vez que se detiene la quimioterapia, con
independencia de la hemoglobina. El papel de los ESA en la anemia
secundaria a un síndrome mielodisplásico es motivo de debate y en la
actualidad la FDA no los ha aprobado para estas indicaciones.
5. Efectos adversos. Los efectos adversos frecuentes del tratamiento con EPO
son: edema, hipertensión arterial, fiebre, cefalea, insomnio, exantema,
náuseas, vómitos, reacción en el lugar de la inyección, artralgias, mialgias,
fatiga, tos y disnea. Otros efectos menos frecuentes, pero posibles, son: dolor
torácico, arritmias, crisis comiciales y episodios tromboembólicos. Un
incidente adverso grave pero infrecuente es la aplasia eritrocitaria pura
mediada por anticuerpos (AEPMA), que causa una anemia grave. En los
pacientes que desarrollan una pérdida de respuesta a los ESA debe
descartarse una AEPMA y, en caso afirmativo, deberá suspenderse la
administración de ESA. Asimismo, durante la administración de ESA es
habitual el déficit de hierro, secundario al consumo de las reservas de hierro

664
disponibles y a la disminución del índice de transfusión.
En el año 2007, la FDA exigió que se modificase el etiquetado de los ESA
para incluir un recuadro negro de advertencia en el que se indica que los ESA
pueden aumentar el riesgo de episodios tromboembólicos, de episodios
cardiovasculares graves y de fallecimiento cuando se administran a pacientes
con un objetivo de hemoglobina mayor de 12 g/dl. En varios estudios se ha
demostrado un acortamiento del tiempo hasta la progresión tumoral, sobre
todo en pacientes con cáncer de mama avanzado, cervicouterino, de cabeza
y cuello, linfoide o pulmonar no microcítico en pacientes que reciben ESA
con un objetivo de hemoglobina ≥ 10 g/dl (J Clin Oncol 2010:4996).
Además, ha dejado de indicarse el tratamiento con ESA para los pacientes
que reciben tratamiento mielosupresor con intención curativa, debido al
aumento en el riesgo de episodios tromboembólicos.
Como requisito del programa REMS, el acceso a la medicación está
restringido. Los profesionales sanitarios y los hospitales deben estar incluidos
en el APPRAISE Oncology Program de los ESA para poder prescribir o
dispensar ESA a pacientes con cáncer.
IV. FACTORES DE CRECIMIENTO PLAQUETARIOS Y
MEGACARIOCÍTICOS
A. Trombopoyetina
1. TPO endógena. La trombopoyetina (TPO) estimula el crecimiento y la
maduración de las células progenitoras eritroides-megacariocíticas hacia
megacariocitos maduros. Normalmente, se producen 1011 plaquetas al día,
que permanecen en la circulación 8-9 días. La TPO se produce
principalmente en el hígado y está regulada a través de receptores de TPO
disponibles para unirse a las plaquetas (Transfusion 2002;42:321). En el
contexto de una trombocitopenia, los valores de TPO están elevados debido a
la disminución de la producción. Las transfusiones intermitentes de plaquetas
en el paciente trombocitopénico pueden en realidad amortiguar la respuesta a
la TPO (N Engl J Med 1998;339:746).
2. Agonista del receptor de la TPO. Los primeros productos trombopoyéticos
fueron el factor de crecimiento megacariocítico humano recombinante y
pegilado. Aunque al principio parecían ser prometedores, el desarrollo de
anticuerpos contra la TPO endógena provocó trombocitopenia refractaria. El
romiplostim y el eltrombopag son productos sintéticos estimulantes de las
plaquetas de segunda generación que actualmente están aprobados por la
FDA para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática crónica
(TPI), pero también pueden desempeñar algún papel en la trombocitopenia
inducida por la quimioterapia. Los productos de segunda generación aún están
en fase de estudio y siguen existiendo dudas sobre su seguridad, como el
riesgo de trombosis, de trombocitopenia de rebote y de formación de

665
reticulina en la médula ósea (Curr Opin Oncol 2008;20:690).
B. Oprelvekina. La interleucina 11 (IL-11) es un factor de crecimiento
trombopoyético que estimula directamente la proliferación de las células madre
hematopoyéticas en varias etapas del proceso de la hematopoyesis, incluyendo a
las células progenitoras megacariocíticas, que induce la maduración de los
megacariocitos con el consiguiente aumento en la producción de plaquetas. La
oprelvekina, IL-11 recombinante, fue la primera citocina en comercializarse para
la prevención de la trombocitopenia inducida por quimioterapia. En los primeros
ensayos clínicos en pacientes oncológicos se ha demostrado un aumento
mantenido del recuento de plaquetas y una disminución del riesgo de
trombocitopenia por quimioterapia (J Clin Oncol 1997;15:3368). La dosis es de
50 μg/kg/día, por vía subcutánea, empezando 24 h después de la quimioterapia,
hasta que el recuento de plaquetas tras el nadir (valor más bajo) llegue a más de
50 000/μl o 48 h antes del inicio del siguiente ciclo de quimioterapia. Se
recomienda ajustar la dosis en los pacientes con deterioro de la función renal,
CrCl ≤ 30 ml/min. Los efectos adversos más frecuentes asociados al tratamiento
con oprelvekina son: edema periférico, disnea, taquicardia, arritmias auriculares,
papiledema y enrojecimiento conjuntival. Puede producirse anemia dilucional
reversible en los 3-5 primeros días tras el inicio del tratamiento debido al
aumento del volumen plasmático, que se resuelve a lo largo de la semana
siguiente a la interrupción del fármaco. Se han descrito reacciones alérgicas o de
hipersensibilidad, y cuando aparecen debe suspenderse el fármaco
permanentemente.
V. DIRECCIONES FUTURAS. Es esencial conocer mejor la circulación de las células
madre para el diseño de productos novedosos que potencien los efectos de los CSF
disponibles en la actualidad. Actualmente están en fase de desarrollo nuevos
agonistas de EPO y TPO. Se están realizando esfuerzos por desarrollar fármacos de
mayor duración por vía oral que posiblemente puedan incorporarse al tratamiento de
la anemia y la trombocitopenia inducidas por quimioterapia.

LECTURAS RECOMENDADAS
Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis
2011;52:427–431.
Levy B, Arnason JE, Bussel JB. The use of second-generation thrombopoietic agents for chemotherapy-induced
thrombocytopenia. Curr Opin Oncol 2008;20:690–696.
Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, et al. American Soceity of Clinical Oncology/American Society of Hematology
Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbepoetin in Adult Patients with Cancer. J
Clin Oncol 2010;28:4996–5010.
Smith TJ, Khatcheressian J, et al. Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors:
An Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. J Clin Oncol 2006;24:3187–3205.

666
667
I. URGENCIAS METABÓLICAS
A. Hipercalcemia
1. Fisiopatología. Las neoplasias malignas que se asocian con más frecuencia a
hipercalcemia son el cáncer de mama, el cáncer de pulmón y el mieloma
múltiple. El pronóstico de los pacientes con hipercalcemia secundaria a una
neoplasia maligna a menudo es infausto. Este trastorno metabólico puede
deberse a tres mecanismos fundamentales: 1) secreción de PTHrP (proteína
relacionada con la hormona paratiroidea), 2) actividad osteolítica local y 3)
producción anormal de 1,25-dihidroxivitamina D. La secreción humoral de
PTHrP es responsable de más del 70% de los casos de hipercalcemia en las
neoplasias y se detecta en una amplia gama de cánceres como: carcinoma
escamoso (p. ej., de cabeza y cuello, esófago, cervicouterino o pulmón),
cáncer renal, cáncer de ovario, cáncer endometrial, linfoma no Hodgkiniano y
cáncer de mama. La hipercalcemia maligna secundaria a actividad osteolítica
se observa en aproximadamente el 20% de los pacientes con hipercalcemia
secundaria a neoplasias y está mediada por osteoclastos y es una interacción
compleja entre interacción/activación RANKL/RANK y producción de
citocinas. Suele desarrollarse en pacientes con metástasis esqueléticas
extensas (p. ej., cáncer de mama, pulmón, próstata o mieloma múltiple). En
el linfoma de Hodgkin y en algunos linfomas no Hodgkinianos, los linfocitos
malignos secretan la forma activa de la vitamina D, la 1,25-dihidroxivitamina
D, provocando un aumento de la resorción ósea osteoclástica y la absorción
intestinal de calcio, condicionando la aparición de hipercalcemia.
2. Signos y síntomas. Los pacientes con hipercalcemia leve, con valores de
calcio < 12 mg/dl, suelen estar asintomáticos o manifiestan síntomas
inespecíficos como estreñimiento y fatiga. Los síntomas suelen empezar a
desarrollarse cuando los valores aumentan por encima de 12 mg/dl y
dependen de la rapidez con la que lo hagan. Los pacientes pueden tolerar bien
valores séricos de calcio entre 12-14 mg/dl que aumenten en unos meses,
mientras que las elevaciones bruscas de dichas cifras pueden manifestarse en
forma de alteración del estado mental. Los pacientes con hipercalcemia grave,

668
de más de 14 mg/dl, suelen presentar náusea, vómito, anorexia, dolor
abdominal, estreñimiento, debilidad muscular, alteración de funciones
intelectuales, coma y crisis comiciales. Suele producirse disfunción renal con
deshidratación, elevación de la creatinina, poliuria (secundaria a la menor
capacidad de concentración en los túbulos distales) y polidipsia (secundaria a
lo anterior). La hipercalcemia crónica (de causa no maligna) puede
manifestarse en forma de diabetes insípida nefrogénica y nefrolitiasis. La
hipercalcemia de larga duración puede causar desmineralización y fracturas
frecuentes de los huesos largos. Por el contrario, la hipercalcemia aguda
puede ocasionar daños miocárdicos que conducen a la aparición de trastornos
de la conducción, como arritmias ventriculares y supraventriculares. La
exploración física puede poner de relieve una alteración del estado mental,
distensión abdominal por íleo y signos de deshidratación. En ausencia de un
diagnóstico y un tratamiento a tiempo, la hipercalcemia puede progresar a
insuficiencia renal, coma y muerte.
3. Estudio diagnóstico. El intervalo de valores normales de la concentración
sérica de calcio total es de 8,6 mg/dl a 10,3 mg/dl (2,5 mM a 2,57 mM).
Aproximadamente el 50% del calcio circulante está unido a la albúmina y el
calcio ionizado restante libre (intervalo normal de 4,5 mg/dl a 5,1 mg/dl) es
responsable de las funciones biológicas. Como la hipoalbuminemia o la
hiperalbuminemia pueden causar un valor de calcio ionizado inexacto, debe
calcularse el calcio total efectivo mediante la fórmula siguiente: Ca corregido
(mg/dl) = Ca medido (mg/dl) − albúmina (g/dl) + 4.
En los pacientes con hipercalcemia sin una neoplasia maligna, deben
considerarse otras causas como el hiperparatiroidismo primario, la
tirotoxicosis, la insuficiencia suprarrenal, la toxicidad de la 1,25 (OH)2
vitamina D (mediante ingestión o conversión granulomatosa) y trastornos
congénitos del metabolismo del calcio. Los pacientes con una PTH elevada
en lugar de PTHrP tienen más probabilidades de presentar un
hiperparatiroidismo primario que una hipercalcemia maligna. No obstante, si
las concentraciones de hormona paratiroidea (PTH) o de proteína relacionada
con la hormona paratiroidea (PTHrP) están elevadas, lo más probable es que
haya un hiperparatiroidismo primario coexistiendo con hipercalcemia de una
neoplasia maligna.
4. Tratamiento. El tratamiento de la hipercalcemia depende de la concentración
sérica de calcio y de los síntomas. Es posible que los pacientes asintomáticos
o con síntomas leves (calcio < 12 mg/dl) no necesiten un tratamiento
inmediato, mientras que los pacientes sintomáticos o con una cifra de calcio >
14 mg/dl necesiten, con independencia de los síntomas, un tratamiento
intensivo. Los objetivos más importantes del tratamiento son reducir la cifra
de calcio y tratar la enfermedad subyacente. El tratamiento de la

669
hipercalcemia grave consiste en la administración de suero salino isotónico,
calcitonina y bisfosfonatos (Tabla 38-1).
a. Expansión de la volemia. Los pacientes deben rehidratarse con suero
salino isotónico a un ritmo inicial de 200-300 ml/h hasta 2-3 litros,
ajustándolo después para mantener una diuresis de 100-150 ml/h. La
infusión de suero salino debe detenerse en los pacientes que desarrollan
sobrecarga hídrica secundaria a un deterioro de la función renal o por
insuficiencia cardíaca y en este caso se administrarán diuréticos del asa
para la corrección de la volemia. Estos últimos no sólo disminuyen la
carga de volumen, sino que también disminuyen la reabsorción de calcio
en el asa de Henle. Hay que monitorizar rigurosamente las
concentraciones de potasio y magnesio, reponiéndolos cuando sea preciso.
La hipofosfatemia es frecuente en la hipercalcemia, pero no debe
reponerse salvo que provoque síntomas, ya que un aumento del producto
calcio × fósforo de 70 o más puede provocar que precipiten las sales de
calcio en el riñón y en tejidos blandos.
b. Calcitonina. La calcitonina disminuye la concentración sérica de calcio al
aumentar su excreción renal y disminuir la resorción ósea a través de los
osteoclastos. Suele administrarse calcitonina de salmón (4-8 UI/kg) por
vía intramuscular o subcutánea cada 12 h, con un incremento de la dosis
hasta 6-8 UI/kg cada 6 h si es necesario. La calcitonina por vía nasal no es
eficaz para el tratamiento de la hipercalcemia. La calcitonina actúa
rápidamente y suele reducir la concentración de calcio sérico en 1-2 mg/dl
en las 4-6 h siguientes a su administración. Es segura, no tóxica y actúa
rápidamente, pero su eficacia se limita a las primeras 48 h, debido al
desarrollo de taquifilaxia por una regulación a la baja del receptor, y por
tanto debe usarse para tratar la hipercalcemia grave (calcio > 14 mg/dl)
antes de que los bisfosfonatos logren su efecto máximo.

670
c. Bisfosfonatos intravenosos. Los bifosfonatos son análogos no
hidrolizables de pirofosfato inorgánico, que se adhieren a la superficie de
la hidroxiapatita ósea e inhiben la reabsorción de calcio al disminuir la

671
actividad de los osteoclastos. Estos fármacos se han convertido en el
tratamiento de elección para la hipercalcemia asociada a neoplasias
malignas y pueden controlar de forma satisfactoria la concentración sérica
de calcio en el 80-90% de los pacientes. Son más potentes, pero su efecto
máximo se alcanza a los 2-4 días, por lo que se administran junto con
suero salino isotónico y calcitonina. Los bisfosfonatos de elección actuales
son el pamidronato y el ácido zoledrónico (ZA, zoledronic acid)
intravenosos. El ZA es un bisfosfonato de tercera generación y se
administra en una dosis de 4 mg i.v. en 15 min, mientras que el
pamidronato puede administrarse en dosis de 60 mg o 90 mg en 1 h. Otro
bisfosfonato tan eficaz como el pamidronato es el ibandronato, que se
administra en dosis de 2 mg i.v. en 2 h. Los efectos secundarios de los
bisfosfonatos consisten en síntomas pseudogripales (fiebre, artralgias,
fatiga y osteodinia), hipocalcemia, hipofosfatemia, síndrome nefrótico,
uveítis y osteonecrosis mandibular. El clodronato y el etidronato son
bisfosfonatos de primera generación y son inhibidores débiles de la
resorción ósea y no se usan con mucha frecuencia. No se ha demostrado
que los bisfosfonatos por vía oral sean tan eficaces, por lo que no se
recomiendan.
d. Otros fármacos. Los corticoides pueden controlar de un modo eficaz la
hipercalcemia secundaria a sarcoidosis u otras enfermedades
granulomatosas. Para controlar la hipercalcemia derivada de una ingestión
excesiva de vitamina D o de la producción endógena de calcitriol puede
administrarse una dosis de 20-40 mg/día de prednisona por vía oral o su
equivalente. En los pacientes con neoplasias malignas que producen 1,25-
dihidroxivitamina D como el mieloma y los linfomas, pueden administrarse
corticoides por vía intravenosa, solos o combinados con bisfosfonatos,
antes del tratamiento definitivo de la neoplasia maligna subyacente. Los
corticoides no son eficaces para el tratamiento de la hipercalcemia en
pacientes con tumores sólidos. La hemodiálisis suele reservarse para los
casos graves de hipercalcemia que no responden a los tratamientos
recomendados. Actualmente están estudiándose varios inhibidores nuevos
de la resorción ósea, como la osteoprotegerina (un antagonista del receptor
RNAKL), anticuerpos monoclonales dirigidos contra RANKL, anticuerpos
monoclonales neutralizadores de PYHrP y 22-oxacalcitriol.
B. Síndrome de lisis tumoral
1. Fisiopatología. El síndrome de lisis tumoral (SLT) es secundario a una
degradación tumoral excesiva, espontánea o durante el tratamiento, que
conduce a la aparición brusca de una gran cantidad de potasio, fosfatos y
ácidos nucleicos en la circulación general. El catabolismo de los ácidos
nucleicos a ácido úrico provoca hiperuricemia y otra serie de anomalías
metabólicas, como hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia secundaria

672
y nefropatía aguda. El SLT se produce con más frecuencia en los pacientes
con tumores con un índice de crecimiento alto y una carga tumoral
importante y que son muy sensibles a la quimioterapia y la radioterapia, como
leucemias (LLA) y linfomas de alto grado (Burkitt). El SLT rara vez se
observa en pacientes con neoplasias malignas epiteliales.
2. Signos y síntomas. El inicio del SLT puede producirse antes de la
instauración del tratamiento citotóxico, pero a menudo tiene lugar 12-72 h
después de la administración de dicho tratamiento, de la radioterapia o de
ambos. Se requiere un nivel de sospecha elevado, ya que los síntomas del
SLT pueden ser muy inespecíficos y los síntomas son con frecuencia el
resultado de los desequilibrios electrolíticos asociados. Los pacientes pueden
presentar náusea, vómito anorexia, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias
cardíacas, crisis comiciales, tetania, síncope y posiblemente muerte súbita,
secundaria a menudo a paro cardíaco.
Las consecuencias metabólicas más preocupantes del SLT son la
hiperpotasemia, la hipercalcemia y la insuficiencia renal. La insuficiencia
renal aguda se debe a la precipitación de fosfato y ácido úrico en los túbulos
renales, que causa vasoconstricción renal con disminución del flujo sanguíneo
renal y lesión renal aguda, lo que crea un círculo vicioso, con el consiguiente
deterioro de la función renal. Los pacientes con valores basales elevados de
ácido úrico, fósforo y lactatodeshidrogenasa (LDH) antes del tratamiento
pueden tener riesgo de desarrollar SLT.
3. Clasificación del SLT. Un SLT de laboratorio o analítico (SLTL) se define
por la presencia de dos o más de los parámetros analíticos siguientes en los 3
días previos o en los 7 días posteriores a la quimioterapia citotóxica: 1) ácido
úrico ≥ 8 mg/dl o aumento del 25% desde el valor basal; 2) potasio ≥ 6 mEq/l
o aumento del 25% desde el valor basal; 3) fosfato ≥ 4,5 mg/dl o incremento
del 25% desde el valor basal y 4) calcio ≤ 7 mg/dl o disminución del 25%
desde el valor basal. El SLT clínico (SLTC) se define por la presencia de un
SLTL más al menos una complicación clínica, como insuficiencia renal o
arritmias cardíacas o crisis comiciales o muerte súbita o todas ellas (Br J
Haematol 2004;127:3).
4. Tratamiento. El tratamiento del SLT consiste en el control del desequilibrio
electrolítico subyacente, junto con el tratamiento de la insuficiencia renal y las
arritmias cardíacas coexistentes. La mejor estrategia para tratar el SLT es la
prevención. Para calcular el riesgo de SLT se usan factores asociados al
tumor y al paciente. Los pacientes de alto riesgo se tratan previamente con
suero salino isotónico para mantener una diuresis alta (80-100 ml/h) y
también se les recomienda al menos una dosis de rasburicasa, además de
tratarse previamente durante al menos 2 días con alopurinol (600 mg/día).
Los valores de ácido úrico deben monitorizarse estrechamente y la dosis de

673
rasburicasa puede repetirse en caso de hiperuricemia persistente. La dosis de
alopurinol debe reducirse en caso de insuficiencia renal previa.
a. Los pacientes de riesgo intermedio se tratan también previamente con
suero salino isotónico para mantener una diuresis alta y se tratan
previamente con alopurinol si los valores basales de ácido úrico son < 8
mg/dl. Si los valores de ácido úrico son ≥ 8 mg/dl, también debe
administrarse rasburicasa.
b. En los pacientes de bajo riesgo, se aplica una conducta expectante con
hidratación y monitorización rigurosa.
c. Puede administrarse furosemida para mantener la diuresis y también para
disminuir la hiperpotasemia. En ocasiones, es preciso alcalinizar la orina
con un vial de NaHCO3 en suero salino 0,5 N o dos o tres viales en suero
glucosado al 5% para mantener los solutos de la orina (calcio, ácido úrico
y oxalatos) en forma iónica con el fin de evitar la cristalización y ayudar
también a corregir la acidosis metabólica que acompaña al SLT. La
bioquímica sanguínea (electrólitos, creatinina, fósforo, calcio y LDH) debe
comprobarse en los pacientes de riesgo cada 8-12 h durante los 2-3
primeros días del tratamiento.
d. La hiperpotasemia puede aparecer rápidamente y los pacientes de riesgo
deben someterse a controles electrolíticos al menos cada 12 h o con más
frecuencia si se desarrolla un SLT. La hiperpotasemia leve (5,5-6 mEq/l)
puede tratarse con sulfonato poliestireno sódico (resina de Kayexalato) e
hidratación. Una hiperpotasemia más intensa (> 6 mEq/l o con cambios
electrocardiográficos [ECG]) puede tratarse inmediatamente con 50 ml de
solución glucosada al 50% con 15 U de insulina regular intravenosa en Y a
lo largo de una hora. Entre las indicaciones para la hemodiálisis se
encuentran la sobrecarga de volumen, un valor de ácido úrico > 10 mg/dl
o cifras de fósforo rápidamente crecientes e hiperpotasemia no controlada.
La insuficiencia renal causada por el SLT suele ser reversible e incluso los
pacientes que necesitan hemodiálisis a menudo recuperan la normalidad de
la función renal una vez que cede el SLT.
C. Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)
1. Fisiopatología. El SIADH es un síndrome de secreción inapropiada excesiva
de hormona antidiurética (ADH) debida a retención de agua e hiponatremia.
Esta secreción excesiva de ADH aumenta la osmolalidad de la orina y las
pérdidas de sodio, con lo que la orina se vuelve más concentrada. El cáncer
broncopulmonar microcítico es la neoplasia que con más frecuencia provoca
SIADH, de modo que más del 15% de los pacientes con este tipo de cáncer
desarrollan el síndrome en algún momento de su evolución. Los tumores
malignos de cabeza y cuello, los neuroblastomas olfatorios y los carcinomas
microcíticos extrapulmonares son otras causas menos frecuentes de SIADH.

674
2. Signos y síntomas. Los pacientes presentan inicialmente cefalea y fatiga y si
no se corrige, puede progresar rápidamente a confusión, crisis comiciales,
coma y muerte. Otros datos sugestivos de SIADH son: osmolalidad
plasmática baja con osmolalidad de orina alta (> 100 mosml/kg),
concentración de sodio en orina > 40 mEq/l, concentración de nitrógeno
ureico en sangre (BUN, blood urea nitrogen) baja (10 mg/dl), valor de ácido
úrico en suero < 4 mg/dl, excreción fraccional de sodio (FENa) > 1% y
valores de potasio y acidobásicos normales.
3. Tratamiento. El tratamiento del SIADH varía dependiendo de la gravedad de
la hiponatremia y de la presencia de síntomas. La restricción hídrica es el
paso inicial para el tratamiento de los pacientes con un SIADH leve o
moderado. En los pacientes con hiponatremia sintomática aguda (menos de
48 h) y grave, se administra con urgencia una dosis (bolo) de 100 ml de suero
salino hipertónico, que puede repetirse 1-2 veces a intervalos de 10 min en
función de la persistencia de los síntomas neurológicos. Este tratamiento
debiera elevar la concentración de sodio en orina en aproximadamente 1,5-2
mEq/l. En los pacientes con un sodio sérico < 120 mEq/l y síntomas menos
graves (más de 48 h), el objetivo de la corrección es aumentar la
concentración de sodio 1-2 mEq/l por hora durante 3-4 h. Cuando la
concentración sérica de sodio alcanza los 120 mEq/l, se suspenderá la
administración de suero salino al 3% y se instaurará la restricción hídrica. En
los pacientes sin síntomas o con síntomas leves se recomienda el tratamiento
inicial con restricción hídrica y comprimidos de sal por vía oral (Tabla 38-2).
a. El tratamiento de mantenimiento en los pacientes previamente
sintomáticos consiste en mantener la restricción hídrica a menos de 800
ml/día con monitorización de las cifras séricas de sodio a > 130 mEq/l
(Tabla 38-3).
b. Las opciones terapéuticas en el SIADH crónico son la demeclociclina
(300-600 mg/día) y los antagonistas del receptor de la vasopresina, como
el tolvaptán (15-60 mg/día vía oral) o el conivaptán (20-40 mg/día
intravenoso) (J Endocrinol Metab 2013;98:1321).
II. URGENCIAS NEUROLÓGICAS
A. Compresión medular epidural
1. Fisiopatología. La compresión medular es una complicación frecuente de las
neoplasias debida habitualmente a metástasis en la columna vertebral que
ocasionan dolor y posiblemente una pérdida irreversible de la función
neurológica, afectando a la zona torácica (65%), lumbosacra (25%) y cervical
(10%). Las metástasis intramedulares, intradurales o leptomeníngeas son
poco frecuentes. Los pacientes con deterioro neurológico secundario a
compresión medular presentan una reducción importante de la calidad de vida
y una supervivencia global significativamente acortada. La compresión

675
medular se detecta sobre todo en pacientes con las siguientes neoplasias
malignas subyacentes: cáncer de pulmón, cáncer de mama, mieloma múltiple,
linfoma de Hodgkin y no Hodgkiniano y cáncer de próstata. El mecanismo
principal implicado es la invasión del espacio epidural por el tumor que
comprime el saco tecal. La extensión directa de la patología epidural de partes
blandas puede compro-meter los plexos venosos epidurales y causar edema
vasogénico, inflamación con liberación de serotonina y prostaglandinas y,
finalmente, infarto medular. Otras causas menos habituales de compresión
medular son: metástasis en los elementos vertebrales posteriores, tumores
primarios de la columna benignos y malignos, malformaciones vasculares e
infecciones. Es crucial instaurar el tratamiento lo antes posible.

676
2. Signos y síntomas. Los síntomas de compresión medular pueden aparecer
de forma brusca o progresar gradualmente. El dolor de espalda es el síntoma
más frecuente en casi todos los pacientes con compresión medular. Un dolor
de espalda de comienzo reciente en un paciente de riesgo obliga a realizar un
examen neurológico detallado. El dolor puede localizarse en la espalda o
irradiar unilateralmente o bilateralmente siguiendo la distribución de las raíces
raquídeas. El dolor puede exacerbarse al flexionar la espalda, con la maniobra
de Valsalva y con la tos. A diferencia del dolor de espalda secundario a una
enfermedad discal degenerativa, el dolor secundario a la compresión medular
no se alivia al acostarse (decúbito dorsal), sino que puede aumentar. La
mayoría de los pacientes pueden mostrar debilidad motora simétrica en ambas
extremidades inferiores y, en función de la altura de la lesión, pueden
presentar síntomas piramidales típicos (lesión por encima de la altura del cono
medular) o debilidad de los músculos extensores de las extremidades
superiores (lesión por encima de la altura de la columna torácica). Los signos
sensitivos son en general menos frecuentes, pero puede observarse un
entumecimiento ascendente y parestesias a lo largo del dermatoma de las
raíces raquídeas correspondientes.
Otros síntomas como disfunción intestinal y vesical (trastornos de
esfínteres, incontinencia o retención urinaria/fecal) y una marcha atáxica
aparecen más tardíamente en el curso de la compresión medular, pero son
síntomas de gravedad que necesitan una atención urgente ya que se asocian a
mal pronóstico. La compresión medular grave y aguda puede provocar el
denominado shock vertebral, con hiporreflexia y parálisis flácida de todas las
regiones situadas por debajo de la altura de la lesión.
3. Estudio diagnóstico. El estudio diagnóstico consta de un examen
neurológico clínico meticuloso y preferiblemente una resonancia magnética
(RM) en todos los pacientes con una presunta compresión medular. La RM
es la modalidad de elección cuando se dispone de ella, ya que puede

677
proporcionar una valoración detallada de la médula y de la extensión de la
enfermedad con afectación ósea y de partes blandas. Cuando no se pueda
llevar a cabo la RM, se realizará una mielografía combinada con tomografía
computarizada (TC) con contraste. Es importante obtener imágenes de toda
la columna, ya que algunos pacientes pueden tener más de una región
comprimida. Las radiografías simples y las gammagrafías tienen un papel
limitado, ya que no aportan información anatómica sobre el espacio epidural y
el saco tecal. Si la naturaleza de la masa compresiva es dudosa, puede que
sea necesaria la resección quirúrgica o la biopsia guiada por la imagen para
lograr un diagnóstico tisular. Cuando la compresión medular es la primera
manifestación del cáncer, una estadificación posterior puede revelar la
existencia de lesiones más accesibles, como una adenopatía, para biopsiar y
establecer el diagnóstico.
4. Tratamiento. La compresión medular exige una detección rápida, ya que las
demoras del tratamiento pueden conllevar consecuencias neurológicas
permanentes y mal pronóstico. El indicador más importante del resultado tras
el tratamiento es la situación neurológica previa a éste. El tratamiento
inmediato de la compresión medular se basa en la administración de
corticoides, en cirugía y en radioterapia externa.
Los corticoides disminuyen el edema asociado a la compresión medular y
mejoran de forma transitoria los síntomas neurológicos. Los autores
recomiendan una dosis de carga de 10 mg de dexametasona i.v. o v.o.,
seguida de 4 mg cada 6 h. La dosis de dexametasona debe reducirse
paulatinamente a lo largo de varias semanas. Hay que valorar la estabilidad
de la columna. Las indicaciones tradicionales para la intervención quirúrgica
son la necesidad de un diagnóstico tisular, la resección de tumores
«radiorresistentes» y de tumores que se tratan fundamentalmente con cirugía
(como los sarcomas) y la compresión medular en una columna irradiada con
anterioridad. Un inicio muy rápido de la sintomatología sugiere la posibilidad
de una fractura vertebral en estallido que ocasiona una compresión de la
columna por fragmentos óseos, lo que supone una indicación para una
intervención quirúrgica urgente. Los pacientes con una destrucción ósea
extensa por el tumor e inestabilidad vertebral pueden estar en riesgo de sufrir
una fractura por compresión adicional con síntomas que recidivan tras la
conclusión de la terapia con rayos X; estos pacientes deben considerarse
candidatos a procedimientos de estabilización vertebral mediante
vertebroplastia y cifoplastia.
La radioterapia externa es el tratamiento de elección y debe instaurarse lo
antes posible en cuanto se confirme el diagnóstico. Las dosis de radiación
estándar oscilan entre 2 500 cGy y 4 000 cGy en 10-20 fracciones. Los
pacientes quirúrgicos suelen necesitar 7-10 días para que cicatricen las
heridas antes de empezar la radiación. En grupos de pacientes concretos, la

678
adición de cirugía descompresiva a la radioterapia mejoraba los resultados
neurológicos frente al tratamiento exclusivamente a base de radioterapia
(Lancet 2005;366(9486):643). El tratamiento sistémico con sustancias
hormonales y quimioterápicas, o ambas, debe considerarse cuando se juzgue
oportuno (p. ej., en pacientes con linfoma).
El tratamiento sintomático debe consistir en medicación analgésica,
restricciones a la ambulación cuando sea preciso, anticoagulación si no
existen otras contraindicaciones (sin anticoagulación si se planea una cirugía)
y tratamiento sintomático de la disfunción esfinteriana (retención o
incontinencia urinaria/rectal).
III. URGENCIAS HEMATOLÓGICAS
A. Leucostasis
1. Fisiopatología. La leucostasis es un síndrome que se observa con frecuencia
en la leucemia aguda y consiste en hiperleucocitosis (leucocitos > 50 000-100
000/mm3) con dificultad respiratoria, alteración en la radiografía de tórax,
confusión y hemorragia del SNC. Su pronóstico es malo sin tratamiento, con
una mortalidad elevada. Un dato característico de la leucostasis es el aumento
rápido y elevado del recuento de blastos, con el hallazgo anatomopatológico
clásico de agregados intravasculares oclusivos de blastos que bloquean la
circulación en varios órganos, sobre todo pulmones y cerebro.
2. Signos y síntomas. La leucostasis es un diagnóstico clínico. Los pacientes
pueden presentar síntomas respiratorios de disnea, hipoxia, fiebre, etc.
Mediante pulsioximetría se valora con mayor precisión la saturación de O2
que con la gasometría arterial, ya que los leucocitos en la muestra de sangre
consumen oxígeno y reducen artificialmente la PO2 de la muestra si no se
procesa a tiempo. La radiografía de tórax puede mostrar infiltrados alveolares
o intersticiales difusos. La fiebre puede deberse a inflamación o a una
infección simultánea, por lo que se recomienda la administración de
antibióticos de amplio espectro. La afectación del SNC puede manifestarse en
forma de cefalea, mareo, alteraciones visuales, confusión, trastornos de la
marcha e incluso coma. Estos pacientes presentan un riesgo alto de
hemorragia intracraneal después de iniciar la quimioterapia, incluso en
ausencia de coagulación intravascular diseminada (CID) o trombocitopenia.
Con menos frecuencia, la alteración de otros órganos con leucostasis puede
manifestarse en forma de insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio,
insuficiencia renal, infarto intestinal, priapismo, etc. Los síntomas pueden ser
fulminantes, conduciendo a la muerte en cuestión de días o incluso horas.
3. Tratamiento. La leucostasis se trata mediante citorreducción puntual junto
con leucoaféresis con la finalidad de disminuir rápidamente el recuento de
leucocitos. La citorreducción con quimioterapia de inducción debe iniciarse lo
antes posible, sobre todo en la leucemia aguda, pero si se retrasa, puede

679
intentarse la citorreducción con hidroxiurea. La hidroxiurea administrada en
una dosis de 50-100 mg/kg/día suele disminuir en un 50% el recuento de
leucocitos en 24-48 h y se mantiene hasta que el recuento de leucocitos es <
50 000/μl. Los pacientes tratados con leucoaféresis tienen una incidencia
menor de hemorragias intracerebrales tras iniciar la quimioterapia y también
disminuye la incidencia de SLT. Este tratamiento debe plantearse en todos los
pacientes con un recuento de blastos leucémicos > 100 000/dl. No se
recomienda en caso de sospecha de leucemia promielocítica aguda (LPA), ya
que puede agravar la coagulopatía asociada a la leucemia. La transfusión de
hematíes debe evitarse, ya que puede agravar los síntomas asociados a la
leucostasis. Hay que corregir la trombocitopenia y los defectos de factores de
la coagulación para minimizar el riesgo de hemorragia del SNC. En los
pacientes con signos de sepsis se debe extraer una muestra de sangre para
cultivo y deben tratarse empíricamente con antibióticos de amplio espectro.
Hay que tratar convenientemente la neoplasia maligna subyacente. En los
pacientes con síntomas muy graves del SNC puede considerarse una
irradiación craneal con dosis bajas.
IV. URGENCIAS CARDÍACAS
A. Taponamiento cardíaco
1. Fisiopatología. El taponamiento cardíaco consiste en la acumulación de
líquido pericárdico a presión que causa una compresión anómala de todas las
cavidades cardíacas y altera su llenado, con el consiguiente compromiso
hemodinámico. Puede ser agudo, subagudo o crónico. Algunas de las causas
de los derrames pericárdicos moderados o grandes que conducen a un
taponamiento son: idiopáticas, neoplasias malignas, uremia, iatrogénicas,
infarto agudo de miocardio, colagenopatías vasculares, hipotiroidismo, etc. En
general, en la autopsia del 10% de los pacientes que fallecen de cáncer se
observa afectación pericárdica. Las neoplasias malignas torácicas son la causa
más frecuente de derrame pericárdico maligno y de taponamiento.
2. Signos y síntomas. Los síntomas de presentación pueden variar
dependiendo del carácter agudo o crónico del taponamiento. Los pacientes
con taponamiento agudo acuden con dolor torácico y disnea, mientras que los
pacientes con taponamiento subagudo o crónico pueden presentar fatiga, tos,
dolor torácico y edema. La hipotensión es una característica frecuente y se
debe a una disminución del gasto cardíaco. La hipotensión grave y la
actividad eléctrica sin pulso son las consecuencias finales del taponamiento no
tratado. Lo más habitual es que el taponamiento cardíaco se manifieste de un
modo menos espectacular, con aumento de las presiones de llenado y
disminución del gasto cardíaco. Pueden verse signos de insuficiencia de
cavidades derechas, como edema periférico, hipotensión y elevación de la
presión venosa yugular (PVY). El pulso paradójico (una disminución de la

680
presión sistólica de 10 mm Hg o más en la inspiración) se asocia clásicamente
a derrame pericárdico. A menudo puede escucharse un roce pericárdico
debido a pericarditis inflamatoria. El taponamiento cardíaco agudo que se
manifiesta con signos de insuficiencia cardíaca derecha debe distinguirse del
infarto agudo de miocardio del lado derecho y de una disección aórtica.
3. Estudio diagnóstico. El diagnóstico clínico del taponamiento cardíaco suele
confirmarse por los hallazgos de la exploración física junto con los del
electrocardiograma (ECG), la radiografía de tórax y la ecocardiografía
(ECHO). El ECG suele mostrar taquicardia sinusal y bajo voltaje. En los
datos característicos del ECG en los pacientes con derrame pericárdico se
incluye la alternancia eléctrica (alteración del complejo QRS de un latido a
otro) a medida que el corazón se balancea en el interior del líquido
pericárdico. La alternancia eléctrica tiene una sensibilidad baja pero una gran
especificidad. La radiografía de tórax puede mostrar un aumento del tamaño
de la silueta cardíaca (corazón en cantimplora) con campos pulmonares
claros. Para que la silueta cardíaca se muestre agrandada en la radiografía de
tórax deben acumularse como mínimo 200 ml de líquido, por lo que en el
taponamiento agudo no suele observarse. La ecocardiografía muestra
derrames moderados o grandes y bamboleo del corazón en el interior del
derrame, así como colapso diastólico de la aurícula derecha y el ventrículo
derecho. El colapso de la aurícula derecha se produce cuando la compresión
extrínseca por el derrame supera a la presión venosa e impide el llenado de las
cavidades cardíacas derechas. El colapso de la aurícula derecha durante más
de un tercio del ciclo cardíaco es muy sensible y específico de taponamiento
cardíaco. En los pacientes oncológicos suele examinarse el líquido pericárdico
para asegurarse de que se trata de un derrame maligno y para descartar otras
causas. En el derrame pericárdico maligno, la citología sólo será positiva en el
65-85% de los casos. Una citología positiva puede pronosticar un mal
desenlace en los pacientes con enfermedad pericárdica neoplásica. La biopsia
pericárdica es la prueba de referencia para establecer un diagnóstico
definitivo.
4. Tratamiento. Los pacientes asintomáticos con derrames leves no precisan
tratamiento salvo que la etiología sea dudosa. Sin embargo, los pacientes
sintomáticos necesitan una intervención. El tratamiento definitivo del
taponamiento consiste en la extracción o el drenaje del líquido pericárdico y
en aliviar la presión intrapericárdica. El líquido puede drenarse por vía
percutánea mediante pericardiocentesis con guía ecocardiográfica o
pericardiectomía quirúrgica. La pericardiocentesis suele realizarse de un modo
seguro en la mayoría de los pacientes; sin embargo, está relativamente
contraindicada en la hipertensión pulmonar grave y si existe una coagulopatía
grave. La pericardiocentesis se lleva a cabo con anestesia local; la aguja se
introduce a la derecha de la apófisis xifoides y se avanza en dirección a la

681
punta de la escápula izquierda, aspirando continuamente durante todo el
procedimiento. Se necesita una jeringa grande o un catéter con una llave de
tres pasos para poder extraer 50-60 ml de líquido. De este modo se consigue
una mejoría rápida de los síntomas. A pesar de la notable mejoría de los
síntomas, hasta en el 60% de los pacientes vuelve a acumularse líquido. En
este caso, una ventana pericárdica quirúrgica suele evitar que se repita esa
acumulación. La pericardiotomía con balón (globo) es una alternativa a la
ventana pericárdica quirúrgica. En este procedimiento, se coloca un catéter
con un globo desinflado en el interior del espacio pericárdico usando una vía
de abordaje subxifoidea con guía. A continuación, se infla el globo y se
tracciona hacia fuera para crear una «ventana», permitiendo de este modo el
drenaje del líquido hacia el espacio pleural o peritoneal. Con esta técnica se
ha demostrado una disminución de la reacumulación de líquido en el 80-
100% de los casos. Puede ser una alternativa razonable a la cirugía en los
pacientes con taponamiento maligno, sobre todo en aquellos que no son
buenos candidatos para la cirugía.
B. Síndrome de la vena cava superior
1. Fisiopatología y mecanismo. El síndrome de la vena cava superior (VCS)
se debe a la obstrucción del flujo sanguíneo en la VCS debido a la invasión o
compresión externa de este vaso por un proceso patológico que afecte al
pulmón derecho, los ganglios linfáticos o estructuras mediastínicas. Cuando se
obstruye el flujo de sangre por la VCS, se forman colaterales venosas a modo
de vías alternativas para el retorno venoso. Las neoplasias malignas torácicas,
como el cáncer broncopulmonar (el microcítico con más frecuencia que el no
microcítico), el linfoma no Hodgkiniano-DLBCL, el linfoma linfoblástico y el
linfoma mediastínico primario de linfocitos B son causas frecuentes de este
síndrome. Otras causas no malignas son la compresión de la VCS por
dispositivos venosos centrales permanentes que provocan trombosis en la
VCS, aneurismas aórticos y mediastinitis fibrosante.
2. Signos y síntomas. La disnea es un síntoma frecuente. Los pacientes con
síndrome de VCS refieren habitualmente disnea, tumefacción de cara, cabeza
y extremidades superiores y dolor (dolor torácico o cefalea). Los síntomas
pueden desarrollarse de forma rápida o gradual y pueden variar de intensidad
según la posición. La flexión hacia delante y el decúbito supino pueden
agravar los síntomas como consecuencia del aumento de la presión venosa
proximal a la obstrucción. Incluso cuando existen síntomas graves, los
pacientes casi nunca desarrollan un cuadro grave como resultado únicamente
del síndrome de VCS. Suelen estar dilatadas las venas del cuello, junto con
circulación venosa colateral que se desarrolla como resultado de una
obstrucción de larga duración.
3. Estudio diagnóstico. La radiografía de tórax puede mostrar ensanchamiento

682
mediastínico y derrame pleural. La TC con contraste es extremadamente útil
para detectar la localización y la extensión del bloqueo venoso y la presencia
de drenaje venoso colateral. También proporciona información de suma
utilidad respecto a las estructuras adyacentes, como la presencia o la ausencia
de masas compresivas, y es de gran ayuda para planificar la biopsia o la
intervención terapéutica posteriores. La RM puede ser útil en los pacientes
que no son capaces de someterse a una TC con contraste. El diagnóstico
histológico es esencial para el tratamiento del síndrome de VCS, ya que el
tratamiento específico puede estar influenciado por el tipo de tumor. Los
pacientes sin diagnóstico histológico o en quienes el diagnóstico es dudoso
deben someterse a una biopsia quirúrgica o percutánea de cualquier foco
accesible. La citología de esputo, la citología del líquido pleural y la biopsia de
las adenopatías torácicas pueden ser diagnósticas en la mayoría de los casos.
Si el diagnóstico es dudoso, pueden necesitarse broncoscopia,
mediastinoscopia o toracotomía. La biopsia de la médula ósea puede
proporcionar un diagnóstico en la sospecha de LNH o de carcinoma
microcítico de pulmón.
4. Tratamiento. El alivio de los síntomas y el tratamiento de la enfermedad
subyacente constituyen los pilares del tratamiento del síndrome de VCS.
Antes de iniciar el tratamiento es esencial diagnosticar con precisión la
histología de la afección subyacente. El síndrome de VCS asociado a una
neoplasia maligna tiene un pronóstico desfavorable.
El síndrome de VCS maligno se consideraba antiguamente una urgencia,
que requería radioterapia urgente para mitigar los síntomas de obstrucción,
pero actualmente ha dejado de considerarse necesaria la radioterapia urgente
salvo que el paciente presente síntomas graves como estridor respiratorio
secundario a obstrucción de las vías respiratorias y edema laríngeo, o en los
pacientes comatosos que acuden con edema cerebral y en los que la
radioterapia y la colocación de una endoprótesis intraluminal se consideran
una opción terapéutica urgente.
El tratamiento empírico previo a la biopsia puede obstaculizar el
diagnóstico histológico y complicar el tratamiento ulterior de la enfermedad
subyacente. En los pacientes con carcinoma broncopulmonar microcítico,
LNH y tumores de células germinales, la quimioterapia inicial es el
tratamiento de elección en los pacientes sintomáticos. En el carcinoma
broncopulmonar microcítico limitado y en algunos LNH, cuando se añade
radioterapia a la quimioterapia disminuye la tasa de recurrencia local. El
tratamiento endovascular (endoprótesis intraluminal) puede plantearse en
algunos pacientes con síntomas graves y en aquellos con una neoplasia
maligna subyacente que no responde a quimioterapia ni a radiación.
El papel de los corticoides en el tratamiento del síndrome de VCS no está
demostrado, y por tanto no se recomienda, salvo en las neoplasias malignas

683
que responden a ellos, como los linfomas. Se puede producir trombosis de la
VCS, caso en que debe considerarse la anticoagulación sistémica.
La obstrucción de la VCS secundaria a catéteres venosos centrales
permanentes y marcapasos puede tratarse eficazmente con tratamiento
trombolítico (salvo que esté contraindicado). La anticoagulación se
recomienda mientras el catéter central está colocado y puede suspenderse a
los 3 meses de retirarlo.

