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ORBITOPATÍA TIROIDEA

INTRODUCCIÓN

La orbitopatía tiroidea es el síntoma no tiroideo más prevalente en el síndrome de Graves.


Presenta una alta incidencia, afectando especialmente a mujeres jóvenes. El síndrome de
Graves o Basedow se caracteriza por la tríada clásica de hipertiroidismo con bocio difuso,
orbitopatía y dermopatía. Los síntomas pueden aparecer en conjunto a lo largo de la
enfermedad o de manera aislada e independiente entre sí. Se trata de un proceso
autoinmune que suele evolucionar de manera benigna e independiente del
hipertiroidismo, aunque cuando es grave y progresiva representa un gran reto terapéutico.
Su evaluación clínica presenta grandes dificultades al no existir una escala de valoración
realmente objetiva y representativa de la actividad de la enfermedad. En esta línea pueden
ser útiles nuevos marcadores moleculares o de inflamación.

La existencia de algún grado de orbitopatía en el síndrome de Graves corresponde a una


incidencia en la población general de unas 16 mujeres y 3 hombres por cada 100.000
habitantes, con una relación mujeres:hombres de 5:1. Suele iniciarse entre la tercera y
cuarta décadas de vida. Su presentación clínica puede ser más severa en ancianos y en
hombres, y más leve en asiáticos.

Existe una clara relación con el hábito tabáquico, tanto en su génesis y su evolución como
en la respuesta a los tratamientos y en su reactivación tras los mismo. Esta relación se
sugirió desde la primera descripción de la OT, y es algo mayor en mujeres. El nexo entre
tabaquismo y orbitopatía podría deberse a la hipoxia tisular, la modulación mediada por
citocinas y la acentuación en la expresión de HLA-DR por parte de los fibroblastos. Dejar
de fumar es uno de los pilares básicos del tratamiento de esta enfermedad.

Los factores genéticos desempeñan un papel esencial; se detecta un aumento en la


frecuencia de los haplotipos HLA B8, DRw3, Bw36, Bw46 y el polimorfismo de un solo
nucleótido (PSN) rs179247, lo que señala una clara predisposición familiar.

Su manifestación clínica es gradual y suele existir correlación débil con la disfunción


tiroidea y su tiempo de evolución. Un 80-90% de los pacientes presentan hipertiroidismo
durante su comienzo. Su evolución como resultado del tratamiento tiroideo puede ser la
mejoría en un 50- 64% de los afectos, o la estabilización en el 22-33%9.

La orbitopatía tiroidea es una enfermedad debilitante del sistema visual, caracterizada por
presentar cambios de los tejidos blandos orbitarios y periorbitarios debidos a un proceso
inflamatorio, o a la consecuencia del mismo, y que generalmente se relaciona con
alteraciones endocrinas sistémicas de la glándula tiroides, causando una alteración
significativa en la calidad de vida de los afectados.

EPIDEMIOLOGÍA

Se estima una incidencia de afectación orbitaria de entre un 25 a un 50% de los pacientes


afectos de síndrome de Graves. Esta afectación puede ir desde manifestaciones leves a
síntomas mayores. Únicamente un 5% de los pacientes con orbitopatía tiroidea (OT)
requerirá por ello un tratamiento más agresivo, como glucocorticoides o radioterapia.

La incidencia de la enfermedad de Graves (independiente de las manifestaciones


orbitarias) es de 16 casos por 100.000 habitantes por año en Estados Unidos, con
predominio del sexo femenino, siendo su incidencia en mujeres de una mujer por cada
5.000 habitantes/año y en varones de 1 por 25.000 habitantes/año, según algunos autores.
La edad de presentación de la orbitopatía tiroidea presenta aparentemente un pico bimodal
de incidencia, tanto en hombres como en mujeres, con grupos de edades de 40-44 años y
60-64 años en mujeres y 45-49 años y 65-69 años en hombres, pero el rango de edad
puede oscilar entre los 25 a 65 años. La edad media de presentación es ligeramente mayor
en hombres que en mujeres. El 10-12% de los pacientes con enfermedad de Graves van a
presentar signos y síntomas clínicos de OT, mientras que la gran mayoría solo presentará
formas subclínicas.

ETIOLOGÍA

La OT es identificada aproximadamente en un 20% de pacientes con enfermedad de


Graves durante el examen físico inicial, pero la gran mayoría de pacientes presentan una
forma subclínica o autolimitada de orbitopatía tiroidea. La prevalencia de estas formas
leves de OT se estima que puede ser tan alta como un 80%. La enfermedad es por lo
general bilateral (85-95%) pero puede manifestarse de manera unilateral (5-15%), aunque
esto puede ser el reflejo de la asimetría con la que generalmente se presenta la orbitopatía.
Solo el 5% de los pacientes presentan reactivación de la enfermedad inflamatoria orbitaria
una vez que ha remitido el episodio inicial. El 33% de los pacientes con OT reportan
antecedentes familiares positivos de enfermedad tiroidea, y aproximadamente un 9% se
acompañan de dermatopatía.

En la gran mayoría de pacientes el hipertiroidismo y la orbitopatía se presentan con un


margen de tiempo de 18 meses entre ellas, aún así, la aparición de una de ellas puede
separarse de la otra en 20 años en algunos casos. Bartley no encuentra variaciones
estacionales y comenta que la orbitopatía aparece 6 meses antes del hipertiroidismo en el
18,5%, coinciden ambas en el 20% y se presenta en los 6 meses después del
hipertiroidismo en el 35%.

Las formas graves de orbitopatía aparecen sólo en un 4-5% de pacientes, siendo más
común su aparición en pacientes de mayor edad, diabéticos y en hombres (en los que se
observa mayor incidencia de neuropatía óptica compresiva).

Un apartado especial debe considerarse para el hábito de fumar, ya que el cigarrillo está
fuertemente asociado a la enfermedad de Graves y a la orbitopatía, siendo un factor de
riesgo para ambas, pero con mayor influencia sobre la OT. La proporción de pacientes
fumadores se incrementa de manera significativa cuando se estudian los pacientes con
enfermedad orbitaria severa, relacionándose el cigarrillo no solo con formas más
agresivas de la enfermedad sino con menor respuesta al tratamiento y mayor tiempo de
duración. Algunos autores, pero no todos, han establecido una relación dosis-respuesta
entre el número de cigarrillos por día y la enfermedad orbitaria. La relación cigarrillo-OT
esta claramente identificada en la literatura existiendo evidencia que demuestra la
desaparición del riesgo excesivo de padecer enfermedad severa en grandes fumadores al
dejar de fumar. Como concomitante, en el caso de la enfermedad de Graves, existen
suficientes evidencias para afirmar que el cigarrillo disminuye posibilidad de remisión
del hipertiroidismo al tratamiento con drogas antitiroideas, y además, incrementa el riesgo
de recurrencia del hipertiroidismo.

Para el control del hipertiroidismo, reciben tratamiento en la Comunidad Europea con


radioiodo (RI) el 85%, tiroidectomía el 14% y terapia médica el 55%, aunque en España
el tratamiento más utilizado es la tiroidectomía subtotal por considerar que influye menos
sobre la progresión de la orbitopatía
Se han encontrado pacientes con un estado sistémico de hipertiroidismo en el 88%,
eutiroidismo el 6%, hipotiroidismo el 4% y tiroiditis de Hashimoto el 2%. En el esquema
I observamos las variantes sistémicas que podemos encontrar durante el examen de los
pacientes con enfermedad tiroidea.

FISIOPATOLOGÍA

En los últimos años se conoce mejor la patogenia, pero es una enfermedad de carácter
autoinmune con etiología desconocida y con un tratamiento poco satisfactorio, por lo que
sigue siendo un enigma fisiopatológico y un dilema terapéutico. Esta ampliamente
sostenido que se trata de una enfermedad autoinmune sin relación directa con las
alteraciones metabólicas causadas por la sobreproducción de la hormona tiroidea; esto
explicaría la no mejoría de la enfermedad orbitaria luego de un satisfactorio control
metabólico, así como la presencia de OT en pacientes eutiroideos o con tiroiditis de
Hashimoto. Aún así la evidencia del carácter inmunológico no esta totalmente
confirmada, y los niveles de anticuerpos relacionados con el agrandamiento de la glándula
tiroidea y la sobreproducción hormonal (inmunoglobulinas estimulantes del tiroides o
T.S.I) no se relacionan de manera contrastada con la presencia, severidad o actividad de
la orbitopatia tiroidea. La OT puede acompañarse de otras enfermedades de etiología
autoinmune como son la Miastenia Gravis, el Vitíligo y la Diabetes, entre otras.

