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FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Es la parte de la farmacología que utiliza como sujeto experimental al ser humano. Su instrumento
fundamental es el ensayo clínico, que es la herramienta fundamental para evaluar la eficacia y seguridad del fco.

Ensayo clínico: es un experimento éticamente justificado y correctamente diseñado, cuyo objetivo es responder
a un problema preciso. Se debe aplicar un conjunto de normas llamadas de Buena Práctica Clínicas (BPC o
GCP). Los fines que persiguen estas normas son:
- Asegurar la protección de los derechos de los sujetos experimentales
- Asegurar la credibilidad de los datos
- Mejorar la calidad científica, técnica y ética.
- Asegurar la conservación de toda la información recolectada
Sujetos experimentales: se deben definir las características que debe reunir cada uno de los sujetos
experimentales (voluntarios sanos o enfermos) que componen la muestra, ya que las conclusiones se aplicarán a
una población de individuos de características similares.
Las embarazadas solo pueden ser sujetos experimentales si la droga en estudio tiene indicación terapéutica
durante el embarazo. Las mujeres con potencialidad para concebir son excluidas de los estudios.

Grupo control: todos los trabajos de investigación requieren un grupo cotrol contra el cual se comparan los
resultados obtenidos. El grupo control puede ser:
- Tratado con placebo (medicamento que no contiene la droga activa)
- Tratado con el medicamento patrón o el mejor existente hasta el momento
- Control histórico: cuando x razones éticas no es posible uno de los dos tipos anteriores.
Hay dos tipos básicos de diseños controlados:
- Grupos paralelos: un grupo de individuos recibe el medicamento en estudio y otro el tratamiento control
- Propio individuo como control: cada uno de individuos recibe ambos tratamientos. El ideal es que la
mitad reciba primero el tratamiento control y luego el nuevo, mientras que la otra mitad los recibe en
orden inverso. Estos diseños se llaman cruzados (permiten ver si el orden tuvo alguna influencia en los
resultados).
Desde el punto de vista del conocimiento del médico y el paciente acerca del tratamiento hay 3 tipos de estudios:
- Doble ciego: ni el investigador ni el sujeto experimental conocen el medicamento que ha recibido este
último.
- Simple ciego: el investigador o el sujeto experimental conocen el tipo de tratamiento que está
administrando o recibiendo, respectivamente. Solo se hace cuando éticamente no se puede hacer el DC.
- Abiertos: el tratamiento es conocido tanto por el investigador como por el sujeto experimental.
En general, las drogas suelen mostrar menor eficacia en los estudios ciegos que en los abiertos.

Desarrollo de nuevos medicamentos. Descubrimiento y síntesis:


Se deben determinan sus propiedades fisicoquímicas y se inician los desarrollos farmacéutico y
farmacológico. Éste se divide en dos partes: farmacología preclínica y clínica.