LECTURAS RECOMENDADAS
Ahmann FR. A reassessment of the clinical implications of the superior vena cava syndrome. J Clin Oncol
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684
I. HEMATÍES. El objetivo terapéutico de la transfusión de sangre es aumentar el
aporte de oxígeno en función de las necesidades fisiológicas del receptor (paciente).
No obstante, resulta difícil establecer el umbral adecuado para la transfusión, ya que
los beneficios de la sangre son difíciles de definir y de cuantificar. En un estudio
canadiense multicéntrico, 481 pacientes de unidades de cuidados intensivos
recibieron transfusiones de hematíes cuando el valor de hemoglobina (Hb)
descendió a < 7 g/dl, manteniéndose dicho valor entre 7 g/dl y 9 g/dl, mientras que
otros 420 pacientes recibieron la transfusión cuando su valor fue < 10 g/dl,
manteniendo las cifras en 10-12 g/dl. En los pacientes distribuidos al azar para el
umbral de Hb conservador se apreció una disminución de la mortalidad a los 30 días
(18,7% frente a 23,3%; p = 0,11), lo que indicaba que un umbral para la transfusión
de tan sólo 7 g/dl es tan seguro como un umbral de 10 g/dl en pacientes en estado
grave sin isquemia orgánica activa (N Engl J Med 1999;340:409). Estos hallazgos
sobre la tolerancia de cifras de Hb inferiores fueron confirmados recientemente en
otros estudios clínicos. Un factor de confusión importante sobre la eficacia de las
transfusiones de hematíes es la capacidad variable de las unidades de hematíes para
potenciar o proporcionar oxigenación tisular basándose en los valores de 2,3-
difosfoglicerato (DPG), que varían en función de la antigüedad de las unidades.
Claramente, se necesitan más datos para caracterizar en qué forma las
modificaciones en el almacenamiento de los hematíes influyen sobre la eficacia
clínica de las transfusiones de éstos.
Los datos sobre morbilidad tampoco son claros. Se ha observado una isquemia
miocárdica perioperatoria silente en pacientes sometidos a cirugía cardíaca y no
cardíaca. Cifras de Hb en el intervalo de 6-10 g/dl, así como signos e indicadores
clínicos de isquemia orgánica aparte de la concentración de Hb pueden identificar a
los pacientes que pueden beneficiarse de una transfusión. Según esto, se ha
observado que los pacientes de edad avanzada que van a someterse a una cirugía
no cardíaca programada corren riesgo de desarrollar isquemia miocárdica
intraoperatoria y postoperatoria cuando su valor de hematocrito es < 28%, sobre
todo si presentan taquicardia. Este hallazgo se verificó también recientemente en un
estudio sobre el período postoperatorio tras cirugía ortopédica. En este estudio, el
desencadenante más importante para la transfusión era la aparición de síntomas (p.

685
ej., triplicación de la hemorragia, duplicación de la angina de pecho, multiplicación
por 10 de la insuficiencia cardíaca congestiva y por 2,5 de la aparición de
inestabilidad hemodinámica) en la cohorte de pacientes cuyo valor de Hb
desencadenante se estableció en 8 g/dl (N Engl J Med 2011;365:2453). Por tanto, si
no existe una necesidad fisiológica, como una isquemia orgánica en un paciente
estable sin hemorragia, puede que no esté indicado corregir la anemia y, de hecho,
puede predisponer a consecuencias adversas. Sin embargo, cuando los médicos
ponen en práctica umbrales de transfusión inferiores, debe considerarse la
aplicación de programas de vigilancia para detectar la aparición de síntomas
importantes de isquemia o disfunción orgánica.
Las directrices para las transfusiones sanguíneas han sido tema de debate en
numerosas organizaciones, como la conferencia de consenso de los National
Institutes of Health sobre transfusión perioperatoria de hematíes, el American
College of Physicians, la American Society of Anesthesiologists, la AABB
(conocida anteriormente como American Association of Blood Banks) y la
Canadian Medical Association. Estas directrices recomiendan uniformemente que
no debe transfundirse sangre de manera profiláctica y sugieren que en los pacientes
que no se encuentran en estado grave, una cifra de Hb de 6-8 g/dl se tolera bien y
se considera aceptable. El cumplimiento de estas directrices ha suscitado dudas
sobre si la transfusión está infrautilizándose. Una cifra de Hb de 8 g/dl parece un
umbral adecuado para transfundir en los pacientes quirúrgicos sin factores de riesgo
de sufrir isquemia grave u orgánica, mientras que un umbral algo más elevado sería
más apropiado en los pacientes considerados de mayor riesgo o, lo que es más
importante, en los pacientes que presentan síntomas compatibles con isquemia
orgánica. Sin embargo, no puede avalarse la transfusión profiláctica de sangre,
sobre todo porque en los estudios realizados se ha confirmado una relación entre la
transfusión y evoluciones menos favorables en pacientes en estado grave. Es
improbable que pueda usarse un valor concreto de hemoglobina como umbral
universal para la transfusión.
II. TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
A. Consideraciones generales. La transfusión de sangre o hemoderivados conlleva
una serie de riesgos inherentes, que se resumen en la tabla 39-1. Es obligatorio
que el paciente firme un consentimiento informado (una explicación clara de los
riesgos y beneficios relativos y de las alternativas a la transfusión del paciente), y
en muchos centros se acompaña de un consentimiento informado en el que se
documenta la conversación y la aceptación por parte del paciente. En las
transfusiones programadas, las alternativas consistían en la administración de
sangre autóloga o dirigida (procedente de un donante conocido y elegido por el
paciente). Sin embargo, las pruebas más recientes señalan la posibilidad de que
esta estrategia no sea segura (Transfusion 2013;53:1250). Otra medida
importante de cualquier programa de tratamiento, en cuanto al uso de la sangre
se refiere, consiste en, cuando es posible, evaluar en los pacientes posibles

686
anemias tratables (p. ej., hierro, folato, vitamina B12 y eritropoyetina) antes de
iniciar la transfusión de sangre.
Los riesgos, los efectos adversos y las indicaciones para la sangre y
hemoderivados están disponibles en la Circular of Information for Blood and
Blood Products, diseñada conjuntamente por la Cruz Roja Americana, los
America’s Blood Centers y la AABB y están aprobadas por la FDA
estadounidense y pueden obtenerse en los servicios de hematología hospitalarios.
La administración de sangre debe ir precedida por la confirmación de la
compatibilidad de dos identificadores singulares (como el nombre y el número de
historia hospitalaria o el número de la Seguridad Social) entre el paciente y la
etiqueta de la unidad de sangre, inmediatamente antes de iniciar la transfusión de
esa unidad. La sangre debe infundirse a través de una línea intravenosa
independiente sin que por ella se administren simultáneamente fármacos u otros
líquidos salvo ClNa 0,9% (suero salino fisiológico) cuando se requiera, y en
casos excepcionales fármacos o soluciones intravenosas aprobadas por la FDA.
Las firmas deben registrarse inmediatamente antes de la transfusión y en los 5-
10 min posteriores al comienzo; algunos centros exigen monitorizar
rigurosamente al paciente y a intervalos regulares (p. ej., cada hora o con más
frecuencia en función del estado del paciente). Cada unidad de sangre debe
administrarse en las 4 h siguientes. Para evitar la infusión de fibrina, agregados
celulares y restos se coloca un filtro de macroagregados convencional (170 μm a
260 μm).
En una solicitud para cruzar y reservar sangre debe constar el grupo
sanguíneo del paciente para los antígenos A, B y D (Rh), mientras que el cribado
de anticuerpos consiste en comprobar en suero y plasma la presencia de
aloantígenos contra otros antígenos eritrocitarios (menores). La frecuencia de
detección de estos antígenos varía en cada población (p. ej., 0,2% de donantes
sanos frente a 1-1,5% en la población general y hasta 8,4% en pacientes que
reciben sangre) y está relacionada con la exposición previa por embarazo o
transfusión. En la solicitud de pruebas cruzadas se comprueba in vitro el suero
del paciente frente a los hematíes del donante para confirmar la compatibilidad
entre la unidad de sangre seleccionada y el paciente.

TABLA 39-1 Riesgos de las transfusiones sanguíneas

Factor de riesgo Frecuencia/unidades transfundidas


Infección
Hepatitis A 1/1 000 000
Hepatitis B 1:2 652 580
Hepatitis C 1:3 315 729
VIH 1:1 461 888

687
HTLV 1/2 678 836
Parvovirus 1/10 000
Contaminación bacteriana
Plaquetas 1/12 000
Eritrocitos 1/500 000
Reacción hemolítica aguda 1/250 000 a 1/1 000 000
Reacción hemolítica tardía 1/1 000
LPAT 1:138 000

Kaufman RM, Djulbegovic B, Gernheimer T, et al. Platelet transfusion: a Clinical practice guideline from the
AABB [Epub en fase de impresión]. Ann Intern Med 2014. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25383671.

B. Complicaciones de la transfusión
1. El Servicio de Medicina Transfusional proporciona normalmente a los
médicos una lista de criterios diagnósticos distintos (p. ej., síntomas
cardiopulmonares o alérgicos, junto con signos de reacciones hemodinámicas,
respiratorias y febriles) para detectar precozmente la aparición de reacciones
transfusionales y poder alertar al personal médico sobre posibles problemas
con la transfusión. Entre estos criterios se encuentran: elevación de la
temperatura de más de 1 ºC; la aparición de síntomas (p. ej., disnea,
náusea/vómito, prurito, dolor en la zona de infusión, dolor de espalda y
palpitaciones) o signos (cambios en las constantes vitales, exantema, ampollas
o vesículas, edema o estridor) que indiquen un cambio en el estado clínico del
paciente. Cuando se sospecha una reacción transfusional, debe interrumpirse
inmediatamente la transfusión y se debe avisar al médico para que evalúe el
estado del paciente. La transfusión se finaliza si se produce un cambio
significativo en el estado del paciente durante la transfusión. En ese momento,
se enviará al banco de sangre la bolsa de sangre, muestras de sangre del
paciente y una muestra de orina, comprobándose de nuevo la identificación
del paciente y de la unidad de sangre; se repetirán las pruebas de antígenos
directos, se confirmará el grupo sanguíneo y se repetirán las pruebas de
cribado de anticuerpos; en la orina y el suero se buscarán signos de hemólisis
y, en ocasiones, se puede cultivar el contenido residual de la bolsa de sangre.
Debe extraerse una muestra de sangre para hemocultivos en caso de que
aparezca fiebre o si se producen cambios en la presión arterial durante la
transfusión.
2. Reacciones transfusionales febriles no hemolíticas (RTFNH). Se
caracterizan por la aparición de fiebre (elevación de la temperatura de al
menos 1 grado), que puede asociarse o no a otros signos o síntomas. Estos
tipos de reacciones solían producirse en el 0,5-2% de las transfusiones de
hematíes y en el 8-30% de las transfusiones de plaquetas en la era previa a la
leucorreducción de la sangre. En ciertos grupos de población como las
mujeres multíparas y en los pacientes sometidos a transfusiones frecuentes (o

688
crónicas), la prevalencia puede ser incluso mayor. Suelen ser reacciones leves
y aparecen en la parte final de la transfusión. Entre los posibles mecanismos
implicados se encuentran la presencia de anticuerpos del receptor contra
antígenos leucocitarios del donante o citocinas solubles (interleucinas y factor
de necrosis tumoral) contenidas en el hemoderivado, o ambas. Los síntomas
se tratan con paracetamol (650 mg) para la fiebre y, en ocasiones, los
temblores y los escalofríos pueden obligar a administrar meperidina (25-50
mg i.v.). Aunque estas reacciones suelen ser leves y de resolución
espontánea, si la elevación de la temperatura guarda relación con la
transfusión de un hemoderivado contaminado con bacterias, puede
manifestarse de un modo más intenso con fiebre alta e inestabilidad
hemodinámica relacionada con sepsis (véanse las complicaciones infecciosas
de la transfusión).
3. Reacciones transfusionales alérgicas no hemolíticas (RTANH). Se
acompañan invariablemente de prurito, exantema o ronchas compatibles con
urticaria, y en ocasiones la liberación de histamina provoca trastornos más
importantes y a veces potencialmente mortales como broncoespasmo intenso,
angioedema con tumefacción de estructuras supraglóticas (p. ej., lengua,
epiglotis y otras estructuras faríngeas) o un compromiso hemodinámico
sustancial, como hipotensión grave con taquicardia refleja o, en ocasiones,
depresión miocárdica. Aunque las reacciones alérgicas leves aparecen en el
0,5-2% de las transfusiones de hematíes y en el 8-30% de las transfusiones
de plaquetas, las reacciones graves son mucho menos frecuentes (0,3-0,01%
de las transfusiones) y se relacionan típicamente con una o más proteínas del
plasma del donante. El tratamiento depende de la gravedad de los signos y
síntomas y consiste en una monitorización continua o, en caso de síntomas
progresivos más allá de un exantema, tratamiento antihistamínico con un
antagonista anti-H1, como difenhidramina (25-75 mg v.o. o i.v. cuando el
paciente está en ayunas), y un antagonista anti-H2, como ranitidina (50 mg).
En reacciones más graves debe considerarse la administración de adrenalina
s.c. o i.v. y glucocorticoides en aquellas reacciones graves que conlleven
alteraciones hemodinámicas, junto con tratamiento con agonistas β inhalados
para aliviar el broncoespasmo (p. ej., salbutamol) o el estridor (p. ej.,
adrenalina racémica). La transfusión puede continuarse según el criterio del
médico, sobre todo en los pacientes con transfusiones prolongadas con
reacciones dermatológicas leves. Algunos pacientes pueden beneficiarse del
tratamiento profiláctico con antihistamínicos administrados poco antes de la
transfusión, para evitar o atenuar las reacciones. Es poco habitual que se
utilicen filtros de leucorreducción a la cabecera de la cama (> 90% de la
sangre se somete a leucorreducción antes de su almacenamiento) en pacientes
con antecedentes de una o más reacciones febriles, pues sólo evitan el 50%
de las reacciones, ya que únicamente afectan a aquellos con anticuerpos

689
antileucocitarios. Sin embargo, en pacientes susceptibles (p. ej., individuos
tratados con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina [ECA]),
puede aparecer un cuadro de hipotensión secundario a los efectos
hemodinámicos de la bradicinina liberada durante el proceso de filtración y
por el mantenimiento de los valores sanguíneos como consecuencia de un
menor aclaramiento (como en relación con el uso de IECA). Las
manifestaciones clínicas consisten en inestabilidad de las constantes vitales,
sobre todo hipotensión. Por tanto, deben evitarse los filtros de
leucorreducción a la cabecera de la cama en los pacientes con compromiso
cardiovascular y en aquellos tratados con IECA.
Se han observado reacciones anafilácticas graves (generalmente con la
primera o la segunda transfusión) en pacientes con déficit de inmunoglobulina
A (IgA) que no presentan niveles de IgA detectables y que han desarrollado
anticuerpos anti-IgA y reciben hemoderivados (todos los cuales contienen
IgA). Si se considera un posible déficit de IgA, deben realizarse
determinaciones tanto de IgA (con un método que puede detectar valores de
tan sólo 0,05 mg/dl mediante la Vassallo RR) y pruebas para anticuerpos anti-
IgA. Los pacientes con un presunto déficit de IgA deben recibir componentes
sanguíneos lavados hasta que se confirme el diagnóstico, momento en el que
podrán obtenerse componentes de donantes con déficit de IgA a partir de la
Cruz Roja Americana, si están disponibles.
4. Las reacciones transfusionales hemolíticas agudas están causadas por
anticuerpos formados de antemano (anticuerpos IgM o IgG contra antígenos
A o B, o anticuerpos IgG fijadores del complemento contra antígenos
eritrocitarios menores, como Kidd) en el paciente y se caracterizan por
hemólisis intravascular mediada por el complemento después del inicio de la
transfusión. Puede aparecer hipotensión, fiebre, náusea/vómito y dolor de
espalda y/o torácico, junto con hemoglobinuria, insuficiencia renal y
coagulación intravascular diseminada (CID). Si se sospecha este tipo de
reacción, la transfusión debe interrumpirse inmediatamente. El tratamiento
consiste en medidas de reanimación, soporte del sistema cardiovascular con
fluidoterapia y terapia vasopresora, y la conservación de la función renal con
hidratación intravenosa junto con alcalinización de la orina (bicarbonato
sódico por vía intravenosa) y administración de componentes sanguíneos
hemostáticos si existe hemorragia y datos analíticos de déficit de factores
hemostáticos secundario a CID.
5. Reacciones transfusionales hemolíticas tardías (RTHT). Suelen detectarse
entre 7 y 21 días después de la transfusión de hematíes. Están relacionadas
con una respuesta de IgG primaria o anamnésica tras la exposición a
antígenos eritrocitarios menores, y esto último se observa sobre todo en
pacientes previamente expuestos a dichos antígenos por un embarazo o una
transfusión sanguínea previa. Las manifestaciones clínicas pueden consistir en

690
anemia postransfusional inexplicada y quizá grave (dependiente del número
de unidades incompatibles transfundidas), ictericia (debida a una destrucción
intravascular acelerada de hematíes), la imposibilidad de incrementar la Hb (1
g/dl/U) después de la transfusión de hematíes o más frecuentemente en
pacientes asintomáticos a través de pruebas serológicas (la aparición de un
nuevo aloanticuerpo en el cribado de anticuerpos antes de la siguiente
transfusión). En ocasiones, las reacciones pueden ser graves desde el punto
de vista clínico, con deterioro renal e incluso algunos casos mortales
documentados (Tabla 39-2). En estos casos, el tratamiento es el mismo que
en las reacciones agudas. Los pacientes deben ser informados de que padecen
una alergia (p. ej., anticuerpos frente a antígenos no ABO) para evitar RTHT
posteriores, ya que muchos de estos anticuerpos (50%) desaparecen en 3-6
meses y, por tanto, dan lugar a un cribado de anticuerpos negativo en el
mismo centro o en otro.
6. Lesión pulmonar aguda asociada a la transfusión (LPAT). Es una
reacción grave y poco reconocida a la transfusión que suele deberse a
antígenos antileucocitarios humanos (HLA, human leucocyte antigen) o a
anticuerpos antineutrófilos (HNA) procedentes de un donante (habitualmente
una mujer multípara) que reacciona al antígeno correspondiente sobre los
leucocitos del receptor. Por otro lado, la transfusión de lípidos y citocinas
acumuladas en el plasma de los hemoderivados almacenados también se ha
implicado como causa de LPAT, sobre todo cuando guarda relación con la
transfusión de unidades de plaquetas. Además, existen abundantes datos que
sugieren que la LPAT representa un mecanismo de dos asaltos y que la
afección subyacente del paciente (p. ej., sepsis, respuesta inflamatoria
sistémica, intervención quirúrgica mayor) le predispone a una respuesta
exagerada al desencadenante primario (p. ej., anticuerpos anti-HLA/HNA,
lípidos o citocinas biológicamente activas, etc.) que da lugar a un aumento de
las consecuencias adversas. Esto ha sido avalado recientemente en casos de
cirugía cardíaca; Vlaar et al. demostraron una incidencia de LPAT del 2,4%
en 668 pacientes sometidos a cirugía cardíaca. En esta serie quirúrgica
cardíaca, la LPAT se asociaba a un aumento importante (cuádruple o doble)
de la duración de la estancia en la UCI o en el hospital, el doble de intervalo
de ventilación y una cuadruplicación de la mortalidad. Asimismo, la LPAT
sólo se asociaba a anticuerpos anti-HLA usando una metodología estadística
multivariable. En la actualidad, la LPAT es la causa más importante de
mortalidad asociada a transfusión en Estados Unidos, superando en número a
los fallecimientos secundarios a la transfusión de unidades con
incompatibilidad ABO o contaminadas por bacterias. En la mayoría de los
estudios se ha señalado que el plasma se asocia a aproximadamente un 50%
de casos de LPAT, mientras que la aféresis o las plaquetas de sangre total son
el siguiente precipitante más habitual, mientras que los concentrados de

691
hematíes y los crioprecipitados son causas inusuales. Sin embargo, en otras
publicaciones se ha indicado que la máxima incidencia se produce con las
plaquetas (1:400 unidades de plaquetas), aunque este dato no se ha
refrendado de un modo uniforme. Las manifestaciones clínicas de la LPAT
consisten en fiebre, hipotensión, taquicardia y edema pulmonar no
cardiogénico, que puede provocar hipoxia intensa y dificultad respiratoria que
obligue a intubación y ventilación mecánica en el 70% de los pacientes. Las
radiografías de tórax muestran un patrón no cardiogénico de infiltrados
bilaterales sin cardiomegalia compatible con síndrome de dificultad
respiratoria aguda. Típicamente, los signos y síntomas de LPAT aparecen en
las 2 h siguientes a la recepción del hemoderivado, aunque puede demorarse
hasta haber transcurrido 6 h desde la transfusión. El tratamiento consiste en
medidas de soporte y mientras que el 70% de los pacientes necesita
ventilación mecánica, la mayoría es extubada en las 24-72 h posteriores.
En los pacientes que cumplen criterios clínicos de LPAT, la confirmación
exige en primer lugar la identificación de los hemoderivados potencialmente
implicados y sus donantes respectivos. Durante la evaluación también deben
ponerse en cuarentena otros hemoderivados almacenados en el banco
procedentes del donante sospechoso en el caso de LPAT. Para implicar a un
donante en un caso de LPAT, se necesita la presencia de un anticuerpo anti-
HLA o antineutrófilo con especificidad por un antígeno expresado por el
receptor. A los donantes implicados normalmente se les impide seguir
donando de forma permanente.

TABLA 39-2 Indicaciones para la leucorreducción de los componentes


de la sangre
Indicaciones establecidas
Prevención de reacciones transfusionales febriles no hemolíticas a transfusiones de hematíes
Prevención o retraso de la aloinmunización a antígenos leucocitarios en pacientes seleccionados que son
candidatos a trasplante o transfusión a largo plazo
Indicaciones en revisión
Prevención de estados de refractariedad a plaquetas causados por aloinmunización
Prevención de reacciones febriles recurrentes durante las transfusiones de plaquetas
Prevención de transmisión de citomegalovirus por componentes celulares de la sangre
No indicada en
Prevención de la enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión
Prevención de LPAT secundaria a la administración pasiva de anticuerpos antileucocitos
Pacientes en los que se prevé una exposición limitada a transfusión
Componentes acelulares de la sangre (plasma fresco congelado, crioprecipitados)

Hasta la fecha, las medidas para prevenir la LPAT se han centrado en la


identificación y el aplazamiento de los donantes de alto riesgo para formar

692
anticuerpos anti-HLA y antineutrófilos. El Reino Unido adoptó la política de
fabricar e importar plasma procedente únicamente de donantes masculinos,
mientras que centros en España realizan una detección previa de anticuerpos
anti-HLA en las donantes embarazadas y en caso de ser positivas, no
fabrican productos plasmáticos a partir de ellas. Los datos del programa de
vigilancia SHOT UK Surveillance (de 1996 a 2006) sobre 206 casos de
LPAT demostró un declive sustancial (80%) en la incidencia de LPAT tras la
puesta en práctica de la exclusividad de donantes masculinos para fabricar
productos plasmáticos en Reino Unido en 2003. Según esto, la Cruz Roja
Americana adoptó también en 2007 el uso de plasma procedente
exclusivamente de donantes masculinos. Sin embargo, este riesgo aún
persiste con el uso de plasma AB; a pesar del hecho de que el plasma AB
representa el 4% de todo el plasma transfundido, el 50% de los casos de
LPAT se observaron con plasma AB procedente de donantes femeninos que
tenían anticuerpos HLA o HNA (Transfusion 2013;53:1442). Esto ha
conducido a la utilización preferente de plasma no-AB para intentar mitigar
este riesgo. En donantes multíparas estadounidenses, la incidencia de
anticuerpos anti-HLA es de aproximadamente el 25% y, por tanto, las
políticas para excluir a los donantes de alto riesgo pueden influir de forma
negativa en la provisión de hemoderivados y en especial de plaquetas.
Actualmente no está claro qué medidas preventivas, como las pruebas anti-
HLA/HNA o el uso de solución aditiva de plaquetas para las plaquetas, se
aplicarán para disminuir de un modo definitivo la incidencia de LPAT
secundaria a los derivados de plaquetas procedentes de donantes femeninas.
7. La sobrecarga de volumen con signos y síntomas de insuficiencia cardíaca
congestiva puede observarse en pacientes con compromiso cardiopulmonar,
sobre todo en ancianos con anemia importante en los que ya se ha expandido
el volumen plasmático, en pacientes con disfunción renal importante o en
aquellos que han recibido un exceso de líquidos antes de la transfusión. En
estos pacientes, el tratamiento diurético debe usarse profilácticamente para
minimizar esta complicación. Puede resultar difícil distinguir entre una
sobrecarga de volumen y una LPAT. Recientemente, en un estudio a pequeña
escala en 19 pacientes con una presunta sobrecarga circulatoria asociada a
transfusión (SCAT) se comprobó que el péptido natriurético beta (BNP, beta
natriuretic peptide) tenía una sensibilidad y una especificidad del 81% y el
89%, respectivamente, para el diagnóstico de sobrecarga de volumen tras una
transfusión. Por tanto, junto con los datos clínicos esenciales, el BNP puede
ser un marcador útil para distinguir una SCAT de una LPAT, aunque se
necesitan más estudios para validar este enfoque.
8. Enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión (EIHAT). Es
un síndrome en el que linfocitos del donante que comparten el haplotipo HLA
con los linfocitos del paciente prenden (injertan en el paciente) con éxito y

693
atacan al huésped (paciente) con manifestaciones clínicas de exantema,
pancitopenia y lesiones hepáticas y gastrointestinales (diarrea). Parece
producirse de forma exclusiva en pacientes inmunodeprimidos, como en el
trasplante de órganos sólidos y de médula ósea y en pacientes con ciertas
neoplasias malignas (enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkiniano,
leucemia y mieloma múltiple), sobre todo en aquellos que se someten a una
quimioterapia intensiva (p. ej., fludarabina o tratamiento mieloablativo).
Curiosamente, aún no se ha documentado esta complicación en un paciente
con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
probablemente por el efecto supresor de la infección por el VIH sobre los
linfocitos del donante. La mortalidad supera el 80% y suele deberse a
insuficiencia de la médula ósea. Esta complicación puede evitarse irradiando
los hemoderivados en los pacientes de riesgo. Basándose en la patogenia,
también deben radiarse las transfusiones de sangre directas de cualquier
familiar consanguíneo al receptor.
9. Púrpura postransfusional (PPT). Es una complicación infrecuente que se
manifiesta por una trombocitopenia inmunitaria intensa que se observa 1-10
días después de una transfusión sanguínea. Aloanticuerpos contra plaquetas
en el interior del receptor inician la destrucción de plaquetas alogénicas y
parece que desencadenan un consumo, mediado por el complemento, de las
plaquetas del propio paciente. Con mayor frecuencia, los receptores carecen
de antígeno plaquetario humano (HPA)-1a, que está presente en cerca del
99% de las personas de raza blanca. Aunque es motivo de controversia, las
transfusiones adicionales de plaquetas con unidades HPA-1a positivas pueden
aumentar la generación de complemento, de modo que suelen interrumpirse la
transfusiones siguientes salvo que se identifique un donante HPA-1a negativo.
El tratamiento de la PPT consiste en la administración de IgG intravenosa
(IVIG) y en caso de que fracase, puede instaurarse una plasmaféresis para
eliminar a los anticuerpos después de cuatro o cinco procedimientos.
C. Infecciones
1. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Desde el
reconocimiento de que la infección por el VIH puede transmitirse por la
sangre, se han logrado avances importantes en la seguridad de la sangre. El
período de ventana (tiempo que transcurre desde la infección hasta la
detección con pruebas) es de 11 días para el VIH y de 8-10 días para el virus
de la hepatitis C, y se establece gracias a la puesta en marcha de pruebas de
ácidos nucleicos (NAT) para la detección directa de la contaminación vírica
(VIH y virus de la hepatitis C). Tras la instauración de la prueba NAT, se
calcula que el riesgo de transmisión del VIH y del VHC es de 1:1,5 × 106 y de
1:1,2 × 106, respectivamente. Por el contrario, el riesgo de la hepatitis B se
aproxima a 1:293.000. El riesgo de mortalidad por reacción transfusional

694
hemolítica aguda (habitualmente debida a incompatibilidad ABO por un
error en la identificación del paciente y de la unidad de sangre) se
aproxima a 1:1,5 × 106, cifra que se acerca al riesgo de mortalidad
estimado por la transmisión vírica. No obstante, es importante el uso
prudente del apoyo transfusional, ya que la sangre es un recurso escaso y
porque se desconoce la posibilidad de riesgos hemorrágicos en el futuro.
2. Virus del Nilo occidental (VNO). Queens, Nueva York, fue el epicentro de
una epidemia del VNO en 1999, que se extendió posteriormente a numerosos
estados del país. El primero de los casos de VNO transmitido por una
transfusión se publicó en 2002, cuando 23 receptores de transfusiones
presentaron síntomas de una enfermedad vírica en las 4 semanas siguientes a
la transfusión y en el laboratorio se confirmó la presencia de tal virus. Los
casos estaban ligados a 16 donantes que estaban virémicos en el momento de
la donación (N Engl J Med 2003;349:1236). Las pruebas NAT para donantes
de sangre se instauraron en 2003 y los datos de Cruz Roja Americana
documentaron 540 donaciones positivas en 2003 y 2004. No está claro si las
pruebas NAT para el VNO en donantes de sangre seguirán siendo necesarias,
ya que el número de casos en todo el país ha disminuido desde el año 2002.
3. Infección por citomegalovirus (CMV). La infección por CMV ha sido una
causa importante de morbimortalidad en pacientes oncológicos
inmunodeprimidos. Los que reciben trasplantes alogénicos de médula
ósea/células madre corren riesgo debido a los regímenes citotóxicos de
preparación, el tratamiento inmunosupresor (ciclosporina y corticoides) y por
la enfermedad injerto contra huésped. Hasta el 60% de esta población de
pacientes presentará infección por este virus y la mitad de ellos desarrollará
enfermedad por CMV. Incluso con la utilización de hemoderivados negativos
para CMV, se ha documentado una seroconversión para el virus en el 1-4%
de los receptores de trasplantes de donantes negativos para CMV.
La infección y la enfermedad por CMV son mucho menos frecuentes en
los pacientes que se someten a quimioterapia convencional o a trasplante
autólogo de médula ósea/células madre y no parecen suponer un problema
clínico significativo.
En un estudio clínico aleatorizado y controlado, realizado en pacientes
sometidos a trasplante alogénico de médula ósea se comparó el valor de los
hemoderivados con seronegatividad para el CMV con hemoderivados sin
cribar que fueron sometidos a leucorreducción junto a la cabecera del
paciente. Cuatro de los 252 pacientes (1,3%) en la cohorte con
seronegatividad para el CMV desarrollaron infección por el virus, sin
enfermedad por CMV ni fallecimientos; 6 de los 250 (2,4%) pacientes de la
cohorte con leucorreducción desarrollaron enfermedad por el virus, de los
que cinco fallecieron. Debería haberse realizado un estudio a mucha mayor

695
escala para eliminar un error estadístico de tipo II con la elevación
insignificante en la infección por CMV del 40%. La cohorte sometida a
filtración tenía una mayor probabilidad de desarrollar enfermedad por el
CMV hacia el día 100 (2,4% frente a 0; p = 0,03). Incluso cuando los
investigadores eliminaron las infecciones por CMV que se produjeron en los
primeros 21 días tras el trasplante, se produjeron dos casos mortales de
enfermedad por el virus en el grupo filtrado, frente a cero casos en el grupo
con leucorreducción. La conclusión a la que llegaron los autores de este
estudio de que los hemoderivados leucorreducidos son «seguros para el
CMV» sigue siendo discutible. En una conferencia de consenso del Canadian
Blood Service, 7 de 10 ponentess llegaron a la conclusión de que los
pacientes considerados con riesgo se sufrir enfermedad por CMV deben
recibir productos con seronegatividad para el virus, incluso aunque esos
hemoderivados estuviesen leucorreducidos.
4. Contaminación bacteriana. Se calcula que el riesgo de sepsis asociada a las
plaquetas es de 1:12 000 en la aféresis de plaquetas, pero que es mayor con
las transfusiones de concentrados de plaquetas almacenadas y obtenidas de
múltiples donantes (p. ej:, 1:2 000 después de recibir seis concentrados). La
sepsis relacionada con transfusión fue la segunda causa de mortalidad
asociada a transfusiones desde 1990 a 1998. En orden descendente, los
microorganismos que intervienen con más frecuencia en los casos mortales
(según la FDA) son Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Serratia
marcescens y Staphylococcus epidermidis. Las plaquetas tienden a
contaminarse con bacterias si se almacenan a una temperatura de 20-24 ºC
(temperatura ambiente). El riesgo de sobrecrecimiento bacteriano aumenta
con el tiempo y, en consecuencia, la semivida de las plaquetas en los estantes
se limita a 5 días. Sin embargo, con los nuevos procedimientos, este plazo
puede ampliarse hasta una semana. En 2004, el AABB puso en práctica una
serie de normas en las que se obliga a los bancos de sangre a realizar pruebas
bacterianas de las plaquetas. Estos sistemas de comprobación bacteriana se
inoculan 24 h después de la obtención (para permitir el crecimiento
bacteriano) y a continuación se incuban durante otras 24 h. Se ha observado
que 1:2 000 unidades de plaquetas está contaminada por bacterias y a
menudo se detectan bacterias tras un período de incubación de 24 h y la
transfusión subsiguiente. La positividad tardía de las pruebas probablemente
indica una disminución de la carga bacteriana y un menor riesgo de sepsis.
Cuando las bacterias se liberan tras las pruebas bacterianas, sólo les quedan 3
días de los 5 días que pueden estar en las estanterías, lo que supone un reto
para que los bancos de sangre mantengan un inventario adecuado de ellas sin
que se desechen muchas bolsas. Se ha demostrado que la tecnología de
cultivo rápido disminuye la transfusión de componentes contaminados por
bacterias (sobre todo plaquetas con microorganismos gramnegativos) y esto

696
se ha acompañado también de tasas decrecientes de reacciones sépticas
mediante programas de hemovigilancia. Sin embargo, estudios progresivos de
productos con cultivos negativos que condujeron a reacciones sépticas o que
se asocian a cultivos caducados positivos subrayan las limitaciones
persistentes de esta técnica. La FDA ha aprobado recientemente un sistema
de comprobación bacteriana que prolonga la vida útil de las plaquetas hasta
una semana y es el que se está usando en la actualidad en algunos centros.
Otro método para disminuir la sepsis asociada a la transfusión es el
tratamiento fotoquímico de los productos plaquetarios. Este método usa luz
ultravioleta (UV) y psoraleno para inactivar una amplia gama de
microorganismos grampositivos y gramnegativos, además de los virus. El
tratamiento de los concentrados de plaquetas con amotosaleno (un psoraleno
sintético) y luz UVA logrará una reducción de 4,5 log en los patógenos
bacterianos. En dos estudios aleatorizados y controlados se ha evaluado la
eficacia y la seguridad de los concentrados de plaquetas tratados con
psoraleno y UVA, y en ambos se concluyó que los productos plaquetarios
tratados mediante inactivación fotoquímica eran tan eficaces como las
plaquetas convencionales para lograr la hemostasia con un perfil de seguridad
equiparable. Se necesitan más estudios para dilucidar mejor el papel de la
inactivación de los patógenos en los productos plaquetarios en la disminución
de la sepsis asociada a la transfusión y también del riesgo, si existe, con la
aplicación de estos métodos junto con los cultivos bacterianos obligatorios de
la AABB. Asimismo, Benjamin et al. han demostrado que las bolsas de
separación, junto con el cultivo bacteriano en el momento de la recogida,
puede minimizar la tasa de contaminación bacteriana de la sangre donada.
La presentación clínica de la infección por plaquetas contaminadas por
bacterias puede oscilar desde fiebre leve (que puede ser indistinguible de las
reacciones transfusionales febriles no hemolíticas) hasta una sepsis aguda,
hipotensión y muerte. La sepsis secundaria a transfusión de plaquetas
contaminadas no suele diagnosticarse con demasiada frecuencia, ya que los
microorganismos que las contaminan suelen ser los mismos que los
implicados en la sepsis «de los catéteres» o de las «líneas vasculares». La
tasa de mortalidad global de la sepsis identificada asociada a plaquetas es del
26%.
En la práctica clínica, en cualquier paciente en el que aparezca fiebre en
las 6 h siguientes a una infusión de plaquetas debe valorarse una posible
contaminación bacteriana de éstas y debe plantearse la instauración de
tratamiento antibiótico empírico. Como las plaquetas se almacenan a
temperatura ambiente, son más propensas a la infección bacteriana que otros
hemoderivados. Las reacciones transfusionales febriles agudas sólo aparecen
en el 0,5% de las transfusiones de hematíes; de ellas, el 18% y el 8% de los
pacientes presentan una segunda y una tercera reacción transfusional febril

697
(RTF), respectivamente. Aproximadamente el 18% de las transfusiones de
plaquetas se asocia a RTF, aunque la prevalencia puede llegar a ser de hasta
el 30% en los pacientes que se someten a transfusiones frecuentes, como los
oncológicos. Las reacciones consideradas graves sólo aparecen en el 2% de
las transfusiones de plaquetas, y no se ha comprobado que la leucorreducción
disminuya la prevalencia global de RTF. Los riesgos de las enfermedades
transmitidas por transfusión son los mismos que en el caso de los hematíes y
se resumen en la tabla 39-1.
D. Tratamiento con plasma. El tratamiento con plasma debe administrarse a
pacientes con resultados alterados del tiempo de protrombina (TP) o del tiempo
de tromboplastina parcial (TTP) en el contexto de una corrección con un estudio
combinado y una hemorragia clínicamente significativa. La situación más
frecuente se observa en pacientes con hepatopatía y numerosos déficits de la
coagulación, junto con un consumo continuo debido a una alteración del
aclaramiento, por parte del sistema reticuloendotelial (SER), de sustancias
activadoras del sistema de la coagulación. Otra situación es el déficit de vitamina
K. La vitamina K procede de fuentes dietéticas y de bacterias intestinales, por lo
que su déficit puede deberse a una ingesta dietética inadecuada y a un
tratamiento antibiótico simultáneo o a ambas cosas (p. ej., pacientes caquécticos
o intubados tratados con antibioterapia múltiple y prolongada). Los pacientes a
los que se ha administrado una sobredosis de cumarina o que son sensibles a este
fármaco también pueden tener una elevación importante de los valores del índice
internacional normalizado (INR). La administración de vitamina K parenteral (5-
10 mg s.c. o i.v. diaria) debe considerarse tanto en los pacientes con hepatopatías
(alteración de la circulación enterohepática de las sales biliares que produce un
déficit de vitamina K y de factores de la coagulación dependientes de la vitamina
K [II, VII, IX y X]) y en los pacientes con una sobredosis de cumarina. En la
hemorragia potencialmente mortal, una dosis de 15 ml/kg de plasma aumentará
la cifra de los factores en un 20-30%, si bien existen limitaciones con el plasma
relacionadas con el tiempo necesario para obtener y administrar las unidades,
aparte de la tendencia a la sobrecarga de volumen en pacientes propensos (p. ej.,
pacientes con disfunción miocárdica o pacientes que necesitan dosis mayores).
En las directrices recientes se ha destacado la posible utilidad (recomendación
grado 2c) de concentrados de factores que pueden usarse inmediatamente para
revertir los efectos de la warfarina con necesidades mínimas de volumen; los
concentrados de factores modernos también pueden atenuar el riesgo trombótico,
ya que contienen también cantidades sustanciales de proteínas C y S.
E. Transfusión de plaquetas
1. Prácticas para la transfusión de plaquetas
a. Umbral para la transfusión. En varios estudios se han evaluado las
prácticas de transfusión profiláctica de plaquetas y los umbrales en

698
pacientes trombocitopénicos debido a tratamiento mielosupresor. En un
estudio se observó que en la mayoría de los pacientes que se someten a
trasplante de células madre se transfundieron plaquetas de forma
profiláctica cuando el recuento oscilaba entre 10 × 109/l y 20 × 109/l, lo
que señalaba que el umbral más frecuente era 20 × 109/l. Únicamente el
9% de los episodios hemorrágicos comunicados en este estudio se
produjeron con recuentos de plaquetas inferiores a 10 × 109/l.
Dos estudios prospectivos aleatorizados evaluaron los méritos relativos
de los umbrales de transfusión de plaquetas de 10 × 109/l frente a 20 ×
109/l en pacientes leucémicos sometidos a quimioterapia. En uno se
observó que el menor umbral de transfusión se asociaba a un 22% menos
de transfusiones de plaquetas. No se apreciaron diferencias entre las dos
cohortes de pacientes en cuanto a complicaciones hemorrágicas, número
de transfusiones de hematíes, duración de la estancia hospitalaria o
mortalidad. En un segundo estudio, un umbral de plaquetas de 10 × 109/l
era seguro y eficaz cuando se comparaba con el de 20 × 109/l. Dos
(1,9%) de los 105 pacientes del estudio fallecieron por complicaciones
hemorrágicas; cada uno de ellos tenía un recuento de plaquetas superior a
30 × 109/l en el momento del deceso. Sin embargo, la potencia de estos
estudios no era la adecuada para detectar una diferencia en
complicaciones relativamente inusuales pero catastróficas (p. ej.,
hemorragia subaracnoidea). No obstante, parece que otros factores
relacionados con el paciente (alteraciones cualitativas de las plaquetas,
enfermedad de Von Willebrand u otros defectos del sistema hemostático)
pueden desempeñar algún papel en cuanto a las complicaciones
hemorrágicas en el contexto de una trombocitopenia.
b. Dosis de plaquetas. Los estándares de la AABB exigen que el 75% de
plaquetas de un solo donante (PUD) o que los productos de aféresis
contengan más de 3 × 1011 plaquetas y que el 75% de los concentrados de
plaquetas (seis bolsas equivalen a un PUD) contenga más de 5,5 × 1010
plaquetas. Sin embargo, el margen de las dosis de plaquetas es sumamente
amplio en varios estudios clínicos, lo que indica que no se ha alcanzado un
consenso sobre la dosis estandarizada para la transfusión de plaquetas.
En un estudio clínico se evaluó un tratamiento con dosis altas de
plaquetas distribuyendo al azar a pacientes con neoplasias malignas
hematológicas para recibir transfusiones profilácticas de plaquetas con
dosis estándar, altas o muy altas de plaquetas (4,6 × 1011, 6,5 × 1011, y
8,9 × 1011 plaquetas, respectivamente) para mantener un recuento de
plaquetas de 15 × 109 a 20 × 109/l. Las cohortes con dosis de plaquetas

699
altas o muy altas lograron incrementos progresivos mayores del recuento
de plaquetas y el tiempo hasta la siguiente transfusión se prolongó en
comparación con la cohorte que recibió la dosis estándar. Sin embargo, a
medida que se aumentaba la dosis de plaquetas, disminuía la proporción
de la mediana del número de plaquetas transfundidas/mediana del
intervalo de transfusión, lo que sugiere que dosis de plaquetas más bajas
pueden reducir el número global de plaquetas necesario para mantener un
recuento de 15-20 × 109/l.
Los modelos matemáticos de supervivencia de plaquetas predicen que
dosis menores de transfusión profiláctica de plaquetas (aproximadamente
2 × 109 frente a 4 × 109) para mantener un recuento de 10 × 109/l
disminuiría su uso en un 22%. Para evaluar los efectos de un tratamiento
con dosis bajas de plaquetas sobre la utilización de las mismas y sobre el
riesgo de hemorragia, en un estudio aleatorizado realizado en pacientes
trombocitopénicos tratados con una dosis alta de quimioterapia o con
trasplante de células madre se comparó un tratamiento con una dosis baja
de plaquetas (aproximadamente 2 × 1011) con una dosis estándar
(aproximadamente 4 × 1011). A lo largo de la hospitalización, los pacientes
del grupo que recibió dosis baja necesitaron un 25% menos de unidades
de plaquetas y la incidencia de episodios hemorrágicos fue equiparable a la
del grupo tratado con dosis estándar. Es preciso realizar más estudios de
estrategias de dosificación de transfusiones de plaquetas para determinar
la dosis óptima.
2. Refractariedad a las plaquetas. La infusión de un PUD suele provocar una
elevación del recuento de plaquetas de 30 000-60 000/μl. La refractariedad a
las plaquetas se define como una disminución o una ausencia de elevación en
el recuento de plaquetas, sobre todo cuando se miden en la hora siguiente a la
transfusión. El diagnóstico diferencial de la refractariedad plaquetaria en los
pacientes oncológicos incluye: infecciones, CID, púrpura trombocitopénica
trombótica (PTP), esplenomegalia, fármacos o mecanismos mediados por
anticuerpos. El primer paso del tratamiento de los pacientes que responden de
modo deficiente a las transfusiones de plaquetas consiste en identificar la
causa concreta de la refractariedad, para lo cual se necesita en primer lugar
medir el incremento del recuento corregido (CCI, corrected count increment),
que refleja la dosis de plaquetas y el tamaño del receptor. La refractariedad a
las plaquetas se define típicamente por un CCI de menos de 5 000-7 000 en
dos ocasiones cuando el paciente recibe plaquetas con compatibilidad ABO.