Contrariamente a la mayoría de enfermedades autoinmunes, las cuales tienden a la


cronicidad y presentan episodios frecuentes e inesperados de recaídas, la mayoría de
enfermos con OT tienden a estabilizarse y tener una remisión espontánea de la
enfermedad dentro de los 18 meses del inicio de la misma. Es nuestra apreciación, y la de
otros autores, que el control hormonal sistémico influye en el desarrollo clínico de la
orbitopatía tiroidea, Kazim, Goldberg y Smith sugieren que el comportamiento clínico
de la actividad inflamatoria de la orbita es particularmente sensible a los cambios de los
valores séricos de tiroxina y tirotropina en pacientes jóvenes. Estos mismos autores han
detectado que los casos de recurrencia de la enfermedad orbitaria están relacionados con
el inicio de distiroidemia, coincidiendo con nuestras observaciones clínicas.

En la orbitopatía se produce aumento de volumen de los músculos extraoculares, de la


grasa y del tejido conectivo. Los músculos y la grasa están edematosos por aumento en la
deposición de glucosaminoglucanos (GAG) y de la celularidad: linfocitos T CD4+,
macrófagos y linfocitos B.

PATOGENIA

Se producen 2 procesos de interés: el desarrollo de linfocitos T reactivos frente al receptor


de la tirotropina (TSH-R) y el establecimiento de una compleja red de interacciones
celulares mediadas por citocinas, donde participan multitud de células del sistema
inmunitario. Inicialmente existiría un fallo en el control inmunológico que permitiría el
desarrollo de autoinmunidad contra el TSH-R. Al respecto se ha encontrado un PSN, el
rs179247 en el intrón 1 del gen del TSH-R8. Cuando se produce en el timo la inducción
de tolerancia mediante la eliminación de todos los linfocitos T reactivos contra antígenos
propios (el 95% de todos los linfocitos T), entre ellos el TSH-R, la presencia de dicho
polimorfismo induce una baja expresión del TSH-R que impide su correcto
reconocimiento antigénico y la consiguiente supresión de la población linfocitaria que lo
reconoce. Sin embargo, esos mismos linfocitos podrán reconocer el TSH-R más adelante,
cuando circulen a nivel sistémico.

El proceso inmunológico se continuaría con la internalización del TSH-R y su


degradación por parte de células presentadoras de antígenos. Estas presentarían los
péptidos resultantes, junto con el complejo mayor de histocompatibilidad de clase ii
(CMHII), a los linfocitos T colaboradores (LTC), que se activarían interaccionando con
células B autorreactivas. Los LTC segregarían interleucina 2 (IL2) e interferón gamma
(IF). Estas citocinas inducirían la diferenciación de las células B en células plasmáticas,
que a su vez producirían anticuerpos anti-TSH-R (Ac anti-TSH-R).
En el tiroides estos anticuerpos estimulan los TSH-R en las células foliculoepiteliales,
generando hiperplasia y producción de hormonas tiroideas, triyodotironina (T3) y tiroxina
(T4).

Por otra parte, los Ac anti-TSH-R también actúan sobre los TSH-R existentes en los
fibroblastos orbitarios, que juntamente con las sustancias liberadas por los LTC inician
los cambios tisulares característicos de la OT con expansión de los tejidos orbitarios.
El proceso continúa con la estimulación por los Ac anti- TSH-R de unos fibroblastos
denominados preadipocitos, que se diferencian en adipocitos con una elevada expresión
de TSH-R. Entretanto, otros fibroblastos portadores del antígeno Thy1 (FPA-Thy1) son
estimulados por las citocinas TNF (factor de necrosis tumoral) e IF, e incrementan su
producción de ácido hialurónico que liberan al entorno.

Además, el receptor de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1-R) expresado


en fibroblastos orbitarios también se estimula, con producción de IL16 y regulated upon
activation normal T-cell expressed and secreted (RANTES), que a su vez estimulan el
reclutamiento de LTC y otras células mononucleares en la órbita, contribuyendo a
retroalimentar dicho escenario, además de promover la adipogénesis orbitaria presente en
la orbitopatía. También existen interconexiones directas entre los LTC y los fibroblastos
que generan una producción conjunta de IL1. La IL1 es además liberada por macrófagos,
que junto a TNF e IF liberados por los LTC generan nueva estimulación de los
fibroblastos, que a su vez liberan ácido hialurónico y prostaglandina E2 (PGE2). El ácido
hialurónico, de carácter altamente hidrofílico, se acumulará en el espacio orbitario
alrededor de la musculatura extraocular y entre los adipocitos. Todo ello genera un
ensanchamiento de los tejidos orbitarios.

El círculo continúa retroactivándose al producir los LTC prostaglandinas proadipogénicas


que estimulan a los preadipocitos, contribuyendo al exoftalmos por ocupación de
volumen. Los adipocitos también participan generando, junto a los fibroblastos, IL6 que
a su vez hace madurar a las células B incrementando su producción de Ac anti-TSH-R.
Por último, los fibroblastos también producirán factor beta transformante del crecimiento
(TGFβ) que estimula tanto la producción de ácido hialurónico como la transformación de
los FPA-Thy1 en miofibroblastos, que participarán en el desarrollo de la fibrosis, en
especial en etapas avanzadas de la enfermedad. Como vemos se ha avanzado en el
conocimiento de la compleja red de señales autocrinas y paracrinas que comunican las
diferentes células implicadas.
HISTOPATOLOGÍA

En la fase inicial, los tejidos orbitarios, especialmente el músculo y el tejido adiposo,


presentan marcado edema. Las fibras de colágeno se encuentran separadas por un fluido
que muestra metacromasia con el azul de toluidina y leve positividad al ácido periódico
de Schiff (PAS+). En estudios experimentales de orbitopatias y mixedema se ha
comprobado la existencia de ácido hialurónico, el cual aumenta la presión osmótica, lo
que da lugar a una acumulación de agua en los tejidos.

Fig. 2. Músculo recto medio con edema intersticial (-) y leve


infiltrado linfoplasmocitario. H & E x 300.

El infiltrado inflamatorio existente en los tejidos extraoculares consiste principalmente


en linfocitos, células plasmáticas y macrófagos. Indudablemente, el infiltrado de
linfocitos establece y perpetúa el proceso autoinmune. Los linfocitos predominantes son
«linfocitos T», incluyendo subpoblaciones CD4+ y CD8+, aunque pueden observarse
también «linfocitos B». El infiltrado rodea preferentemente las fibras musculares
estriadas, dispuestas a veces en cúmulos (fig. 3) pero no suelen formar folículos linfoides
con centros claros germinales, como sucede en pacientes con enfermedad inflamatoria
idiopática. La glándula lagrimal muestra moderada infiltración de linfocitos y células
plasmáticas, con edema intersticial pero no con fibrosis. Los tendones de los músculos y
las meninges del nervio óptico no suelen estar afectados.
Fig. 3. Infiltrado inflamatorio en músculo recto inferior dispuesto en cúmulos (-) y
de manera difusa. H & E x 60.

En la observación macroscópica, los músculos extraoculares pueden aumentar de 2 a 8


veces su tamaño, son de color rojo oscuro, están edematosos y su consistencia es más
dura. Después de estudios ópticos y ultra estructurales, la mayoría de las fibras musculares
muestran apariencia normal con una intensa proliferación de fibroblastos perimisiales e
infiltración inflamatoria. Sin embargo, en algunos casos se han podido demostrar cambios
degenerativos o regenerativos.

Los tabiques conjuntivos que rodean los lóbulos de tejido adiposo se encuentran
engrosados, pudiéndose observar a este nivel focos de células inflamatorias (linfocitos,
células plasmáticas y ocasionales neutrófilos polinucleares), aunque esto suele ser más
evidente en los músculos extraoculares.