Farmacología preclínica: dura 2 a 3 años. Antes de ensayar cualquier nuevo medicamento en el hombre debe
existir un adecuado y amplio estudio farmacológico en animales de experimentación que brinde la información
farmacodinámica, farmacocinética y toxicológica necesaria y suficiente.
- Farmacodinamia preclínica: los resultados de estos estudios orientarán acerca de: los efectos
bioquímicos y moleculares, el perfil de la actividad de la droga en los diferentes aparatos del organismo,
el efecto principal del fco, la probable eficacia clínica de la droga.
- Farmacinética preclínica: las diferencias fcocinéticas entre el ser humano y otros mamíferos so
principalmente cuantitativas, por lo que los estudios en animales son valiosos para dar una idea
cualitativa de la fcocinética de la droga en el ser humano. (ej, pueden indicar si se absorbe o no cuando
se la administra vía oral pero no pueden predecir cuantitativamente la biodisponibilidad).
- Toxicología preclínica: alerta sobre la toxicidad potencial de la droga o sus posibles efectos indeseados.
o Estudios de toxicidad aguda: se determina la dosis letal 50 (DL50), es decir, la dosis que produce
la muerte en el 50% de los animales tratados.
o Estudios de toxicidad subaguda y crónica: estudios durante la administración prolongada. Se
trata de establecer la dosis tóxica mínima, la dosis tóxica máxima tolerada, fenómenos de
acumulación y/o tolerancia.
o Toxicidad sobre los procesos de la reproducción y el desarrollo: suelen dividirse en 3 segmentos:
 Segmento I: Fertilidad y capacidad reproductiva general
 Segmento II: Teratogénesis: durante el período de organogénesis
 Segmento III: Períodos perinatal y postnatal
- Estudios de tolerancia local: son necesarios antes de la administración al hombre. Su objetivo es detectar
la producción de fenómenos de irritación y/o necrosis debido a la droga y/o sus excipientes, en el sitio de
inyección o aplicación.
Índices terapéutico y de seguridad: establecen una relación entre la toxicidad de la droga en estudio y su
eficacia. El IT es una medida de la distancia entre la DE50 (dosis efectiva 50%, es la dosis que produce el efecto
máximo en el 50% de los animales de experimentación) y la DL50 (dosis que mata al 50% de los animales). El IS
da una idea más clara de la relación riesgos/beneficios de una droga, al evaluar la superposición entre dosis
tóxicas y efectivas:
IS = DL1 / DE99
IT = DL50 / DE50
- IS < o = 1 indica superposición entre las dosis terapéuticas más altas y las dosis letales más bajas. En
otras palabras, con las dosis más efectivas hay letalidad en cierto n° de animales.
- IS > 1 cuanto mayor es el IS, tanto menor es la superposición entre dosis efectivas y tóxicas.
- Idealmente debe ser IS > 2.

Fases de la farmacología clínica: es la etapa que sigue a la farmacología preclínica. Su objeto de estudio
incluye nuevas formas farmacéuticas, nuevas vías de administración o nuevas indicaciones. Se distinguen 4
fases. Para las primeras 3 se requiere la aprobación para ensayo clínico por las autoridades sanitarias, y para la
IV, la aprobación para la comercialización del producto.
Fase I: corresponde a la primera administración de un nuevo medicamento en el hombre adulto sano.
- Perfil farmacocinético - 20 a 50 adultos
- Efectos farmacológicos - Estudio de dosis única
- Determinar la máxima dosis tolerada - Estudio de dosis repetidas
- Detectar reacciones adversas

Fase IIa: comprende la administración de la droga a un grupo limitado de pacientes que presentan la enfermedad
para la que el nuevo medicamento está destinado.
- Farmacocinética en pacientes
- 1° admin. a pacientes (20 a 50)
- Rango de dosis terapéuticas
- Evaluar efectos terapéuticos (no eficacia)
- Detección de reacciones adversas
Fase IIb:
- Evaluar eficacia terapéutica
- Elección definitiva de la dosis
- Completar estudios farmacocinéticas
- Detectar reacciones adversas
- Estudio doble ciego, randomizado, controlado por placebo en 200 a 500 pacientes.

Fase IIIa:
- Evaluar eficacia terapéutica
- Detectar reacciones adversas
- Estudio doble ciego, randomizado y controlado x placebo en 2000 a 5000 pacientes
- Duración prolongada en caso de enfermedades crónicas

Fase IIIb:
- Completar información sobre seguridad y eficacia
- Detectar reacciones adversas
- Evaluar variables farmacoeconómicas

Fase IV y farmacovigilancia:
- Medicamento comercializado
- Evaluar los resultados a largo plazo
- Evaluar nuevas indicaciones, dosis, vías de administración
- Farmacovigilancia: es la notificación y el registro de las reacciones adversas producidas por el uso
crónico y regular de los medicamentos. Puede ser: 1) espontánea (los médicos notifican voluntariamente
las reacciones adversas observadas), 2) intensiva: se aplican técnicas epidemiológicas para obtener
datos de muchos lugares (esta a su vez puede ser prospectiva o restrospectiva).

REACCIONES ADVERSAS
Para analizarlas es necesario tomar en cuenta su frecuencia, su severidad, su relación causal con el
medicamento los mecanismos involucrados.

Frecuencia: con la mayoría de los fcos usados en terapéutica la incidencia es baja, no supera el 4%. La
frecuencia aumenta mucho si se incrementa el n° de drogas que recibe un mismo paciente debido a: i) suma de
probabilidades y ii) interacciones entre los fármacos.