Ante un diagnóstico de refractariedad a plaquetas deben investigarse los

700
factores etiológicos. En los pacientes con transfusiones múltiples, una
respuesta deficiente a la transfusión puede deberse en la mayoría de los casos
a la presencia de anticuerpos anti-HLA. El aclaramiento acelerado de las
plaquetas mediado por anticuerpos está avalado por un incremento escaso
cuando se realiza el recuento en los 30-60 min posteriores a la transfusión, a
diferencia de otras posibles causas, como la CID, en la que puede haber un
incremento inicial (30-60 primeros minutos) en el recuento, seguido de un
aclaramiento acelerado en las horas siguientes. La formación de anticuerpos
frente a antígenos HLA se produce cuando existe una exposición a moléculas
HLA extrañas durante el embarazo o una transfusión. Como las plaquetas
expresan antígenos HLA de clase I, la presencia de estos anticuerpos puede
provocar la refractariedad plaquetaria. Los leucocitos presentes en los
productos transfundidos se han implicado en la formación de anticuerpos
HLA y, por tanto, se llevó a cabo un estudio aleatorizado a gran escala para
examinar los beneficios de los hemoderivados leucorreducidos con el fin de
reducir la presencia de aloanticuerpos plaquetarios. En el estudio TRAP (Trial
to Reduce Alloimmunization to Platelets) se comprobó que la refractariedad
plaquetaria clínica asociada a seropositividad de anticuerpos HLA se redujo
desde el 13% en los pacientes transfundidos con concentrados de plaquetas
no procesadas hasta el 3-5% en los pacientes que recibieron plaquetas
leucorreducidas por aféresis, concentrados de plaquetas leucorreducidas o
plaquetas tratadas con psoraleno/UVB. Hay que señalar que no se apreció
diferencia alguna en la tasa de hemorragia ni de la mortalidad global entre los
grupos. Los autores llegaron a la conclusión de que la sangre leucorreducida
ayudaba a evitar la formación de aloanticuerpos.
Los aloanticuerpos frente a antígenos HLA pueden detectarse mediante
métodos de linfocitotoxicidad, inmunoanálisis adsorbente ligado a enzimas
(ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay) o citometría de flujo. Si se
detectan aloanticuerpos contra el HLA, la administración de plaquetas
compatibles en los locus A y B puede mejorar los incrementos plaquetarios.
Por otro lado, si se puede determinar la especificidad del anticuerpo HLA, las
plaquetas con antígenos negativos pueden ser eficaces. De hecho, algunos
centros usan procedimientos de pruebas cruzadas para identificar las
unidades que mejorarán la respuesta a la transfusión de plaquetas. El
obstáculo más importante para proporcionar plaquetas con compatibilidad
HLA es la escasa reserva de donantes, lo que podría mitigarse mediante la
determinación de la incompatibilidad de un solo antígeno con grupos de
reacción cruzada (CREG, cross-reactive group). Los CREG son similares
desde el punto de vista estructural a los antígenos HLA que reaccionan con
antisueros habituales. La transfusión a pacientes aloinmunizados con
plaquetas con incompatibilidad HLA selectiva puede aumentar el número de
donantes potenciales, mejorando a la vez los incrementos de plaquetas.

701
La refractariedad persistente a las transfusiones de plaquetas a pesar de
que las plaquetas tengan compatibilidad HLA no es infrecuente en pacientes
intensamente aloinmunizados. Aunque se han probado numerosos fármacos
inmunosupresores en estas circunstancias, el único tratamiento que ha
demostrado cierta utilidad es la IVIG. La mayor parte de la bibliografía está
compuesta de casos clínicos y series a pequeña escala y en ella, la eficacia de
la IVIG para el tratamiento de los pacientes aloinmunizados es variable. La
IVIG no debe usarse como tratamiento de primera línea en los pacientes
aloinmunizados; sin embargo, desempeña cierto papel en aquellos que
muestran refractariedad persistente a plaquetas compatibles o en los que son
refractarios y presentan hemorragia activa.
Aunque los aloanticuerpos son una causa importante de refractariedad
plaquetaria, en algunos casos hay factores específicos de cada paciente que
también pueden influir en la respuesta a la transfusión. En los pacientes que
se someten a trasplante de células madre, el tipo de tratamiento administrado
y la extensión de la enfermedad son factores pronósticos importantes del
incremento plaquetario tras la transfusión. En un estudio realizado en
receptores de trasplante de células madre se observó que los factores que
suelen asociarse a la respuesta del paciente a las plaquetas (antecedentes de
transfusiones previas, embarazo, presencia de HLA o anticuerpos específicos
de plaquetas) no guardaban una relación significativa con el CCI. En lugar de
ello, variables específicas de cada paciente, como el estado de su enfermedad
(avanzada más que inicial), el régimen de acondicionamiento (incluyendo o
no la irradiación corporal total), la fuente de células progenitoras (médula
ósea en lugar de células madre periféricas) y el tipo de trasplante (alogénico o
autólogo) son factores pronósticos significativos de la refractariedad a las
plaquetas en los pacientes que se someten a trasplante de células madre.
F. Hemoderivados especiales
1. Hematíes lavados. Sus indicaciones son escasas, salvo en pacientes con
reacciones idiosincrásicas graves o recurrentes al plasma o a las plaquetas, en
pacientes con déficit de IgA o en aquellos que no toleran sobrecargas de
potasio, especialmente con unidades de hematíes antiguas (p. ej., nefropatía
terminal).
2. Irradiación de hemoderivados. Elimina el injerto mediante linfocitos del
donante inmunológicamente competente y se recomienda en los individuos
inmunodeprimidos (regímenes de quimioterapia con dosis altas, tratamiento
inmunosupresor en el trasplante alogénico o tratamiento con fludarabina) y en
cualquier paciente que reciba transfusiones dirigidas procedentes de un
pariente consanguíneo.
3. Hemoderivados leucorreducidos (definidos como la eliminación del 99,9%
de los leucocitos). Se han recomendado para los pacientes siguientes:

702
individuos con reacciones transfusionales febriles previas no evitadas con
paracetamol o difenhidramina; pacientes que se someten a
exanguinotransfusiones de hematíes; pacientes en los que resulta difícil
conseguir sangre cruzada compatible; candidatos a un trasplante de órgano
sólido (riñón, corazón y pulmón) o de células madre (anemia aplásica) y
pacientes que reciben sangre negativa para CMV (p. ej., plaquetas) cuando no
se dispone de productos con seronegatividad para CMV.
III. AFÉRESIS. La aféresis es un procedimiento mediante el que se elimina un
componente concreto de la sangre total. A grandes rasgos, puede clasificarse en
plasmaféresis (eliminación de plasma) y citaféresis (eliminación de células). Se
extrae sangre total del paciente de modo continuo (50-100 ml/min) a través de un
catéter venoso central o de una vena periférica con una aguja de gran calibre y se
introduce en el aparato de féresis a través de un circuito extracorpóreo. Dentro del
aparato, los componentes de la sangre se separan por centrifugación, se elimina la
porción deseada (plasma, plaquetas, leucocitos o hematíes) y el resto se devuelve al
paciente junto con soluciones de reposición (p. ej., plasma, albúmina o hidroxietil
almidón) y hematíes del donante (con intercambio de hematíes). En el caso de la
plasmaféresis, puede usarse filtración en lugar de centrifugación, pero igualmente es
preciso administrar un líquido de reposición que puede ser albúmina, plasma o una
combinación.
A. Plasmaféresis. En general, la plasmaféresis se utiliza para eliminar anticuerpos
inductores de enfermedad o complejos antígeno-anticuerpo (p. ej., vasculitis) y
la cantidad de anticuerpos eliminada por cada procedimiento depende de la
distribución vascular del anticuerpo patológico. La IgG es un 45% intravascular y
se necesitan aproximadamente cinco procedimientos (usando un intercambio de
1,5 veces el volumen plasmático) para eliminar el 90% de los anticuerpos; por el
contrario, la IgM es intravascular en un 80-90% y se necesitan 2-3
procedimientos para eliminar el 90% del anticuerpo. La plasmaféresis se usa para
tratar muchos estados patológicos en pacientes con diagnóstico de cáncer. La
frecuencia de los procedimientos de mantenimiento necesarios también depende
de la semivida de la clase concreta de inmunoglobulina (21 días para la IgG o 10
días para la IgM y la IgA).
La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un linfoma de bajo grado
que se asocia a menudo a síntomas de hiperviscosidad por un exceso de IgM. La
plasmaféresis urgente puede mejorar notablemente los síntomas si el paciente
con esta afección acude con síntomas de hiperviscosidad (mareo, disnea,
hemorragia, confusión, alteraciones visuales). Además, los pacientes con MW
que no pueden tolerar otros tratamientos pueden mantenerse en un programa
crónico de plasmaféresis para controlar los síntomas. También es un tratamiento
eficaz de la hiperviscosidad asociada al mieloma múltiple; sin embargo, las
paraproteínas IgG o IgA pueden precisar varios procedimientos para que se
resuelvan los síntomas. Recientemente se ha investigado el papel de la

703
plasmaféresis en la insuficiencia renal del mieloma múltiple en un estudio
aleatorizado controlado. Los pacientes fueron distribuidos al azar a un grupo de
tratamiento convencional (medidas paliativas más tratamiento del mieloma
múltiple) o a un grupo de tratamiento convencional más 5-7 procedimientos de
intercambio de plasma. No se observaron diferencias significativas en la
dependencia de diálisis, la tasa de filtración glomerular o la tasa de mortalidad
entre las cohortes tratadas con plasmaféresis y con tratamiento estándar.
Finalmente, la plasmaféresis puede usarse en pacientes con trasplante de células
madre que lo reciben de un donante con incompatibilidad ABO. En el caso de
una incompatibilidad mayor (donante A → receptor O), las isohemaglutininas
(anti-A) del receptor pueden persistir hasta que se consiga el injerto eritroide
(células A), con la consiguiente hemólisis potencialmente mortal. Esta
incompatibilidad puede conducir a un período de injerto prolongado de los
eritrocitos. En otros casos, si el donante es del grupo sanguíneo O y el receptor
es del grupo sanguíneo A, hay una incompatibilidad menor en el momento del
trasplante. Sin embargo, se proporcionan linfocitos del donante (que producen
anti-A) junto con células madre y aproximadamente unos 10 días después del
trasplante se sintetiza anti-A en cantidades suficientes como para causar una
hemólisis clínicamente significativa. Este fenómeno se denomina síndrome del
linfocito pasajero y también puede observarse después de un trasplante de
órgano sólido. Los pacientes que podrían necesitar procedimientos de aféresis
para estos procesos hemolíticos pueden identificarse precozmente mediante
monitorización de los grupos sanguíneos anterógrados e inversos, con recuentos
sanguíneos, determinación de lactatodeshidrogenasa (LDH) y con los resultados
de pruebas antigénicas en pacientes susceptibles (p. ej., aquellos con títulos de
anti-A o anti-B > 1:8). En las incompatibilidades mayores o menores, la
plasmaféresis puede eliminar de forma eficaz las isohemaglutininas y ayudar a
disminuir la hemólisis. Sin embargo, si la hemólisis está relacionada con la IgG
(anti-A o anti-B), la plasmaféresis puede no ser eficaz inmediatamente (ya que se
necesitan cinco procedimientos para una reducción logarítmica de los valores de
IgG). En el caso de incompatibilidad ABO y de una hemólisis importante, puede
estar indicada una exanguinotransfusión con unidades O para disminuir la
hemólisis y reducir las secuelas relacionadas con la hemólisis.
B. Citaféresis. Se usa para obtener células madre en sangre periférica para
trasplante tal y como se comenta en el Capítulo 5. En el Capítulo 35 se describe
la leucorreducción para tratar la hiperviscosidad de la leucemia aguda.

LECTURAS RECOMENDADAS
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patients with acute myeloid leukemia. Blood 1998;91:3601–3606.
Welch HG, Mehan KR, Goodnough LT. Prudent strategies for elective red blood cell transfusion. Ann Intern Med
1992;116:393–402.

705
706
I. INTRODUCCIÓN AL TRATAMIENTO DEL DOLOR EN EL PACIENTE
ONCOLÓGICO. El dolor sigue siendo un problema en el campo de la oncología,
en gran parte por la inconsistencia en la aplicación de los tratamientos analgésicos
convencionales; en la inmensa mayoría de los pacientes se podría controlar
adecuadamente mediante la administración de los tratamientos analgésicos
convencionales. En los países desarrollados, hasta un 30% de las personas en las
que se diagnostica inicialmente el cáncer, el 50-70% de los que reciben tratamiento
antitumoral activo y hasta el 80% de aquellos con una enfermedad maligna
avanzada padecerá un dolor que no se controla convenientemente. Para mejorar el
tratamiento del dolor en el paciente oncológico se necesitan: profesionales sanitarios
que conozcan y que apliquen los conocimientos derivados de la fisiopatología, la
epidemiología y el tratamiento del dolor; pacientes que sean mejor aconsejados y
consumidores sanitarios mejor informados; y un sistema asistencial en el que se
exija un control constante de los síntomas como parte de las metas del tratamiento
del cáncer centradas en cada paciente en concreto. El control del dolor no sólo
mejora la calidad de vida de los pacientes oncológicos, sino que también es un factor
crucial del control sintomático global, lo que podría contribuir a la supervivencia; por
tanto, el control óptimo del dolor constituye un elemento importante del tratamiento
global del cáncer. Para controlarlo de forma consistente, cada especialista debe
asegurarse de que todo paciente a su cargo reciba un control analgésico optimizado.
Deben identificarse en la práctica clínica los factores que se sabe que limitan la
optimización del tratamiento del dolor oncológico y solucionarlos de forma adecuada
(Tabla 40-1).
II. VALORACIÓN INTEGRAL DEL DOLOR. El punto de partida para el control
adecuado del dolor es una valoración exhaustiva de éste mediante una anamnesis del
dolor y una exploración física. Debe plantearse la necesidad de repetir las
valoraciones diagnósticas, ya que la progresión tumoral o las metástasis son la causa
más frecuente de dolor creciente en los pacientes con cáncer. Cuando son posibles,
los tratamientos antitumorales para controlar la enfermedad subyacente constituyen
el tratamiento más eficaz para controlar el dolor.
A. Escalas de valoración del dolor. Se usan para facilitar la medición de la

707
intensidad del dolor y para establecer una referencia con la que se pueda juzgar
el éxito de los tratamientos analgésicos. En la mayoría de los adultos se usa con
facilidad una escala numérica («0 = ausencia de dolor» hasta «10 = el peor dolor
imaginable»), pero en los niños pequeños resulta más sencillo usar una escala de
caras (rostros felices o tristes). La medición de la intensidad del dolor sólo es el
punto de partida para comprender la gravedad y las consecuencias del dolor de
un paciente.
B. Evaluación integral del dolor. Abarca a los factores «PQRST»: P = factores
provocadores; Q = calidad (características) del dolor; R = región, irradiación y
distribución referida del dolor; S = gravedad (severity) de la intensidad del dolor
y T = factores temporales, como inicio, duración, tiempo hasta la intensidad
máxima, frecuencia y variación diaria. A los pacientes se les debe preguntar por
antecedentes de dolor y sobre los fármacos que resultaron eficaces o ineficaces
para su tratamiento.
C. Enfermedades asociadas. Las enfermedades asociadas pueden influir de forma
importante en el tratamiento analgésico, sobre todo en los ancianos o en aquellos
pacientes con una enfermedad avanzada. La insuficiencia renal, hepática o
ambas influirán notablemente en la elección analgésica. Una coagulopatía
intratable puede contraindicar la aplicación de tratamientos intervencionistas. Las
enfermedades médicas avanzadas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos
de los analgésicos.
D. Valoración de los componentes del dolor. Puede ser nociceptivo, neuropático,
afectivo, conductista, cognitivo y social. El dolor neuropático puede responder
mejor a tratamientos en los que se incluyan antiepilépticos, antidepresivos o
ambos. El contexto afectivo, cognitivo y social puede condicionar notablemente
la selección y la eficacia de los tratamientos analgésicos.
E. Creencia de la autodescripción sobre el dolor. Constituye el indicador más
fiable del dolor. La probabilidad de que el paciente finja dolor oncológico es
sumamente baja. El dolor no se controlará adecuadamente si no se confía (o se
llega a la conclusión de que no se puede confiar) en la descripción que de él hace
el paciente.

TABLA 40-1 Barreras para el tratamiento óptimo del dolor oncológico


Barreras asociadas al paciente
1. Comunicación deficiente con los médicos
2. Rechazo a describir el dolor Barreras asociadas a los médicos
3. Conceptos erróneos sobre el dolor y los 1. Valoración inadecuada del dolor del paciente
tratamientos disponibles 2. Conocimientos inadecuados, uso insuficiente de
4. Rechazo a tomar medicación las técnicas disponibles
5. Temor a desarrollar adicción a opiáceos 3. Los sesgos limitan la prescripción de opiáceos,
6. Temor a los efectos adversos de la medicación sobre todo en mujeres, ancianos, minorías
étnicas, pacientes con buen estado general

708
7. Incapacidad patra acceder al tratamiento, seguir un
plan
Barreras asociadas al sistema sanitario
Barreras asociadas a la enfermedad y el
1. El reembolso fomenta las intervenciones curativas
tratamiento
sobre el control sintomático
1. Enfermedad progresiva que acrecienta el daño
2. Costes de los tratamientos analgésicos
tisular y el dolor
3. Cargas administrativas de las regulaciones sobre
2. La lesión, la inflamación, las lesiones nerviosas y la
opiáceos
tolerancia a opiáceos facilitan el procesamiento de
4. Educación insuficiente sobre el dolor, formación la señal dolorosa, dolor creciente
de los profesionales sanitarios
3. Enfermedades coexistentes/comórbidas que
5. Escasa disponibilidad, infrautilización de las pueden limitar el uso de tratamientos analgésicos
modalidades analgésicas avanzadas
4. Eficacia incompleta de los tratamientos analgésicos
6. Multiplicidad de especialistas, fragmentación de la disponibles, incluyendo opiáceos
asistencia

III. ANALGÉSICOS SISTÉMICOS


A. Escala de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Figura 40-1). La
escala de la OMS es el protocolo para tratamiento del dolor oncológico mejor
validado y de aplicación más generalizada en todo el mundo y consiste en una
estrategia escalonada basada en la intensidad del dolor. Los opiáceos constituyen
el pilar de la farmacoterapia en el dolor oncológico moderado a grave, mientras
que los fármacos no opiáceos y otros analgésicos complementarios
(antidepresivos, antiepilépticos) se usan para que el alivio del dolor sea más
satisfactorio cuando se considere necesario. Los analgésicos deben administrarse
«por vía oral» (vía de administración más simple y eficaz), «reloj en mano»
(posología programada en lugar de dosificación «a demanda»), «escalonados» e
«individualizados» (ajuste de la dosis en función del efecto, monitorización de
efectos adversos). Un dolor que no se consigue aliviar casi siempre puede
controlarse evaluando de nuevo al paciente y aplicando otra vez los principios de
la escala analgésica de la OMS. En el caso del dolor que no responde a los
analgésicos sistémicos deben usarse tratamientos analgésicos avanzados (más allá
de la escala de la OMS).
B. Analgésicos no opiáceos (Tabla 40-2). Son los analgésicos principales para el
dolor leve. Cuando el dolor es más intenso, se usan para complementar a los
opiáceos con el fin de mejorar el control del dolor y disminuir la dosis de
aquéllos (para disminuir los efectos adversos asociados a los opiáceos y el riesgo
de tolerancia a éstos).
1. Ácido acetilsalicílico y salicilatos no acetilados. Son analgésicos de
potencia modesta y antipiréticos. El ácido acetilsalicílico (aspirina) es un
inhibidor excepcionalmente potente de la función plaquetaria, mientras que los
salicilatos no acetilados no ejercen efectos sobre la función de las plaquetas.
El riesgo de úlcera gastroduodenal, algo mayor con el ácido acetilsalicílico que
con el resto de salicilatos, limita notablemente la utilidad analgésica de estos

709
fármacos, sobre todo en los pacientes de edad avanzada y graves. Los
salicilatos se metabolizan en el hígado y se eliminan por vía renal en forma de
metabolitos inactivos.

Figura 40-1. Continuo terapéutico para el control del dolor oncológico. Los tres primeros pasos se basan en
la escala analgésica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y constan de una amplia gama de analgésicos
sistémicos (no opiáceos, complementarios y opiáceos). El paso final («más allá de la escalera de la OMS») consta
de tratamientos adicionales para el dolor que no responde a los analgésicos sistémicos.

2. Paracetamol. Es un analgésico eficaz de potencia modesta y antipirético. Las


dosis típicas (650-1 000 mg, cuatro veces al día hasta un máximo de 4 000
mg/día) suelen tolerarse bien, si bien una dosis excesiva puede causar
hepatotoxicidad; para aumentar su margen de seguridad suele limitarse la
administración crónica de paracetamol a 3 000 mg/día. Está disponible en
formulación intravenosa, oral o rectal, pero la formulación intravenosa es cara
y la absorción rectal es deficiente.

710
C. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Son útiles en el dolor secundario a
procesos inflamatorios, en las metástasis óseas o en ambos casos. Limitan la
facilitación de la transmisión de la señal dolorosa al inhibir la síntesis de
prostaglandinas en los tejidos periféricos y en el sistema nervioso central (SNC).
Su utilidad se ve limitada por la nefrotoxicidad, la posibilidad de úlceras
digestivas y la disfunción plaquetaria, sobre todo en los pacientes graves. Los
inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) (celecoxib, 200 mg/día o
dos veces al día) tienen menos riesgo de provocar úlceras digestivas y disfunción
plaquetaria, pero el aumento de riesgo de episodios tromboembólicos limita su
uso. Aunque los AINE se administran por vía oral, las formulaciones
intravenosas (ketorolaco, 15-30 mg i.v./i.m., cuatro veces al día durante un
máximo de 5 días por el riesgo de úlcera gástrica) y el ibuprofeno (400-800 mg
i.v. cada 6 h) son alternativas cuando no es posible la administración enteral.
D. Analgésicos opiáceos
1. Principios generales para el uso de analgésicos opiáceos
a. Realizar una valoración global del dolor para obtener información que
pueda servir de guía para el tratamiento analgésico. Repetir o revisar la
valoración en cada visita al paciente y siempre que no logre controlarse el
dolor.
b. Enseñar a los pacientes y a las familias a valorar el dolor mediante una
escala numérica con el fin de facilitar la comunicación. La documentación
de la intensidad del dolor, denominado a veces la quinta constante vital, es
la norma para el tratamiento ambulatorio y hospitalario.
c. Administrar los analgésicos por vía oral o a través de la vía menos
cruenta que consiga aliviar el dolor.

711
d. Documentar todas las prescripciones de opiáceos en el historial
médico para facilitar la monitorización y poder ajustar el tratamiento
analgésico (y para cumplir con las normas federales y estatales).
e. Individualizar la dosis de opiáceos. La dosis correcta es aquella que
controla adecuadamente el dolor con los mínimos efectos adversos. La
dosis diaria necesaria de opiáceos puede variar en dos o tres órdenes de
magnitud en función de la intensidad del dolor, el grado de tolerancia a los
opiáceos y por la presencia de factores mórbidos asociados.
f. Evitar los preparados con combinaciones analgésicas, que contienen
un opiáceo junto con un AINE o paracetamol, salvo que en un paciente
concreto estén indicadas estas combinaciones farmacológicas; las
formulaciones con un único fármaco facilitan el ajuste de la dosis
analgésica.
g. Prever los efectos adversos asociados a los opiáceos y tratarlos en el
momento oportuno (Tabla 40-3). Casi todos los pacientes tratados con
opiáceos a diario necesitará laxantes de manera cotidiana para evitar el
estreñimiento.
h. Usar preparados analgésicos de larga duración y programados
(preparados de liberación mantenida de morfina, oxicodona, oximorfona,
parches transdérmicos de fentanilo y metadona) para mejorar el
cumplimiento terapéutico y lograr un alivio del dolor más consistente que
con dosis repetidas de opiáceos de acción corta a demanda. Los
comprimidos orales de liberación mantenida deben ingerirse sin
masticarlos, cortarlos ni aplastarlos.
i. Recetar dosis suplementarias de opiáceos para el «dolor
intercurrente» que no se controla con las dosis regulares programadas.
Usar preparados opiáceos orales de acción corta y liberación inmediata
(morfina, oxicodona e hidromorfona) en dosis del 10-15% de la dosis de
opiáceo total diaria, con una frecuencia incluso horaria en función de las
necesidades.
j. Actuar con flexibilidad pero de forma intensiva en los casos de dolor
intenso incontrolable. En ocasiones, es preciso ingresar a un paciente
para administrarle opiáceos parenterales y para realizar una reevaluación
frecuente de la eficacia analgésica. En una urgencia analgésica, el opiáceo
debe administrarse por vía intravenosa (p. ej., morfina, 1-4 mg i.v. cada
10 min) ajustando la dosis al efecto. Una vez que se logra mejorar el
dolor, puede usarse un dispositivo de analgesia controlada por el paciente
(PCA, patient-controlled analgesia) para facilitar el acceso a los opiáceos
que se han necesitado, aparte de servir para documentarlo, y poder
realizar la conversión posterior a formulaciones orales.
k. Conocer las dosis equipotentes de los diferentes analgésicos opiáceos

712
para facilitar los cambios entre los distintos fármacos y vías de
administración (Tabla 40-4).
l. Utilizar naloxona para tratar la depresión respiratoria grave asociada
a la sobredosis de opiáceos. La dosis oscila entre 0,1 mg y 0,2 mg
i.v./i.m. cada 1-5 min en función de las necesidades; sin embargo, el
antagonismo de los opiáceos con la naloxona puede desencadenar un dolor
sumamente intenso y otros síntomas de abstinencia.
2. Limitaciones a la administración de opiáceos en el tratamiento del
dolor oncológico. Los opiáceos son los analgésicos principales para el
tratamiento del dolor oncológico moderado a grave; sin embargo, existen
varios factores que limitan su utilidad, como los efectos adversos (Tabla 40-
3), la eficacia limitada y aspectos como el acceso a la atención médica (Tabla
40-1).

713
Las crisis comiciales casi nunca se observan con una infusión de opiáceos en dosis altas, sino que se asocian
típicamente a los conservantes. Si se usa una infusión en dosis alta, hay usar preparados de opiáceos libres de
conservantes.

714
a. Los efectos adversos frecuentes de los opiáceos, sobre todo
estreñimiento y náuseas, deben preverse de modo que puedan adoptarse
estrategias terapéuticas con celeridad (Tabla 40-3).

i. Depresión respiratoria: la susceptibilidad es mayor cuando existen


neumopatías previas, apnea del sueño y patología cardíaca; la
susceptibilidad disminuye algo con un tratamiento crónico (tolerancia).
En caso de que aparezca una depresión respiratoria significativa o
sedación inducida por opiáceos, debe considerarse la administración de
naloxona (0,1-0,2 mg i.v./i.m. cada 1-5 min, según la necesidad); el
efecto brusco de la antagonización del efecto de los opiáceos con
naloxona puede desencadenar un síndrome de abstinencia
(exacerbación de un dolor intenso, hipertensión, taquicardia, disnea,
edema pulmonar y delirio).
ii. Sedación: suele tratarse normalmente ajustando la dosis de opiáceos,
si bien una sedación intensa o progresiva puede indicar una

715
depresión/parada respiratoria inminente, por lo que será necesario
suspender el fármaco, al menos temporalmente, o incluso antagonizarlo
con naloxona. Una sedación de nueva aparición con un régimen de
opiáceos estable puede sugerir la contribución de otra anomalía:
disminución del aclaramiento de los opiáceos (insuficiencia renal o
hepática), patología del SNC y sepsis.
iii. Hipogonadismo: es frecuente en el tratamiento crónico con
opiáceos, sobre todo con dosis altas de morfina (> 100 mg/día), debido
a la supresión del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. Los síntomas,
tanto en hombres como en mujeres, pueden consistir en alteración de
la función sexual, disminución de la libido, infertilidad, depresión, fatiga
y pérdida de masa y fuerza muscular. El impacto de los opiáceos sobre
el sistema endocrino puede confundirse con las consecuencias de una
neoplasia maligna subyacente o de otras patologías médicas; el
tratamiento puede consistir en ajustar o suspender las dosis de opiáceos
y en tratamiento hormonal, si fuese necesario.
iv. Inmunosupresión: la inmunosupresión inducida por opiáceos puede
demostrarse fácilmente en animales de laboratorio, si bien la relevancia
clínica se confunde con la fisiopatología de las enfermedades
comórbidas y con la falta de estudios aleatorizados.
v. Tolerancia/hiperalgesia: prácticamente todos los pacientes que
reciben un tratamiento crónico con opiáceos desarrollan tolerancia a
éstos y a veces esta tolerancia se soluciona aumentando la dosis del
fármaco. Cada vez está más arraigada la idea de que la tolerancia a los
opiáceos refleja un estado de hiperalgesia inducida en la que los
opiáceos crónicos siguen inhibiendo la transmisión de la señal dolorosa,
pero facilitan cada vez más la transmisión de la señal del dolor,
provocando la aparición de más dolor que es más resistente al
tratamiento. La falta de estudios clínicos aleatorizados limita la
distinción clara entre la tolerancia y otras causas de hiperalgesia; sin
embargo, las personas con un tratamiento crónico con opiáceos
presentan una hiperalgesia significativa. La preocupación suscitada por
la hiperalgesia inducida por opiáceos ha condicionado una reducción
notable de su uso para el tratamiento del dolor crónico no oncológico y
genera dudas para el uso crónico de estos fármacos en los
supervivientes de cáncer a largo plazo.
b. Eficacia analgésica de los opiáceos: es mejor para el dolor
moderamente intenso que está presente continuamente. La eficacia puede
verse limitada por:
i. Dolor neuropático. Se asocia especialmente a una sensibilidad intensa
a un estímulo mecánico leve, puede ser relativamente resistente a los

716
opiáceos, pero puede beneficiarse de la administración de analgésicos
complementarios (antiepilépticos y antidepresivos).
ii. Dolor intenso episódico. Puede suponer un reto puntual para la
posología analgésica. Es posible que los epidosios de dolor no se
controlen adecuadamente a la espera de que comience el efecto
analgésico. Por el contrario, los analgésicos dosificados para controlar
los episodios de dolor muy intenso puede condicionar una sobredosis
relativa cuando cede el episodio de dolor.
iii. Dolor somático agudo (p. ej., desbridamiento de heridas, fracturas
óseas patológicas). Por lo general, no se controla adecuadamente con
opiáceos salvo en dosis asociadas a una sedación importante. Es
posible que se necesite un tratamiento «anestésico» más que
«analgésico».
iv. Dolor intratable. Especialmente en el cáncer avanzado. Es posible
que no se controle adecuadamente a pesar que se ajusten de forma
óptima los analgésicos sistémicos y en ocasiones se necesitan
tratamientos intervencionistas u otras técnicas.
3. Opiáceos específicos (Tabla 40-4)
a. Morfina. Se metaboliza en el hígado a metabolitos activos que
contribuyen al efecto analgésico y a los efectos secundarios. Tanto la
morfina como sus metabolitos se excretan por vía rectal y urinaria; la
morfina debe administrarse con precaución en la insuficiencia renal, ya
que los metabolitos pueden acumularse y causar efectos adversos. Aunque
la administración por vía oral es la preferible en la mayoría de los
pacientes, la morfina también puede administrarse por vía intravenosa,
intramuscular, subcutánea, sublingual, rectal, tópica (en úlceras cutáneas
dolorosas), epidural e intratecal.
b. Hidromorfona. Tanto ella como sus metabolitos hepáticos activos se
eliminan por vía renal y, por tanto, pueden acumularse en la insuficiencia
renal, precipitando la aparición de efectos adversos. En algunos pacientes,
los efectos adversos habituales de los opiáceos son menores con la
hidromorfona que con la morfina. La hidromorfona puede administrarse
por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, sublingual, rectal, epidural
e intratecal, aunque la absorción oral es menos fiable que con oxicodona o
morfina.
c. Fentanilo. Es muy liposoluble y se metaboliza en el hígado a metabolitos
inactivos que se eliminan por vía enteral. Se administra por vía
intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica, mucosa transoral,
epidural e intratecal. Los parches transdérmicos de fentanilo de acción
prolongada pueden ser especialmente útiles cuando están contraindicados
los opiáceos enterales; se cambian normalmente cada 72 h, aunque en

717
algunos casos es preciso cambiarlos cada 48 h. Los pacientes caquécticos
o que presentan sudores nocturnos pueden tener una absorción deficiente
del fentanilo transdérmico. Los preparados transmucosos de fentanilo de
acción corta se absorben parcialmente a través de la mucosa oral y pueden
usarse para el dolor intercurrente.
d. Oxicodona. Se metaboliza en el hígado a metabolitos activos e inactivos.
Debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y
hepática. Sólo está disponible para administración por vía oral.
e. Metadona. Tiene una semivida de eliminación notablemente larga (30 ±
19 h). Aunque tiene la misma potencia analgésica que la morfina con la
administración de una dosis única, se acumula con la dosificación repetida,
de modo que, en el estado de equilibrio, es unas 10 veces más potente que
la morfina. La dosis de metadona debe incrementarse lentamente (cada 5-
10 días) y debe complementarse con opiáceos de acción corta (morfina u
oxicodona) según la necesidad para evitar sobredosis. Se metaboliza en el
hígado por enzimas del sistema citocromo P-450 a metabolitos inactivos y
su metabolismo se ve notablemente influenciado por medicamentos que
inducen o impiden la actividad del P-450. La metadona y sus metabolitos
se excretan por vía digestiva y no se acumulan en la insuficiencia renal.
Debe evitarse su administración en la insuficiencia hepática, ya que una
prolongación adicional de su ya de por si semivida prolongada puede
impedir un ajuste seguro de las dosis. La metadona tiene efectos
analgésicos no opioides a través de los receptores de N-metil D-aspartato
(NMDA), que pueden contribuir al efecto analgésico. En dosis altas (>
100 mg/día) se ha asociado a una prolongación del intervalo QT y a
arritmias cardíacas. Puede administrarse por vía oral, rectal o intravenosa
(la reacción tisular local puede complicar la administración subcutánea o
intramuscular repetida) con una gran biodisponibilidad.
f. Oximorfona (parenteral). Su potencia es aproximadamente unas 10 veces
mayor que la de la morfina parenteral, pero debido a su escasa
biodisponibilidad oral, la oximorfona oral sólo es unas tres veces más
potente que la morfina oral. Su semivida de eliminación es de 1,3 ± 0,7 h,
con metabolitos activos e inactivos que se excretan por la orina. La
insuficiencia hepática, renal o ambas influyen notablemente en la
farmaciocinética de la oximorfona. Hay preparados para su administración
por vía oral, parenteral y rectal. El consumo de alcohol aumenta
significativamente la absorción máxima de oximorfona de la formulación
oral de liberación mantenida.
g. Codeína. Es un profármaco que casi no alivia el dolor directamente, sino
que sufre metabolismo, por el citocromo P-450-2D6, hacia metabolitos
activos (morfina y morfina-6-glucurónido) para proporcionar el efecto

718
analgésico derivado de la codeína. El polimorfismo P450-2D6 es el
responsable de la variabilidad del efecto analgésico de la codeína.
Aproximadamente el 8% de las personas de raza blanca carece de
actividad enzimática suficiente como para obtener un efecto analgésico
significativo de la codeína. Por el contrario, el 1-10% de los individuos de
raza blanca y el 3-28% de los afroamericanos pueden ser metabolizadores
ultrarrápidos, con el consiguiente riesgo de sufrir una sobredosis de
opiáceos por el exceso de producción de metabolitos activos. La codeína
puede tener mayor riesgo de provocar náuseas que la hidroxodona o la
oxicodona. Está disponible en formulación oral, intramuscular o
subcutánea (debe evitarse la administración por vía intravenosa debido al
riesgo de liberación de histamina con la consiguiente inestabilidad
cardiovascular).
h. Hidrocodona. Es un derivado de la codeína que se metaboliza por la
acción del sistema citocromo P-450 a hidromorfona, que puede mediar en
algunos de los efectos farmacológicos de la hidrocodona. Normalmente
está disponible para su administración por vía oral en preparados
combinados con analgésicos no opiáceos, aunque desde hace poco se
dispone de preparados de hidrocodona simple de acción prolongada. Hay
que advertir a los pacientes de la posibilidad de hipoacusia neurosensitiva,
frecuente pero irreversible, con dosis altas de hidrocodona y la mayoría de
los casos se han descrito en el contexto de abuso de opiáceos.
i. Buprenorfina. Es un agonista-antagonista mixto de los receptores
opioides μ, δ y κ. Es un opiáceo semisintético disponible para su
administración por vía sublingual, transdérmica y en formulaciones
inyectables para el tratamiento del dolor, de la adicción a opiáceos o en
ambos casos. En su mayor parte se metaboliza en el hígado a través de
enzimas del sistema citocromo P-450 y se excreta a través de la bilis, con
un efecto escaso por el deterioro renal; la norbuprenorfina, su metabolito
activo, es un analgésico potente. La larga semivida de la buprenorfina de
20-70 h, el efecto techo de los efectos analgésicos y euforizantes y su
excelente perfil de seguridad convierten a la buprenorfina en una
alternativa a los opiáceos convencionales de acción prolongada en el dolor
crónico y oncológico.
La administración simultánea de buprenorfina y otros opiáceos puede
llegar a precipitar la aparición de un síndrome de abstinencia. La dosis de
buprenorfina debe disminuirse lentamente hasta alcanzar el efecto
analgésico deseado con el fin de evitar la aparición de estos efectos
secundarios.
j. Tramadol (50-100 mg v.o. cuatro veces al día hasta un máximo de 400
mg/día). Su eficacia analgésica es modesta debido a su débil afinidad por

719
los receptores opioides μ. La dosis está limitada a un máximo de 400
mg/día, dado el riesgo elevado de aparición de crisis comiciales con dosis
mayores. El tramadol también es un inhibidor de la recaptación de
serotonina y noradrenalina, de forma parecida a los antidepresivos: no
debe usarse en pacientes tratados con dosis completas de antidepresivos
para evitar la aparición de efectos secundarios (síndrome serotoninérgico).
Se metaboliza en el hígado por el sistema del citocromo P-450. En
Estados Unidos sólo está disponible para su administración por vía oral.
k. Tapentadol. Es un opiáceo sintético de actuación central con una afinidad
moderada por los receptores opioides μ y también inhibe la recaptación de
la noradrenalina sináptica. Un mecanismo doble es responsable de los
efectos ahorradores de opiáceos y posiblemente menos efectos
secundarios asociados a los opiáceos. La posología inmediata y de
liberación mantenida se limita a un total de 600 mg/día. Las dosis deben
reducirse en la insuficiencia hepática moderada y su administración está
contraindicada en la insuficiencia hepática grave. El tapentadol disminuye
el umbral epiléptico y eleva la presión intracraneal, por lo que está
contraindicado en pacientes con epilepsia y patologías intracraneales. Hay
que tener precaución cuando se asocia a fármacos serotoninérgicos por el
posible riesgo de que se produzca un síndrome serotoninérgico.
l. Meperidina (petidina). Carece de utilidad en el tratamiento del dolor. Se
metaboliza a normeperidina, que se acumula debido a su semivida larga, y
se asocia a efectos excitadores como temblor y crisis comiciales. En
pacientes tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
pueden aparecer reacciones graves, incluso después de una sola dosis de
meperidina, que consisten en excitación, delirio, hiperpirexia, convulsiones
y muerte.
4. Rotación de opiáceos. Consiste en el cambio intencionado de un opiáceo
por otro aplicando las directrices apropiadas para la dosificación
equianalgésica, con el fin de mejorar el control del dolor y reducir los efectos
adversos de los opiáceos. Aunque las personas tolerantes a un opiáceo
tendrán una tolerancia cruzada con otros opiáceos, esta tolerancia cruzada
puede ser incompleta, de forma que la dosis analgésica eficaz para el opiáceo
nuevo puede ser del 50% (o menos) de la dosis equianalgésica prevista
basándose en los requisitos del opiáceo anterior. La rotación de opiáceos debe
llevarse a cabo con precaución para evitar la sobredosificación o la
infradosificación, lo que puede provocar un exceso de efectos adversos, un
control inadecuado del dolor u otros problemas. Aunque los datos se limitan a
casos clínicos y series de casos, la rotación de opiáceos se usa de forma
generalizada en la práctica clínica. Hay que tener una precaución especial al
cambiar de metadona a otro opiáceo, debido a la larga semivida de
eliminación de la primera.

720
E. Analgésicos complementarios (Tabla 40-5)
1. Antiepilépticos. Su eficacia como analgésicos en el dolor neuropático es
variable. La gabapentina (300-1 200 mg v.o. tres veces al día) es el
antiepiléptico usado con más frecuencia para el control del dolor, con cierta
eficacia analgésica para el dolor postoperatorio agudo y en el dolor
neuropático. Otros antiepilépticos (pregabalina, topiramato, levetiracetam,
lamotrigina y oxcarbazepina) deben considerarse en caso de fracaso o
intolerancia a la gabapentina. La dosis de los antiepilépticos debe ajustarse en
caso de insuficiencia renal, hepática o ambas. Solo están disponibles para su
administración por vía oral.
2. Antidepresivos. Poseen eficacia analgésica en el dolor neuropático crónico,
sobre todo los antidepresivos tricíclicos (ATC). Los antidepresivos modernos
(p. ej., citalopram, duloxetina, milnacipran, venlafaxina y fluoxetina) pueden
ser menos eficaces que los ATC, pero en general se toleran mejor. Cuando un
antidepresivo se tolera mal o proporciona una analgesia ineficaz, puede
cambiarse por otro. Los antidepresivos sólo están disponibles para su
administración por vía oral.
3. Otros fármacos
a. Relajantes musculares. No se han estudiado en el dolor oncológico, pero
se usan habitualmente para el dolor osteomuscular. La sedación es un
efecto adverso frecuente. El baclofeno (10-20 mg v.o. tres veces al día)
se usa ampliamente para controlar la espasticidad, pero también posee
eficacia en el dolor neuropático. Para evitar una abstinencia
potencialmente peligrosa, el tratamiento con baclofeno debe reducirse
lentamente a lo largo de varios días, en lugar de hacerlo bruscamente. La
tizanidina (2-8 mg v.o. tres o cuatro veces al día) es un fármaco eficaz
para la espasticidad, con una eficacia limitada en el dolor crónico. Entre
sus posibles efectos adversos se encuentran la hipotensión y la
hepatotoxicidad (debe monotorizarse la función hepática periódicamente,
sobre todo al iniciar el tratamiento). La tizanidina se elimina por vía renal,
por lo que en la insuficiencia renal habrá que disminuir la dosis. Otros
relajantes musculares (carisoprodol, ciclobenzaprina, metaxalona) solo
tienen un papel limitado en el tratamiento del dolor osteomuscular
relacionado con el cáncer.