En el material quirúrgico orbitario estudiado bajo microscopía de luz se puede observar


infiltración grasa y fibrosis en el músculo de Müller, así como también infiltración de
mastocitos. Estudios recientes demuestran, contrariamente a otros reportes, que el
músculo de Müller se ve envuelto en el proceso de inflamación y fibrosis que caracteriza
a la OT (14), por lo que la retracción palpebral no sería solamente producto de la
estimulación simpática. Cockerham no halló infiltración linfocítica ni edema intersticial
en 23 especímenes de pacientes con OT, encontrando a la inmunohistoquimica antígeno
común de leucocitos (lo que evidencia inflamación) y a la microscopia electrónica
demostró fibrosis, mastocitos, y abundantes células de Müller en estado contráctil.
SIGNOS CLÍNICOS, CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO PRECOZ

En la OT la clínica del paciente es fiel reflejo de la fisiopatología de la enfermedad. Un


adecuado conocimiento de esta nos orientará acerca de los signos y síntomas que debemos
observar, pero más importante aún, nos hará reconocerlos de la manera más precoz
posible, permitiendo un rápido abordaje terapéutico en el momento preciso en que la
enfermedad responde bien a la medicación, e incluso, nos permite la prevención de la
misma. El diagnóstico precoz, tanto oftalmológico como endocrino, y la prevención de
la enfermedad son la clave para el satisfactorio tratamiento del paciente y para evitar las
secuelas físicas y psicológicas que de ella se derivan. Debemos de considerar la cirugía
rehabilitadora como un fracaso en el diagnostico precoz y en el tratamiento de la
orbitopatía tiroidea.

Signos y síntomas palpebrales

La retracción es el signo cardinal de afectación palpebral, característicamente es más


acentuada en el 1/3 externo o temporal del párpado superior, es uno de los signos más
precoces en aparecer en la OT y es causa frecuente de la primera consulta o de
preocupación del paciente. Se presenta tanto en el párpado superior como en el inferior,
pero es en el primero donde suele llamar más la atención del paciente. En el párpado
superior, la zona de limbo corneal superior (hora 12) que normalmente está cubierta 1
mm por el párpado, queda al descubierto dejando expuesta la esclera. El mecanismo es
mixto: por un lado existe hipertonía simpática del músculo de Müller, y por otro, fibrosis
y adherencias en los retractores palpebrales. La fibrosis del elevador da lugar a una
excursión palpebral en resorte y una asinergia en la mirada inferior (conocido en inglés
como lid lag) (fig. 4).

En la retracción palpebral superior debe tenerse en cuenta la hiperfunción del complejo


recto superior-músculo elevador secundaria a la fibrosis del recto inferior, ya que en
algunas ocasiones existirá una aparente retracción en posición primaria de mirada que se
resolverá al realizar la retroinserción quirúrgica del músculo recto inferior (fig. 5). Lo
anterior se explica debido a que la fibrosis del recto inferior desvía la mirada hacia abajo
obligando al paciente a elevar los ojos para mantenerlos en posición primaria con lo que
el complejo elevador del párpado superior (EPS) se contrae, produciendo la retracción
del párpado superior. La retracción palpebral suele persistir durante años, estabilizándose
o en algunos casos mejorar lentamente, desapareciendo, o incluso, en muy raras ocasiones
evolucionando hacia la ptosis palpebral (por atrofia de las fibras) después de 10-15 años,
como es el caso de algunos de nuestros pacientes. La retracción pequeña (1-2 mm) puede
desaparecer a los 2-3 años en el 50% de los pacientes tratados de hipertiroidismo. En
casos de severa proptosis, puede producirse la desinserción de la aponeurosis del
elevador, apareciendo ptosis del párpado. Esto plantea un interesante diagnóstico
diferencial con la ptosis de la miastenia grave, proceso autoinmune no pocas veces
asociado a la enfermedad de Graves.

Fig. 4. Retracción palpebral superior en OI. Coexiste fibrosis del recto inferior con una
retracción palpebral verdadera, que se comprueba en mirada inferior, ya que el
párpado no desciende con la mirada produciendo el llama

do "lid lag".
Fig. 5. Retracción palpebral superior secundaria a fibrosis de los rectos inferiores. En
la mirada inferior los párpados tienen una excursión normal, lo que significa que la
retracción superior no es causada por el complejo elevador del párpado superior.

La retracción palpebral inferior es un signo que es notado con menor frecuencia por el
paciente. Se producen las mismas alteraciones del párpado superior, pero los cambios son
menos intensos por las características anatómicas del mismo. La retracción palpebral
inferior esta principalmente producida por un mecanismo mecánico, debido al exoftalmos
y al aumento del volumen graso, el párpado por gravedad tiende a retraerse (fig. 6), lo
que explica la disminución del mismo luego de cirugía de descompresión y lipectomia.
En casos de retracciones importantes se puede observar entropión del párpado inferior, lo
que sumado a la exposición causada por la proptosis y la retracción palpebral superior
puede empeorar la integridad de la superficie ocular.

Fig. 6. Retracción palpebral inferior con exposición escleral. Se observa el factor


mecánico ejercido por el exoftalmos sobre el párpado inferior, siendo mayor en OD
que en OI, lo que origina una retracción de 6 mm en OD y de 4 mm en OI. Orbitopatía
con signos de actividad inflamatoria.

Los cambios inflamatorios que se producen en los párpados son indicadores muy
importantes de la actividad de la enfermedad (y por ende del diagnóstico precoz). Los
pacientes suelen presentar edema palpebral periorbitario que es más acentuado en horas
de la mañana, lo que algunas veces puede ser confundido con una reacción alérgica por
el oftalmólogo inexperto, aunque el paciente tiroideo no presenta reacción folicular
conjuntival y además tiene otros signos asociados como molestias en la lectura, astenopia,
e incluso manifestaciones sistémicas de hipertiroidismo. El grado de edema puede no
corresponder con el grado de exoftalmos ni con la retracción palpebral, pudiendo aparecer
todos estos signos o solo uno de ellos, generalmente están presentes todos ellos pero con
diferente grado de afectación. Durante la fase inflamatoria activa se observa hiperemia
palpebral, la cual debe buscarse en la zona preseptal para ser representativa de
enfermedad tiroidea, ya que es común encontrar hiperemia en el borde palpebral y la zona
pretarsal (cerca del margen) en pacientes normales o con blefaritis.

El aumento del tejido graso que se produce en la órbita también se evidencia en la región
periorbitaria y palpebral, según algunos autores como Rootman no solo existe un aumento
del volumen graso sino también una redistribución de la misma. De esta manera no sólo
apreciamos un aumento de la grasa preseptal de los párpados inferiores y superiores sino
que es muy característico de los pacientes con OT una hipertrofia de la grasa suborbicular
de la región subciliar del párpado superior, en especial en el área temporal (fig. 7), lo que
debe ser tenido muy en cuenta a la hora de la rehabilitación quirúrgica de estos pacientes.
Más allá de los cambios grasos peri orbitarios, es nuestra impresión clínica, y la de otros
autores como Rootman y Goldberg, que el aumento de tejido graso también se produce
en los paquetes grasos premalares, lo que produce ese discreto cambio morfológico que
se observa en la fascie de los pacientes con OT, y que ha sido atribuido al uso prolongado
de cortisona.

Fig. 7. Marcado engrosamiento de la grasa suborbicular (SOOF) de la


región subciliar temporal superior. Orbitopatía sin actividad inflamatoria evidente.
Exoftalmos

Es el signo más universalmente conocido en la orbitopatía de Graves y utilizado incluso


por algunos autores para la evaluación de los resultados quirúrgicos (15). Sin embargo,
con frecuencia es poco o nada aparente (sólo el 40-65% de los enfermos presentan
exoftalmía). En la medición de la proptosis influyen muchas variables, como son las
diferencias anatómicas y raciales (el exoftalmos es mayor en pacientes negros) el sistema
de medición (nosotros utilizamos el exoftalmómetro de Hertel) y la variabilidad según el
examinador. Estadísticamente se considera normal una medición igual o inferior a 18-19
mm (pacientes caucásicos) y clínicamente significativa una diferencia entre ambos ojos
mayor de 2 mm. En algunos casos puede observarse seudoexoftalmos como en las
craneosinostosis, ptisis bulbi del ojo adelfo, miopía magna anisometrópica, etc. El
exoftalmos suele ser axial y bilateral (85-90% de los casos), aunque generalmente
asimétrico. No son raros los desplazamientos del globo en el eje vertical u horizontal
cuando existe engrosamiento particularmente intenso de algún músculo extra ocular, con
el consiguiente efecto masa. La asimetría es mucho más marcada si existe una asimetría
también en la retracción palpebral, simulando más exoftalmos el ojo con mayor
retracción.

