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DEPARTAMENTO DE CIENCIAS DE LA VIDA

CARRERA DE INGENIERÍA EN BIOTECNOLOGÍA

GENÉTICA

Bases moleculares Disomía Uniparental


Prader Willi

Profesora:

Thelvia Isabel Ramos Gómez

Alumnos:

Castro Joselyn

Criollo Víctor

Jarrín Nicole

NRC:

3282

Octubre 2017– Febrero 2018


Tema: Bases moleculares Disomía Uniparental Prader Willi

Introducción:

Un síndrome es el conjunto de síntomas que caracterizan una enfermedad o el


conjunto de fenómenos característicos de una situación determinada. Para la
medicina, el síndrome es un cuadro clínico que presenta un cierto significado.
Gracias a sus características, que actúan como datos semiológicos, posee una
cierta identidad, con causas y etiologías particulares (Martín, 2011).

En el caso particular del Síndrome de Prader-Willi, se puntualiza como una


enfermedad presente desde el nacimiento (congénita). Afecta muchas partes del
cuerpo. Las personas con esta afección tienen hambre todo el tiempo y se
vuelven obesas. También tienen pobre tono muscular y una capacidad mental
reducida, al igual que órganos sexuales subdesarrollados (Biblioteca Nacional
de Medicina de los EEUU, 2017).

Objetivos:

 Objetivo general
o Determinar las características genéticas y moleculares del
Síndrome de Prader-Willi.

 Objetivos específicos
o Identificar los fenómenos que hace que no cumpla con el patrón de
transmisión mendeliana.
o Relacionar el Síndrome de Prader-Willi con un artículo científico
actualizado.

Justificación:

El Síndrome de Prader-Willi (SPW) es una enfermedad rara (ER), es decir que


pocas personas la padecen. Se estima que su recurrencia es de 1 afectado de
cada 15 000 nacidos (Arias & Ruiz, s.f).

Por este motivo las familias que tienen un miembro con este síndrome, puedes
sentirse aisladas e indefensas, sobre todo por la falta de información de la
enfermedad. Lo irónico es que pueden contar con todo el apoyo que puede
darles su entorno, pero normalmente no conocen el síndrome.
Marco teórico:

El síndrome de Prader Wilii, también conocido como síndrome de Prader-


Labhart-Willi o síndrome de Willi-Prader es una enfermedad genética rara,
caracterizada por anomalías hipotálamo-hipofisarias, que cursa con hipotonía
grave durante el periodo neonatal y los dos primeros años de vida, con alto riesgo
de desarrollar obesidad mórbida en la infancia y la edad adulta, así como
dificultades de aprendizaje y graves problemas de conducta y/o psiquiátricos.
(Tauber, 2017)

Tiene una incidencia poblacional de 1 en 5.000 a 10.000 nacidos vivos, la grave


hipotonía al nacer, que conlleva problemas de succión y deglución así como
retraso del desarrollo motor, mejora con la edad. Presentan rasgos faciales
característicos (frente estrecha, ojos almendrados, labio superior delgado y boca
girada hacia abajo), así como manos y pies muy pequeños y órganos
reproductores poco desarrollados. Después de esta fase inicial, aparecen los
signos más llamativos: hiperfagia y ausencia de sensación de saciedad con la
comida lo que suele conducir a obesidad grave en los afectados a edades tan
tempranas como los dos años. Esta situación puede deteriorarse rápidamente
sin los controles externos adecuados, ya que la obesidad es un factor importante
que influye en la morbilidad y mortalidad de estos pacientes.(Keder, 2000)

El grado de disfunción cognitiva varía ampliamente de un niño a otro. Se asocia


con problemas de aprendizaje, del habla y de desarrollo del lenguaje que se
agravan aún más por los problemas psicológicos y de comportamiento. La
expectativa de vida puede estar reducida debido a las complicaciones de la
obesidad, aproximadamente sobre los 35 años. Si se consigue controlar la
obesidad y sus complicaciones, esta expectativa de vida mejora
considerablemente. (Tauber, 2017)
EFECTO PLEIOTRÓPICO