721
b. Anestésicos locales. La infusión intravenosa de lidocaína (1-2 mg
i.v./min, después de una dosis de carga de 25-50 mg i.v.) puede ser eficaz
en el dolor neuropático intratable resistente a los opiáceos sistémicos. Para
su uso a largo plazo, resulta difícil mantener la infusión de lidocaína y las
concentraciones séricas deben comprobarse con regularidad para evitar
efectos adversos. La mexiletina oral (10 mg/kg/día, divididos en tres
dosis al día) posee una eficacia analgésica ligera. Los parches de lidocaína
al 5% alivian el dolor a través de una acción anestésica tópica y están
indicados sobre todo cuando el dolor neuropático se asocia a una
hipersensibilidad importante de la piel (alodinia mecánica cutánea). Debido
a la escasa absorción sistémica de la lidocaína, los efectos sistémicos de
los parches son insignificantes, pero el adhesivo de base acuosa puede
causar dermatitis si se deja colocado más de 12 h al día.
c. Corticoides sistémicos. Se usan en los pacientes oncológicos para
proporcionar analgesia, para mejorar el apetito, para prevenir las náuseas
y el malestar general y para mejorar la calidad de vida. Los corticoides
pueden ser especialmente útiles en el dolor agudo secundario a metástasis
óseas, infiltración o compresión de estructuras nerviosas, aumento de la
presión intracraneal (cefalea), obstrucción de una víscera hueca o
distensión de la cápsula de un órgano o en la compresión medular. El
tratamiento prolongado con corticoides puede ocasionar úlceras

722
gastrointestinales, por lo que se aconseja combinarlos con protectores
gástricos.
d. Cannabinoides (CBD). El ingrediente activo de cannabis satina, es
decir, la marihuana, cada vez se usa más con fines medicinales, gracias a
que en muchos estados se ha aprobado su consumo legal. Los estudios
relativos a los efectos analgésicos han poporcionado resultados
contradictorios; en algunas publicaciones se sugiere una analgesia
significativa en el caso del dolor neuropático; en otros no se demuestra
beneficio alguno sobre otros analgésicos convencionales.
IV. TÉCNICAS ESPECIALES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
ONCOLÓGICO RESISTENTE
A. Técnicas psicológicas y conductistas. El dolor oncológico constituye una
experiencia emocional compleja y el estrés emocional, la ansiedad y la depresión
aumentan el dolor y el sufrimiento. Los tratamientos farmacológicos y no
farmacológicos para las comorbilidades psicológicas y psiquiátricas son esenciales
para controlar el dolor del cáncer. Las terapias conductistas cognitivas (TCC)
son las modalidades psicológicas usadas con más frecuencia en el tratamiento del
dolor crónico. A través de las TCC, los pacientes aprenden a controlar los
pensamientos, las emociones y las conductas que modulan su experiencia
dolorosa. Entre estas terapias se encuentran la hipnosis, técnicas de relajación
(como la relajación muscular progresiva, la meditación y la imaginería guiada), la
biorregulación (biofeedback), el entrenamiento de habilidades de afrontamiento,
la musicoterapia, la reestructuración cognitiva, la terapia de apoyo y de grupo y
técnicas de control del estrés.
B. Terapias físicas y ocupacionales. Son esenciales para optimizar el estado
general después de una enfermedad prolongada o una intervención quirúrgica.
Los programas terapéuticos y de ejercicios de acondicionamiento son un
componente esencial para el control satisfactorio del dolor crónico. Otros
tratamientos específicos, como las ortesis y los dispositivos de ayuda, pueden
mejorar el control del dolor, la funcionalidad o ambos.
C. Tratamientos complementarios y alternativos. Se usan con mucha
frecuencia, solos o combinados con tratamientos convencionales, para controlar
el dolor en personas con cáncer. A los pacientes se les debe preguntar de forma
sistemática sobre los tratamientos complementarios y alternativos (TCA), aunque
sólo sea para detectar selectivamente posibles interacciones adversas entre estos
tratamientos y los convencionales. Los tratamientos alternativos como la
acupuntura, los masajes, el tacto curativo y numerosos programas de fitoterapia
han demostrado su eficacia en el tratamiento del dolor y de otros síntomas, si
bien no se han llevado a cabo estudios comparativos con otros tratamientos
analgésicos.
D. Técnicas intervencionistas para el dolor oncológico intenso. Son

723
componentes importantes de una atención integral para el dolor oncológico
intenso y no deben relegarse como tratamientos de último recurso. Los
tratamientos analgésicos intervencionistas deben plantearse si el dolor no se
controla adecuadamente con analgésicos sistémicos o si su uso se asocia a
efectos adversos (p. ej., sedación, estreñimiento o náuseas). Los tratamientos
analgésicos intervencionistas pueden llegar a mejorar la calidad de vida al
proporcionar un control más eficaz del dolor y al permitir reducir la dosis de los
analgésicos, sus efectos adversos o ambas cosas. La mejoría del control del dolor
y la disminución de los efectos adversos mediante terapias analgésicas inter-
vencionistas apropiadas puede mejorar la expectativa de vida en los pacientes
con enfermedades terminales.
1. Analgésicos raquídeos. La medicación se inyecta en la médula espinal para
potenciar su eficacia analgésica y minimizar los efectos adversos (cerebrales)
de los analgésicos y en particular de la sedación. Los analgésicos raquídeos
(opiáceos, anestésicos locales, clonidina y baclofeno) pueden usarse de forma
aislada o combinada con la administración de fármacos por vía epidural e
intrarraquídea. Un tratamiento intrarraquídeo combinado de opiáceo,
anestésico local y clonidina constituye una terapia analgésica especialmente
potente. Los analgésicos pueden administrarse a través de sistemas epidurales
o intratecales (subaracnoideos), aunque lo más habitual es la implantación de
bombas para infusión intratecal.
a. Opiáceos raquídeos (especialmente morfina e hidromorfona). Poseen
una potencia significativamente aumentada: 100 mg/día de morfina
parenteral equivalen prácticamente a 10 mg/día de morfina epidural, lo
que equivale casi a 1 mg/día de morfina intratecal; sin embargo, las dosis
reales deben ajustarse al efecto. El fentanilo, gracias a su elevada
liposolubilidad, tiene una absorción sistémica rápida tras su administración
raquídea; por tanto, la administración de fentanilo por esta vía puede
aportar pocas ventajas sobre la administración sistémica. Entre los efectos
adversos de los opiáceos raquídeos se encuentran: sedación, depresión
respiratoria (su inicio puede demorarse varias horas), estreñimiento,
náuseas, prurito, edema periférico y retención urinaria. Dosis
excepcionalmente elevadas de opiáceos raquídeos pueden provocar
sacudidas mioclónicas o incluso una rigidez muscular difusa.
b. Anestésicos locales raquídeos (bupivacaína, lidocaína). Pueden
disminuir de forma notable el dolor sin sedación u otros posibles efectos
adversos asociados a los opiáceos. Tras la administración raquídea de
dosis bajas de anestésicos locales, en ocasiones se logra aliviar el dolor sin
que se produzca una debilidad o un entumecimiento significativos de las
extremidades. Otros posibles efectos adversos son la hipotensión (sobre
todo hipotensión ortostática), la debilidad extrema y la retención urinaria.

724
c. Clonidina raquídea. Constituye un analgésico eficaz tras su
administración epidural o intrarraquídea por su acción en los receptores
raquídeos adrenérgicos α2. Sus posibles efectos adversos consisten en
hipotensión (sobre todo hipotensión ortostática), bradicardia, insuficiencia
cardíaca congestiva y sedación.
2. Neuromodulación mediante estimulación eléctrica. Comprende la
estimulación raquídea (ER), la estimulación nerviosa periférica (ENP) y la
estimulación de campo periférica (ECP), y consiste en la implantación de
dispositivos médicos que aplican corriente eléctrica cerca de estructuras
nerviosas para modular la transmisión nerviosa de la señal dolorosa. La ER
puede resultar particularmente útil para controlar el dolor neuropático
periférico en supervivientes de cáncer. Antiguamente, su aplicación estaba
limitada por la incompatibilidad con los aparatos de RM; sin embargo,
recientemente se han diseñado dispositivos compatibles, lo que ha aumentado
su utilidad para incluir pacientes que deben someterse a pruebas de RM
periódicamente.
3. Aumento vertebral (vertebroplastia, cifoplastia y vertebroplastia ablativa
tumoral). Es un procedimiento que consiste en la inyección percutánea de
cemento óseo (polimetil metacrilato, PMMA) en el interior de los cuerpos
vertebrales afectados de fracturas por compresión secundarias a tumores
metastásicos, hemangiomas vertebrales destructivos u osteoporosis. La
cifoplastia se distingue de la vertebroplastia por el hecho de que el cemento
óseo se inyecta después de utilizar un globo para crear una cavidad en el
cuerpo certebral, en un intento por restablecer la altura del cuerpo vertebral.
La vertebroplastia y la cifoplastia pueden ser muy eficaces para controlar el
dolor de las fracturas por compresión vertebrales secundarias a osteoporosis,
tumores, colapsos vertebrales o todo lo anterior. Es esencial realizar un
estudio radiológico meticuloso antes de efectuar cualquiera de estos dos
procedimientos. Entre los posibles efectos adversos se encuentran la
propagación del cemento aún sin endurecer más allá del cuerpo vertebral,
mediante diseminación directa al canal vertebral o a través de embolización
vascular.
En el aumento vertebral ablativo tumoral se utiliza una técnica de ablación
mediante radiofrecuencia mediada por plasma en las afecciones vertebrales
dolorosas metastásicas para crear una cavidad en el interior del cuerpo
vertebral antes de inyectar el PMMA, para reducir potencialmente la carga
tumoral y para disminuir el riesgo de extravasación del cemento más allá de
los límites vertebrales,
La vertebroplastia/cifoplastia no implica un retraso del tratamiento de las
metástasis vertebrales con radioterapia, pero puede lograr un alivio rápido del
dolor, lo que facilita el uso de tratamientos antitumorales apropiados.

725
4. Bloqueos nerviosos neurolíticos. Deben plantearse en pacientes con
enfermedades terminales en los que el dolor no se controla de forma
adecuada con tratamientos menos cruentos y cuando el dolor se localiza en
una región accesible del cuerpo. Cuando el dolor recidiva al cabo de varios
meses, puede repetirse el bloqueo neurolítico, aunque no suele ser necesario.
a. Bloqueo neurolítico del plexo celíaco. Es la técnica neurolítica que se
realiza con mayor frecuencia para el dolor oncológico y está indicado en el
dolor visceral del hemiabdomen superior debido a una neoplasia
pancreática o de otra localización abdominal superior. Hasta el 85% de los
pacientes seleccionados correctamente refiere un alivio bueno o excelente
del dolor después de un bloqueo neurolítico del plexo celíaco. Los efectos
secundarios de hipotensión ortostática y de aumento de la frecuencia de
movimientos intestinales (diarrea) afectan de modo transitorio a la
mayoría de las personas después de este tipo de bloqueos, pero sólo el 1-
2% necesita tratamiento farmacológico a largo plazo para estos síntomas.
El riesgo de una lesión nerviosa de importancia o de parálisis (0,1-0,2%)
puede hacer que ciertos pacientes oncológicos decidan no someterse al
bloqueo, pero para la mayoría, la posibilidad de que el alivio del dolor sea
entre bueno y excelente (75-85%) con las mejorías asociadas en el
estreñimiento, las náuseas y el bienestar suele superar a los riesgos
inherentes del procedimiento.
b. Bloqueo neurolítico del plexo hipogástrico. Puede ser eficaz para el
dolor visceral procedente de neoplasias malignas en la pelvis. Su
aplicación no se asocia significativamente a debilidad de las extremidades,
pero los fallos de eyaculación o de inorgasmia son algunos de sus posibles
efectos adversos. No es probable que el bloqueo neurolítico del plexo
hipogástrico proporcione un control analgésico adecuado en caso de
invasión tumoral de estructuras somáticas o nerviosas.
5. Ablación tumoral. Es una modalidad paliativa que utiliza energía de
radiofrecuencia dirigida para disminuir el tamaño tumoral con el fin de mitigar
el dolor asociado a metástasis óseas osteolíticas, tumores sólidos localizados
de partes blandas, etc. Puede lograrse mediante la aplicación directa (guiada
por imagen) de energía para evaporar tejido o realizar una embolización
arterial con el fin de favorecer la desvascularización del cáncer.
E. Técnicas neuroquirúrgicas. La cordotomía o la cingulotomía casi nunca se
usan, pero son instrumentos potencialmente poderosos para el tratamiento de
dolores intratables con otras modalidades. La cordotomía (abordaje quirúrgico
percutáneo o abierto) puede aportar un control notable de un dolor previamente
intratable, sobre todo en el hemicuerpo inferior o la extremidad inferior unilateral,
en el contexto de una enfermedad terminal.
F. Tratamiento del dolor refractario, de otros síntomas de enfermedades

726
terminales o de ambos. En las últimas horas o días de vida, algunas de las
personas que están agonizando presentan síntomas intratables como dolor
recalcitrante, disnea, delirio o vómitos (p. ej., vómitos fecaloides por una
obstrucción intestinal distal que no es candidata a intervención quirúrgica).
Cuando estos síntomas son intolerables para el paciente agonizante, pero no
responden a un tratamiento paliativo adicional, puede plantearse el alivio del
sufrimiento mediante la administración de sedantes. La sedación paliativa
terminal sólo debe considerarse en las personas que han declinado que se les
reanime («orden de no reanimar») en caso de que se produzca una parada
cardíaca o respiratoria. El fármaco de uso más habitual para la sedación paliativa
es el midazolam (1-2 mg i.v., i.m. o s.c. cada hora, a demanda; o una dosis de
carga de 1-2 mg i.v. con una infusión de 0,5-2 mg/h), si bien también pueden
usarse otras benzodiacepinas (diazepam, 5-10 mg v.o., 2 mg i.v. cada 2 h, a
demanda). Las benzodiacepinas pueden agravar la agitación en algunas personas,
y en estos casos es mejor tratarlas con barbitúricos (infusión de tiopental sódico,
dosis de carga de 0,5 mg/kg i.v. seguida de una infusión i.v. de 0,25-0,5 mg/kg/h
i.v.; infusión de pentobarbital de 1-2 mg/kg/h) o con neurolépticos (haloperidol,
1-4 mg i.v./v.o. cada hora, a demanda) ajustando las dosis al efecto para mitigar
el sufrimiento de síntomas por lo demás intratables. En general, estos fármacos
tienen semividas de eliminación prolongadas y se acumularán hasta alcanzar un
estado de equilibrio en unos días. El uso de la sedación terminal paliativa para
proporcionar alivio a la persona que sufre síntomas intolerables e intratables está
firmemente arraigada dentro de la esfera de una asistencia paliativa de soporte
aceptable y no debe confundirse con la eutanasia.
V. SÍNDROMES DOLOROSOS ESPECÍFICOS
A. Mucositis. Es uno de los efectos adveros refractarios más debilitantes tras la
quimioterapia y la radioterapia o después de ambas, por los daños generados a
los tejidos del tubo digestivo. La mucositis se asocia a dolor y a un mayor riesgo
de infección, malnutrición y deshidratación. El tratamiento tradicional de la
mucositis oral ha sido la educación del paciente para evitar la deshidratación, los
enjuagues orales (suero salino, agua oxigenada [peróxido de hidrógeno] diluida al
1:1 con suero salino), soluciones de lidocaína tópicas, analgésicos sistémicos,
soporte nutricional y prevención y tratamiento de la infección.
B. Osteodinia (dolor óseo). El dolor óseo secundario a cáncer, a menudo
relacionado con metástasis óseas, es un problema frecuente. Para su tratamiento
se necesitan diferentes modalidades como analgésicos, corticoides, bisfosfonatos,
radioterapia, terapia hormonal, quimioterapia e intervenciones quirúrgicas
ortopédicas.
1. Bisfosfonatos. Inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos y se ha
demostrado que alivian el dolor, disminuyen el número de metástasis,
previenen la osteólisis y disminuyen la frecuencia de fracturas. Todos los

727
bisfosfonatos pueden inducir molestias gastrointestinales, daños renales y
osteonecrosis mandibular. La dosis debe ajustarse basándose en la función
renal.
2. Denosumab. Anticuerpo monoclonal contra el RNAKL (activador del
receptor del ligando del factor nuclear kappa-beta, receptor activator of
nuclear factor kappa-beta ligand) que bloquea la activación de los
osteoclastos y, por tanto, reduce la resorción ósea y disminuye las
complicaciones asociadas al esqueleto en las metástasis óseas de tumores
sólidos y el mieloma múltiple.
3. Abiraterona. Inhibidor de la biosíntesis de andrógenos que actúa a través de
la inhibición selectiva del citocromo P450 17A1, mejora la supervivencia y el
dolor óseo en el cáncer de próstata resistente a la castración.
4. Radioisótopos. Mediante su administración parenteral, proporcionan
radiación sistémica para disminuir las metástasis esqueléticas dolorosas
multifocales. Se ha demostrado que 89Sr (estroncio-89) y 153Sm (samario-
153) son selectivos para las metástasis óseas y disminuyen eficazmente el
dolor. Su utilización está condicionada por su elevado coste, el retraso en el
alivio del dolor y su toxicidad hematológica.
5. Radioterapia externa. Se utiliza para mitigar el dolor óseo asociado a un
tumor local. La lesión local puede tratarse mediante irradiación dirigida con
haz externo (conocida también como irradiación del campo afectado).
Cuando los focos de dolor son múltiples, pueden tratarse mediante irradiación
con haz externo de un campo amplio (p. ej., irradiación de hemicuerpo). Los
efectos adversos consisten en supresión de la médula ósea y daños en los
tejidos irradiados.
C. Dolor neuropático por invasión tumoral de plexos nerviosos principales.
Es posible que el dolor neuropático responda menos a los analgésicos opiáceos
que el dolor nociceptivo, sobre todo cuando el tumor invade directamente un
plexo nervioso o un nervio principal. Algunas situaciones clínicas, como la
invasión tumoral del plexo braquial (tumor de Pancoast) o el sarcoma
retroperitoneal que invade el plexo lumbosacro, requieren tratamientos
analgésicos agresivos en las fases iniciales de la enfermedad. Debe optimizarse el
tratamiento con analgésicos complementarios no opiáceos (antiepilépticos,
antidepresivos). Aunque es infrecuente que se necesite, el dolor neuropático
intenso que no responde a analgésicos sistémicos es una indicación relativamente
frecuente para la administración de analgésicos raquídeos.
D. Síndromes dolorosos asociados al tratamiento del cáncer/supervivientes de
cáncer y dolor. Los avances en el tratamiento del cáncer han mejorado la
supervivencia de esta enfermedad, pero también ha aumentado la prevalencia de
pacientes que viven con dolor crónico asociado a la neoplasia. Se calcula que el
33% de los pacientes que sobreviven al cáncer presentan dolor crónico posterior

728
al tratamiento. La prevalencia del dolor varía dependiendo del tipo y la
localización de la neoplasia, de las enfermedades asociadas, de los tratamientos
empleados y de las técnicas de control de dolor aplicadas. El dolor en los
supervivientes de cáncer puede deberse a daños tisulares derivados del propio
cáncer o de su tratamiento: quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, uso
crónico de corticoides y cirugía. La enfermedad injerto contra huésped
constituye otra posible fuente de dolor persistente.
El tratamiento del dolor crónico en los supervivientes de cáncer es complejo y
con frecuencia se necesita un abordaje multidisciplinario. Los objetivos del
tratamiento deben centrarse en la mejoría funcional y en estrategias de control,
más que en intentar eliminar el dolor. La analgesia multimodal combina
analgésicos con diferentes mecanismos para lograr un mejor alivio del dolor con
menos efectos secundarios relacionados con la medicación. Un tema de creciente
preocupación en los pacientes con dolor crónico después del tratamiento son los
posibles efectos adversos del consumo crónico de opiáceos, como la
tolerancia/hiperalgesia, el hipogonadismo y la inmunosupresión, además de los
efectos de sobra conocidos como sedación, depresión respiratoria, estreñimiento,
náuseas, etc. Para limitar el uso de opiáceos y mejorar el control del dolor
pueden usarse analgésicos no opiáceos y complementarios (antidepresivos y
antiepilépticos) y tratamientos analgésicos intervencionistas. Las terapias físicas y
de rehabilitación, sobre todo cuando se combinan con terapias psicológicas y
conductistas, desempeñan un papel potencialmente importante en el
restablecimiento funcional.
1. Neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NPIQ). Es una
complicación de algunos protocolos de quimioterapia potencialmente
discapacitante y limitadora del tratamiento que cada vez se detecta con más
frecuencia. Afecta sobre todo a las neuronas sensitivas de gran tamaño y, por
tanto, se manifiesta como un trastorno puramente sensitivo; sin embargo, no
es infrecuente que se manifieste por un trastorno motor puro o como un
trastorno sensitivo y motor mixto. En los casos típicos, aparecen parestesias o
sensaciones disestésicas después de una quimioterapia con compuestos de
platino, taxanos, alcaloides de la vinca, talidomida, ifosfamida, anticuerpos
monoclonales antigangliósido-G-D2, bortezomib y citarabina. Sin un
tratamiento específico, los esfuerzos se han centrado en la prevención,
aunque con un éxito limitado. Estas estrategias consisten en la selección de los
fármacos menos tóxicos, modificaciones de la dosis de quimioterapia e
interrupción de la dosificación (protocolos de «parada y activación»). Entre
los productos neuroprotectores que se han usado para intentar prevenir la
NPIQ se encuentran varios antioxidantes (ácido α-lipoico, ácido folínico,
acetil L-carnitina, glutatión, glutamina, piridoxina, cianocobalamina y aceite de
pescado) y diversos neuroprotectores (monosialogangliósido GM1, riluzol,
minociclina, amifostina, factor inhibidor de leucemia, litio, IGF-1, nimodipino

729
y soluciones de calcio-magnesio). Ante la falta de una prevención
demostrada, pueden usarse diferentes fármacos analgésicos antineuropáticos
(gabapentina, pregabalina, levetiracetam y topiramato) y opiáceos (o ambos)
como analgésicos útiles. La acupuntura, la neuroestimulación electrocutánea
(terapia desmoduladora) y la estimulación raquídea se han usado en el
tratamiento de la NPIQ con tasas de éxito variables.
2. Neuropatía por radiación. Se manifiesta en los pacientes que se han
sometido a radioterapia. La incidencia es variable y parece que depende de la
dosis. Las lesiones más frecuentes se producen en el plexo braquial (tras
radiación de cáncer de mama, cáncer de pulmón o linfoma de Hodgkin) y en
los nervios lumbosacros (tras la radiación de neoplasias malignas pélvicas y
abdominales). También se observa neuropatía periférica, pero suele
resolverse espontáneamente y es menos sintomática. Puede lesionarse
cualquier nervio en el haz del dispositivo de radioterapia. Los síntomas más
habituales son parestesias, disestesias, alodinia, hiperalgesia e hiperpatía en la
zona de la lesión nerviosa. La mayoría de estas neuropatías comienzan
semanas después de la radioterapia. El tratamiento consiste en antiepilépticos,
opiáceos, AINE, ATC y anestésicos locales y tópicos. En los casos muy
graves debe considerarse la ER o la administración de analgésicos
intrarraquídeos. También deben usarse modalidades de tratamiento
psicológico y físico como parte del programa de tratamiento analgésico
multidisciplinario.
3. Síndromes dolorosos posquirúrgicos
a. Síndrome doloroso posmastectomía. Consiste en la aparición de dolor
en la zona anterior del tórax, la axila y las porciones medial y posterior del
brazo, con una incidencia del 4-30% tras procedimientos quirúrgicos que
afectan a la mama, y por lo general aparece entre 2 semanas y 6 meses
después de la cirugía. El dolor es variable, pero suele ser una mezcla de
dolor somático y neuropático. El tratamiento consiste en opiáceos,
antiepilépticos, productos tópicos (parche de lidocaína), terapia física y
tratamiento conductivo cognitivo.
b. Síndrome doloroso tras la disección cervical radical. Consiste en una
combinación de dolor neuropático y miofascial que aparece hasta en el
50% de los pacientes posquirúrgicos, afectando típicamente a una o más
ramas del plexo cervical superficial (PCS). Suele describirse como un
dolor urente continuo, espontáneo, un dolor fulgurante o alodinia. El
tratamiento es similar al de otros síndromes dolorosos neuropáticos
posquirúrgicos, pero las infiltraciones de los puntos gatillo
(desencadenantes) miofasciales con anestésicos locales o toxina botulínica
(o ambos) pueden resultar beneficiosas.
c. Síndrome doloroso postoracotomía (SDPT). Consiste en un dolor

730
persistente en la zona de la cicatriz de la incisión de toracotomía que
refleja una neuralgia intercostal. Normalmente ocurre en un pequeño
porcentaje de pacientes, pero puede persistir de modo indefinido. No hay
que confundir el SDPT con el dolor por recidiva tumoral. El dolor se
describe como entumecimiento, hormigueo, quemazón, prurito o
fulguración. Con mucha frecuencia hay hiperestesia en el dermatoma
afectado. El tratamiento consiste en terapia física, opiáceos,
antiepilépticos, parches de lidocaína, neuroestimulación eléctrica
transcutánea y ER.
E. Neuralgia postherpética
1. Herpes zóster (HZ). Se debe a la reactivación de una infección por el virus
de la varicela-zóster (VVZ) que se caracteriza por lesiones cutáneas
vesiculares dolorosas que siguen la distribución de un dermatoma. El dolor
puede preceder a las lesiones visibles en 2-3 días. En los casos típicos el HZ
se resuelve espontáneamente en los huéspedes normales, pero en los
pacientes inmunodeprimidos puede causar diseminación cutánea o incluso una
infección del SNC o una infección sistémica potencialmente mortal. El dolor
del HZ agudo (neuralgia herpética aguda) típicamente se resuelve al cicatrizar
las lesiones cutáneas; sin embargo, el riesgo de neuralgia postherpética (NPH)
persistente aumenta con la edad. Incluso con un tratamiento intensivo, hasta
el 30% de las personas mayores de 60 años que acuden con HZ presentarán
NPH y hasta el 50% de las personas con NPH pueden tener dolor de una
duración indefinida.
2. Prevención de la neuralgia postherpética. La incidencia y la duración de la
NPH disminuyen con antivirales orales en los adultos mayores de 50 años si
el tratamiento se instaura en las 72 h siguientes al inicio del exantema. El
aciclovir (800 mg cada 4 h, cinco dosis diarias, durante 7-10 días) acelera la
cicatrización de las lesiones, disminuye el dolor del HZ agudo y puede reducir
la incidencia de NPH. Se ha demostrado que los modernos antivirales como
el famciclovir (500 mg cada 8 h durante 7 días) y el valaciclovir (1 000 mg
cada 8 h durante 7 días) disminuyen la incidencia de NPH con una posología
menos frecuente, lo que podría mejorar el cumplimiento terapéutico. La
combinación de corticoides sistémicos con el tratamiento antiviral no reduce
más el riesgo de NPH, pero la combinación con ATC (amitriptilina, 25 mg por
vía oral a la hora de acostarse) puede ser beneficiosa. Los bloqueos nerviosos
simpáticos y las infiltraciones epidurales de corticoides proporcionan un alivio
excelente en el HZ agudo y pueden disminuir la NPH. Se ha demostrado que
la vacuna contra el VVZ de virus atenuados y alta potencia disminuye la
incidencia de HZ y la gravedad de la NPH en adultos de 60 años o más y
probablemente se usará para prevenir el HZ y la NPH en las poblaciones de
alto riesgo.

731
3. Tratamiento de la neuralgia postherpética establecida. Se basa en el uso
de analgésicos sistémicos y puede constar de ATC, antiepilépticos y opiáceos.
Los parches tópicos de lidocaína al 5% pueden ser beneficiosos en la NPH
asociada a hipersensibilidad cutánea (alodinia mecánica).
F. Síndrome de toxicidad por opiáceos (STO). Consiste en hiperalgesia difusa,
mioclonías y trastornos del estado mental (agitación/delirio o
sedación/confusión). Aunque es inusual, suele observarse cuando los pacientes
se tratan con dosis altas de opiáceos (a menudo superiores a 100 mg de
morfina/h o su equivalente), a pesar de que un control analgésico inadecuado
exija una escalada rápida de la dosis de opiáceos. En estos casos, puede que el
incremento de la dosis de opiáceos no mejore el control del dolor, sino que lo
agrave (hiperalgesia) y altere el estado mental. En los casos extremos, las
mioclonías pueden ser prácticamente continuas y simular una actividad
epileptiforme, pero por lo general los pacientes están conscientes y con
capacidad para conversar (aunque a menudo con ideas delirantes). La
deshidratación o la insuficiencia renal (o ambas) pueden aumentar el riesgo de
STO. Este síndrome se ha descrito con mayor frecuencia con la administración
de morfina sistémica, pero se ha documentado también con la administración de
opiáceos raquídeos. La facilitación, inducida por opiáceos, de la transmisión de la
señal dolorosa (hiperalgesia inducida por opiáceos) parece ser uno de los factores
principales que contribuyen al STO. Para su tratamiento es preciso cambiar un
opiáceo por otro (rotación de opiáceos), usando normalmente menos de la dosis
equivalente completa. En los casos extremos de STO, puede ser necesario
suspender por completo la administración de los opiáceos de forma transitoria y
confiar en analgésicos no opiáceos (p. ej., antiepilépticos o infusión intravenosa
de lidocaína) para controlar el dolor. Una vez que los síntomas del STO
mejoran, los pacientes podrán controlarse con dosis menores de otro opiáceo.
VI. TRATAMIENTO DEL DOLOR EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
A. Tratamiento del dolor oncológico en el paciente que incumple el
tratamiento. Los tratamientos analgésicos tienen menos posibilidades de tener
éxito si no se usan del modo apropiado ni con constancia. Para solucionar la falta
de cumplimiento terapéutico aparente, los profesionales deben identificar y
solucionar los factores contribuyentes, como: deterioro cognitivo (por una
enfermedad subyacente, tratamientos u otros factores); trastornos
psicológicos/psiquiátricos (depresión/ansiedad y trastornos de la personalidad);
adicciones o dependencias y capacidad física paa conseguir, guardar y acceder a
a los tratamientos prescritos.
Durante las enfermedades crónicas o las neoplasias malignas, los pacientes
suelen desarrollar tolerancia (necesidad de dosis más altas) y dependencia física
(síntomas de abstinencia al suspender la medicación bruscamente), pero casi
nunca desarrollan dependencia o adicción a sustancias nuevas. En el contexto del

732
dolor crónico en la práctica oncológica, una conducta de «solicitud compulsiva
de fármacos» refleja un control inadecuado del dolor. La «dependencia» o la
«adicción» se caracterizan por un consumo compulsivo y continuado de
fármacos, a pesar de su carácter nocivo, o por una solicitud desesperada de los
fármacos.
El abuso/la dependencia de sustancias rara vez es un diagnóstico nuevo en
pacientes con una enfermedad terminal, pero puede complicar de forma
significativa los tratamientos. Es esencial lograr la colaboración del paciente para
intentar obtener los posibles antecedentes de abuso de sustancias y encontrar las
estrategias terapéuticas óptimas. Los pacientes con dolor oncológico y
abuso/dependencia activa de sustancias necesitarán una monitorización estrecha
y una asistencia multidisciplinaria.
1. Hay que implicar a psiquiatras, especialistas en adicciones, sobre todo si el
abuso de sustancias es reciente. Si es posible, hay que fomentar la
participación en un programa de recuperación de 12 pasos (alcohólicos
anónimos, narcóticos anónimos).
2. La receta de los analgésicos debe cumplimentarla un solo médico.
3. Se usará un opiáceo, preferiblemente en una formulación de acción
prolongada, administrado según una pauta regular. En la medida de lo posible,
se limitará el uso de dosis de opiáceos de acción corta o «a demanda».
4. Hay que optimizar el uso de tratamientos analgésicos no opiáceos y no
farmacológicos.
5. Se usarán los recuentos de comprimidos y los cribados toxicólogicos en orina,
si es necesario, para facilitar la monitorización del cumplimiento terapéutico
de los fármacos prescritos y evitar el abuso de otras sustancias.
6. Se limitará la cantidad de sustancias controladas a suministros semanales, si el
cumplimiento terapéutico es deficiente. (En los casos extremos, puede ser
necesario dispensar la medicación a diario por parte de enfermeras o incluso a
través de un programa de abuso de sustancias.)
7. La utilización de directrices de opiáceos por escrito puede ayudar a los
pacientes a comprender lo que debe esperarse de un uso adecuado de los
tratamientos analgésicos.

LECTURAS RECOMENDADAS
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vertebral compression fractures in cancer patients. Curr Opin Support Palliat Care 2011;5:222–226.
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World Health Organization. Cancer Pain Relief and Palliative Care: Report of a Who Expert Committee. Geneva,
Switzerland: World Health Organization, 1990:804.

734
I. PRINCIPIOS GENERALES
A. Los beneficios del cribado o tamizaje dependen de la prevalencia de la
enfermedad, de la sensibilidad y especificidad de la prueba de detección
selectiva, de la aceptación de la prueba por parte del paciente y, lo que es más
importante, de la capacidad para modificar la evolución natural de la enfermedad
con un tratamiento.
B. Los estudios sobre los beneficios del cribado son propensos a ciertas formas de
sesgo, como el sesgo del tiempo, de la duración, de sobrediagnóstico y el sesgo
voluntario.
C. En muchas ocasiones, las pruebas experimentales no han sido lo suficientemente
adecuadas como para alcanzar conclusiones definitivas respecto a cómo, cuándo,
quién y a la necesidad de realizar pruebas de cribado para diversos cánceres. Las
directrices que se comentan a continuación son un resumen de las
recomendaciones elaboradas por las organizaciones de mayor peso en cada
materia (Tabla 41-1).
II. CRIBADO DEL CÁNCER DE MAMA
A. El cáncer de mama es la neoplasia invasiva diagnosticada con más frecuencia en
mujeres estadounidenses. Aproximadamente, 1 de cada 8 mujeres (12,5%)
desarrollará cáncer de mama antes de los 90 años.
1. Muchas mujeres sobrevaloran excesivamente su riesgo de sufrir cáncer de
mama. En un estudio (Patient Educ Couns 2005;57:294), el 89%
sobrevaloraba su riesgo con un promedio estimado del riesgo de por vida del
46%.
B. La mortalidad por cáncer de mama ha disminuido aproximadamente un 30% a lo
largo de las dos últimas décadas. No está claro si este descenso guarda relación
con pruebas de cribado más intensivas o con la mejoría de las opciones
terapéuticas.
C. En las mujeres de 50 a 69 años la mamografía es la prueba en la que mejor se
demuestran los beneficios del cribado.
1. Las mujeres de 40-49 años tienen una menor incidencia de cáncer de mama

735
y mamas densas (por lo que la sensibilidad y la especificidad del cribado son
menores) y por tanto los valores pronósticos o predictivos son más bajos.
a. En la revisión de la United States Preventive Services Task Force
(USPSTF) se afirmó que «en el caso de la mamografía de cribado bianual
en mujeres de 40 a 49 años, existe una certeza moderada de que el
beneficio neto es escaso». Se destacó la menor incidencia de cáncer en
este grupo y las consecuencias adversas del cribado (Ann Intern Med
2009;151:716).
2. Los datos son escasos en lo que respecta a las mujeres de 70 años o más y
las mujeres de edad avanzada tienen otras causas de mortalidad, lo que limita
los beneficios del cribado oncológico.
D. En ensayos clínicos aleatorizados se ha demostrado que enseñar la técnica de
autoexploración de las mamas (AEM) no salva vidas (J Natl Cancer Inst
2002;94:1445), por lo que son muchos los que ahora recomiendan enseñar la
«autoconcienciación de las mamas», en lugar de una AEM formal.
E. La exploración clínica de las mamas (ECM) puede mejorar ligeramente las tasas
de detección de cáncer si médicos con experiencia aplican una técnica
sumamente meticulosa (JAMA 1999;282:1270).
F. Las recomendaciones de algunos de los grupos más importantes son las
siguientes:
1. La USPSTF publicó las recomendaciones actualizadas en 2009.
a. Las mujeres de 50-74 años deben someterse a una mamografía cada 2
años.
b. La mamografía de cribado no debe realizarse «de rutina» en mujeres de
40-49 años. Tanto ellas como sus médicos deben basar la decisión de
empezar a realizar mamografías antes de los 50 años dependiendo del
riesgo de cáncer de mama y de las preferencias sobre los beneficios y
perjuicios.

736
c. Actualmente no se cuenta con evidencias sólidas que permitan evaluar los
beneficios y los perjuicios de la EM o de la mamografía de cribado en
mujeres de 75 años o mayores.
d. La USPSTF no está a favor de enseñar a las mujeres la AEM.

737
2. La American Cancer Society (ACS) recomienda:
a. Edad entre 20-39 años: ECM cada 3 años.
b. Edad de 40 años o más: ECM anual y mamografía anual.
c. AEM opcional.
d. No se especifica la edad para detener el cribado, sino que debe
personalizarse en función de los beneficios y perjuicios potenciales en el
contexto del estado de salud global.
3. El American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)
recomienda:
a. Edad entre 20-39 años: ECM cada 1-3 años.
b. Edad ≥ 40 años: ECM anual y mamografía anual.
c. Por encima de los 75 años debe personalizarse la decisión sobre el
cribado.
d. «Debe fomentarse la ECM, pudiendo incluirse la AEM».
G. Las mutaciones en las líneas germinales BRCA1 y BRCA2 aumentan de forma
considerable el riesgo de que una mujer sufra cáncer de mama a lo largo de toda
su vida (J Natl Cancer Inst 2013;11:812).
1. Las mujeres portadoras de BRCA1 tienen un riesgo acumulado de cáncer de
mama del 60% antes de cumplir los 70 años.
2. Las mujeres portadores de BRCA2 tienen un riesgo acumulado de cáncer de
mama del 55% antes de cumplir los 70 años.
3. El USPSTF no establece recomendación alguna para el cribado de las
mujeres de alto riesgo.
4. El ACS recomienda que las mujeres de riesgo muy elevado (riesgo de por
vida > 20%) o con una mutación génica BRCA1 o BRCA2 se sometan a una
resonancia magnética (RM) de cribado y a una mamografía todos los años.
En la mayoría de las mujeres de alto riesgo, el cribado con RM y
mamografías debe iniciarse a partir de los 30 años. Las mujeres con un riesgo
moderadamente aumentado (riesgo de por vida del 15-20%), deben ser
informadas por sus médicos sobre los beneficios y las limitaciones de la RM
de cribado y de la mamografía anual.
5. El ACOG recomienda que las mujeres de riesgo muy elevado (riesgo de por
vida > 20%) se sometan a un «cribado mejorado» con mamografía anual,
ECM cada 6-12 meses, instrucciones sobre la AEM y posiblemente RM.
6. El National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda lo
siguiente en las mujeres BRCA-positivas que no se han sometido a una
mastectomía para reducir el riesgo:
a. Considerar una AEM mensual a partir de los 18 años.
b. ECM cada 6-12 meses a partir de los 25 años.

738
c. Mamografía y RM de las mamas anual a partir de los 25 años.
III. CRIBADO DE CÁNCER CERVICOUTERINO
A. La eficacia del cribado del cáncer cervicouterino nunca se ha estudiado en un
ensayo aleatorizado, pero está avalado por pruebas epidemiológicas sólidas. La
mayoría de los casos de cáncer cervicouterino se produce en mujeres que no se
habían sometido al cribado o en las que éste no había sido adecuado.
B. El cribado mediante citología cervical puede realizarse mediante frotis de
Papanicolau convencional o con pruebas basadas en líquidos (el método no
modifica la frecuencia del cribado).
C. La vacunación contra el VPH no modifica las directrices sobre el cribado.
D. El ACS, la USPSTF y el ACOG tienen recomendaciones similares, que se
resumen más adelante.
E. No debe iniciarse el cribado hasta la edad de 21 años, independientemente
de los antecedentes sexuales.
1. El cáncer cervicouterino es muy inusual antes de los 21 años (1-2 por
millón), mientras que la infección por VPH es frecuente y puede aparecer
displasia, aunque ambas suelen remitir espontáneamente.
F. Las mujeres de 21-29 años deben someterse a un cribado cada 3 años, sólo con
citología. (La prueba para el VPH detectará numerosas infecciones transitorias
sin potencial carcinógeno.)
G. El cribado en las mujeres de 30 años en adelante puede hacerse con citología
más pruebas para el VPH cada 5 años (estrategia de elección) o sólo con
citología cada 3 años.
H. En las mujeres a quienes se ha practicado una histerectomía total (incluyendo
la extirpación del cuello uterino) por enfermedades benignas puede suspenderse
el cribado de cáncer cervicouterino.
I. El cribado puede suspenderse a partir de los 65 años en mujeres que se han
sometido a cribados adecuados (tres citologías Pap negativas consecutivas o dos
pruebas conjuntas VPH/Pap negativas consecutivas en los últimos 10 años y la
prueba más reciente en los últimos 5 años).
J. Factores de riesgo y casos especiales:
1. En las mujeres con infección por el VIH, los CDC recomiendan un cribado
con citología cervical dos veces durante el primer año después del diagnóstico
y a continuación una vez al año, mientras que el ACOG recomienda una
citología anual a partir de los 21 años.
2. El ACOG recomienda que las mujeres con antecedentes de displasia de
alto grado o cáncer deben seguir sometiéndose a las pruebas sistemáticas
recomendadas para su edad durante 20 años, incluso aunque superen los 65
años.
3. Las mujeres con antecedentes de exposición prenatal a dietilestilbestrol (DES)

739
y las mujeres con inmunosupresión (como las receptoras de trasplantes de
órganos) deben someterse a cribados más frecuentes.
IV. CRIBADO DE CÁNCER COLORRECTAL
A. El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de mortalidad más frecuente en
Estados Unidos. El cribado consigue disminuir la incidencia y la mortalidad
mediante la resección de los pólipos adenomatosos premalignos, pero sólo dos
tercios de los estadounidenses se someten a un cribado adecuado (N Engl J Med
1993;329:1977).
B. Las estrategias de cribado se engloban en dos categorías principales:
1. Pruebas en heces que detectan fundamentalmente cáncer: prueba de sangre
oculta en heces basada en guayaco (gFOBT, guaiac-based fecal occult blood
testing), prueba inmunoquímica fecal (FIT, fecal immunochemical test) y
pruebas de ADN en heces.
2. Pruebas que detectan tanto cáncer como pólipos adenomatosos, permitiendo
de este modo extirpar estos últimos para evitar el desarrollo de cáncer:
sigmoidoscopia flexible (SGCF), colonoscopia, enema baritado (enema
opaco) o colonografía por TC.
C. En cualquier prueba que no sea la colonoscopia cualquier anomalía debe
revisarse mediante una colonoscopia completa y no con la mera repetición de la
prueba inicial.
D. Un resumen breve de las pruebas de cribado y de los intervalos recomendados
sería el siguiente:
1. La prueba gFOBT anual tiene escasa sensibilidad y especificidad, pero se ha
confirmado en ensayos aleatorizados controlados que disminuye la mortalidad
del CCR. Debe realizarse con una prueba de gran sensibilidad, como el
Hemoccult SENSA en tres muestras recogidas en el domicilio (un examen
rectal en la consulta no representa una prueba aceptable para el cribado
de CCR).
2. La FIT anual que detecta la presencia de hemoglobina humana por una
hemorragia digestiva baja (la hemoglobina procedente de zonas digestivas
altas se digiere) es más específica.
3. Prueba de ADN en heces a intervalos aún sin definir.
4. Se ha demostrado que una SGCF cada 5 años reduce la mortalidad del CCR
a pesar de examinar únicamente el colon distal. Para realizarla se necesita una
preparación limitada del intestino y en la mayoría de los casos se practica sin
sedación. La tasa de perforaciones de colon es baja (<1/20 000).
5. El enema de bario con contraste de aire (ACBE) cada 5 años alcanza sólo el
50% de la sensibilidad de la colonoscopia. Exige una preparación intestinal
completa, no se necesita sedación y la prueba puede resultar molesta.
6. Colonografía por TC o «colonoscopia virtual» cada 5 años.