La proptosis se produce por un conflicto de espacio en la cavidad orbitaria, que al ser un


espacio cerrado sólo permite el desplazamiento de sus contenidos hacia la pared anterior
(septum y párpados) que es la pared más débil (fig. 8). El conflicto de espacio se produce
por el aumento de volumen del tejido graso, de los músculos extra oculares y de la
glándula lagrimal por la infiltración de células inflamatorias (linfocitos, células
plasmáticas y mucopolisacáridos, que son muy hidrófilos), así como por el trastorno
mecánico de retorno venoso, con el consiguiente edema en el territorio de las venas
oftálmicas por un doble mecanismo: aumento de la presión hidrostática por el efecto masa
de todas estas estructuras hipertrofiadas, e hidrofilia de los mucopolisacáridos y proteínas
del infiltrado, y en caso de la vena oftálmica inferior también puede existir una
compresión de esta contra el canal infraorbitario por el músculo orbitario de Müller (5).
La maniobra de retropulsión ocular varía dependiendo más del engrosamiento muscular
del tercio posterior del cono que del grado de exoftalmía (indica aumento de volumen en
los músculos cuando es difícil la retropulsión), si la exoftalmía es por aumento de grasa,
al presionar sobre el globo ésta última se hernia hacia los septos palpebrales permitiendo
un fácil desplazamiento posterior del globo. El aumento de volumen de la órbita crea la
sensación de presión que tienen algunos pacientes y en caso de afectación de los músculos
puede existir dolor, generalmente al movimiento. La exoftalmia tiende a permanecer sin
cambios durante muchos años.

Fig. 8. Exoftalmos de 29 mm, presentaba luxación espontánea en mirada superior al


quedar el ecuador del globo por detrás del párpado inferior. Actividad inflamatoria
evidente.

Restricción de la motilidad

Clásicamente la afectación de los músculos extra oculares se caracteriza por un marcado


engrosamiento del vientre muscular que respeta la inserción tendinosa escleral (fig. 9), lo
que diferencia la miopatía de origen tiroideo de la segunda causa más frecuente de
engrosamiento muscular orbitario (16) que es la miositis idiopática, en donde la porción
tendinosa está claramente afectada.
Fig. 9. Endotropía e hipotropía en OI por fibrosis de los músculos rectos inferior y
medio, en un paciente con orbitopatía no activa. RM, T1 donde se
evidencia engrosamiento del vientre muscular sin alteración del tendón de
inserción (cuadro inferior).

El proceso inmunológico inflamatorio, donde aparentemente juega un rol fundamental el


tejido conectivo muscular (endomisio, perimisio y epimisio), produce una infiltración
celular, incremento de la permeabilidad vascular y producción de glicosaminoglicanos
que conllevan a la aparición de edema con separación de las fibras musculares (las cuales
aparecen normales al examen microscópico) y la consecuente alteración del normal
funcionamiento del músculo. Cuando la miositis originada por este proceso inflamatorio
se hace crónica, puede desembocar en un cuadro de fibrosis con proliferación de tejido
conjuntivo, e incluso reemplazo del tejido muscular por tejido graso, produciéndose zonas
de atrofia entro del músculo, este proceso conlleva al establecimiento de una miopatía
restrictiva que caracteriza las fases tardías de algunos pacientes con OT.

Una vez más el entendimiento del proceso fisiopatológico de la enfermedad nos lleva a
hacer hincapié en el diagnostico precoz de la OT. Los pacientes que presentan un estadio
inflamatorio temprano en el que no se han producido cambios cicatriciales ni fibróticos
responden adecuadamente al tratamiento médico, lo que permite mantener el normal
funcionamiento del músculo extra ocular; contrariamente a los pacientes en fases crónicas
o tardías de la enfermedad, en los cuales solo nos queda la difícil y muchas veces
frustrante labor de realizar cirugía rehabilitadora para conseguir la binocularidad en las
principales posiciones de mirada, trabajando sobre unos músculos con función anormal.

Cuando el engrosamiento es especialmente marcado en la región posterior muscular,


cerca del anillo de Zinn, la retropulsión del globo es más patológica y existe un mayor
riesgo de presentar neuropatía óptica (por compresión sobre el nervio óptico), que suele
manifestarse con exoftalmos de grado moderado, lo que también se conoce como
síndrome compresivo del ápex, que causa neuropatía en un 6-7% de los pacientes. Los
pacientes con neuropatía óptica presentan alteraciones en el campo visual, las cuales
pueden ser muy variables, además presentan alteraciones en la percepción de los colores,
reflejo pupilar aferente, cambios en los potenciales visuales evocados y al examen del
fondo de ojo el nervio óptico puede verse normal o presentar hiperemia o discreto
borramiento de los bordes de la papila. La presencia de neuropatía óptica es indicativa de
una rápida intervención terapéutica que incluye la descompresión quirúrgica del tercio
posterior de la órbita (ápex).

Clínicamente el síntoma más precoz de alteración muscular es la incapacidad, por parte


del paciente, de mantener la lectura por tiempos prolongados, con fatiga y disconfort. Los
pacientes reportan visión borrosa y dificultad de «enfocar» al realizar los movimientos
oculares, no siendo conscientes de la presencia de diplopía, interpretándola como visión
difusa. Los síntomas tempranos se acentúan de mayor manera en momentos del día
cuando el edema es mayor (por las mañanas) y cuando el individuo tiende a usar los
músculos verticales (que suelen estar más afectados), como es el caso de estar acostado
en cama, dicha sintomatología va mejorando a lo largo del día. Al ir progresando la
enfermedad, el cuadro clínico tiende a empeorar, la restricción de la motilidad aumenta y
se acompaña de dolor en los movimientos o sensación de presión. El individuo es
consciente de la diplopía, la cual inicialmente es en las primeras horas del día y en
posiciones extremas de mirada, hasta que progresa y se hace permanente al ser los
músculos son menos distensibles (fig. 10). Los cuadros extremos pueden producir
oftalmoplegia o marcadas restricciones de la motilidad con el consiguiente incremento de
la posibilidad de presentar neuropatía óptica.
Fig. 10. Estrabismo restrictivo. Marcada restricción de la mirada superior, OD es
incapaz de elevarse y OI alcanza menos de 5º. En el recuadro inferior se observa la
posición compensadora de la cabeza para evitar la diplopía.

Al examen físico el paciente presenta hiperemia subconjuntival en la zona de inserción


de los músculos rectos. A medida que la enfermedad progresa y los músculos pierden su
elasticidad se produce rigidez de los mismos durante los test de ducción forzada. El grado
en que se eleva la presión intraocular (PIO) durante el movimiento de los músculos se
correlaciona con el grado de afectación, considerándose una elevación de más de 4 mmHg
en la PIO como positiva para una restricción asociada a enfermedad tiroidea. En los
sujetos normales este incremento raramente supera los 2 mmHg. En un estudio sobre 88
pacientes con patología tiroidea, hemos encontrado una correlación positiva entre el
gradiente de presión intraocular (test de Braley) y el grado de afectación orbitaria, lo que
nos demuestra que a mayor severidad de la orbitopatía hay mayor restricción muscular
que origina mayores incrementos tensionales en las ducciones opuestas al músculo afecto.
Consideramos, al igual que otros autores, que aumentos mayores de 9 mmHg se
correlacionan con neuropatía óptica. La primera persona que publicó esta relación entre
la PIO y la motilidad ocular en pacientes con orbitopatía tiroidea fue Alson Braley en
1953.