Severidad: las reacciones adversas pueden ser letales, severas (graves), moderadas o leves. Las leves, aunque
se observen con alta frecuencia, tienen escaso peso al evaluar riesgos/beneficios para elegir un medicamento.
Relación causal: la asociación entre un fco y un efecto adverso es estadística. Es imposible asegurar si la
sintomatología observada es debida o no al fco. Se usan escalas cuantitativas que ponen condiciones: 1) la
sintomatología ha sido reportada como reacción adversa asociada al fco; 2) la sintomatología tiene una
secuencia temporal razonable con la admin. o supresión del fco; 3) la sint se revierte al suspender el fco; 4) la
sint no puede explicarse por otra droga ni por la patología del paciente; 5) la sint reaparece al readministrar el fco

Tipos de reacciones adversas: efecto nocebo, RA dosis dependiente, RA dosis independientes, síndrome por
supresión y fármacodependencia.
- Efecto nocebo: en los ensayos controlados por placebo, puede observarse que los tratados con éste
presentan RA. A este hecho se lo llama efecto nocebo.
- Efectos colaterales: se observan con dosis terapéuticas de las drogas y son consecuencia de dos
hechos diferentes: la amplia distribución del receptor y la acción de una droga a nivel de más de un
receptor. El receptor sobre el que actúa la droga no se encuentra solamente en el órgano blanco.
- Efectos secundarios: no son efectos directos del fco, sino efectos indirectos resultado de su efecto
terapéutico. El efecto adverso no se produce si no se produce el efecto terapéutico.
- Intoxicación: son la consecuencia de dosis superiores a las terapéuticas (puede ser con fines suicidas o
por no haber tenido en cuenta que la eliminación de la droga está enlentecida).
- Idiosincrasia: RA de baja frecuencia y mecanismo desconocido, aparentemente no dosis dependiente
- Síndrome de supresión: muchos fcos producen efectos moleculares o celulares, que determinan la
aparición de síntomas cuando se los suprime. Éstos pueden ser debidos a:
o Exceso de función: ej la supresión brusca de propanolol puede producir taquicardia, arritmias,
porque el tratamiento se acompañó de un up-regulation de adrenoreceptores beta. Al suprimir
bruscamente al bloqueante queda un exceso de receptores para reaccionar a la NA endógena
o Déficit de función: ej al administrar crónicamente glucocorticoides (inhiben la liberación de
ACTH) se atrofia la corteza suprarrenal. Al suprimirlos bruscamente la glánd no puede responder
- RA de mecanismo inmunológico: se las llama reacciones alérgicas o de hipersensibilidad. Se
diferencian en que requieren una exposición previa a la droga (sensibilización).
- Hipersusceptibilidad adquirida: debido a su estado patológico o a un tratamiento farmacológico, un
paciente puede tener hipersusceptibilidad a los efectos de un fco. Se soluciona comenzando el
tratamiento con dosis muy bajas.
- Toxicidad fetal: la toxicidad de las drogas sobre el feto tiene consecuencias diferentes dependiendo del
momento de la exposición. Hay 4 períodos principales: I) Semanas 1 y 2; II) Período de organogénesis
(semanas 3 a 12); III) Período de crecimiento y diferenciación; IV) Período prenatal.
- Efecto carcinogénico: la demostración estadística de este efecto es muy difícil.

Interacciones de los medicamentos


Los medicamentos pueden interaccionar con otras drogas, con alimentos o con otros tratamientos.
Importancia clínica: una interacción droga-droga o droga-alimento debe considerarse importante si:
- Resulta en un aumento demostrado de la eficacia terapéutica (ej ác clavulánico con amoxicilina)
- Origina una RA (ej aumento de la toxicidad de metrotrexato por penicilinas)
- Puede potencialmente provocar un efecto adverso grave o letal.