740
a. Exige una preparación intestinal completa con insuflación de aire.
b. La sensibilidad es probablemente comparable a la de la colonoscopia.
c. Los pacientes con pólipos de gran tamaño deben remitirse para la
resección de éstos por vía colonoscópica, pero aún no se ha definido por
completo el tratamiento de los pólipos pequeños (< 6 mm).
7. Colonoscopia cada 10 años.
a. Exige una preparación intestinal completa y sedación.
b. Se considera la prueba de referencia, aunque pueden pasarse por alto el
5-12% de las lesiones > 1 cm.
c. Durante el procedimiento pueden resecarse las lesiones.
d. El riesgo de perforación de colon se sitúa en torno a 1:1 000; también
puede ocasionar hemorragia y complicaciones cardiovasculares.
E. Las directrices actuales fueron publicadas en el año 2012 por el American
College of Physicians (ACP) (Annal Intern Med 2012;156:378), en 2008 por la
USPSTF (Annal Intern Med 2012;156(5):378) y en 2008 por la directriz
conjunta (CA Cancer J Clin 2008;58:130) publicada por el ACS, la United
States Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer y el American College of
Radiology.
F. Las recomendaciones de la USPSTF son las siguientes:
1. Cribado de adultos de 50-75 años usando una prueba de gFOBT de gran
sensibilidad o una SGCF cada 5 años junto con una prueba de gFOBT de
gran sensibilidad cada 3 años o una colonoscopia cada 10 años.
2. No realizar un cribado de rutina a las personas de 76-85 años, si bien pueden
existir algunas consideraciones que apoyen la recomendación del cribado en
pacientes concretos.
3. No se recomienda el cribado a partir de los 85 años.
G. El ACP recomienda que:
1. Los médicos realicen una valoración individualizada del riesgo de CCR en
todos los adultos.
2. Los adultos de riesgo intermedio deben empezar el cribado de CCR a partir
de los 50 años, con una prueba de gFOBT anual, una FIT anual, una SGCF
cada 5 años o una colonoscopia cada 10 años.
3. Los adultos de alto riesgo deben empezar el cribado con una colonoscopia a
partir de los 40 años o 10 años antes de la edad a la que se diagnosticó de
CCR el familiar afectado más joven.
4. El cribado debe detenerse a los 75 años o si la expectativa de vida es < 10
años.
H. La directriz conjunta recomienda que:
1. El cribado de CCR en los adultos asintomáticos de riesgo promedio debe

741
comenzar a partir de los 50 años.
2. El cribado de CCR no es apropiado si no es probable que el paciente no se
beneficie de esta prueba por la coexistencia de enfermedades que puedan
limitar su expectativa de vida.
3. La prevención del cáncer de colon debe ser la meta fundamental del cribado.
Las pruebas preferidas detectan pólipos adenomatosos y pueden prevenir el
cáncer: SGCF cada 5 años, ACBE cada 5 años, colonografía por TC cada 5
años o colonoscopia cada 10 años.
4. Otras pruebas de cribado aceptables son la detección de gFOBT con una
prueba de gran sensibilidad, FIT anual o la prueba de ADN en heces, aunque
aún está por definir el intervalo.
I. Personas de riesgo elevado: necesitan someterse al cribado antes, con más
frecuencia o ambas cosas. Entre estas personas se encuentran aquellas con
antecedentes personales de CCR o de pólipos adenomatosos, enfermedad
intestinal inflamatoria, cáncer de endometrio antes de los 50 años, síndrome de
CCR hereditario o antecedente familiar sólido de CCR o pólipos.
1. Las personas con un familiar de primer grado < 60 años o dos familiares de
primer grado de cualquier edad con CCR o pólipos adenomatosos deben
someterse a cribado mediante colonoscopia cada 5 años a partir de los 40
años o 10 años antes de la edad del caso familiar más joven, o lo que sea
antes.
2. En aquellas personas con un familiar de primer grado de 60 años o más con
CCR o pólipos adenomatosos o con dos familiares de segundo grado con
CCR, el cribado debe comenzar a partir de los 40 años con cualquiera de las
pruebas recomendadas y a los intervalos habituales.
V. CRIBADO DE CÁNCER DE PULMÓN
A. El cáncer de pulmón es la causa más frecuente de muerte por cáncer en Estados
Unidos.
B. En varios ensayos aleatorizados no se ha logrado demostrar beneficio alguno
sobre la mortalidad mediante un cribado con radiografía de tórax con o sin
citología de esputo.
C. Los estudios observacionales (de observación) de finales de la década de 1990
demostraron que las TC helicoidales a dosis bajas (LDTC, low-dose CT) y una
pausa respiratoria podrían detectar estadios iniciales de cáncer de pulmón con
más eficacia que la radiografía de tórax.
D. El National Lung Screening Trial (NLST) publicado en 2011 fue el primer
ensayo aleatorizado en el que se demostró un beneficio estadísticamente
significativo del cribado con TC para el cáncer de pulmón (N Engl J Med
2011;365:395).
1. En el estudio se comparó la LDTC con radiografía de tórax durante 3 años

742
en más de 50 000 personas de 55-74 años; los participantes fumaban al
menos 30 paquetes/años y se incluían personas que seguían fumando y
personas que lo habían dejado en los últimos 15 años.
2. Para una mediana de seguimiento de 6,5 años, se observó una reducción de
la mortalidad relativa del 20% para los fallecimientos por cáncer de pulmón y
una reducción del 6,7% para la mortalidad de todas las etiologías en el grupo
con LDTC.
3. Para prevenir una muerte por cáncer pulmonar, la cifra de personas en las
que debía realizarse el cribado con LDTC era 320.
4. En el 24% del grupo de LDTC y en el 6,9% del grupo de radiografía de tórax
se observaron resultados anormales en las pruebas de cribado y > 90% eran
falsos positivos. La mayoría sólo requirió pruebas de imagen adicionales,
mientras que algunos necesitaron someterse a pruebas invasivas. Las
complicaciones derivadas del estudio diagnóstico fueron poco frecuentes:
aproximadamente el 1,5% de los pacientes con resultados anómalos en las
pruebas de cribado.
E. La USPSTF publicó una serie de directrices actualizadas en diciembre de 2013:
1. La USPSTF recomienda un cribado anual para el cáncer de pulmón con TC
a dosis bajas en adultos de 55-80 años con antecedentes de consumo de 30
paquetes/año y que siguen fumando o que lo han dejado en los últimos 15
años.
2. El cribado debe suspenderse una vez que la persona lleva 15 años sin fumar
o si desarrolla un problema de salud que limite sustancialmente su expectativa
de vida o su capacidad o disposición para someterse a una cirugía pulmonar
curativa.
F. Algunas organizaciones de expertos han publicado directrices actualizadas, como
el ACS (CA Cancer J Clin 2013;63:107), los NCCN y el American College of
Chest Physicians (Chest 2013;143(5 Suppl):e78S).
1. Apoyan el cribado mediante LDTC en los mismos individuos que los
descritos en el NLST:
a. Edad de 55 a 74 años.
b. Consumo de al menos 30 paquetes/años.
c. Fumador actual o que lo ha dejado en los últimos 15 años
2. El cribado no es adecuado en pacientes con enfermedades asociadas graves
que limiten su expectativa de vida o que impidan un tratamiento
potencialmente curativo.
3. La decisión de empezar el cribado debe ir precedida por un proceso de toma
de decisiones informado y compartido, comentando los posibles beneficios,
limitaciones y efectos nocivos del cribado.
VI. CRIBADO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA

743
A. Aunque el 17% de los hombres será diagnosticado de cáncer de próstata, sólo el
2,4% fallecerá a causa de esta enfermedad. El cribado para el cáncer de próstata
(PrCA, prostate cancer) es un tema controvertido, ya que en los estudios
clínicos se ha demostrado que los beneficios sobre la supervivencia son escasos
o nulos en los grupos sometidos a dichos procedimientos de detección selectiva y
muchos varones fallecen «con» en lugar de «por» un cáncer de próstata. El
tratamiento conlleva una serie de riesgos potenciales, como disfunción eréctil,
incontinencia urinaria y problemas intestinales.
B. La USPSTF (Annal Intern Med 2012;157:120) no está a favor de las pruebas
de PSA y llega a la conclusión de que ocasionan más perjuicios que beneficios.
C. El ACS (CA Cancer J Clin 2010;60:70) recalca la necesidad de una toma de
decisiones informada.
1. Esta información debe aportarse a partir de los 50 años (a los 40-45 años en
los pacientes de mayor riesgo).
2. A los varones con una expectativa de vida inferior a 10 años no se les debe
ofertar el cribado de cáncer de próstata (a los 75 años de edad sólo la mitad
de los hombres tiene una expectativa de vida de 10 años o más).
3. Los puntos a debatir más importantes son:
a. El cribado puede disminuir el riesgo de fallecimiento por PrCA, pero las
pruebas son contradictorias y los expertos no se ponen de acuerdo sobre
el valor del cribado.
b. No todos los hombres cuyos PrCA son detectados mediante cribado
necesitan un tratamiento inmediato. Actualmente no es posible predecir
qué varones se beneficiarán de tratamiento.
c. El tratamiento del PrCA puede provocar problemas urinarios, intestinales,
sexuales o de otro tipo.
d. El PSA y el tacto rectal pueden dar lugar a resultados falsos positivos y
falsos negativos.
e. Los resultados anómalos pueden condicionar la realización de biopsias de
próstata que pueden resultar dolorosas, provocar complicaciones y en
ocasiones pasan por alto neoplasias clínicamente significativas.
4. Si se opta por el cribado, el ACS recomienda medir el PSA con o sin tacto
rectal digital.
a. PSA inicial < 2,5 ng/ml: cribado cada 2 años.
b. PSA inicial ≥ 2,5 ng/ml: cribado anual.
c. PSA > 4 ng/ml: remitir para biopsia (2,5-4: valoración individualizada).
D. El ACP recomienda que la determinación de PSA sólo se realice en los pacientes
con una preferencia clara por el cribado (Annal Intern Med 2013;158:761).
1. Los médicos deben informar a los hombres de 50-69 años sobre los posibles

744
beneficios limitados y los perjuicios sustanciales del cribado de cáncer de
próstata.
2. El cribado no deber realizarse en hombres de riesgo normal de < 50 años y >
69 años, ni en aquellos con una expectativa de vida < 10-15 años.
E. La American Urological Association (AUA) publicó online sus directrices en el
año 2013 (Carter HB, Albertsen PC, Barry MJ, et al. Early Detection of
Prostate Cancer: AUA Guideline. 2013. Acceso desde el 5 de julio de 2013
www.auanet.org/education/guidelines/prostate-cancer-detection.cfm).
1. Los hombres de < 40 años no deben someterse a cribado.
2. Los hombres de < 55 años con un riesgo normal no deben someterse a
cribado de forma sistemática.
a. En los hombres de 40-55 años con riesgo más alto (antecedentes
familiares o afroamericanos), las decisiones deben individualizarse.
3. En los hombres de 55-69 años, se recomienda fervientemente optar por una
toma de decisiones compartida, basada en los valores y preferencias del
individuo, después de sopesar los beneficios con los posibles perjuicios
conocidos asociados al cribado y al tratamiento. Se calcula que se puede
evitar una muerte por cáncer de próstata por cada 1000 hombres sometidos a
cribado durante una década.
4. Los hombres no deben someterse a cribado sistemático si tienen más de 70
años o si su expectativa de vida es < 10-15 años.
5. Si los hombres eligen someterse al cribado, puede optarse por uno bianual en
lugar de anual, ya que de esta forma se conservan la mayoría de los
beneficios y se reduce el número de sobrediagnósticos. Los intervalos para la
repetición del cribado pueden individualizarse basándose en el valor del PSA
basal.
6. No hay evidencias de que el tacto rectal digital resulte beneficioso como
prueba de cribado fundamental.
VII. CRIBADO PARA CÁNCER DE OVARIO
A. El cáncer de ovario es infrecuente (riesgo de por vida del 2%) pero a menudo es
letal ya que sólo el 15% se diagnostican mientras se mantienen localizados en el
ovario (CA Cancer J Clin 2013;63:87).
B. Las pacientes con el mayor riesgo de sufrir cáncer de ovario son aquellas con
síndromes oncológicos congénitos; la mutación del gen BRCA1 conlleva un
riesgo de por vida cercano al 40% y la mutación del gen BRCA2 un riesgo de por
vida de aproximadamente el 20%.
C. La exploración pélvica no es eficaz para el cribado debido a la escasa
sensibilidad y especificidad.
D. El cáncer de ovario se detecta en ocasiones de forma casual en una citología Pap
(sensibilidad < 30%).

745
E. El marcador tumoral CA125 posee sensibilidad y especificidad limitadas.
1. Sólo el 50% de los cánceres de ovario en estadio inicial tienen valores
elevados de CA125.
2. Los falsos positivos son demasiado frecuentes (cerca del 1%) para una
prueba de cribado eficaz. Las cifras varían con el ciclo menstrual, la edad, el
grupo étnico y los antecedentes de tabaquismo, y el CA125 puede aumentar
en la endometriosis, el leiomioma uterino, la cirrosis, la ascitis de cualquier
etiología y una amplia gama de neoplasias malignas.
F. La ecografía transvaginal (ETV) posee sensibilidad y especificidad limitadas para
el cribado.
G. En un estudio clínico aleatorizado a gran escala realizado en Estados Unidos se
demostró que el cribado con CA125 y ETV no mejoraba la mortalidad por
cáncer de ovario (riesgo relativo de 1,18, cribado comparado con tratamiento
habitual) (JAMA 2011;305:2295). El valor predictivo positivo era sólo del 1% y
por cada cáncer de ovario detectado por cribado unas 20 mujeres se sometieron
a cirugía; el 20% de dichas cirugías provocaron complicaciones importantes.
H. Están en este momento en marcha otros estudios.
I. Ninguna organización recomienda realizar cribados para cáncer de ovario
en mujeres con un riesgo promedio.
1. La USPSTF está específicamente en contra del cribado debido a la ausencia
de beneficios y por los perjuicios potenciales que puede condicionar la
realización de cirugías innecesarias (Annal Intern Med 2012; 157:900).
2. El ACOG llegó a la conclusión de que no existe estrategia eficaz alguna para
el cribado del cáncer de ovario (Obstet Gynecol 2011;117:742).
a. Los médicos deben mantener un índice de sospecha alto cuando una
mujer acude con síntomas que normalmente se asocian a cáncer de
ovario: dolor pélvico o abdominal, aumento del perímetro abdominal o
distensión del abdomen y dificultades para comer o sensación de plenitud.
b. A las mujeres de alto riesgo se les puede ofertar una combinación de
examen pélvico, ETV y prueba de CA125.
3. Los NCCN recomiendan plantearse un cribado para cáncer de ovario dos
veces al año con ETV y CA125 a partir de los 30 años o 5-10 años antes de
la edad del primer diagnóstico de cáncer de ovario en la familia.
4. Dada la falta de eficacia de las modalidades de cribado para el cáncer de
ovario, numerosas organizaciones recomiendan practicar una salpingectomía
con ovariectomía bilateral en las mujeres de alto riesgo de 35-40 años o una
vez que éstas ya no deseen tener más descendencia.
VIII. CÁNCER TESTICULAR
A. La USPSTF no recomienda realizar un cribado de cáncer testicular, ya que la
incidencia es baja y los tumores de células germinales testiculares son una de las

746
neoplasias sólidas con mayor índice de curación. No hay evidencias de que el
cribado sistemático mejore los resultados sobre la salud.
B. La AUA recomienda realizar autoexploraciones mensuales de los testículos.
IX. CRIBADOS PARA OTRAS NEOPLASIAS MALIGNAS
A. No se recomienda el cribado sistemático en la población para las siguientes
neoplasias malignas: endometrio, vejiga, tiroides, cavidad oral o piel. Los
médicos deben adoptar una actitud vigilante ante los síntomas iniciales de
posibles neoplasias en estas localizaciones.
B. El ACS recomienda que «los reconocimientos médicos relacionados con el
cáncer deben constar de un examen para neoplasias de glándula tiroides,
testículos, ovarios, ganglios linfáticos, cavidad oral y piel, así como consejos
sobre tabaquismo, exposición solar, dieta y nutrición, factores de riesgo, prácticas
sexuales y exposiciones ambientales y laborales».

LECTURAS RECOMENDADAS
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748
I. IDENTIFICACIÓN Y VALORACIÓN DE LOS PACIENTES CON RIESGO
NUTRICIONAL. La nutrición desempeña un papel complementario en el
tratamiento del paciente oncológico, con independencia de que el objetivo
terapéutico sea curativo o paliativo. Las actuaciones nutricionales mantendrán y
preservarán la composición corporal y la masa magra corporal, contribuirán al
estado general del paciente y potenciarán la calidad de vida. Para garantizar el éxito
de la intervención y mejorar los resultados en el paciente es preciso efectuar
valoraciones proactivas del estado de nutrición. Las modalidades terapéuticas
pueden influir en el estado nutricional del paciente y aumentar el riesgo de pérdida
de peso y de malnutrición. Los dietistas oncológicos desempeñan un papel crucial en
la optimización de la nutrición en el paciente con cáncer a través del asesoramiento
y la educación de los enfermos y las familias y otros componentes del equipo
asistencial. La evaluación de la vigilancia nutricional del paciente con cáncer puede
ayudar a que se alcancen los objetivos terapéuticos.
II. VALORACIÓN DEL ESTADO NUTRICIO. La valoración del estado nutricio es
un componente esencial de los cuidados nutricionales del paciente oncológico, ya
que permitirá realizar una estimación de la composición corporal, como los
porcentajes de grasa, proteínas musculares esqueléticas y proteínas viscerales. Del
mismo modo, facilitará la identificación de pacientes con riesgo de malnutrición
inducida por cáncer y determinará la magnitud del estado de las reservas
nutricionales en los pacientes que ya están malnutridos.
A. Anamnesis y exploración física. La información aportada por la anamnesis y la
exploración física del paciente revelará su peso corporal habitual, cualquier
cambio reciente o la inclusión de dietas nuevas o especiales. Una pérdida de peso
no intencionada ≥ 10% del peso corporal en los 6 meses previos podría apuntar
hacia un déficit nutricional y constituye un buen indicador de la evolución clínica.
La exploración física puede poner de manifiesto signos de malnutrición, como
atrofia muscular, pérdida de fuerza muscular y agotamiento de las reservas de
grasa. Sin embargo, el peso corporal por separado es un parámetro insuficiente
para realizar una valoración nutricional, ya que no mostrará cambios importantes
en la ingesta calórica asociada a la enfermedad o al tratamiento y en el índice

749
metabólico.
Además, debe obtenerse información detallada sobre cambios en el apetito,
ingesta alimenticia, problemas gastrointestinales y enfermedades asociadas.
B. Valoración antropométrica. Las determinaciones antropométricas suelen
usarse durante la evaluación de estado nutricional, sobre todo cuando existe un
desequilibrio crónico entre ingesta de productos energéticos y proteínas. Estos
trastornos modifican los patrones de crecimiento físico y las proporciones
relativas de los tejidos corporales, como grasa, músculo y agua corporal total.
Para realizar una estimación de las reservas de grasa se mide el pliegue cutáneo
del tríceps (PCT), mientras que el perímetro muscular del brazo (PMB) (en el
que se incluyen las medidas antropométricas básicas de peso y talla) valora la
masa magra corporal (MMC) = perímetro del brazo (cm) – 0,314 × PCT (mm).
Se han establecido estándares por edad y sexo; sin embargo, existe una gran
variación interindividual y también es considerable la variabilidad de medición
entre diferentes observadores.
Las mediciones antropométricas pueden verse considerablemente
influenciadas por factores no nutricionales y casi nunca se realizan en la práctica
clínica sistemática.
C. Valoración del estado proteico. Para valorar el grado de pérdida de proteínas
viscerales, se pueden usar las concentraciones de proteínas, como la proteína
fijadora de retinol, la transferrina, la prealbúmina y la albúmina.
La relación entre la malnutrición y los valores de proteínas séricas está
vinculada al estado de hidratación del paciente y a la semivida de cada proteína.
El estado de las proteínas viscerales se valora con frecuencia mediante la
determinación de una o varias proteínas séricas. Uno de los primeros órganos en
verse afectado por la malnutrición proteica es el hígado, ya que representa la
localización más importante de síntesis de la mayor parte de las proteínas
séricas.
La síntesis de proteínas séricas se ve alterada cuando se limita el aporte de
sustratos proteicos, lo que provoca la disminución de las concentraciones séricas
proteicas. Numerosos factores no nutricionales influyen en la concentración de
proteínas séricas y disminuyen su especificidad y su sensibilidad. La
concentración total de proteínas en suero se mide fácilmente y su valor se ha
usado como índice del estado proteico visceral en varios estudios nutricionales a
nivel nacional; sin embargo, no es un índice sensible del estado proteico. La
albúmina sérica refleja cambios en el interior del espacio intravascular y no la
reserva proteica visceral total. La albúmina en suero no es muy sensible a
cambios a corto plazo en el estado proteico; posee una semivida larga de 14-20
días (Tabla 42-1). La disminución del catabolismo compensa en gran medida la
reducción de la síntesis hepática de albúmina sérica.

750
Cada molécula de transferrina se une a dos moléculas de hierro y, por tanto,
actúa como proteína transportadora de este elemento. La transferrina responde
más rápidamente a cambios en el estado proteico, ya que su semivida es más
corta y sus reservas corporales son menores que las de albúmina. No obstante, al
igual que sucede con la concentración de albúmina sérica, la concentración sérica
de transferrina está influenciada por varios factores, como las patologías
digestivas, renales y hepáticas.
El estado nutritivo del paciente también se puede definir usando datos
objetivos. Se ha demostrado que el índice nutricional pronóstico (PNI,
Prognostic Nutritional Index) predice evoluciones clínicas en los pacientes
oncológicos. El PNI se basa en el valor de albúmina sérica, el valor de
transferrina sérica, la hipersensibilidad cutánea tardía y el grosor del PCT.
D. Función inmunitaria. En ocasiones se utilizan pruebas de inmunocompetencia
como índices funcionales del estado proteico; sin embargo, su sensibilidad y
especificidad son bajas. Las carencias nutricionales pueden afectar prácticamente
a todos los aspectos del sistema inmunitario y ningún parámetro por separado
puede valorar la idoneidad de la respuesta inmunitaria. Algunos ejemplos de
pruebas inmunológicas son el recuento de linfocitos, la medición de linfocitos
dependientes del timo y la hipersensibilidad cutánea tardía.
E. Valoración subjetiva global (SGA, subjetive global assessment). La SGA del
estado nutricional consta de datos relevantes de la historia clínica (pérdida de
peso dinámica, ingesta dietética, síntomas específicos, estado general,
enfermedades primarias y demandas metabólicas) y datos clínicos (estimación
subjetiva de las reservas de grasas y proteínas). En la tabla 42-2 se resumen los

751
instrumentos para la valoración nutricional que se usan habitualmente en la
práctica clínica.
III. INTERVENCIONES Y TRATAMIENTO NUTRICIONAL. Para poner en
marcha una intervención nutricional resulta de gran ayuda calcular el equilibrio
existente entre energía y proteínas.
A. Metabolismo del nitrógeno. La determinación del balance de nitrógeno puede
documentar la eficacia del tratamiento nutricional; el balance nitrogenado se
calcula con la fórmula siguiente:

Mediante esta relación se puede calcular la utilización proteica neta aparente.


Las pérdidas obligadas de nitrógeno equivalen aproximadamente a 0,1 g/kg de
peso corporal.
IV. CÁLCULO DE LAS NECESIDADES ENERGÉTICAS EN LOS ADULTOS
A. Ecuación de Harris-Benedict (para adultos sanos)
1. Hombres: TMB = 66 + 13,7W + 5H – 6,8A.

TABLA 42-2 Resumen de parámetros para la valoración nutricional


Valoración de cribado mínima
Peso actual en relación con el peso ideal (índice peso/talla)
Cambios de peso (cambio de porcentaje de peso/intervalo de tiempo)
Albúmina sérica
Valoración completa
Anamnesis
Datos sobre la dieta (registros de comidas, métodos de recuerdo)
Enfermedades simultáneas
Exploración física
Grasa corporal, atrofia muscular
Carencias nutricionales específicas
Antropométrica
Pliegue cutáneo del tríceps (método con calibrador)
MMC
Determinaciones analíticas
Índice creatinina/talla
Transferrina o albúmina sérica
Función inmunitaria
Recuento total de linfocitos
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad tardía
Valoración subjetiva global, experiencia clínica
Valoración con aparatos
Análisis de impedancia bioeléctrica

752
2. Mujeres: TMB = 655 + 9,6W + 1,7H – 4,7A.
3. Donde TMB = tasa metabólica basal, o gasto energético en reposo (kcal/d),
W = peso (kg), H = talla (cm) y A = edad (años).
4. Estudios de validación: los primeros estudios se llevaron a cabo en
voluntarios sanos. Obsérvese que en el caso de los individuos obesos (índice
de masa corporal [IMC] > 29,9) la fórmula puede sobreestimar la TMB en un
5-15% si se usa el peso real.
B. Ecuación de Mifflin-St Jeor (para adultos sanos)
1. Hombres: TMB = 10W + 6,25H − 5A + 5.
2. Mujeres: TMB = 10W + 6,25H − 5A – 161.
3. Donde TMB = tasa metabólica basal, o gasto energético en reposo (kcal/d),
W = peso (kg), H = talla (cm) y A = edad (años).
4. Estudios de validación: ecuación diseñada a partir de una muestra de
individuos sanos obesos y no obesos. Algunos estudios han señalado que esta
ecuación puede proporcionar una estimación más precisa de la TMB que la
ecuación de Harris-Benedict en individuos obesos y no obesos y, por tanto,
merece la pena tenerla en cuenta.
C. Ireton-Jones (para adultos con enfermedad aguda)
1. Pacientes dependientes de respirador: TME = 1784 − 11A + 5W + 244S +
239T + 804B.
2. Pacientes con respiración espontánea: TME = 629 − 11A + 25W – 609O.
3. Donde TME = tasa metabólica estimada (kcal/d), A = edad (años), W = peso
(kg), S = sexo (masculino = 1, femenino = 2), T = diagnóstico de
traumatismo (presente = 1, ausente = 0), B = diagnóstico de quemadura
(burn) (presente = 1, ausente = 0) y O = obesidad > 30% peso corporal ideal
a partir de las Metropolitan Life Insurance Tables de 1959 (presente = 1,
ausente = 0).
4. Estudios de validación: ecuación diseñada a partir de una muestra de
pacientes hospitalizados que incluía pacientes en estado grave y pacientes con
quemaduras. Algunos estudios recientes han señalado que esta ecuación
infravalora las necesidades energéticas.
D. Fórmulas de tasa metabólica A.S.P.E.N. (en calorías/kilogramo). Estas
fórmulas no se han validado mediante información basada en la evidencia. No
obstante, se usan como referencia en la práctica clínica y se ajustan en función
de las necesidades para satisfacer objetivos nutricionales. Aplicando este método,
los objetivos calóricos iniciales suelen comenzar con 25 kcal/kg y se pueden
ajustar hasta 40 kcal/kg. En la tabla 42.3 se pueden consultar estimaciones más
específicas.
E. Necesidades proteicas. La ingesta proteica es crucial durante el tratamiento del
cáncer para mantener la masa muscular magra y para la regeneración y

753
reparación de las células. En la Per the Dietary Reference Intakes se recomienda
que los individuos sanos consuman 0,8 g/kg de proteínas. Las necesidades
pueden aumentar en los pacientes oncológicos, sobre todo en los que van a
someterse a tratamiento. Los estados catabólicos pueden aumentar las
necesidades proteicas hasta un intervalo de 1,2-2 g/kg/día.
F. Valoración de la ingesta nutritiva. Las necesidades energéticas diarias pueden
satisfacerse de varias formas.
1. Nutrición oral. El método de elección para aportar nutrientes a los pacientes
capaces de ingerir por boca es la dieta oral, que puede modificarse en función
de las limitaciones fisiológicas y anatómicas de sus enfermedades. En la tabla
42-4 se describen las consideraciones sobre complementos nutritivos en
individuos con déficit de energía diarios (p. ej., pacientes con anorexia y
pérdida de peso consiguiente, disfagia).
2. Complementos dietéticos. Los complementos dietéticos son nutrientes,
vitaminas y minerales que son esenciales para la salud humana, además de
una amplia gama de nutrientes no esenciales como productos fitoquímicos,
hormonales y de herbolario; sin embargo, ninguno de ellos debe reemplazar
nunca a los alimentos completos. La American Cancer Society (ACS)
advierte contra las dosis masivas de cualquier complemento dietético y
recomienda suplementos que estén próximos al valor porcentual diario para la
mayoría de vitaminas y minerales. El United States Department of Agriculture
(USDA) establece que no hay nada que sustituya a una dieta bien equilibrada
que siga las directrices dietéticas para los estadounidenses. El valor porcentual
diario (DV, daily percentage value) de las etiquetas de los alimentos,
conocido antiguamente como ración diaria recomendada, es el promedio del
valor de ingesta dietética diaria que es adecuado para satisfacer las
necesidades de nutrientes de la práctica totalidad (97-98%) de los individuos
en una etapa concreta de la vida y según el sexo. Para justificar las diferencias
en las necesidades y en la capacidad de absorción, el DV suele fijarse en un
valor considerablemente mayor que los requisitos medios estimados.
Cualquier recomendación de suplementos nutricionales en dosis mayores del
doble del DV debe individualizarse y depende de la dieta y del estado
patológico de cada individuo. La Academy of Nutrition and Dietetics
recomienda conseguir de la dieta todos los nutrientes necesarios y, a
continuación, plantearse la suplementación sólo si se juzga conveniente.

TABLA 42-3 Fórmulas de tasa metabólica (gasto energético) de


A.S.P.E.N

Tasa metabólica estimada (calorías/kg


Situación médica
de peso corporal)

754
Reposición oncológica, ganancia de peso 30-35
Inactividad oncológica, sin estrés 25-30
Hipermetabolismo oncológico, con estrés 35
Sepsis 25-30
Trasplante de células hematopoyéticas 30-35

TABLA 42-4 Consideraciones sobre complementos nutritivos en


individuos con déficit energético diario

Problema potencial Intervención


Anorexia Tomas frecuentes y en pequeñas cantidades condimentadas en función del
gusto de cada individuo
Tentempiés (snacks) de líquidos abundantes en nutrientes como desayuno
instantáneo, batidos de leche o suplementos comerciales pueden aportar
cantidades significativas de proteínas y calorías y se consumen con
facilidad
Sequedad de boca/saliva espesa Fomentar una buena higiene oral
La saliva artificial y el uso de pajitas de refresco puede facilitar la deglución
La aplicación de vaselina a los labios puede evitar que se resequen
Evitar los alimentos correosos; algunos pacientes pueden precisar una dieta
líquida
Disfagia Fomentar una dieta blanda, más líquida y alimentos fáciles de tragar
Tomas frecuentes y en pequeñas cantidades
Usar fórmulas nutritivas líquidas
Determinar la consistencia adecuada de los alimentos sólidos y líquidos o
cualquier técnica especial de deglución enseñada por los logopedas
Esofagitis por radiación Dieta blanda, usando alimentos cremosos, templados o fríos
Evitar los alimentos correosos, secos o de textura abrasiva
Evitar frutas y zumos agrios y ácidos, el alcohol y especias irritantes

3. Alimentación enteral. La alimentación enteral consiste en la provisión de


nutrientes, bien como complemento de la ingesta oral o bien como única
fuente de nutrición, a través de un catéter o de una sonda hasta el tubo
digestivo para su absorción. Es preferible a la nutrición parenteral, ya que
preserva la arquitectura gastrointestinal y evita la translocación bacteriana
desde el intestino. La alimentación enteral tiene la ventaja de que se
suministran nutrientes distalmente a cualquier zona de obstrucción y su ritmo
puede maximizar la absorción de nutrientes. Los nutrientes deben
administrarse distalmente al ligamento de Treitz para evitar complicaciones
como neumonía por aspiración o íleo gástrico. En caso de una alimentación a
corto plazo, puede usarse una sonda nasogástrica o nasoduodenal. Si la
complementación enteral va a ser de larga duración, el método preferido será

755
una sonda de gastrostomía o de yeyunostomía, que puede colocarse por vía
quirúrgica o endoscópica. Desde el punto de vista nutricional, existen
fórmulas de alimentación enteral completas, así como productos modulares
especializados para satisfacer los requerimientos de nutrientes asociados a una
enfermedad específica. Debe consultarse con los profesionales de dietética
para elegir la fórmula más conveniente.

TABLA 42-5 Antioxidantes frecuentes


• Vitaminas A, C y E
• Coenzima Q10 (ubiquinona)
• Melatonina
• Carotenoides (carotenos alfa y beta, astaxantina, zeaxantina, luteína y licopeno)
• Flavonoides
• Isoflavonas
• Resveratrol
• Curcumina
• N-acetilcisteína
• Ácido α-lipoico
• Selenio
• Zinc

4. Nutrición parenteral total (NPT). El suministro de complementos nutritivos


por vía parenteral es una opción importante en pacientes que no pueden
alimentarse por vía oral ni enteral. Las soluciones hiperosmolares de NPT
tienen que administrarse a través de un catéter venoso central para disminuir
las complicaciones características de trombosis venosa y flebitis. Otras
complicaciones inherentes, como el neumotórax, son mucho menos
frecuentes. La nutrición parenteral es más cara que la enteral o que la oral y
para minimizar las complicaciones es de suma importancia cumplir las
directrices establecidas. En algunos estudios sobre el uso de NPT en
pacientes oncológicos se ha demostrado una mejoría del peso corporal y del
contenido de grasa corporal total. Con la NPT pueden suministrarse
minerales, oligoelementos y vitaminas específicas, pero este tipo de
alimentación no detiene el proceso catabólico de la caquexia oncológica, ya
que sigue perdiéndose nitrógeno, no se modifica el recambio proteico ni el
proceso de lipólisis. Cuando se realiza una selección apropiada, algunos
pacientes oncológicos con NPT muestran una disminución significativa de la
morbimortalidad, entre ellos los pacientes con malnutrición grave y los
receptores de trasplante de médula ósea. La American Society of Parenteral
and Enteral Nutrition ha recomendado la suplementación con NPT en los
pacientes en los que se prevé una ingesta oral o enteral inadecuada durante
más de 10-14 días. La NPT puede ser sumamente beneficiosa en algunos

756
pacientes, pero antes de instaurarla deben sopesarse cuidadosamente los
riesgos. Entre las complicaciones de la NPT se encuentran: infección en la
zona del catéter, sepsis, desequilibrios electrolíticos, hiperlipidemia, anomalías
hepáticas, etc. Es importante consultar con los dietistas profesionales para
determinar el mejor plan de nutrición parenteral antes de la alimentación.
V. COMPLEMENTACIÓN DE NUTRIENTES EN ONCOLOGÍA. Los nutrientes
adicionales derivados de los complementos pueden ayudar a ciertas personas a
satisfacer sus necesidades según se contempla en los estándares de nutrición de base
científica, como el Dietary Reference Intakes. Los complementos dietéticos
contienen sustancias como vitaminas, minerales, productos herbarios o productos
derivados de plantas. Los complementos dietéticos también pueden incluir
aminoácidos en polvo, enzimas, barritas energéticas y suplementos alimenticios
líquidos. Es posible que los consumidores no estén lo suficientemente informados
sobre la seguridad y la eficacia de estos complementos y a algunos les puede resultar
difícil interpretar las etiquetas de los productos. Se necesita la experiencia de
especialistas en dietética para educar a los consumidores sobre temas de seguridad y
sobre la selección y la utilización adecuada de complementos nutritivos para
optimizar la salud. Es frecuente que los pacientes oncológicos utilicen sin una guía o
la experiencia de un especialista del tema sustancias como antioxidantes (Tabla 42-5)
y productos de fitoterapia y estos últimos pueden asociarse a interacciones
farmacológicas potenciales (Tabla 42-6).

LECTURAS RECOMENDADAS
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760
El consejo genético y la valoración del riesgo en oncología es el proceso que consiste en
identificar y educar a las personas y a las familias que tienen riesgo de desarrollar cáncer
debido a sus antecedentes familiares. El consejo genético aborda aspectos psicosociales
asociados a la enfermedad hereditaria e identifica mecanismos de adaptación y de control
personal (Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling (PDQ). www. cancer.gov,
2014; Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006;142C:269; J Genet Counsel
2012;21:151; J Genet Counsel 2006;15:77).
Un consejero genético es un profesional sanitario específicamente formado en
genética clínica, comunicación y riesgo familiar. Aunque la formación del grado de
Maestría (Master) está encaminada al estudio de la genética clínica general, numerosos
consejeros genéticos han optado por especializarse en genética oncológica. En la mayoría
de los casos, los consejeros genéticos trabajan con genetistas clínicos, médicos dedicados
a la genética clínica. Sin embargo, a medida que ha ido ampliándose la disciplina de la
genética oncológica, muchos consejeros genéticos trabajan en la actualidad de forma
independiente a los oncólogos médicos y quirúrgicos.
El objetivo que se persigue con el proceso del consejo genético oncológico es educar
a las personas sobre su riesgo oncológico en función de sus antecedentes familiares de
forma que les sea de utilidad y usar esta información como guía de la atención médica
que refleje dicho riesgo (Fig. 43-1). Este objetivo se mantiene, con o sin el uso de
pruebas genéticas oncológicas. En condiciones ideales, este proceso de asesoramiento
familiar se extiende a lo largo de varios años, ya que van aplicándose a la práctica clínica
nuevos descubrimientos, la historia familiar cambia o nuevos miembros de las siguientes
generaciones alcanzan una edad a la que se modificará el tratamiento médico (JAMA
2011;306:172).
Los elementos esenciales para ajustar la educación a las necesidades singulares de
cada paciente son: comprender sus motivos y expectativas relativos a la valoración, tener
conocimientos sobre genética oncológica, estrategias de toma de decisiones, experiencias
personales con el cáncer, estilos de comunicación con la familia, dinámica familiar, así
como aspectos de psicología en general. Esta fase del proceso se ha denominado
contrato o acuerdo y, como eje principal, identifica factores que influyen en la utilidad
que va a tener para la persona la información que se va a compartir (Cancer J

761
2012;18:287).
Se calcula que el 5-10% de cada tipo de cáncer tiene un componente genético
hereditario. Los datos de un estudio de gemelos realizado por Lichtenstein et al. sugieren
que este porcentaje puede estar infravalorado, al menos para tres tipos de cáncer
frecuentes (N Engl J Med 2000;343:78). Los autores evaluaron las tasas de concordancia
de 28 tipos de cáncer en 44 788 parejas de gemelos monocigócitos y dicigóticos a partir
de registros de gemelos de Suecia, Dinamarca y Finlandia. Calcularon el efecto de la
heredabilidad, es decir, la proporción de susceptibilidad a la enfermedad justificada por
anomalías genéticas hereditarias. Se identificaron efectos de factores heredables
estadísticamente significativos para el cáncer de mama (27%), colon (35%) y próstata
(42%) (N Engl J Med 2000;343:78). Si estas cifras se mantuviesen para otros grupos de
población, la contribución de los factores genéticos hereditarios en la predisposición
oncológica podría ser mayor que la calculada actualmente.
Las familias con enfermedades hereditarias tienen un riesgo de desarrollar cáncer
significativamente mayor que la población general. La atención debe centrarse en primer
lugar en identificar a las familias con riesgos de cáncer más elevados, permitiendo de este
modo poner en marcha una vigilancia intensificada e intervenciones médicas y
quirúrgicas, en función de su riesgo familiar.
I. VALORACIÓN. La evaluación de los antecedentes médicos personales y de los
antecedentes oncológicos familiares es imprescindible para abordar una cuestión
básica: ¿presenta el individuo o la familia características de un cáncer
hereditario?
En la anamnesis médica personal debe prestarse una atención especial a
cualquier antecedente de tumores benignos y malignos, antecedentes de cribado
oncológico, marcas de nacimiento o lesiones cutáneas inusuales, exposiciones
ambientales, historial reproductivo y enfermedades importantes (J Genet Counsel
2012;21:151). En la actualidad, la exploración física añade un valor diagnóstico
limitado, con algunas notables excepciones. Dos ejemplos son los neuromas
mucosos de los labios y la lengua, que caracterizan el síndrome de neoplasia
endocrina múltiple de tipo 2B, o las máculas de color marrón oscuro de los labios,
la boca y los dedos asociadas al síndrome de Peutz-Jeghers (Dig Dis Sci
2007;52:1924; Genet Med 2011;13:755).

762
Figura 43-1. Proceso del consejo genético oncológico.

Los antecedentes familiares suele ser un componente descuidado de la


anamnesis, de modo que la identificación de los individuos con riesgo de cáncer
aumentado por sus antecedentes familiares se convierte en un reto, a veces casi
imposible de superar. No suele ser infrecuente encontrarse con la anotación,
antecedentes familiares irrelevantes. ¿Qué significa esto? ¿Implica que el médico
realizó una anamnesis familiar detallada y que no detectó rasgos de enfermedad
hereditaria alguna? Considérese esta otra anotación: madre con cáncer de mama,
tío con cáncer de pulmón, primo con cáncer de estómago, abuela con cáncer de
ovario. No aporta gran cosa, ya que no están aclaradas las relaciones biológicas
(¿pertenecen todos los individuos afectados a la misma rama de la familia?), no
están registradas las edades de estos diagnósticos y tampoco está documentada la
posibilidad de antecedentes de exposición como tabaquismo. La importancia que
tiene poder obtener una historia oncológica familiar minuciosa no debe
infravalorarse y es preciso que se anoten datos detallados relativos a la estructura
familiar y a los diagnósticos de cáncer señalados.
Los profesionales de genética clínica resumen los antecedentes familiares usando

763
un formato genealógico. Puede construirse rápidamente un historial de la familia y,
por su estructura, pueden definirse relaciones biológicas y visualizarse patrones de
cáncer y otras características clínicas fundamentales. Normalmente se obtienen los
antecedentes de tres generaciones, especificando todos los miembros de la familia,
sus hijos y sus raíces étnicas. El registro de familiares de menor grado amplía el
ámbito de detección de los familiares de riesgo. Debe anotarse el tipo de cáncer, la
edad a la que se diagnosticó y los antecedentes de exposición. Siempre que sea
posible, los antecedentes familiares declarados por el paciente se completarán antes
de la evaluación genética, permitiendo de este modo contactar con los familiares u
obtener sus historiales médicos. En algunos estudios se sugiere que los cuestionarios
de antecedentes familiares rellenados con anterioridad proporcionan una historia
familiar detallada (J Genet Counsel 2009;18:366).

Figura 43-2. Ejemplo de árbol genealógico.

Considérese un hombre de 28 años con cáncer de colon (Fig. 43-2). En el


primer ejemplo (Fig. 43-2A) no se han documentado antecedentes familiares de
cáncer y la valoración genética se basa exclusivamente en la edad en el momento
del diagnóstico y en las características tumorales. Como se demuestra en la figura
43-2B, modificaciones mínimas en el historial oncológico familiar declarado
conducen al diagnóstico de poliposis familiar basándose en el número de pólipos
colónicos y en el patrón de herencia dominante. Como se observa en la figura 43-
2C, una documentación oncológica ligeramente distinta también demuestra una
herencia dominante, pero en este caso con un patrón de cáncer diagnóstico de
síndrome de Lynch. Tanto la poliposis familiar como el síndrome de Lynch son
síndromes de predisposición hereditaria a sufrir cáncer de colon; sin embargo, se

764
deben a mutaciones en genes diferentes, su riesgo oncológico es distinto y, en
consecuencia, las recomendaciones médicas también lo son. La visualización del
historial familiar aporta ventajas diagnósticas y prácticas.
Existen varias características de los antecedentes personales y familiares que
sugieren una enfermedad hereditaria (Tabla 43-1). Hasta la fecha, la mayoría de los
síndromes oncológicos hereditarios, aunque no todos, se heredan siguiendo un
patrón autosómico dominante. La afectación de varios individuos, con una relación
estrecha entre sí, con más de una generación afectada es sumamente sugestiva de
cualquier enfermedad con carácter dominante. Otras características importantes son
el diagnóstico a una edad más temprana, la presencia de más de un cáncer en un
solo individuo, la bilateralidad de órganos pares, la aparición de tipos tumorales
raros y presentaciones inusuales del cáncer. Rasgos histológicos distintivos de
cánceres concretos y estudios genéticos tumorales especializados (p. ej., prueba de
inestabilidad microsatélite [MSI, microsatellite instability]) pueden aportar indicios
importantes. Es la combinación de rasgos, y no uno solo, la que conduce a la
sospecha o al diagnóstico de la predisposición a un cáncer hereditario. Se han
diseñado criterios clínicos más específicos dependientes del cáncer predominante en
la familia (J Med Genet 2004;41:81). Es preciso realizar una evaluación
independiente de la rama materna y paterna, ya que ambos antecedentes no son
aditivos.
La valoración clínica del historial oncológico puede verse obstaculizada por el
nivel de precisión de los antecedentes oncológicos documentados, por la estructura
familiar y por la edad general de la familia. Un exceso de detalles de antecedentes
oncológicos familiares puede conducir a una sobrevaloración del riesgo, provocando
la puesta en marcha de intervenciones médicas innecesarias. Por el contrario, la
escasez de detalles en la historia oncológica puede hacer que los cálculos de riesgo
oncológico sean menores, con la consiguiente infrautilización de intervenciones
médicas y quirúrgicas de vigilancia y profilácticas potencialmente beneficiosas.

TABLA 43-1 Características de los antecedentes personales y


familiares sugestivas de cáncer hereditario
• Múltiples individuos afectados con una relación estrecha entre sí
• Los cánceres aparecen en varias generaciones
• Agrupamientos del mismo tipo de cáncer (p. ej., hermano, padre, tío paterno con cáncer de próstata)
• Edad joven en el momento del diagnóstico (p. ej., cáncer de colon diagnosticado a los 35 años)
• Múltiples tumores malignos primarios en un solo individuo (p. ej., sarcoma y cáncer de mama)
• Bilateralidad en órganos pares o enfermedad multifocal (p. ej., cáncer renal bilateral de células claras)
• Presentación inusual (p. ej., cáncer de mama masculino)
• Tipos de cáncer infrecuentes (p. ej., retinoblastoma, paraganglioma)
• Histología tumoral inusual (p. ej., histología cromófoba renal)
• Estudios genéticos tumorales diseñados para detección selectiva de síndromes oncológicos específicos (p.
ej., análisis MSI)

765
• Presentación de lesiones cutáneas inusuales (p. ej., hiperpigmentación mucocutánea de la boca y los labios)
• Combinación de cánceres sugestiva de un síndrome oncológico conocido
• Raíces étnicas asociadas a una mayor incidencia de mutaciones génicas específicas

Varios estudios han valorado la validez del historial oncológico documentado,


tanto en poblaciones con cáncer como en la población general, evaluando las
historias para varios tipos de cáncer diferentes (J Med Genet 1999;36:309; J Natl
Cancer Inst 2011;103:788; JAMA 2004;292:1480; Am J Prev Med 2003;24:190).
Los hallazgos más importantes son: la precisión con la que se describe el cáncer en
familiares de primer grado es mayor que en familiares de segundo y tercer grado;
los grupos de población oncológicos, que pueden estar más motivados para buscar
información sobre los antecedentes familiares y muestran mayores niveles de
precisión en sus relatos que la población general; la precisión de los relatos varía
según la localización del cáncer, de forma que, por ejemplo, el cáncer de mama y
de colon se refiere correctamente con mayor consistencia entre los familiares de
primer grado y los informantes más jóvenes suelen proporcionar mayor precisión
en sus relatos (J Med Genet 1999;36:309; J Natl Cancer Inst 2011;103:788; JAMA
2004;292:1480; Am J Prev Med 2003;24:190).
Para verificar la historia oncológica relatada, se reúnen los registros médicos o
los certificados de defunción o ambas cosas. Los registros anatomopatológicos,
médicos y quirúrgicos son los que aportan más información; sin embargo, no
siempre están disponibles, debido al tiempo limitado que los centros sanitarios
mantienen los registros en formato de papel. La generalización de los sistemas de
registros médicos electrónicos ayudará a solventar este problema. Los certificados
de defunción son baratos y son fáciles de conseguir a través de las oficinas de
estadísticas vitales de cada estado y pueden confirmar el tipo de cáncer del familiar
y la edad a la que se diagnosticó.
La estructura familiar también puede influir en la evaluación del historial
oncológico de la familia. Considérese una mujer con un tumor pancreático no
endocrino. Cada uno de los progenitores era hijo único, sin más hermanos. Esta
mujer no tenía tíos, tías ni primos biológicos. En pocas palabras, el número de
personas o de «datos» para poder evaluar el historial familiar es escaso. La «edad»
relativa de una familia también puede conducir a una evaluación sesgada. Los
padres del probando de la figura 43-2a tienen sólo 50 años y son casi 10 años más
jóvenes que la media de edad para el diagnóstico de numerosos tipos de cáncer
frecuentes. Es importante comprender la posibilidad de que el historial oncológico
de la familia no se haya descrito por completo, incluso al valorar a un adulto joven
con cáncer o a una familia «joven».
II. SÍNDROMES HEREDITARIOS DE PREDISPOSICIÓN ONCOLÓGICA. Si
los antecedentes personales y familiares son compatibles con una enfermedad
hereditaria, la cuestión será: ¿cuál es el síndrome oncológico subyacente en la
familia?