Una manera práctica de medir la motilidad ocular en el paciente es a través del reflejo de
una linterna sobre la superficie anterior del ojo, utilizando los principios del test de
Hirschberg se miden los grados de movimiento durante las ducciones oculares: 15º de
movimientos en el borde pupilar, 30º en la mitad del iris y 45º en el limbo corneal. El uso
de prismas para determinar el grado de estrabismo tiene un valor fundamental tanto
diagnostico como terapéutico. Los test de pantalla de Hess son también de utilidad para
documentar el progreso de la binocularidad del paciente, en especial, durante el
tratamiento quirúrgico.

Los músculos más afectados clínicamente son el recto inferior (60%), sobre todo en
pacientes de edad, y el recto medio (50%), por lo que en la clínica es frecuente la
desviación hacia abajo y hacia adentro del globo ocular así como la dificultad en la mirada
hacia arriba y hacia fuera. El recto superior (25%) y el recto lateral son músculos poco
afectados y aún con menor frecuencia los oblicuos. Autores como Cabanis y cols y
Nugent y cols (17,18) demuestran en estudios de imágenes, que radiológicamente el
músculo más afectado en frecuencia es el recto superior.

Afectación de la glándula lagrimal

La OT produce un engrosamiento de las glándulas lagrimales, las cuales se hacen


palpables en su región palpebral, no siendo infrecuente que durante las blefaroplastias
superiores para la rehabilitación quirúrgica de estos pacientes nos encontremos con una
ptosis o hernia glandular la cual tengamos que reparar y recolocar la misma en su posición
original sujetada al arcus marginalis. La glándula aparece móvil, de consistencia firme y
no dolorosa a la presión. La infiltración celular de la glándula lagrimal, puede en algunos
casos, producir destrucción de los acinos con fibrosis y disminución de la secreción
lagrimal, lo que puede llevar a un empeoramiento de las alteraciones de la superficie
ocular, cursando en primer lugar con epifora y posteriormente evolucionar hacia un
síndrome de ojo seco.

Cambios en la superficie ocular

La exoftalmia, la disminución del parpadeo espontáneo, la retracción palpebral, la


quemosis y el lagoftalmos, producen una exposición aumentada de la superficie ocular
que conlleva a una desecación de la misma que puede derivar en una queratopatía por
exposición de gravedad variable, siendo inicialmente leve, cuando es una de las claves
del diagnóstico precoz. En las formas leves, apenas existe una fina epiteliopatía
puntiforme en la hemicórnea inferior (más expuesta por el lagoftalmos nocturno) que se
puede extender a la conjuntiva adyacente. Si la exposición es mayor, la desepitelización
corneoconjuntival se amplía al área de la hendidura palpebral, pudiendo, en los casos más
desafortunados, ulcerarse el estroma corneal, e incluso perforarlo. La situación se agrava
cuando existe fibrosis de la glándula lagrimal con la consiguiente disminución de la
producción del componente acuoso de la película lagrimal. La queratopatia por
exposición con riesgo de perforación ocular es uno de los motivos, junto a la neuropatía
óptica por compresión, para realizar una descompresión quirúrgica de urgencia, ya que
corre grave peligor la integridad visual del paciente.

En las fases de actividad de la OT es característico una hiperemia difusa de la conjuntiva,


observándose además un aumento de la vasculatura subconjuntival en el área de inserción
de los músculos extraoculares. La dificultad del retorno venoso en los territorios de las
venas oftálmicas producen una acumulación de líquido que se evidencia en forma de
quemosis conjuntival, la cual puede variar en intensidad desde ser muy discreta hasta
prolapsarse más allá del borde libre palpebral (fig. 11).

Fig. 11. Quemosis marcada que sobrepasa el borde palpebral en la región temporal.
Orbitopatía activa en paciente con vitíligo y neuropatía óptica asociada.

Clínicamente el paciente se quejan de picor, sensación de cuerpo extraño (refiere arenillas


en los ojos), epífora y fotofobia. Esto se produce por evaporación acelerada del
componente acuoso de la lágrima debido al agrandamiento de la hendidura palpebral, que
puede alcanzar hasta 15-16 mm en vertical. A la orbitopatía tiroidea se asocia la
queratoconjuntivitis límbica superior de Theodore, no estando clara la relación entre
ambas entidades (casual o por un mecanismo de la orbitopatía aún no descubierto que
ocasiona alteración local del tono vasomotor de la conjuntiva).

Cambios intraoculares

Como hemos mencionado anteriormente, la presión intraocular, en los casos de


compromiso muscular, sufre una elevación tanto en posición primaria como en los
movimientos de la mirada. Este aumento de la PIO es tratado y abordado por la gran
mayoría de oftalmólogos como si se tratara de un glaucoma simple de ángulo abierto.
Este concepto no solo es erróneo clínicamente sino también desde el punto de vista
fisiológico. Primero tenemos que tener en cuenta que al ser el músculo recto inferior el
más afectado clínicamente, al pedir al paciente sentado en la lámpara de hendidura que
mire en posición primaria, realmente estamos obligándolo a mirar hacia arriba, ya que al
haber compromiso del recto inferior el ojo suele descender y es por eso que muchos
pacientes con OT inclinan la barbilla o mentón hacia arriba para evitar la diplopía, lo que
quiere decir, que realmente no estamos tomando la PIO en posición primaria sino
haciendo un test de Braley, esa medida elevada de la PIO no es la que el paciente tiene en
el transcurso del día en posición primaria. En segundo lugar, el mecanismo de elevación
de la PIO no es el del Glaucoma de ángulo abierto, y la causa de la elevación de la PIO
es por aumento de presión en la órbita y la congestión del retorno venoso en la misma. El
uso de fármacos antiglaucomatosos no produce el descenso esperado de la PIO en estos
pacientes, a los cuales, muchas veces, en su ya difícil entorno psicológico se les agrega la
errónea idea de que tienen un problema adicional como es el glaucoma, teniendo que
poner gotas que generalmente son irritantes de la superficie ocular y que son mal toleradas
por unos ojos que ya tienen esta última alterada. Por estos motivos el uso de medicación
antiglaucomatosa es más bien una tranquilidad para el oftalmólogo, y no una solución
para el paciente. En la actualidad existen mecanismos de control temprano del daño de
fibras nerviosas que pueden ser utilizados en estos pacientes, que deben ser observados
para evitar el uso de agentes irritantes de la superficie ocular y también para detectar los
posibles casos en que en realidad se trate de pacientes con OT y Glaucoma, y que no sea
una hipertensión ocular causada por la enfermedad. Es de hacer notar que la
descompresión orbitaria y la cirugía del estrabismo restrictivo disminuyen la PIO de estos
pacientes. Estos cambios en la presión orbitaria deben también tenerse en cuenta en el
momento de realizar cirugía de catarata en pacientes con OT, ya que aún en fases no
activas pueden presentar complicaciones intraoperatoiras por este fenómeno, y en caso
de usar anestesia peribulbar o tópica, hay que tener en cuenta que no son orbitas normales
y que poseen una presión aumentada. Es aconsejable el uso de diuréticos durante la
cirugía de cataratas.

Alteraciones del nervio óptico

La neuropatía óptica que se produce en la orbitopatía tiroidea es de tipo compresivo,


aparece en el 5-7% de los pacientes con orbitopatía y en los casos de mayor presión en el
vértice de la órbita. Curiosamente, no suele tratarse de pacientes con gran exoftalmia.
Además de la compresión directa del nervio en su porción apical, contribuyen al daño del
mismo el trastorno del retorno venoso, el estiramiento que sufre el nervio en la órbita al
perder su trayectoria sinuosa y la hipertensión ocular. Cuando predomina la compresión
apical del nervio, la papila puede presentar aspecto normal, edematosa, hiperemica o
ligeramente isquémica. Las alteraciones más precoces se producen en la esfera de la
percepción cromática, por ser los axones que proceden de la mácula los más sensibles al
daño, clínicamente se evidencia alteración en el reflejo pupilar aferente. La progresión de
la neuropatía, escotomas, atrofia-excavación y estasis dependerá de la propia OT y de la
situación circulatoria previa del nervio (mayor sensibilidad a la isquemia-compresión en
pacientes con antecedentes de patología vascular).