Afección Órgano/lugar
baja estatura deficiencia de
hormona del
crecimiento (GH)
Diabetes tipo 2 Obesidad
Hipertensión arterial Corazón y arterias Aumento presión
sanguínea
hipoventilación pulmones Respiración
demasiado
superficial
hipoxia Sangre Falta de oxígeno en
la sangre
Hipogonadismo/hipoplasia Genitales No producción de
escrotal/criptorquidia masculinos hormonas/desarrollo
incompleto de
escroto/ descenso
incompleto de
testículo
Hipoplasia/amenorrea Genitales Desarrollo
femeninos incompleto labios
menores/ausencia
menstruación
Osteoporosis/escoliosis/cifosis Esqueleto Debilitación de
huesos/desviaciones
de la columna
Cinodactilia/sindactilia Manos Desviación de
falanges/unión de
dedos
hipopigmentación Piel Disminución de
producción de
pigmento
Retraso mental/problemas de Sistema nervioso
comportamiento
(OMIM, 2017)
GENÉTICA

Herencia

No existe un patrón de herencia para esta enfermedad ni variantes alélicas,


puesto que se la relaciona con una interferencia biológica.

Los casos con SPW se producen por diferentes mecanismos, dándose en


diferentes proporciones respecto a su totalidad. Se han identificado tres
mecanismos de producción en el SPW como se detalla a continuación:

Mecanismos de producción del SPW

70-75% Deleción en el cromosoma 15 de origen paterno entre las bandas


15q11 y 15q13, en la gran mayoría se produce una deleción de
4-Mb, aunque se ha descrito un pequeño número de pacientes
con una deleción de menor tamaño
20-25% Disomía uniparental (DUP) materna, es decir, son individuos que
han heredado dos copias del segmento 15q11q13 de la madre y
ninguna del padre.
2-5% Mutación de impronta.
Fuente: (Cortés, y otros, 2005)

Figura 1. Mecanismo genético del síndrome de Prader Willi

Localización cromosómica del gen

Hay más de un gen comprometido en el SPW, éstos genes son normalmente


activos en el alelo heredado desde el padre e inactivos en los heredados desde
la madre (Arias & Ruiz). Esta diferencia entre ambos alelos se produce por un
evento epigenético de metilación diferencial, estando, normalmente, el alelo
materno altamente metilado (Cortés, y otros, 2005).
Los científicos aún no saben cuántos y cuáles específicamente son los genes
comprometidos pero se tiene conocimiento del gen SNRPN se encuentra dentro
de la región crítica 11.2 en el brazo largo del cromosoma 15 paterno y se expresa
a partir del alelo paterno, su coordenada genómica es 15:23,685,406, codifica un
componente del pequeño complejo de ribonucleoproteína nuclear, que funciona
en el procesamiento previo al ARNm y puede contribuir al corte y empalme
alternativo específico del tejido. El gen NDN se localiza de igual manera en la
región crítica 11.2 del cromosoma paterno con coordenada genómica
15:24,823,636, funciona como factor de transcripción y se une directamente a
secuencias de ADN ricas en guanosina específicas.(Camprubí, Gabau, Artigas,
Coll, & Guitart, 2006)

Figura 2. Mapa de la región 15q11-q13

En la figura 2 los genes individuales se representan como cajas con sus


respectivos nombres por encima de ellos. Los genes mostrados en azul y rojo se
imprimen y se expresan de los alelos paternos y maternos, respectivamente. Las
casillas negras marcan el alelo silenciado. Las cajas grises indican los genes
expresados de ambos alelos parentales. BP1-4 indican los puntos de
interrupción comunes 1-4. PWS-IC indica el centro de impresión de Prader-Willi
(Kalsner & Chamberlain, 2015).
Características estructurales del gen