766
El número de síndromes de predisposición cancerosa sigue creciendo (Tabla 43-
2) (J Natl Cancer Inst Monogr 2008:1; Fam Cancer 2013;12:1). La presencia de
características clínicas superpuestas (riesgos cancerosos) puede hacer necesario
considerar múltiples diagnósticos para una familia concreta. Se han establecido
directrices diagnósticas para muchos síndromes con el fin de facilitar su detección
clínica (Cancer Res 1988;48:5358; Genetic/familial high-risk assessment: breast and
ovarian.www. nccn.org, 2013; Gastroenterology 1999;116:1453).
La mayoría de los síndromes oncológicos descritos hasta la fecha son trastornos
de herencia dominante y gran penetrancia. La penetrancia es la frecuencia con la
que uno o más genes se manifiestan por sí mismos en un portador génico. Toda
persona que sea portadora de una mutación génica en una enfermedad con una
penetrancia del 100% desarrollará características de esta enfermedad, mientras que
sólo el 30% de los individuos desarrollarán características en un síndrome con una
penetrancia del 30%. En los síndromes cancerosos, una penetrancia alta se traduce
en un riesgo elevado de sufrir ciertos tipos de cáncer. La expresividad es el término
que se usa para describir la variabilidad clínica de una enfermedad específica y en
el caso de un cáncer hereditario es el espectro de los tumores benignos y malignos
asociados al síndrome de predisposición cancerosa. Muchos de estos datos
proceden en la actualidad de familias sumamente seleccionadas que pueden
representar el extremo final del espectro patológico. La penetrancia y la
expresividad de un síndrome concreto se usarán para determinar el cribado y el
tratamiento médico.
A medida que se vaya desvelando la heterogeneidad de la predisposición
oncológica hereditaria, irán definiéndose más síndromes oncológicos, con patrones
de herencia variables y con tasas de penetrancia bajas o moderadas. La detección
del síndrome cada vez será más fácil, lo que conllevará una mayor confianza en las
pruebas genéticas.
III. PRUEBAS GENÉTICAS. Las pruebas genéticas pueden consistir en el análisis de
un gen o genes, exomas o de la totalidad del genoma. Las pruebas genéticas
realizadas para identificar mutaciones génicas de línea germinal (heredada) se llevan
a cabo normalmente en sangre, lavados de boca, frotis bucales o muestras de ADN
en depósito. La finalidad de las pruebas genéticas de líneas germinales en el ámbito
oncológico es identificar la base genética subyacente para la predisposición
cancerosa en una familia y usar posteriormente esa información para guiar el
tratamiento, el seguimiento y para realizar las pruebas genéticas disponibles a los
familiares de riesgo.

767
768
No se ha evaluado en estudios clínicos controlados la eficacia de la vigilancia o de las intervenciones profilácticas
sobre la morbimortalidad para la mayoría de los síndromes cancerosos hereditarios conocidos. Las
recomendaciones médicas vigentes para las familias con un cáncer hereditario se basan fundamentalmente en la
opinión de expertos de forma exclusiva. Véase GeneReviews (www.genereviews.org) y Lindor et al. (2008) para
una revisión detallada de los diferentes síndromes de predisposicián cancerosa.

Por el contrario, la finalidad primordial de los análisis genéticos que se efectúan


en caso de un tumor maligno es caracterizar las aberraciones genéticas somáticas
(adquiridas) con el fin de identificar posibles dianas (objetivos) terapéuticas. Las
pruebas genéticas tumorales pueden usarse para detectar selectivamente un tumor
con características de un síndrome concreto. Por ejemplo, el análisis MSI en
neoplasias malignas de colon o endometrio se usa para realizar un cribado de
síndrome de Lynch (JAMA 2012;308:1555). Las pruebas de seguimiento de las
líneas germinales son absolutamente necesarias para distinguir si el cribado tumoral
positivo se debió a una mutación de la línea germinal o a incidentes somáticos.
Las pruebas genéticas suelen realizarse normalmente mediante secuenciación
génica y una segunda técnica como la amplificación de sonda dependiente de
ligandos múltiples (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification).
Este último análisis de laboratorio es necesario para identificar grandes deleciones
(pérdidas) y duplicaciones génicas, es decir, tipos de mutaciones que no se pueden
detectar mediante secuenciación génica. Las deleciones y las duplicaciones abarcan
a una proporción significativa del perfil de mutaciones total de genes asociados a
riesgo canceroso. El análisis de estos tipos de mutaciones es uno de los
componentes necesarios de cualquier protocolo de pruebas genéticas cancerosas
(Hum Mol Genet 2009;18:1545; J Med Genet 2006;43:e18; Cancer Res
2008;68:7006; JAMA 2006;295:1379). Las técnicas de comprobación actuales son
análisis descriptivos en los que se compara la secuencia génica de un individuo con
la secuencia de referencia para uno o varios genes concretos. A menudo no se

769
dispone de un análisis funcional, por lo que la interpretación de los resultados de las
pruebas genéticas puede resultar difícil.
El enfoque más informativo de las pruebas genéticas consiste en empezar por un
miembro de la familia afectado, un individuo diagnosticado de uno de los cánceres
asociados conocidos para el síndrome oncológico que se sospecha. Siempre que sea
posible, se empezará con pruebas genéticas en un miembro de la familia que haya
sido diagnosticado a una edad temprana o que padezca un cáncer primario doble,
ya que la probabilidad de que sus pruebas genéticas proporcionen información es
mayor. Si un familiar afectado se somete a las pruebas y se descubre una mutación
génica, se habrá identificado la base genética subyacente para la predisposición
cancerosa en la familia, la prueba se considerará informativa y otros miembros de
la familia pueden proseguir con los análisis específicos de la mutación. En este
mismo escenario, si no se identifica una mutación, no se habrá identificado la base
genética subyacente de la enfermedad, la prueba no será informativa y, en
consecuencia, no se dispondrá de pruebas genéticas predictivas para el resto de
miembros de la familia (Fig. 43-3).
Considérese el caso de un hombre de 34 años con un paraganglioma que tiene
un antecedente familiar materno dominante de paragangliomas y feocromocitomas
compatible con una enfermedad hereditaria. Su familia padece cáncer hereditario; la
cuestión es ¿pueden las pruebas genéticas identificar la mutación génica
subyacente causante de la enfermedad? Se somete al paciente a pruebas genéticas
de los seis genes conocidos causantes de parangliomas/feocromocitomas
hereditarios (SDHB, SDHD, SDHC, SDHA, SDHAF2 y MAX). Sus pruebas
genéticas pueden arrojar tres resultados posibles.
El primero de ellos es que la prueba sea positiva y se identifique una mutación
nociva. Este resultado es informativo, ya que se ha identificado la base para la
predisposición a padecer la enfermedad. En los familiares de riesgo se puede
realizar un análisis de mutaciones para predecir su riesgo de cáncer y para guiar su
seguimiento médico. Un ejemplo de mutación nociva es una mutación de
truncamiento que provoque un codón de parada (de finalización, sin sentido o
stop), paralizando la síntesis proteica e inhibiendo la función de proteínas. Las
consecuencias funcionales son fáciles de predecir a partir de la secuencia génica
incluso sin un análisis funcional.
El segundo es que la prueba sea negativa, de forma que no se identifica
mutación alguna en los seis genes analizados. Este resultado no es informativo. El
resultado de la prueba no es un resultado negativo verdadero, ya que sigue sin
conocerse la etiología genética de su predisposición cancerosa. Por tanto, los
familiares de riesgo no pueden proseguir sometiéndose a la prueba genética. En esta
familia, todos los familiares de riesgo deben clasificarse «de alto riesgo» y vigilarse
en consecuencia hasta que se identifique la mutación génica y puede que tengan
que efectuarse pruebas genéticas para aclarar su riesgo oncológico.
Como aún no se ha identificado a la inmensa mayoría de los genes asociados a

770
riesgo oncológico, es frecuente que los resultados de las pruebas genéticas sean
negativos, incluso en familias con una enfermedad claramente definida como
hereditaria. La predisposición al cáncer de mama es un ejemplo. A pesar de la
amplia investigación sobre la predisposición a desarrollar cáncer de mama, se
calcula que sólo se ha logrado explicar el 20% del riesgo de cáncer de mama
heredable (Nat Genet 2008;40:17).
El tercero es que el resultado de la prueba no sea positivo ni negativo; se ha
identificado una variante de significado clínico desconocido (VSD). Las VSD son
con frecuencia variantes génicas de sentido alterado, cambios de nucleótidos
aislados que codifican un aminoácido diferente. Debido a la ausencia de
disponibilidad de análisis funcionales, no es posible predecir el significado clínico de
una VSD con los datos actuales, si es que tuviese alguno. Este resultado no es
informativo. Los familiares de riesgo no pueden proseguir con las pruebas
genéticas, ya que no puede determinarse el significado clínico de la presencia o la
ausencia de una VSD.

771
Figura 43-3. Pruebas genéticas para predisposición cancerosa. Modificado del Cancer Genetics Risk
Assessment and counseling (PDQ); Figure 2; National Cancer Institute.

La interpretación de las pruebas genéticas debe efectuarse con sumo cuidado y


prudencia. Un error frecuente consiste en empezar las pruebas genéticas con un
familiar no afectado. La interpretación incorrecta de las pruebas no informativas o
las pruebas en las que identificaron VSD han conducido a errores o retrasos en el
diagnóstico con consecuencias clínicas importantes (Cancer J 2012;18:303; N Engl

772
J Med 1997;336:823). A diferencia de otras pruebas médicas, las pruebas genéticas
influyen en la asistencia clínica, no solo a nivel individual sino en toda la familia.
IV. SEGUIMIENTO MÉDICO Y A LARGO PLAZO. Normalmente, la vigilancia
médica y las recomendaciones terapéuticas a las familias con un cáncer hereditario
se basan sólo en la opinión de expertos, debido al intervalo de tiempo relativamente
reciente en el que se han descrito estos síndromes y a la falta de estudios clínicos
para evaluar la eficacia de cualquier protocolo de cribado o intervención médica o
quirúrgica.
Las recomendaciones son directas para algunos síndromes oncológicos
basándose en la naturaleza extrema de la enfermedad. El síndrome de poliposis
adenomatosa familiar (PAF) se manifiesta con 100-1 000 pólipos colónicos que
empiezan a aparecer en la infancia y la colectomía total es la única opción clínica
(Dis Colon Rectum 2003;46:1001). Aun así, las intervenciones clínicas más
adecuadas no siempre son evidentes o fácilmente aceptadas por los individuos de
riesgo. Considérese una familia en la que se ha establecido el diagnóstico clínico de
síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH), en el que las pruebas
genéticas del gen CDH1 son negativas (no informativas). Sólo un tercio de las
familias con CGDH tienen en la actualidad una mutación génica identificable (J
Med Genet 2010;47:436). ¿Debe plantearse a los familiares de riesgo someterse a
una gastrectomía como medida profiláctica para disminuir su riesgo sumamente
elevado de sufrir cáncer gástrico difuso, un tipo de neoplasia no susceptible de
vigilancia y para la que no existen intervenciones médicas? El síndrome de Li-
Fraumeni se asocia a diversos tipos de cáncer, se manifiesta en la primera infancia y
a lo largo de toda la vida adulta. A pesar del reconocimiento precoz del síndrome,
son pocos los estudios en los que se haya examinado la eficacia de un régimen de
cribado, y en ningún trabajo se ha examinado el efecto a largo plazo sobre el
bienestar psicológico y la calidad de vida de una vigilancia intensificada (Lancet
Oncol 2011;12:559).
La cuestión esencial es ¿se puede lograr algún cambio positivo identificando e
instaurando intervenciones médicas intensificadas en las familias con mayor
riesgo de cáncer? La respuesta a esta pregunta será cada vez más difícil a medida
que vayan identificándose más mutaciones génicas de escasa penetrancia (riesgo
bajo). ¿Establecerán los médicos recomendaciones médicas similares con
independencia del grado de riesgo? Sin una distinción cuidadosa, la posibilidad de
sobretratamientos se hace más probable.
Finalmente, los beneficios logrados al identificar y educar a los individuos con
mayor riesgo de cáncer dependen de la utilidad personal de cada individuo. La
forma en la que cada individuo decide incorporar el consejo médico y su
tratamiento y cómo comunicar esta información tan compleja al resto de su familia
no está en manos de los médicos. Lo que sí está bajo el control de la comunidad
médica es la voluntad y el reconocimiento de la necesidad de reunir a un equipo de
profesionales que conozcan los aspectos médicos y psicosociales dinámicos de las

773
enfermedades hereditarias. Al crear una infraestructura informada se facilita a los
pacientes un ambiente de apoyo para afrontar su mayor riesgo de desarrollar un
cáncer.
V. DIRECCIONES FUTURAS. Es de prever que la secuenciación de la totalidad del
genoma en el cáncer se convierta en algo rutinario en un futuro próximo. Todavía
existen algunas lagunas sobre la genética, tanto en los profesionales como en la
población, y los fondos disponibles para apoyar los trabajos de investigación sobre
estrategias de comunicación sanitaria así como sobre el tipo de información que
debe transmitirse son escasos. Es preciso lograr cambios culturales importantes en la
educación genética, tanto de los profesionales sanitarios como en la población, y hay
que priorizar la financiación de los trabajos de investigación para que la ciencia
genómica se traslade a la asistencia oncológica. Será necesario ampliar la integración
de la disciplina de la genética oncológica y el consejo genético para el tratamiento de
las personas con cáncer a medida que aumenten los avances tecnológicos y la
complejidad de la información.

LECTURAS RECOMENDADAS
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775
«La mejor asistencia posible al paciente no se limita a los mejores tratamientos
disponibles para la enfermedad, sino que también se preocupa del bienestar físico,
emocional y espiritual». Ira Byock, The Best Care Possible (El mejor tratamiento
posible).
I. INTRODUCCIÓN. El eje sobre el que giran los cuidados paliativos es lograr la
mejor calidad de vida (CV) posible para los pacientes y sus cuidadores en cualquiera
de las fases de una enfermedad grave. Su sello característico se basa en una
estrategia en equipo multidisciplinaria en la que destaca la colaboración y la
coordinación del tratamiento con otros profesionales y en todos los campos posibles.
Según la definición más reciente de la OMS, «el tratamiento paliativo es una
estrategia que mejora la calidad de vida de los pacientes y las familias que se
enfrentan a problemas relacionados con enfermedades potencialmente mortales a
través de la prevención y el alivio de su sufrimiento mediante la identificación
precoz y la valoración impecable del tratamiento del dolor y de otros problemas
físicos, psicosociales y espirituales».
II. HISTORIA DE LOS CUIDADOS PALIATIVOS. La ampliación del concepto de
cuidados paliativos empezó al establecerse el movimiento de los hospicios (centros
para enfermos terminales). Los antecedentes del término «hospicio» (de la misma
raíz lingüística que «hospitalidad») pueden seguirse hasta la Edad Media, época en
la que hacía referencia a un lugar de refugio y descanso para los viajeros agotados o
enfermos en un largo viaje. El primero que aplicó este término al tratamiento
especializado de las personas agonizantes fue la Dama Cicely Saunders, médico y
trabajadora social que empezó su trabajo con enfermos terminales en 1948 y que
finalmente creó el primer centro para enfermos terminales de la era moderna, el St.
Christopher’s Hospice, en Londres en 1967.
El primer centro de cuidados paliativos estadounidense se abrió en New Haven,
Connecticut, en 1974. En el año 1979, se constituyó en Estados Unidos la National
Hospice Organization y en 1982, la Health Care Finance Administration estableció
el Medicare Hospice Benefit (MHB). Aunque desde sus inicios el tratamiento en los
centros para enfermos terminales se prestaba en instalaciones especializadas, en la
actualidad, la mayoría de estos tratamientos se prestan en Estados Unidos en los

776
propios domicilios de los enfermos. También se dispone de estos cuidados en
residencias especializadas, asilos, complejos de viviendas con servicios
asistenciales, residencias para veteranos, hospitales y prisiones. Sin embargo, la
disponibilidad de los tratamientos paliativos suele estar limitada por su estructura
remunerativa (remuneración personalizada) y por los requisitos para poder
recibirlos, que generalmente no permiten que los pacientes reciban cuidados
paliativos junto con tratamientos que modifiquen la enfermedad o que prolonguen
la vida.
Los cuidados paliativos se originaron en el movimiento de los hospicios y
comparten su filosofía de modelo asistencial basado en equipos multidisciplinarios
resaltando el reconocimiento y el respeto de los deseos y aspiraciones del paciente y
su familia. Los primeros programas de tratamiento paliativo hospitalarios
estadounidenses comenzaron a finales de la década de 1980 en un conjunto de
instituciones como la Cleveland Clinic y el Medical College de Wisconsin. Desde
entonces, se ha producido un incremento notable de estos programas hospitalarios,
que en la actualidad superan los 1 500, además del desarrollo reciente de los
cuidados paliativos domiciliarios y el establecimiento de centros ambulatorios. En
2001, gracias al respaldo de la Robert Wood Johnson Foundation, directores de
cuidados paliativos procedentes de todo el país se reunieron para debatir la
normalización de estos cuidados en la mayoría de los contextos con el fin de
mejorar su calidad. Para facilitar el debate, se formó el National Consensus Project,
que se convirtió en grupo de trabajo en 2003, bajo la estructura organizativa del
Coalition of Hospice and Palliative Care, que abarca la American Academy of
Hospice and Palliative Medicine (AAHPM), el Center to Advance Palliative Care
(CAPC), la Hospice and Palliative Nurses Association (HPNA) y el National
Palliative Care Research Center (NPCRC). La Joint Commission propuso en 2011
la primera acreditación en forma de Advanced Palliative Care Certification a nivel
hospitalario con el fin de promover estándares altos de calidad y cumplimiento de
las directrices publicadas. Con el fin de reflejar la experiencia y la formación
especializada necesaria para la práctica de los cuidados paliativos, el American
Board of Medical Specialties (ABMS) aprobó la creación de la subespecialidad en
Hospice and Palliative Medicine (HPM) con diez comisiones participantes. Como
resultado de esta aprobación, el primer examen de acreditación reconocido por la
ABMS se llevó a cabo en 2008. En la actualidad, existen cerca de 200 lugares en
los que realizar una rotación en HPM en Estados Unidos y la especialidad está
creciendo con rapidez. A pesar de este crecimiento, muchas fuentes proyectan una
escasez importante de médicos especializados en HPM en los años venideros, lo
que recalca la necesidad de ampliar la formación de otros especialistas, como los
oncólogos, así como las médicos de atención primaria y profesionales de otro nivel,
en las técnicas y habilidades de los cuidados paliativos.
III. PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE LOS CUIDADOS PALIATIVOS.
Según el National Consensus Project, la filosofía y la prestación de los cuidados

777
paliativos se distinguen por las características siguientes:
A. Los cuidados y servicios son prestados por un equipo multidisciplinario
compuesto por médicos, enfermeras, trabajadores sociales, capellanes y también
farmacólogos, psicólogos, fisioterapeutas, nutricionistas y otros especialistas que
contribuyen a satisfacer las necesidades físicas, psicosociales y espirituales del
paciente y la familia.
B. Los pacientes, las familias y los profesionales de cuidados paliativos y no
paliativos se comunican entre sí y colaboran en las necesidades asistenciales.
C. Los servicios son prestados de forma simultánea o independiente de los
tratamientos curativos o para prolongar la vida.
D. Los deseos de paz y dignidad de los pacientes y las familias son apoyados
durante toda la enfermedad, a lo largo del proceso de agonía y tras el
fallecimiento.
Al igual que en los centros para enfermos terminales, los cuidados paliativos
están encaminados a aliviar el sufrimiento en sus diferentes variantes y mejorar
la CV, pero puede aplicarse a una población de pacientes más amplia, como
aquellos que conviven con procesos crónicos y progresivos (SIDA,
enfermedades cardiovasculares, demencia, enfermedades neurodegenerativas,
enfermedades metabólicas, disfunción renal y neoplasias malignas avanzadas) y
enfermedades o lesiones agudas y potencialmente mortales (traumatismos
graves, ingreso en UCI o leucemia aguda), donde la enfermedad propiamente
dicha o sus tratamientos plantean retos importantes para la CV y el bienestar del
paciente y la familia.
IV. PRINCIPIOS DE LOS CUIDADOS PALIATIVOS EN ONCOLOGÍA. A pesar
de los numerosos adelantos alcanzados en oncología en los últimos años y décadas,
los pacientes y los cuidadores siguen llevando sobre sus hombros una carga física,
espiritual y económica importante mientras afrontan su proceso oncológico y los
tratamientos. Por ejemplo, en una reciente revisión sistemática a gran escala en más
de 25 000 pacientes con cáncer incurable, tanto tumores sólidos como neoplasias
malignas hematológicas, el dolor estaba presente en el 71% de los casos, los
síntomas gastrointestinales (náusea, vómito o estreñimiento) en el 20-37%, la disnea
en el 35%, la fatiga en el 74%, la depresión en el 39% y la ansiedad en el 24% (J
Pain Symptom Manage 2007;34:94). Estos síntomas tienen un efecto negativo
importante sobre la CV y se asocian a un agravamiento del estado general de la
escala ECOG. Lamentablemente, el tratamiento y el control adecuado de los
síntomas sigue siendo un reto, incluso en pacientes con estadios iniciales de
neoplasias malignas y en supervivientes de cáncer. En un trabajo fundamental
publicado en un estudio reciente de 3 123 pacientes ambulatorios con cáncer de
mama, colorrectal, pulmón o próstata, se reveló que el 33% seguía sin recibir un
tratamiento analgésico adecuado (J Clin Oncol 2012;30:1980). Es inusual que el
dolor no vaya acompañado de otras molestias y la mayoría de los pacientes presenta

778
síntomas que suelen aparecer en el mismo intervalo, un fenómeno que se ha
denominado recientemente agrupación de síntomas o grupos sintomáticos (J Pain
Symptom Manage 2011;42:1). Los familiares que se encargan del cuidado de
pacientes con un cáncer avanzado también sufren morbilidad significativa a
consecuencia del papel que desempeñan. Además de reducir la carga de la
sintomatología y mejorar la CV de los pacientes con cáncer y de sus cuidadores, los
médicos de cuidados paliativos pueden servir de puente en la laguna de
comunicación que rodea a la información pronóstica y documentar los deseos del
paciente y su testamento vital o directrices anticipadas. Aunque la mayoría de los
pacientes con un cáncer avanzado y sus familiares manifiestan que desean una
información realista y en el momento oportuno sobre la naturaleza incurable o
terminal de su enfermedad, los datos disponibles avalan que una proporción amplia
no recibe dicha información hasta una fase demasiado tardía en la trayectoria de su
enfermedad (J Clin Oncol 2010;28:4364). Entre los motivos para este retraso se
encuentran la dificultad inherente que plantean estos temas, la falta de formación en
la materia, la incertidumbre sobre el pronóstico y el efecto negativo percibido en los
pacientes y sus familias. Lamentablemente, esta falta de comunicación conlleva un
incremento de la utilización de recursos en las etapas finales de la vida, un aumento
de los costos asistenciales y, lo que es más importante, la disminución del tiempo
que los pacientes pasarán con sus familiares y amigos (JAMA 2008;299:2667).
V. BASES DE LOS MODELOS DE CUIDADOS PALIATIVOS ONCOLÓGICOS
A. Servicios de consulta intrahospitalarios. Investigadores del MD Anderson
Cancer Center describieron las características y los resultados clínicos de un
equipo multidisciplinario móvil de cuidados paliativos en el marco de un centro
oncológico integral. Demostraron que el 28% de los pacientes evaluados por un
equipo de consulta mostraba una mejoría de los síntomas en las primeras 24 h y
el 38% en las 72 h siguientes a la consulta inicial. El equipo de consulta observó
una media de ocho síntomas por paciente, sobre todo dolor, delirio y efectos
secundarios de opiáceos como sedación excesiva, confusión y estreñimiento (J
Palliat Med 2007;10:948). En un estudio aleatorizado controlado multicéntrico
de consultas de un equipo de cuidados paliativos intrahospitalario comparado con
el tratamiento hospitalario de pacientes ingresados con enfermedades que limitan
la vida que incluía un 27% de pacientes con cáncer, se observó una disminución
de la estancia en la UCI y de los reingresos hospitalarios y un mayor número de
pacientes que rellenaron las directrices anticipadas en el grupo de cuidados
paliativos, aunque sin diferencias en cuanto a los síntomas o en los parámetros
de CV (J Palliat Med 2008;11:180).
B. Educación e intervenciones complementarias ambulatorias. Los proyectos
ENABLE y ENABLE II (Education, Nurture, Advise, Before Life Ends)
investigaron la intervención de apoyo y educativa conducida por enfermeras en
pacientes con cáncer avanzado en un centro oncológico integral rural designado
por el NCI (Palliat Support Care 2009;7:75). Tanto el proyecto de demostración

779
como el estudio clínico aleatorizado controlado posterior, comparado con el
tratamiento oncológico habitual, combinaron sesiones en persona con
seguimientos telefónicos (Palliat Support Care 2009;7:75). Enfermeras con
experiencia valoraron a los pacientes utilizando la escala de sufrimiento de la
NCCN y proporcionaron recursos dirigidos para la resolución de problemas
basados en las áreas de sufrimiento identificadas. Además, con la autorización de
los participantes, las enfermeras contactaron con sus equipos clínicos sobre
aspectos que necesitasen una intervención inmediata. A los pacientes del grupo
con tratamiento habitual se les permitió un acceso ilimitado a todos los servicios
de oncología y de apoyo disponibles en la institución. Los pacientes que
recibieron intervenciones mostraban mayores puntuaciones de CV (p = 0,02) y
una menor incidencia de depresión (p = 0,02). La intensidad de los síntomas no
varió significativamente, aunque se apreció una tendencia a una menor intensidad
(p = 0,06). La intervención no afectó a las hospitalizaciones, las visitas a los
servicios de urgencias ni a los días de estancia en la UCI. Entre las limitaciones
del estudio se encontraban la falta de contacto en persona y una intensidad de los
síntomas basales relativamente baja manifestada en ambos grupos de pacientes.
En el City of Hope se llevó a cabo un estudio aleatorizado de una intervención
educativa innovadora, COPE (creatividad, optimismo, planificación e
información de expertos) en pacientes asignados simultáneamente a estudios
clínicos oncológicos terapéuticos en fase I, II y III y a sus cuidadores (J Palliat
Med 2011;14:465). De forma similar al modelo ENABLE, esta intervención se
centró en la resolución guiada de problemas relativos a fuentes de sufrimiento
frecuentes de los campos físico, psicológico, social y espiritual. Los pacientes y
los cuidadores del grupo con intervención participaron conjuntamente en tres
sesiones formativas dirigidas por instructores entrenados durante el primer mes
de su participación en el estudio clínico, seguido de un período de vigilancia de 6
meses. El grupo de control recibió cuidados oncológicos habituales. La calidad de
vida de los pacientes y los cuidadores se estableció como parámetro importante
de los resultados; éstos indicaban una tasa considerablemente más lenta de
reducción de la calidad de vida para los cuidadores en el grupo con intervención,
pero sin diferencias en los parámetros de calidad de vida para los pacientes.
Entre las limitaciones de este estudio se encontraba la intervención por grupos en
lugar de visitas individuales con el paciente o los cuidadores. Tampoco se
mencionaba específicamente cómo se comunicaba la información obtenida de la
intervención al equipo oncológico principal del paciente.
C. Cuidados paliativos domiciliarios. Investigadores del Kaiser Permanent
Medical Group (J Am Geriatr Soc 2007;55:993) asignaron pacientes con
enfermedades que limitaban la vida y con una expectativa de vida inferior a 1
año, incluyendo un 47% de pacientes con cáncer, para recibir cuidados
habituales frente a cuidados paliativos domiciliarios prestados por un equipo
multi-disciplinario, con el fin de mejorar el control de los síntomas y la CV

780
global. Los tratamientos habituales consistían en cuidados domiciliarios
considerados adecuados por los médicos del paciente y según las directrices de
Medicare, como servicios de centros para enfermos terminales para pacientes
que cumplían los requisitos. El programa de intervención, aunque estaba
modelado según los tratamientos de los centros de enfermos terminales, no exigía
que los pacientes renunciasen a tratamientos potencialmente curativos o
modificadores de la enfermedad y se permitía la participación de pacientes con
una supervivencia estimada en 12 meses. Los médicos de cuidados paliativos
implicados en el programa adoptaron un papel activo, como coordinadores del
tratamiento con el médico de atención primaria de cada paciente y con
especialistas para diseñar y poner en práctica un plan terapéutico. Los criterios
de valoración fundamentales del estudio eran la satisfacción con los cuidados, el
lugar del fallecimiento, la utilización de servicios asistenciales por problemas
agudos y los costos globales de la asistencia. Los investigadores pudieron
demostrar un incremento en la satisfacción con los cuidados a los 30 y los 90
días de entrar en el estudio (p < 0,05). Además, los pacientes que recibieron
cuidados paliativos domiciliarios utilizaron los servicios de urgencia y
tratamientos agudos hospitalarios con una frecuencia significativamente menor,
observándose una disminución global del 33% en los costos para los pacientes
asignados al grupo de intervención, comparado con aquellos que recibieron los
tratamientos habituales.
D. Integración precoz en las clínicas de cuidados paliativos ambulatorias.
Temel et al. (N Engl J Med 2010;363:733) llevaron a cabo un estudio
aleatorizado innovador (aleatorización 1:1) de cuidados paliativos precoces
integrados dentro de un tratamiento oncológico convencional frente a un
tratamiento oncológico estándar sólo, en pacientes con cáncer broncopulmonar
no microcítico metastásico. Los pacientes fueron inscritos en las 8 semanas
posteriores al diagnóstico y fueron evaluados por un equipo de cuidados
paliativos en las 3 semanas siguientes a su inscripción y al menos 1 mes después.
El análisis por intención de tratar constaba de 74 pacientes en el grupo de
tratamiento habitual y de 77 pacientes en el grupo de cuidados paliativos
precoces. Los pacientes en el equipo de control podían remitirse al equipo de
cuidados paliativos a discreción del oncólogo responsable, pero no se cruzaban al
grupo de cuidados paliativos integrado. El equipo de cuidados paliativos constaba
de médicos con certificación en este campo y enfermeras especialmente
formadas en prácticas avanzadas. Los cuidados fueron prestados siguiendo las
directrices del National Consensus Project for Quality Palliative Care y
constaban de la valoración y tratamiento de los síntomas, conversaciones sobre
el afrontamiento de la enfermedad por parte del paciente y de la familia y
conocimientos y formación acerca de la enfermedad. Todos eran pacientes
ambulatorios y tenían una puntuación de 0-2 en el ECOG al inicio del estudio. El
resultado fundamental fue un cambio en la calidad de vida a las 12 semanas,

781
determinado según la escala Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung.
Los investigadores también obtuvieron datos sobre cambios del estado de ánimo,
el tipo de cuidados cruentos recibidos al final de la vida (quimioterapia en los 14
días previos al fallecimiento o el uso y el momento de cuidados en el centro de
cuidados paliativos). Los pacientes que recibían cuidados paliativos precoces
mostraban una calidad de vida notablemente mejor (p = 0,03), puntuaciones de
depresión menores (p = 0,01), tenían menos probabilidades de recibir
tratamientos agresivos al final de la vida (p = 0,05) y la mediana de la estancia en
el centro para enfermos terminales era más larga (p = 0,09, 11 días frente a 4
días) que los pacientes del grupo que recibió tratamiento oncológico estándar.
Además, más pacientes del grupo de cuidados paliativos precoces tenían
documentadas sus preferencias sobre las maniobras de reanimación en el registro
médico ambulatorio (p = 0,05). En un análisis posterior, la mediana de la
supervivencia global fue significativamente más prolongada para los pacientes
que estaban en el grupo de cuidados concurrentes (11,6 meses frente a 8,9
meses, p = 0,02), a pesar de que menos pacientes recibieron tratamientos
cruentos al final de la vida. Merece la pena destacar que, aunque se permitió una
consulta de cuidados paliativos en un grupo de control a discreción del oncólogo,
sólo una minoría de pacientes (14%) en dicho grupo tuvo algún contacto con el
equipo de cuidados paliativos. Aún no se ha aclarado el mecanismo exacto por el
que los cuidados paliativos precoces conducen a una mejoría aparente de la
supervivencia. El análisis adicional de los datos puso de relieve que no existían
diferencias significativas entre los grupos en lo referente al número total de
regímenes y el momento de la administración de la quimioterapia de segunda y
de tercera línea. Sin embargo, los pacientes del grupo de cuidados paliativos
tenían menos probabilidades de recibir quimioterapia intravenosa en los 2 últimos
meses de vida y cualquier tipo de quimioterapia en los últimos 14 días de vida (J
Clin Oncol 2012;30:394). Basándose en este estudio y en otros ensayos clínicos
aleatorizados, la American Society of Clinical Oncology publicó el artículo
«Opinión clínica provisional: integración de cuidados paliativos dentro del
tratamiento oncológico estándar» en febrero de 2012 (J Clin Oncol
2012;30:880). En el artículo se afirma: «el consenso alcanzado por los expertos
del equipo para combinar el tratamiento oncológico estándar con los cuidados
paliativos debe considerarse pronto en el transcurso de la enfermedad en
cualquier paciente con cáncer metastásico y una carga sintomática importante o
ambas cosas». Muir et al. publicaron su experiencia con un modelo de prestación
de servicios novedoso que consistía en incorporar una clínica piloto de cuidados
paliativos dentro de una clínica de oncología privada con un gran volumen de
pacientes muy concurrida y a un ritmo vertiginoso (J Pain Symptom Manage
2010;40:126). Como no se trataba de un estudio clínico aleatorizado, la intención
de los resultados fue demostrar la viabilidad y los beneficios potenciales. Durante
los 2 primeros años de servicio, 134 pacientes fueron remitidos para consultas de

782
cuidados paliativos. La distribución diagnóstica era representativa de la práctica
oncológica general, con 22% de pacientes con cáncer gastrointestinal, 17% con
cáncer de mama, 13% con cáncer de pulmón y 13% de neoplasias malignas
hematológicas. Las consultas de cuidados paliativos lograron una disminución del
21% de la carga de síntomas cuantificada según el ESAS (Edmonton Symptom
Assessment System) a lo largo de múltiples visitas. Los autores pudieron estimar
que este modelo de prestación de cuidados paliativos era capaz de ahorrar una
gran cantidad de tiempo para la práctica oncológica (más de 4 semanas durante 2
años).
VI. COMPARACIÓN ENTRE CUIDADOS PALIATIVOS PRIMARIOS Y
ESPECIALIZADOS. A medida que ha ido creciendo el reconocimiento de la
necesidad de los cuidados paliativos, también lo ha hecho la controversia sobre la
persona que debe encargarse de estas necesidades. Se ha demostrado que
numerosos modelos de cuidados paliativos especializados mejoran los resultados,
pero en realidad podría resultar poco práctico e innecesario para todos los pacientes,
incluso con un cáncer avanzado, recibir tratamiento por parte de especialistas en
cuidados paliativos aparte de los cuidados de su equipo de oncología. Por tanto, los
oncólogos deben contar con ciertas habilidades paliativas fundamentales, como el
tratamiento básico del dolor, las náuseas y otros síntomas, así como aptitudes
básicas para la comunicación y el pronóstico. Otras técnicas más complejas que
requieren una formación especializada para aprenderlas y ponerlas en práctica,
como negociar una reunión con una familia difícil, aliviar un sufrimiento persistente
y solucionar síntomas difíciles o refractarios, conviene consultarlas o tratarlas
conjuntamente con un especialista o un equipo de cuidados paliativos (N Engl J
Med 2013;368:1173).
VII. BARRERAS Y ESTRATEGIAS POTENCIALES PARA LA INTEGRACIÓN
DE LOS CUIDADOS PALIATIVOS EN LA PRÁCTICA ONCOLÓGICA. A
pesar de que se han logrado avances significativos en la investigación y la práctica
de los cuidados paliativos durante la última década, siguen existiendo barreras
importantes para la integración de los cuidados paliativos y el tratamiento del cáncer
a lo largo de la trayectoria de la enfermedad y en los diferentes entornos en los que
podrían prestarse. Se ha dado respuesta a numerosas dudas relativas a la viabilidad
de los modelos diferentes, la disponibilidad de cuidados paliativos primarios o
especializados, la normalización de intervenciones, la selección de los pacientes para
consultas de cuidados paliativos intrahospitalarias o ambulatorias y sobre los
modelos financieros. Algunas de estas barreras son los conocimientos del médico y
la actitud hacia su capacidad para prestar un tratamiento sintomático y la percepción
de que los cuidados paliativos son los mismos que los cuidados en el centro para
enfermos terminales o al final de la vida.
VIII. HOSPITALES PARA ENFERMOS TERMINALES
A. Criterios de selección. En Medicare, Medicaid y la mayoría de los planes de

783
seguros privados, un paciente se considera candidato para un hospital de
enfermos terminales si su médico y el director de dicho centro certifican que su
estado es terminal y que su expectativa de vida es de 6 meses o menos. Tanto el
paciente como sus cuidadores deben estar de acuerdo en la filosofía de este
centro, es decir, deben llegar al acuerdo de que el objetivo es tratar los síntomas
de la enfermedad sin aplicar medidas que prolonguen la vida. El paciente necesita
disponer de un cuidador durante las 24 h del día o estar dispuesto a incorporarse
a un plan con el equipo del hospital para proporcionar una asistencia durante las
24 h. El paciente podría contratar a una enfermera privada con dedicación
exclusiva las 24 h, ingresar en un centro sanitario para enfermos crónicos, lograr
que amigos o familiares se muden a la casa del paciente o vivir con un familiar.
El paciente no está obligado a firmar una orden de no reanimar para estar dentro
del hospital para enfermos terminales. Es el derecho del paciente optar por un
centro de estas características pero optar también por que se le apliquen todas las
medidas de reanimación necesarias. Sin embargo, tras ingresar en el centro
puede decidir en cualquier momento modificar estas órdenes. Los criterios de
selección de Medicare para el ingreso de los pacientes con diagnóstico de cáncer
en centros de este tipo es que la enfermedad haya producido metástasis a
distancia en el momento de la presentación o que el paciente haya progresado
desde una etapa anterior a la enfermedad metastásica, o que el paciente rechace
más tratamientos para la enfermedad. Un paciente puede ser candidato para un
centro de este tipo con determinados diagnósticos de cáncer sin datos de
metástasis, entre ellos cáncer broncopulmonar microcítico, cáncer cerebral y
cáncer pancreático. Los pacientes pueden permanecer en el centro más de 180
días (6 meses) siempre y cuando cumplan los criterios para su estancia en la
institución y el equipo del centro tenga una reunión cara a cara con el médico o
la enfermera.
B. Financiación. Los hospitales para enfermos terminales están cubiertos por
prestaciones MHB (Medicare Hospice Benefit) específicas. La mayoría de las
compañías de seguros privadas y Medicaid ofrecen prestaciones parecidas.
Cuando un paciente firma por una MHB, está optando por tener su Medicare
Part A (prestación hospitalaria) asignada a un centro para enfermos terminales
certificado por Medicare («Medicare-Certified Agency» o «MCA»). En ese
momento, el centro para enfermos terminales pasa a ser responsable del plan
asistencial para el paciente y no puede facturarle los servicios prestados. La
MCA recibe una cantidad de dinero diaria de Medicare que cubre todos los
medicamentos para el dolor y el tratamiento de los síntomas, para equipos y
suministros médicos duraderos, para los cuidados de enfermería, los servicios
sociales, las visitas de los capellanes y otros servicios necesarios. Esta cantidad
de dinero ronda los 160 dólares/día.
El MHB no cubre las residencias privadas ni los costos de la habitación y de
alojamiento en una residencia. Si el paciente puede ser candidato tanto para

784
Medicare como para Medicaid, el hospital para enfermos terminales se financia
por Medicare y la habitación y el alojamiento son pagados por Medicaid. Si el
paciente sólo es candidato para Medicare, la familia deberá abonar la habitación
y el alojamiento en una residencia.
El MHB proporciona cuatro niveles asistenciales a los pacientes de los
hospitales para enfermos terminales:
1. Cuidados rutinarios domiciliarios. Servicios del hospital para enfermos
terminales prestados en el domicilio del paciente o en una residencia.
2. Cuidados con ingreso para descanso del cuidador. Ingresos breves
(generalmente limitados a 5 días) para promover el bienestar del cuidador. El
estrés físico y psicológico y la tensión experimentada por el cuidado prestado
durante las 24 h hacen del descanso de los cuidadores un tema esencial.
Puede ser durante unos días o bien puede trasladarse al paciente a otra
institución desde el hospital.
3. Tratamiento de los síntomas con ingreso. Ingreso del paciente para la
instauración de medidas paliativas más intensivas. Estos ingresos podrían
estar justificados en casos de dolor intenso, crisis comiciales intratables,
hemorragia no controlada y náusea/vómito incoercibles por obstrucción
gastrointestinal. Antes del ingreso, el director médico, el médico responsable,
el paciente y la familia comentarán la finalidad de la hospitalización. El centro
para enfermos terminales sigue siendo responsable del plan asistencial y de las
necesidades diarias y a todos los niveles de toma de decisiones en
colaboración con el personal del hospital.
El MHB limita el tratamiento activo que puede recibir un paciente y su
estancia en el centro para enfermos terminales. El médico de atención
primaria del paciente debe comentar con el programa de dicho centro cada
caso en función de los servicios que puede prestar a un paciente concreto sin
descalificarle como candidato para un centro de dichas características.
Algunas medidas como la hidratación intravenosa, las transfusiones
sanguíneas, las sondas de alimentación, las paracentesis y las toracocentesis
pueden ser apropiadas para su paliación, pero deben ser aprobadas en primer
lugar por el director médico del centro.
4. Asistencia al duelo. Un servicio de suma importancia para las familias de
enfermos terminales y sus cuidadores es la asistencia al duelo. Dicha
asistencia es prestada por los programas de estos centros durante al menos 1
año después del fallecimiento. Los servicios son prestados por personal
formado. Dependiendo del centro, lo pueden prestar enfermeras, trabajadores
sociales, capellanes o voluntarios con una formación especial. Entre los
servicios de asistencia al duelo se encuentran el contacto frecuente por
correo, llamadas telefónicas y visitas domiciliarias. Algunos centros ofrecen
grupos de apoyo del duelo y otros llevan a cabo servicios conmemorativos

785
anuales. Si la familia solicita servicios de asesoramiento adicionales, el centro
para enfermos terminales puede optar por ampliar sus servicios o por remitirla
a otros recursos comunitarios.

LECTURAS RECOMENDADAS
Teunissen SC, Wesker W, Kruitwagen C, et al. Symptom prevalence in patients with incurable cancer: a
systematic review. J Pain Symptom Manage 2007;34:94–104.
Fisch MJ, Lee JW, Weiss M, et al. Prospective, observational study of pain and analgesic prescribing in medical
oncology outpatients with breast, colorectal, lung, or prostate cancer. J Clin Oncol 2012;30:1980–1988.
Keating NL, Beth Landrum M, Arora NK, et al. Cancer patients’ roles in treatment decisions: do characteristics of
the decision influence roles? J Clin Oncol 2010;28:4364–4370.
Harrington SE, Smith TJ. The role of chemotherapy at the end of life: “when is enough, enough?” JAMA
2008;299:2667–2678.
Laird BJ, Scott AC, Colvin LA, et al. Pain, depression and fatigue as a symptom cluster in advanced cancer J
Pain Symptom Manage 2011;42:1–11.
Temel JS, Greer JP, Muzikansky A, et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung
cancer. N Engl J Med 2010;363:733–742.

786
I. INTRODUCCIÓN. Los productos del tabaco son la primera causa de
morbimortalidad evitable en Estados Unidos. Se calcula que unas 500 000 personas
fallecen cada año por enfermedades relacionadas con el tabaco. En 2012 fumaba el
22% de los adultos y el 6,6% de los chicos de 12-17 años. En 1965, año histórico
en el que se publicó el Surgeon General Report sobre el tabaco, la tasa de
tabaquismo en adultos era del 42%. Este descenso observado se ha debido a
esfuerzos en los ámbitos político, médico y privado para educar a la población sobre
los riesgos que conlleva este hábito. La concienciación pública sobre los riesgos
sobre la salud derivados del tabaco en 2012 pueden apreciarse en el 69% de
fumadores habituales que estaban interesados en abandonar su hábito y en el 43%
de fumadores diarios con, al menos, una tentativa de dejarlo en el último año.
II. DIRECTRICES PRÁCTICAS PARA ABANDONAR EL HÁBITO
TABÁQUICO. El US Department of Health and Human Services publicó en 2008
una guía práctica actualizada para abandonar el consumo de tabaco. El informe
completo puede consultarse en la página www.surgeongeneral.gov/ tobacco y en
este capítulo se resumirán esas recomendaciones. Las dos preguntas clave que
deben plantearse a cualquier paciente son: «¿Usted fuma?» y «¿Desea dejarlo?». A
continuación, el médico puede aplicar las directrices siguientes:
A. La dependencia del tabaco es una enfermedad crónica que a menudo exige
intervenciones repetidas y múltiples tentativas para dejarlo.
B. Los médicos y los sistemas de prestación asistencial deben documentar el hábito
tabáquico y tratar a todos los fumadores en un entorno asistencial.
C. El tratamiento contra la dependencia breve del tabaco es eficaz.
D. El consejo y la medicación son eficaces cuando los propios fumadores lo aplican
para tratar su dependencia. La combinación del consejo y la medicación es más
eficaz que cualquiera de los dos por separado.