El que la neuropatía óptica sea más frecuente en pacientes con exoftalmias menores se
explica por ser la proptosis una forma «espontánea» de descompresión orbitaria, pacientes
con septos grasos más distensibles permiten el movimiento axial del contenido orbitario,
con lo que se libera la presión en la región orbitaria y particularmente en el ápex donde
se produce la compresión del nervio. Contrario a lo anterior, orbitas pequeñas con septos
rígidos, o con un ápex pequeño con aumento importante del tamaño muscular, desarrollan
el llamado síndrome de hacinamiento el ápex orbitario, con la consiguiente compresión y
afectación del nervio óptico. La neuropatía óptica y los cambios campimétricos que esta
produce son reversibles, siempre que se actué de manera rápida para evitar un daño
permanente del nervio. La recuperación de la función normal del nervio óptico, la
percepción cromática, los cambios en los potenciales visuales evocados (PVE), el defecto
pupilar aferente y las alteraciones campimétricas suele restablecerse en el transcurso de
varios meses.

En los estudios de imagen se puede observar, en casos de exoftalmias muy marcadas, un


estiramiento del nervio óptico, con una deformidad en forma en «V» del polo posterior
del globo con el vértice en la inserción del nervio, lo cual evidencia también sufrimiento
del nervio, en este caso, por un mecanismo distinto a la compresión, siendo también un
criterio para una rápida intervención terapéutica. Otros cambio que pueden afectar al
globo ocular, son la aparición de hipermetropía o la presencia de pliegues retinocoroideos
por compresión del polo posterior por parte de los tejidos orbitarios.

Diagnóstico precoz

Como ya hemos recalcado antes, lo más importante de la clínica de la OT es reconocer


los signos y síntomas que nos llevarán al diagnóstico precoz de la enfermedad y evitara
así el innecesario retraso del tratamiento médico que será la causa de las alteraciones
irreversibles que se pueden presentar en esta enfermedad. Los signos y síntomas más
frecuentes y útiles para realizar el diagnostico precoz son:

Signos: Edema palpebral, edema periorbitario, quemosis, hiperemia, queratopatía,


conjuntivitis crónica.

Síntomas: Dolor o «sensación» orbitaria, lagrimeo, fotofobia, sensación de cuerpo


extraño, visión borrosa, dificultad de enfoque (diplopía) e incomodidad (dolor) al mover
los ojos.

DIAGNOSTICO

Evaluación clínica de la actividad y gravedad de la oftalmopatía tiroidea

Uno de los principales retos para enfocar la OT es cómo clasificar y graduar sus
distintas manifestaciones clínicas, ya que la correlación entre los síntomas y los signos de
la OT es pobre con frecuencia. Las diferentes clasificaciones se centran en los dos
aspectos más relevantes de la afectación ocular de la enfermedad de Graves: su gravedad
y su actividad. Existen numerosas clasificaciones que evalúan la gravedad de la OT. La
escala NOSPECS propuesta en 1968 por Werner y posteriormente modificada en 1977,
es la más usada. Sin embargo, presenta limitaciones ya que es subjetiva, no pondera la
actividad de la OT ni la progresión de la sintomatología y no cataloga los cambios
mínimos.
La evaluación de la actividad de la OT también está llena de dificultades. Sin embargo,
la clasificación de los pacientes en categorías de OT activa/inactiva a menudo es posible
y facilita enormemente la toma de decisiones. La escala más ampliamente aceptada para
la valoración de la actividad es aquella que se basa en las características clásicas de la
inflamación: la puntuación de la actividad clínica o PAC. A cada parámetro clínico se le
otorga un punto en caso de estar presente, de modo que una puntuación de 3 o más puntos
indica una OT activa.

Independientemente de filiar lo más objetivamente posible el nivel de gravedad y


actividad de la OT, el clínico debe prestar especial atención a dos circunstancias que
suponen una amenaza grave para la visión, y que requieren una actuación inmediata: la
neuropatía óptica distiroidea (NOD) y la rotura corneal.
Para la elaboración de este protocolo, adoptaremos las clasificaciones de gravedad y
actividad de la enfermedad recomendadas y estandarizadas por la declaración de
consenso del comité de expertos que constituyen el European Group on Graves
Orbitopathy (EUGOGO) (nivel de evidencia IV, grado de recomendación C), al ser las
más aceptadas actualmente.
Pruebas complementarias en la oftalmopatía tiroidea

El diagnóstico de la OT se basa fundamentalmente en el interrogatorio dirigido a detectar


síntomas de la enfermedad, así como en una exhaustiva exploración clínica en busca de
los signos de dicha entidad. La base clínica del diagnóstico persigue una triple finalidad:
detectar la patología, recabar datos que orienten sobre el grado de actividad inflamatoria
y severidad de la oftalmopatía y descartar otras patologías que forman parte del
diagnóstico diferencial con la OT.
En aquellos pacientes cuyo diagnóstico no ofrezca dudas, sólo se precisa la determinación
sérica de TSH, LT4 y anticuerpos contra el receptor de TSH (Ac TSH-R), siendo estos
últimos útiles no sólo para confirmar un diagnóstico obvio, sino que además permiten
valorar la gravedad de la afectación y monitorizar la respuesta de los pacientes al
tratamiento.
En casos dudosos, distintas pruebas de imagen pueden ser útiles para descartar otras
patologías y/o apoyar el diagnóstico.
Ecografía Su principal papel está en descartar la presencia de tumores orbitarios y evaluar
la ecogenicidad interna de los músculos extraoculares y la grasa orbitaria

Tomografía computadorizada Permite excluir de forma más fidedigna la presencia de


tumor en la órbita. Es importante no inyectar contraste yodado en pacientes con
enfermedad de Graves especialmente si se contempla la posibilidad de tratamiento con
yodo radiactivo.
Hallazgos característicos de OT son: exoftalmos, engrosamiento del vientre muscular,
compresión del nervio óptico a nivel del vértice orbitario por los músculos engrosados,
abombamiento óseo de las paredes etmoidales en oftalmopatías de larga evolución,
imágenes pseudotumorales en el tercio posterior de la órbita producidas por el músculo
recto inferior engrosado, incremento del volumen de grasa e imágenes de atrofia dentro
del músculo en cuadros de larga evolución.
Resonancia magnética No presenta ventajas importantes frente a la tomografía
computadorizada (TC) para el diagnóstico de la OT, si bien tiene mayor sensibilidad para
el diagnóstico en las fases inactivas de la enfermedad que las fases activas. Sus principales
desventajas son el elevado coste, su menor disponibilidad y la baja calidad de imágenes
para el estudio de la pared ósea etmoidal.

TRATAMIENTO

Al desconocerse aún muchos atajos o caminos de la patogenia de la orbitopatia tiroidea,


no se puede diseñar un tratamiento etiopatogénico específico, que sólo es posible si se
aclaran los eventos iniciales del ataque autoinmunitario. Por ello, hoy por hoy, aunque se
ha avanzado en el conocimiento de la enfermedad y se ha ido acumulando experiencia
terapéutica, lo cierto es que las líneas generales de tratamiento distan poco de las aplicadas
hace 30 o 40 años. Aunque están abiertas distintas líneas de investigación y hay nuevos
tratamientos potenciales en estudio, las terapias utilizadas en la actualidad se pueden
circunscribir a 3 grupos:
a) glucocorticoides y fármacos inmunodepresores.
b) radioterapia orbitaria.
c) cirugía.

Glucocorticoides

Los glucocorticoides siguen constituyendo el pilar del tratamiento de la OT. Su uso se


fundamenta no sólo en sus efectos antiinflamatorios sino también en su capacidad
inmunodepresora cuando se utilizan a dosis altas. La respuesta del exoftalmos a los
corticoides suele ser pobre, pero en cambio sí se suele conseguir mejoría a nivel de tejidos
blandos y de músculos extraoculares, así como en la agudeza visual en casos de
neuropatía óptica.