El SPW se considera una de las afecciones genéticas y uno de los síndromes de


microdeleción más frecuentes; es la causa más común de obesidad de origen
genético y fue la primera afección en la que se reconoció la microdeleción, la
impronta genómica y la disomía uniparental en su origen (Cortés, y otros, 2005).
En la región 15q11-q13, de 4 Mb, se han descrito algunos genes con expresión
diferencial según el origen parental que definen un dominio de 2 Mb regulado por
la impronta genómica
Las anomalías genéticas que afecten la expresión de los genes activos en el
cromosoma paterno causan el SPW (Camprubí, Gabau, Artigas, Coll, & Guitart,
2006).
El cromosoma 15q11-q13 es una región que alberga varios genes regulados por
la impresión genómica, un fenómeno en el que los genes se expresan
preferentemente a partir de un alelo parental. Como resultado, los genes sujetos
a la regulación por impronta genómica son funcionalmente haploides, teniendo
sólo una copia funcional única (Kalsner & Chamberlain, 2015).
El síndrome de Prader-Willi (PWS), un trastorno neuroendocrino humano, se
asocia con deficiencias del cromosoma 15q12 paterno. El pequeño polipéptido
ribonucleoproteico nuclear N (SNRPN) es el primer gen expresado identificado
en la región suprimida críticamente de PWS (Reed & Leff, 1994). El PWS es
causado por la ausencia de expresión de genes impresos en la región IC del
cromosoma 15 por uno de varios mecanismos genéticos: deleción paterna,
disomía uniparental materna 15 y raramente un defecto de impresión (Driscoll,
Miller, Schwartz, & Cassidy, 2016).
El gen SNRPN puede desempeñar un papel en su etiología. SNURF-SNRPN
núcleo gen tiene 10 exones. Los exones 1 a 3 codifican SNURF, y los exones 4
a 10 codifican SNRPN. El exón U5 ascendente incluye el elemento AS-IC,
mientras que el exón 1 incluye el elemento PWS-IC (McKusick & Hartz, 2015).
Figura 3. Esquema de la región 15q11-q13. Genes de expresión bialélica, en
blanco; genes de expresión materna, en negro; genes de expresión paterna, en
gris.

Tipo de mutación

No se conocen pacientes de PWS con solo una mutación, sugiriendo que el PWS
es un síndrome de genes continuos.
Las microdeleciones se caracterizan a menudo por un fenotipo clínico y etológico
complejo que resulta del desbalance de la dosis normal de genes localizados en
un segmento cromosómico particular
 Genes en la deleción del PWS
En pacientes con PWS, la región con deleción típica en el cromosoma paterno
es de 4Mb y la PWS-SRO (región de traslape más pequeña) es de 4.3 Kb. La
deleción común incluye un gran grupo de genes con impronta (2-3Mb) y un
dominio sin impronta (1-2Mb) Un grupo de genes paternos expresados ha sido
mapeado en la región PSW: SNURF-SNRPN (marco de lectura río arriba de la
ribonucleoproteína N pequeña-ribonucleoproteína N pequeña), MKRN3
(proteína "anular makorina"); IPW (gene imprinted en la región de genes PWS),
MAGEL2 (gene 2 de antígeno similar a melanoma) y NDN (necdina) [75,98]. No
es claro si el PWS es causado por la pérdida de expresión de un solo gen
imprinted o por múltiples genes. Dos fuertes candidatos para PWS son NDN y
MAGEL2. El NDN humano es un buen candidato debido a su expresión en el
sistema nervioso y la observación de que está ausente en pacientes con PWS
(Wevrick, R. 1997)
 Defectos de impronta en PWS
El centro de impronta (IC) regula el borrado, establecimiento y mantenimiento de
impronta de genes maternos y paternos. Ha sido mapeado en el locus SNURF-
SNRPN. El promotor del exón alfa de SNRPN se encuentra en una isla de CpG
que es metilada por completo en el cromosoma materno y está sin metilar en el
cromosoma paterno.

Conclusiones:

 El SPW se produce por falta de expresión de genes del alelo paterno


ubicados en 15q11q13; estos genes son normalmente activos en el alelo
heredado desde el padre e inactivos en los heredados desde la madre.
En la región 15q11-q13, de 4 Mb, se han descrito algunos genes con
expresión diferencial según el origen parental.
 La mayoría de los casos son esporádicos y la recurrencia familiar es poco
frecuente, información que deberá ser proporcionada mediante
asesoramiento genético.
Bibliografía:

Arias, P., & Ruiz, B. (s.f). Prader-Willi Asociación Española. Obtenido de


https://pwcf.org/wp-content/uploads/sites/18/2015/10/What-is-PWS-
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MedlinePlus. Obtenido de
https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001605.htm

Martín, R. (23 de Octubre de 2011). Portales Médicos. Obtenido de


https://www.portalesmedicos.com/diccionario_medico/index.php/Sindrom
e

Camprubí, C., Gabau, E., Artigas, J., Coll, M., & Guitart, M. (2006). Del
diagnóstico clínico al diagnóstico genético de los síndromes de Prader-
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prader