TABLA 45-1 Las cinco A


Averiguar la información sobre el consumo Identificar y documentar el consumo de tabaco en todos los
de tabaco pacientes en cada visita

787
Aconsejar que dejen de fumar Urgir a todo fumador para que deje el hábito de forma clara,
firme y personalizada
Asegurarse de la disposición para dejar de ¿Está dispuesto el fumador a llevar a cabo un intento para dejarlo
fumar en este momento?
Ayudar en la tentativa de abandono del En el paciente dispuesto a intentarlo, ofrecer medicación y
hábito proporcionar o remitirle a asesoramiento o a tratamiento
adicional para ayudarle a dejarlo
En los pacientes que no están dispuestos a intentar dejarlo en ese
momento, proporcionar intervenciones diseñadas para
aumentar las tentativas futuras
Acordar el seguimiento En el paciente dispuesto a intentarlo, acordar las citas de revisión,
empezando la primera semana posterior a la fecha fijada para
dejarlo
En los pacientes que no están dispuestos a intentar dejarlo en ese
momento, valorar la dependencia del tabaco y la disposición a
dejarlo en la siguiente consulta

E. Los tratamientos para la dependencia al tabaco son rentables y eficaces desde el


punto de vista clínico respecto a intervenciones para otros trastornos clínicos. La
prestación de coberturas de seguros para estos tratamientos aumenta la tasa de
éxito de las tentativas.
III. MODIFICACIONES DE COMPORTAMIENTOS Y CONSEJOS PARA
ABANDONAR EL HÁBITO TABÁQUICO. En las guías prácticas para
abandonar el hábito tabáquico se proporciona una plantilla de consejos para dejar de
fumar en el entorno de la consulta denominado «5 A» (Tabla 45-1). Esta plantilla se
diseñó con el fin de proporcionar una estrategia para implicar a los fumadores en
una sesión de asesoramiento de menos de 10 min de duración dejando abierta la
puerta para ampliar la información sobre los métodos para dejarlo.
Es importante que los consejos para dejar de fumar adopten una estrategia
práctica, con el fin de proporcionar a cada paciente toda la información posible. Se
les debe aconsejar que investiguen los factores que desencadenan su conducta
fumadora como situaciones que incitan a hacerlo (p. ej., después de comer o al
conducir), beber alcohol y estar rodeado de fumadores. Resulta de gran ayuda
conversar sobre habilidades de afrontamiento como el hecho de evitar los factores
desencadenantes, realizar modificaciones en el estilo de vida para disminuir el estrés
y limitar el acceso a los cigarrillos. Además, para aumentar el éxito de las tentativas
es de gran ayuda informar sobre la edad pulmonar de la persona basándose en la
función pulmonar actual y en el declive que puede esperarse de ésta si se continúa
fumando (Fig. 45-1). La descripción de la duración y la naturaleza de los síntomas
de abstinencia pueden ayudar a motivar al paciente y a prepararle para dejar de
fumar.
En los pacientes que no están dispuestos a intentar dejarlo pueden emplearse
estrategias de entrevistas motivacionales para proporcionarles más información

788
sobre el abandono del hábito. Sin enfrentarse al fumador, hay que explorar las
consecuencias que serán relevantes para cada paciente (p. ej., tener niños en la casa
o los gastos que supone el hábito). Hay que comentar brevemente los riesgos que
conlleva el tabaquismo y las recompensas que supone dejarlo (p. ej., sentirse mejor
y encontrarse bien para cualquier actividad física). Si el paciente se resiste a los
intentos de asesoramiento, se retomará el tema en la siguiente consulta. Se debe
proporcionar a todos los pacientes el teléfono para solicitar consejo o asesoramiento
(1-800-QUIT-NOW).

Figura 45-1. Curva de Fletcher-Peto que muestra la disminución del volumen espiratorio forzado en 1
segundo (FEV1) en fumadores y no fumadores.
Reproducido de BMJ: Parkes G, Greenhalgh T, Griffin M, et al. Effect on quit rate of telling patients their lung
age. BMJ 2008;336:598. Adaptado de BMJ: Fletcher C, Peto R. The natural history of COPD. BMJ
1977;1:1645–1648.

789
Adaptado de Fiore MC, Jaén CR, Baker TB, et al. Treating Tobacco Use and Dependence: 2008 Update. Clinical
Practice Guideline. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service, 2008.

IV. FÁRMACOS PARA AYUDAR A DEJAR DE FUMAR. A todos los fumadores


que están intentando dejar de fumar se les debe ofrecer medicación, siempre y
cuando no esté contraindicada. Entre los fármacos de primera línea se encuentran
los productos sustitutivos de la nicotina, bupropion y vareniclina. Su eficacia es
moderada en los grandes fumadores (> 10 cigarrillos/día). A los que fuman poco se
les pueden recetar dosis menores de tratamiento sustitutivo de nicotina (TSN) y a
las mujeres embarazadas se les debe animar a dejar el hábito sin recurrir a la
medicación. La medicación de primera elección debe comentarse con cada paciente
y debe recetarse de forma personalizada al mismo tiempo que se recomiendan
modificaciones de conducta. El TSN puede combinarse con bupropion o
vareniclina. En la tabla 45-2 se muestra un resumen general de los tratamientos
farmacológicos.
El TSN está disponible en forma de chicles, inhaladores, pulverizadores nasales,
pastillas y parches. Estos medicamentos están diseñados para reducir el ansia de
nicotina y para mitigar los síntomas de abstinencia al aportar una dosis mantenida
de nicotina. Deben comentarse los costos y los métodos de administración, ya que
esto ayuda al paciente a decidir el producto más conveniente para él. Entre los
efectos secundarios frecuentes se encuentra la irritación local en la zona de
administración, que la mayoría de los pacientes refieren como leve y que mejora a
medida que se prolonga el uso. El TSN no es un factor de riesgo independiente
para episodios cardiovasculares incluso en pacientes con una enfermedad
cardiovascular conocida. Estos medicamentos deben usarse con precaución en
personas que han sufrido recientemente (< 2 semanas) un infarto de miocardio,
arritmias graves o angina inestable. La eficacia del TSN para dejar de fumar cuando
se combina con modificaciones de conducta oscila entre el 19% y el 27%,
dependiendo del método de administración.
El bupropión de liberación mantenida debe empezar a administrarse 2 semanas
antes de la fecha elegida para dejar de fumar. La dosis es de 150 mg/día durante 3

790
días y a continuación 150 mg dos veces al día. Este fármaco inhibe la recaptación
de dopamina y noradrenalina. El bupropión actúa disminuyendo el ansia de nicotina
y alivia los síntomas de abstinencia como ansiedad, dificultades de concentración y
estado de ánimo bajo. Está contraindicado en pacientes con crisis comiciales o
trastornos de la alimentación. Algunos efectos secundarios frecuentes son sequedad
de boca e insomnio. La eficacia a los 6 meses del bupropión para dejar de fumar
cuando se combina con modificaciones de conducta es del 24%.
La vareniclina debe empezar a administrarse 1 semana antes de la fecha elegida
para dejar de fumar. La dosis es de 0,5 mg durante 3 días, a continuación 0,5 mg
dos veces al día durante 4 días y después 1 mg dos veces al día. Es un agonista y
antagonista parcial del receptor nicotínico y actúa reduciendo al ansia de nicotina,
alivia los síntomas de abstinencia y bloquea los efectos placenteros del tabaco. La
dosis debe reducirse en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min o
si presentan efectos secundarios, que suelen consistir en náusea, estreñimiento o
sueños vívidos. En 2009 se exigió que en su prospecto se colocase un recuadro
negro de advertencia, ya que se habían publicado algunos casos de depresión y de
tentativas suicidas en pacientes tratados con este medicamento. Es importante
obtener una anamnesis de enfermedades psiquiátricas antes de empezar con esta
medicación y vigilar la aparición de cambios del estado de ánimo o de conducta
durante el tratamiento. La eficacia a los 6 meses de la vareniclina para dejar de
fumar cuando se combina con modificación de conducta es del 33%.
V. TABAQUISMO EN PACIENTES ONCOLÓGICOS Y EN SUPERVIVIENTES
DE UN CÁNCER. Muchos pacientes son fumadores de cigarrillos en el momento
en que se les diagnostica un cáncer y siguen fumando durante el tratamiento y una
vez que han sobrevivido a él. Además de la dependencia a la nicotina, los esfuerzos
por dejar el hábito pueden verse dificultados por la coexistencia de depresión,
nihilismo y aumento del estrés asociado al diagnóstico del cáncer. Es importante
aconsejar a este grupo de pacientes sobre los riesgos que supone seguir fumando.
En los pacientes con cáncer, el consumo de tabaco contribuye a la mortalidad por
cualquier causa, puede disminuir la eficacia de la quimioterapia y puede generar un
fenotipo tumoral más agresivo.
La mortalidad por cualquier causa en los pacientes con cáncer se valoró en el
Surgeon General’s Report de 2014 sobre el tabaco. El riesgo relativo (RR) de
mortalidad por cualquier causa era de 1,22 en los fumadores crónicos y de 1,51 en
los que fumaban en la actualidad, comparado con los controles que no habían
fumado nunca. En conjunto, estos estudios demostraron un incremento de la
mortalidad por cualquier causa y en la asociada a cáncer en los pacientes
oncológicos que fumaban, comparado con los que no lo hacían. Se demostró que
existía una relación de dosis-respuesta entre el número de cigarrillos fumados y la
mortalidad asociada a cáncer.
El RR de recurrencia del cáncer primario fue de 1,15 en los fumadores antiguos
y de 1,42 en los que fumaban en la actualidad. También se demostró que el

791
consumo de tabaco aumenta el riesgo de desarrollar un segundo cáncer primario
asociado al tabaquismo (pulmón, cabeza y cuello, esófago y vejiga urinaria).
VI. CONCLUSIÓN. Abandonar el hábito de fumar es un objetivo importante para
todos los pacientes y una de las actuaciones más importantes con las que un médico
puede ayudarles. Los datos del Surgeon General’s Report muestran una relación
estrecha entre el consumo mantenido de tabaco y una evolución desfavorable en
pacientes oncológicos y supervivientes de cáncer. El consejo, la modificación de la
conducta y la medicación disponible para tratar la dependencia del tabaco es eficaz y
rentable. A todos los pacientes que fuman se les debe aconsejar que dejen el hábito
y a aquellos dispuestos a intentarlo se les debe ofrecer medicación. Estos esfuerzos
ayudarán a muchos fumadores a lograr mantener un estado de abstinencia y a
mejorar la morbimortalidad asociada al cáncer.

LECTURAS RECOMENDADAS
Aubin HJ, Luquiens A, Berlin I. Pharmacotherapy for smoking cessation: pharmacological principles and clinical
practice. Br J Clin Pharmacol 2014;77:324.
Fiore MC, Jaén CR, Baker TB, et al. Treating Tobacco Use and Dependence: 2008 Update. Clinical Practice
Guideline. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service, 2008.
Parkes G, Greenhalgh T, Griffin M, et al. Effect on quit rate of telling patients their lung age. BMJ 2008;336:598.
U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress: A
Report of the Surgeon General, 2014. Rockville, MD: Office of the Surgeon General; 2014.
Warren GW, Kasza KA, Reid ME, et al. Smoking at diagnosis and survival in cancer patients. Int J Cancer
2013;132:401.

792
INTRODUCCIÓN
La decisión clínica para ajustar la dosis de la quimioterapia suele basarse en múltiples
factores relacionados con el paciente. Aunque no son los únicos, entre estos factores se
encuentran la edad del paciente, los tratamientos previos, el estado general, las
enfermedades coincidentes, parámetros hematológicos, la función neurológica, y la
alteración de la función hepática, la función renal o ambas.
La excreción renal y la excreción biliar son vías habituales de eliminación de
numerosos quimioterápicos usados con frecuencia. Si alguna de estas vías de excreción
se altera, el riesgo de disminución de la eliminación de algunos quimioterápicos aumenta.
Esta disminución de la eliminación puede manifestarse como un aumento de los efectos
secundarios en el paciente o puede empeorar la función renal o hepática alterada. Por
tanto, ante una función renal o hepática disminuida, pueden existir recomendaciones para
modificar la dosis de algunos quimioterápicos. Aunque existen algunas recomendaciones
bien establecidas, otras no lo están, y pueden encontrarse variaciones en la bibliografía
publicada. Las tablas I-1 y I-2 tratan de servir de directrices para emplear modificaciones
de dosis cuando la función renal o hepática está alterada en el paciente a quien se va a
administrar la quimioterapia. Las recomendaciones que se presentan se basan en la
monoterapia y no contemplan la qumioterapia de combinación. Si el paciente está siendo
tratado con esta última, el médico debe tener en cuenta la posibilidad de efectos aditivos.
En las tablas no se incluyen directrices para dializar quimioterápicos ni sobre las dosis
durante la diálisis. El juicio clínico y la valoración de los pacientes junto con las
modificaciones recomendadas para las dosis deben dictaminar la decisión final para
cualquier modificación de dosis. Las tablas no proporcionan una lista completa de
recomendaciones y se advierte al lector para que acuda siempre a la información sobre
prescripción de cada fármaco antes de tomar cualquier decisión terapéutica o sobre ajuste
de dosis.

793
794
795
796
797
798
799
Este apéndice, al que puede accederse en la versión electrónica de este libro, es una
recopilación de regímenes quimioterápicos habituales documentados en la bibliografía y
directrices nacionales para el tratamiento de los pacientes con cáncer. No es una lista
completa, y los regímenes están ordenados alfabéticamente por tipo de cáncer. La
elección de estos regímenes quimioterápicos no pretende otorgarles superioridad ni
prioridad sobre otros, sino más bien servir como referencia general y punto de partida en
la toma de decisiones. No se asumirá responsabilidad alguna por el uso del apéndice ni
por errores tipográficos. Se recomienda encarecidamente acudir a la bibliografía, las
directrices de práctica clínica y el prospecto para la información concerniente a la
población de pacientes que participa en estudios clínicos pertinentes, la confirmación de
la dosis, las pautas de administración, la duración del tratamiento y la necesidad de
medicamentos paliativos o complementarios (p. ej., factores estimulantes de colonias). Se
recomienda también la evaluación de la bibliografía y los prospectos para acceder a las
recomendaciones sobre modificación de dosis cuando exista insuficiencia hepática o renal
y ante los efectos secundarios relacionados con el tratamiento. Puede que sea necesario
alterar el tratamiento, basándose en el buen juicio clínico, para personalizarlo
dependiendo de la respuesta y la tolerabilidad del paciente.
Para acceder al Apéndice II, por favor, registre su versión electrónica de esta obra,
siguiendo las instrucciones que se encuentran en el interior de la cubierta.

800
Índice alfabético de materias
A
Abiraterona, 212, 213, 419
Ablación
microondas, 30
radiofrecuencia, 30, 188-189, 199
tumoral, 419
ABO, incompatibilidad, 93
ABVD, régimen, 252, 254, 358
Acceso vascular, 33-34
Ácido/s
acetilsalicílico y salicilatos no acetilados, 409
citrato dextrosa (ACD), 11
etilenodiaminotetraacético (EDTA), 11
zoledrónico, 213
Acondicionamiento
intensidad reducida (RIC), 91-92
mieloblástico, 91
Activación metabólica, 1
Actividades instrumentales de la vida diaria, 368, 369
AD, régimen, 316
Adamantinoma, 318
Adenocarcinoma/s, 131
células claras, 249
cervicouterino, 245
gástrico localizado, 176-177
gástrico metastásico, 177-179
seroso papilar de la cavidad peritoneal, 345
Adenopatía axilar aislada, mujeres, 344-345
ADIC, régimen, 316
Adjuvant Navelbine International Trialists Association (ANITA), 136
ADN
alteraciones, tipos, 2-3
análisis de secuencia, 18-20
lesion, causas, 1-2
metilación, 8-9

801
mitocondrial, 3
papilomavirus humano (VPH), 241
reparación, 3-4
virus, 5
Ado-trastuzumab emtansina, 73
Advanced Palliative Care Certification, 452
Afatinib, 61
Aféresis, 405-406
Agentes con doble objetivo, 81-82
AJCC Cancer Staging Manual 7ª edición, 208
AJCC criterios estadificación TNM, 172, 175
Alemtuzumab, 71-72
Alfafetoproteína, 118, 215, 217
Alimentación enteral, 436
American Academy of Hospice and Palliative Medicine (AAHPM), 452
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), 188
American Board of Medical Specialties (ABMS), 452
American Joint Committee on Cancer (AJCC), 172, 175, 188, 217, 313, 319, 323
American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), 240
American Society of Clinical Oncology (ASCO), 53, 194
Amiloidosis, 305-306
Analgésico/s
administración raquídea (espinal), 417-418
adyuvantes, 415-416
opiáceos, 415
específicos, 413-415
limitaciones de uso en tratamiento dolor oncológico, 412-413
principios generales de uso, 410-412
raquídeos (espinales), 417
rotación opiáceos, 415
no opioides, 409-410
Análisis
array (chip) de polimorfismos de un solo nucleótico (SNP), 16-17, 19
clases latentes, 104
componentes principales, 104
conglomerados, 104
discriminantes, 104
factores, 104
K vecinos más cercanos, 104

802
microchips (microarray) basado en el número de copias, 16-17
análisis de chip (array) de SNP, 16-17
hibridación genómica comparativa, 16
perfiles latentes, 104
secuencias de ADN, 18-20
provisionales, 102
Ancianos con cáncer, tratamiento
biología, 366
efectos secundarios de quimioterapia, predicción, 368-369
síndromes geriátricos, guía práctica, 368-369
supervivencia, 369
valoración geriátrica exhaustiva, 366-367
tratamiento, 366-369
Anemia, 350
Anestésicos locales, 416
espinales (raquídeos), 418
Angiogénesis, 7-8
Angiografía resonancia magnética (ARM)
carcinoma células renales 198
Angiosarcoma, 312
Ángulo cerebelopontino, 117
Ann Arbor, sistema de estadificación para el linfoma de Hodgkin, 251, 351
Anticonceptivos orales, 145
Anticonvulsivos, 415
Anticuerpo/s
anti-CD30, 254
anti-CTLA-4 (CD152), 81
antimurinos humanos (HAMA), 55
anti-PD-1 (CD279)/PD-L1 (CD274), 81
biespecíficos, 82
Bispecific T cell Engagers (BiTES), 82
monoclonales (Mab), 55-56
conjugados, 73-74
no conjugados, 71-73
Antidepresivos, 415
Antígeno/s
carcinoembrionario (ACE), 189
leucocítico humano (HLA), tipificación, 268
prostático específico (PSA), 206, 211

803
prueba, 207-208
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), 410
Antineoplásicos, 1, 51-53
Antraciclinas liposomales, régimen, 363, 368
Apoptosis, 7
extrínseca, 7
intrínseca, 7
Aprendizaje
estadístico, 104
no supervisado, 104
supervisado, 104
Árbol genealógico, 442
Área
bajo la curva (AUC), 52
superficie corporal (BSA), cálculo, 51-52
ARN interferencia (iRNA), 9
análisis, 21
Aspiración aguja fina (FNA), 22, 132, 324
guiada por ecografía endoscópica (EUS-FNA), 193
Astrocitoma/s, 108-109
pilocíticos, 109-110
Astrocitoma/ganglioglioma infantil
disembrioplásico, 117
ATRA/7 + 3, 271, 273-274
Aumento vertebral, 418
Autoexploración mamaria, 424
Axitinib, 64, 200, 201
carcinoma tiroideo, 337

B
Bacilo Calmette-Guerin (BCG), 203
Baclofeno, 416
Bagging, 104
Banco de esperma, 218
Barrett, esófago, 175
BEACOPP, 253, 358
BEP, régimen, 219, 220
Bevacizumab, 66, 108, 118, 183, 200, 227, 229, 246, 368
Bicalutamida, 211

804
Bioestadística aplicada a la oncología, 98-104
aprendizaje estadístico, 104
datos, 98-99
establecer inferencias, 101-102
medición con error, 100-101
modelado de relaciones, 103
predicción, 103
probabilidades, 99-100
Biopsia
abierta, 23
aguja gruesa, 23
cerebral, 355
cutánea en sacabocados, 23
escisional (por escisión), 23, 323
ganglio centinela, 324
cáncer de mama, 150-151
estadificación, 24-25
incisional (por incision), 23, 323
saucerización (rebanado), 323
Birt-Hoggs-Dubé, síndrome, 201
Bisfosfonatos, 302, 384, 386, 419
Blinatumomab, 82
Bloqueo
neurolítico
neural, 418-419
plexo celíaco, 418
plexo hipogástrico, 418-419
puntos de control inmunitarios, 81
Bondad de ajuste, 103
Bootstrap, 101, 104
Bortezomib, 75, 299, 368
Bosque aleatorio, 104
Bosutinib, 57, 285-286
BRAF, inhibidores, 325, 328, 330, 336
Braquiterapia, 36, 210, 314-315
vaginal, 234
cáncer endometrial, 234
BRCA1 y BRCA2, genes, 144, 224
Brentuximab vedotina, 73-74, 254

805
Breslow, grosor, 324
British Medical Research Council (BMRC), 136
Broncoscopia, 336
Burkitt, linfoma, 262
asociado a SIDA, 354-355

C
Cabazitaxel/prednisona, 212
Cabozantinib, 337
Calcitonina, 384
de salmón, 384
Calidad de vida, 207, 212, 213, 214
Calvert, fórmula, 52
Cáncer anal, 186-187
carcinomas asociados al SIDA, 359-360
Cancer and Leukemia Group B (CALGB), 170
Cáncer broncopulmonar microcítico (CBPM), 140-143
estudio diagnóstico y estadificación, 141
generalidades, 143
presentación, 140-141
pronóstico, 143
quimioterapia, 141
recidiva, 142-143
seguimiento, 143
tratamiento, 141-143
Cáncer broncopulmonar no microcítico (CBPNM), 133-140
ALK, reordenamientos génicos, 138
estudio diagnóstico y estadificación, 134-135
generalidades, 140
HER2, mutaciones, 139
iniciativas de investigación, 140
KRAS, mutaciones, 139
mutaciones EGFR, 137-138
presentación, 133-134
ROS1, reordenamientos génicos, 138-139
seguimiento, 140
terapia de mantenimiento, 139
tratamiento y pronóstico, 135-140
Cáncer de cabeza y cuello, 120-132

806
abordaje del paciente, 120
cáncer nasofaringe, 129-131
enfermedad localmente recurrente, 123
enfermedad metastásica, 123-124
generalidades, 120
glándulas salivales, 131
labio y cavidad oral, 125-126
laringe e hipofaringe, 127-129
origen desconocido, tratamiento, 132
orofaringe, 126-127
tratamiento, generalidades, 120-125
tumores nasales y senos paranasales, 132
Cáncer cavidad oral, cribado, 430
Cáncer cervicouterino, 243-246
complicaciones, 245
cribado, 426
estudio diagnóstico y estadificación, 243-244
foco actual, 245-246
generalidades, 243
presentación, 243
seguimiento, 245
tratamiento y pronóstico, 244-245
Cáncer de colon
anatomía patológica y estadificación, 180
factores pronósticos, 180-181
principios quirúrgicos, 180
tratamiento por estadios, 181-184
estadio I (T1-T2, N0 M0), 181
estadio II (T3-T4, N0 M0), 181-182
estadio III (cualquier T, N1-N2, M0), 182
primera línea CCR metastásico, 182-183
segunda línea y siguiente CCR metastásico, 183-184
Cáncer colorrectal (CCR), 179-186. V. también Cáncer de colon; Cáncer rectal
complicaciones, 185
cribado, 185-186, 426-428
epidemiología, 185-186
estudio diagnóstico y estadificación, 180-181
factores de riesgo, 186
fenotipo hipermetilación, 186

807
inestabilidad cromosómica, 186
inestabilidad microsatélites, 186
no polipósico hereditario (CCRNPH), 186
presentación, 179-180
seguimiento, 185
tratamiento, 181-184
Cáncer endometrial, 232-235
complicaciones, 235
cribado, 430
estadios, 234-235
estudio diagnóstico y estadificación, 233
foco actual, 235
generalidades, 232
presentación, 232
seguimiento, 235
tratamiento y pronóstico, 233-234
Cáncer esofágico, 172-175
complicaciones, 174
epidemiología, 174-175
estadificación, 172
estudio diagnóstico, 172
evolución, 174
hallazgos subjetivos/objetivos, 172
iniciativas de investigación, 175
localizado, tratamiento, 172-174
metastásico, tratamiento, 174
Cáncer gástrico, 175-179
adenocarcinoma gástrico, 176-179
anatomía patológica, 178
áreas de investigación, 179
complicaciones, 178
epidemiología, 178-179
estudio diagnóstico, 175
evolución, 178
hallazgos subjetivos/objetivos, 175
Cáncer glándulas salivales, 131
Cáncer de mama, 144-162
cribado, 146, 424-426
direcciones futuras, 162

808
epidemiología, 144
estudio diagnóstico y estadificación, 146-148
factores de riesgo, identificables, 144-145
histopatología, 145-146
locorregional recurrente, 157-158
metastásico, 158-162
cirugía, 158
hormonoterapia, 159
metastasis ósea, 162
quimioterapia, 159, 161
radioterapia, 158
presentación, 146
seguimiento, 157
síndrome de dolor posmastectomía, 421
tratamiento y pronóstico, 148-157
cáncer de mama localmente avanzado/inflamatorio (estadio III A, estadio III B,
estadio IIIC), 156-157
locorregional, 157-158
sistémico, 156-157
cáncer invasivo estadio inicial (estadios I y II), 149-157
cirugía, 149-150
endocrinoterapia adyuvante, 151-153
quimioterapia adyuvante, 153-154
quimioterapia neoadyuvante, 156-157
radioterapia adyuvante, 151
secuencia quimioterapia y radioterapia adyuvante, 156
terapia adyuvante dirigida a HER2, 156
terapia con trastuzumab adyuvante, 156
tratamiento sistémico adyuvante, 151
tratamiento sistémico neoadyuvante, 150, 156
carcinoma ductal in situ (CDSI), 148-149
carcinoma lobulillar in situ, 149
Cáncer mucoepidermoide, 131
Cáncer nasofaringe, 129-131
Cáncer oculto, 371-32
Cáncer de origen desconocido, 341-347
estudio diagnóstico, 342
endoscopia, 342
genética, 344

809
immunohistoquímica, 343
marcadores tumorales, 343-344
microscopía electronica, 343
microscopía óptica, 342
pruebas de imagen, 342
generalidades, 347
presentación, 341-342
tratamiento y pronóstico, 344-346
Cáncer de ovario, 224-229
carcinoma tubárico, 229
células germinales, 229
cribado, 429-430
epitelial, 224-228
tumores del estroma, 229
Cáncer de páncreas, 193-197
direcciones futuras, 196-197
epidemiología, 196
estudio diagnóstico y estadificación, 193
metastásico, 195-196
presentación, 193
tratamiento, 193-196
Cáncer de pene, SIDA, 365
Cáncer de piel
cribado, 430
pacientes con SIDA, 365
Cáncer de próstata, 206-214
complicaciones, 213-214
cirugía, 213
privación hormonal y antiandrógenos, 214
quimioterapia, 214
terapia con bisfosfonato e inhibidor del ligando RANK, 214
cribado, 428-429
estudio diagnóstico y estadificación, 207-209
generalidades, 214
presentación, 206-207
tratamiento, 209-213
enfermedad localizada (T1 to T3 N0 M0), 209-210
enfermedad localmente avanzada (T3 N0), 210-211
enfermedad metastásica, 211-213

810
Cáncer de pulmón, 133-143
cribado, 428
microcítico (CBPM), 140-143
no microcítico. V. Cáncer broncopulmonar no microcítico (CBPNM)
pacientes con SIDA, 365
tabaquismo, 140, 143
Cáncer rectal, 184
epidemiología, 187
factores de riesgo, 186
inestabilidad cromosómica, 186
microsatélites, inestabilidad, 186
Cáncer renal. V. Carcinoma células renales (CCR)
Cáncer testicular, 215-223
cribado, 430
epidemiología, 223
estudio diagnóstico y estadificación, 215-218
generalidades, 223
no seminoma, 216-217
presentación, 215
tratamiento, 218-223
tumor de células germinales extragonadal, 223
vigilancia, 219
Cáncer, vacunas, 82-83
Cáncer vaginal, 248-249
complicaciones, 249
estudio diagnóstico y estadificación, 248
foco actual, 249
generalidades, 248
presentación, 248
seguimiento, 249
tratamiento y pronóstico, 248-249
Cáncer de vejiga, 189-190, 202-205
cribado, 430
enfermedad con invasion muscular, 203-204
enfermedad metastásica, 204-205
enfermedad sin invasión muscular, 202-203
epidemiología, 205
estudio diagnóstico y estadificación, 189-190
factores de riesgo, 205

811
generalidades, 205
invasión muscular, 203-204
presentación, 189
seguimiento, 205
tratamiento, 190
Cáncer vulvar, 246-248
complicaciones, 246-247
estudio diagnóstico y estadificación, 246
foco actual, 247-248
generalidades, 246
presentación, 246
seguimiento, 247
tratamiento y pronóstico, 246
Cancerización de campo, 125
Cándida, 95-96
Cannabinoides, 417
Capecitabina, 201, 340
Capecitabina/oxaliplatino, régimen, 182
Carboplatino, cálculo de la dosis, 52
Carboplatino/paclitaxel régimen, 166, 227, 235, 326
Carcinógeno, 322
Carcinoma/s
adenoma ex-pleomorfo, 131
basocelular (CBC), 322-323, 332-333
células acinares, 131
células Merkel (CCM), 333-334
células renales (CCR), 97-201
anatomía patológica, 198
enfermedad localizada y localmente avanzada, 198-199
enfermedad metastásica, 199-201
metástasis solitaria, 199
nefrectomía citorreductora, 199
epidemiología, 201
estudio diagnóstico y estadificación, 198
evaluación de masas renales, 198
factores de riesgo, 201
generalidades, 201
presentación, 197-198
tratamiento adyuvante, 190

812
tratamiento sistémico, 199-200
CCR avanzado, 199
inmunoterapia, 199-200
terapia dirigida, 200-201
terapias dirigidas a VEGF, 201
ductal in situ (CDIS) 144, 145, 148-149
embrionario, 216
escamoso, 248
cabeza y cuello, 120-132
abordaje del paciente, 120
cáncer nasofaringe, 129-131
enfermedad localmente recurrente, 123
enfermedad metastásica, 123-124
generalidades, 120
glándulas salivales, 131
labio y cavidad oral, 125-126
laringe e hipofaringe, 127-129
origen desconocido, tratamiento cervical, 132
orofaringe, 126-127
tratamiento, generalidades, 120-125
tumores nasales y de senos paranasales, 132
ganglios cervicales, 345-346
linfadenopatía inguinal aislada, 346
piel, 322-323, 330-332
hepatocelular (CHC), 188-189
epidemiología, 189
estudio diagnóstico y estadificación, 188
presentación, 188
tratamiento, 188-189
in situ (CIS), 202, 216
indiferenciados sinunasales (CISN), 132
lobulillar in situ (LCIS), 145, 149
medular tiroideo (CMT), 335, 336
neuroendocrino bajo grado, 346
origen desconocido (COD), 341-347
definido, 341
diagnóstico, 342
estudio diagnóstico, 342-344
generalidades, 347

813
presentación, 341-342
tratamiento y pronóstico, 344-346
paratiroideo, 337-338
definición, 337
diagnóstico, 338
epidemiología, 337
estudio diagnóstico, 338
presentación, 338
tratamiento, 338
poco diferenciado de distribución en la línea media, hombres, 345
quístico adenoide, 131
tímico, 166
tiroideo, 335-337
anaplásico, 336
anatomía patológica, 336
cribado, 430
diagnóstico, 336
diferenciado, 336
epidemiología, 335
estudio diagnóstico, 336
presentación, 336
tratamiento, 336-337
trompa de Falopio, 229
Carcinomatosis leptomeníngea. V. Metástasis leptomeníngea
Carfilzomib, 75-76, 301
Cariotipo, análisis tradicional, 14-15
Cascada metastásica, 8
Castleman, enfermedad multicéntrica en pacientes con SIDA, 365
Categorización, 101
Catéter/es
arteriales, 33-34
implantables, 33
infusión arteria hepática (HAI), 33-34
Portacath, 33
venoso central, 374
Cateterismo, 33-34
venoso central, 33
catéteres Hickman/catéteres Broviac, 33
catéteres implantables, 33

814
Catumaxomab, 82
CCNU, 109
CDE, régimen, 352
CDKN2A, gen supresor de tumores, 322
Célula/s
avena, 245
citolíticas naturales (NK), 79, 84
dendríticas 79
escamosas atípicas de relevancia indeterminada, 241
Hodgkin y Reed-Sternberg, 250
Hurthle, histopatología, carcinoma tiroideo 335
madre
movilización, 90
sangre periférica
obtención, 90-91
trasplantes, 89-91
presentadoras de antígenos (APC), 79
glandulares atípicas de importancia indeterminada (AGUS), 232
Center to Advance Palliative Care (CAPC), 452
Cetuximab, 61, 122, 123-124, 183, 331
Chemotherapy Risk Assessment for High Age Patients (CRASH), estudio, 369
Child-Pugh, clasificación, 188
CHOP, régimen, 351, 354, 357
Ciclo celular, 7
puntos de control, 7
Ciclofosfamida, 84
Cifoplastia, 418
Cinasa
linfoma anaplásico (ALK), 59
terapia, carcinoma tiroideo, 337
Cirugía
ablativa, modalidades, 29-30
acceso vascular, 33-34
ancianos con cáncer, 367-368
cáncer cabeza y cuello, 121
rescate, 122
carcinoma corticosuprarrenal, 340
carcinoma paratiroideo, 338
carcinoma tiroideo, 336

815
estadificación, 23-24
irradiación, 49-50
metástasis y enfermedad recurrente, 28-29
paliativa, 28-29
papel del oncólogo, 22
procedimientos diagnósticos, 22-23
radiocirugía estereotáctica, 112
reconstrucción, 29
torácica videoasistida (VATS), carcinoma broncopulmonar no microcítico, 135
urgencias oncológicas, 30-33
Cisplatino, régimen, 203, 245, 337
carcinoma corticosuprarrenal, 340
CECC metastásico, 123
Cisplatino/5-FU (PF), régimen, 122, 123, 128
Cisplatino/etopósido/bleomicina, régimen, 219, 220
Cisplatino/paclitaxel, régimen, 227, 246
Cistectomía radical, 203
Citaféresis, 406
Citarabina, dosis elevadas (HDAC), 272
Citocinas, 80
Citogenética, 14-17, 268
Citología Papanicolaou (Pap), 240
Citomegalovirus (CMV)
infección, 400-401
trasplante células madre, 90, 96
Citotixicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), 55
Clasificación, 104
Clonidina, espinal, 418
CMV, régimen, 203
Coagulación en frío, 242
Coalition of Hospice and Palliative Care, 452
Cociente (ratio) terapéutico, 39
Cockcroft, ecuación, 368
Codeína, 414
CODOX-M/IVAC, régimen, 354-355
Colangiocarcinoma, 190-191
epidemiología, 191
estudio diagnóstico y estadificación, 191
presentación, 190

816
tratamiento, 191
Colangiopancreatografía
resonancia magnética (CPRM), 189
retrógrada endoscópica (CPRE), 189
Colgajo
dorsal ancho, 150
miocutáneo del recto transversal del abdomen (TRAM), 150
Colinearidad, 103
Colposcopia, 240-241, 246
Complejo principal de histocompatibilidad (MHC), 87-88
Complicaciones autoinmunitarias, 293-294
Compresión medular, 32-33
epidural, 389-390
Condrosarcoma, 318, 321
Confusión, 103
Conizacion con bisturí «frío» (CKC), 242
CONKO-001, 194
Consejero genético, 440
Consejo genético, 440-450
direcciones futuras, 450
evaluación, 440-444
pruebas genéticas, 444, 448-449
seguimiento a largo plazo, 449-450
síndromes de predisposición al cáncer
hereditarios, 444, 445-447
Contaminación bacteriana, 401-402
Conversión génica, 2
Convulsiones, 105
COPE (Creatividad, Optimismo, Planificación e información de Expertos), 454
COPP/ABVD, 253
Coriocarcinoma, 216, 217, 237, 238
Corticoesteroides
aGVHD, 95
sistémicos, 416
tumores SNC, 111
Costa Rica Vaccine Trial, 243
Covariables, elección, 103
Cribado oncológico, 424-430
cervicouterino, 426

817
colorrectal, 426-428
mama, 424-426
otros cánceres, 430
ovario, 429-430
personas asintomáticas de riesgo promedio, 425
principios generales, 424
próstata, 428-429
pulmón, 428
testicular, 430
Crioablación, 199
Crioterapia, 29
áreas hipopigmentadas, 362
cáncer de próstata, 210
carcinoma basocelular (CBC), 332
Criterios de valoración, 98-99
Crizotinib 59-60
Cromatina, modificadores, 9
CTLA-4 (antígeno linfocítico T citotóxico 4), 77-78, 80-81
Cuello uterino
adenocarcinoma, 245
cáncer, pacientes con SIDA, 365
lesiones preinvasivas, 240-243
Cuidados paliativos, 452-457
centro de cuidados paliativos, 456-457
definición, 452
domiciliarios, 454-455
evolución, 452-453
fundamentos, 453
historia, 452-453
integración en la práctica oncológica, 456
primarios y especiales, 456
principios, 453
Cushing, enfermedad, 340
C-VAD (ciclofosfamida, vincristina, daunorrubicina y dexametasona), 302
CVD (ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina), carcinoma corticosuprarrenal, 340
CXCL12, 90
CXCR4, 90

818
Dabrafenib, 68-69, 326, 328
Dacarbazina, 81
Dactinomicina, 239
DA-EPOCH-R, régimen, 354, 355
Dasatinib, 58, 285
Datos perdidos, 99
D-CEP (dexametasona, ciclofosfamida, etopósido y cisplatino), 302
DD-MVAC, régimen, 204
Deleción/es (pérdidas) génicas
cortas, 2
globales, 2
Denosumab, 213, 419
Dexametasona, 301
Dexrazoxona, 316
DHAP, régimen, 263
Diagnóstico molecular, 10-21
análisis de secuencia de ADN, 18-20
citogenética, 14-17
hibridación Southern y Northern blot, 17
hibridación tisular in situ, 17
papel, 10-14
aspectos técnicos y diagnósticos de las pruebas, 14
necesidad de muestras, 11-14
perfil de expression génica basado en microarray, 20
reacción en cadena de la polimerasa, 17-18
técnicas emergentes, 20-21
Diagrama/s
cajas, 101
dispersion bivariante, 101
tallos y hojas, 101
Dianas moleculares
ALK de fusión, 59-60
anticuerpos monoclonales (MAb), 55-56
anticuerpos monoclonales conjugados, 73-74
BCR-ABL tirosina-cinasa, inhibición, 56-59
CTLA-4, 77-78,
EGFR, 60-62
HER2, 62-64
inhibición de proteasoma, 75-76

819
inhibición histona-desacetilasa, 76-77
inhibidor tirosina-cinasa de Bruton, 71
inhibidores de tirosina-cinasa, 54-55
mTOR, 69-71
radioinmunoconjugados, 74-75
receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), 60-62
VEGF, 63-67
Dimetil sulfóxido (DMSO), 93
Discrasias células plasmáticas, 298-308
amiloidosis, 305-306
enfermedad por depósito de cadenas pesadas, 308
enfermedad por depósito de cadenas ligeras, 308
gammapatía monoclonal de significado indeterminado, 304
leucemia células plasmáticas, 304
macroglobulinemia de Waldenström, 306-307
mieloma múltiple, 298-304
mieloma quiescente (smoldering), 304
plasmocitomas extramedulares, 304-305
plasmocitomas óseos solitarios, 304
síndrome POEMS, 307
Disección ganglionar
axilar (DGA), 150
ganglionar
pélvica, 203
retroperitoneal, 17, 221
Disfunción eréctil, 206
Distribución previa (probabilidad), 99
Docetaxel, 122, 123, 124, 139, 212
Dolor
escalas de valoración, 407
evaluación exhaustiva, 407
neuropático, invasión tumoral de plexos nerviosos 420
óseo, 419-420
Donante/s
compatibles no emparentados, 86, 272
emparentados haploidénticos, 87
emparentados no compatibles, 87
hermanos compatibles, 86
Dosis densa/dosis intensa, régimen, 380

820
Doxorrubicina, 201, 203, 236, 316, 337, 340
Doxorrubicina/cisplatino, régimen, 234-235
DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida y
etopósido), 302
DuBois y DuBois, fórmula, 52

E
E6, gen, 5
E7, gen, 5
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), estudio clínico, 170, 325
Ecografía hepática, 188, 191
Ecuación lineal-cuadrática, 38
Edema inducido por el tumor, 107
Edmonton Symptom Assessment System (ESAS), 455
Efectos secundarios hematológicos, quimioterapia, 368
Electroporación irreversible, 30
Embolización química transhepática (TACE), 191
ENABLE, modelo, 454
Endometrio, enfermedad premaligna, 230-232
Endoscopia, 336, 342
Enfermedad/es
depósito cadenas ligeras (EDCL), 308
depósito cadenas pesadas (EDCP), 308
inflamatoria intestinal, 186
injerto contra huésped (GVHD), 91
aguda (aGVHD), 94-95
asociada a transfusión, 399-400
crónica (cGVHD), 90, 91, 97-98
profilaxis, 94-95
inmunoproliferativa intestino delgado (IPSID), 308
locorregional recurrente
cáncer cabeza y cuello, 123
cirugía, 28-29
resección, 28
premaligna del endometrio, 230-232
complicaciones, 232
estudio diagnóstico y estadificación, 231
foco actual, 232
generalidades, 230

821
presentación, 231
seguimiento, 232
tratamiento y pronóstico, 231-232
recurrente, 28-29, 228-229
tras tratamiento inicial, 221-223
redidiva, 96
residual minima (ERM), 280
sensibilidad hormonal, 211-212
subclínica, 37-38
trofoblástica gestacional (ETG), 237-239
estudio diagnóstico y estadificación, 238
foco actual, 239
generalidades, 237
presentación, 237-238
seguimiento, 239
tratamiento y pronóstico, 238-239
venooclusiva (EVO) hepática, 96
Enterocolitis neutropénica (tiflitis), 31, 279
Enzalutamida, 212, 213
EP, régimen, 219, 220
Ependimoma, 110
Episodios trombóticos arteriales, 185
EPOCH, régimen, ajuste de dosis, 352
EPOCH-R, régimen, 261, 263
EPOCH-RR, régimen, 352
Epstein-Barr virus (VEB), 5, 120, 354
ER-HER2, cáncer de mama, 156
Eritroleucoplasia, 126
Eritropoyetina (EPO), 302, 381-382
endógena (EPO), 381
recombinante (rHuEPO) 381
Erlotinib, 60, 124, 195, 368
Error
aleatorio, 100
sistemático, 100
escBEACOPP, régimen, 253-254
ESHAP, régimen, 263
Esofagogastroduodenoscopia (EGD), 172, 175
Estadificación, 23

822
American Joint Committee on Cancer (AJCC), 172, 175, 188, 217, 313, 319, 323
Ann Arbor, sistema para el linfoma de Hodgkin, 251, 351
biopsia de ganglio centinela, 24-25
enfermedad recurrente tras tratamiento inicial, 221
FIGO
cáncer cervicouterino, 243, 244
cáncer endometrial, 233, 236
cáncer ovario, 225, 228
cáncer vaginal, 248
cáncer vulvar, 246
Gleason, puntuación 209
laparoscopia, 24
laparotomía, 24
linfadenectomía, 24
mediastinoscopia, 23-24
sistema TNM (tumor, ganglios, metástasis), 172, 208
Union Internationale Contre Cancer, 188
Estadística «bayesiana», 99
Estesioneuroblastoma, 132
Esteroides, 356
Etopósido/cisplatino, régimen, 219, 220
Etopósido, 340
oral, 363
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), 136, 149, 170,
203, 204
European Study of Pancreatic Cancer (ESPAC), 3, 194
Evaluación geriátrica exhaustiva ancianos con cáncer, 366-367
Everolimus, 69-70
Ewing, sarcoma, 318
Exploración
clínica mamaria (ECM) 424
pélvica, 240

F
FAB, 268
Factor/es
crecimiento
autocrino, 8
derivado de plaquetas (PDGF), 8, 382

823
endotelial vascular, 8, 63-67, 201
epidérmico (EGF), 8
epitelial vascular, 229
eritroide, 381-382
fibroblastos (FGF), 8
hematopoyéticos, 378-383
direcciones futuras, 383
eritroide, 381-382
mieloide, 378-381
plaquetario y megacariocítico, 382
megacariocíticos, 382
mieloide, 378-381
paracrinos, 8
estimulador colonia de granulocitos (G-CSF), 90, 378-379
estimulador colonia granulocitos-macrófagos (GM-CSF), 90, 379
estimulador colonias granulocitos/macrófagos recombinante (rHuGMCSF), 379
inducible por hipoxia 1 (HIF-1), 8
necrosis tumoral α (TNF-α), 79
Falso positivo/negativo, 102
Farmacogenética, 20
Fentanilo, 413-414
Feocromocitoma, 335, 340
Fertilidad, 218
Filtración glomerular, 52
Filtros vena cava inferior (VCI), 375
Flavivirus, 5
Fludarabina, 84, 295
Fluoropirimidinas, 185, 368
5-Fluorouracilo (5-FU), 182, 190, 194-196, 249
carcinoma corticosuprarrenal, 340
CECC metastásico, 123
5-Fluorouracilo/ácido folínico régimen, 181
5-Fluorouracilo/oxaliplatino régimen, 182
Flutamida, 211
FOLFIRI, 182-183
FOLFIRNIOX, 195-196
FOLFOX4, 182
Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI), 259
Fosfatasa alcalina placentaria (PLAP), 118

824
Fraccionamiento acelerado, 46
Fraccionamiento convencional, 40
Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung, 455