La administración local de glucocorticoides mediante inyecciones subconjuntivales o


retrobulbares se ha mostrado poco eficaz. No obstante, recientemente se han comunicado
buenos resultados, con clara mejoría de la disfunción de los músculos extraoculares, tras
inyecciones intrabulbares de triamcinolona o inyectando directamente metilprednisolona
en los músculos extraoculares.

La vía clásica de administración ha sido la oral, utilizando una pauta descendente


progresiva partiendo de dosis elevadas, incluso superiores a 80 mg diarios de
prednisolona o equivalente. Pero la incidencia de efectos secundarios es importante y
además no es infrecuente que se reactive la oftalmopatía al disminuir las dosis o suspender
el tratamiento. Los corticoides orales consiguen una mejoría significativa de la clínica
ocular en alrededor de dos tercios de los casos y son capaces también de prevenir la
aparición o el empeoramiento de la OT en pacientes tratados con yodo radioactivo. A
título indicativo, una pauta de corticoterapia oral puede consistir en empezar con 60 mg
diarios de prednisona durante 2 semanas, continuar con 40 mg diarios otras 2 semanas, y
luego 30 mg diarios durante 4 semanas, 20 mg diarios otras 4 semanas y luego una
reducción progresiva hasta la retirada al cabo de otras 8 semanas.

La administración intravenosa de los glucocorticoides se ha mostrado más eficaz y más


segura que la oral. La tasa de respuesta a metilprednisolona intravenosa es del 77%.
Además, el efecto de la metiprednisolona por vía intravenosa es muy rápido, ya que
disminuye la inflamación y consigue una notable mejoría de la neuropatía óptica en el
transcurso de 1 a 2 días. Una pauta sencilla de tratamiento con corticoides intravenosos
es administrar bolos de 1 g de metilprednisolona en 250 ml de suero fisiológico, a pasar
en 60 a 90 min, durante 3 días consecutivos y repetirlos una semana después; otra pauta
consiste en 4 ciclos de 2 infusiones de 15 mg de metilprednisolona/kg a días alternos
separados entre sí 2 semanas y luego otros 4 ciclos similares pero con una dosis de 7,5
mg/kg42. Para disminuir la morbilidad potencial de los glucocorticoides intravenosos, se
recomienda no sobrepasar una dosis total de 6 g de metilprednisolona, vigilar la función
hepática y administrar glucocorticoides orales a bajas dosis durante unas pocas semanas
tras completar el tratamiento intravenoso.

Radioterapia orbitaria

El fundamento de su uso es, además de su efecto antiinflamatorio, el hecho de que los


linfocitos que infiltran la órbita y los fibroblastos orbitarios son muy sensibles a la
radiación ionizante. Distintos estudios han mostrado que la radioterapia orbitaria
consigue una tasa de respuesta cercana al 55 o 65%, siendo, pues, su eficacia similar a la
de la prednisona oral. La combinación de la radioterapia orbitaria con corticoides a dosis
altas se ha mostrado más eficaz que cada uno de estos tratamientos por separado. Sin
embargo, un estudio reciente, aleatorizado y doble ciego, concluye que la radioterapia
orbitaria no consigue una mejoría significativa de la OT, proyectando una sombra de duda
sobre la utilidad de esta terapia. También se ha criticado a este estudio señalando que
muchos de los pacientes incluidos tenían características como larga evolución de la
orbitopatía, tratamientos previos o estado inactivo de la enfermedad, que podrían haber
introducido un sesgo en los resultados.

Lo cierto es que, a pesar de la controversia creada, la radioterapia orbitaria se sigue


considerando una opción terapéutica válida y eficaz en la fase activa de la OT y se utiliza
en la mayoría de los centros en los que se tratan pacientes con OT. Asociada a
glucocorticoides a dosis altas, se ha mostrado muy eficaz en el tratamiento de la
neuropatía óptica compresiva. La radioterapia no es aplicable como monoterapia en casos
urgentes, puesto que su efecto tarda entre 12 y 24 semanas en producirse. Su coste
relativamente alto es otro aspecto a considerar. Se administra mediante aceleradores
lineales de supervoltaje, y la dosis más empleada es de 20 Gy, repartidos en 5 sesiones
diarias de 2 Gy por semana durante 2 semanas, aunque otros regímenes pueden ser
igualmente eficaces.

Las complicaciones de la radioterapia orbitaria son poco frecuentes. Entre ellas destaca
la retinopatía por radiación, que además de ser muy infrecuente, está relacionada con
errores en el cálculo de la dosis o con una técnica incorrecta; también ha aparecido esta
complicación en pacientes con diabetes mellitus, y por ello se desaconseja el uso de la
radioterapia orbitaria cuando el paciente es diabético. La incidencia aumentada de
cataratas es otro de los infrecuentes efectos secundarios de esta técnica. En cuanto al
riesgo de desarrollar tumores secundarios, inducidos por la radiación, no se ha
comunicado ningún caso hasta la fecha en seguimientos a largo plazo, a pesar de que este
riesgo se ha cifrado en el 0,7%. No obstante, debido a la larga latencia de este tipo de
tumores, se desaconseja la administración de radioterapia orbitaria a personas menores
de 35 años.

Cirugía

El tratamiento quirúrgico se descompone en 3 grupos de operaciones, que además deben


realizarse de forma secuencial, por este orden:

a) descompresión orbitaria.
b) cirugía de los músculos.
c) cirugía de los párpados.

Salvo en situaciones urgentes, siempre es deseable realizar una cirugía programada una
vez que el paciente está eutiroideo y tras unos 6 meses de estabilidad clínica de la
enfermedad ocular. Las indicaciones para una cirugía descompresiva orbitaria urgente
son la neuropatía óptica, la subluxación del globo ocular y la ulceración corneal debida
al exoftalmos. La descompresión quirúrgica se utiliza de forma programada cuando el
paciente presenta como secuelas exoftalmos desfigurante o congestión y dolor en la
órbita.

a) Cirugía descompresiva: consiste en la extirpación parcial de 1 o más de las paredes


óseas orbitarias; hay múltiples técnicas, con distintas vías de abordaje o trabajando
sobre distintas paredes de la órbita. Las distintas técnicas son en general muy
eficaces, pero, sobre todo algunas de ellas, pueden provocar diplopia como
principal complicación. Otras posibles complicaciones son: pérdida de visión por
isquemia, hematoma postoperatorio, cicatrices conjuntivales, pérdida de líquido
cefalorraquídeo, neumoórbita, hipoestesia infraorbitaria e infecciones. El alcance
de la reducción de la protrusión del globo ocular con la cirugía descompresiva
depende del número de paredes óseas extirpadas, del tamaño de las
periosteotomías y del grado de exoftalmos previo. Otra forma de cirugía
descompresiva es la extirpación de la grasa retroorbitaria, pero se trata de un
método más controvertido y menos utilizado que las técnicas de descompresión
ósea.

b) La cirugía de los músculos extraoculares debe realizarse en caso de estrabismo


primario, diplopia al leer o si la alteración ocular provoca un tortícolis doloroso,
pero antes debe esperarse a comprobar que durante al menos 6 meses no hay
cambios en la alteración de la motilidad ocular. Los resultados son buenos en más
de un 75% de los casos, pero para ello a veces se precisa más de una intervención.
Generalmente, los resultados de esta cirugía son peores cuando se ha requerido
previamente una cirugía descompresiva. Las posibles complicaciones de la cirugía
de los músculos extraoculares son la retracción palpebral y el aumento del
exoftalmos. Si durante la espera para su operación el paciente está muy afectado
por su aspecto, se puede mejorar el estrabismo de forma temporal inyectando en
los músculos extraoculares toxina botulínica, con la cual se han obtenido buenos
resultados.

c) Tanto la cirugía descompresiva como la de los músculos extraoculares pueden


repercutir negativamente sobre la posición de los párpados, por lo que la cirugía
palpebral debe ser posterior a ambas. Las indicaciones de la cirugía de los
párpados son el trastorno estético debido a la retracción palpebral y la exposición
de la córnea. Los resultados son buenos en la mayoría de los casos.
Otros tratamientos

Análogos de somatostatina Basándose en la presencia de receptores de somatostatina en


la órbita, se probó el tratamiento de la OT con análogos de somatostatina como octreótida
subcutánea o lanreótida, y se comunicaron inicialmente buenos resultados, pero se trataba
de estudios no aleatorizados o con pocos pacientes; cuando se han llevado a cabo estudios
bien diseñados, no se ha podido demostrar una clara eficacia de este tipo de tratamientos.
En función de estos datos, no parece justificado el tratamiento de la OT con análogos de
somatostatina. Inmunoglobulinas intravenosas

Puesto que las inmunoglobulinas a dosis altas por vía intravenosa se han mostrado útiles
en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, se ha probado su uso en la OT, y los
resultados han sido superponibles a los de la prednisolona oral. Los efectos secundarios
de las inmunoglobulinas son poco frecuentes, pero su administración es laboriosa y son
caras, por lo que su uso se limitará a casos en que otras terapias han fallado.