Mecanismos involucrados: de acuerdo a los mecanismos involucrados, las interacciones se clasifican en:
- Interacciones farmacéuticas (incompatibilidades): son las que se producen durante la preparación de
los medicamentos o durante su administración al paciente y se caracterizan x cambios físicos o químicos
de la droga activa y otros componentes de la forma farmacéutica. Pueden ser visibles y no visibles.
- Interacciones farmacocinéticas: pueden dividirse en:
o 1) Interacciones en la BD: las interacciones en la absorción y en la eliminación presistémica
originan cambios en el AUC (cambios en la fracción BD) y/o en la velocidad con que la droga
llega a la circulación sistémica. Las más frecuentes son:
 Retardo del vaciamiento gástrico: se absorben + lentamente (x ej
anticolinérgicoslevodopa),
 Antiácidos: retardan la abs de muchos fcos (x ej aspirina),
 Aumento de la motilidad intestinal: diminuye la abs (x ej metoclopramidadigoxina)
 Disminución de la motilidad intestinal: aumenta la abs (x ej anticolinérgicosdigoxina)
 Alteración de la flora intestinal: aumenta la BD de las drogas metabolizadas x la flora (x
ej eritromicinadigoxina)
 Aumento de absorción por las grasas de los alimentos (x ej alimentos
grasososgriseofulvina)
 Disminución de la absorción por el calcio de los alimentos (ej lechetetraciclinas)
 Disminución de la abs por mecanismo desconocido (ej alimentosampicilina)
 Modificación del flujo sanguíneo hepático y/o de la actividad metabolizadota de drogas
en el hígado
o 2) Interacciones en la distribución:
 Competición por la unión a albúmina (anticoag orales y metrotrexato, ej
salicilatosanticoag orales)
 Desplazamiento de droga unida a tejidos: pueden aumentar los niveles séricos y
aparecer toxicidad (ej quinidinadigoxina)
 Inhibición del ingreso de otra droga a una célula: pueden disminuir los efectos tóxicos de
la segunda droga a nivel de esa célula (ej amiloridelitio)
o 3) Interacciones en la eliminación: adquieren importancia clínica cuando hay correlación entre
los niveles séricos y los efectos de las drogas. Las interacciones más frecuentes son:
 Inducción enzimática: se acelera la eliminación de la droga inductora y otras (ej
fenobarbitalciclosporina)
 Inhibición enzimática: se retarda la elim de otra droga (ej ketoconazolteofilina)
 Disminución del flujo sanguíneo hepático: retarda la elim de drogas de alta Eh (ej
propanolollidocaína)
 Competición por la secreción tubular de ácidos: puede resultar en + eficacia terapéutica
(probenecidpenicilinaG), + toxicidad extrarrenal (penicilinasmetrotrexato), o –
toxicidad renal (cilastatinaimpenem)
 Competición por la secreción tubular de bases: puede resultar en un aumento de la
duración del efecto (tiaminapralidoxima) o de la toxicidad (quinidinadigoxina)
 Cambios en el pH urinario: alcalinización acelera elim de ácidos (bicarbonato de
sodiosalicilatos) y retarda la de las bases. Acificación hace lo contrario.

- Interacciones farmacodinámicas: a nivel del receptor o del acoplamiento receptor-efecto. Puede haber
situaciones diferentes:
o Dos fcos actúan sobre un mismo rec, sumando sus efectos (bloqueantes H1 y antidepresivos
tricíclicos a nivel de los rec M)
o Dos fcos actúan sobre distintos rec sumando o potenciando sus efectos (bloqueantes de canales
de Ca y los bloqueantes beta adrenérgicos pueden potenciar sus efectos a nivel de la
conducción A-V y producir bloqueos)
o Un fco produce efectos que crean hipersusceptibilidad a otro
o Un fco produce up-regulation de rec para otro (glucocorticoides hacen u-reg de adrenorec beta2)
o Dos fcos se unen a un mismo receptor, pero tienen efectos diferentes (antagonismo competitivo
y agonismo inverso)
o Dos fcos se unen a distintos rec, produciendo efectos diferentes (antagonismo funcional)

Conductas que reducen el riesgo de interacciones adversas:


 Individualización de la dosis: adaptar la dosis a cada paciente, no empezar con la dosis “estándar”
 Buscar la mínima dosis efectiva
 Utilizar un n° limitado de fcos
 Informarse
 Evaluar los factores de riesgo de interacciones adversas en cada paciente y para cada droga
 Vigilar al paciente buscando la detección precoz de las interacciones