G
Gammagrafía 99mTc-sestamibi, carcinoma paratiroideo, 338
Gammapatía monoclonal de significancia indeterminada (MGUS), 304
Gangliocitomas, 116
Gangliogliomas, 116
Gardasil, 243
GC, régimen, 204
G-CSF endógeno, 378
Gefitinib, 124
Gehan y George, fórmula, 52
Gemcitabina, 123, 194-196, 201, 340
Gemcitabina/docetaxel, régimen, 237
Gemtuzumab/ozogamicina, régimen, 273
Gen/es
cuidadores (caretaker), 6
supresores de tumores (antioncogenes), 5-6
vigilantes (gatekeeper), 6
German Hodgkin Study Group, 252
Germinomas, 119
Ginecomastia, 215
Gini, índice, 104
Gleason, puntuación, 209
Glioblastoma multiforme (GBM), 107-108
Gliomas, 107-110
astrocitomas pilocíticos, 109-110
ependimoma, 110
glioblastoma multiforme, 107-108
oligoastrocitomas, mixtos, 108-109
oligodendrogliomas, 108-109
Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD), 328
GM-CSF endógeno, 379
Gonadotropina coriónica humana (HCG), 118, 215, 217, 238
Goserelina, 211
Gráfica
celosía, 101

825
puntos, 101
Granulocitos, 79
Groupe Cooperateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR), 195
Gynecology Oncology Group (GOG), 226, 227, 228, 232, 234, 235, 239

H
Health Care Finance Administration, 452
Hematíes, 394-395
lavados 404
Hematuria, 198, 202
Hemoderivados, leucorreducción, 404-405
indicaciones, 398
Hemodiálisis, 302
Hemorragia, 32
Hemostasia, 246
Hepadnavirus, 5
Heparina, 11, 375
HER2, 62-64
Herb-fármaco, interacciones, 437-438
Herpes zóster, 421
Herpesvirus, 5
asociado a sarcoma de Kaposi, 5
humano 8 (VHH-8), 5, 364
Hibridación
genómica comparada (CGH), 16, 323
in situ con fluorescencia (FISH) 93, 323
interfase, 15-16
metafase, 16
multiplex 16
in situ tisular, 17
Hidrocarburos aromáticos policíclicos, 1
Hidrocodona, 414
Hidromorfona, 413
Hipercalcemia, 383-386
Hiper-CVAD, régimen, 354
Hiperfraccionamiento, 46
Hiperparatiroidismo, 335
Hiperplasia, 230-231, 241
atípica, 232

826
simple y compleja, 231
Hipofracionamiento, 40, 46
Hipótesis, 98-99, 100
alternativa, 102
nula, 102
Hirschsprung, enfermedad, 335
Histerectomía, 233
radical, 249
Histiocitoma fibroso maligno (HFM), 311
Histogramas, 101
dosis-volumen, 47
Histona-desacetilasa, inhibición, 76-77
HLA
alelos, 88
compatibilidad de trasplantes de donantes no emparentados, 88-89
tipificación, 87-89
Hormona
estimulante tiroidea (TSH), 337
liberadora de gonadotropina (GnRH) agonistas, 211
luteinizante (LH) 217
Hospice and Palliative Nurses Association (HPNA), 452
Hospitales para enfermos terminales, 452, 456-457
criterios de selección, 456
cuidados con ingreso para descanso del cuidador, 457
cuidados rutinarios domiciliarios, 457
financiación, 456-457
tratamiento de los síntomas con ingreso, 457

I
Ibritumomab tiuxetán, 74
Ibrutinib, 71
ICE, régimen, 263
Idelalisib, 261
Ifosfamida, 123, 237
Ifosfamida/MESNA, régimen, 237
Ifosfamida/MESNA/cisplatino, régimen, 237
Imatinib, 57, 284, 288, 368
IMCgp100, 82
I-Metayodobencilguanidina (MIBG), gammagrafía, 339, 340

827
Imiquimod, 249
Immunohistoquímica, 343
IMPACT B2 Study, 181
Imputación, 99
IMRT rotacional corte a corte, 47
Independiente, 100
Inducción antigénica crónica, 354
Inestabilidad microsatélites, 443, 444
Infecciones oportunistas, profilaxis, 349
Infusión linfocitos de donante (DLI), 83, 94, 96
Inhibidor/es
apoptosis (IAP), 7
recaptación selectiva de serotonina (IRSS), 325
tirosina-cinasa, 54-55
Injerto prendido, 93
Inmunoterapia oncológica, 79-85
criterios de respuesta realacinada con la inmunidad, 85
definición, 79
modalidades terapéuticas, 80-85
sistema inmunitario, 79-80
Inserciones, 2
Insuficiencia renal, ajustes de dosis, 368
Interacción, 103
Interferón
alfa 2a, 80
alfa 2b, 80, 325
alfa n3, 80
alfa, 80, 362-363
beta, 80
gamma, 80
tipo 1, 79
α2b pegilado, 325
Interleucina
12 (IL-12), 79, 80
15 (IL-15), 80, 84
1β (IL-1β), 79
2 (IL-2), 80, 83
21 (IL-21), 80
7 (IL-7), 80, 84

828
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), 136
International Bladder Cancer Group, 203
International Cancer Genome Consortium (ICGC), 9
International Germ Cell Cancer Consensus Group (IGCCCG), sistema de clasificación,
218, 219, 221
International Mesothelioma Interest Group (IMIG), 168
International Society of Gynecological Pathologists, 231
International Staging System (ISS), 135
International System for Cytogenetic Nomenclature (ISCN), 15
International Union Against Cancer (UICC), 172
Invasión espacio linfovascular, 244
Inversiones, 3
Investigación clínica linfoma no Hodgkiniano (LNH), 265-266
Iones metálicos, 1
Ipilimumab, 77, 81, 325, 326, 327, 330
Ipilimumab/nivoloumab, régimen, 329
Irinotecán, 185, 195
Irradiación
hemoderivados, 404
Irradiación postoperatoria, 49-50

J
Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG), 227

K
Keyes, biopsia en sacabocados, 246
KIT, mutaciones, 330
Klatskin, tumores, 191
Klinefelter (XXY), síndrome, 118

L
Labio y cavidad oral, cáncer, 125-126
pacientes con SIDA 365
Lactatodeshidrogenasa (LDH), 215, 217, 324
Lactógeno placentario humano (HPL), 237
Laparoscopia
cirugía, 28
estadificación, 24
Lapatinib, 62

829
Laringe e hipofaringe, cáncer, 127-129
Laringoscopia, 336
LCR
citología, 112, 116
PCR para VEB, 356
Legrado endocervical, 241, 243
Leiomiosarcoma (LMS), 235, 311
Lenalidomida, 261, 299, 368
Lesión/es
intraepiteliales escamosas bajo grado (LSIL), 240
intraepiteliales escamosas de alto grado, 240
osteoblásticas (formadoras de hueso), 317
osteolíticas (destrucción ósea), 317
preinvasivas cuello uterino, 240-243
complicaciones, 242
cribado, 240
estudio diagnóstico, 240-242
foco actual, 243
generalidades, 240
presentación, 240
seguimiento, 242-243
terminología, 240
tratamiento y pronóstico, 242
aguda asociada a la transfusión (LPAT), 398-399
LET (transferencia lineal de energía), radiación, 2
Leucemia/s
agudas, 266-281. V. también tipos específicos complicaciones y cuidados paliativos
acceso intravenoso, 279
factores de crecimiento, 279
infección, 278-279
síndrome de lisis tumoral, 279
transfusiones, 277-278
direcciones futuras, 280-281
epidemiología y factores de riesgo, 280
estudio diagnóstico y estadificación, 267-269
presentación, 266-267
seguimiento, 279
tratamiento y pronóstico, 269-277
afectación SNC, 277

830
citogenética, 270
linfocítica aguda, 275-277
mielógena aguda, 270-273
promielocítica aguda, 273-275
células plasmáticas, 304
crónicas 282-297. V. también tipos específicos
aguda (LLA) factores de crecimiento mieloides, 380
linfocítica aguda (LLA), 56, 275-277
presentación, 266-267
linfocítica crónica (LLC), 289-297
complicaciones, 293-294
epidemiología, 289
estadificación y pronóstico, 291-293
patogenia, 289-290
diagnóstico, 290-291
tratamiento inicio, 294-297
mielógena acelerada, 288-289
mielógena aguda (LMA), 266, 269, 380
mielógena crónica (LMC), 55, 283-289
epidemiología, 283
evolución natural, 283-284
fase blástica acelerada, 288-289
manifestaciones clínicas y datos de laboratorio, 283
patogenia, 283
tratamiento inhibidores de tirosina-cinasa
bosutinib, 285-286
dasatinib, 285
duración, 287
estudio inicial, 286-287
imatinib, 284
nilotinib, 285
ponatinib, 286
quimioterapia, 287
tratamiento trasplante alogénico de médula ósea 287-288
pacientes con SIDA, 365
promielocítica aguda (LPA), 267
coagulopatía asociada, 273
Leucoplasia, 126
Leucostasis, 266, 390-391

831
Leuprolida, acetato, 211
Lidocaína 416
Li-Fraumeni, síndrome, 450
Ligandos, 6
Linfadenectomía, 199, 233
estadificación, 24
inguinal aislada, carcinoma escamoso, 346
pélvica, 208, 209-210
Linfangiografía, 244
Linfangiosarcomas, 309
Linfedema, 361
Linfocito/s
B, 79-80
T, 80
CD4+ (colaboradores, helper), 80
CD8+ (citotóxicos), 80
depleción (pérdida), 94-95
policlonales, 84
terapias, 83-84
Linfogammagrafía, 324
Linfoma/s
agresivos, 256-266, 261-263
biología molecular, 265
complicaciones, 263-264
epidemiología y factores de riesgo, 265
investigación, focos actuales, 265-266
linfoma células del manto, 262-263
linfoma linfoblástico, 262
linfoma periférico de linfocitos T, 263
neoplasias malignas asociadas al SIDA, 350-354
patogenia, 265
recidiva, 263
seguimiento, 264-265
Burkitt, 262
asociado a SIDA, 354-355
cavidades (PEL) asociado al SIDA, 356-357
células del manto (MCL), 262-263
Hodgkin, 250-255
asociado al SIDA, 357-359

832
biología molecular, 255
complicaciones, 255
epidemiología y factores de riesgo, 255
esclerosis nodular, 251
estudio diagnóstico y estadificación, 250-251
generalidades, 255
genética, 255
predominio linfocítico (LPHL), 250, 254
tratamiento y pronóstico, 275-277
presentación, 250
regímenes de quimioterapia, 253
seguimiento, 255
tratamiento y pronóstico, 251-255
enfermedad de Hodgkin recurrente, 254-255
linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico, 254
indolentes, 259-261
estadio I o II, 259-260
estadio III o IV, 260
recidiva, 260-261
linfoblástico, 262
no Hodgkinianos (LNH), 256-266
estudio diagnóstico y estadificación, 257-259
presentación, 256-257
tratamiento y pronóstico, 259-263
linfomas agresivos, 261-263
linfomas indolentes, 259-261
primario sistema nervioso central (PCNSL), 114-115
asociado al SIDA, 355-356
asociado al VIH, 115
tratamiento, 115
Liposarcoma, 311
Lisis mediada por complemento, 55
LLA
linfocitos T 276
progenitor linfocitos B, 275-276
Lobulectomía tiroidea homolateral, carcinoma tiroideo, 338
Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST), 240
Lung Cancer Study Group (LCSG), 136
Lynch, síndrome, 186

833
M
M2 (vincristina, carmustina, ciclofosfamida y melfalán), 302
Macrófagos, 79
Macroglobulinemia de Waldenström, 306-307
MAID, régimen, 316
Marcadores tumorales, 343-344
Masa intracraneal, 105-107
evaluación, 105
presentación, 105
tratamiento, 105, 107
Masaoka, sistema de estadificación del timoma, 165
Masas tras quimioterapia, 221
Mastocitos, 79
Mataloproteinasas, inhibidores tisulares de (TIMP), 8
M-BACOD, régimen, 351
MDRD, ecuación, 368
Mediastinoscopia
cáncer no microcítico de pulmón, 134-135
estadificación, 23-24
Medicaid, 456
Medicare Hospice Benefit (MHB), 452, 456, 457
Medicare, 456
Medicare-Certified Agency (MCA), 456
Medicina transfusional, 394-406
aféresis, 405-406
hematíes, 394-395
Medidas información, 103
Medroxiprogesterona, 232
Médula ósea
aspiración y biopsias, 351
fuente de HSC en trasplante, 90
trasplante, 380
Meduloblastoma, 116
MEK, inhibidores, 325, 329
Melanoma/s
cutáneos primarios, 322-324
biopsia, 322-323
dilemas diagnósticos, 323-324
exploración física, 322

834
histología y clasificación, 323
diseminación superficial, 323
lentiginoso acro (MLA), 323
lentigo maligno (MLM), 323
maligno, 321-330
avanzado, tratamiento, 325-329
consideraciones especiales, 329-330
enfermedad localizada, tratamiento, 324-325
epidemiología, 321
factores de riesgo, 322
generalidades, 321-32, melanomas cutáneos primarios, 322-324
seguimiento, 329
metastásico, 326
mucosas, 330
nodular, 323
ocular, 330
origen desconocido, 329-330
primario, 324
Melfalán, 368
Memantina, régimen, 111
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), modelo, 200
MEN2A, síndrome, 335
MEN2B, síndrome, 335
Meningioma, 113-114
Meningitis
carcinomatosa. V. Metástasis leptomeníngea
linfomatosa, 352-353
Meperidina, 415
MESNA, régimen, 316
Mesotelioma, 167-171
estudio diagnóstico y estadificación, 167-168
generalidades, 171
presentación, 167
pronóstico, 170-171
tratamiento, 168-170
Metaanálisis, 102
Metadona, régimen, 414
Metaloproteinasas de la matriz (MMP), 8
Metástasis

835
cerebrales, 111-112, 143, 329
cirugía 28-29
distancia, cirugía, 28
leptomeníngea, 112-113
óseas blásticas y PSA elevado, hombres, 345
solitaria, 199
Método/s
«robustos, 103
no paramétricos, 101
semiparamétricos, 101
suavizado, 101
Metotrexato, régimen, 123, 203, 239, 356
Mexiletina, regimen, 416
MGMT, gen, 107
Microarray (microchip) tecnología, análisis secuencia AND, 19
Microscopía
electrónica, 343
óptica, 342
Mieloma
múltiple, 298-304
pacientes con SIDA, 365
quiescente (smoldering), 304
Migración celular, 8
Million Women Study, 145
Mínimos parciales cuadrados, 104
Miocardiopatía, 353
Mitomicina, 203
Mitotano, régimen, 340
MLPA (amplificación de sonda dependiente de ligandos múltiples), 448
Modelado
lineal, 103
no lineal, 103
Modelo/s
jerárquicos, 103
lineal generalizado, 103
mixtos, 103
tiempo hasta el suceso, 103
Modificaciones epigenéticas, análisis, 20
Molécula/s

836
adhesión intercelular 1 (ICAM-1), 303
adhesión vascular 1 (VCAM-1), 303
Monometil auristatina E (MMAE), 254
«Monte Carlo», simulación, 101

Morfina, 413
MOSAIC, estudio, 181
Mosteller, fórmula, 52
Motilidad celular, 8
MP (melfalán y prednisona), 301
MPR (melfalán, prednisona y lenalidomida), 301
MPT (melfalán, prednisona y talidomida), 301
mTOR, 69-71
Mucositis, 368, 419
Muestra, 99
aleatoria, 99, 103
tamaño, 99
efectivo, 100
Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1 (MSLT-1), 324
Muscular propia, 202
Mutación/es «pasajeras (passenger)» y «conductoras (driver)», 9
M-VAC, régimen, 204

N
Nab-paclitaxel, régimen, 196
Narcóticos, 120
National Comprehensive Cancer Network, 194
National Consensus Project for Quality Palliative Care, 452, 453, 455
National Hospice Organization, 452
National Institutes of Health (NIH), 238
National Marrow Donor Program (NMDP), 89
National Palliative Care Research Center (NPCRC), 452
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), 149
Nefrectomía
citorreductora, 199
radical, 198, 199
Neoplasia/s
cervicouterina, 240-246
lesiones preinvasivas cervicouterinas, 240-243

837
endocrina múltiple, síndromes, 335
intraepitelial cervicouterina (CIN), 240
1 (CIN 1), 242, 243
2 (CIN 2), 242, 243
3 (CIN 3), 242, 243
intraepitelial testicular (TIN), 216
intraepitelial vaginal (VAIN), 248
malignas asociadas al SIDA, 347-365
carcinomas anales, 359-360
linfoma difuso de células B grandes, 351
linfoma Hodgkin, 357-359
linfoma no Hodgkiniano, 350-354
linfomas cavidades, 356-357
linfomas tipo Burkitt, 354
otras, 364-365
sarcoma de Kaposi, 360-364
malignas endocrinas, 335-341
carcinoma paratiroideo, 337-338
carcinoma tiroideo, 335-337
tumores suprarrenales, 338-341
tímicas epiteliales, 164
trofoblástica gestacional (NTG), 238, 239
uterina, 230-239
cáncer endometrial, 232-235
cuello uterino. V. Neoplasia cervicouterina
enfermedad premaligna del endometrio, 230-232
enfermedad trofoblástica gestacional, 237-239
sarcomas, 235-237
Neumonectomía extrapleural, 168
Neuralgia postherpética, 421-422
establecida, tratamiento, 422
prevención, 421-422
Neurinoma del acústico, 117
Neurocitoma central, 117
Neurofibromatosis
1 (NF1), 110
2 (NF2), 113-114, 117
Neuromodulación por estimulación eléctrica, 418
Neurooncología. V. Sistema nervioso central (SNC), tumores

838
Neuropatía
periférica inducida por quimioterapia (CIPN), 420-421
radiación, 421
afebril, 380
Neutropenia, 350
febril, 380
Nicotina, terapia de sustitución, 459-461
NIH, sistema de puntuación, 97
Nilotinib, régimen, 58, 285
Nilutamid, 211
Nitrógeno, metabolismo, 434
Nivel de significancia, 102
Nivolumab, régimen, 81, 200
NSABP-07, estudio clínico, 182
NTG metastásica de bajo riesgo, 239
Nutrición parenteral total (NPT), 436-437
Nutrientes, suplementos 437

O
Obinutuzumab, régimen, 72
Objetivos, 98
Obstrucción
biliar, 32
intestinal, 31
Obtener cocientes, 101
Ofatumumab, 72
OFF, régimen, 196
Olaparib, régimen, 229
Oligoastrocitomas mixtos, 108-109
Oligodendrogliomas, 108-109
Oncogenes, 6
Oncogénesis molecular, 1-9
ADN alteraciones, 1-3
genes, 5-6
mutaciones, dianas genoma oncológico y medicina personalizada, 9
reguladores epigenéticos, 8-9
vías extracelulares, 7-8
vías intracelulares, 6-7
virus, 4-5

839
Oncología radioterápica, 35-51
combinación de modalidades terapéuticas, 49-50
objetivos, 37
planificación terapéutica, 46-49
introducción, 46-47
radioterapia modulada por intensidad, 47-48
tridimensional, 47-48
prescripción, bases, 37
principios radiobiológicos, 37-46
control tumoral, probabilidad, 37-38
ecuación lineal-cuadrática, 38
efectos de la radiación sobre tejido normal, 38-40
factores dosis-tiempo, 40, 46
tiempo de tratamiento, control tumoral y morbilidad, 46
seguimiento, 50
tipos de radiación usada, 35-37
Oprelvekina, 382
Orden de no reanimar, 456
Organización Mundial de la Salud (OMS)
escala del tratamiento del dolor, 408, 409
neoplasias tímicas, clasificación, 164
Orofaringe, cáncer, 126-127
Orquiectomía, 217, 219, 220
bilateral, 211
Osteosarcoma, tratamiento, 318, 319-320, 321
Oxaliplatino, 185, 195, 196
Oxaliplatino/5-FU/LCV (FOLFOX4), régimen, 182
Oxicodona, 414
Oxígeno reactivo, especies (ROS), 1
Oximorfona, 414
Oxitocina intravenosa, 238

P
p, valor, 102
Paciente ambulatorio, educación e intervenciones de apoyo, 454
Paclitaxel, régimen, 122, 123, 337, 363
Paclitaxel/doxorrubicina/cisplatino, régimen, 235
Paclitaxel/ifosfamida/cisplatino, régimen, 222
Paget, enfermedad del pezón, 145

840
Panitumumab, 62, 183
Papanicolaou (citología cervicouterina) 240
PAP-GM-CSF (fosfatasa ácida prostáticaestimulador colonias granulocitos/macrófagos),
83
Papilomavirus, 5
Paracetamol, 410
PARADIGM, estudio clínico, 123
Parámetros, 100
Patrón molecular asociado a patógenos (PAMP), 79
PAX8-PPAR gamma, carcinoma tiroideo, 336
Pazopanib, régimen, 64-65, 200, 201, 337
PCR
cuantitativa. V. PCR en tiempo real
específica, metilación 18
multiplex, 18
tiempo real, 18
transcriptasa inversa (RT-PCR) 18
PCV, régimen, 109
PD-1 (muerte programada 1), 80-81
Pemetrexed, 123
Perfil expression génica basado en microarray, 20
Perforación intestinal, 30-31
Permutación, pruebas, 101
Pertuzumab, 63
Pexa-Vec (JX-594), 84
Plaquetas
dosis, 403
no respuesta, 403-404
Plasmaféresis, 405-406
Plasmocitoma
extramedular, 304-305
óseo solitario, 304
Plerixafor, 90
Pleurectomía con decorticación, 168
Pleurodesis, 168
Población diana (objetivo), 99
Poder (potencia) del estudio, 102
POEMS, síndrome, 307
Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), 229

841
Poliomavirus, 5
células de Merkel, 5, 333
Pomalidomida, régimen, 301
Ponatinib, régimen, 58-59, 286
Prednisona, régimen, 212
Preoperative Assessment of Cancer in the Elderly (PACE), 368
Preparaciones recombinantes (rHuG-CSF), 378
Probabilidad, 99
pruebas, 103
punción, 99
Procarbazina, 109
Procedimiento/s
escisión con asa electroquirúrgica (LEEP), 242
diagnósticos, 22
biopsia abierta, 23
biopsia aguja gruesa, 23
biopsia cutánea en sacabocados, 23
citología por aspiración con aguja fina (FNA), 22
Proctosigmoidoscopia, 359
Propagación de señales, 7
Prostatectomía radical, 207, 209
laparoscópica (PRL), 209
retropúbica, 209
Proteasas, 8
Proteasoma, inhibición, 75-76
Proteínas
redirigidas de doble afinidad (DART), 82
relacionada con mesotelina sérica (SMRP), 168
Proteómica, 21
Protooncogenes, 6
Prueba/s
bilateral o de dos colas, 102
genéticas, sueceptibilidad oncológica, 444, 448-449
múltiples efectos 102
una cola, 102
Pseudoprogresión, 108
PT, régimen, 235
Punción lumbar 351
Punción transesofágica (PTE), 124

842
Puntos de influencia, 103
Púrpura postransfusional, 400

Q
Quality Assurance Committee, 50-51
QUantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC), 40
QUASAR, estudio, 181
Queratosis actínica, 331
Quimiorradioterapia (QRT), 121
cáncer de cabeza y cuello, 121-123
concomitante 381
neoadyuvante, 247
Quimioterapia, 195, 213, 234
adyuvante, 50
sarcoma óseo, 203-204, 320
sarcoma tejidos blandos, 314
seminoma testicular, 219
ajuste de dosis, 463-468
insuficiencia hepática, 466-468
insuficiencia renal, 464-465
ancianos con cáncer, 367-368
cáncer cabeza y cuello 121-123, 124-125
cáncer cervicouterino, 245
cáncer de próstata metastásico, 212
cáncer endometrial, 234
carcinoma tímico, 170
citotóxica, 189
cálculo de dosis 51-53
amputados, 52
ancianos, 53
disfunción hepática, 53
disfunción renal, 53
fórmulas, 52
manipulación, 52
pacientes obesos, 52-53
cáncer endometrial, 234, 236
consideraciones especiales, 1-53
efectos secundarios en ancianos, predicción, 368-369
enfermedad trofoblástica gestacional, 239

843
inducción, cáncer escamoso de cabeza y cuello, 122-123
intratecal, 353, 355
irradiación, 50
linfocitotóxica, 353
metástasis cerebrales, 112
neoadyuvante, 50, 203, 320
primaria, 50
regímenes, seleccionados, 469
rescate (último recurso), 353, 358
tumores SNC, linfoma primario del SNC, 114

R
Rabdomiosarcoma/s, 249, 312
embrionario, 217
Radiación
efectos secundarios agudos, 124
ionizante, 2
ultravioleta (UV), 1-2
Radiocirugía estereotáctica, 48, 112
Radiografía tórax, 134, 221
Radioinmunoconjugados, 74-75
Radioisótopos, 420
Radioterapia (RT), 193, 210, 245
adyuvante sarcoma tejidos blandos, 314, 315
ancianos con cáncer, 368
cáncer no microcítico de pulmón, 135-136
cáncer testicular, 219
carcinoma tímico, 168
carcinoma corticosuprarrenal, 340-341
conformada tridimensional (3D-CRT), 36, 47-48
estereotáctica, 46, 48-49, 189
externa, 204, 210, 337, 420
ganglios afectados, 252
guiada por imagen (IGRT), 46, 48-49
holocraneal (todo el cerebro), 111, 262, 356
intensidad modulada (IMRT), 36, 47-48, 210
intersticial con implantes (braquiterapia), 210
linfoma primario del sistema nervioso central, 115
metástasis leptomeníngeas, 113

844
neoadyuvante, 314, 315
pélvica externa, 234
postoperatoria, 136
preoperatoria, 49
sarcoma óseo, 320
Raf tirosina-cinasa, inhibición, 67-69
Raíz del error cuadrático medio (RMSE), 103
RANKL (ligando de receptor activador de factor nuclear κβ), 303
RAS, mutaciones, carcinoma tiroideo, 336
R-CHOP, régimen, 260, 352
R-CVP, régimen, 260
Reacción/es
en cadena de la polimerasa (PCR), 17-18
químicas espontáneas, 1
transfusional alérgica no hemolítica (NHATR), 396-397
transfusional hemolítica aguda, 397
transfusional hemolítica retardada, 397-398
transfusionales no hemolíticas asociadas a fiebre (NHFTR), 396
Receptor/es, 6
antígeno quimérico (CAR), 84
factor de crecimiento epidérmico (EGFR), 229
dirigidos, 60-62
expresión en CECC, 120
inhibidores de tirosina-cinasa, 124
gen 1 inducible por ácido retinoico 1 (RIG-1), 79
lectina tipo C, 79
linfocitos T (TCR), 80
reconocimiento de patrones (PRR), 79
tipo NOD (NLR), 79
tipo Toll (TLR), 79
Recombinación
desigual homóloga, 2
ilegítima, 3
no homóloga, 2
Reconstrucción
functional y estética, 29
mamaria, técnicas, 150
Región
crítica, 102

845
determinantes de complementariedad (CDR), 55
Regorafenib, régimen, 67-68
Regresión, 104
adaptativa multivariada por tramos (MARS), 101
lineal, 104
logística, 104
Reguladores epigenéticos, 8-9
Relajantes musculares, 416
Remuestreo, 101
Reparación
acoplada a la transcripción, 3
daño subletal, 38
defectuosa de la lesión de ADN, 4
defectuosa de roturas bicatenarias y enlaces cruzados, 4
desemparejamientos (MMR), 3
directa, 3
escisión (rotura) de bases (BER), 3
recombinante, 4
rotura nucleótidos (NER), 3
Replicación, 100
técnica, 100
intercalar, 319
Resección
osteoarticular 319
primaria
enfermedad locorregional recurrente, 28
extensión, 27
principios, 25
tratamiento neoadyuvante previo, 27
transuretral de tumor vesical (TURBT), 202
Residuos, 103
gráficos, 103
Resonancia magnética (RM), 188, 189
cáncer cervicouterino, 244
cáncer de próstata, 208
cáncer pulmón no microcítico, 134
cáncer testicular, 216
carcinoma de células renales, 198
ependimoma, 110

846
glioblastoma multiforme, 107
meduloblastoma, 116
melanoma maligno, 324
meningioma, 113
metástasis cerebrales, 111
metástasis leptomeníngeas, 112-113
sarcoma óseo, 317
sarcoma tejidos blandos, 310
schwanomas, 117
tumores SNC, 107
Retinoblastoma (RB1) producto del gen, 5
Retinoide, diferenciación celular, 364
RET-PTC reordenamientos, carcinoma tiroideo, 336
Retrovirus, 5
Rh inmunoglobulina (RhoGAM), 238
Richter, síndrome, 293
Rituximab, 72-73, 115, 260, 357
Robert Wood Johnson Foundation, 452
Romidepsina, 76-77
Romiplostim, 382

S
Sangre
del cordón umbilical, fuente de HSC en trasplante, 91
oculta en heces, pruebas (FOBT), 186
Sarcoma/s, 235-237, 309-321
abordaje del paciente, 309
angiosarcoma, 312
biología molecular, 309-310
condrosarcoma, 318, 321
direcciones futuras, 321
epidemiología, 309
estroma endometrial, 235
estudio diagnóstico y estadificación, 236
Ewing, 318
tratamiento, 320
extremidades, 310, 312, 314-315
factores de riesgo, 309
foco actual, 237

847
generalidades, 235
Kaposi, 311-312, 360-364
asociado al SIDA, 360-364
facial, 360
ganglionar, 361
gastrointestinal, 361
genital, 361
oral, 361
pulmonar, 361
sarcoma tejidos blandos, 311-312
leiomiosarcoma, 235, 311
lingangiosarcomas, 309
liposarcoma, 311
óseo, 317-321
anatomía patológica, 318
condrosarcoma, tratamiento, 321
datos de laboratorio, 318
direcciones futuras, 321
enfermedad metastásica, tratamiento, 320
estadificación, 318
evolución, 317
exploración física, 317
imágenes radiológicas, 317-318
osteosarcoma, tratamiento, 319-320, 321
sarcoma de Ewing, tratamiento, 320
terapia local, principios generales, 318-319
tratamiento, 318-321
pleomorfo indiferenciado. V. Histiocitoma fibroso maligno (HFM)
presentación, 236
rabdomiosarcomas, 249, 312
retroperitoneal, 310, 315
sinovial, 312
tejidos blandos
anamnesis, 310
diagnóstico, 310-312
anatomía patológica, 311-312
estadificación, 312
imágenes radiológicas, 310-311
exploración física, 310

848
generalidades, 310
sarcoma de Kaposi, 311-312
terapia dirigida al estadio, enfoque, 312-316
tratamiento y pronóstico, 236-237
viscerales, 310, 315-316
Schistosoma haematobium, 205
Schwanomas, 117-118
vestibulares 117-118
Secuenciación de nueva generación (NGS), 9, 19-20
Seguimiento largo plazo, consejo genético, 449-450
Selumetinib, 330
Seminoma testicular, 216, 218-220
pacientes con SIDA, 365
Serie de entrenamiento, 103
Sesgo, definido, 99
Síndrome/s
ácido retinoico, 274-275
dolor neuropático relacionaco con el tratamiento del tumor, 420-421
dolor posmastectomía, 421
dolor posquirúrgico, 421
dolor postoracotomía, 421
dolor tras disección radical cervical, 421
geriátricos, intervenciones, 369
lisis tumoral (SLT), 267, 279, 386-387
mielodisplásicos, 380
paraneoplásicos, 124, 141
predisposición oncológica hereditarios consejo genético, 444, 445-447
secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), 124, 387-389
toxicidad por opiáceos (STO), 422
vena cava superior (VCS), 32, 140-141, 392-393
Síntesis por encima de la lesión, 4
Sipuleucel-T, 83, 212
Sistema nervioso central (SNC)
directrices terapéuticas cirugía
radiocirugía estereotáctica, 112
directrices terapéuticas
corticoesteroides, 111
quimioterapia, 112
radiación craneal total, 111

849
imágenes radiológicas, 116
meningioma, 113-114
metástasis cerebrales, 111-112
metástasis leptomeníngeas, 112-113
pacientes con SIDA, 365
schwanomas vestibulares, 117-118
tumores, 114-115. V. también Gliomas; Linfoma primario del sistema nervioso central
(PCNSL)
Sistema/s
adaptativo, 79-80
inmunitario, 79-80
innato, 79
Sobrecarga de volumen, 399
Sonda/s
alimentación, externa, 34
gastrostomía, 34
yeyunostomía (sondas J), 34
Soporte nutricional, 432-438
intervenciones y terapia nutricional, 434
alimentación enteral, 436
aporte calórico, 435
metabolismo nitrógeno, 434
nutrición oral, 435
nutrición parenteral total (NPT), 436-437
suplementos dietéticos, 435-436
pacientes con riesgo nutricional, 432
valoración nutricional, 432-434
anamnesis y exploración, 432
función inmunitaria, 433-434
proteínas, 433
valoración antropométrica, 432-433
valoración global subjetiva, 434
Sorafenib, 67, 112, 200, 201, 368
Southern blot, hibridación, 7
Southwest Oncology Group (SWOG), 203
Stanford V, régimen, 358
Stauffer, síndrome, 197
Sunitinib, 65, 200, 201, 337
Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER), 321, 322

850
Sustitución de un solo par de bases, 2
Sustituto, 99

T
Tabaquismo
abandono
asesoramiento/modificación conducta, 458-459
directrices prácticas, 458
medicamentos de ayuda, 459-461
cáncer pulmonar, 140, 143
cáncer renal, 201
cáncer vejiga, 205
pacientes con cáncer y supervivientes, 461
Tacto rectal, 207
Talidomida, 299, 362
Talimogene laherparepvec (T-VEC), 85
Tamaño muestral eficaz, 100
TAP, régimen, 235
Tapentadol, 415
Taponamiento
cardíaco, 391-392
pericárdico, 32
TAX 324, estudio clínico, 122
Taxanos, 122
Telómeros, metabolismo, 7
Temozolomida, 108, 109
Temsirolimus, 70
Terapia/s
antirretroviral de gran actividad (HAART) 115, 348-349, 357, 362
adyuvante con radiación postoperatoria (POART) cáncer escamoso de cabeza y
cuello, 121
adyuvante radiación postoperatoria y quimioterapia coincidente (POACRT) cáncer
escamoso de cabeza y cuello, 121
basadas en anticuerpos, 80-82
celulares adoptivas, 83-84
complementarias y alternativas, 417
conductistas cognitivas (TCC), 417
física y ocupacional, 417
hormonal, carcinoma tiroideo, 337

851
plasma, 402
privación androgénica (ADT), 206, 211
vírica oncolítica, 84-85
Teratomas, 217, 221
The Cancer Genome Project (TCGA), 9
Therapy Oncology Group (RTOG), estudio, 194
Tiflitis (enterocolitis neutropénica), 31, 279
Timoma, 163-166
carcinoma tímico, 166
estudio diagnóstico y estadificación, 163-164
generalidades, 166
Masaoka, sistema de estadificación, 165
terapia dirigida, 166
tratamiento y pronóstico, 165-166
TIP, régimen, 220, 222
Tiroglobulina recombinante, 336
Tiroidectomía
profiláctica, síndrome MEN2A/MEN2B, 335
total, carcinoma tiroideo, 336
Tirosina-cinasa
BCR-ABL inhibición, 56-59, 284
Bruton, inhibidor, 71
inhibidores, 54-55
no receptores, 54
receptores, 54
Tizanidina, 416
TNM (tumor, ganglios, metástasis), sistema de estadificación, 172, 208, 217
Tomografía computarizada (TC)
cáncer cervicouterino, 244
cáncer de próstata, 208
cáncer esofágico, 172
cáncer testicular, 216, 221
carcinoma broncopulmonar no microcítico, 134
carcinoma corticosuprarrenal, 339
carcinoma tiroideo, 336
carcinoma células renales, 198
enfermedad trofoblástica gestacional, 238
linfoma de Hodgkin, 250, 252
melanoma maligno, 324

852
metástasis cerebrales, 111
sarcoma óseo, 317
sarcoma tejidos blandos, 310
schwanomas, 117
Tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), 355
Tomografía computarizada por emisión de
positrones (PET), 220-223
cáncer cervicouterino, 244
cáncer esofágico, 172
cáncer testicular, 220
carcinoma células renales, 198
carcinoma corticosuprarrenal, 339
carcinoma tiroideo, 336
linfoma de Hodgkin, 250, 252
sarcoma tejidos blandos, 310
tumores SNC, pacientes con SIDA, 355
VIH, 351
Topotecán/paclitaxel, régimen, 246
TPF, régimen, 122-123
TPO endógena, 382
Tramadol, 415
Trametinib, 69, 326, 328
Transducción de señales, 6
Transformación, 100-101
Transfusión, umbrales, 402-403
Trasplante
alogénico células hematopoyéticas (alo-HCT), 86-87
alogénico médula ósea, 288
autólogo células madre, 86, 353
células hematopoyéticas (HCT), 86-98, 254
acondicionamiento, 1-92
atención postrasplante, complicaciones, 93-98
fuentes de células madre hematopoyéticas, 90-91
infusiones, células madre, 93
patientes, selección, 87
selección de donante 87-90
tipos, 86-87
singénico, 86
Trastuzumab, 63

853
Tratamiento
conservador de la mama (TCM), 149
dolor, 407-423
analgésicos sistémicos, 408-417
adyuvantes, 415-416
antiinflamatorios no esteroideos, 410
no opiáceos, 409-410
opiáceos, 410-415
barreras, 408
dolor intenso, técnicas intervencionistas, 417-418
administración espinal de analgésicos, 417-418
aumento vertebral, 418
bloqueo neural neurolítico, 418-419
neuromodulación por estimulación eléctrica, 418
vertebroplastia y cifoplastia, 418
dolor oncológico resistente, técnicas especiales de tratamiento, 417-419
evaluación exhaustiva del dolor, 407
síndromes de dolor específicos, 419-422
dolor neuropático, invasión tumoral de plexos nerviosos, 420
dolor óseo, 419-420
incumplimiento, 422-423
mucositis, 419
neuralgia postherpética, 421-422
síndrome de toxicidad de opiáceos, 422
síndromes dolor neuropático relacionados con el tratamiento, 420-421
síntomas paciente ingresado, 457
sintomático, metástasis leptomeníngeas, 112
sistémico
ancianos con cáncer, 368
carcinoma corticosuprarrenal, 340
carcinoma paratiroideo, 338
carcinoma tiroideo, 337
transfusional, 394-406
complicaciones, 396-400
consideraciones generales, 395-396
hemoderivados, 404-405
infecciones, 400-402
prácticas para la transfusion de plaquetas, 402-403
refractariedad a las plaquetas, 403-404

854
soporte en HCT, 93
tratamiento con plasma, 402
Tremelimumab, 81
Trimetoprima-sulfametoxazol, 108
Trióxido de arsénico, 274
Trombocitopenia, 350
Tromboembolia venosa (TEV), 370-377
anticoagulación en pacientes oncológicos a largo plazo, 376
cáncer oculto, 371-372
catéteres venosos centrales, 374
diagnóstico, 373
filtros de vena cava inferior, 375
fisiopatología, 370-371
heparina, 375
prevención en pacientes oncológicos, 372-373
tratamiento trombolítico, 375
Trombopoyetina (TPO), 382
recombinante (rHuTPO), 382
Trombosis venosa profunda (TVP) 206
Trombosis. V. Tromboembolia venosa (TEV)
Tumor/es
células de Leydig, 217
células germinales, 118-119
extragonadales 216, 223
testicular, 215-223
células pequeñas redondas azules, 318
células Sertoli, 217
cerebrales. V. Sistema nervioso central (SNC), tumores
clínicamente palpables 38
embrionarios, 115-116
estroma gastrointestinal (GIST), 312
tratamiento, 315-316
fungoides, 124
microscópico, 38
músculo liso de potencial maligno dudoso (STUMP), 235
nariz y senos paranasales, 132
neuroectodérmicos primitivos supratentoriales (PNET) 115
neuroepiteliales disembrioplásicos, 117
neuronales, 16-117

855
óseo células gigantes, 318
parénquima pineal, 119
región pineal, 118-119
saco vitelino, 216
seno endodérmico, 249
suparrenales, 338-341
definición, 338
diagnóstico, 338
epidemiología, 338
estudio diagnóstico, 339
presentación, 339
tratamiento, 339-341
testicular oculto, carcinoma de origen desconocido, 217

U
Union Internationale Contre Cancer (UICC), 188
United Kingdom RAPID, estudio, 252
United Network for Organ Sharing (UNOS), 188
United States Adopted Names (USAN) Council, 55
Urgencias
hematológicas, 390-391
oncológicas, 383-393
cardíacas, 391-393
síndrome vena cava superior, 392-393
taponamiento cardíaco, 391-392
hematológicas, leucostasis, 390-391
intervención quirúrgica, 30-33
compresión medular, 32-33
enterocolitis neutropénica (tiflitis), 31
hemorragia, 32
obstrucción biliar, 32
obstrucción intestinal, 931
perforación intestinal, 30-31
síndrome vena cava superior, 32
taponamiento pericárdico, 32
metabólicas, 383-389
hipercalcemia, 383-386
síndrome de lisis tumoral, 386-387
síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, 387-389

856
neurológicas, compresión médula espinal, 389-390

V
Vacunas profilácticas para el cáncer, 82-83
VAD (vincristina, doxorrubicina y dexametasona), 301
Vaginectomía, 249
Validación cruzada, 104
K veces, 103
Valoración subjetiva global (SGA), 434
Van Nuys, índice pronóstico modificado (VPNI), 148
Vandetanib, 337
Vareniclina, abandono del tabaquismo, 461
Variabilidad biológica, 100
Variables aleatorias, 100
continuas, 100
discretas, 100
VCD (bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona), 299
VeIP, régimen, 220, 222
Vemurafenib, 68, 326, 327-328
Ventriculografía isotópica (MUGA), 268
Vertebroplastia, 418
Veterans Administration (VA) Larynx Trial, 128
VHB, antígeno de superficie (HBsAg), 82
VHH-8, 364
ViewRay, sistema, 35
Vigilancia
activa, 210
médica, consejo genético, 449-450
VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), 268, 347-365, 400
anemia, evaluación, 349-350
estudios diagnósticos para infección por el VIH, 348
incidencia, 347-348
infecciones oportunistas, profilaxis, 349
leucemia aguda, 268
linfoma de Hodgkin, 250
linfoma no Hodgkiniano, 257, 263
linfoma primario del sistema nervioso central, 114-115
neoplasias malignas asociadas al SIDA, 64-365
neutropenia, evaluación, 50

857
sarcoma de Kaposi, 309, 312
terapia antirretroviral de gran actividad, 348-349
transfusiones, adquiridas, 399-400
trombocitopenia, evaluación, 50
Vinblastina, 203
Vinblastina/ifosfamida/cisplatino, 220, 222
Vincristina, 109
Vinorelbina, 363
VIP, régimen, 220
Virus
ARN, 4
asociados a neoplasias malignas, 4
ADN, 5
ARN, 4
Epstein-Barr (VEB), 5, 120, 354
hepatitis B (VHB), 5, 82
herpes simple (VHS), 95-96
Nilo occidental, infección, 400
papiloma humano (VPH), 5, 83, 120, 240, 243
varicela-zóster (VVZ), 96
Vismodegib, 332-333
VMP (bortezomib, melfalán, prednisona), 301
Volumen diana
clínico (CTV), 46-47
planificado (PTV), 46-47
Von Hippel-Lindau (VHL), gen, 198
Vorinostat, 77
VRD (bortezomib, lenalidomida y dexametasona), 299
Vulvectomía radical con linfadenectomía inguinofemoral, 246

W
Women’s Health Initiative, estudio, 145

X
Xerostomía, 124

Y
Yodo radioactivo (RAI), 336-337

858
Z
Ziv-aflibercept, 66-67

859
Índice
Titlepage 2
Copyright 4
Dedication 6
Prefacio 9
Prefacio a la primera edición 12
Agradecimientos 15
Índice de capítulos 19
1 Biología del cáncer: principios básicos de la oncogénesis
23
molecular
2 Diagnóstico molecular 40
3 Principios y práctica quirúrgica en el tratamiento oncológico 58
4 Principios y práctica de la oncología radioterápica 80
5 Principios del tratamiento oncológico sistémico: quimioterapia
102
con citostáticos
6 Principios del tratamiento oncológico sistémico: tratamiento
107
dirigido contra dianas moleculares
7 Inmunoterapia oncológica 148
8 Principios del trasplante de células hematopoyéticas 160
9 Bioestadística aplicada a la oncología 181
10 Neurooncología 193
11 Cáncer de cabeza y cuello 217
12 Cáncer de pulmón 241
13 Cáncer de mama 260
14 Timoma y mesotelioma 294
15 Cáncer esofágico y gástrico 309
16 Cáncer colorrectal 323
17 Carcinomas hepatobiliares 338
18 Cáncer de páncreas 346

860
19 Cáncer renal 354
20 Cáncer de vejiga 362
21 Cáncer de próstata 369
22 Cáncer testicular y tumores de células germinales 385
23 Cáncer de ovario 399
24 Cáncer uterino, cervicouterino, vulvar y vaginal 411
25 Linfoma de Hodgkin 442
26 Linfoma no Hodgkiniano 453
27 Leucemias agudas 470
28 Leucemias crónicas 496
29 Discrasias de células plasmáticas 522
30 Sarcoma 541
31 Melanoma maligno y cáncer de piel de tipo no melanoma 562
32 Neoplasias malignas endocrinas 585
33 Cáncer de origen desconocido 597
34 Neoplasias malignas asociadas al SIDA 606
35 Tratamiento del anciano con cáncer 638
36 Cáncer y trombosis 645
37 Uso de factores de crecimiento en oncología 658
38 Urgencias oncológicas 668
39 Medicina transfusional 685
40 Tratamiento del dolor 707
41 Cribado oncológico 735
42 Soporte nutricional 749
43 Consejo genético en oncología 761
44 Cuidados paliativos en oncología 776
45 Abandono del tabaquismo y asesoramiento 787
Apéndice I: Ajustes de las dosis de los quimioterápicos de uso
793
habitual en la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal
Apéndice II: Algunas pautas de quimioterapia 800
861
Índice alfabético de materias 801

862

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