Ciclosporina
La ciclosporina en monoterapia se ha mostrado menos eficaz que los corticoides por vía
oral, pero asociada a prednisona ha llegado a conseguir mejores resultados que la
prednisona sola81. Por ello, no está indicado su uso en monoterapia, y más teniendo en
cuenta sus efectos secundarios, pero su combinación con corticoides a dosis bajas puede
constituir una alternativa si no hay respuesta a corticoides o cuando la radioterapia esté
contraindicada.

Plasmaféresis
Su utilidad en el tratamiento de la OT no ha sido demostrada, y en todo caso debe
asociarse a corticoides para evitar un efecto rebote. Prácticamente, sólo se considera su
uso cuando ha fallado el resto de terapias. Otros Fármacos como la azatioprina, la
ciamexona o la ciclofosfamida, o no han conseguido resultados terapéuticos o éstos han
sido claramente inferiores a los de los corticoides35. Entre los fármacos que podrían
utilizarse en el futuro para el tratamiento de la OT podemos citar los antagonistas de las
citocinas, el nuevo análogo de somatostatina denominado SOM 230, los antioxidantes y
los antagonistas de los receptores activados por el proliferador de los peroxisomas.
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

En todos los pacientes con enfermedad de Graves- Basedow se debe tomar una serie de
medidas preventivas encaminadas a disminuir en lo posible el desarrollo de una OT, como
son abandonar el tabaquismo si el paciente es fumador, controlar lo antes posible la
función tiroidea (evitando también el hipotiroidismo yatrogénico) y no utilizar el yodo
radioactivo como tratamiento del hipertiroidismo (o asociar corticoides preventivos) en
aquellos pacientes con riesgo alto de desarrollar una OT tras ese tratamiento.

En los casos leves de OT, bastará con indicar unas medidas sencillas de apoyo, dirigidas
principalmente a la protección del globo ocular; entre ellas podemos enumerar la
utilización de gafas oscuras para evitar la exposición y la irritación de los globos oculares,
el dormir con la cabecera de la cama elevada para disminuir el edema matutino, el uso de
lágrimas artificiales ante síntomas de irritación del ojo y la utilización de lubricantes, así
como la oclusión durante la noche con antifaces o gasas si existe lagoftalmos. La decisión
de tratar y la elección de la opción terapéutica dependerán de 2 variables fundamentales:
la actividad y la intensidad de la oftalmopatía. Se estima que si un tercio de los pacientes
con OT no mejora con los tratamientos más eficaces es porque su enfermedad ocular está
ya en una fase inactiva, con fibrosis, que imposibilita la respuesta a medidas terapéuticas
no quirúrgicas. Por otro lado, la mayor gravedad clínica de la oftalmopatía justificaá que
el tratamiento sea más agresivo. Actividad de la oftalmopatía. Se han propuesto distintos
métodos para estimarla:

a) Escala de actividad clínica: se suele utilizar la tabla elaborada expresamente en 1992


por un comité de 4 sociedades científicas y que tiene en cuenta 7 parámetros: dolor
retrobulbar espontáneo, dolor al mover los ojos, eritema palpebral, inyección conjuntival,
quemosis, engrosamiento de la carúncula y edema o plenitud palpebral. Se adjudica 1
punto por la existencia de cada una de estas manifestaciones clínicas y se considera que
hay actividad cuando la suma es superior o igual a 4.

b) Ecografía orbitaria: la inflamación muscular, y por tanto la actividad de la oftalmopatía,


se asocia a la presencia de ecos de reflectividad baja.
c) Resonancia magnética: el tiempo de relajación de los músculos extraoculares en T2
suele estar prolongado en la fase activa de la enfermedad.

d) Gammagrafía con octreótida marcada: la captación está aumentada en muchos


pacientes con enfermedad activa. Wiersinga y Prummel establecen como el método más
fiable de estimación la coincidencia en el mismo paciente de una puntuación en la escala
de actividad clínica superior o igual a 4, una duración de la OT inferior a 18 meses y la
positividad de alguno de los métodos de imagen reseñados. La determinación de los
niveles circulantes de distintos anticuerpos orbitarios podría constituir en el futuro un
buen índice de actividad, pero se precisan más estudios en este sentido.
Intensidad o gravedad de la oftalmopatía. La estimación de la gravedad de la OT, si bien
algo arbitraria, puede realizarse de forma práctica en función del grado de protrusión
ocular, de las características de la diplopia y de la presencia o ausencia de neuropatía
óptica.

La tabla 1 recoge un método bastante sencillo de valorar la intensidad de la OT en función


de estos 3 parámetros. En cuanto a la elección del tratamiento, las medidas de apoyo son
aplicables a todos los grados de intensidad y de actividad. En casos de moderada
gravedad, si la oftalmopatía está en fase activa, se utilizarán corticoides, preferentemente
por vía intravenosa, que se pueden asociar a radioterapia orbitaria; si está en fase inactiva,
habrá que optar por la cirugía rehabilitadora. La neuropatía óptica se puede tratar con
glucocorticoides intravenosos, seguidos de glucocorticoides orales si hay mejoría o
seguidos de descompresión quirúrgica si no se observa respuesta a los corticoides
intravenosos; otra opción es aplicar directamente la cirugía descompresiva. En los demás
casos de intensidad grave, se utilizará la cirugía, esperando a estar en la fase inactiva salvo
que el tratamiento sea urgente.
En caso de diplopia en fase activa, se puede recurrir a las inyecciones de toxina botulínica.
Estas indicaciones quedan recogidas en la tabla 2. En los casos de intensidad moderada,
en la fase activa no se utilizará la radioterapia en pacientes diabéticos ni en menores de
35 años. En los casos moderados pueden quedar tras el tratamiento inmunodepresor
trastornos que requieran una cirugía rehabilitadora, pero ésta deberá retrasarse hasta que
la oftalmopatía esté inactiva varios meses.
TABLA 1. Estimación de la intensidad de la oftalmopatía tiroidea
Intensidad Exoftalmos* Diplopía Neuropatía
óptica
Leve 20 mm y/o Sólo si cansancio No
Moderada 21-23 mm y/o En mirada lateral, al frente o No
Grave > 23 mm al leer Sí
(no aplicable)

* Los límites normales para la oftalmometría varían según las razas.

TABLA 2. Elección del tratamiento de la oftalmopatía tiroidea en función de la


intensidad y de la actividad
Intensidad Actividad Tratamiento
Leve Activa/Inactiva Medidas preventivas + medidas de apoyo
Moderada Activa Glucocorticoides IV u orales y/o radioterapia orbitariaa
Moderada Inactiva Cirugía rehabilitadora
Grave Activa Glucocorticoides + glucocorticoides orales, si mejoría
Glucorticoides i.v + cirugía descompresiva , si no
mejoría o descompresión quirúrgicab
Grave Inactiva Cirugía (descompresiva, de los músculos, de los
párpados)
aSe desaconseja el uso de la radioterapia en diabéticos y en menores de 35 años.
bPosibilidad de usar toxina botulínica en caso de diplopia mientras se espera la cirugía.

En aquellos casos en que existen distintas opciones válidas, las condiciones del entorno
(mayor experiencia con un tratamiento concreto, disponibilidad de un cirujano
experimentado, acceso a un servicio de radioterapia o no) serán las que inclinarán la
balanza a favor de una de ellas.
BIBLIOGRAFÍA

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